RU2486185C2 - Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций - Google Patents
Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2486185C2 RU2486185C2 RU2009115872A RU2009115872A RU2486185C2 RU 2486185 C2 RU2486185 C2 RU 2486185C2 RU 2009115872 A RU2009115872 A RU 2009115872A RU 2009115872 A RU2009115872 A RU 2009115872A RU 2486185 C2 RU2486185 C2 RU 2486185C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optionally substituted
- phenyl
- pyridyl
- alkyl
- independently selected
- Prior art date
Links
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title abstract 3
- 206010038717 Respiratory syncytial viral infection Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 100
- -1 2-pyridyl Chemical group 0.000 claims abstract description 85
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 32
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 11
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 241000724205 Rice stripe tenuivirus Species 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000003612 virological Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 26
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 0 CN1C(*)N(*)CC1 Chemical compound CN1C(*)N(*)CC1 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 7
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O Pyridinium Chemical class C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 5
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=O Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 4
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-Crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 3
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 description 3
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 3
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100050 Virazole Drugs 0.000 description 3
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 3
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229910000424 chromium(II) oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical class N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXZRXICCFVWSS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KCXZRXICCFVWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 6H-isoquinolin-5-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 ZDQCLDBVVQUHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- 230000036849 Clc Effects 0.000 description 2
- 230000036850 Cld Effects 0.000 description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M Copper(I) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 2
- LOUNHBJNYAECPP-MDZDMXLPSA-N O=C(/C=C/c1ccc[o]1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(/C=C/c1ccc[o]1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O LOUNHBJNYAECPP-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 108010019613 Palivizumab Proteins 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940036185 Synagis Drugs 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- ZAVXOOLKAGPJPI-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(fluoro)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CN(C)C(F)=[N+](C)C ZAVXOOLKAGPJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PEMWUGPZTRDXFZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diyne Chemical group C1C#C[C+]C#C1 PEMWUGPZTRDXFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 2
- LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N hexa-1,2,3,4-tetraene Chemical group [CH2+][C]=C=C=C=C LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 108010053462 respiratory syncytial virus immune globulin intravenous Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 210000003369 syncitium Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-ORAYPTAESA-N (S,S)-formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-ORAYPTAESA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004869 1,3,4-thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical class O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- DNXKZJFMYKDQNL-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-chlorophenyl)propane-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DNXKZJFMYKDQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical group C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VCIVIGYELOTUCW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentene Chemical group [CH2+]C1=[C-]CCC1 VCIVIGYELOTUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical group C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBNLOXHBFXSDQX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CBNLOXHBFXSDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXDOTZDDCPOBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JCXDOTZDDCPOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxazoline Chemical group C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCPCDOOBNXTFB-UHFFFAOYSA-N 2-phenacylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MLCPCDOOBNXTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2H-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNABHBYVSJWLO-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-2H-naphthalen-1-one Chemical compound C1C=CC=C2C(=O)CCCC21 QFNABHBYVSJWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHVZFGGLJQPNI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KTHVZFGGLJQPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MYAZXWFEMDJTFE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1Cl MYAZXWFEMDJTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKZAIHFVHJGPV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1C(O)=O XMKZAIHFVHJGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4H-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023808 Albuterol Drugs 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 241000429837 Alternaria caespitosa Species 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N Bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N Bricaril Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010064913 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSLCNGETSBCKU-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C)C=CNC1 Chemical compound CC1=C(C)C=CNC1 XDSLCNGETSBCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWVVTWQAUVOLOH-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1-c1c(C(N(CC2)C(Cc3ncccc33)(c(cc4)ccc4Cl)N2C3=O)=O)nc[o]1 Chemical compound COc(cc1)ccc1-c1c(C(N(CC2)C(Cc3ncccc33)(c(cc4)ccc4Cl)N2C3=O)=O)nc[o]1 FWVVTWQAUVOLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHLWBIOHFOWMC-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(C(Cc2ncccc22)(N(CC3)C(NCCc4ccccc4)=O)N3C2=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(C(Cc2ncccc22)(N(CC3)C(NCCc4ccccc4)=O)N3C2=O)cc1 WJHLWBIOHFOWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJFGADUPPZBZGI-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CC(N(CC2)C(Cc3ccccc33)(c(cc4)ccc4Cl)N2C3=O)=O)cc1 Chemical compound COc1ccc(CC(N(CC2)C(Cc3ccccc33)(c(cc4)ccc4Cl)N2C3=O)=O)cc1 YJFGADUPPZBZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004424 Carbon Dioxide Drugs 0.000 description 1
- YVORRVFKHZLJGZ-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)[o]cn1 Chemical compound Cc1c(C)[o]cn1 YVORRVFKHZLJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRHXBAYGGUQBR-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C(N(CC2)C(Cc3ccccc33)(c(cc4)ccc4Cl)N2C3=O)=O)c[s]1 Chemical compound Cc1nc(C(N(CC2)C(Cc3ccccc33)(c(cc4)ccc4Cl)N2C3=O)=O)c[s]1 WPRHXBAYGGUQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006376 Chugaev elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N Cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 Cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N Dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940087091 Dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N Diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N Etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 Etodolac Drugs 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N Flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N Hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F LJQLCJWAZJINEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Ilacox Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 229960001361 Ipratropium Bromide Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N Ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N Lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087612 Levalbuterol Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N Levosalbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N Mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N Methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711513 Mononegavirales Species 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- LTXQTRFSFVWMJB-UHFFFAOYSA-N N'-[(4-fluorophenyl)methyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=C(F)C=C1 LTXQTRFSFVWMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000002850 Nasal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- FDZHTWPBYZUNHL-UHFFFAOYSA-N O=C(C(CC1)=NNC1=O)N(CC1)C(Cc2c3cccn2)(c(cc2)ccc2Cl)N1C3=O Chemical compound O=C(C(CC1)=NNC1=O)N(CC1)C(Cc2c3cccn2)(c(cc2)ccc2Cl)N1C3=O FDZHTWPBYZUNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBWPDYBKWUMKV-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc1ccccn1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(Cc1ccccn1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O VSBWPDYBKWUMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBKWSSVUBDZNE-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc1cccnc1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(Cc1cccnc1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O ZSBKWSSVUBDZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBGXPGNWPXYGU-UHFFFAOYSA-N O=C(Cc1n[o]c2ccccc12)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(Cc1n[o]c2ccccc12)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O CRBGXPGNWPXYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLDAIXTXMSTLMT-UHFFFAOYSA-N O=C(NC1CCCCC1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(NC1CCCCC1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O CLDAIXTXMSTLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IREBUDORPRZCOU-UHFFFAOYSA-N O=C(NCCc1ccccc1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(NCCc1ccccc1)N(CC1)C(Cc2ncccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O IREBUDORPRZCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUHRDLYKUDELQ-UHFFFAOYSA-N O=C(c([s]cc1)c1Cl)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(c([s]cc1)c1Cl)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O YEUHRDLYKUDELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXANVJAIUPXRIS-UHFFFAOYSA-N O=C(c(ccnc1)c1Cl)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(c(ccnc1)c1Cl)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O RXANVJAIUPXRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTNROXZUQKWNZ-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c[s]c(-c2ccc[s]2)n1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(c1c[s]c(-c2ccc[s]2)n1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O WWTNROXZUQKWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUZQMHEXRVPAB-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccc[o]1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O Chemical compound O=C(c1ccc[o]1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c(cc3)ccc3Cl)N1C2=O RGUZQMHEXRVPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOZKFHRZDLECI-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1C1)N2C1(c(cc1)ccc1Cl)NCC2 Chemical compound O=C(c1ccccc1C1)N2C1(c(cc1)ccc1Cl)NCC2 JHOZKFHRZDLECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZDPUZGPIWPYKJ-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccncc1C1)N2C1(c(cc1)ccc1Cl)NCC2 Chemical compound O=C(c1ccncc1C1)N2C1(c(cc1)ccc1Cl)NCC2 RZDPUZGPIWPYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGKOYBRALRDHI-UHFFFAOYSA-N O=C(c1cnccc1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c3ccccc3)N1C2=O Chemical compound O=C(c1cnccc1)N(CC1)C(Cc2ccccc22)(c3ccccc3)N1C2=O PIGKOYBRALRDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 1
- 241001137886 Ovine respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N Oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N Pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N Piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710181 Potato virus M Species 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000320 RNA (poly(A)) Polymers 0.000 description 1
- 108020004412 RNA 3' Polyadenylation Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- YSZJKUDBYALHQE-UHFFFAOYSA-N Rhenium trioxide Chemical compound O=[Re](=O)=O YSZJKUDBYALHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 1
- KHMAHYAQTRKVHH-UHFFFAOYSA-N S=C(c1ccccc1C1)N2C1(c(cc1)ccc1Cl)NCC2 Chemical compound S=C(c1ccccc1C1)N2C1(c(cc1)ccc1Cl)NCC2 KHMAHYAQTRKVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N Salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N Succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 Terbutaline Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N Thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N Thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N Tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N Trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 UQYZFNUUOSSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000027645 antigenic variation Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drugs Quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229920002847 antisense RNA Polymers 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001601 aromatic carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009230 common cold Diseases 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M ipratropium bromide Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 LHLMOSXCXGLMMN-VVQPYUEFSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTUASMHHYBCXQU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(C)(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VTUASMHHYBCXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LXNFVVDCCWUUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N nabumeton Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L propanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 201000003085 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000000405 serological Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 1
- 230000017960 syncytium formation Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N urea urea Chemical compound NC(N)=O.NC(N)=O ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N α-Aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Описываются новые полициклические соединения, их фармацевтически приемлемые соли общей формулы
где R1 - фенил, пиридил, возможно замещенные, или С3-7-циклоалкил; R2 - Н, -CH2R3, -С(=O)R3, -C(=O)N(R4)R3, и -SO2-пиридил, где R3 - H, С1-6алкил, С2-6алкенил, С3-7-циклоалкил, -(СН2)m-фенил, -(СН2)m-(5-, 6- или 9-членный гетероциклил с 1-3 гетероатомами N, О или S); m равен 0-6; R4 -Н; Х представляет собой О или S; при этом алкильные, алкенильные, циклоалкильные, фенильные и гетероциклильные группы могут быть замещены одним или более заместителями. А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенил или гетероарил с 1 или 2 атомами азота, возможно замещенный; В-С означает -СН2-(СН2)z-, где z равен 1 или 2; D представляет собой -CRIIIRIV-, где RIII и RIV являются одинаковыми и означают СН3 или Н; или RIII и RIV вместе с атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-членное циклоалкильное кольцо, фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение данных соединений для лечения вирусных RSV инфекций. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к противовирусным соединениям, способам их получения и содержащим их композициям, а также к применению этих соединений и композиций для лечения вирусных инфекций. В частности, данное изобретение относится к применению соединений формулы I для предотвращения и/или лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций и заболеваний.
Уровень техники
Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) является основной причиной острых инфекций верхних дыхательных путей и нижней части дыхательной системы у взрослых, детей младшего возраста и младенцев. Серологическое подтверждение указывает на то, что в западном мире приблизительно 95% всех детей инфицированы RSV к двум годам и 100% детей подвергаются инфекции ко времени достижения периода полового созревания (смотри Black, C.P., 2003, Resp.Care 48: 209-31 для обзора последних достижений биологии и управления RSV). В большинстве случаев инфекции RSV вызывают только незначительные заболевания верхних дыхательных путей с симптомами, напоминающими обычную простуду. Однако тяжелая вирусная инфекция может привести к бронхиту или пневмонии, что может привести к госпитализации или к смерти. В этом году приблизительно 91000 младенцев госпитализированы по поводу инфекции RSV в США. Младенцы, которые были рождены преждевременно или ранее перенесли легочное заболевание, имеют серьезный риск получения тяжелой инфекции и осложнений. Эти инфекции ответственны за 40-50% госпитализаций по поводу детского бронхита и 25% госпитализаций по поводу детской пневмонии. Поскольку иммунная реакция на инфекцию RSV не оказывает защитного действия, инфекции RSV повторяются на протяжении периода полового созревания. Для взрослых и детей старшего возраста инфекцию RSV ассоциируют с инфекцией верхних дыхательных путей, трахеобронхитом и отитом среднего уха. Однако RSV у пожилых госпитализированных больных может оказывать более серьезное действие и проявляться в тяжелой пневмонии и степени смертности, достигающей 20-78% соответственно. Взрослые с предыдущей историей сердечных или легочных заболеваний имеют высокий риск инфекции RSV. Инфекция сопровождается обострением болезни у пациентов с хроническим обструктивным легочным заболеванием. Значительная смертность наблюдается у пациентов с ослабленным иммунитетом, особенно у тех, кто перенес трансплантацию костного мозга (Evans, A.S., eds., 1989, Viral Infections of Humans. Epidemiology and Control, 3rd ed., Plenum Medical Book, New York, p.525-544; Falsey, A.R., 1991, Infect. Control Hosp. Epidemiol. 12:602-608; and Garvie et al, 1980, Br. Med. J. 281:1253-1254; Hertz et al, 1989, Medicine 68:269-281).
RSV является членом отряда Mononegavirales, который включает в себя вирусы, содержащие несегментированные антисмысловые нити РНК, относящиеся к семейству Paramyxoviridae, Rhahdoviridae и Filoviridae. RSV человека (часто также называемый RSV или HRSV) является членом рода Pneumovirus подсемейства Pneumovirinae, входящего в семейство Paramyxoviridae. На основе генетических или антигенных вариаций в структурных белках RSV делят на две подгруппы, А и В (Mufson, M. et al., J.Gen. Virol. 66: 2111-2124). Другие члены Pneumovirus genus включают в себя такие вирусы, как бычий RSV (BRSV), овечий RSV (ORSV) и вирус пневмонии мышей (PVM) в числе других. Подсемейство Pneumovirinae также включает в себя род Metapneumovirus, который содержит недавно идентифицированный и важный патоген человека, метапневмовирус человека (hMPV).
hMPV вызывает респираторные заболевания в диапазоне от легких симптомов респираторных заболеваний верхних дыхательных путей до тяжелых заболеваний нижней части дыхательной системы, таких как бронхит и пневмония (van den Hoogen, В et al., 2001, Nat. Med. 7:719-724). В зависимости от испытанной популяции пациентов от 5 до 15% респираторных инфекций у детей младшего возраста может быть отнесено к инфекциям, вызываемым hMPV (van den Hoogen, В. et al., 2003, J.Infect. Dis. 188:1571-1577). 12-50% случаев отита среднего уха у детей также связывают с hMPV (van den Hoogen, et al., 2004, Pediatr. Infect. Dis. J. 23:S25-S32). В Нидерландах 55% подвергнутых испытаниям лиц оказались серопозитивными в отношении hMPV к 2 годам, и почти все индивидуумы в возрасте 5 лет и старше оказались серопозитивными (van den Hoogen, et al., Virology 295:119-132).
Помимо вышеописанных свойств генома, характеристики семейства включают в себя липидную оболочку, содержащую один или более разновидностей гликопротеинов, которые считают ответственными за присоединение и вхождение в клетку-хозяина. Считают, что вхождение осуществляется при применении способа, состоящего в слиянии оболочки вируса с мембраной клетки-хозяина. Например, слияние инфицированных клеток с их соседями может также приводить к образованию объединенных многоядерных клеток, в некоторых случаях известных как синцитий. Считают, что способ слияния опосредован гликопротеином и это свойство присуще различным вирусам, окруженным оболочкой, в других таксономических группах. В случае вирусов Parctmyxoviridae всех видов обычно экспрессирует слитый гликопротеин (F), который опосредует слияние мембран.
Несмотря на то что лицензированная вакцина RSV пока недоступна, некоторый успех достигнут в области предотвращения высокого риска тяжелого заболевания нижней части дыхательной системы у младенцев, вызываемых также и снижением LRI. В частности, существуют два способа лечения, основанные на использовании иммуноглобулинов, позволяющие защитить младенцев с высокой степенью риска от сильно сниженного LRI: RSV-IGIV (RSV - внутривенный иммуноглобулин, также известный как RespiGam™) и palivizumab (SYNAGIS®). RSV-IGIV (RespiGam, Massachusetts Public Health Biological Laboratories and Medlmmune Inc, Gaithersburg, MD) лицензирован Food and Drug Administration в Январе 1996 для предотвращения тяжелого заболевания нижней части дыхательной системы у младенцев и детей, младше 24 месяцев, вызванного RSV, страдающих CLD или имеющих историю преждевременных родов (<35 недель беременности). В июне 1998 Food and Drug Administration лицензировали palivizumab (Medlmmune, Gaithersburg, MD) для введения в качестве ежемесячной внутримышечной инъекции для предотвращения тяжелого респираторного заболевания, вызванного RSV, у младенцев и детей, имеющих историю преждевременных родов (<35 недель беременности), или CLD.
