CN117069685B - 肉桂酰基烷聚酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有式(I)所示结构的肉桂酰基烷聚酮化合物及其制备方法及作为活性分子在制备抗呼吸道合胞病毒（RSV）药物中的应用。本发明制备的肉桂酰基烷聚酮化合物对呼吸道合胞病毒具有较强的抑制作用，且活性明显优于现有上市抗病毒药物利巴韦林。因此，此类化合物在治疗呼吸道合胞病毒感染所引起的相关疾病中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别是涉及一种肉桂酰基烷聚酮化合物及其制备方法和应用。
背景技术
呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)是一种具有包膜的、单股负链RNA病毒，属副粘病毒科、肺病毒属，根据病毒表面的抗原特性差异主要分为A和B两种亚型。RSV可经呼吸道传播，是导致婴幼儿、老年人和免疫力低下的成年人下呼吸道疾病的最常见病毒性病原体之一。几乎所有婴幼儿在成长过程中至少会经历过一次RSV感染，发病率最高为出生后的2至3个月。RSV感染可引起患者出现细支气管炎和肺炎等症状。
迄今，针对RSV感染已上市的药物有利巴韦林和两种单克隆抗体(Palivizumab和Nirsevimab)。利巴韦林为核苷类似物，是RSV感染唯一治疗药物，但其存在严重的体内毒副作用，且疗效欠佳，在临床上的应用备受争议。Palivizumab和Nirsevimab为靶向RSV融合蛋白的单克隆抗体，可阻断病毒入侵宿主细胞，主要用于预防婴幼儿因RSV感染引起的下呼吸道疾病，但其应用仅局限于预防RSV感染，且治疗费用昂贵。因此，亟需开发新型抗RSV药物。
发明内容
基于此，本发明提供了一种新的肉桂酰基烷聚酮化合物，该化合物具有优异的抗呼吸道合胞病毒( RSV)活性。
一方面，本发明提供了一种具有式（I）所示结构的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，
（I）
其中，R1和R2各自独立地选自：氢、C1~C8烷基、C1~C8不饱和链烃基。
优选地，所述肉桂酰基烷聚酮化合物选自如下化合物：
。
第二方面，本发明还提供了一种肉桂酰基烷聚酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
第一步：在碱的作用下，乙酰间苯三酚和碘甲烷反应，得到化合物4；
第二步：化合物4和三甲基硅烷化重氮甲烷反应，得到化合物5；
第三步：在碱的作用下，化合物5和苯甲醛反应，得到化合物6；
第四步：化合物6在酸性条件下脱甲基，得到化合物7；
第五步：在醋酸锰和醋酸铜的作用下，化合物7与化合物8反应，得到化合物1和化合物2；
其反应路线如下：
。
第三个方面，本发明还提供了所述肉桂酰基烷聚酮化合物的用途，包括：
所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备抗呼吸道合胞病毒的药物中的应用。
所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备治疗呼吸道合胞病毒感染所引起的相关疾病中的用途，所述呼吸道合胞病毒感染所引起的相关疾病优选为支气管炎或者肺炎等。
第四个方面，本发明还提供了一种抗呼吸道合胞病毒的药物组合物，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性成分中含有所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
本发明提供的肉桂酰基烷聚酮化合物对多种亚型的RSV病毒(A2、B和Long株)均具有显著的抑制活性，不仅可抑制高滴度RSV的感染，还可显著降低病毒基因的转录和表达水平；且活性明显优于现有上市抗病毒药物利巴韦林。本发明的肉桂酰基烷聚酮化合物的骨架新颖，具有与现有核苷类抗RSV药物利巴韦林完全不同的化学结构类型，有望发展成为一类新型的抗RSV病毒药物，可用于治疗呼吸道合胞病毒感染所引起的支气管炎或者肺炎等疾病。
附图说明
图1为化合物2对不同病毒滴度RSV感染的抑制作用。
图2为各时间点加入化合物2对RSV的抑制作用。
图3为化合物2对RSV的直接灭活作用。
图4为化合物2抗RSV作用方式研究结果。
图5为化合物2对RSV基因表达的抑制作用。
具体实施方式
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本发明所用术语“烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C8烷基”中“C1-C8”的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。例如，“C1-C8烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
本发明所述术语“不饱和链烃基”指具有特定碳原子数目的支链的和直链的不饱和脂肪烃基，即非环状的不饱和链状烃基，并且碳链中含有1个或者多个碳碳双键，或者含有碳碳三键，如：CH2=CHCH2-，-(CH2)4(CH=CH)CH3，-(CH2)4CH=CH2，-(CH2)5CH=CH2，，/>等。