Единственным лекарственным средством, разрешенным для лечения тяжелого заболевания, вызванного RSV, является противовирусное лекарственное вещество Виразол (Virazole), также известный как Рибавирин (Ribavirin), в настоящее время лицензированное для лечения пневмонии и бронхита, вызванных RSV (Hall et al, 1983, N.Engl. J.Med., 308: 1443; Hall et al., 1985, JAMA, 254:3047). Этот агент обладает широким спектром противовирусной активности вместе с вирустатическими эффектами и действует путем ингибирования репликации RSV. К сожалению, этот агент является токсичным, поэтому введение агента ограничивается применением в больничных условиях (Black, C.P., 2003, Resp. Care 48(3): 209-31). Его введение дополнительно осложняется необходимостью следовать строгому процедурному способу, когда агент вводят для того, чтобы минимизировать вероятность некоторых нежелательных эффектов. Агент имеет ряд нежелательных эффектов, включая внезапное резкое ухудшение респираторной функции (бронхоспазм). Эффективность Виразола остается неоднозначной и поэтому существует реальная необходимость нахождения альтернативного агента для лечения RSV инфекции.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предусматривает соединения, применимые для предотвращения и/или лечения инфекции и заболевания, вызываемые RSV, формулы I и их соли
где:
R1 выбран из C1-12 алкила, С2-12 алкенила, С2-12 алкинила, -(СН2)nC3-7 циклоалкила, -(СН2)nC4-7 циклоалкенила, -(СН2)n арила, -(CH2)n арилС1-12 алкила, -(СН2)n арилС2-12 алкенила, - (СН2)nарилС2-12 алкинила, и -(СН2)n гетероциклила; n равен 0-6 и указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными;
R2 выбран из Н, О, -CH2R3, -С(=Y)R3, -С(=Y)OR3, -С(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 и -S(O)wR5, где R3 выбран из водорода, C1-12 алкила, С2-12 алкенила, C2-12 алкинила, -(СН2)nC3-7 циклоалкила, -(СН2)mC4-7 циклоалкенила, -(СН2)m арила, -(СН2)mарилС1-12 алкила, -(СН2)mарилС2-12 алкенила, - (СН2)mарилС2-12 алкинила, и -(СН2)m гетероциклила; и когда R2 представляет собой -CH2R3, или -С(=Y)R3; R3 может быть также выбран из -S-R5 и -O-R5; m равен 0-6; R4 является водородом или C1-6 алкилом; R5 представляет собой C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, C4-7 циклоалкенил, бензил, арил или гетероциклил; w равен 0, 1 или 2, и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными;
Х и Y независимо выбраны из О, S и NR6, где R6 независимо выбран из водорода, низших алкилов, гидрокси- и низших алкоксигрупп;
А вместе с атомами, к которым она присоединена, образует необязательно замещенное ароматическое кольцо;
В-С вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в кольце;
D представляет собой двухвалентную связывающую группу длиной от одного до трех атомов,
и при условии, что когда А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует незамещенное фенильное кольцо, Х представляет собой О, D представляет собой -СН2-, В-С представляет собой -СН2СН2-, и R1 представляет собой незамещенный фенил, тогда R2 не является Н.
Настоящее изобретение также предусматривает применение соединений и их солей для приготовления лекарственных средств для предотвращения и/или лечения RSV инфекций.
Хотя данное изобретение описано со ссылкой на лечение RSV, и, в частности, RSV человека, будет высоко поощряться, если данное изобретение может быть также использовано для лечения других вирусов под-семейства Pneumovirinae, более конкретно семейства Pneumovirus и Metapneumovirus, более конкретно штаммов RSV животных и человека и Metapneumovirus.
Соответственно, данное изобретение также предусматривает применение соединений формулы Ia и их солей
где:
R1 выбран из C1-12 алкила, С2-12 алкенила, C2-12 алкинила, -(СН2)nC3-7 циклоалкила, -(CH2)n C4-7 циклоалкенила, -(CH2)n арила, -(CH2)nарилC1-12 алкила, -(СН2)nарилС2-12 алкенила, - (СН2)nарилС2-12 алкинила, и -(CH2)n гетероциклила; n равен 0-6 и указанные алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклические группы необязательно являются замещенными;
R2 выбран из Н, О, -CH2R3, -С(=Y)R3, -С(=Y)OR3, -C(=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 и -S(O)wR5, где R3 выбран из водорода, C1-12 алкила, С2-12 алкенила, C2-12 алкинила, -(СН2)mC3-7 циклоалкила, -(СН2)mC4-7 циклоалкенила, -(CH2)m арила, -(СН2)mарилС1-12 алкила, -(СН2)mарилС2-12 алкенила, -(СН2)mарилС2-12 алкинила, и -(СН2)m гетероциклила; и когда R2 представляет собой -CH2R3, или -С(=Y)R3; R3 может быть также выбран из -S-R5 и -O-R5; m равен 0-6; R4 является водородом или C1-6 алкилом; R5 является C1-6алкилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, С3-7циклоалкилом, C4-7циклоалкенилом, бензилом, арилом или гетероциклилом; w равен 0, 1 или 2, и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными;
Х и Y независимо выбраны из О, S и NR6, где R6 независимо выбран из водорода, низших алкилов, гидроксила и низших алкоксигрупп;
А вместе с атомами, к которым она присоединена, образует необязательно замещенное ароматическое кольцо;
В-С с атомами, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в кольце;
D представляет собой двухвалентную связывающую группу длиной от одного до трех атомов,
для приготовления лекарственных средств для предотвращения и/или лечения RSV инфекций.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения RSV инфекции у субъекта, нуждающегося в нем, включающий стадию введения соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли указанному субъекту.
Наилучший способ осуществления изобретения
Термин "ароматический", используемый в данном контексте, относится к арильным циклам или циклическим системам и ароматическим гетероциклическим циклам или циклическим системам, известным как гетероарильные или гетероароматические циклы.
В данном контексте термин "арил" относится к карбоциклическим (негетероциклическим) ароматическим циклам или циклическим системам. Ароматическими циклами могут быть моно-, бициклические или трициклические системы. Ароматические циклы или циклические системы обычно состоят из 5-10 атомов углерода. Примеры подходящих арильных групп включают в себя, но не ограничиваются фенилом, бифенилом, нафтилом, тетрагидронафтилом и т.п.
Предпочтительные арильные группы включают в себя фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил или антраценил.
Термин "гетероциклический" или "гетероциклильный", используемый в данном контексте, относится к моно- или бициклам или циклическим системам, которые включают в себя один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и О. Циклы или циклические системы обычно включают в себя помимо гетероатома(ов) 1-9 атомов углерода и могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими (в том числе, псевдоароматическими). Термин "псевдоароматические" относится к циклическим системам, которые не являются строго ароматическими, но являются стабилизированными посредством делокализации электронов и ведут себя так же, как и ароматические циклы. Ароматика включает в себя псевдоароматические циклические системы, например фурильные, тиенильные и пирролильные циклы.
Примеры 5-членных моногетероциклов включают в себя фурил, тиенил, пирролил, Н-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,2,4-оксадиазолилы), тиазолил, изоксазолил, фуразанил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы). Примеры 6-членных моногетероциклов включают в себя пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, пиразинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил и триазинил. Гетероциклы могут быть необязательно замещенными широким набором заместителей и, предпочтительно, C1-6алкилом, C1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, атомом галогена, гидроксигруппой, меркаптогруппой, трифторметилом, аминогруппой, цианогруппой или моно- или ди(С1-6алкил) аминогруппой.
Гетероциклы могут быть конденсированы с карбоциклами, например фенилом, нафтилом, инденилом, азуленилом, флуоренилом или антраценилом.
Примеры 8, 9 и 10-членных бициклических гетероциклов включают в себя 1Н тиено[2,3-с]пиразолил, тиено[2,3-b]фурил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, уридинил, пиринил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотриазинил, нафтиридинил, птеридинил и т.п. Эти гетероциклы могут быть необязательно замещенными, например, C1-6алкилом, C1-6алкоксилом, C2-6алкенилом, С2-6алкинилом, атомом галогена, гидроксигруппой, меркаптогруппой, трифторметилом, аминогруппой, цианогруппой или моно- или ди(С1-6алкил) аминогруппой.
В одном из вариантов осуществления гетероциклические радикалы включают в себя (необязательно замещенные) изоксазолы, изотиазолы, 1,3,4-оксадиазолы, 1,3,4-тиадиазолы, 1,2,4-оксадиазолы, 1,2,4-тиадиазолы, оксазолы, тиазолы, пиридины, пиридазины, пиримидины, пиразины, 1,2,4-триазины, 1,3,5-триазины, бензоксазолы, бензотиазолы, бензизоксазолы, бензизотиазолы, хинолины и хиноксалины. Эти гетероциклы могут быть необязательно замещенными, например, C1-6алкилом, C1-6алкоксилом, С2-6алкенилом, C2-6алкинилом, атомом галогена, гидроксигруппой, меркаптогруппой, трифторметилом, аминогруппой, цианогруппой или моно- или ди(С1-6алкил)аминогруппой.
В дополнительном варианте осуществления гетероциклические радикалы включают в себя фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил и бензоизоксазолил.
Примеры ненасыщенных 5-членных гетероциклов включают в себя оксазол, тиазол, имидазол, 1,2,3-триазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, фуран, тиофен и пиррол. Примеры ненасыщенных 6-членных гетероциклов включают в себя пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и 1,2,4-триазин.
В одном из вариантов осуществления гетероциклическое кольцо является ароматическим кольцом. Гетероарилы и гетероароматика используют в данном контексте, чтобы отнести к этой группе гетероциклы. Гетероарилы включают в себя фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-он, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1Н тиено[2,3-с]пиразолил, тиено [2,3-b]фурил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, 1Н- индазолил, бензимидазолил, тетразолил, уридинил и цитозинил.
В дополнительном варианте осуществления гетероарилы или гетероароматика выбраны из изоксазолила, оксазолила, имидазолила, тиазолила, тиадиазолила, изотиазолила, фуразанила, триазолила, пиридила, пиримидинила, фурила, пиразолила, пиридазинила, тиенила и арилсодержащих конденсированных с арилом гетероароматических циклов, например бензфуранила, бензотиофенила и бензоизоксазолила.
В другом варианте осуществления гетероциклическое кольцо является неароматическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из пирролидина, имидазолина, 2-имидазолидона, 2-пирролидона, пирролин-2-она, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, пиперидина, тетрагидропирана, оксазолина, 1,3-диоксана, 1,4-пиперазина, морфолина и тиоморфолина.
Гетероциклическое кольцо, содержащее связывающую группу В-С, может быть выбрано из вышеописанных гетероциклов при условии, что кольцо отвечает требованиям, согласно которым оно содержит по меньшей мере два атома азота и исключает участие ароматических циклических систем.
Если не будет определено иначе, термин "необязательно замещенный", используемый в данном контексте, означает, что группа может включать один или несколько заместителей, которые не снижают связывающую активность соединения формулы I и Ia. В некоторых случаях заместитель может быть выбран для улучшения связывания и изменения других свойств молекулы. Группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(СН2)pC3-7циклоалкила, -(СН2)рС4-7циклоалкенила, -(CH2)p арила, -(СН2)р гетероциклила, -C6H4S(O)1C1-6 алкила, -С(Ph)3, -(CH2)pZ, -COZ, -CN, -OR, -O-(CH2)1-6-R, -O-(CH2)1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R", -C(O)NR1R", -NR1R", -NRCOR', -NRCONR'R", -NRC(=S)NR'R", -NRSO2R1, -NRCOOR', -C(=NR)NR'R", -CRNOR, -C(=NOH)NR'R", -CONR'R", -C(=NCN)-NR'R", -C(=NR)NR'R", -C(=NR')SR", -NR'C(=NCN)SR", -CONRSO2R', -C(=S)NR1R", -S(O)1R5 -SO2NR1R", -SO2NRCOR', -OS(O)2R, -PO(OR)2 и -NO2; где р равен 0-6, t равен 0-2, Z представляет собой N-замещенную аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аланина,. аспарагина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, пипеколиновой кислоты, α-аминомасляной кислоты, α-аминопропионовой кислоты и иминодиуксусной кислоты, Z присоединен по атому азота указанной N-замещенной аминокислоты к атому углерода, и каждый из R, R' и R" независимо выбраны из Н, C1-6алкила, С2-6алкенила, C2-6алкинила, С3-7циклоалкила, C4-7циклоалкенила, арила, гетероциклила, C1-6алкиларила и C1-6алкилгетероциклила, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклил, C1-6алкиларил или C1-6алкилгетероциклил могут быть необязательно замещенными одной - шестью одинаковыми или различными группами, выбранными из атома галогена, гидроксила, низших алкилов, низших алкоксилов, -CO2H, CF3, CN, фенила, NH2 и NO2; или когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут вместе с атомом, к которому они присоединены, образовать 5-7-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо.
Если необязательный заместитель представляет собой или содержит алкильную, алкенильную, алкинильную, циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную или гетероциклильную группу, сама эта группа может быть необязательно замещенной одной - шестью одинаковыми или различными атомом галогена, гидроксильной группой, низшей алкильной группой, низшей алкоксильной группой, галоген-C1-6алкильной группой (в том числе, -CF3), фенильной группой, бензильной группой, -CN, -C(=O)-C1-6алкильной группой, меркаптогруппой, -NH2, моно- или ди- (низший алкил) аминогруппой или -NO2.
Что касается азотсодержащих гетероциклов, хотя и иначе обозначаемых, необязательно замещенные гетероциклы включают в себя
пиридиниевые соли и N-оксиды подходящих атомов азота кольца.
Что касается неароматических карбоциклических или гетероциклических соединений, хотя и иначе обозначаемых, такие соединения могут быть также необязательно замещенными одной или двумя группами =O вместо или дополнительно к вышеописанным необязательным заместителям.
Примеры необязательных заместителей включают в себя атом галогена, С1-4алкил, С2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4алкоксигруппу, C1-4галогеналкил, -CF3, -ОН, фенил, -NH2, -NHC1-4алкил, -N(C1-4)2, -CN, меркаптогруппу, C1-4алкилкарбонил и C1-4алкоксикарбонил.
Используемый в данном контексте термин "C1-12алкил" относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим 1-12 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают в себя метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную или трет-бутильную группы. Аналогично, "C1-6алкил" или "низший алкил" относится к таким же группам, содержащим 1-6 атомов углерода.
Используемый в данном контексте термин "С3-7циклоалкил" относится к неароматичеким насыщенным циклическим группам, содержащим 3-7 атомов углерода. Примеры включают в себя циклопентильную и циклогексильную группы.
Используемый в данном контексте термин "алкокси" относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, ковалентно связанным через О, а термины "C1-6алкоксильные группы" и "низшие алкоксильные группы" относится к таким группам, содержащим один - шесть атомов углерода, как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и т.п.
Используемый в данном контексте термин "C2-12алкенил" относится к группам, образующимся из С2-12 прямого или разветвленного нециклического углеводорода, содержащего одну или несколько двойных связей. Примеры C2-12алкенилов включают в себя аллильную, 1-метилвинильную, бутенильную, изо-бутенильную, 1,3-бутадиенильную, 3-метил-2-бутенильную, 1,3-бутадиенильную, 1,4-пентадиенильную, 1-пентенильную, 1-гексенильную, 3-гексенильную, 1,3-гексадиенильную, 1,4-гексадиенильную и 1,3,5-гексатриенильную группы.
Используемый в данном контексте термин "C4-7 циклоалкил " относится к неароматическим карбоциклическим группам, содержащим 4-7 атомов углерода и имеющим одну или несколько двойных углеродных связей. Примеры включают в себя циклопентенил, 1-метил-циклопентенил, циклогексенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-циклогексадиенил и 1,4-циклогексадиенил.
Используемый в данном контексте термин "C2-12алкинил" относится к углеводородам с прямой или разветвленной цепью, содержащим одну или несколько тройных связей, например одну или две тройные связи. Примеры включают в себя 2-пропинил и 2- или 3-бутинил.
Термин "арил C1-12алкил" относится к вышеописанным карбоциклическим ароматическим циклам или циклическим системам и замещенным C1-12алкильной группой, так же как описано выше. Аналогично термины "арил C2-12алкенил" и "арил С2-12алкинил" относятся к вышеописанным карбоциклическим ароматическим циклам или циклическим системам и замещенным C2-12алкенильной или C2-12алкинильной группами, описанными выше.
Арильная группа, а также алкильная, алкенильная или алкинильная группа могут быть необязательно замещенными. В одном из вариантов осуществления арильная группа является необязательно замещенной.
В другом варианте осуществления алкильная, алкенильная или алкинильная группа являются необязательно замещенными. В дополнительном варианте осуществления заместитель выбирают из атома галогена, -CN, -NR1R", -COR, - COOR или -CONR'R". R, R' и R" могут быть независимо выбраны из водорода или низшего алкила.
Используемый в данном контексте термин "гало" или "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома и иода.
Используемая в данном контексте "галогеналкильная" группа содержит один или несколько атомов водорода в алкильной группе, замещенных атомом галогена. Пример включает в себя -CF3.
В одном из вариантов осуществления соединения по изобретению включают в себя такие соединения, в которых А представляет собой двухвалентную связывающую группу, состоящую из 3 или 4 атомов, выбранных из С, N, О и S. При таком расположении А и атомы, с которыми она соединена, вместе образуют ароматическое кольцо, состоящее из пяти или шести кольцевых атомов. Когда все атомы связывающей группы являются атомами углерода, образующееся кольцо является карбоциклическим ароматическим кольцом или циклической системой. Когда атомы связывающей группы включают в себя один или несколько атомов N, О или S, то образующееся кольцо является ароматическим гетероциклическим кольцом. Примеры включают структуру:
представляющую собой:
or - или
В другом варианте осуществления кольцо А представляет собой необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, например фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидил или пиразинил, и в дополнительном варианте осуществления выбрано из фенила или пиридила. Необязательные заместители включают в себя N-оксиды атомов азота кольца.
Ароматические циклы могут быть необязательно замещенными, например, не более чем 3 заместителями. В одном из вариантов осуществления ароматические циклы могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила, галогенированных форм низшего алкила, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, нитро, амино, низшей алкиламино, карбокси, карбоксамидо, фенила и бензила. Рассматриваются также N-оксиды атомов азота кольца. Когда А представляет собой пиридил, атом азота может находиться в форме N-оксида, или кольцо может находиться в форме пиридиниевой соли.
В одном из вариантов осуществления кольцо А представляет собой незамещенный фенил.
В другом варианте осуществления кольцо А представляет собой незамещенный пиридил.
Что касается гетероциклического кольца, образованного В-С, будет понятно, что это кольцо не может быть выбрано из всех гетероциклов, описанных выше, в связи с тем, что значение термина определяется атомами, к которым присоединена В-С. Это кольцо ограничивается моноциклическими, неароматическими гетероциклами, которые включают в себя по меньшей мере два атома азота. Это кольцо может включать в себя дополнительные гетероатомы и может быть частично ненасыщенным.
В другом варианте осуществления В-С представляет собой двухвалентную связывающую группу из 1-3 атомов. Связывающая группа В-С вместе с атомами, к которым она присоединена, образует неароматический гетероцикл. Примеры включают структуру:
представляющую собой:
В дополнительном варианте осуществления В-С представляет собой -CH2-(CH2)z-, где z равен 1-4, например 1, 2 или 3. В еще одном дополнительном варианте осуществления z равен 1 или 2.
Атомы, образующие связывающую группу В-С, могут быть необязательно замещенными, например, не более чем 3 заместителями. Возможно большое разнообразие заместителей, и они включают в себя атом галогена, низший алкил, гидрокси, низший алкоксил, фенил и бензил.
В другом варианте осуществления В-С представляет собой -CH2CH2-.
В одном из вариантов осуществления конденсированное кольцо А и кольцо, содержащее двухвалентную связывающую группу, являются необязательно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из атома галогена и C1-6алкила. В дополнительном варианте осуществления конденсированное кольцо А и кольцо, содержащее двухвалентную связывающую группу, являются незамещенными.
Двухвалентная связывающая группа D вместе с атомами, к которым она присоединена, может образовывать 6-, 7- или 8-членный неароматический гетероцикл, содержащий остаток -C(=X)-N<, представленный следующей структурой:
где каждый из RIII и RIV независимо выбраны из водорода, атома галогена, гидроксила, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, -(СН2)nC3-7циклоалкила, -(СН2)nC4-7циклоалкенила, -(СН2)nарила, -(СН2)nарилС1-12алкила, -(СН2)nарилС2-12алкенила, -(СН2)nарилС2-12алкинила, и -(СН2)nгетероциклила, или RIII и RIV вместе с атомом, к которому они присоединены, представляют собой 3-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; n равен 0-6 и указанные алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы являются необязательно замещенными;
RV выбран из О, -CH2R3, -С(=Y)R3, -С(=Y)OR3, -(C=Y)N(R4)R3, -C(=Y)CH2N(R4)R3, -C(=Y)CH2SR3 и -S(O)wR5; где R3 выбран из водорода, C1-12алкила, C2-12алкенила, C2-12алкинила, -(CH2)mC3-7циклоалкила, -(СН2)mC4-7циклоалкенила, -(СН2)mарила, -(СН2)mарилС1-12алкила, -(СН2)mарилС2-12алкенила, -(СН2)mарилС2-12алкинила и -(CH2)mгетероциклила; и где RV представляет собой - CH2R3, или -С(=Y)R3; R3 может быть также выбран из -S-R5 и -O-R5; m равен 0-6; R4 представляет собой водород или C1-6алкил; R5 представляет собой C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, C4-7циклоалкенил, бензил, арил или гетероциклил; w равен 0, 1 или 2, и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы являются необязательно замещенными; и
Х и Y необязательно выбраны из О, S и NR6, где R6 независимо выбран из водорода, низших алкилов, гидроксильной группы и низших алкоксилов.
Будет предпочтительным, если там, где D представляет собой, например, двухвалентную связывающую группу -O-CRIIIRIV-, рассматриваются обе следующие структуры:
and - и
В одном из вариантов осуществления двухвалентная связывающая группа D вместе с атомами, к которым она присоединена, образует 6-членный неароматический гетероцикл.
В дополнительном варианте осуществления D представляет собой -CRIIIRIV-, -O-, -NRV-, -S-, или -С(=Х)-.
В еще одном дополнительном варианте осуществления D представляет собой -CRIIIRIV-, где:
(i) по меньшей мере один из RIII и RIV представляет собой водород, а другой может быть выбран из атома галогена, гидроксильной группы, необязательно замещенной С1-12алкильной группы и необязательно замещенной арильной группы;
(ii) RIII и RIV являются одинаковыми и представляют собой C1-3 алкил; или
(iii) RIII и RIV вместе с атомами, к которым они присоединены, представляют собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членный циклоалкил или гетероцикл.
В другом варианте осуществления D представляет собой -CRIIIRIV-, где:
(i) оба RIII и RIV являются Н;
(ii) оба RIII и RIV являются СН3; или
(iii) RIII и RIV вместе с атомом, к которому они присоединены, представляют собой 3-членное циклоалкильное кольцо или симметричное 6-членное гетероциклическое кольцо.
В другом варианте осуществления Х в соединениях формул I и Ia представляет собой О.
В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения все циклы: конденсированное кольцо А, кольцо, содержащее двухвалентную связывающую группу В-С и двухвалентную связывающую группу D, являются незамещенными.
R1 может быть необязательно замещенным арилом, алкилом или гетероциклилом. В одном из вариантов осуществления R1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил, например фенил, тиенил, пирролил или пиридил. R1 может быть также -C1-6алкилфенилом. Циклы R1 могут быть необязательно замещены галогеном, гидроксилом, нитро, -NR'R" (где R' и R" независимо выбраны из водорода, низших алкилов и -C(O)R, где R представляет собой C1-6алкил, фенил или гетероциклил), C1-12алкилом, фенилом и -O-Ra, где Ra представляет собой -C1-12алкил, -С3-7циклоалкил, -C1-12алкил С3-7циклоалкил, фенил или -С1-12алкилфенил; и С1-12алкил, фенил или группа Ra могут быть необязательно замещены галогеном, -CN, -NR'R", -CO2R или -CONR'R", где R, R' и R" независимо выбраны из водорода или низших алкилов. В дополнительном варианте осуществления цикл представляет собой фенил и он необязательно замещен в пара- или 4-положении.
R1 может быть фенилом, замещенным алкильной цепью С1-10, где алкильная цепь замещена галогеном, -CN, -NR'R", -CO2R или -CONR'R", где R, R' и R" независимо выбраны из водорода или низших алкилов. В одном из вариантов осуществления алкильная цепь находится в 4-ом положении фенильного кольца, и заместители присоединены к углероду свободного конца алкильной группы.
R1 может быть фенилом, необязательно замещенным заместителем, выбранным из атома галогена, -C1-6алкила, -C1-6галогеналкила, -C1-6алкила CN, -OC1-6алкила, -O-галогенС1-6алкила, -OC16алкил CO2NH2, -OC1-6алкил CN, -OC1-6алкил С3-7циклоалкил, -OC1-6алкилС6Н5, -OC1-6алкил ОСН3, -ОС6Н5, -ОС6Н4галоген, -CF3, -OCF3, -NR'R" (где R' и R" независимо выбраны из водорода, -С(O)С1-6алкила, -С(O)С6Н5, -С(O)СН=CHCO2H, -С(O)С1-6алкилСO2Н, -C(O)C1-6алкил СO2СН3, -C(O)C1-6алкил С6Н5, -С(O)С1-6алкил С6Н4СН3, -C(O)C1-6алкил С6Н4OСН3 и -C(O)C1-6алкил С6Н4 галоген), -CO2H, -CO2C1-6алкила, -NO2, -ОН, -С6Н5, -C6H4C1-6алкила, -С6Н4галоген и -OC(O)C1-6алкила.
В дополнительном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным фенилом, в котором каждый из заместителей независимо выбран из атома галогена, гидрокси- или алкоксигрупп; циклоалкилом; или необязательно замещенным пиридилом или его N-оксидом, в которых каждый из заместителей независимо выбран из атома галогена.
В дополнительном варианте осуществления R1 является необязательно замещенным фенилом, в котором каждый из заместителей независимо выбран из атома хлор-, гидрокси- или метоксигруппы, низшего циклоалкила или необязательно замещенного пиридила или его N-оксида, в которых каждый из заместителей независимо выбран из атома хлора.
В еще одном дополнительном варианте осуществления R1 является фенилом, 4-хлорфенилом, 4-метоксифенилом, 4-гидроксифенилом, 5-хлор-2-пиридилом, 4-пиридилом или 4-пиридил-N-оксидом.
В другом варианте осуществления R1 является незамещенным фенилом или галогенфенилом. В дополнительном варианте осуществления R1 является 4-хлорфенилом.
В дополнительном варианте осуществления R2 не является водородом.
В еще одном дополнительном варианте осуществления представлены соединения формулы Ia.
В другом варианте осуществления, когда R2 представляет собой -СН2-R3, R3 представляет собой -(СН2)mарил или -(СН2)mгетероциклил, где m равен 0-3. R3 может быть бензилом (m=1). Атомы кольца могут необязательно быть замещенными широким спектром различных заместителей. Предпочтительные заместители выбраны из атома галогена, низших алкилов, гидроксильных групп, низших алкоксилов и фенила.
В другом варианте осуществления, когда R2 представляет собой -C(=Y)CH2N(R4)R3 или -C(=Y)CH2SR3, R3 представляет собой -(СН2)mарил или -(СН2)mгетероциклил, где m равен 0-3. Сам гетероциклил может быть замещенным оксогруппой, гидроксигруппой или низшим алкилом.
В еще одном варианте осуществления, когда R2 представляет собой -CON(R4)R3, R4 представляет собой водород и R3 представляет собой -(CH2)mарил или -(СН2)mгетероарил. В другом варианте осуществления m равен 0-2, и предпочтительно 0 или 1. Атомы арильного и гетероарильного кольца могут быть необязательно замещенными широким спектром различных заместителей. В вышеописанном варианте осуществления заместители могут включать в себя галогены, низшие алкилы, гидроксильные группы, низшие алкоксилы и фенил.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой -С(=Y)-R3, где Y представляет собой О. В другом варианте осуществления R3 представляет собой - (СН2)mарил или -(СН2)mгетероарил, где m равен 0-3. В другом варианте осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл (m=0), и более предпочтительно необязательно замещенный 5- или 6-членный моногетероцикл или необязательно замещенный 9- или 10-членный бициклический гетероцикл или необязательно замещенную арильную группу.
В вышеописанном варианте осуществления заместители R3 могут представлять собой фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, Н-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,2,4-оксадиазолилы), тиазолил, изоксазолил, фуразанил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (в том числе, 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, пиразинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиаморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, триазинил, 1Н тиено[2,3-с]пиразолил, тиено[2,3-b]фурил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, уридинил, пуринил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотриазинил, нафтиридинил или птеридинил.
Гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с карбоциклическим кольцом, например с фенилом, нафтилом, инденилом, азуленилом, флуоренилом или антраценилом.
Арильная или гетероциклическая группы могут быть необязательно замещенными широким спектром различных заместителей, и, предпочтительно, C1-6алкилом, C1-6алкоксилом, алкенилом, С2-6алкенилом, С2-6алкинилом, галогеном, гидроксилом, меркапто, трифторметилом, амино, нитро, циано и моно- или ди(С1-6алкил)аминогруппой. Эти заместители также включают в себя фенил, бензил и гетероциклил.
В одном из вариантов осуществления R3 выбран из фенила, фурила, тиенила, пиридила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, фуразанила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-триазолила, 1,2,3-тиадизолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиофенила и бензоизоксазолила (которые могут быть необязательно замещенными).
В одном из вариантов осуществления R2 представляет собой -CH2R3, -С(=O)R3, -C=O)N(R4)R5 или -SO2R6; где
а. R3 является необязательно замещенным алкилом, где заместители независимо выбраны из -СООН, -SCH2CONH арила, -NHSO2 арила, гетероарила и арила, каждый из которых независимо замещен галогеном или алкоксигруппой; необязательно замещенным фенилом, в котором заместители независимо выбраны из галогена; необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, в которых заместители независимо выбраны из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, гетероарилокси и гетероарила, необязательно замещенного алкилом или галогеналкилом; или необязательно замещенным алкенилом, в котором заместители независимо выбраны из гетероарила;
b. R4 представляет собой Н;
с. R5 представляет собой циклоалкил, гетероаралкил, алкил или аралкил; и
d. R6 представляет собой гетероарил.
В дополнительном варианте осуществления R2 представляет собой -CH2R3, -С(=O)R3, -C(=O)N(R4)R5 или -SO2R6; где
а. R3 является необязательно замещенным метилом, этилом или пропилом, в котором заместители независимо выбраны из -СООН, -SCH2CONH-3,4-диметоксифенила, -NHSO2-4-фторфенила, пиридилокси, бензизоксазолила, пиридила, фурила, 4-фторфенила или 4-метоксифенила; необязательно замещенным фенилом, в котором заместители независимо выбраны из метоксигрупп, F и Cl; необязательно замещенным тиазолилом, пиридилом, фурилом, тиенилом, изоксазолилом, изотиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом или пиразолилом, в котором заместители независимо выбраны из пиридилокси, циклопропила, Me, CF3, фенила, тиенила, пиридила, F, Cl, Br, 5-CF3-3-метил-1-пиразолила; или 2-фурилэтен-1-илом;
b. R4 представляет собой Н;
с. R5 представляет собой 2-фенэт-1-ил, бензил, циклогексил, 2-фурилметил, метил или 4-метилбензил; и
d. R6 представляет собой пиридил.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой -COR3, конденсированное кольцо А представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил (в том числе включая его N-оксиды и пиридиниевые соли), и D представляет собой -CRIIIRIV-.
В еще одном варианте осуществления, где настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или формулы Ia per se, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, Х представляет собой О, А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует необязательно замещенное фенильное или необязательно замещенное пиридильное кольцо (в том числе включая его N-оксиды и пиридиниевые соли), В-С представляет собой -СН2СН2-, D представляет собой - СН2- и R2 представляет собой -С(O), необязательно замещенный арилом, или -С(O), необязательно замещенный гетероциклилом.
Будет высоко поощряться, когда соединения формулы I или формулы Ia и некоторые их производные могут содержать по меньшей мере один асимметрический центр, и поэтому способны находиться в более чем одной стереоизомерной форме. Настоящее изобретение распространяется на каждую из этих форм в отдельности и на их смеси, включая рацематы. Изомеры могут быть разделены обычными хроматографическими способами или с использованием агента для оптического расщепления. В качестве альтернативы индивидуальные изомеры могут быть получены асимметрическим синтезом с использованием хиральных промежуточных продуктов.
Например, будет учитываться, что соединения настоящего изобретения будут хиральными за счет неравномерного расположения заместителей у атома углерода, соединенного с заместителем R1. Соответственно, соединения настоящего изобретения могут находиться в виде смеси энантиомеров, например энантиомерно обогащенных смесей или рацемических смесей. Однако, предпочтительно, чтобы соединения настоящего изобретения были "энантиомерно чистыми".