在本发明的一实施方式中，本发明提供了一种具有式（I）所示结构的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子，
（I）
其中，R1和R2各自独立地选自：氢、C1~C8烷基、C1~C8不饱和链烃基。
在其中一些实施例中，R1和R2各自独立地选自：氢、C1~C6烷基、C4~C8不饱和链烃基。
在其中一些实施例中，R1和R2各自独立地选自：氢、C1~C3烷基、C6~C8不饱和链烃基。
在其中一些实施例中，R1选自：氢、C6~C8不饱和链烃基；R2选自：C1~C3烷基、C6~C8不饱和链烃基。
在其中一些实施例中，R1和R2各自独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、、。
在其中一些实施例中，R1为C6不饱和链烃基，R2选自：甲基、乙基、正丙基。当R1为C6不饱和链烃基，R2为C1~C3烷基时，抗RSV病毒的活性更好。
在其中一些实施例中，R1为，R2选自：甲基、乙基。此时，化合物抗RSV病毒的活性最佳。
在其中一些实施例中，所述的肉桂酰基烷聚酮化合物选自如下化合物：
。
本发明包括式I化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体及前药分子。本发明所述立体异构体，即(取决于其结构)作为对映体、非对映体、顺型/反型异构体(syn-/anti-isomer)、顺式/反式 (cis-/trans-isomer)异构体、差向异构体以及(E)-/(Z)-异构体。式I化合物可以以纯立体异构体的形式或者以立体异构体的任何混合物的形式用于本发明的上下文中，在后一种情况中优选外消旋体。
“前药分子”表示在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供了一种肉桂酰基烷聚酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
第一步：在碱的作用下，乙酰间苯三酚和碘甲烷反应，得到化合物4；
第二步：化合物4和重氮甲烷反应，得到化合物5；
第三步：在碱的作用下，化合物5和苯甲醛反应，得到化合物6；
第四步：化合物6在酸性条件下脱甲基，得到化合物7；
第五步：在醋酸锰和醋酸铜的作用下，化合物7与化合物8反应，得到化合物1和化合物2；
其反应路线如下：
。
在其中一些实施例中，第一步所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为甲醇和/或丙酮。
在其中一些实施例中，第一步所述碱为叔丁醇钾、甲醇钠和叔丁醇钠中的至少一种。
在其中一些实施例中，第一步所述乙酰间苯三酚、碘甲烷和碱的摩尔比为1：2~4：3~5。
在其中一些实施例中，第一步所述反应的温度为60℃~70℃中，时间为3h~7h。
在其中一些实施例中，第二步所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯和正己烷中的至少一种。
在其中一些实施例中，第二步所述有机溶剂为体积比为1：4~6：4-9的甲醇、乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。
在其中一些实施例中，第二步所述化合物4和三甲基硅烷化重氮甲烷的摩尔比为1：6~10。
在其中一些实施例中，第二步所述化合物4和重氮甲烷的摩尔比为1：8~10。
在其中一些实施例中，第二步所述反应的温度为-70 ℃~-80 ℃，时间为3h~8h。
在其中一些实施例中，第二步所述反应的温度为-75 ℃~-80 ℃，时间为5h~7h。
在其中一些实施例中，第三步所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为体积比为1：1~3的水和乙醇的混合溶剂。
在其中一些实施例中，第三步所述碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠。
在其中一些实施例中，第三步所述碱在反应体系中的浓度为3mmol/mL~6mmol/mL。
在其中一些实施例中，第三步所述化合物5和苯甲醛的摩尔比为1：1~1.5。
在其中一些实施例中，第三步所述反应的温度为20 ℃~35 ℃，时间为40h~56h。
在其中一些实施例中，第四步所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为体积比为1：1~3的甲醇和丙酮的混合溶剂。
在其中一些实施例中，第四步所述酸为浓盐酸；所述化合物6和浓盐酸的配比优选为1g：8~12 ml；所述浓盐酸的浓度优选为10mol/L-14mol/L。
第四步所述反应的温度为55℃~65℃，时间为3h~7h。
在其中一些实施例中，第五步所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙酸。
在其中一些实施例中，所述化合物7和化合物8的摩尔比为1：1~1.5。
在其中一些实施例中，所述化合物7、醋酸锰和醋酸铜的摩尔比1：1.5~2.5：1~1.2。