В данном контексте при ссылке на энантиомер термин "энантиомерно чистый" означает, что энантиомер по существу не содержит энантиомерной пары. Энантиомерную чистоту обычно выражают в терминах энантиомерного избытка или % е.е. Для пары энантиомеров [(+) и (-)], когда смесь двух изомеров выражают в виде молярных или массовых долей F(+) и F(-) (где F(+)+F(-)=1), энантиомерный избыток определяют как |F(+)-F(-)|. Соответственно, процентное соотношение е.е. выражают в виде 100×|F(+)-F(-)|. В данном контексте термин "энантиомерно чистый" относится к энантиомеру, имеющему % е.е. больший, чем 70%. Предпочтительно, энантиомерно чистый энантиомер имеет % е.е. больший, чем 80%, более предпочтительно больше, чем 90%, и наиболее предпочтительно больше, чем 95%.
Предпочтительный стереоизомер соединения формулы I, который содержит асимметрический центр в точке присоединения R1, изображен структурой, представленной ниже.
Специалисты в данной области техники учитывают, что установление абсолютной конфигурации (R или S) зависит от старшинства следования каждой группы, соединенной с асимметрическим центром в соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога.
Когда соединение имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, оно может находиться в Z- и Е-формах, и все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение.
Соли соединений формул I и Ia являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми, однако учитывают, что нефармацевтически приемлемые соли также включены в рамки настоящего изобретения, поскольку их используют в качестве промежуточных веществ при приготовлении фармацевтически приемлемых солей.
Будет приниматься во внимание, что фармацевтически приемлемые производные соединений формул I и Ia и их соли также включены в объем и сущность данного изобретения. Такие производные включают в себя фармацевтически приемлемые сложные эфиры, пролекарства, сольваты и гидраты соединений или их солей. Фармацевтически приемлемые производные могут включать в себя любые сольваты, гидраты или любые другие соединения или пролекарства, которые при введении субъекту способны предоставить (прямо или косвенно) соединение формулы I или метаболит, обладающий противовирусной активностью или его остаток.
Фармацевтически приемлемые соли включают в себя аддитивные соли кислот, аддитивные соли оснований, соли фармацевтически приемлемых сложных эфиров и соли четвертичных аммонийных и пиридиниевых оснований. Аддитивные соли кислот образуются из соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, но не ограничиваются хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, метилсульфоновой, толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, уксусной, пропионовой, аскорбиновой, лимонной, малоновой, фумаровой, малеиновой, молочной, салициловой, сульфаминовой или винной кислотами. Противоион четвертичных аммонийных и пиридиниевых оснований включает в себя хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метилсульфонат, цитрат, ацетат, малонат, фумарат, сульфамат и тартрат. Аддитивные соли оснований включают в себя, но не ограничиваются солями, например, натрия, калия, кальция, лития, магния, аммония и алкиламмония. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, например метил-, этил-, пропил- и бутилхлоридами, бромидами и иодидами; диалкилсульфатами, такими как диметил- и диэтилсульфат; и другие. Соли могут быть получены известным способом, например обработкой соединения соответствующей кислотой или основанием в присутствии подходящего растворителя.
Соединения настоящего изобретения могут находиться в кристаллической форме либо в виде свободных соединений, либо сольватов (например, гидратов) и имеется в виду, что обе формы входят в объем настоящего изобретения. Способы сольватации обычно известны в данной области техники.
Термин "сольват" относится к комплексу переменной стехиометрии, образующейся растворимым веществом (в настоящем изобретении соединением настоящего изобретения) и растворителем. Такие растворители предпочтительно не мешают проявлению биологической активности растворимого вещества. В качестве примера растворителями могут быть вода, этанол или уксусная кислота. Способы сольватации обычно известны в данной области техники.
Термин "пролекарство" используют в самом широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Такие производные часто встречаются специалистам в данной области техники и включают в себя, например, соединения, в которых свободные гидроксильные группы превращаются в сложноэфирное производное или кольцевой атом азота превращается в N-оксид. Примеры сложноэфирных производных включают в себя алкиловые сложные эфиры, эфиры фосфорной кислоты и таковые, образующиеся из аминокислот, предпочтительно валина. Любое соединение, являющееся пролекарством соединения настоящего изобретения, включено в объем и сущность настоящего изобретения. Обычные процедуры для получения подходящих пролекарств согласно настоящему изобретению описаны в учебниках, например, "Design of Prodrugs" Ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" включает в себя биологически приемлемые сложные эфиры соединения настоящего изобретения, например производные сульфоновой, фосфоновой и карбоновой кислоты.
Таким образом, другой аспект настоящего изобретения предусматривает пролекарство или фармацевтически приемлемый сложный эфир соединения формул I и Ia. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусматривается фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество одного или нескольких вышеописанных противовирусных (RSV) соединений формул I и Ia, в том числе их фармацевтически приемлемые производные, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.
Если не дано другого определения, термины "лечение" или "лечить" в контексте данного способа или применения настоящего изобретения включают в себя как терапевтическое, так и профилактическое лечение.
В дополнительном варианте осуществления предусматривается применение соединений формул I и Ia или их солей для лечения (терапевтического или профилактического) инфекций RSV.
Не вдаваясь в теорию, предполагают, что соединения настоящего изобретения проявляют подходящую противо-RSV активность за счет ингибирования способа слияния, обусловленного вирусом RSV.
В дополнительном варианте осуществления предусматривается способ получения соединений формул I и Ia. Эти соединения могут быть получены с использованием процедуры, описанной в следующих способах.
Схема 1 отражает общий способ получения соединений формулы III. Соединения формулы III включены в сферу рассмотрения соединений формулы Ia, где R2 представляет собой Н, и выступают в роли полезных синтетических промежуточных соединений. Соединения формулы III могут быть получены из соответствующих исходных материалов формулы II.
Схема 1
Обычно один эквивалент соответствующей кетокислоты формулы II взаимодействует приблизительно с 3 эквивалентами соответствующего диамина общей формулы H2N-B-C-NH2. Смесь нагревают при кипячении в инертном растворителе, например 1,2-дихлорэтане, толуоле или ксилоле в колбе, снабженной аппаратом Дина-Старка, в течение 3-24 час. Может быть использован катализатор толуолсульфокислота. После этого реакционной смеси дают охладиться и продукт фильтруют и перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Если осадок не образуется, растворитель упаривают и остаток перекристаллизовывают или очищают с использованием флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ.
Способы получения 2-(2'-окси-2'-арил)бензойных кислот формулы II описаны Guion Т.S. et al., 1996, Synthetic Communications, 26:1753-1762, Epsztajn, J. et al., Synth. Communications, 1992, 22:1239-1247, Bruggink A. et al., Tetrahedron, 1975, 31:2607-2619 и Ames, D.E. et al., 1976, J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1073-1078.
В дополнительном аспекте настоящего изобретения разработаны новые способы получения некоторых соединений формулы II и описаны в данном контексте. Схема 2 иллюстрирует пример последовательности реакций, применимой для получения кетокислот формулы II (где Х=O и D представляет собой -CH2-). Обычно, соответствующую ароматическую о-галогенкарбоновую кислоту суспендируют в трет-бутаноле или другом подходящем растворителе приблизительно вместе с 1,5 эквивалентами подходящего β-дикетона. К этой смеси добавляют приблизительно 0,25 эквивалентов меди, бромида меди (I) или иодида меди (I) или обоих компонентов. Затем суспензию обрабатывают приблизительно 1,6 эквивалентами трет-бутоксида калия или этоксида натрия, запаивают в стойкий к давлению сосуд и нагревают в микроволновом реакторе при перемешивании приблизительно при 180°С в течение приблизительно 1 часа. В качестве альтернативы может быть использован растворитель с достаточно высокой температурой кипения (например, N,N-диметилацетамид) и смесь нагревают при кипячении в открытом сосуде до тех пор, пока не произойдет практически полное превращение субстрата. Образующуюся смесь разбавляют водой, нейтрализуют водным NH4Cl и экстрагируют подходящим органическим растворителем. Органические экстракты сушат и концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией. Лактонное промежуточное соединение затем гидролизуют обработкой разбавленным водным раствором щелочи с использованием ацетонитрила в качестве сорастворителя.
Схема 2
Другие соединения формулы II могут быть получены замещением α-метиленкетона. Подходящая кетокислота формулы II (где Х=O и D представляет собой -[СН2]n-) и каталитическое количество 18-краун-6-эфира суспендируют в ТГФ и охлаждают до -78°С. Добавляют выбранный алкилгалогенид или дигалогенид (приблизительно 3 эквивалента), а затем трет-бутоксид калия. Смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры. Когда реакция заканчивается, смесь вновь охлаждают и гасят насыщенным раствором аммонийхлорида и разбавляют небольшим количеством воды. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток может быть очищен перекристаллизацией или флэш-хроматографией. Этот способ является модификацией процедур, описанных в J.Org.Chem. 1991, 56:7188-7190.
Другие соединения формулы I могут быть получены ацилированием соединений формулы III, как показано на Схеме 3.
Схема 3
В одном из способов два эквивалента диизопропилэтиламина или триэтиламин добавляют к одному эквиваленту соединения формулы III в ТГФ при 0°С. Хлорангидрид или другой ацилирующий агент добавляют к смеси и затем реакцию контролируют при помощи ВЭЖХ. Когда реакция заканчивается, реакционную смесь гасят водой и продукт экстрагируют в подходящий органический растворитель и обрабатывают стандартными способами. Подобное ацилирование может также выполняться при взаимодействии одного эквивалента соединения формулы III с одним эквивалентом соответствующего хлорангидрида в ксилоле при 120°С в течение 1-24 час. Затем реакции дают охладиться и продукт выделяют. В качестве альтернативы соединения формулы III могут быть обработаны приблизительно 2,2 эквивалентами соответствующего хлорангидрида или ангидрида в пиридине при приблизительно -5°С. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и после перемешивания в течение 2-24 час продукт выделяют стандартными способами. Ацилирование может быть также проведено обработкой соответствующего соединения формулы III соответствующей карбоновой кислотой (3 эквивалентами), TFFH (3,3 эквивалентами) и DIEA (3,3 эквивалентами) в ДМФА и нагреванием до 45°С в течение приблизительно 14 дней. После этого продукт выделяют стандартными способами.
N-алкилированные и N-сульфонилированные соединения формулы I являются лучшими из полученных с использованием подходящих N-замещенных диаминов. Они могут быть получены известными способами, например, описанными Kruse L.L, et al., J.Med. Chem. 1990, 33, 781-789. Соответствующую кетокислоту (2 эквивалента) и N-замещенный диамин (1 эквивалент) в хлорбензоле, толуоле или ксилоле помещают в колбу, снабженную мешалкой и водоотделителем Дина-Старка, и нагревают при кипячении до тех пор, пока не будет видно отделения новых порций воды (1-8 час) (Схема 4). Растворитель затем удаляют, и осадок может быть очищен с использованием стандартных способов.
Схема 4
При получении соединений формулы I, где R2 представляет собой мочевину или тиомочевину, один эквивалент соответствующего соединения формулы III взаимодействует с одним эквивалентом соответствующего изоцианата или изотиоцианата в инертном растворителе, например, ТГФ или ксилоле при температуре в диапазоне 20-120°С в течение 1-24 час. Затем охлаждают реакционную смесь, и продукт отфильтровывают, промывают или либо перекристаллизовывают из соответствующего растворителя или очищают с использованием хроматографии.
Другие соединения формулы I могут быть получены присоединением, удалением или модификацией имеющихся заместителей. Это может быть достигнуто при использовании стандартных способов взаимопревращения функциональных групп, хорошо известных в промышленности, например, таких, которые описаны в "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", Larock R. C5 New York, VCH Publishers, Inc. 1989.
Примерами взаимопревращения функциональных групп являются: -C(O)NRR из -CO2CH3 нагреванием в присутствии каталитически активного цианида металла, например, NaCN, и HNRR в СН3ОН; -OC(O)R из -ОН, или без него, в присутствии, например, ClC(O)R в пиридине; -NC(S)NR'R" из -NHR с алкилизотиоцианатом или тиоциановой кислотой; -NRC(O)OR' из -NHR с алкилхлорформиатом; -NRC(O)NR'R" из -NHR обработкой изоцианатом, например, HN=C=O или RN=C=O; -NRC(O)R' из -NHR обработкой ClC(O)R' в пиридине; - C(=NR)NR'R" из -C(NR'R)SR обработкой H3NR+OAc- нагреванием в спирте; -C(NR'R")SR из -C(S)NR'R" с R-I в инертном растворителе, например ацетоне; -C(S)NR'R" (где R' или R" не является водородом) из -C(S)NH2 с HNR'R"; -C(=NCN)-NR'R" из -C(=NR'R")-SR с NH2CN нагреванием в безводном спирте, альтернативно из -C(=NH)-NR'R" обработкой BrCN и NaOEt в EtOH; -NR-C(=NCN)SR из -NHR' обработкой (RS)2C=NCN; -NR"SO2R из -NHR' обработкой ClSO2R нагреванием в пиридине; -NR'C(S)R из -NR'C(O)R обработкой реагентом Лоуссона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидом]; -NRSO2CF3 из -NHR обработкой ангидридом трифторметансульфокислоты и основанием, -CH(NH2)CHO из -CH(NH2)C(O)OR' обработкой Na(Hg) и HCl/EtOH; -СН2С(O)ОН из -С(O)ОН обработкой SOCl2, затем CH2N2, затем H2O/Ag2O; -C(O)OH из -СН2С(O)ОСН3 обработкой PhMgX/HX, затем уксусным ангидридом, затем CrO3; R-OC(O)R' из RC(O)R' обработкой R"СО3Н; -CCH2OH из -C(O)OR' обработкой Na/R'OH; -СНСН2 из -CH2CH2OH по реакции Чугаева; -NH2 из -С(O)ОН по реакции Курциуса; -NH2 из -C(O)NHOH обработкой TsCl/основание, затем H2O; -CHC(O)CHR из -CHCHOHCHR с использованием реагента Десса-Мартина или CrO3/водн. H2SO4/ацетон; -С6Н5СНО из -С6Н5СН3 при обработке CrO2Cl2; -СНО из -CN при обработке SnCl2/HCl; -CN из -C(O)NHR при обработке PCl5; -CH2R из -C(O)R при обработке N2H4/KOH.
При проведении реакций некоторые группы должны быть защищены. Подходящие защитные группы хорошо известны в данной области и были описаны во многих ссылках, например Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Wiley-biterscience, New York, 1999 или Protecting Groups, Kocienski, PJ., Thieme, Stuttgart, 1994.
Сокращения, которые могут быть использованы данном контексте, включены в Схемы 1-4 и в экспериментальный раздел, являются следующими, если не определены иначе:
DCM: дихлорметан
DIEA: диизопропилэтиламин
DMF: диметилформамид (ДМФА)
Et: этил
EtOAc: этилацетат
Me: метил
МеОН: метиловый спирт
MS: масс-спектрометрия
NMR: ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Ph: фенил
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
TEA: триэтиламин
TFA: трифторуксуснаям кислота (ТФУ)
TFFH: фтор-N,N,N",N"-тетраметилформамидиний гексафторфосфат
ТНР: тетрагидрофуран (ТГФ)
TsCl: тозилхлорид
TsOH: толуолсульфокислота
Настоящее изобретение также относится к терапевтическим композициям для предотвращения и/или лечения RSV, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I или Ia, в том числе фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Предполагают, что композиции настоящего изобретения могут также содержать или быть введенными в одно или несколько других соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении RSV, например Виразол или другие агенты, например RespiGam™ или Synagis®.
Предполагают, что композиции настоящего изобретения могут также содержать или быть введенными в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения симптомов заболевания, например, такими, как противовоспалительные лекарственные средства, например диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флубипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, мефанамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, салсалат, сулиндак, толметин.
Предполагают, что композиции настоящего изобретения могут также содержать или быть введенными вместе с другими лекарственными средствами для лечения симптомов заболевания, например стероидами, такими как бета-антагонисты: альбутерол, левалбутерол, битолтерол, пирбутерол, тербуталин, ипратропийбромид, преднизон, преднизолон и метилпреднизолон; бета-антагонисты пролонгированного действия, такие как сальметерол или формотерол; модификаторы лейкотриена, такие как монолеукаст, зафилукаст и цилеутон; теофиллины; недохромилы и хромолины.
Термин "композиция" предназначен для того, чтобы включить рецептуры активного ингредиента с обычными носителями и эксципиентами, а также с инкапсулирующими материалами, такими как носитель для того, чтобы получить капсулу, в которой активный ингредиент (вместе с другими носителями или без них) окружен инкапсулирующим носителем.
Как без труда определяют специалисты в данной области техники, способ введения и природа фармацевтически приемлемого носителя зависит от природы заболевания и животного, подвергающегося лечению. Предполагают, что выбор конкретного носителя или системы доставки и способа введения может быть легко определен специалистом в данной области техники. При приготовлении любой лекарственной формы, содержащей соединения настоящего изобретения, необходимо позаботиться о том, чтобы активность соединения не уменьшалась при их приготовлении и чтобы соединение было способным достичь места приложения действия без разрушения. При некоторых обстоятельствах необходимо защитить соединение способами, известными в данной области техники, такими, например, как микроинкапсулирование. Аналогично этому, выбранный способ введения должен быть таковым, чтобы соединение достигало места его приложения.
Фармацевтические композиции или лекарственные формы включают в себя таковые, подходящие для перорального, ректального, назального, локального (в том числе, ротового и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе, внутримышечного, подкожного и внутривенного) введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или вдувания. Предусматривается, что композиции могут быть предоставлены в форме, подходящей для перорального или назального введения или для ингаляции или вдувания.
Соединения настоящего изобретения вместе с обычным адъювантом, носителем или растворителем могут таким образом находиться в форме фармацевтической композиции и ее одноразовой лекарственной формы, и в такой форме могут быть использованы в виде твердых веществ, например таблеток или гидравлических капсул, или жидкостей, например растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров, или капсул, заполненных этими жидкостями, все для перорального использования, в форме свечей для ректального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального (в том числе, подкожного) использования.
Такие фармацевтические композиции и их одноразовые лекарственные формы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях, вместе с дополнительными активными соединениями или действующим началом или без них, и такие одноразовые лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, сопоставимого с планируемым ежедневным диапазоном доз, который должен быть использован. Лекарственные формы, содержащие десять (10) миллиграмм, могут содержать любое подходящее эффективное количество или, более широко, от 0,1 до одной сотни (100) миллиграмм, на одну таблетку, соответственно, являются подходящими типичными одноразовыми лекарственными формами.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в широком наборе пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в данной области техники будет понятно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве компонента либо соединение настоящего изобретения, либо фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения.
Для получения фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми веществами или жидкостями. Препараты в твердой форме могут включать в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, свечи и разовые гранулы. Твердый носитель может состоять из одного или нескольких веществ, которые также могут выступать в роли растворителей, ароматизирующих веществ, солюбилизаторов, смазочных веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервирующих добавок, агентов, расщепляющих таблетки, или инкапсулирующего материала.
Например, в порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, находящееся в смеси с тонко измельченным активным компонентом.
Например, в таблетках активный компонент смешивают с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, в подходящих пропорциях и компактной форме и нужным объемом.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного компонента. Подходящими носителями могут быть карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавящийся воск, масло какао и т.п. Имеется в виду, что термин "препарат" включает в себя лекарственную форму активного соединения, содержащую инкапсулирующий материал в качестве носителя, обеспечивающий капсулу, в которой активный компонент вместе с носителем или без него окружен носителем, который таким образом связан с ним. Аналогично, включены и крахмальные капсулы и таблетки для рассасывания. Таблетки, порошки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы и таблетки для рассасывания могут быть использованы в качестве твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления свечей низкоплавящийся воск, например, смесь глицеридов жирных кислот и масла какао сначала расплавляют, и активный компонент гомогенно диспергируют в ней при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, дают охладиться и таким образом затвердеть.
Лекарственные формы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде маточных колец, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей, содержащих кроме активного ингредиента такие носители, которые, как известно в данной области техники, являются подходящими.
Жидкая форма препаратов включает в себя растворы, суспензии и эмульсии, например воду или растворы вода-пропиленгликоль. Например, парентеральные инъекционные жидкие препараты могут быть приготовлены в виде растворов в растворе водного полиэтиленгликоля.
Стерильные композиции жидкой формы включают в себя стерильные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, например стерильной воде, стерильном органическом растворителе или смеси обоих компонентов.
Композиции согласно настоящему изобретению могут таким образом быть приготовленными для парентерального введения (например, путем инъекций, например инъекцией ударной дозы вещества или непрерывным вливанием) и могут быть представлены в форме одноразовых доз в ампулах, шприцов-ручек, инъекций малых объемов или упаковки лекарственных средств для многократного приема вместе с консервирующими веществами или без них. Композиции могут использовать такие формы в качестве суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных везикулах и могут содержать агенты для приготовления лекарственных форм, например суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора, для включения в подходящую среду, например стерильную, не содержащую пирогена воду, перед использованием.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного использования, включают в себя стерильные инъекционные растворы или дисперсии стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных инъекционных растворов. Они могут быть стабильными в условиях приготовления и хранения и могут быть защищены от окисления и загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии или грибы.
Специалисты в данной области техники могут легко принять решение в отношении подходящих лекарственных средств для соединений настоящего изобретения с использованием обычных подходов. Установление предпочтительного диапазона рН и подходящих эксципиентов, например антиоксидантов, является рутинной операцией в данной области техники. Буферные системы обычно используют для обеспечения значений рН в нужном диапазоне и включают в себя буферы на основе карбоновых кислот, например ацетатный, цитратный, лактатный и сукцинатный. Для таких лекарственных средств доступны различные антиоксиданты, включая фенольные соединения, например ВНТ или витамин Е, восстанавливающие агенты, например метионин или сульфит, и хелатирующие металлы, например EDTA.
Растворитель или дисперсионная среда для инъекционных растворов могут содержать любой из обычных растворителей или систем-носителей для соединений и может содержать, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Подходящая текучесть может быть достигнута, например, использованием защитного слоя, например, лецитина, за счет поддержания желаемого размера частиц в случае дисперсии и использованием поверхностно-активных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов может быть достигнуто, если это необходимо включением различных антибактериальных противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимерозола и т.п. Во многих случаях будет предпочтительным включать агенты для выравнивания осмоляльности, например, сахара или хлорида натрия. Предпочтительно, чтобы лекарственные средства для инъекций были изотоничны по отношению к крови. Пролонгированное всасывание инжектируемых композиций может быть обусловленно использованием в композиции агентов, замедляющих всасывание, например алюминий моностеарата и желатины. Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного использования, могут быть введены любым подходящим способом, включая внутривенную, внутримышечную, внутримозговую, интратекальную, эпидуральную инъекцию или инфузию.
Стерильные инъецируемые растворы готовят введением активных соединений в требуемое количество соответствующего растворителя с различными другими ингредиентами, например, перечисленными выше, если это необходимо, с последующей фильтрующей стерилизацией. Обычно, дисперсии готовят введением различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную среду, содержащую исходную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из числа тех, которые перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инжектируемых растворов предпочтительными способами приготовления является вакуумная сушка или лиофилизация предварительно стерильно отфильтрованного раствора активного ингредиента плюс любые дополнительные нужные ингредиенты.
Когда активные ингредиенты надлежащим образом защищены, они могут быть введены перорально, например, вместе с инертным растворителем или с усвояемым годным к употреблению в пищу носителем, или они могут быть заключены в твердую или мягкую оболочку желатиновой капсулы, или они могут быть подвергнуты сжатию в таблетки, или они могут быть введены непосредственно вместе с пищевой диетой. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть введено с эксципиентами и быть использованным в форме принимаемых внутрь таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, лепешек и т.п. Такие композиции и препараты предпочтительно содержат по меньшей мере 1 масс.% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов может конечно меняться и может быть подходящим в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 80 масс.% единиц. Количество активного соединения в терапевтически полезных композициях может быть достаточным для получения подходящей дозы.
Таблетки, пастилки, драже, капсулы и т.п. могут также содержать компоненты, перечисленные ниже: связывающие вещества, например клей, акацию, кукурузный крахмал или желатину; эксципиенты, например дикальцийфосфат; дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту и т.п.; смазочные материалы, например магний стеарат; и подсластители, например сахароза, лактоза или сахарин, которые могут быть добавлены, или ароматизирующие вещества, например мятное масло, масло винтергрена или вишневый аромат. Когда одноразовой лекарственной формой является капсула, она кроме материалов описанного выше типа может содержать жидкий носитель.
Различные другие материалы могут быть представлены в виде покрытий или таковых, модифицирующих физическую форму одноразовых лекарственных веществ. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими веществами. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу или подсластитель, метил- и пропилпарабены в качестве консервирующих веществ, краситель и ароматизирующие агенты, например вишневый или апельсиновый аромат. Любой материал, используемый для получения любой одноразовой лекарственной формы, может быть фармацевтически чистым и в значительной степени нетоксичным в используемых количествах. Кроме того, активное соединение(я) может быть включено в препараты и лекарственные формы с замедленным высвобождением, включая те, которые позволяют осуществить адресную доставку активного пептида к специфическим областям кишечника.
Водные растворы, подходящие для перорального использования, могут быть получены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, ароматизирующих, стабилизирующих и загущающих агентов, при необходимости.
Водные суспензии, подходящие для перорального использования, могут быть получены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, например природной или синтетической камедью, смолой, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы или другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Фармацевтически приемлемые носители и/или растворители включают в себя любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и агенты и агенты, замедляющие всасывание и т.п. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. Наряду с тем, что любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, их использование в терапевтических композициях следует серьезно обдумать. В композицию могут быть также введены дополнительные компоненты.
Также включают твердые формы препаратов, которые предполагают превращать незадолго перед использованием в жидкие формы препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы препаратов включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать помимо активного компонента красители, ароматизирующие агенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Для локального введения в верхний слой кожи соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и будут обычно также содержать один или несколько эмульгирующих агентов, солюбилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей.
Лекарственные формы, предназначенные для локального введения в рот, включают в себя таблетки для рассасывания, содержащие активный агент на ароматизированной подложке, обычно сахарозу и акацию или трагант; пастилки, содержащие активный ингредиент на инертной подложке, например желатине и глицерине или сахарозе и акации; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии применяют непосредственно введением в носовую полость обычными способами, например с помощью капельницы, пипетки или опрыскивателя. Лекарственные формы могут быть применены в одноразовой или многократной форме. В последнем случае при использовании капельниц или пипеток это может быть достигнуто введением пациенту соответствующего, заранее определенного объема раствора или суспензии. В случае опрыскивателя это может быть достигнуто, например, при использовании мерного распыляющего насоса. Для улучшения назальной доставки и их сохранения соединения согласно настоящему изобретению могут быть инкапсулированы при помощи циклодекстринов или приготовлены с другими агентами, которые предположительно увеличивают доставку и сохранение в слизистой оболочке носа.
Введение в дыхательную систему может быть также достигнуто при помощи приготовления аэрозольной лекарственной формы, в которой активный ингредиент предоставляют герметично упакованным с подходящим распыляющим веществом, например хлорфторуглеродом (CFC), например дихлордифторметаном, трихлорфторметаном или дихлортетрафторэтаном, диоксидом углерода или другим подходящим газом. Удобно, если аэрозоль может также содержать поверхностно активное вещество, например лецитин. Дозу лекарственного вещества можно контролировать устройством с мерным клапаном.
В качестве альтернативы активные ингредиенты могут быть предоставлены в форме сухого порошка, например смеси порошка соединения в подходящей порошковой подложке, например лактозе, крахмале, производных крахмала, например гидроксиметилцеллюлозе и поливинилпирролидоне (PVP). Обычно порошковый носитель образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в форме однократной дозы, например в капсулах или в гильзах, например желатины, или в блистерной упакове, из которой порошок может быть введен при помощи ингалятора.
В лекарственных формах, предназначенных для введения в дыхательную систему, в том числе в интраназальных лекарственных формах, соединение обычно имеет маленький размер частиц, например порядка 5-10 микрон или меньше. Такой размер частиц может быть получен способами, известными в данной области техники, например очень тонким измельчением.
При желании могут быть использованы лекарственные формы, пригодные для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтически препараты предпочтительно находятся в одноразовой форме. В такой форме препарат preparation is дробят на одноразовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Одноразовая лекарственная форма может представлять собой расфасованный препарат, упаковку, содержащую определенное количество препарата, например упакованных таблеток, капсул и порошков в пузырьках или ампулах. Кроме того, одноразовая лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, крахмальную капсулу или таблетку для рассасывания, или она может состоять из соответствующего количества любых из этих расфасованных форм.
Особенно предпочтительно приготовить парэнтеральные композиции в виде одноразовой лекарственной формы для удобства введения и единообразия дозировки. Одноразовая лекарственная форма, используемая в данном контексте, относится к физически разобщенным единицам, соответствующим единичным дозам, предназначенным для субъектов, подвергающихся лечению, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное на то, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Характеристика одноразовых лекарственных форм настоящего изобретения определяется и напрямую зависит от (а) индивидуальных свойств активного материала и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и (b) от ограничений, свойственных области приготовления такого активного материала для лечения заболеваний у живых субъектов, находящихся в патологическом состоянии, при котором физическое здоровье ослаблено.
Настоящее изобретение также включает в себя соединения формул I, Ia, II в отсутствие носителя, когда эти соединения находятся в одноразовой лекарственной форме.
Количество вводимого соединения формулы I может находиться в диапазоне от приблизительно 10 мг до 2000 мг в день в зависимости от активности соединения и заболевания, подлежащего лечению.
Предпочтительными композициями являются жидкости или порошки для интраназального введения, таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения.
Специалисты в данной области техники понимают ценность того, что изобретение, описанное в данном контексте, подвержено изменениям и модификациям, отличающимся от тех, которые конкретно описаны. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя все такие изменения и модификации, которые соответствуют сущности и объему изобретения. Настоящее изобретение также включает в себя все стадии, признаки, композиции и соединения, относящиеся или указанные в этой спецификации, индивидуально или коллективно, и любую и все комбинации любых двух или нескольких стадий или признаков.
Ссылка в этой спецификации на любую предыдущую публикацию (или вытекающую из нее информацию), или на любой материал, который известен, не рассматривается и не должна рассматриваться как подтверждение или признание или как любая форма предположения, что предыдущая публикация (или вытекающая из нее информация) или известный материал формирует часть широко распространенного основного знания в области науки, к которой относится данная спецификация.
По всей этой спецификации и следующей далее формуле изобретения, если иное не вытекает из контекста, слово "содержать" и такие вариации, как "содержит" и "включающий", подразумевает включение принятого единого целого или стадии или группы из единого целого или стадий, а не выделение любого другого единого целого или стадии или группы из единого целого или стадий.
Экспериментальная часть
Синтетические процедуры
1H ЯМР спектры снимали либо на Bruker Avance DRX 400, AC 200 либо на спектрометре AM 300. Спектры регистрировали в CDCl3, d6-ацетоне, CD3OD или d6-ДМСО при использовании остаточного пика растворителя в качестве репера. Химические сдвиги представляли на δ шкале в частях на миллион (м.д.), при использовании следующих условных обозначений распределения кратности: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет) и поставленный префикс b (широкий). Масс-спектры (ESI) регистрировали на Flimigan LCQ Advantage spectrometer. Флэш-хроматографию проводили на 40-63 мкм силикагеле 60 (Merck No. 9385). Препаративную ВЭЖХ проводили с использованием Gilson 322 насоса с Gilson 215 жидкостным манипулятором и детектором HPI 100 PDA. Если не указано иное, системы HPLC используют колонки Phenomenex C8(2) с использованием воды, содержащей 0,1% ТФУ и либо ацетонитрил, либо ацетонитрил, содержащий 0,06% ТФУ.
Способ А
Один эквивалент соответствующей кетокислоты формулы II или ее сложного эфира взаимодействует с приблизительно 3 эквивалентами соответствующего диамина общей формулы H2N-B-C-NH2. Смесь нагревают при кипячении в инертном растворителе, например 1,2-дихлорэтане, толуоле или ксилоле, в колбе, которая может быть снабжена аппаратом Дина-Старка, в течение 1-24 ч или до тех пор, пока в ловушке не перестанет собираться вода. Может быть использован катализатор, например толуолсульфокислота. После этого реакционной смеси дают охладиться и продукт фильтруют и перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Если осадок не образуется, растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают или очищают с использованием флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ.
Этот способы получения соединения формулы III являются модификацией процедур, описанных в US 4,058,529, Sulkowski, T.S., et al., 1967, J.Org. Chem., 32:2180-2184 и Houlihan, W.J., et al., 1975, J.Med. Chem., 18:182-185.
10а-(4-Хлорфенил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имиазо[1,2-b]изохинолин-5-он
Указанное выше производное изохинолина получают по Способу А с использованием этилендиамина и 2-(бензоилметил)бензойной кислоты.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 2,58-2.70 (м, 1Н), 3,27-3,36 (м, 1Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,46 (д, 1Н, J 15,4 Гц), 3,53 (д, 1Н, J 15,3 Гц), 3,68-3,79 (м, 1Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 7,24 (д, 2Н, J 8,8 Гц), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,32 (д, 2Н, J 8.8 Гц). 7,93-7,97 (м, 1Н).
Данные электрораспылительной масс-спектрометрии (ESI-MS) m/z: рассчитано для [М+Н]+: 299,0; определено: 298,9.
9а-(4-Хлорфенил)-2,3,9,9а-тетрагиро-1Н-1,3а,8-триазациклопента[b]нафталин-4-он
Производное вышеуказанного полиазатетрагидронафталенона получают по Способу А с использованием этилендиамина и 2-[2-(4-хлорфенил-2-оксиэтил]-никотиновой кислоты.