在其中一些实施例中，第五步所述反应的温度为20℃~30℃，时间为0.5h~2h。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供了所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备抗呼吸道合胞病毒的药物中的应用。本发明提供的肉桂酰基烷聚酮化合物对多种亚型的RSV病毒(A2、B和Long株)均具有显著的抑制活性，不仅可抑制高滴度RSV的感染，还可显著降低病毒基因的转录和表达水平；且活性明显优于现有上市抗病毒药物利巴韦林。有望发展成为一类新型的抗RSV病毒药物，可用于治疗呼吸道合胞病毒感染所引起的支气管炎或者肺炎等疾病。
在本发明的另一实施方式中，本发明提供了一种抗呼吸道合胞病毒的药物组合物（药物制剂），由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性成分中含有所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
其中，所包含的活性成分的用量在安全有效量范围内，“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
“药学上可接受的辅料”或“载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物或制剂中各组分能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的辅料（或载体）部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温®)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物或药物制剂的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于：口服、透皮、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。即，其药物制剂的剂型包括但不不限于：胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、滴剂、膏剂、贴剂、擦剂、喷剂、粉剂、栓剂、缓释剂、注射剂等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂等。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或辅料或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：
(a) 填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
(b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；
(c) 保湿剂，例如，甘油；
(d) 崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
(e) 缓溶剂，例如，石蜡；
(f) 吸收加速剂，例如，季胺化合物；
(g) 润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
(h) 吸附剂，例如，高岭土；和
(i) 润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
在本发明的另一实施方式中，还提供了一种治疗呼吸道合胞病毒感染所引起的支气管炎或者肺炎等疾病的方法，所述方法包括：施用安全有效量的所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子；或者施用安全有效量的所述的药物制剂（或者药物组合物）。施用本发明化合物或者药物组合物或者药物制剂时，是将安全有效量的本发明化合物施用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效并且不会产生严重副作用的给药剂量。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York: Cold Spring HarborLaboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
本发明化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、百灵威、安耐吉、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，室温为20 ºC~30 ºC。
实施例1：化合物1和2的制备