Данные 1Н ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 3,33-3,79 (м, 6Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 8,21 (дд, 1Н), 8,48 (дд, 1Н).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 300.0; определено: 299.9.
Способ В
Два эквивалента диизопропилэтиламина или триэтиламина добавляют к одному эквиваленту соединения формулы III в ТГФ или другом подходящем инертном растворителе при 0°С. К смеси добавляют изоцианат, изотиоцианат, хлорангидрид или другой ацилирующий агент и реакцию контролируют при помощи ВЭЖХ. После завершения реакцию гасят водой и продукт экстрагируют EtOAc. EtOAc последовательно промывают растворами 1:1 насыщенного NH4Cl(вод)/вода, 1:1 насыщенного Na2CO3(вод)/вода и насыщенного Na2CO(вод). EtOAc сушат (Na2SO4 или MgSO4), растворитель упаривают в вакууме и остаток либо перекристаллизовывают, либо очищают с использованием флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ.
N-{2-[10а-(4-Хлорфенил)-5-оксо-2,3,10,10а-тетрагидро-5Н-имидазо[2-b]изохинолин-1-ил]-2-оксиэтил}-4-фторбензолсульфонамид
Указанный выше амид получают по Способу В с использованием 4-(фторбензолсульфонамино)ацетилхлорида и триэтиламина в дихлорметане и очищают с использованием флэш-хроматографии.
Данные 1Н ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ 3,39 (д, 1Н, J 15 Гц), 3,54-3,62 (м, 1Н), 3,66-3,89 (м, 4Н), 4,44 (д, 1Н, J 16 Гц), 4,44-4,53 (м, 1Н), 5,48-5,51 (м, 1Н), 7,13-7,33 (м, 8Н), 7,37-7.42 (м, 1Н), 7,86-7,91 (м, 2Н), 7,97 (дд, Н, J 7,5 Гц, 1,3 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 514,0; определено: 514,0.
Способ С
Одному эквиваленту соответствующего соединения формулы III дают взаимодействовать с одним эквивалентом соответствующего хлорангидрида или другого ацилирующего агента в подходящем инертном растворителе, например в толуоле, в присутствии ненуклеофильного основания, например триэтиламина, при повышенной температуре до тех пор, пока реакция в основном не будет завершена. Ацилпереносящий реагент, например N,N-диметил-4-аминопиридин, может быть также добавлен к реакционной смеси. Затем смеси дают охладиться, и продукт фильтруют и перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Если осадок не образуется, растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают или очищают с использованием флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ.
4-[10а-(4-Хлорфенил)-5-оксо-2,3,10,10а-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-1-ил]-4-оксомасляная кислота
Указанный выше амид получают по Способу С с использованием янтарного ангидрида и триэтиламина с добавлением N,N-диметил-4-аминопиридина в толуоле при кипячении в течение 3 дней и очищают с использованием флэш-хроматографии.
Данные 1Н ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ 2,57-2,60 (м, 2Н), 2,64-2,67 (м, 2Н), 3,55 (д, 1Н, J 16 Гц), 3,76-3,84 (м, 2Н), 3,96-4,06 (м, 1Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 4,60 (д, 1Н, J 16 Гц), 7,12-7,20 (м, 3Н), 7,28-7,0 (м, 4Н), 7,96 (дд, 1Н, J 1,6 Гц, 1,2 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 399,0; определено: 399,0.
Способ D
N-замещенные диамины могут быть получены способами, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Одна из таких процедур описана Kruse L.I., et al., 1990, J.Med. Chem., 33:781-789.
Соответствующее соединение формулы II (2 эквивалента) и N-замещенный диамин формулы H2N-B-C-NHR3 (1 эквивалент) в толуоле, ксилоле или других подходящих инертных растворителях помещают в колбу, снабженную мешалкой и аппаратом Дина-Старка. Смесь нагревают при кипячении до тех пор, пока в ловушке не перестанет отделяться вода (обычно 1-24 ч). Затем растворитель отгоняют и остаток охлаждают. Остаток очищают с использованием флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ.
10а'-(4'-Хлорфенил)-1'-(4'-фторбензил)-2'3'10'10a'-тетрагидро-1'Н-спиро[циклопропан-(1,10'-имидазо[1,2-b]изохинолин[5]он)]
Указанный выше амид получают по Способу D с использованием N-(4-фторбензил)этилендиамина в ксилолах при кипячении в течение 21 ч и очищают флэш-хроматографией.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, CDCl3) δ 0,42-0,49 (м, 1H), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1.76-1,82 (м, 1Н), 1,92-1,99 (м, 1Н), 2,36 (д, 1Н, J 14 Гц), 2,55-2,65 (м, 1Н), 3,19-3,25 (м, 1Н), 3,71 (д, 1Н, J 14 Гц), 3,83-3,93 (м, 1Н), 4,12-4,19 (м, 1Н), 6,97-7,05 (м, 3Н), 7,13-7,21 (м, 5Н), 7,25-7,35 (м, 3Н), 7,84 (дд, 1Н, J 7,6 Гц, 1,3 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 433,0; определено: 433,1.
Способ Е
Один эквивалент соответствующего соединения формулы III взаимодействует с одним эквивалентом соответствующего изоцианата или изотиоцианата в ТГФ или ксилоле при температуре в диапазоне 20-120°С в течение 1-48 ч. Затем реакции дают охладиться, и продукт фильтруют, промывают и перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Если осадок не образуется, продукт может быть очищен с использованием флэш-хроматографии или препаративной ВЭЖХ.
Способ F
Соответствующий изоцианат, изотиоцианат, сульфонилхлорид, хлорангидрид, ангидрид или другой ацилирующий агент (2,2 эквивалента) добавляют непосредственно, если они являются жидкостями или в виде растворов в пиридине (~1 М), если они являются твердыми веществами, к раствору соответствующего соединения формулы III (0,1 ммоль) в пиридине (500 мкл) при -5°С. Реакцию перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры в течение 2-24 ч. Реакцию последовательно разбавляют водой и три раза экстрагируют CH2Cl2 или другим подходящим органическим растворителем. Объединенные органические экстракты промывают 1 N NaOH (3×) и 10% HCl (3×). В случае основных продуктов опускают промывание кислотой и в случае кислых продуктов опускают промывание основанием. Для нейтральных и основных продуктов грубая стадия очистки может быть улучшена перемешиванием объединенных экстрактов в CH2Cl2 в присутствии иммобилизованного на полимере основания (например, МР-карбонатной смолы. Argonaut Technologies Inc.) в течение 0,5-12 ч. Экстракт в CH2Cl2 сушат (MgSO4), и растворитель упаривают в вакууме. Неочищенные продукты последовательно очищают флэш-хроматографией.
10а-(4-Хлорфенил)-1-(пиридин-3-карбонил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-5-он
Указанное выше ацилированное производное изохинолина получают Способом F при использовании никотинилхлорида и 10а-(4-хлорфенил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-5-она.
Данные 1Н ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 3,78-3,88 (м, 3Н), 3,97-4,09 (м, 1Н), 4,28-4,38 (м, 1Н), 4,72 (д, 1Н, J 16,0 Гц), 7,29 (д, 2Н, J 8,9 Гц), 7,31-7,38 (м, 1Н), 7,41-7,52 (м, 3Н), 7,58 (д, 2Н, J 8,9 Гц), 7,87-7,91 (м, 1Н), 7,92 (ддд, 1Н, J 1,7 Гц, J 2,2 Гц, J 7,9 Гц), 8,67 (дд, 1Н, J 1,7 Гц, J 4,9 Гц), 8,73 (дд, 1Н, J 0,9 Гц, J 2,2 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 404,0; определено: 404,1.
10а-(4-Хлорфенил)-1-(2-пиридин-2-ил-ацетил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-5-он
Указанное выше ацилированное производное изохинолина получают Способом F. Пиридин-2-ил-уксусную кислоту предварительно активируют обработкой одним эквивалентом О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфатом в растворе ДМФА/пиридина. Через 10 минут этот раствор добавляют к 10а-(4-хлорфенил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имиазо[1,2-b]изохинолин-5-ону.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, CD2Cl2) δ 3,57 (д, 1Н, J 16,0 Гц), 3,73-3,96 (м, 4Н), 4,04-4,12 (м, 1Н), 4,37-4,45 (м, 1Н), 4,63 (д, 1Н, J 16,0 Гц), 7,16-7,46 (м, 9Н), 7,68 (ддд, 1Н, J 7,7 Гц, 7,7 Гц, 1,8 Гц), 7,92 (дд, 1Н, J 7,7 Гц, 1,8 Гц), 8,52 (д, 1Н, J 4.9 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 418,0; определено: 418,0.
Способ G
Этот способ является модификацией способа, описанного Coperet, С.et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 1740-1741. 30% Пероксид водорода (10 экв.) добавляют к раствору либо соответствующего соединения формулы I или формулы III (1 экв.) и триоксида рения 2,5 мол.% в CH2Cl2 (4× объем раствора пероксида водорода) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают в течение ночи, после чего смесь разбавляют водой и перемешивают еще в течение 30 минут. После этого отделяют CH2Cl2 и водный слой экстрагируют дополнительным количеством CH2Cl2 (2×). Объединенные экстракты сушат и растворитель упаривают в вакууме, что приводит к получению желаемого продукта, который может быть очищен кристаллизацией или хроматографией в случае необходимости.
9а-(4-Хлорфенил)-1-(фуран-3-карбонил)-8-окси-2,3,9,9а-тетрагидро-1Н-1,3а,8-триаза-циклопента[b]нафталин-4-он
Указанное выше окисленное производное получают способом G из 10а-(4-хлорфенил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-5-она.
Данные 1Н ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 3,38 (д, 1Н, J 17,8 Гц), 3,93-4,02 (м, 1Н), 4,24-4,35 (м, 2Н), 4,37-4,56 (м, 1Н), 5,46 (д, 1Н, J 17,8 Гц), 6,76-6,77 (м, 1Н), 7,26 (д, 2Н, J 8,7 Гц), 7,35-7,39 (м, 1Н), 7,41 (д, 2Н, J 8,7 Гц), 7,59-7,61 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н, J 7,9 Гц), 8,07-8,08 (м, 1Н), 8,33 (д, 1Н, J 6,5 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 410,0; определено: 410,0.
Способ Н
Соответствующую ароматическую о-галогенкарбоновую кислоту суспендируют в трет-бутаноле или другом подходящем растворителе вместе с приблизительно 1,5 эквивалентами соответствующего β-дикетона. К этой смеси добавляют приблизительно 0,25 эквивалентов меди, бромида меди (I) или иодида меди (I). Затем суспензию обрабатывают приблизительно 1,6 эквивалентами трет-бутоксида калия или этоксида натрия, запаивают в стойкий к давлению сосуд и нагревают в микроволновом реакторе при перемешивании приблизительно при 180°С в течение приблизительно 1 часа. В качестве альтернативы может быть использован растворитель с достаточно высокой температурой кипения (например, N,N-диметилацетамид) и смесь нагревают при кипячении в открытом сосуде до тех пор, пока не произойдет полное превращение субстрата. Образующуюся смесь разбавляют водой, нейтрализуют водным NH4Cl и экстрагируют подходящим органическим растворителем. Органические экстракты сушат и концентрируют и остаток очищают флэш-хроматографией. Лактонное промежуточное соединение затем гидролизуют обработкой разбавленным водным раствором щелочи с использованием ацетонитрила в качестве сорастворителя.
3-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]изоникотиновая кислота
Указанную выше 3-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксиэтил]изоникотиновую кислоту получают по Способу Н с использованием 3-хлор-изоникотиновой кислоты и 1,3-бис-(4-хлорфенил)-пропан-1,3-диона.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, d6-ДМСО) δ 4,74 (с, 2Н), 7,62 (д, 2Н, J 8,7 Гц), 7,72 (д, 1Н, J 5,0 Гц), 8,06 (д, 2Н, J 8.7 Гц), 8,51 (с, 1H), 8,57 (д, 1Н, J 5,0 Гц).
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 276,0; определено: 276,1.
Способ I
Соответствующее производное ароматической карбоновой кислоты обрабатывают алюминийхлоридом (1-3 эквивалентами) и избытком подходящего ароматического нуклеофила. Смесь охлаждают или нагревают (обычно до 0-90°С) при необходимости и подвергают взаимодействию до тех пор, пока производное карбоновой кислоты в значительной степени не будет израсходовано. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и разбавленную HCl. Если твердое вещество осаждается, его можно отфильтровать и промыть. Если твердое вещество не осаждается, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, сушат над MgSO4 и концентрируют. Продукт может быть дополнительно очищен перекристаллизацией из подходящего растворителя или хроматографией. В некоторых случаях продукт циклизуется с образованием лактона, который может быть подвергнут гидролизу обработкой разбавленным раствором гидроксида с использованием ацетонитрила в качестве сорастворителя.
2-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]бензойная кислота
Указанную выше 2-[2-(4-хлорфенил)-2-оксиэтил]бензойную кислоту получали по Способу I, используя гомофталевый ангидрид и хлорбензол. В этом случае было показано, что предпочтительно нагревать реакционную смесь до 85°С в течение 4 часов. Продукт выделяли флэш-хроматографией.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, CDCl3) 4.66 (с, 2Н), 7,26 (д, 1Н, J 7,1 Гц), 7,41 (дд, 1Н, J 7,6 Гц, J 7,6 Гц), 7,45 (д, 2Н, J 8,5 Гц), 7,55 (дд, 1Н, J 7,4 Гц, J 7,5 Гц), 7,96 (д, 2Н, J 8,5 Гц), 8,12(д, 2Н, J 7,8 Гц).
Способ J
Смесь соответствующей 2-метилзамещенной ароматической карбоновой кислоты в ТГФ обрабатывают приблизительно 2-4 эквивалентами литийдиизопропиламида при температуре от -78°С до 0°С. Смесь перемешивают в течение приблизительно 1 часа, в то время как температура повышается до 0°С. Затем смесь охлаждают до -78°С и затем добавляют приблизительно 1,2 эквивалента соответствующего сложного эфира, амида, амида Вайнреба или другого подходящего электрофильного агента. Реакционной смеси дают нагреться до 0°С при перемешивании в течение 2-4 часов и затем дают нагреться до комнатной температуры до того, как вылить в разбавленную водную HCl. Неочищенный продукт собирают фильтрацией и очищают перекристаллизацией или флэш-хроматографией. Если осадок не образуется, раствор экстрагируют подходящим органическим растворителем и органический экстракт сушат и концентрируют. Остаток может быть очищен перекристаллизацией или флэш-хроматографией.
Этот способ является модификацией процедур, описанных Guion, Т.S., et al., 1996, Synth. Communications, 26:1753-1762 и Epsztajn, J., et al., 1992, Synth. Communications, 22:1239-1247.
2-[2-(4-Хлорфенил)-2-оксоэтил]-3-фторбензойная кислота
Указанную выше кетокислоту получают по Способу J, используя 3-фтор-2-метилбензойную кислоту и метил-4-хлорбензоат.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 4,76 (с, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,47 (д, 2Н, J 8,5 Гц), 7,93 (д, 1Н, J 7,7 Гц), 7,98 (д, 2Н, J 8,5 Гц).
Способ К
Соединение формулы II (где Х=O и D представляет собой -[СН2]n-) и каталитическое количество 18-краун-6-эфира суспендируют в ТГФ и охлаждают до -78°С. Добавляют выбранный алкилгалогенид или дигалогенид (приблизительно 3 эквивалента) и затем трет-бутоксид калия. Смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры. После завершения реакции смесь охлаждают вновь и гасят насыщенным раствором аммонийхлорида и разбавляют небольшим количеством воды. Органический слой отделяют и водой и промывают насыщенным солевым раствором, сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток может быть очищен перекристаллизацией или флэш-хроматографией.
Этот способы является модификацией процедур, описанных в J.Org. Chem. 1991, 56:7188-7190.
Метиловый эфир 2-[2-(4-хлорфенил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]бензойной кислоты
Указанный выше кетоэфир получают по Способу К из 2-[2-(4-хлорфенил)-2-оксиэтил]бензойной кислоты и 3,1 эквивалентов метилиодида.
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 317,0; определено: 317,0.
Способ L
Соответствующую 2-формилзамещенную ароматическую карбоновую кислоту и соответствующий α-метиленкетон растворяют или суспендируют в этаноле. Смесь охлаждают до 0°C и температуру поддерживают ниже 5°С, в то время как по каплям прибавляют водный раствор, содержащий приблизительно 1,2 эквивалента 1М гидроксида натрия. Перемешиваемому раствору дают нагреться до температуры окружающей среды. Раствор подкисляют H2SO4, нагревают до 60°С в течение 30 минут и затем фильтруют. Полученный таким образом кетолактон суспендируют в этаноле и гидролизуют, используя водный гидроксид натрия. Затем раствор неочищенного кенона подвергают взаимодействию с водородом в присутствии палладия или активированного угля до тех пор, пока алкен не будет полностью израсходован. Реакционную смесь подкисляют, экстрагируют этилацетатом, сушат над MgSO4 и концентрируют.
2-[3-(4-Хлорфенил)-3-оксопропил]бензойная кислота
Указанную выше кетокислоту получают по Способу L из 2-формилбензойной кислоты и 1-(4-хлорфенил)этанона.
Данные 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,15-3,50 (М, 4Н), 7,15-7,62 (м, 5Н, перекрывается с CHCl3), 7,74-7,83 (м, 1Н), 7,87-7,98 (м, 2Н)/
Данные ESI-MS m/z: рассчитано для [М+Н]+: 289,0; определено: 288,9/
Способ М
Соответствующее соединение формулы I, которое содержит окисляемую алкиленовую группу, растворяют или суспендируют в дихлорметане и обрабатывают перманганатом калия (5 эквивалентов) и каталитическим количеством 18-краун-6-эфира в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре окружающей среды. После предоставления времени (обычно 2-48 часов) для протекания реакции, смесь промывают равным объемом воды приблизительно шесть раз. Затем органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток может быть очищен флэш-хроматографией. В качестве альтернативы субстрат растворяют или суспендируют в уксусной кислоте и обрабатывают оксидом хрома (VI). После предоставления времени (обычно 2-48 часов) для протекания реакции, смесь разбавляют этилацетатом и промывают несколько раз водой. Затем органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют. Неочищенный продукт может быть очищен флэш-хроматографией.
10а'-(4'-Хлорфенил)-1'-(4'-метоксибензоил)-2',3',10',10а'-тетрагиро-1'Н-спиро[циклопропан-(1,10'-имидазо[1,2-b]изохинолин[5]он)]
Указанное выше изохинолиновое производное получают по Способу М из 10а'-(4'-хлорфенил)-1'-(4'-метоксибензил)-2',3',10',10а'-тетрагиро-1'Н-спиро[циклопропан-(1,10'-имидазо[1,2-b]изохинолин[5]она) при использовании перманганата калия в дихлорметане и очищают флэш-хроматографией.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 0,62 (ддд, 1H, J 10,1, 7,4, 4,5 Гц), 1,61 (ддд, IH, J 10,1, 6,6, 4,5), 2,10-2,19 (м. 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,94-4,14 (м, 3Н), 4,36-4,41 (м, 1H), 6,97 (д, 2Н, J 8,8 Гц), 7,15 (d, 2Н, J 8,8 Гц), 7,26 (тд, 1H, J 7,7, 1,1 Гц), 7,36 (д, 1H, J 7,7 Гц), 7,41 (д, 2Н, J 8,8 Гц), 7,53 (т, 1H, J 7,7 Гц), 7,59 (д, 2Н, J 8,8 Гц), 7,77 (дд, 1H, J 7,7, 1,1 Гц).
Данные ESI-MS: m/z рассчитано для [М+Н]+: 459,0; определено: 459,0.
10а-(4-Хлорфенил)-10,10а-дигидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-2,3,5-трион
Указанное выше изохинолиновое производное получают по Способу М из 10а-(4-хлорфенил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b] изохинолин-5-она при использовании оксида хрома (VI) в уксусной кислоте.
Данные 1H ЯМР: (300 МГц, d6-ацетон) δ 4,04 (д, 1Н, J 15,7 Гц), 4,31 (д, 1Н, J 15,7 Гц), 7,37 (д, 2Н, J 8,9 Гц), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 1Н), 7,51 (д, 2Н, J 8,8 Гц), 7,60 (ддд, 1Н, J 7,5 Гц, 7,4 Гц, 1,1 Гц), 7,98 (дд, 1H, J 7,8, 1,1 Гц).
Данные ESI-MS: m/z рассчитано для [М+Н]+: 327,0; определено: 326,9.
Способ N
Выбранное карбонильное соединение растворяют в толуоле или подходящем инертном органическом растворителе и обрабатывают реагентом Лоуссона (приблизительно 1,1 эквивалента). Смесь нагревают при кипячении в течение 24-72 ч. Затем охлажденную смесь несколько раз промывают водой и органическую фазу сушат (MgSO4) и концентрируют. Остаток может быть очищен флэш-хроматографией.
10а-(4-Хлорфенил)-2,3,10,10a-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-5-тион
Указанный выше тиоамид получают по Способу N из 10а-(4-хлорфенил)-2,3,10,10а-тетрагидро-1Н-имидазо[1,2-b]изохинолин-5-она.
Данные 1H ЯМР (300 МГц, d6-ацетон) δ 2,68-2,75 (м, 1Н), 3,38-3,42 (м, 1Н), 3,55 (шир с, 2Н), 3,71 (шир с, 1Н), 3,87 (дд, 1Н, J 13,5, 7,7 Гц), 4,05 (ддд, 1Н, J 13,5, 9,7, 8,3 Гц), 7,04 (д, 1Н, J 7,l Гц), 7,22-7,33 (м, 6Н), 8,42 (д, 1Н, J 7,5 Гц).
Данные ESI-MS: m/z рассчитано для [М+Н]+: 315,0; определено: 315,0.
Способ О
Выбранные соединения настоящего изобретения могут быть разделены на индивидуальные стереоизомеры ВЭЖХ при использовании хроматографических колонок с хиральной стационарной фазой. Например, следующие рацемические соединения были разделены на энантиомеры в условиях, подробно описанных ниже.
Колонка: Chiralcel OD-H Column 250×4,6 мм
Длина волны детектора: 254 нм
Разделение соединения 1-019
Мобильная фаза А: Этанол
Скорость истечения: 0,7 мл/мин
Изократическое элюирование: 100% Мобильная Фаза А
Продолжительность эксперимента: 30 мин
Температура колонки: 30°С
Вводимый объем: 20 мкл
Разделение соединений 1-008,1-036 & 1-043
Мобильная фаза А: Гексан
Мобильная фаза В: Этанол
Скорость истечения: 0,7 мл/мин
Рабочее время: 42 мин
Время после окончания работы колонки: 5 мин
Температура колонки: 30°С
Вводимый объем: 20 мкл
Градиентный График:
время (мин) | % мобильной фазы В |
0 | 2 |
30 | 98 |
40 | 98 |
42 | 2 |
Разделение соединений 1-006, 1-005, 1-029, 1-031, 1-032, 2-02 & 2-06
Мобильная фаза А: Гексан
Мобильная фаза В: Этанол
Скорость истечения: 0,7 мл/мин
Изократическое элюирование: 70% Мобильной фазы А, 30% Мобильной фазы В
Рабочее время: 33 мин
Температура колонки: 30°С
Вводимый объем: 20 мкл
Таблица 1: Разделение энантиомеров с использованием колонки Chiralcel OD-H (условия элюции описаны выше)
Номер соединения | Время удерживания энантиомера А (мин) | Время удерживания энантиомера В (мин) |
1-019 | 9.3 | 12.66 |
1-008 | 30.4 | 34.5 |
1-006 | 15.7 | 18.0 |
1-005 | 13.4 | 17.9 |
2-02 | 8.2 | 13.4 |
1-029 | 13.0 | 19.7 |
1-031 | 20.6 | 23.9 |
1-032 | 13.2 | 15.4 |
1-036 | 24.9 | 28.0 |
1-043 | 22.6 | 25.3 |
2-06 | 7.1 | 10.3 |
Понятно, что соединения формулы I, полученные описанными выше способами, когда это нужно, могут быть превращены в дополнительные соединения формулы I при использовании способов, известных в данной области техники. Вышеописанные способы используют для получения соединений, приводимых ниже в Таблице 2 и Таблице 3. Все представленные соединения были получены. Эти соединения охарактеризованы масс-спектрометрией и определенные массы молекулярных ионов указаны в таблицах.
Таблица 2: Полученные соединения формулы I | |||
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-001 | 387.0 | H, A, F | |
1-002 | 453.1 | H, A, F | |
1-003 | 370.1 | H, A, F | |
1-004 | 359.1 | H, A, F | |
1-005 | 421.1 | I, A, F | |
1-006 | 393.1 | I, A, F | |
1-007 | 422.1 | I, A, F | |
1-008 | 404.1 | I, A, F | |
1-009 | 422.1 | H, A, F | |
1-010 | 394.1 | H, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-011 | 423.1 | H, A, F | |
1-012 | 405.2 | H, A, F | |
1-013 | 422.1 | H, A, F | |
1-014 | 405.2 | H, A, F | |
1-015 | 447.1 | H, A, F | |
1-016 | 359.1 | I, A, F | |
1-017 | 419.0 | I, A, F | |
1-018 | 438.0 | I, A, F | |
1-019 | 443.0 | I, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-020 | 438.0 | I, A, F | |
1-021 | 487.0 | I, A, F | |
1-022 | 422.0 | I, A, F | |
1-023 | 438.0 | I, A, F | |
1-024 | 419.0 | I, A, F | |
1-025 | 394.1 | I, A, F | |
1-026 | 438.0 | I, A, F | |
1-027 | 558.0 | I, A, F | |
1-028 | 411.0 | I, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-029 | 475.0 | I, A, F | |
1-030 | 422.0 | I, A, F | |
1-031 | 409.0 | I, A, F | |
1-032 | 393.0 | I, A, F | |
1-033 | 487.0 | I, A, F | |
1-034 | 424.0 | I, A, F | |
1-035 | 475.0 | I, A, F | |
1-036 | 424,9 | I, A, F | |
1-037 | 421.0 | I, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-038 | 486.0 | I, A, F | |
1-039 | 484.0 | I, A, F | |
1-040 | 492.0 | I, A, F | |
1-041 | 407.1 | I, A, F | |
1-042 | 418.1 | I, A, F | |
1-043 | 394.1 | H, A, F | |
1-044 | 438.0 | I, A, F | |
1-045 | 477.9 | I, A, F | |
1-046 | 417.1 | I, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-047 | 389.0 | I, A, F | |
1-048 | 410.0 | H, A, F, G | |
1-049 | 400.2 | I, A, F | |
1-050 | 428.0 | I, A, F | |
1-051 | 446.0 | I, A, F | |
1-052 | 432.0 | I, A, F | |
1-053 | 405.1 | I, K, D | |
1-054 | 416.1 | I, K, D | |
1-055 | 416.1 | I, K, D |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-056 | 433.1 | I, K, D | |
1-057 | 445.0 | I, K, D | |
1-058 | 447.0 | I, K, D, M | |
1-059 | 430.0 | I, K, D, M | |
1-060 | 430.0 | I, K, D, M | |
1-061 | 459.0 | I, K, D, M | |
1-062 | 390.0 | J, A, F | |
1-063 | 419.0 | J, A, F | |
1-064 | 418.0 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-065 | 443.0 | J, A, F | |
1-066 | 418.0 | I, A, F | |
1-067 | 418.1 | I, A, F | |
1-068 | 435.1 | I, A, F | |
1-069 | 447.0 | I, A, F | |
1-070 | 436.9 | I, A, N, F | |
1-071 | 411.0 | J, A, F | |
1-072 | 440.1 | J, A, F | |
1-073 | 439.1 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-074 | 422.1 | J, A, F | |
1-075 | 464.0 | J, A, F | |
1-076 | 450.0 | J, A, F | |
1-077 | 355.0 | I, A, F | |
1-078 | 440.0 | I, A, F | |
1-079 | 514.0 | I, A, B | |
1-080 | 458.0 | I, A, B | |
1-081 | 341.0 | I, A, F | |
1-082 | 440.1 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-083 | 422.0 | J, A, F | |
1-084 | 439.1 | J, A, F | |
1-085 | 411.0 | J, A, F | |
1-086 | 412.0 | J, A, F | |
1-087 | 493.0 | J, A, F | |
1-088 | 412.0 | J, A, F | |
1-089 | 399.0 | I, A, C | |
1-090 | 369.0 | I, A, F | |
1-091 | 566.0 | I, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-092 | 486.0 | I, A, F | |
1-093 | 335.1 | J, A, F | |
1-094 | 429.1 | J, A, F | |
1-095 | 464.0 | J, A, F | |
1-096 | 450.0 | J, A, F | |
1-097 | 447.0 | J, A, F | |
1-098 | 433.3 | J, A, F | |
1-099 | 505.0 | J, A, F | |
1-100 | 395.0 | H, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-101 | 410.0 | H, A, F | |
1-102 | 394.0 | H, A, F | |
1-103 | 444.0 | H, A, F | |
1-104 | 487.9 | H, A, F | |
1-105 | 439.0 | H, A, F | |
1-106 | 425.0 | H, A, F | |
1-107 | 394.0 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-108 | 405.0 | J, A, F | |
1-109 | 422.0 | J, A, F | |
1-110 | 423.0 | J, A, F | |
1-111 | 395.0 | J, A, F | |
1-112 | 406-0 | J, A, F | |
1-113 | 423.0 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([М+Н]+) | Способ синтеза(ов) |
1-114 | 378.1 | J, A, F | |
1-115 | 389.1 | J, A, F | |
1-116 | 407.1 | J, A, F | |
1-117 | 406.2 | J, A, F | |
1-118 | 423.1 | J, A, F | |
1-119 | 476.1 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([М+Н]+) | Способ синтеза(ов) |
1-120 | 493.0 | J, A, F | |
1-121 | 481.0 | J, A, F | |
1-122 | 448.1 | J, A, F | |
1-123 | 559.1 | J, A, F | |
1-124 | 476.1 | J, A, F | |
1-125 | 487.1 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-126 | 424.1 | J, A, F | |
1-127 | 487.1 | J, A, F | |
1-128 | 448.1 | J, A, F | |
1-129 | 459.1 | J, A, F | |
1-130 | 420.1 | J, A, F | |
1-131 | 420.1 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-132 | 419.1 | J, A, F | |
1-133 | 435.1 | J, A, F | |
1-134 | 425.0 | J, A, F | |
1-135 | 423.0 | J, A, F | |
1-136 | 357.0 | J, A, F | |
1-137 | 447.1 | J, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-138 | 413.0 | J, A, C | |
1-139 | 422.1 | J, A, F, G | |
1-140 | 419.1 | J, A, F | |
1-141 | 434.1 | I, A, F | |
1-142 | 449.0 | H, A, F | |
1-143 | 465.0 | H, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-144 | 451.0 | H, A, F | |
1-145 | 447.0 | H, A, F | |
1-146 | 433.0 | H, A, F | |
1-147 | 488.0 | H, A, F | |
1-148 | 476.1 | H, A, F | |
1-149 | 485.1 | H, A, F |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
1-150 | 487.0 | H, A, F | |
1-151 | 501.1 | H, A, F | |
1-152 | 426.0 | H, A, F | |
1-153 | 567.1 | H, A, F | |
1-154 | 356.0 | H, A, F |
Таблица 3: | |||
Полученные соединения формулы III | |||
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
2-01 | 265.0 | Н, А | |
2-02 | 298.9 | I, A | |
2-03 | 300.0 | Н, А | |
2-04 | 300.0 | Н, А | |
2-05 | 300.0 | Н, А | |
2-06 | 325.0 | I, К, А | |
2-07 | 295.9 | J, A | |
2-08 | 314.8 | I, A, N | |
2-09 | 317.0 | J, A | |
2-10 | 317.0 | J, A |
Номер соединения | Структура | Определенный m/z ([M+H]+) | Способ синтеза(ов) |
2-11 | 327.0 | I, K, A | |
2-12 | 295.0 | I, A | |
2-13 | 300.1 | J, A | |
2-14 | 272.0 | J, A | |
2-15 | 301.0 | J, A | |
2-16 | 284.1 | J, A | |
2-17 | 294.0 | J, A | |
2-18 | 313.0 | L, A | |
2-19 | 326.9 | L, A, M | |
2-20 | 300.9 | J, A |
Биологические данные
Способ Р: Протокол противовирусной RSV активности
Проведено испытание соединений настоящего изобретения на их противовирусную активность против респираторно-синцитиального вируса. Определения цитопатического действия (CPE) проводят, главным образом, как описано в литературе (смотри, например, Watanabe et al, 1994, J.Virological Methods, 48:257). Последовательные разведения контрольных образцов проводят в 96-луночном планшете. Клетки НЕр2 (1,0×104 клеток/лунка) инфицируют RSV при низкой множественности заражения (например, RSV А2 при множественности заражения, равной ~0,01) и добавляют к планшетам для того, чтобы оценить противовирусную активность. Неинфицированные клетки НЕр2 используют для того, чтобы оценить цитотоксичность данного соединения. Пробы инкубируют в течение 5 дней при 37°С на воздухе, содержащем 5% CO2. Степень СРЕ определяют по метаболизму жизненно важного красителя 3-(4,5-диметилтиаксол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (МТТ). МТТ (1 мг/мл) добавляют к каждой лунке и планшеты инкубируют в течение 2 часов инкубации при 37°С. Из лунок удаляют жидкость, добавляют изо-пропанол (200 мкл) и определяют поглощение при 540/690 нм. Концентрации соединения, которые ингибируют СРЕ на 50% (ЕС50) и проявляют цитотоксичность (СС50), определяют с использованием нелинейного регрессионного анализа.