第一步：室温氮气保护下，将乙酰间苯三酚3(5 g, 29.74 mmol)加入到500ml反应瓶中，接着加入甲醇(200mL)并搅拌。随后，将反应液转移至冰浴环境中，缓慢加入叔丁醇钾(13.35 g, 118.96 mmol)固体，搅拌10 min。随后在冰浴条件下向反应液中缓慢滴加碘甲烷(5.93ml，95.17 mmol)，滴毕，将反应液转移至室温，恢复至室温后，将反应液置于65 ℃的温度下回流反应5 h。将反应液置于室温，待恢复到室温后，加入水淬灭反应，随后加入1NHCl中和反应液至弱酸性，旋蒸除去甲醇溶剂后，反应液用乙酸乙酯和水萃取3次。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下旋干。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到固体化合物4(4.24 g, 产率为68%)。
化合物4：1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)δ2.52 (s, 3H), 1.83 (s, 3H),1.35 (s, 6H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ199.4, 196.0, 188.9, 175.9, 105.1,101.9, 48.2, 27.8, 24.4, 7.3。
第二步：室温氮气保护下，将化合物4(1 g, 4.75 mmol)溶于乙酸乙酯和甲醇(15ml：3 ml)的混合溶剂中，并置于-78 ℃环境中，随后向反应体系中缓慢滴加三甲基硅烷化重氮甲烷的正己烷溶液(2 mol/L, 14.25 ml)，反应3 h后，补加三甲基硅烷化重氮甲烷的正己烷溶液(2 mol/L, 7.15 ml)，3 h后在-78 ℃条件下，加入乙酸(2 ml)淬灭反应。然后转移至室温搅拌并等其恢复至室温。用乙酸乙酯和水萃取3次。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下旋干浓缩。最后所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到油状化合物5(0.89 g, 产率为83%)。
化合物5：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.88 (d, J =29.6 Hz, 3H), 2.62 (d,J = 37.5 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 24.7 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 47.6 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 204.2, 201.4, 197.5, 197.4, 190.3, 185.7, 177.0, 170.6,118.1, 112.1, 109.6, 107.3, 62.3, 62.0, 50.3, 45.1, 29.5, 28.2, 24.4, 24.2,10.1, 9.7。
第三步：室温氮气保护下，将化合物5(1.8 g, 8.02 mmol)溶于无水乙醇（30 ml）中并搅拌。接着向反应体系中缓慢加入50%氢氧化钾水溶液(20 ml，0.178mol)，随后加入苯甲醛（1ml，9.73mmol)，室温下反应48 h。加入1N HCl盐酸淬灭反应，中和至中性左右，用乙酸乙酯和水萃取3次。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下蒸干。所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到黄色油状化合物6(2.2 g, 产率为87%)。
化合物6：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 83.7, 15.8 Hz, 1H),7.94 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 7.80 – 7.57 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 6.7,4.2, 2.4 Hz, 3H), 3.92(d, J = 26.6 Hz, 3H), 1.98 (d, J = 18.2 Hz, 3H), 1.43(d, J = 36.4 Hz, 6H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 201.7, 198.2,192.5, 189.6,187.3, 186.4, 176.7, 171.1, 145.6, 145.0, 135.4, 135.3, 130.9, 130.7, 129.2,129.0, 129.0, 129.0, 123.7, 123.4, 118.7, 113.8, 108.5, 106.7,62.3, 62.1,50.6, 46.2, 24.6, 24.5, 10.4, 10.0。
第四步：室温氮气保护下，将化合物6(1 g, 3.19 mmol)用丙酮(50 ml)溶于200ml反应瓶中，随后向反应液中加入甲醇(25ml)和缓慢加入浓盐酸(12 mol/L，10 ml)。接着将反应液转移到60 ℃的温度下回流反应。5 h后将反应液转入室温，待恢复到室温后，加入水淬灭反应，随后缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，旋蒸除去甲醇溶剂后，反应液用乙酸乙酯和水萃取3次。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下旋干。最后所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到黄色油状化合物7(0.53 g,产率为56%)。
化合物7：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.23 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 7.72 – 7.60 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 5.2, 2.1 Hz, 3H), 1.81(s, 3H),1.34 (s, 6H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 196.9, 190.3, 185.6, 176.3,143.0, 134.9, 130.6, 129.2, 128.5, 123.6, 104.8, 103.4, 48.6, 24.4, 24.3,7.6。
第五步：室温下，将化合物7(100 mg，0.34 mmo)溶于乙酸，接着通过鼓泡法将反应瓶中的空气排出，用氮气替换保护。随后加入醋酸锰(158mg，0.68 mmol)和醋酸铜(62 mg，0.34 mmol)，接着缓慢滴加罗勒烯8(46.3 mg，0.41 mmol，Z/E异构混合物)，在室温条件下反应1 h。加入水和乙酸乙酯淬灭反应，随后缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液中和至中性，反应液用乙酸乙酯和水萃取3次。将有机相合并，并用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压条件下旋干。最后所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化得到黄色油状化合物，随后经制备分离得到黄色油状化合物1(21 mg，产率为14.6%)和2(12 mg，产率为8.3%)。
化合物1：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 5.1,2.0 Hz, 3H), 6.84 (ddd,J = 17.2, 10.6, 2.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 15.2, 11.3 Hz, 1H), 5.96 (d, J =11.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =17.1, 4.6 Hz, 1H), 5.19(dd, J = 10.7, 1.5 Hz 1H), 2.46 (t, J = 5.80Hz, 1H), 2.31 (t, J = 5.82 Hz,1H), 1.90 (s, 3H), 1.91 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 1.77 (t, J= 5.75 Hz, 1H), 1.48(s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ197.9, 190.2,186.7, 172.6, 144.2, 135.5, 135.3, 135.0, 132.94, 130.5, 129.1, 128.9, 128.4,124.4, 123.7, 115.5, 104.3, 80.0, 48.6, 31.5, 26.4, 25.2, 24.8, 20.0, 15.6;HR-ESI-MS m/z 431.2217 [M + H]+。
化合物2：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.32 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 5.1,2.0 Hz, 3H), 6.71 (ddd,J = 17.2, 10.8, 3.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 17.3,9.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.9, 1.6 Hz, 1H), 2.64 (dd, J =22.4, 10.2 Hz,1H), 1.99 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 2H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.07 – 1.92 (m,2H), 1.85 (s, 3H), 1.79 – 1.65 (m, 1H),1.45 (s, 3H), 1.36 (d, J = 4.2 Hz,6H), 1.21 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ198.0, 190.2, 186.5, 172.6, 144.1,135.5, 134.3, 133.2, 130.4, 128.9, 127.8, 123.7, 114.7,105.8, 103.8, 81.5,48.4, 41.1, 28.5, 27.2, 25.1, 24.2, 21.3, 20.8, 20.1; HR-ESI-MS m/z 433.2373[M + H]+。
实施例2：肉桂酰基烷聚酮化合物的体外抗RSV活性测试
(1) 细胞培养、病毒扩增和实验材料
人呼吸道合胞病毒毒株(RSV, A2、B和Long株)、人喉表皮样癌细胞(HEp-2细胞)。将HEp-2细胞培养在含10%胎牛血清(2%)的DMEM培养基中，进行传代。将原病毒液稀释后接种到生长于培养瓶中的HEp-2细胞中，培养液为含2%FBS的DMEM培养基，待细胞病变至约80%时，收集细胞裂解液，离心后，取上清病毒液进行分装，并保存至-80℃冰箱备用。
(2) 实验方法
化合物毒性测试: 将HEp-2细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为每孔1.0×104个细胞，随后将细胞放置在培养箱中培养过夜。用培养基将化合物稀释成各个浓度梯度，随后加入至各组细胞中，每组设置3~4个复孔，并设置不加化合物的细胞对照组，将细胞放置于37 ºC、5% CO2培养箱中进行培养，培养48 h后，弃除培养基，向孔内加入含CCK-8试剂的DMEM培养基，于培养箱中避光放置2小时，振荡混匀，采用酶标仪检测450 nm吸光度(OD)值。细胞存活率(%)=加药组OD值/细胞对照组OD值×100%。根据细胞存活率，利用Graph prism5.0软件对数据进行拟合，计算出化合物的半数毒性浓度CC50。
化合物抗RSV活性测试: 将HEp-2细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为每孔1.2×104个细胞，于培养箱中培养过夜形成单层细胞。以化合物最大无毒浓度为起始浓度，用含2%FBS的DMEM培养基对化合物进行稀释，每个化合物设置系列两倍稀释浓度，向各培养孔中的细胞加入50 μL含不同浓度化合物的培养基，随后加入50 μL病毒稀释液。此外，设置不加入化合物的病毒对照组和病毒与化合物均不加入的细胞对照组，每组设置3~4个复孔。将细胞放置于培养箱中培养3~4天，随后检测细胞病变效应情况，根据CPE观察结果统计出化合物对病毒感染的半数抑制浓度(IC50)值。
(3) 实验结果
本发明中化合物的抗RSV活性通过以上方法测定，测得受试化合物体外抗RSV活性及其对细胞的毒性数据见表1。如表1中所示，化合物1和化合物2均表现出了较强的抗RSV活性，其活性IC50值低于抗病毒药物利巴韦林(Ribavirin)，其中化合物2的抗RSV作用更显著。
表1.体外抗RSV的活性测试结果
aIC50指半数抑制浓度(50% Inhibition Concentration)，用IC50(μM)表示；
bCC50指半数细胞毒性浓度(50% Cytotoxic Concentration)，用CC50(μM)表示。
实施例3：化合物2对不同滴度RSV的抑制作用
(1) 实验方法
将HEp-2细胞接种在96孔细胞培养板中，将细胞放置在培养箱中培养，待细胞长成单层细胞时加入RSV A2稀释液，病毒感染滴度MOI为0.1、0.5、1、2，且向细胞中加入含不同浓度的化合物的培养基，每组设置3~4个复孔。此外，设置不加化合物的病毒对照组和不感染病毒且不加入化合物的细胞对照组。将上述细胞均置于培养箱中培养72小时，随后将细胞裂解并离心，收集上清病毒液。采用空斑减数方法测定上清液中的病毒滴度。空斑减数方法具体如下：将HEp-2细胞接种至12孔板，待各孔细胞长至单层细胞后，向培养孔中加入前述收集的上清病毒液，在37 ºC培养箱中感染2小时。随后，将病毒液轻轻吸弃，用PBS将剩余的病毒液清洗掉，随后加入用维持培养基(含2%FBS的DMEM)配制的1.2%琼脂糖凝胶，待琼脂糖在室温冷却并凝固后，向培养孔中补加500 μL维持培养基进行覆盖。将细胞放置在培养箱中继续培养4~5天，采用10%福尔马林溶液固定细胞，并灭活病毒。在室温条件灭活4小时后，回收福尔马林溶液，弃上层琼脂糖，加入适量1%结晶紫溶液进行染色。观察并统计各孔中形成的空斑数目，计算病毒感染率。
(2) 实验结果
图1实验结果显示：化合物2对不同滴度的RSV A2均具有显著的抑制作用，RSV感染滴度越低，抑制作用更明显，且具有浓度依赖性，浓度越高，抑制效果更显著。当化合物2的浓度高于4 μM时，其对各个滴度的RSV的抑制率均高于95%。
实施例4：化合物2对RSV的作用方式研究
(1) 实验方法
时间点加入实验: 将HEp-2细胞接种至96孔细胞培养板中，放置于培养箱中培养。待细胞长至单层细胞时，吸弃孔内培养基，加入RSV A2稀释液，同时加入含不同浓度受试化合物的培养基，此时记为0小时，待病毒吸附2小时后，吸弃病毒液，用PBS洗掉未吸附至细胞表面的病毒粒子。在病毒感染细胞后的各个时间点加入含化合物的培养基，同时设置不加化合物的病毒对照组，每个时间点设置3~4个复孔。在病毒感染后48小时，裂解细胞，离心后收集上清病毒液，测定上清中的病毒滴度。
灭活实验：采用灭活实验测试肉桂酰基烷聚酮化合物对病毒是否具有直接灭活作用。首先，用维持培养基将受试化合物和RSV A2稀释成不同的浓度梯度。随后将两者混合，设置不加化合物的病毒对照组。将混合液放置于培养箱中孵育2小时，随后吸弃培养板孔内培养基，沿孔壁缓缓加入500 μL含1.2%琼脂糖的维持培养基，于室温冷却凝固后，在琼脂糖上方加入500 μL维持培养基。将细胞放置在培养箱中培养4~5天后，采用10%福尔马林溶液固定细胞，并灭活病毒。在室温条件灭活4小时后，回收福尔马林溶液，弃上层琼脂糖，加入适量1%结晶紫溶液进行染色，统计空斑数目，计算病毒感染率。
化合物对病毒进入过程及进入细胞后的抑制作用：将HEp-2细胞接种于24孔培养板中，放置于培养箱内培养至形成单层细胞。用细胞生长维持液将受试化合物或阳性对照利巴韦林稀释至特定浓度。化合物与病毒预混合(a)，或在病毒进入阶段加入(b)，或待病毒完成进入后再加至细胞(c)，以上3种给药方式的具体步骤如下：(a) 用细胞生长维持培养基(MM)将化合物倍半稀释至20、10、5、2.5 μM，利巴韦林为20 μM；用MM液对病毒原液进行稀释，随后将受试化合物稀释液与病毒稀释液按1：1比例混合后，在室温下预混合1小时再加入至各培养孔中，在37 ºC培养箱中孵育继续2小时后，用PBS清洗掉化合物和未吸附的病毒，补充加入不含化合物的MM培养基。(b) 用MM培养基将受试化合物稀释后于病毒稀释液混合，立即感染细胞，在37 ºC培养箱中孵育2小时后，用PBS清洗掉化合物和未吸附的病毒，补充加入不含化合物的MM培养基。(c) 将稀释后的病毒液与细胞于37 ºC培养箱中孵育2小时，吸掉病毒液，用PBS将未吸附的病毒清洗掉，随后补充加入含受试化合物的MM培养基。将上述三组细胞放置在培养箱中继续培养36小时，裂解细胞，离心后收集上层病毒液，检测病毒滴度，计算受试化合物对病毒诱导空斑形成的抑制率。
(2) 实验结果
实验结果如图2、图3、图4所示，其中时间点加入实验结果显示，化合物2在RSV感染细胞后的前12小时加入对RSV复制的抑制作用最显著，在RSV感染12–18小时加入，其抑制作用减弱，但仍维持在较高水平(图2)，提示化合物2在病毒进入细胞后的复制中晚期前发挥作用。直接灭活实验结果显示，化合物2在远高于IC50浓度时对RSV无直接灭活作用(图3)。此外，化合物2对RSV进入细胞阶段无明显影响，其抑制作用在病毒进入细胞后(图4)，该实验结果与时间点加入实验结果一致。
实施例5：化合物2对RSV基因表达水平的抑制作用
(1) 实验方法
采用免疫荧光和Western Blot实验，研究化合物2对RSV基因表达水平的抑制作用。将HEp-2细胞接种至6孔细胞培养板中，在培养箱中培养过夜后，吸弃上清液，加入含RSVA2和化合物的MM培养基。将细胞放置在培养箱中培养48小时后，抽提细胞总蛋白，进行Western Blot检测。或加入0.1% Triton X-100将细胞破膜处理后，进行免疫荧光实验。(1)Western blot方法如下：采用BCA试剂盒测定抽提到的蛋白的浓度，向固定量的蛋白样品中加入含DTT的上样缓冲液，在95℃煮沸10 min，然后取一定量的蛋白样品进行SDS-PAGE电泳，随后通过湿转转膜的方法将蛋白转移至PVDF膜，在4%牛血清白蛋白(BSA)溶液中封闭1小时。将膜放置在含RSV F蛋白一抗的TBS溶液(抗体稀释比例1:1000)中于4℃孵育过夜，TBST清洗3次后，将膜放置在含带辣根过氧化酶标记的二抗的TBS溶液(抗体稀释比例1:2000)中，于室温孵育2小时。随后，采用ECL试剂进行显色，通过化学发光成像仪进行检测目的蛋白条带。(2) 免疫荧光实验如下：向破膜处理后的细胞加入4%多聚甲醛溶液，于室温固定15分钟，用PBS清洗3次，随后加入用PBS稀释后的RSV F蛋白特异性抗体(稀释比例1:1000)，在室温条件下孵育2小时，用PBS清洗3次，加入PBS稀释后的荧光二抗(稀释比例1:500)，于室温孵育1小时，随后加入DAPI溶液对细胞核进行标记，采用荧光显微镜进行拍照记录。
(2) 实验结果
结果如图5所示，在感染RSV的HEp-2细胞中加入化合物2 (10μM或20 μM)，在细胞裂解液中几乎检测不到RSV P和F蛋白(图5中的a)，且免疫荧光实验结果与Western Blot实验结果一致(图5中的b)，表明化合物2可显著降低RSV基因的表达水平。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.具有式（I）所示结构的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐，
（I）
其中，R1为氢，R2选自：、/>；
或者，R1选自：、/>，R2选自：C1~C3烷基。
2.根据权利要求1所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为，R2选自：甲基、乙基。
3.根据权利要求1所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
。
4.一种权利要求3所述的肉桂酰基烷聚酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：在碱的作用下，乙酰间苯三酚和碘甲烷反应，得到化合物4；
第二步：化合物4和三甲基硅烷化重氮甲烷反应，得到化合物5；
第三步：在碱的作用下，化合物5和苯甲醛反应，得到化合物6；
第四步：化合物6在酸性条件下脱甲基，得到化合物7；
第五步：在醋酸锰和醋酸铜的作用下，化合物7与化合物8反应，得到化合物1和化合物2；
其反应路线如下：
。
5.根据权利要求4所述的肉桂酰基烷聚酮化合物的制备方法，其特征在于，
第一步中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇和丙酮中的至少一种；
所述碱为叔丁醇钾、甲醇钠和叔丁醇钠中的至少一种；
所述乙酰间苯三酚、碘甲烷和碱的摩尔比为1：2~4：3~5；
所述反应的温度为60℃~70℃中，时间为3h~7h；和/或，
第二步中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯和正己烷中的至少一种；
所述化合物4和三甲基硅烷化重氮甲烷的摩尔比为1：6~10；
所述反应的温度为-70 ℃~-80 ℃，时间为3h~8h。
6.根据权利要求4所述的肉桂酰基烷聚酮化合物的制备方法，其特征在于，
第三步中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为体积比为1：1~3的水和乙醇的混合溶剂；
所述碱为氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种；
所述碱在反应体系中的浓度为3mmol/mL~6mmol/mL；
所述化合物5和苯甲醛的摩尔比为1：1~1.5；
所述反应的温度为20 ℃~35 ℃，时间为40h~56h；和/或，
第四步中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为体积比为1：1~3的甲醇和丙酮的混合溶剂；
所述酸为浓盐酸；
所述反应的温度为55℃~65℃，时间为3h~7h。
7.根据权利要求4-6任一项所述的肉桂酰基烷聚酮化合物的制备方法，其特征在于，第五步中，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙酸；和/或，
所述化合物7和化合物8的摩尔比为1：1~1.5；和/或，
所述化合物7、醋酸锰和醋酸铜的摩尔比1：1.5~2.5：1~1.2；和/或，
所述反应的温度为20℃~30℃，时间为0.5h~2h。
8.权利要求1-3任一项所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐在制备抗呼吸道合胞病毒的药物中的应用。
9.权利要求1-3任一项所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐在制备治疗呼吸道合胞病毒感染所引起的支气管炎或者肺炎的药物中的用途。
10.一种抗呼吸道合胞病毒的药物组合物，其特征在于，由活性成分和药学上可接受的辅料制备而成，所述活性成分中含有权利要求1-3任一项所述的肉桂酰基烷聚酮化合物或者其药学上可接受的盐。
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|---|---|---|---|---|
| CN102219687A (zh) * | 2011-04-22 | 2011-10-19 | 暨南大学 | 地胆草提取物及其制备方法和在制备抗病毒药物中的用途 |
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| CN104490909A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-04-08 | 暨南大学 | 一种咖啡酸衍生物在制备具有抗rsv病毒作用的药物中的应用 |
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| CN111018821A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-04-17 | 广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院、广州中医药大学第二临床医学院、广东省中医药科学院） | 双黄酮类化合物及其制备方法和用途 |
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-
2023
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Patent Citations (6)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117069685A (zh) | 2023-11-17 |
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