Типичные данные для соединений настоящего изобретения, обладающих противовирусной активностью против RSV А2, представлены в Таблицах 4 и 5, где значения ЕС50 находятся в интервалах А: <0,25 мкМ, В: 0,25-1,0 мкМ, С: 1,0-5,0 мкМ и D: >5,0 мкМ.
Таблица 4: | |||
Результаты определения противовирусной активности против RSV А2, проявляемые соединениями Таблицы 2 | |||
Номер соединения | Диапазон активности | Номер соединения | Диапазон активности |
1-001 | В | 1-029 | В |
1-002 | В | 1-043 | А |
1-003 | В | 1-066 | С |
1-005 | D | 1-069 | В |
1-006 | А | 1-071 | А |
1-007 | С | 1-073 | В |
1-008 | С | 1-077 | С |
1-010 | В | 1-079 | В |
1-014 | C | 1-083 | B |
1-015 | B | 1-087 | А |
1-019 | B | 1-101 | А |
1-025 | C | 1-109 | С |
Таблица 5: | |||
Результаты определения противовирусной активности против RSV A2, проявляемые соединениями таблицы 1 | |||
Номер соединения | Диапазон активности | Номер соединения | Диапазон активности |
1-019а | D | 1-019b | В |
1-008а | D | 1-008b | С |
1-006а | D | 1-006b | А |
1-029а | D | 1-029b | В |
1-031а | D | 1-031b | В |
1-036а | D | 1-036b | А |
1-043а | D | 1-043b | А |
Способ Q: Определение слияния RSV
Выбранные соединений настоящего изобретения могут быть испытаны на их способность ингибировать важные процессы слияния респираторно-синцитиальных вирусов.
Формирование конструкций RSV-F
Олигонуклеотиды одноцепочечной синтетической ДНК, кодирующие участки гликопротеина RSV A2 F, содержащего оптимальные кодоны и без потенциального поли (А) присоединения или сайтов сплайсинга, образуются синтетическим путем (Mason et al, W00242326). Мембраносвязанный первичный продукт трансляции F в основном образуется по способу, описанному в данном контексте и в Morton et al.
Определение образования синцития
Активность слияния конструкций RSV-F определяют в 293 клетках, главным образом, способом, описанным Morton et al, 2003, Virology, 311:275. Например: шесть лунок планшета при приблизительно 80%-ном слиянии трансфицируют добавлением плазмиды ДНК (2 мкг/лунку), поддерживающей интересующую нас конструкцию в растворе CaPO4 в течение 4 часов. После глицеринового шока и промывания трансфицированные клетки подвергают трипсинолизу и добавляют 1,5×104 клеток/лунку в 96-луночном планшете, содержащем испытуемые вещества с полулогарифмическим последовательным разведением. Образование синцития обнаруживают визуальным наблюдением и количественно определяют путем 48-часовой пост-трансфекцией при добавлении 20 мкл CellTiter 96 One Solution (Promega) с последующей инкубацией в течение 4 часов при 37°С. Затем цветную реакцию останавливают добавлением 25 мкл 10%-ного ДДС (SDS) в каждую лунку и определяют поглощение при 540/690 нм. Концентрацию соединения, которое снижает значение поглощения относительно необработанных контрольных культур на 50% (ЕС50), рассчитывают, используя нелинейный регрессионный анализ.
Способ R: Модель с использованием RSV хлопкового хомяка
Модель с использованием хлопкового хомяка используют в основном так, как описано в литературе (Wyde et al, 2003, Antiviral Res., 60:221). Вкратце, хлопковые хомяки весом 50-100 г слегка анестезируют изофураном и дают дозу лекарства, соответствующую введению 100 мг/кг/день соединения или контрольного плацебо. Вирусная инфекция наступает через 2 часа после воздействия у мышей, анестезированных подобным образом, при интраназальном введении по каплям при приблизительно 1000 TCID50 RSV A2 на животное. Через четыре дня после заражения вирусом каждого хлопкового хомяка умерщвляют и удаляют легкие и определяют титры RSV реакцией розеткообразования.
Способ S: Модель с использованием RSV Balb/c мышей
Модель с использованием мышей используют в основном так, как описано Cianci et al., 2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48:413). Вкратце, старых восьминедельных самок Balb/c мышей взвешивают, анестезируют внутрибрюшинно Avertin™ и соединением или плацебо, вводимыми перорально за 6 часов до инфицирования. Мышей заражают внутриназально приблизительно 10000 TCID50 RSV A2 на животное. Через три дня после заражения вирусом каждую мышь умерщвляют, удаляют ее легкие и определяют титры RSV реакцией розеткообразования.
Claims (25)
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
где R1 выбирают из фенила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси- или C1-6-алкоксигруппой; С3-7-циклоалкила; пиридила, необязательно замещенного галогеном, или N-оксида пиридила;
R2 выбирают из Н, -CH2R3, -С(=O)R3, -С(=O)N(R4)R3 и -SO2-пиридила, где R3 выбирают из водорода, C1-6алкила, С3-6алкенила, С3-7-циклоалкила, -(СН2)m-фенила и -(СН2)m-(5-, 6- или 9-членного гетероциклила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S); m равен 0-6;
R4 является водородом; и алкильные, алкенильные, циклоалкильные, фенильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из -СООН, -SCH2CONHфeнилa, -NНSO2фенила, гетероарила, фенила, галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, галоC1-6 алкила, С3-7-циклоалкила и гетероарилокси, где каждый фенил или гетероарил может быть необязательно дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, галоС1-6алкила, C1-6алкила и C1-6алкокси; и где указанный гетероарил представляет собой ароматический гетероциклил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S;
Х представляет собой О или S;
А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарил с 1 или 2 азотами, необязательно замещенный галогеном, или его N-оксидную форму;
В-С представляет собой -CH2-(CH2)z-, где z равен 1 или 2;
D представляет собой -CRIIIRIV-, где RIII и RIV являются одинаковыми и представляют собой СН3 или Н; или RIII и RIV вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членное циклоалкильное кольцо, и при условии, что когда А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует незамещенное фенильное кольцо, Х представляет собой О, D представляет собой -СН2-, В-С представляет собой -СН2СН2-, и R1 представляет собой незамещенный фенил, тогда R2 не является Н.
где R1 выбирают из фенила, необязательно замещенного галогеном, гидрокси- или C1-6-алкоксигруппой; С3-7-циклоалкила; пиридила, необязательно замещенного галогеном, или N-оксида пиридила;
R2 выбирают из Н, -CH2R3, -С(=O)R3, -С(=O)N(R4)R3 и -SO2-пиридила, где R3 выбирают из водорода, C1-6алкила, С3-6алкенила, С3-7-циклоалкила, -(СН2)m-фенила и -(СН2)m-(5-, 6- или 9-членного гетероциклила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S); m равен 0-6;
R4 является водородом; и алкильные, алкенильные, циклоалкильные, фенильные и гетероциклильные группы необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из -СООН, -SCH2CONHфeнилa, -NНSO2фенила, гетероарила, фенила, галогена, C1-6алкила, C1-6алкокси, галоC1-6 алкила, С3-7-циклоалкила и гетероарилокси, где каждый фенил или гетероарил может быть необязательно дополнительно замещен одним или более заместителем, независимо выбранным из галогена, галоС1-6алкила, C1-6алкила и C1-6алкокси; и где указанный гетероарил представляет собой ароматический гетероциклил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S;
Х представляет собой О или S;
А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарил с 1 или 2 азотами, необязательно замещенный галогеном, или его N-оксидную форму;
В-С представляет собой -CH2-(CH2)z-, где z равен 1 или 2;
D представляет собой -CRIIIRIV-, где RIII и RIV являются одинаковыми и представляют собой СН3 или Н; или RIII и RIV вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членное циклоалкильное кольцо, и при условии, что когда А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует незамещенное фенильное кольцо, Х представляет собой О, D представляет собой -СН2-, В-С представляет собой -СН2СН2-, и R1 представляет собой незамещенный фенил, тогда R2 не является Н.
2. Соединение по п.1, где кольцо А является необязательно галогенированным фенилом.
3. Соединение по п.1, где цикл А является необязательно галогенированным пиридилом.
4. Соединение по п.1, где В-С представляет собой -СН2СН2-.
5. Соединение по п.1, где D представляет собой -CRIIIRIV-, где обе группы RIII и RIV представляют собой Н или СН3.
6. Соединение по п.1, где D представляет -СН2-.
7. Соединение по п.1, где R1 выбран из фенила, необязательно замещенного хлором, гидрокси- или метоксигруппой; С3-7-циклоалкила; пиридила, необязательно замещенного хлором; или N-оксида пиридила.
8. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-гидроксифенил, 5-хлор-2-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил N-оксид.
9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -СН2-R3, где R3 представляет собой -(CH2)m-(необязательно замещенный фенил) или -(СН2)m-(необязательно замещенный 5-, 6- или 9-членный гетероциклил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S) и m равен 0-3, и где необязательные заместители определены по п.1.
10. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -CON(R4)R3, где R3 представляет собой -(СН2)m-(необязательно замещенный фенил) или -(CH2)m-(необязательно замещенный 5-, 6- или 9-членный гетероарил, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, и m равен 0-2, и где необязательные заместители определены по п.1.
11. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -С(=O)R3, где R3 представляет собой -(СН2)m-(необязательно замещенный фенил) или -(СН2)m-(необязательно замещенный 5-, 6- или 9-членный гетероарил, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S), и m равен 0-3, и где необязательные заместители определены по п.1.
12. Соединение по п.11, где m равен 0, и R3 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный моногетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, необязательно замещенный 9-членный бициклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, или необязательно замещенную фенильную группу, и где необязательные заместители определены по п.1.
13. Соединение по п.1, где
а. R2 представляет собой
-CH2R3, -С(=O)R3,
где R3 выбирают из необязательно замещенного С1-6-алкила, где заместители независимо выбирают из -СООН, -SCH2CONH-фенила, -NHSO2-фенила, 5-или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, и фенила, каждый из которых необязательно независимо замещен атомом галогена или C1-6-алкоксилом; необязательно замещенного фенила, где заместители независимо выбирают из галогена; необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, где заместители независимо выбирают из галогена, C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, С3-7-циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероарилоксила и 5- или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, и необязательно замещенного C1-6-алкилом или С1-6-галогеналкилом; или необязательно замещенного С2-6-алкенила, в котором заместители независимо выбирают из 5- или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S; или
b. R2 представляет собой -С(=O)N(R4)-С3-7-циклоалкил, -C(=O)N(R4)-гетероаралкил, -С(=O)Н(R4)-С1-6-алкил, -C(=O)N(R4)- фенилалкил, где R4 представляет собой водород; или
с. R2 представляет собой -SO2-пиридил.
а. R2 представляет собой
-CH2R3, -С(=O)R3,
где R3 выбирают из необязательно замещенного С1-6-алкила, где заместители независимо выбирают из -СООН, -SCH2CONH-фенила, -NHSO2-фенила, 5-или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, и фенила, каждый из которых необязательно независимо замещен атомом галогена или C1-6-алкоксилом; необязательно замещенного фенила, где заместители независимо выбирают из галогена; необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, где заместители независимо выбирают из галогена, C1-6-алкила, C1-6-галогеналкила, С3-7-циклоалкила, фенила, 5- или 6-членного гетероарилоксила и 5- или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S, и необязательно замещенного C1-6-алкилом или С1-6-галогеналкилом; или необязательно замещенного С2-6-алкенила, в котором заместители независимо выбирают из 5- или 6-членного гетероарила, где указанный гетероарил является ароматическим гетероциклилом с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S; или
b. R2 представляет собой -С(=O)N(R4)-С3-7-циклоалкил, -C(=O)N(R4)-гетероаралкил, -С(=O)Н(R4)-С1-6-алкил, -C(=O)N(R4)- фенилалкил, где R4 представляет собой водород; или
с. R2 представляет собой -SO2-пиридил.
14. Соединение по п.1, где
a. R3 представляет собой -CH2R3, -С(=O)R3,
где R3 является необязательно замещенным метилом, этилом или пропилом, в которых заместители независимо выбирают из -СООН, -SCH2CONH-3,4-диметоксифенила, NHSO2-4-фторфенила, пиридилоксила, бензизоксазолила, пиридила, фурила, 4-фторфенила или 4-метоксифенила; необязательно замещенного фенила, в котором заместители независимо выбирают из групп: метокси, F и Cl; необязательно замещенного тиазолила, пиридила, фурила, тиенила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила или пиразолила, в которых заместители независимо выбирают из пиридилоксила, циклопропила, Me, CF3, фенила, тиенила, пиридила, F, Cl, Br, 5-CF3-3-метил-1-пиразолила; или 2-фурилэтен-1-ила; или
b. R2 представляет собой -С(=O)N(R4)-2-фенэт-1-ил, -С(=O)N(R4)-бензил, -C(=O)N(R4)-циклогексил, -С(=O)N(R4)-2-фурилметил, -С(=O)N(R4)-метил или -С(=O)N(R4)-4-метилбензил,
R4 представляет собой Н; или
с. R2 представляет собой или -SO2-пиридил.
a. R3 представляет собой -CH2R3, -С(=O)R3,
где R3 является необязательно замещенным метилом, этилом или пропилом, в которых заместители независимо выбирают из -СООН, -SCH2CONH-3,4-диметоксифенила, NHSO2-4-фторфенила, пиридилоксила, бензизоксазолила, пиридила, фурила, 4-фторфенила или 4-метоксифенила; необязательно замещенного фенила, в котором заместители независимо выбирают из групп: метокси, F и Cl; необязательно замещенного тиазолила, пиридила, фурила, тиенила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-тиадиазолила или пиразолила, в которых заместители независимо выбирают из пиридилоксила, циклопропила, Me, CF3, фенила, тиенила, пиридила, F, Cl, Br, 5-CF3-3-метил-1-пиразолила; или 2-фурилэтен-1-ила; или
b. R2 представляет собой -С(=O)N(R4)-2-фенэт-1-ил, -С(=O)N(R4)-бензил, -C(=O)N(R4)-циклогексил, -С(=O)N(R4)-2-фурилметил, -С(=O)N(R4)-метил или -С(=O)N(R4)-4-метилбензил,
R4 представляет собой Н; или
с. R2 представляет собой или -SO2-пиридил.
15. Соединение по п.13, где R3 является необязательно замещенным и его выбирают из фенила, фурила, тиенила, пиридила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, фуразанила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-триазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиофенила и бензоизоксазолила.
16. Соединение по п.1, где R2 представляет собой -С(=O)R3, конденсированное кольцо А представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, или пиридил; D представляет собой -CRIIIRIV-, R3 является необязательно замещенным и его выбирают из фенила, фурила, тиенила, пиридила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, фуразанила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-триазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиофенила и бензоизоксазолила; и оба из RIII и RIV представляют собой Н или СН3 или RIII и RIV вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-членное циклоалкильное кольцо.
17. Соединение по п.1, где Х представляет собой О.
18. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси- или С1-6-алкокси, Х представляет собой О, А вместе с атомами, к которым он присоединен, образует фенил, необязательно замещенный галогеном, или пиридил, В-С представляет собой -СН2СН2-, D представляет собой -СН2- и R2 представляет собой -С(O)-(необязательно замещенный фенил) или -С(O)-(необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S), и где необязательные заместители определены по п.1.
19. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой незамещенный фенил.
20. Соединение по п.5, где кольцо А представляет собой незамещенный пиридил.
22. Фармацевтическая композиция для лечения инфекций RSV, обладающая противовирусной RSV активностью, содержащая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый адъювант, носитель или растворитель.
23. Применение соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения инфекций RSV.
24. Соединение формулы I, как определено по п.1, для применения при лечении инфекции RSV.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US84807306P | 2006-09-28 | 2006-09-28 | |
US60/848,073 | 2006-09-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009115872A RU2009115872A (ru) | 2010-11-10 |
RU2486185C2 true RU2486185C2 (ru) | 2013-06-27 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1697377B1 (en) | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections | |
US9675694B2 (en) | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections | |
TWI515193B (zh) | 用於治療呼吸道融合病毒感染之化合物 | |
TWI508968B (zh) | 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物 | |
RU2486185C2 (ru) | Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций | |
AU2013231140A1 (en) | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections | |
AU2004303445C1 (en) | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections | |
MXPA06007324A (en) | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections |