KR20130116289A - 호흡기 합포체 바이러스 감염들을 치료하기 위한 화합물들 - Google Patents

호흡기 합포체 바이러스 감염들을 치료하기 위한 화합물들 Download PDF

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KR20130116289A
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제프리 피터 미첼
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Abstract

본 발명은 바이러스 감염들, 특히 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV) 감염들의 치료에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물들을 제조하는 공정에 관한 것이다.

Description

호흡기 합포체 바이러스 감염들을 치료하기 위한 화합물들{COMPOUNDS FOR TREATING RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTIONS}
본 발명은 바이러스 감염, 특히 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV) 감염들의 치료에 유용한 화합물들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물들을 제조하는 공정에 관한 것이다.
호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)는 성인들, 아동들 및 유아들에서의 급성 상기도 및 하기도 감염들(lower respiratory tract infections, LRTI)을 야기한다. 위험 집단들은 입원 환자, 노인 및 고위험 성인들을 포함하지만, RSV는 유아들에서 유행 및 심각성의 좋지 않은 결과들에 의해 소아과 질환으로 주로 간주된다. 급성 LRTI는 세계적 아동기 치사율 및 질병률을 야기한다. 혈청학적 증거는 서양에서 모든 아동의 대략 95%가 2살까지 RSV에 감염되며 100%의 아동이 성년이 될 때까지 노출됨을 나타낸다.
RSV는 북반구에서 11월부터 3월/4월까지 일반적으로 발생하는 계절성 감염 질환이다. 더 많은 열대 기후들에서, 매년 발생하는 전염병은 좀더 가변적이며, 종종 우기와 일치한다. 대부분의 경우들에서 RSV 감염들은 일반 감기와 유사한 증상들을 갖는 경미한 상기도 질병만을 야기할 것이다. 그러나, 상기 바이러스에 의한 심각한 감염은 입원 또는 사망을 야기할 수 있는 세기관지염 또는 폐렴을 일으킬 수 있다. 또한, RSV 감염에 대한 면역 반응이 예방적이 아니므로, RSV 감염들은 성년기 동안 내내 재발한다. 성인에서 3-6%의 매년 재-감염율이 관찰된다.
RSV는 유아들에서의 급성 LRTI의 주요 원인이다. RSV 감염의 증상들은 세기관지염, 기침, 천명, 수포음들(폐에서의 파열음), 낮은 단계의 열(38.3℃), 감소된 구강 섭취량을 포함하며 감염이 좀더 발달된 경우들에서 상승된 온도를 발생하는 환자 중 20%까지에서 청색증이 일어날 수 있다. 정해진 연도에, 미국에서만 4세 미만의 4-5백만명의 아동에게 급성 RSV 감염이 발생할 것이며 125,000 명 이상의 유아들이 RSV 관련 질병으로 입원하는 것으로 추정된다. RSV 감염된 유아들 중 25-40% 사이가 폐렴 및 세기관지염의 증후들을 보일 것이다. RSV 감염의 위험 및 심각성은 예를 들어, 만성 폐 질환, 선천성 심장병과 같은 만성 공존 의학적 증상을 갖는 유아들, 조산아들 및 면역결핍을 갖는 유아들에서 증가된다.
성인들 및 소년들에서, RSV 감염은 상기도 감염, 기관기관지염(tracheobronchitis), 및 중이염에 관련된다. 그러나, 시설 거주 노인에서의 RSV는 좀더 심각할 수 있으며 각각 20 및 78%까지의 심각한 폐렴 발생률 및 치사율을 특징으로 한다. 울혈성 심부전과 같은 심장 증상들, 또는 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 폐렴 및 천식과 같은 폐 증상들과 같은 이전 병력을 갖는 성인들은 면역약화된 성인들, 예를 들어, 조혈 줄기 세포 또는 폐 이식을 받은 성인들 및 백혈병 환자들과 같이 RSV 감염에 대해 고위험군이다.
RSV 감염들은 건강 관리 시스템에서 상당한 부담으로 위치한다. 이는 예를 들어, RSV 감염을 갖는 다른 환자들보다 평균적으로 두 배 더 길게 입원하는(3-4일에 비교하여 7-8일) 면역결핍 유아들과 같은 경우에서 특히 그렇다. 급성 RSV-관련 세기관지염 또는 RSV-관련 폐렴을 갖는 유아의 입원은 산소 치료, 탈수 예방을 위한 유체들, 코 흡입 및 호흡 유지의 지지 치료 관리를 포함한다. 이는 또한 직업에서 벗어나 자녀를 돌보는 시간을 낼 수 없는 부모들에게 경제적 충격을 준다.
RSV는 파라믹소비리대 , 라브도비리대 및 필로비리대 과들 내에서 비-분절 음성 가닥 RNA로 이루어진, 모노네가비랄레스 목의 구성원이다. 인간의 RSV(종종 RSV 또는 HRSV로도 명명됨)은 파라믹소비리대 과 내의 뉴모비리내 아과의 뉴모바이러스 속의 구성원이다. 구조적 단백질들에서의 유전적 및 항원성 변이들에 근거하여, RSV는 A 및 B의 두 개의 하위 집단들로 분류된다(Mufson, M. et al., J. Gen. Virol. 66:2111-2124). 뉴모바이러스 속의 다른 구성원들은 다른 것들 중에서 소 RSV(BRSV), 양 RSV(ORSV) 및 마우스의 폐렴 바이러스(PVM)를 포함한다.
상기 기재된 게놈 특징들 이외에, 과 특성들은 숙주 세포의 부착 및 침투에 관련되는 것으로 간주되는 하나 이상의 당단백질 종을 포함하는 지질 외피를 포함한다. 침투는 바이러스 외피가 숙주 세포의 막과 융합하는 공정을 필요로 하는 것으로 간주된다. 또한, 예를 들어, 이웃 세포들과 감염된 세포들의 융합은 일부 경우들에서 합포체로서 알려진 융합된 다핵 세포들의 형성을 야기할 수 있다. 상기 융합 공정은 당단백질에 의해 매개되는 것으로 여겨지며 다른 분류학적 군들의 다양한 외피 바이러스들과 공유되는 특징이다. 모든 속들 중 파라믹소비리대 바이러스들의 경우 막 융합을 매개하는 융합 당단백질(F)을 특질상 발현한다.
심각한 RSV의 치료를 위해 현재 유일하게 승인된 소분자가 항바이러스 약물인, Virazole®(흡입용 리바비린 용액)이다. 이 약제는 바이러스증식 저해 효과들을 갖는 광범위 항바이러스성을 가지며, RSV 복제를 저해하는 작용을 한다. 유감스럽게도, 이 약제의 독성으로 인해, 상기 약제의 투여는 병원 설정에 국한된다. 이 약제의 투여는, 특정 부작용들의 가능성을 최소화하기 위해 상기 약제를 투여할 때 엄격한 절차 과정에 따라야 할 필요에 의해 더욱 복잡해진다. 상기 약제는 호흡 기능의 갑작스러운 악화(세기관지경련(bronchiospasm))을 포함하는 많은 부작용들을 갖는다. Virazole은 이의 가격 및 잠재적 독성 때문에 좀처럼 처방되지 않는다. Virazole의 효능은 논란의 여지가 많은 채로 남아 있다.
효과적인 RSV 항바이러스 치료의 부재에서, 많은 예방 전략들이 연구되어 왔다. RSV에 대해 허가된 백신들은 없지만 RSV에 의해 발생하는 심각한 하기도 질환의 고위험 유아들에 대한 예방 영역뿐만 아니라 LRTIs의 감소에서 몇몇 성공이 달성되었다. 심각한 LRTIs로부터 고위험 유아들을 보호하기 위해 승인된 하나의 면역글로불린-기저 치료는 RSV-IGIV(RSV-immunoglobulin intravenous, RespiGam™으로도 알려짐)이다. RespiGam은, 만성 폐 질환(chronic lung disease, CLD) 또는 조산(35주 이하의 임신) 병력을 갖는 24개월 미만의 유아들 및 아동들에서의 심각한, RSV 하기도 질환의 예방을 위해 1996년 1월에 푸드 앤 드럭 어드미니스트레이션(Food and Drug Administration)에 의해 승인되었다. Synagis®(팔리비주맙)은 다른 면역글로불린-기저 치료로서, 좀더 특별하게는, 고위험 소아과 환자들에서의 RSV-관련된 심각한 하기도 질환의 예방을 나타내는 모노클로날 항체이다. 1998년 6월에, 푸드 앤 드럭 어드미니스트레이션은 RSV철의 시작 전에 시작하거나 및 총 5회 투여 동안 지속적으로 월 1회 근육내 주입으로서의 투여용 Synagis를 승인하였다. 그러나, 투여의 어려움들 및 이의 높은 가격으로 광범위한 사용이 어렵다. 또한, AAP(American Association of Paediatricians)는 최근에 가능한 RSV 순환에 따른 시간 동안 입원의 가장 높은 위험에 있는 유아들에서의 사용을 더욱 제한하는 효과로 Synagis의 사용에 대한 이의 권고를 업데이트하였다. 심각한 RSV 질환으로 입원한 유아 집단의 대략 70%가, 치료하기 위한 승인의 부재에서 Synagis를 받기 위한 후보자가 아닌 만삭 유아이다.
따라서, RSV 감염들의 치료에서 유용한 신규한 화합물들에 대한 계속되는 요구가 남아있다.
WO2008/037011는 RSV 감염들의 치료에 유용한 화합물들을 기재한다. 본 발명의 화합물들은 WO2008/037011의 유전적 범위 내에 속하지만, 본원에 특별히 기재되지 않았다. 본 발명의 발명자들은 인간들에서의 RSV 감염의 치료에 적합한 약물-유사 화합물로 바람직할 것으로 간주되는 특성을 갖는 신규한 부류의 화합물들을 발견하였다. 바람직한 특성들은 RSV에 대항하는 효능; 증가된 수성 용해도; 수용액, 혈액 및 혈장과 같은 매질에서의 우수한 안정성; 인간 혈장 단백질들에 대한 낮거나 중간 정도의 결합 및 hERG 이온 채널의 낮은 저해(예를 들어, RSV EC50보다 500 배 초과하는 hERG IC50)를 포함한다.
발명의 요약
제 1 측면에 따라, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제공한다:
Figure pct00001
위 식에서,
X1 및 X2는 독립적으로 CH 및 N로부터 선택된 것이고, 여기에서, X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 임의로 치환되고 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 및 방향족 고리로부터 선택된 것이고;
R2는 C1 - 6알킬, 할로C1 - 3알킬 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이며; 및
R3은 H 또는 임의 치환기이다.
바람직한 구현예에서, R2는 C1 - 3알킬 또는 CF3이고, 특히 바람직하게는 메틸이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, X1은 N이다. 특히 바람직한 구현예에서 X1은 N이고 X2는 CH이다. 다른 특히 바람직한 구현예에서, X1는 N이고 X2는 N이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R3은 H이다.
제 2 측면에서, 아실화 조건들 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제조하는 공정을 제공한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
위 식들에서, X1, X2, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물들은 RSV 항바이러스제들이며 RSV 감염들의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 세기관지염 또는 폐렴과 같은 RSV 질환의 치료, 또는 RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환들 또는 증상들의 악화를 완화시키는 데 또한 유용하다. 상기 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환들 또는 증상들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 골수 이식 수여자들이 겪게 되는 면역억제와 같은 면역억제를 포함할 수 있다.
제 3 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 포함하는 RSV 항바이러스제를 제공한다.
또한, RSV 항바이러스제로서 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들의 용도를 제공한다.
RSV 항바이러스제로서의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 추가로 제공한다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들은 또한 약학적으로 용인가능한 담체와 함께 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
제 4 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 항바이러스제 또는 조성물은 또한 하나 이상의 다른 RSV 항바이러스제들을 포함한다.
제 5 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들, 이의 항바이러스제 또는 약학적 조성물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
제 6 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들, 이의 항바이러스제 또는 약학적 조성물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들, 이의 항바이러스제 또는 약학적 조성물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, RSC 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화를 감소시키는 방법을 제공한다.
RSV 감염 또는 RSV 질환을 치료하거나 또는 RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화를 감소시키기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들, 이의 항바이러스제 또는 약학적 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
RSV 감염 또는 RSV 질환을 치료하거나 또는 RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화를 감소시키기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들, 이의 항바이러스제 또는 약학적 조성물의 용도를 또한 추가로 제공한다.
RSV 감염 또는 RSV 질환을 치료하거나 또는 RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화를 감소시키기 위해 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들, 이의 항바이러스제 또는 약학적 조성물을 또한 추가로 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 RSV 항바이러스제들로서 RSV 감염들 또는 RSV 질환들의 치료 또는 RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화의 감소에 유용한 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들에 관한 것이다.
이론에 의해 규정되고자 하는 의도 없이, 3-치환된 이속사졸-4-일 및 헤테로방향족 중심 고리의 결합은 바람직한 특성들을 갖는 강력한 RSV 항바이러스성의 신규한 부류를 제공한다고 여겨진다. 상기 융합 헤테로방향족 중심 고리의 질소(들)의 위치는 또한 상기 화합물의 특징들에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
화합물들
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제공한다:
Figure pct00004
위 식에서,
X1 및 X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된 것이고, 여기에서, X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이고;
R1은 임의로 치환된 것이고 3-7 원 사이클로알킬 또는 9-10 원 융합 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리와 같은 3-10 원 카르보사이클릭 고리; 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클일; 9-10 원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 6-원 방향족 고리로부터 선택된 것이고;
R2는 C1 - 3알킬, 할로C1 - 3알킬 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이고; 및
R3은 H 또는 임의 치환기이다.
추가 구현예에서, R1이 임의로 치환된 것이고 C6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로사이클일 및 9-원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클일로부터 선택된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제공한다. C6사이클로알킬, 6-원 헤테로사이클일 및 페닐과 같은 6-원 고리류가 특히 바람직하며 페닐 및 6-원 헤테로사이클일과 같은 방향족 고리류가 좀 더 바람직하다. R1의 예들은 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라하이드로피라닐, 사이클로헥실, 사이클로헥사논, 사이클로펜틸, 벤즈이미다졸일, 디하이드로벤조푸릴, 티아닐, 티아닐 옥사이드, 티아닐 디옥사이드, 벤조디오졸일, 인돌일, 피페리디노닐 및 인돌리닐을 포함한다. 페닐이 특히 바람직하다.
일 구현예에서, R1은 하나, 둘 또는 세 개의 임의 치환기들로 치환된다. 추가 구현예에서, R1은 2가 치환된 것이다. 특히 바람직한 구현예에서, R1은 단일 치환된 것이다.
일 구현예에서, R1이 6-원 고리이고 임의로 단일 치환되거나 2가 치환된 것일 때, R1은 바람직하게는 파라 및/또는 메타 치환된 것일 수 있으며, 좀 더 바람직하게는 파라 치환된 것일 수 있다.
다른 추가 구현예에서, R1이 임의로 치환된 페닐일 때, R1은 바람직하게는 파라 및/또는 메타 치환된 것일 수 있으며, 좀 더 바람직하게는 파라 치환된 것일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서 R1은 파라-치환된 페닐이다.
R1 상의 특히 바람직한 치환기들은 F 또는 Cl과 같은 할로겐들; 메틸과 같은 C1-4알킬; OCH3 또는 CH2OCH3과 같은 C1 - 4알콕시; OH; CF3 또는 CHF2와 같은 할로C1 -4알킬; CH2OH와 같은 C1 - 4알킬OH, 모폴리닐, 피페리지닐 또는 피롤리디닐과 같은 질소 및/또는 산소 함유 5-6 원 헤테로사이클일; -N(CH3)2와 같은 N(C1 - 4알킬)2; -OCH2CH2OH와 같은 -O-(CH2)1-4OH; 및 -OCH2CH2OCH3과 같은 -O-(CH2)1-4OC1 -4--알킬을 포함한다. R1 상의 좀더 바람직한 치환기들은 C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 할로C1 - 3알킬 및 할로를 포함하며, 특히 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3, Cl 및 F를 포함하고, 가장 바람직하게는 Cl 및 F를 포함한다.
다른 구현예에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제공한다:
Figure pct00005
위 식에서,
X2, R1 및 R2는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
다른 구현예에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제공한다:
Figure pct00006
위 식에서, X2 및 R2는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같으며, m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이고, 및 R4는 임의 치환기이다. 화학식 (Ib)의 일 구현예에서, X2는 CH이다. 화학식 (Ib)의 또 다른 구현예에서, X2는 N이다.
바람직하게는 m은 1 또는 2이고, 좀 더 바랍직하게는 1이며, 상기 임의 치환기들은 R1에 대해 이전에 규정된 바와 같다. C1 - 3알킬, 할로C1 - 3알킬, 할로 또는 C1 - 3알콕시가 특히 바람직한 R4 기들이며, 메틸, 메톡시, CF3 및 할로가 좀더 바람직하고 Cl 및 F가 가장 바람직하다.
특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (Ic)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제공한다:
Figure pct00007
위 식에서, X2는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같으며 R4는 이전에 규정된 바와 같은 임의 치환기이다. 화학식 (Ic)의 일 구현예에서, X2는 CH이고 R4는 C1 - 3알킬, 할로C1 - 3알킬, 할로 또는 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이고, 좀더 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3 및 할로로부터 선택된 것이고, 가장 바람직하게는 Cl 및 F로부터 선택된 것이다. 화학식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, X2는 N이고 R4는 C1 - 3알킬, 할로C1- 3알킬, 할로 또는 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이고, 좀더 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3 및 할로로부터 선택된 것이며, 가장 바람직하게는 Cl 및 F로부터 선택된 것이다.
다른 구현예에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 라세미체들, 단일 거울상이성질체들, 어느 비율의 거울상이성질체들의 혼합물들 및/또는 이의 염들을 제공한다:
(1)5a-(4-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
(2)10a-(4-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(3)10a-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(4)10a-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(5)5a-(4-플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
(6)10a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(7)10a-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(8)5a-(3,4-디플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
(9)5a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
(10)10a-(2-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(11)10a-사이클로헥실-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(12)10a-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(13)10a-(4-클로로페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 및
(14)10a-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온.
본 분야의 당업자는 키랄 중심을 갖는 화합물이 라세미체, 단일 거울상이성질체 또는 이의 어느 비율로의 거울상이성질체들의 혼합물들로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다.
따라서, 또 다른 구현예에서, 단일 거울상이성질체 또는 이의 어느 비율로의 거울상이성질체들의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물(또는 이의 염들)을 제공한다. 좀더 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-i)의 단일 거울상이성질체 또는 이의 염들이다:
Figure pct00008
위 식에서, X1, X2, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
추가 구현예에서, 화학식 (Ia-i)의 화합물 또는 이의 염들을 제공한다:
Figure pct00009
위 식에서, X2, R1 및 R2는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다.
다른 추가 구현예에서, 화학식 (Ib-i)의 화합물 또는 이의 염들을 제공한다:
Figure pct00010
위 식에서, X2 및 R2는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같으며 m 및 R4는 화학식 (Ib)에서 규정된 바와 같다. C1 - 3알킬, 할로C1 - 3알킬, 할로 또는 C1 - 3알콕시가 특히 바람직한 R4 기들이고, 메틸, 메톡시, CF3 및 할로가 좀 더 바람직하며 Cl 및 F가 가장 바람직하다. 화학식 (Ib-i)의 일 구현예에서, X2는 CH이다. 화학식 (Ib-i)의 다른 구현예에서, X2는 N이다.
또 다른 추가 구현예에서, 화학식 (Ic-i)의 화합물 또는 이의 염들을 제공한다:
Figure pct00011
위 식에서, X2는 화학식 (I)에서 규정된 바와 같으며 R4는 이전에 규정된 바와 같은 임의 치환기이다. 화학식 (Ic-i)의 일 구현예에서, X2는 CH이고 R4는 C1 - 3알킬, 할로C1 - 3알킬, 할로 또는 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이고, 좀 더 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3 및 할로로부터 선택된 것이고, 가장 바람직하게는 Cl 및 F로부터 선택된 것이다. 화학식 (Ic-i)의 또 다른 구현예에서, X2는 N이고 R4는 C1 - 3알킬, 할로C1- 3알킬, 할로 또는 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이고, 좀 더 바람직하게는 메틸, 메톡시, CF3 및 할로로부터 선택된 것이고, 특히 바람직하게는 Cl 및 F로부터 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 단일 거울상이성질체 또는 이의 염들의 형태의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
(1A)(5aS)-5a-(4-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
(2A)(10aS)-10a-(4-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
(4A)(10aS)-10a-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온
(5A)(5aS)-5a-(4-플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 및
(6A)(10aS)-10a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이속사졸"은 1,2-옥사졸을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 6알킬" 또는 "C1 - 3알킬"은 1 내지 6 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 포함하며 화학식 -CxH2x +1의 기들을 포함하고, 여기에서 x는 1 내지 6의 정수이다. 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 헥실 등을 포함한다. 문맥에서 다른 방식을 필요로 하지 않는다면, 용어 "C1 - 6알킬"은 두 위치들을 통해 상기 기가 부착되도록 하나가 줄어든 수소 원자를 포함하는 알킬기들을 또한 포함한다. 이러한 기들은 또한 "C1 - 6알킬렌" 기들로도 언급된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 6알콕시" 또는 "C1 - 4알콕시" 또는 "C1 - 3알콕시"는 -OCxH2x +1기를 의미하며, 여기에서 x는 1 내지 6, 또는 1 내지 4, 또는 1 내지 3의 정수이다. 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프록시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. 산소 원자는 상기 탄화수소 사슬을 따라 위치할 수 있으며, 상기 화합물의 나머지에 기를 연결하는 원자를 필요로 하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로C1 - 6알킬" 또는 "할로C1 - 4알킬" 또는 "C1 - 3알킬"은 예를 들어, CHF2 및 CF3과 같은 하나 이상의 할로겐들로 치환된 C1 - 6알킬, 또는 C1-4알킬 또는 C1 - 3알킬을 의미한다.
용어 "C2 - 6알케닐"은 적용가능한 경우 E 또는 Z 입체화학의 적어도 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 예들은 비닐, 1-프로페닐, 1- 및 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐 헥세닐, 부타디에닐, 헥사디에닐, 헥사트리에닐 등을 포함한다. 문맥에서 다른 방식을 필요로 하지 않는다면, 용어 "C1 -6-알케닐"은 또한 상기 기가 두 개의 위치를 통해 부착되도록 하나가 줄어든 수소 원자를 포함하는 알케닐기들을 포함한다. 이러한 기들은 또한 "C2 - 6알케닐렌"기들로도 언급된다.
용어 "C2 - 6알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기들을 의미한다. 예들은 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다. 문맥에서 다른 방식으로 나타내지 않는다면, 용어 "C2 - 6알키닐"은 또한 상기 기가 두 개의 위치를 통해 부착되도록 하나가 줄어든 수소 원자를 포함하는 알키닐기를 포함한다. 이러한 기들은 또한 "C2 - 6알키닐렌"기들로도 언급된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "카르보사이클릭"은 사이클로알킬 및 융합 사이클로알킬기들을 포함한다. 예들은 3-8 원 사이클로알킬 또는 9-10 원 융합 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리류와 같은 3-10 원 카르보사이클릭 고리류를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자들을 포함할 수 있는 비-방향족 사이클릭 탄화수소기들을 포함하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬기들이 사이클로헥실과 같이 포화되거나 사이클로헥세닐과 같이 불포화될 수 있음이 이해될 것이다. 사이클로알킬기들이 사이클로펜타논, 사이클로헥사논 또는 사이클로헵타논과 같은 사이클로케톤류를 포함함이 또한 이해될 것이다.
용어 "융합 사이클로알킬"은 함께 융합되어 9-10 원 융합 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리를 형성하는 두 개의 사이클로알킬기를 의미한다. 예들은 데칼린 및 헥사하이드로인단을 포함한다.
용어 "방향족 고리" 또는 "아릴"은 카르보사이클릭(비-헤테로사이클릭) 방향족 고리 또는 방향족 헤테로사이클일을 포함하는 어느 기를 의미하며 모노-, 바이- 또는 트리-사이클릭 고리계일 수 있다. 상기 방향족 고리 또는 고리계는 일반적으로 6 내지 10 탄소 원자들로 구성된다. 이러한 기들은 융합 고리계들(예를 들어, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등), 연결된 고리계들(예를 들어, 바이페닐기)을 포함할 수 있으며, 치환되거나 비치환될 수 있다.
카르보사이클릭 방향족기들의 예들은 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸과 같은 아릴기들을 포함한다.
용어 "헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클릭"은 방향족 헤테로사이클일류 및 비-방향족 헤테로사이클일류를 포함한다.
용어 "방향족 헤테로사이클일"은 용어 "헤테로방향족" 또는 용어 "헤테로아릴"과 교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "방향족 헤테로사이클일"은 또한 슈도방향족 헤테로사이클일류를 포함한다. 용어 "슈도방향족"은 엄격하게 방향족이 아니라 전자들의 비편재화 수단에 의해 안정화되고 방향족 고리류와 유사한 방식으로 거동하는 고리계를 의미한다. 상기 방향족 헤테로사이클일기 내의 헤테로원자들은 N, S 및 O로부터 선택될 수 있다. 이러한 기들은 치환되거나 비치환될 수 있다.
방향족 헤테로사이클일기들은 산소 및/또는 질소 함유 5 원 방향족 헤테로사이클일류 또는 1 또는 2개 질소들 함유 6 원 방향족 헤테로사이클일류와 같은 5 원 또는 6 원 모노-사이클릭 방향족 고리계들일 수 있다.
5 원 모노-사이클릭 방향족 고리계들의 예들은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸일, 옥사디아졸일(1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸일들을 포함), 티아졸일, 이속사졸일, 푸라자닐, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일(1,2,3, 1,2,4 및 1,3,4 트리아졸일들을 포함), 테트라졸일, 티아디아졸일(1,2,3 및 1,3,4 티아디아졸일들을 포함) 등을 포함한다. 6 원 모노-사이클릭 방향족 고리계들의 예들은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등을 포함한다. 1개 질소 함유 6 원 방향족 헤테로사이클일류의 예들은 피리딜을 포함한다. 2 개 질소 함유 6 원 방향족 헤테로사이클일류의 예들은 피라지닐을 포함한다.
방향족 헤테로사이클일기들은 또한 융합 고리계(푸린, 프테리디닐, 나프틸리디닐, 1H 티에노[2,3-c]피라졸일, 티에노[2,3-b]푸릴 등을 포함) 또는 연결된 고리계(예를 들어, 올리고티오펜, 폴리피롤 등)와 같은 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 고리계일 수 있다. 융합 고리계들은 또한, 페닐 고리류에 융합된 질소 함유 5 원 방향족 헤테로사이클일류, 페닐 고리에 융합된 1 또는 2개의 질소 함유 5 원 방향족 헤테로사이클일류와 같은, 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등과 같은 카르보사이클릭 방향족 고리류에 융합된 방향족 5 원 또는 6 원 헤테로사이클일류를 포함할 수 있다.
카르보사이클릭 방향족 고리류에 융합된 방향족 헤테로사이클일류의 예들은 벤조티오페닐, 인돌일, 이소인돌일, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈이미다졸일, 인다졸일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조트리아지닐, 프탈라지닐, 카르볼리닐 등을 포함한다. 페닐 고리에 융합된 1개 질소 함유 5 원 방향족 헤테로사이클일류의 예들은 인돌일을 포함한다. 페닐 고리에 융합된 두 개의 질소들 함유 5 원 방향족 헤테로사이클일류는 벤즈이미다졸일을 포함한다.
질소 함유 방향족 헤테로사이클일류의 적절한 유도체들이 이의 N-옥사이드류를 포함함이 이해될 것이다.
용어 "비-방향족 헤테로사이클일"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환되거나 비치환된 고리류를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클일류는 질소 및/또는 산소 함유 5 원 비-방향족 헤테로사이클일류, 1개 질소 함유 5 원 비-방향족 헤테로사이클일류, 산소, 질소 및/또는 황 함유 6 원 헤테로사이클일류, 1개의 산소, 황 또는 질소 함유 6 원 헤테로사이클일류, 2개 질소들 함유 6 원 헤테로사이클일류, 및 1개 질소 및 1개 산소 함유 6 원 헤테로사이클일류와 같은, 5 원, 6 원 또는 7 원 모노-사이클릭 고리류일 수 있다.
5 원 비-방향족 헤테로사이클일 고리류의 예들은 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 2-피라졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 3-디옥살라닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 2-이미다졸리닐 등을 포함한다. 1개 질소 함유 5-원 비-방향족 헤테로사이클일류의 예는 피롤리디닐을 포함한다.
6 원 비-방향족 헤테로사이클일류의 예들은 피페리디닐, 피페리디노닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 2H 피라닐, 4H 피라닐, 티아닐, 티아닐 옥사이드, 티아닐 디옥사이드, 피페라지닐, 디오자닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리오잘라닐, 1,3,5-트리티아닐, 1,4-모폴리닐, 티오모폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 트리아지닐, 1,4-티아지닐 등을 포함한다. 1개 산소 함유 6 원 헤테로사이클일류의 예들은 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 1개 황 함유 6 원 헤테로사이클일류의 예들은 티아닐, 티아닐 옥사이드 및 티아닐 디옥사이드를 포함한다. 1개 질소 함유 6 원 헤테로사이클일류의 예들은 피페리디닐 및 피페리디노닐을 포함한다. 2개의 질소들 함유 6 원 헤테로사이클일류의 예들은 피페라지닐을 포함한다. 1개 질소 및 1개 산소 함유 6 원 헤테로사이클일류의 예들은 모폴리닐을 포함한다.
7 원 비-방향족 헤테로사이클일류의 예들은 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 등을 포함한다.
비-방향족 헤테로사이클일 고리류는 또한 연결된 고리계들(예를 들어, 우리디닐 등) 또는 융합 고리계들과 같은 바이사이클릭 헤테로사이클일 고리류일 수 있다. 융합 고리계들은, 페닐 고리류에 융합된 산소 및/또는 질소 함유 5 원 비-방향족 헤테로사이클일류, 페닐 고리류에 융합된 산소 또는 질소 함유 5 원 비-방향족 헤테로사이클일류 및 두 개의 산소들 함유 5 원 비-방향족 헤테로사이클일류와 같은, 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등과 같은 카르보사이클릭 방향족 고리류에 융합된 비-방향족 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클일류를 포함한다.
카르보사이클릭 방향족 고리류에 융합된 비-방향족 5 원, 6 원 또는 7 원 헤테로사이클일류의 예들은 인돌리닐, 벤조디아제피닐, 벤즈아제피닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔일 등을 포함한다. 페닐 고리류에 융합된 산소 또는 질소 함유 5 원 비-방향족 헤테로사이클일류의 예들은 디하이드로벤조푸라닐 및 인돌리닐을 포함한다. 페닐 고리류에 융합된 두 개의 산소 함유5 원 비-방향족 헤테로사이클일류의 예들은 벤조디옥솔일을 포함한다.
다른 방식으로 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된" 또는 "임의 치환기"는 C1 - 6알킬, C1 - 6알케닐, C1 - 6알키닐, 아릴, 알데하이드, 할로겐, 할로C1- 6알킬, 할로C1 - 6알케닐, 할로C1 - 6알키닐, 할로아릴, 하이드록시, C1 - 6알킬하이드록시, C1-6알콕시, -OC1 - 6알킬하이드록시, -OC1 - 6알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알케닐옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로C1 - 6알콕시, 할로C1 - 6알케닐옥시, 할로아릴옥시, 니트로, 니트로C1 - 6알킬, 니트로C1-6알케닐, 니트로C1 - 6알키닐, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클일, 아미노, C1 - 6알킬아미노, C1 - 6디알킬아미노, C1 - 6알케닐아미노, C1 - 6알키닐아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 벤질아미노, 디벤질아미노, 아실, C1 - 6알케닐아실, C1 - 6알키닐아실, 아릴아실, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술페닐옥시, 헤테로사이클일, 헤테로사이클록시, 헤테로사이클아미노, 할로헤테로사이클일, 알킬술페닐, 아릴술페닐, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 머캅토, C1 - 6알킬티오, 벤질티오, 아실티오, 인-함유 기 등으로부터 선택된 하나 이상의 기들로 치환되거나 추가 치환되지 않을 수 있는 기를 의미한다.
본 발명의 화합물들은 또한 약학적으로 용인가능한 염들로서 제조될 수 있다. 비-약학적으로 용인가능한 염들이 약학적으로 용인가능한 염들의 제조에서의 중간체로서 유용하기 때문에 또한 본 발명의 범주 내에 포함됨이 인정될 것이다. 약학적으로 용인가능한 염들의 예들은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 알킬암모늄 등과 같은 약학적으로 용인가능한 양이온들의 염들; 염산류, 오르토인산류, 황산류, 인산류, 질산류, 탄산류, 붕산류, 설파믹산류, 브롬화수소산류 등과 같은 약학적으로 용인가능한 무기산류의 산 부가 염들; 및 아세트산류, 프로피온산류, 부티르산류, 타르타르산류, 말레산류, 하이드록시말레산류, 푸마르산류, 시트르산류, 락트산류, 뮤식산(mucic)류, 글루콘산류, 벤조산류, 숙신산류, 옥살산류, 페닐아세트산류, 메탄술폰산류, 트리할로메탄술폰산류, 톨루엔술폰산류, 벤젠술폰산류, 이세티온산류, 살리실산류, 술파닐산류, 아스파트산류, 글루탐산류, 에데트산류, 스테아르산류, 팔미트산류, 올레산류, 라우르산류, 판토텐산류, 탄닌산류, 아스코르브산류, 발레르산류, 오로트산류 등과 같은 약학적으로 용인가능한 유기산류의 염들을 포함한다. 아민기들의 염들 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 성분 등과 같은 적절한 유기 기를 담지하는 4차 암모늄 염들을 포함할 수 있다.
상기 염들은 적절한 산의 하나 이상의 등가물들과 상기 화합물의 유리 염기 형태를 반응시키는 것과 같은 종래 수단들에 의해 형성될 수 있다.
약학적으로 용인가능한 염에 대한 참고는 용매 추가 형태들 또는 이의 결정 형태들, 특히, 용매화물류 또는 다형체류를 포함함이 이해되어야 한다. 용매화물류는 용매의 화학량론적 또는 비-화학량론적 양들을 포함하며 비-공유결합 또는 결정 격자 내에서의 구멍을 사용함에 의해 결정 격자의 용매화물 형성 부분과 물, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올류 또는 이소프로필 알코올, DMSO, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF) 등과 같은 약학적으로 용인가능한 용매들의 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 용매가 물일 때 수화물들이 형성되고; 용매가 알코올일 때 알코올레이트들이 형성된다. 본 발명의 화합물들의 용매화물은 본원에 기재된 공정들 동안 통상적으로 제조되거나 형성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물들이 키랄 중심을 가지므로 라세미체 또는 R- 또는 S-거울상이성질체로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 그러므로, 상기 화합물들은 정제된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 어느 비율의 혼합물로서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 단일 입체이성질체 형태의 상기 규정한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 상기 이성질체들은 크로마토그래피 방법들에 의해 또는 분할제를 사용함에 의해 통상적으로 분리될 수 있다. 대안적으로, 개별 이성질체들은 키랄 중간체를 사용하는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 본 발명에 포함되는 화합물들의 Z- 및 E- 형태들 및 모든 이성질체 형태들이 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물들의 약물전구체들을 포함한다.
용어 "약물전구체"는 생체내에서 화학식 (I)의 화합물로 전환되는 이러한 화합물들을 포함하기 위해 가장 광범위한 의미로서 본원에서 사용되었다. 약물전구체 전략의 사용은 이의 활동 부위로 상기 약물을 수송하는 것을 최적화한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록이실, 또는 카르복시산 기들을 갖는 화합물들은 약물전구체들로 전환될 수 있다.
약학적 조성물들
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 이의 약학적으로 용인가능한 염들 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 Virazole®과 같은 하나 이상의 다른 RSV 항바이러스제들을 추가 포함하거나 병용하여 투여할 수 있다.
용어 "조성물"은 종래의 담체류 및 부형제류를 수반하는 유효 성분의 제형을 포함하는 의도이며, 또한 상기 유효 성분(다른 담체류를 수반하거나 수반하지 않음)이 캡슐화 담체에 의해 둘러쌓이는 캡슐을 제공하기 위해 상기 담체로서 캡슐화 물질들을 수반할 수 있다. 어느 담체이든 조성물의 다른 성분들과 상용성이 있고 피검자에게 유해하지 않음을 의미하는 "약학적으로 용인가능"해야 한다. 본 발명의 조성물들은 상기 기재한 바와 같은 다른 치료제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 고상 또는 액상 부형약류 또는 희석제류 뿐만 아니라 약학적 제형 분야에서 널리 알려진 바와 같은 기술들(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins 참조)에 따라 원하는 투여 모드에 적합한 유형의 약학적 첨가제들(예를 들어, 부형제류, 결합제류, 방부제류, 안정화제류, 향미제류 등)을 사용하여 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 경구, 직장, 비내, 국소(구강 및 설하 포함), 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 형태 또는 흡입 또는 흡입제에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다.
본 발명의 상기 화합물들은 통상적인 아쥬반트, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물들의 형태 및 이의 단위 투여량들로 형성될 수 있고, 이러한 형태들은 모두 경구적으로 사용할 수 있는 정제류 또는 충진된 캡슐류와 같은 고상류, 또는 용액류, 현탁액류, 에멀젼류, 일릭서류, 또는 이들로 충진된 캡슐류와 같은 액상류, 직장 투여용 좌약 형태; 또는 비경구용(피하 포함) 멸균된 주입가능한 용액 형태로서 사용될 수 있다.
이러한 약학적 조성물들 및 이의 단위 투여 형태들은 추가 유효 화합물들 또는 성분들과 함께 또는 이들 없이 통상적인 비율들로 통상적인 성분들을 포함할 수 있으며, 이러한 단위 투여 형태들은 사용될 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 어떠한 적절한 유효량의 유효 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물들을 제조하기 위해, 약학적으로 용인가능한 담체들은 고상 또는 액상 중 어느 하나일 수 있다. 고상형 제제들은 분말류, 정제류, 알약류, 캡슐류, 카시에류(cachets), 좌약류, 및 분산성 과립류를 포함한다. 고상 담체는 희석제류, 향미제류, 안정화제류, 윤활제류, 현탁화제류, 결합제들, 방부제류, 정제 붕해제류, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
적절한 담체들은 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체와 함께 또는 담체 없이 유효 성분이 담체에 의해 둘러싸여 결합되는 캡슐을 제공함에 의해 담체로서 캡슐화 물질과 유효 성분의 제형을 포함하는 것을 의도한다. 유사하게, 카시에류 및 함당정제류도 포함된다. 정제류, 분말류, 캡슐류, 알약류, 카시에류, 및 함당정제류는 경구 투여에 적합한 고상형들로서 사용될 수 있다.
액상형 제제들은 용액류, 현탁액류, 및 에멀젼류, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액류를 포함한다. 예를 들어, 비경구 주입가능한 액상 제제들은 수성 폴리에틸렌글리콜 용액의 형태로 용액으로서 제형화될 수 있다.
멸균 액상형 조성물들은 멸균 용액류, 현탁액류, 에멀젼류, 시럽류 및 일릭서류를 포함한다. 유효 성분은 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 이 둘의 혼합물과 같은 약학적으로 용인가능한 담체 내에 용해되거나 현탁될 수 있다.
그러므로, 본 발명에 따른 상기 조성물들은 비경구 투여(예를 들어, 주입에 의해, 예를 들어, 볼루스(bolus) 주입 또는 연속 투입)를 위해 제형화될 수 있으며 앰플류, 미리 충진된 주사기류, 소용량 투입 또는 첨부된 방부제를 갖는 다중-투여 용기류의 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 상기 조성물들은 현탁액류, 용액류, 또는 유성 또는 수성 보형약류 내에서 에멀젼류와 같은 형태들일 수 있으며 현탁화제류, 안정화제류 및/또는 분해제류와 같은 제형화제들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 유효 성분은 사용하기 전에, 적절한 보형약, 예를 들어, 멸균수, 무발열원 물을 이용하여 구성하기 위해, 멸균 고상의 무균 분리에 의해 또는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
주입 용도에 적합한 약학적 형태들은 멸균된 주입가능한 용액들의 즉석 조제를 위해 멸균된 주입가능한 용액들 또는 분산제들, 및 멸균 분말류를 포함한다. 이들은 제조 및 보관 조건들 하에서 안정해야 하며 산화 및 박테리아 또는 진균류와 같은 미생물들의 오염 활동에 대해 보호될 수 있다.
상기 주입가능한 용액 또는 분산액용 용매 또는 분산 매질은 상기 화합물들을 위한 통상적인 용매 또는 담체 시스템들 중 어느 것도 포함할 수 있으며, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액상 폴리에틸렌글리콜 등), 이의 적합한 혼합물들, 및 식물성 오일류들을 포함할 수 있다.
주입가능한 용도에 적합한 약학적 형태들은 정맥내, 근육내, 뇌내, 척추강내, 경막외 주입 또는 투입을 포함하는 어떠한 적합한 경로에 의해 수송될 수 있다.
멸균된 주입가능한 용액들은 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적합한 용매 내에 요구량의 상기 유효 화합물을 통합시킨 후, 필요한 경우, 여과 살균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액들은 기본 분산 매질 및 상기 열거한 것들로부터의 요구되는 다른 성분들을 포함하는 멸균 보형약 내로 다양한 멸균된 유효 성분들을 통합시키는 것에 의해 제조된다. 멸균된 주입가능한 용액류의 제조를 위한 멸균 분말류의 경우, 바람직한 제조 방법들은 어떠한 추가적인 원하는 성분들과 함께 유효 성분의 미리 멸균-여과된 용액의 진공 건조 또는 동결 건조이다.
유효 성분들이 적절하게 보호될 때, 이들은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용의 담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내로 싸일 수 있거나, 또는 이들은 정제류로 압축될 수 있거나, 또는 이들은 식사용 음식에 직접적으로 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 유효 성분은 부형제와 함께 포함될 수 있으며 섭취가능한 정제류, 구강 정제류, 트로키류(troches), 캡슐류, 일릭서류, 현탁액류, 시럽류, 와이퍼류 등의 형태로 사용될 수 있다.
치료학적으로 유용한 조성물들 내의 유효 화합물의 양은 적절한 투여량이 수득되기에 충분해야 한다.
정제류, 트로키류, 알약류, 캡슐류 등은 또한 하기 열거된 성분들을 포함할 수 있다: 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제류; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리향과 같은 향미제. 단위 투여 형태가 캡슐일 때, 상기 유형의 물질들 이외에 액상 담체를 포함할 수 있다.
다양한 다른 물질들이 코팅류로서 또는 다른 방식으로 상기 투여 단위의 물리적 형태를 변경시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제류, 알약류, 또는 캡슐류는 셸락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 일릭서는 유효 화합물, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤류, 염료 및 체리 또는 오렌지 향미제와 같은 향미제를 포함할 수 있다. 물론, 어떠한 단위투여 형태를 제조하는데 사용된 어떠한 물질도 약학적으로 순수하고 사용되는 양들에서 실질적으로 비-독성이어야 한다. 게다가, 상기 유효 화합물(들)은 소화관의 특정 영역들에 상기 화합물(들)을 특이 수송하도록 하는 것들을 포함하는, 서방성 제제들 및 제형들 내에 포함될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 용액류는 물 중에 유효 성분을 용해시키고 요구되는 바에 따라 적합한 색소류, 향미제류, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구 용도에 적합한 수성 현탁액들은 천연 또는 합성 검류, 레진류, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 또는 그외 널리 알려진 현탁화제류와 같은 점성 물질들과 함께 물 중에 미세하게 분배된 유효 성분을 분산시켜 제조될 수 있다.
약학적으로 용인가능한 담체류 및/또는 희석제류는 어떠한 및 모든 용매류, 분산 매질류, 코팅제류, 항박테리아제류 및 항진균제류, 등장성 제제 및 흡수 지연제류 등을 포함한다.
또한, 사용하기 바로 전에 경구 투여용 액상형 제제로 전환되는 의도의 고상형 제제들을 포함한다. 이러한 액상 형태들은 용액류, 현탁액류 및 에멀젼류를 포함한다. 이러한 제제들은 상기 유효 성분 이외에, 색소류, 향미제류, 안정화제류, 완충액류, 인공 및 천연 감미제류, 분산제류, 증점제류, 가용화제류 등을 포함할 수 있다.
구강 내의 국소 투여에 적합한 제형들은 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸스 내에 유효제를 포함하는 함당정제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 내에 상기 유효 성분을 포함하는 패스틸류(pastilles); 및 적합한 액상 담체 내에 상기 유효 성분을 포함하는 구강청정제류를 포함한다.
용액류 또는 현탁액류는 통상적인 수단들에 의해, 예를 들어, 드롭퍼, 파이펫 또는 스프레이에 의해 비강으로 직접 적용시킨다. 상기 제형들은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 파이펫의 후자의 경우에서, 이는 적당한 소정 용량의 상기 용액 또는 현탁액을 투여하는 환자에 의해 이루어질 수 있다.
스프레이의 경우에서, 이는 예를 들어, 스프레이 펌프의 분무를 조절하는 수단들에 의해 이루어질 수 있다. 비내 수송 및 잔류를 증가시키기 위해, 본 발명에 따른 화합물들은 사이클로덱스트린류로 캡슐화되거나, 비내 점막 내 수송 및 잔류를 증가시킬 것으로 예상되는 다른 제제들과 함께 제형화될 수 있다.
기도로의 투여 또한, 상기 유효 성분들이 하이드로플루오로탄소(HFC), 예를 들어, 하이드로플루오로알칸류(HFA), 탄소 디옥사이드, 또는 그외 적절한 기체와 같은 적절한 추진제와 함께 가압 팩의 형태로 제공되는 에어로졸 제형의 수단들에 의해 이루어질 수 있다.
상기 에어로졸은 또한 편의를 위해 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 약물의 투여량은 계량 밸브를 제공하여 조절될 수 있다.
대안적으로, 상기 유효 성분들은 건조 분말 형태, 예를 들어, 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적합한 분말 기재 내의 화합물의 분말 믹스로 제공될 수 있다. 편리하게도, 상기 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물들은 단위 투여 형태, 예를 들어, 분말이 흡입기 수단들에 의해 투여될 수 있도록 하는, 젤라틴, 또는 블리스터(blister) 팩류의 캡슐류 또는 카트리지류로 존재할 수 있다.
비강내 제형들을 포함하는, 기도에 투여하고자 하는 제형들에서, 상기 화합물은 일반적으로 예를 들어, 대략 5 내지 10 미크론 이하의 순서로 작은 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 본 분야에서 공지된 수단들, 예를 들어, 미크론화에 의해, 수득될 수 있다.
요구되었을 때, 상기 유효성분들의 서방성을 부여하기에 적합한 제형이 사용될 수 있다.
상기 약학적 제제들은 바람직하게는, 단위 투여 형태들이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 상기 유효 성분의 적당량을 포함하는 단위 투여량으로 소분된다. 상기 단위 투여 형태는 포장된 제제, 포장된 정제류, 캡슐류, 및 바이알류 또는 앰플류 내의 분말류와 같은 분리량의 제제를 포함하는 패키지일 수 있다. 또한, 상기 단위 투여 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카시에, 또는 함당정제일 수 있으며, 패키지 형태 내에서 적절한 수의 상기 형태들일 수 있다.
이는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태의 비경구 조성물을 제형화하는데 특히 유리하다. 본원에서 사용된 단위 투여 형태는 치료될 피검자에 대해 단일 투여량들로서 적합한 물리적 분리 단위들을 의미한다; 소정량의 유효 물질을 포함하는 각 단위는 요구되는 약학적 담체와 결합하여 요구되는 치료학적 효과를 생성하도록 계산되었다. 본 발명의 상기 신규한 단위 투여 형태들의 사양은 (a) 달성될 상기 유효 물질의 독특한 특성들 및 특별한 치료학적 효과, 및 (b) 본원에서 상세히 기재된 바와 같이 신체 건강이 손상된 질환 조건을 갖는 살아있는 피검자들에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 유효 물질과 같은 조제 분야에서의 내재된 제한들에 의해 좌우되고 직접적으로 의존한다.
본 발명은 또한 상기 화합물들이 단위 투여 형태인 경우 담체가 없는 상기 화합물들을 포함한다.
비강내 투여용 액상류 또는 분말류, 경구 투여용 정제류 또는 캡슐류 및 정맥내 투여용 액상류가 바람직한 조성물들이다.
치료 방법
화학식 (I)의 상기 화합물들은 RSV의 저해제들로서의 서브-몰 효능이 입증되었으므로, RSV 감염을 치료하는 방법을 제안한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물들은RSV 질환의 치료 또는 RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화의 감소에 유용한 것으로 간주된다. 상기 RSV 질환은 세기관지염 또는 폐렴을 포함할 수 있다. 상기 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환들 또는 증상들은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 및 골수 이식 수여자들이 겪게 되는 면역억제와 같은 면역억제를 포함할 수 있다.
치료는 치료학적 치료 또는 예방적 치료일 수 있다. 일반적으로, 용어 "치료"는 요구되는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하기 위해 피검자, 조직 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미하며, (a) 바이러스 감염 또는 RSV 질환을 이의 발달 또는 추가 발달을 저지함에 의해서와 같이 저해; (b) 바이러스 감염 또는 RSV 질환의 효과의 퇴행을 야기함에 의해서와 같이 바이러스 감염 또는 RSV 질환의 효과를 완화 또는 개선; (c) 바이러스 감염 또는 RSV 질환의 발병 감소 또는 (d) 바이러스 감염 또는 RSV 질환에 취약하거나 이러한 위험에 있는 피검자, 조직 또는 세포에서 발생하는 감염 또는 질환의 예방을 포함하나, 바이러스 감염 또는 RSV 질환이 피검자, 조직 또는 세포에서 발달되거나 발생하지 않도록 하는 보호용 약리학적 및/또는 생리학적 효과들이 아직 진단되지 않았다.
용어 "피검자"는 모든 동물, 특히 화학식 (I)의 화합물로 치료가 요구되는 질환을 갖는 인간과 같은 포유동물을 의미한다. 특히 바람직한 치료군들은 입원한 피검자들, 노인들, 고위험 성인들 및 유아들과 같은 위험 집단들을 포함한다.
용어 "투여"는 치료되거나 예방될 질환들 또는 증상들의 위험으로부터 또는 위험에서 고통받는 피검자에게 본 발명의 상기 화합물 또는 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명이 RSV 감염들 또는 질환들, 좀더 특별하게는 인간 및 동물 RSV 감염들 또는 질환들을 치료하기 위해 참고로 기재되었지만, 아과 뉴모비리내의 다른 바이러스들, 좀더 특별하게는, 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스 속의 다른 바이러스들의 치료에도 또한 유용할 것임이 인지될 것이다.
투여량
용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 피검자, 조직 또는 세포의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어낼 화학식 (I)의 화합물의 양을 의미한다.
RSV 감염들 또는 질환들의 예방 또는 치료에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로, 단일 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있는, 하루에 피검자의 체중 kg 당 약 0.01 내지 500 mg일 것이다. 상기 투여량은 예를 들어, 치료될 피검자에게 상기 투여량의 치료학적 효율 및/또는 증상 조절을 위한, 이러한 범위들 중 어느 것 내의 어느 투여량으로 선택될 수 있다.
어느 특정 피검자의 특이 투여량 수준 및 빈도는 사용된 특이 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 활성 길이, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 모드 및 시간, 배설 비율, 약물 조합, 특정 증상의 심각성 및 치료 받는 피검자를 포함하는 다양한 요소들에 따라 변경될 수 있고 좌우될 것임이 이해될 것이다.
방법들
일반방법 A
화학식 (I)의 화합물들, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들은 일반적으로 아실화 조건들 하에서 화학식 II의 전구체 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 형성될 수 있으며, 상기 화학식들에서 X1, X2, R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 규정된 바와 같다:
Figure pct00012
화학식 (I)의 화합물의 라세미체는 예를 들어, 화학식 (II)의 전구체 화합물의 상응하는 라세미체를 아실화하여 수득될 수 있음이 일반적으로 이해될 것이다. 화학식 (I)의 화합물들의 이성질체들, 예를 들어, 입체이성질체들, 특히, 거울상이성질체들이 예를 들어, 화학식 (II)의 전구체 화합물의 상응하는 이성질체, 입체이성질체 또는 거울상이성질체 각각을 아실화하여 수득될 수 있음이 이해될 것이다. 화학식 (II)의 화합물의 입체이성질체들, 특히, 거울상이성질체들은 하기와 같은 합성 및/또는 분리를 위한 방법들에 의해 수득될 수 있다.
좀더 특별하게, 본 발명의 화합물들은 하기와 같은 일반 방법 A를 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다(스킴 1).
Figure pct00013
스킴 1
여기에서, R은 O-알킬, O-아릴, NCH3OCH3과 같은 이탈기(leaving group)일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며 및 X1, X2, R1, R2 및 R3은 상기 언급된 바와 같다.
단계 1: 일반적으로, 3-메틸피리딘-2-카르복시산과 같은 적절한 산의 1 당량을 -78℃에서 THF와 같은 적절한 유기 용매 중에서, LDA 또는 KHMDS와 같은 적절한 염기의 3 - 4 당량으로 처리한다. 그런 다음, 상기 탈양성자화물을 -78℃에서 적어도 30분 동안, 또는 -78℃에서 적어도 30분 및 뒤이어 -10 내지 0℃에서 적어도 30분 동안 교반한다. 그런 다음, 1 - 1.2 당량의 적당한 친전자체를 -78℃에서 첨가하고 -78℃에서 적어도 15분 동안 반응을 진행한다. 상기 반응은 이 온도에서 퀀칭(quenched)되거나 적어도 30분 동안 -10℃ 내지 실온까지 온도가 상승되도록 한다. 상기 반응은 물로 퀀칭되고 아세트산에틸, 클로로포름, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 유기 용매로 세척된다. 그런 다음, 수성층을 HCl(aq)로 산성화시키고 결과적으로 생성된 침전 산물을 여과하여 수집하고 다음 단계에 사용한다. 만일 침전물 형태가 없을 경우, 상기 수성층을 아세트산에틸, 클로로포름, 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 유기 용매로 추출한다. 상기 유기층들을 건조(MgSO4 또는 Na2SO4)시키고 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 다음 단계에서 사용한다. 참고문헌: J. Epsztajn et al . Synth . Commun . 1992, 22(9), 1239-1247.
단계 2: 일반적으로, 1 당량의 적절한 케토-산을 3 - 40 당량의 에틸렌디아민과 반응시킨다. 상기 혼합물을 1,2-디클로로에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매 내에서 1 - 2 시간 동안 환류하면서 가열한다. 이 시간 후에 상기 반응은 진공에서 농축시키기 전에 냉각된다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피로 직접적으로 정제할 수 있거나, 물 중에 현탁/용해시키고 디클로로메탄과 같은 적절한 유기 용매로 추출할 수 있다. 상기 유기층들을 건조(MgSO4 또는 Na2SO4)하고 진공에서 농축시킨다. 그런 다음, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
단계 3: 일반적으로, 피리딘 중의 1 당량의 적절한 사이클릭 아민을 0℃에서 피리딘 중의 2.5 - 5 당량의 적절한 산 염화물에 첨가한다. 상기 산 염화물은 처음에는 상응하는 산을 염화 티오닐과 또는 디클로로메탄 중의 촉매 DMF 및 염화 옥살릴과 반응시켜 인 시츄(in situ) 제조한다. 몇몇 실시예들에서 상기 산 염화물은 디클로로메탄 중의 시아누릭 클로라이드(cyanuric chloride) 및 트리에틸아민과 함께 인 시츄 제조할 수 있다. 상기 아실화 반응은 실온으로 온도가 상승되도록 하고 LCMS에 의해 관찰된다. 상기 반응이 완료되면, 혼합물을 물 또는 염수 또는 포화된 수성 NaHCO3로 퀀칭하고 아세트산에틸 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매로 추출한다. 상기 유기층들을 건조(MgSO4 또는 Na2SO4)하고 진공에서 농축시킨다. 그런 다음, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제한다.
입체이성질체들의 분리를 위한 일반 방법
본 발명의 화합물들은 일반적으로 이들의 전구체, 즉, 일반식 (II)(일반 방법 A의 단계들 1 및 2에 따라 합성될 수 있음)의 전구체를 (a) Chiralpak IC 250 x 4.6 mm, Chiralpak AD-H 250 x 10 mm 및 Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm와 같은 키랄 고정상을 갖는 크로마토그래피 컬럼들을 사용하는 HPLC에 의해 단일 거울상이성질체로 분리한 후; (b) 화학식 (III)의 화합물로 상기 분리된 거울상이성질체를 아실화함에 의해 단일 거울상이성질체들로서 제조될 수 있다.
입체이성질체들의 합성을 의한 일반 방법
본 발명의 화합물들은 또한 거울상이성질체들 by (a) 적합한 키랄 산을 사용하여 화학식 (II)의 화합물의 부분입체이성질체 염을 형성한 후; (b) 화학식 (III)의 화합물로 상기 분리된 거울상이성질체를 아실화함에 의해 단일 거울상이성질체들로서 제조될 수 있다.
실시예들
본 분야의 당업자는 본원에 기재된 본 발명에서 본원에 구체적으로 기재된 것 이외의 변이들 및 변형들이 허용됨을 인지할 것이다. 본 발명은 하기와 같은 실시예들에 의해 제한되지 않고 현재 기재될 것이다.
화합물 합성
1H NMR 스펙트럼들을 Bruker UltrashieldTM 400 또는 AM 300 스펙트로미터 중 하나로 기록하였다. 기준으로서 잔여 용매 피크를 사용하여 CDCl3, d6-아세톤, CD3CN, CD3OD 또는 d6-DMSO 내에서 스펙트럼들을 기록하였다. 다중도를 배정하기 위해 하기 규약들을 사용하여 백만분율(ppm)의 δ 스케일로 화학적 시프트들을 기록하였다: s(일중), d(이중), t(삼중), q(사중), m(다중) 및 접두사 br(광범위).
질량 스펙트럼(ESI)을 Thermo Finnigan Surveyor HPLC 시스템과 결합된 Thermo Finnigan LCQ Advantage 또는 LCQ Deca 질량 스펙트로미터로 기록하였다. 다른 방식으로 언급되지 않는다면, 크로마토그래피를 Phenomenex C8(2) 또는 C18(2) 컬럼들을 가지고 실행하였다. 0.1% 포름산 함유 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴(용매 B)를 산성 pH에서 분리를 위해 사용하였다. 아세트산암모늄(5 mM, 용매 A) 및 메탄올(용매 B)를 중성 pH에서의 분리를 위해 사용하였다.
플래시 크로마토그래피를 40-63 ㎛ 실리카 겔 60 (Merck No. 9385) 상에서 또는 Biotage SP4(GraceResolvTM Silica flash cartridges 또는 C18 silica cartridges plugged in)을 사용하여 실행하였다.
일반 방법 A의 실시예 :
10a-(4- 플루오로페닐 )-1-[(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[ 2,1-g][1,7]나프티리딘 -5(1H)-온 (4)
Figure pct00014
단계 1: LDA를 생성하기 위해: 건조 THF(30 mL) 중의 디이소프로필아민(5.1 mL, 36 mmol)의 냉각(냉-아세톤 바스) 용액에 n-BuLi(핵산류 중의 1.45 M 용액, 24 mL, 35 mmol)을 질소 대기 하에서 점적하여 첨가하였다. 상기 용액을 15분 동안 교반한 후 질소 대기 하의 -78℃에서 THF(50 mL) 중의 3-메틸피리딘-2-카르복시산(1.5 g, 11 mmol)의 현탁액에 점적하여 첨가하였다. 상기 어두운 자주색의 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후 30분 동안 -5℃에서 교반하였다. 이 시간 후 상기 혼합물을 -78℃까지 재-냉각시키고 THF(15 mL) 중의 메틸 4-플루오로벤조에이트(1.6 mL, 12 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 어두운 갈색의 혼합물을 1.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후 2.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 냉각수(50 mL)에 붓고 아세트산에틸(3 x 35 mL)로 세척하였다. 수성층을 HCl로 pH 2까지 산성화시키고 아세트산에틸(3 x 75 mL)로 추출하였다. 상기 세 개 추출물을 결합시키고 진공에서 농축하여 옅은 황색 고체의 3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피리딘-2-카르복시산을 생성하였다(1.5 g, 53% 수율). ESI-MI m/z [M+H]+ 259.95. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H).
단계 2: 1,2-디클로로에탄(100 mL) 중의 3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피리딘-2-카르복시산(1.5 g, 5.8 mmol)의 현탁액에 에틸렌디아민(8 mL, 120 mmol)을 첨가하고 결과적으로 생성된 용액을 1시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 그런 다음, 결과적으로 생성된 현탁액을 실온까지 냉각시킨 후 진공에서 농축하여 걸쭉한 오렌지색 검을 생성하였다. 상기 검을 초음파 처리하면서 메탄올 내에 현탁시키고 여과하였다. 상기 여과물을 실리카 상에 흡수시키고 플래시 크로마토그래피(5 내지 7.5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 옅은 황색 고체의 10a-(4-플루오로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온을 생성하였다(1.1 g, 67% 수율). ESI-MI m/z [M+H]+ 284.04. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (brd, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (brd, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 12.4, 7.9, 2.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.49 (brs, 1H).
단계 3: 산 염화물을 생성하기 위해: 질소 대기 하에서 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 3-메틸이속사졸-4-카르복시산(110 mg, 0.87 mmol)의 냉각(얼음 바스) 현탁액에 염화옥살릴(0.3 mL)을 첨가한 후 DMF(1 드롭, 촉매)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 용액을 질소 수증기 하에서 농축시켜 오일을 생성하였다. 상기 오일을 디클로로메탄 중에 위치시키고 재-농축하여 피리딘의 첨가에 따라 걸쭉한 현탁액을 형성하는 황색 오일의 산 염화물을 생성하였다.
피리딘(0.8 mL) 중의 상기 산 염화물(상기와 같이 생성됨, 0.87 mmol)의 냉각(얼음 바스) 현탁액에 피리딘(1.0 mL) 10a-(4-플루오로페닐)-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온(50 mg, 0.18 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 단계적으로 온도를 상승시켰다. 4시간 후, LCMS는 완료된 반응을 나타냈으며 상기 혼합물을 물(4 mL) 내로 붓고 아세트산에틸(3 x 6 mL)로 추출하였다. 상기 추출물들을 결합시키고 건조(MgSO4)하고, 여과하고 상기 여과물을 진공에서 농축하여 옅은 황색 오일을 생성하였다. 상기 물질을 플래시 크로마토그래피(80% 아세톤-헥산류 내지 아세톤)로 정제하여 동결건조 후 회백색 고체로서 원하는 산물(4)를 수득하였다(59 mg, 84% 수율). ESI-MI m/z [M+H]+ 392.99. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 4.75 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J = 12.0, 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J = 9.4, 8.7, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 12.0, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
하기 화합물들이 일반 방법 A를 사용하여 유사하게 제조되었다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
키랄 크로마토그래피에 의한 입체이성질체들의 분리
대표적인 화합물 실시예 1, 2, 4, 5 및 6을, 화학식 (II)의 이들의 전구체들(일반 방법 A의 단계 1 및 2에 의해 합성될 수 있음)을 단일 거울상이성질체들로 분리한 후 일반 방법 A의 단계 3에서 일반적으로 기재된 바와 같이 아실화하여 이들의 단일 거울상이성질체들 1A, 2A, 2B, 4A, 5A 및 6A로서 제조하였다. 거울상이성질체들의 분리는 키랄 고정상을 갖는 크로마토그래피 컬럼들을 사용하는 HPLC에 의해 이루어졌다. 예를 들어, 일반식 (II)의 하기 라세미체 화합물들이 하기 표 1에 상세히 기재된 조건들 하에서 이들의 거울상이성질체들(A 및 B로 지정)로 분리되었다.
[표 1]
Figure pct00019
Figure pct00020
(a) 하기 표 4에서 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 거울상이성질체 화합물 실시예 1A, 2A, 4A, 5A 및 6A의 경우, 화학식 (II)의 거울상이성질체 A에 일반 방법 A의 아실화 단계 3을 실시하여 최종 화합물을 생성한다. 하기 표 4에서 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 거울상이성질체 화합물 실시예 2B의 경우, 화학식 (II)의 거울상이성질체 B에 일반 방법 A의 아실화 단계 3을 유사하게 실시하여 최종 화합물을 생성한다.
키랄 HPLC 방법들은 또한 예를 들어, 표 1에 기재된 것과 유사한 적절한 조건들 하에서 화학식 (I)의 화합물들의 상기 거울상이성질체를 분리하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
키랄 산을 이용한 부분입체이성질체 염 형성에 의한 입체이성질체들의 합성
부분입체이성질체 염 형성: 일반적으로, 적합한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올) 또는 용매 조합(예를 들어, 메탄올, 2-프로판올 및 아세트산에틸 1:1:1) 중의 화학식 (II)의 라세미체 화합물의 용액에 (R)-(-) 또는 (S)-(+)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디일 수소 포스페이트(BNPPA)(1 당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 교반하거나 맑은 용액이 형성될 때까지 50℃까지의 온도에서 가열하였다. 가열을 1시간 동안 지속한 후 실온까지 단계적으로 냉각시켰다. 침전된 부분입체이성질체 염을 여과하고 동일 용매(또는 용매 조합)로 세척한 후 대기 온도에서 공기 건조시켰다. 상기 여과된 모액(mother liquor)을 이의 원래 용량의 50%까지 농축시키고 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체들을 여과하고 상기 여과물을 -5 내지 0℃까지 대략 2시간 동안 냉각시키고 추가로 침전된 고체들을 다시 수집하였다. 상기 순서를 거울상이성질체(A 또는 B)에서 반복하고 각 여과 후 키랄 HPLC에 의해 키랄 순도를 결정하였다.
부분입체이성질체 염의 유리 염기로의 전환: 물 및 디클로로메탄(1:1) 중의 부분입체이성질체 염의 현탁액에 중탄산나트륨(pH를 대략 8로 조절하기에 적합함)의 포화 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 대략 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 여과물 내의 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기상들을 포화된 중탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 이전에 기재된 바와 같이 키랄 HPLC에 의해 결정된 키랄 순도를 갖는 분리된 거울상이성질체(A 또는 B)를 수득하였다.
대표 화합물 실시예 4A를 하기와 같은 부분입체이성질체 염 형성 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00021
실온에서 메탄올(100 mL) 중의 라세미체 코어 (iv)의 교반 용액(5g, 17 mmol, 1 eq)에 (S)-(+)-BNPPA(6.1g, 17 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 대략 20분 내에 맑아졌으며 염은 3시간 후에 천천히 침전되었다. 결과적으로 생성된 현탁액을 4시간 동안 추가 교반하고 결과적으로 생성된 고체는 여과하고 메탄올(25 mL)로 세척하였다. 분리된 미정제 염(~5.5g)을 메탄올(27 mL) 중에 현탁하고 30분 동안 50-55℃에서 교반하였다. 결과적을 생성된 슬러리를 여과하고 메탄올(20 mL)로 세척하였다. 이러한 공정을 3회 반복하여 회백색의 부분입체이성질체 염을 생성하였다(3g, 27%, 유리 염기의 키랄 HPLC에 의해 결정된 99.6%의 키랄 순도를 가짐). 상기 부분입체이성질체 염의 유리 염기 (iv-A)로의 전환을 이미 기재한 바와 같이 실행한 후 아실화를 실시하여 화합물 (4A)를 수득하였다.
생물학적 데이터
본 발명의 화합물들의 생체내 및 생체외 항바이러스 활성을 하기 방법들을 사용하여 결정할 수 있다.
RSV 항바이러스 검정 프로토콜
본 발명의 화합물들을 호흡기 합포체 바이러스들에 대한 이들의 항바이러스 활성에 대해 시험하였다. 세포변성 효과(cytopathic effect, CPE) 검정들을 문헌(예를 들어, Watanabe et al, 1994, J. Virological Methods, 48:257 참조)에 기재된 바와 같이 기본적으로 실시하였다. 상기 시험 화합물들의 계열 희석들을 96 웰 플레이트들에서 실시하였다. 감염의 낮은 다중도(예를 들어, ~0.01의 MOI에서의 RSV A2)에서 HEp2 세포들(1.0 x 104 cells/well)에 RSV를 감염시키고 이를 플레이트들에 첨가하여 항바이러스 활성을 평가하였다. 감염되지 않은 HEp2 세포들을 화합물 세포독성을 평가하기 위해 사용하였다. 검정들을 5% CO2 대기 내에서 5일 동안 37℃에서 항온하였다. CPE의 정도를 생체 염료 3-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 대사를 통해 결정하였다. MTT(1 mg/ml)를 각 웰에 첨가하고 플레이트들을 37℃에서 2시간 항온 동안 항온하였다. 웰들을 흡입하고, 이소-프로판올(200μL)을 첨가하고 흡광 수치들을 540/650 nm에서 판독하였다. 50% 로 CPE가 저해되고(EC50) 세포독성이 발달하는(CC50) 화합물 농도들을 비-선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다. 상기 EC50 수치들은 하기 표 2 및 4에 나타냈다. 시험된 상기 화합물의 상기 CC50 수치들은 >5000 nM으로 결정되었다.
인간 혈청 단백질의 존재에서의 RSV 항바이러스 검정
CPE 저해 검정을 알파-1-산 당단백질(alpha-1-acid glycoprotein, AAG; Sigma Aldrich, cat# G9885) 또는 인간 혈청 알부민(human serum albumin, HSA; Sigma Aldrich A1653)이 존재하는 세포 배양 내에서 RSV-유도 CPE에서의 시험 화합물들의 효과를 정량하기 위해 사용하였다. 상기 시험 화합물들의 계열 희석을 1.5 mg/mL의 AAG 또는 2% HSA가 보충된 배지 내에서 96 웰 플레이트들 내에서 실시하였다. HEp-2 세포들(1.0 x 104 cells/well)에 감염의 낮은 다중도(MOI ~0.01)로 RSV A2를 감염시키고 이를 플레이트들에 첨가하여 혈청 단백질 AAG 또는 HSA의 존재시의 항바이러스 활성을 평가하였다. 검정들을 5일 동안 가습 5% CO2 대기 내 37℃에서 항온하였다. CPE의 정도를 생체 염료 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 대사를 통해 결정하였다. MTT(1 mg/mL)를 상기 세포들에 첨가하고 플레이트들을 가습 5% CO2 대기 내 37℃에서 2시간 항온하였다. 웰들을 흡입하고, 이소-프로판올(200 μL)을 첨가하고 흡광 수치들을 540/650 nm에서 판독하였다. 50% 로 CPE가 저해는(EC50) 화합물 농도들을 비-선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다.
1.5 mg/mL의 AAG 또는 2% HSA의 존재시 시험 화합물들의 EC50 수치들을 혈장 단백질 없는 EC50 수치들과 비교하여 폴드 시프트들(fold shifts)을 생성하였으며, 활성 시프트가 >10 배라면, 화합물은 상기 혈장 단백질의 존재에 의해 영향을 받는 것으로 간주되었다. 시험된 상기 화합물들의 활성 시프트는 <10배로 결정되었다.
예를 들어, 화합물 2는 상기 검정에서 시험되었으며 AAG 폴드 시프트는 3.3으로 결정되었다. 화합물 2의 활성 거울상이성질체, 즉, 화합물 2A 또한 시험되었으며 AAG 폴드 시프트는 2.9로 결정되었다.
RSV 융합 검정
본 발명의 화합물들은 상기 호흡기 합포체 바이러스들의 기본 융합 공정들을 저해하는 이들의 능력들에 대해 시험될 수 있다.
RSV -F 구성물의 생성
최적 코돈들을 통합하는 RSV A2 F 당단백질의 부분을 코딩하고 잠재적 폴리(A) 첨가 또는 스플라이스 부위들이 없는 단일-가닥 합성 DNA 올리고누클레오타이드들을 합성적으로 생성한다(Mason et al, WO0242326). 막-고정 전체-길이 F(membrane-anchored full-length F)를 본원 및 Morton et al.에 기재된 방법에 따라 기본적으로 생성할 수 있다.
합포체 형성 검정
상기 RSV-F 구성물의 융합 활성을 Morton et al, 2003, Virology, 311:275에 기재된 방법에 따라 기본적으로 293 세포들 내에서 측정할 수 있다. 예를 들어: CaPO4 용액 내에서 2시간 동안 관심 구성물을 담지하는 플라스미드 DNA(0.5 - 1.5 ㎍/well)를 첨가하여 대략 80%의 컨플루언시에서 6개 웰 플레이트들 내의 세포들을 트랜스펙션시킨다. 글리세롤 쇼크 및 세척 후에, 상기 트랜스펙션된 세포들을 트립신화시키고 4-10x104 cells/well을 상기 시험 화합물의 2배 또는 3배 계열 희석들을 포함하는 96-웰 플레이트들에 첨가한다. 합포체 형성을 외관 검사로 평가하고 20 μL의 CellTiter 96 One Solution (Promega)의 첨가 및 37℃에서 2시간 항온에 의해 트랜스펙션 후 42시간에 정량한다. 흡광도 수치들을 492/690 nm에서 판독한다. 50%까지 비처리된 대조 배양들에 대해 비례하여 흡광도가 감소된(EC50) 화합물 농도를 비-선형 회귀 분석을 사용하여 계산한다.
혈장 단백질 결합 검정
본 발명의 화합물들을 인간 및 동물 혈장에서 단백질 결합 정도에 대해 시험하였다. 시험 화합물들의 스톡 용액들을 10 mg/mL 농도의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 내에서 제조하였다. 이러한 스톡 용액들을 처음에는 DMSO를 사용하여 1.0 mg/mL까지 희석한 후, 1:1 (v/v) 아세토니트릴/물을 사용하여 추가 희석하여 20 및 200 ㎍/mL의 명목 농도(nominal concentration)의 스파이킹(spiking) 용액을 제조하였다. 분취량들의 인간, 랫 또는 개 혈장(37℃에서 유지됨)을 상기 스파이킹 용액으로 증가시켜(spiked) 200 및 2000 ㎍/mL의 명목 혈장 농도들(최대 최종 DMSO 및 아세토니트릴 농도들은 각각 0.2% (v/v) 및 0.5% (v/v)임)을 생성했다. 상기 증가된 혈장 튜브들을 60분 동안 37℃에서 평형화되도록 하였다. 그런 다음, 분취량의 증가된 혈장(230 μL)을 초원심분리 튜브들로 옮기고 4.2 시간 동안 초원심분리(Beckman Rotor type 42.2 Ti; 42,000 rpm 및 37℃)하여 혈장 물로부터 혈장 단백질을 분리하였다. 초원심분리 후, LCMS로 시험 화합물의 농도를 결정하기 위해 50 μL 분취량의 상등액(즉, 플라즈마 물)을 각 튜브로부터 취하였다.
각 시험 화합물의 총 농도를 초원심분리 실시 기간(즉, 4.2시간) 동안에 4℃ 및 37℃에서 항온되는 회전되지 않은 혈장 시료들에서 결정하였다. 초원심분리 실시 동안 화합물 분해의 가능성을 4℃에서 유지되는 회전되지 않은 혈장에서의 각 시험 화합물과 37℃에서 유지되는 회전되지 않은 혈장에서의 각 시험 화합물의 농도를 비교하여 평가하였다. 혈장-물 및 회전되지 않은 혈장의 시료들 내의 각 시험 화합물의 농도를 LC-MS로 결정하였다. LLQ 수치들은 일반적으로 혈장 내 및 혈장-물 내에서 각각 0.5 - 5.0 ng/mL 및 0.5 - 2.5 ng/mL 사이의 범위였다. 37℃에서 유지된 회전되지 않은 혈장(Cplasma) 및 혈장 물(Cplasma-water)에서 관찰된 농도들에 근거하여, 혈장 단백질들에 결합되는 화합물의 백분율(% bound)을 하기 식에 따라 계산하였다: %bound = [(Cplasma - Cplasma-water) / Cplasma] x 100.
%bound가 <95%일 때 화합물은 낮은 단백질 결합을 갖는 것으로 간주된다. 시험된 상기 화합물들의 %bound가 200 및 2000 ng/mL의 명목 혈장 농도들에서의 인간, 랫 및 개 혈장에서 <95%이었다.
hERG 이온 채널 저해( ScreenPatch ® 검정)
hERG 이온 채널 상의 본 발명의 화합물들의 효과들은 문헌(예를 들어, Bridgland-Tayor et al, 2006, J. Pharmacological and Toxicological Methods 54: 189 참조)에 기재된 바와 같이 기본적으로 IonWorks QuattroTM system을 사용하여 평가될 수 있다.
4개 화합물 농도들을 48-채널 파이페터(pipettor)의 스틸 바늘들을 통해 미경험 세포(naive cell)에 적용시켰다. 각 적용은 Population Patch ClampTM (PPC) 평면 전극의 세포외 웰의 총 12 μL의 최종 용량까지 6 μL의 2x 농축된 시험 화합물들의 첨가로 이루어진다. 각 시험 화합물 농도로의 노출 기간은 적어도 5분이었다.
세포내 용액을 PPC 평면 전극의 세포내 칸막이 내로 충진하였다. 세포 현탁액들(hERG cDNA로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포들)을 PPC 평면 전극의 웰 내로 파이펫팅하였다. 전체-세포 배치의 설립 후에, 막 전류를 IonWorks QuattroTM 시스템 내에서 패치 클램프 증폭기를 사용하여 기록하였다. 이온 채널 전류들의 두 기록들이 실시되었다(시험 화합물 적용 전 및 적용 5분 후). hERG 전류를 0 mV의 유지 전위로부터 고정된 진폭들 (컨디셔닝 프리펄스: 25 ms에서 -80 mV; 80 ms에서 시험 펄스 + 40 mV)을 갖는 펄스 패턴을 사용하여 측정하였다. hERG 전류를 +40 mV까지의 시험 단계 후 1 ms에서 피크 전류 및 +40 mV까지의 단계의 마지막에 정상 전류 사이의 차이점으로서 측정하였다.
데이터 습득 및 분석들을 IonWorks QuattroTM 시스템 오퍼레이션 소프트웨어를 사용하여 실시하였다. 시험 화합물 적용 후 전류 진폭의 감소는 대조와 비례하는 블록 백분율을 계산하기 위해 사용하였다. hERG IC50이 RSV A2 EC50보다 >500 배 더 높을 때, 화합물은 낮은 hERG 저해를 갖는 것으로 간주된다. 시험된 상기 화합물들의 hERG IC50이 상응하는 RSV A2 EC50 수치들보다 >500 배 더 높다.
예를 들어, 화합물 2를 검정에서 시험하여 100 μM에서의 hERG 저해%가 99.2 μM의 hERG IC50을 갖는 50.2로 결정되었다. 화합물 2의 활성 거울상이성질체, 즉 화합물 2A 또한 시험하여 100 μM에서의 hERG 저해%가 129.5 μM의 hERG IC50을 갖는 41.4로 결정되었다.
RSV 코튼 랫 모델
코튼 랫 모델을 문헌(Wyde et al, 2003, Antiviral Res., 60:221)에 기재된 바와 같이 기본적으로 실시할 수 있다. 간단하게, 50-100 g 중량의 코튼 랫들을 이소풀루란으로 경미하게 마취시키고 화합물 또는 부형제 대조를 경구적으로 투여하고 뒤이어 매일 또는 매일 2회 투여하였다. 처리 후 2시간째에 동물 당 대략1000 TCID50의 RSV A2을 갖는 비강내 점안에 의해 유사하게 마취된 랫들에서 바이러스 감염을 실시하였다. 바이러스 접종 후 4일째에 각 코튼 랫을 희생시키고 이들의 폐들을 제거하고 RSV 역치들을 플라크 검정으로 결정하였다.
RSV Balb /c 마우스 모델
상기 마우스 모델을 Cianci et al , 2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy., 48:413에 기재된 바와 같이 기본적으로 실시할 수 있다. 간단하게, 8주령 암컷 Balb/c 마우스들의 무게를 측정하고 AvertinTM으로 복강내 마취시키고 감염 전에 화합물 또는 부형제를 경구 투여하고 뒤이어 매일 또는 매일 2회 투여한다. 마우스들을 동물 당 대략 10000 TCID50 RSV A2 10000 TCID50 RSV A2로 비강내 접종시켰다. 바이러스 접종 3일 후에, 각 마우스를 희생시키고 이들의 폐를 제거하고 RSV 역치들을 플라크 검정으로 결정한다. 체중, 비장 및 간 무게 또한 평가할 수 있다. 게다가, 기관지폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF) 내의 총 및 다른(마크로파지들, 호중구들 및 림프구들) 염증 세포 카운트를 감소시키는 시험 화합물의 능력 또한 측정할 수 있다. 이는 RSV가 접종되기만 한 동물들에 비해 화합물 처리한 동물에서의 RSV 감염에 대한 염증 반응을 개선하는 상기 시험 화합물의 능력에 대한 연구를 가능하게 한다.
수성 용해도
DMSO 내에서 제조된 시험 화합물들을 다른 수성 배지(예를 들어, 위 및 소장의 상부 영역들에 관련된 pH2 또는 pH6.5 완충용액들) 내에서의 농도들의 범위(1.6 - 100 ㎍/mL)에서 농도 범위에 걸쳐 이중으로 스크리닝하였다. 시험 화합물들을 10 - 0.16 mg/mL 범위로 100% DMSO에 계열 희석하였다. 그런 다음, 이러한 희석된 화합물들을 상기 플레이트 전반에 변함없는 1% DMSO 농도를 유지하는 추가 1:100 희석을 갖는 검정 완충용액 함유 시험 플레이트들 (UV Star Griener 96 웰 플레이트들)에 첨가하였다. 용해도 농도 범위를 25℃에서 30분 항온한 후 수득한 NEPHELOstar laser nephelometery 판독들을 해석하여 결정하였다. 결과들은 하기 표 3 및 4에 나타냈다. 상기 수치가 >25 ㎍/mL일 때 화합물이 좋은 용해도를 갖는 것으로 간주된다. 상기 시험된 화합물들의 용해도는 pH2 alc pH6.5 둘 다에서 >25 ㎍/mL인 것으로 결정되었다.
RSV 활성 및 데이터 및 용해도 데이터
화학식 (I)의 화합물들의 바람직한 특성 및 이점들을 증명하기 위해, 본 발명자들은 WO2008/037011에서의 구조적으로 관련된 화합물의 아류에 대해 비교 활성 및 용해도 검정들을 실시하였다. 5-위치에 치환기를 갖는 비교 화합물 A를 또한 제조하여 이의 활성을 시험하였다. 결과들은 표 2 및 3에 제공한다. 본 발명자들은, 놀랍게도 WO2008/037011의 비치환된 이속사졸-3-일(화합물 1-806) 및 이속사졸-5-일류(화합물들 1-025, 1-088 및 1-100) 가 본 발명의 3-치환된 이속사졸-4-일류보다 적은 활성 및 적은 용해성을 가짐을 발견하였으며, 또한 5-치환된 이속사졸-4-일(화합물 A)의 활성이 실시예 4의 3-치환된 이속사졸-4-일 화합물에 대해 직접적으로 측정될 때 활성에서의 10배 감소를 직접적으로 측정하였다.
따라서, 본 발명자들은 이론에 제한됨 없이, 본 발명의 하나 이상의 이점들이 3-위치에서 치환기를 갖는 이속사졸-4-일을 포함하는 화합물에 의해 적어도 부분적으로 달성되는 것으로 여겨진다.
[표 2]
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
[표 3]
Figure pct00026
선택된 본 발명의 화합물들의 상기 거울상이성질체 항바이러스 활성 및 용해도를 결정하고 그 결과를 표 4에 나타냈다.
[표 4]
Figure pct00027
명세서 전체 및 하기의 청구범위에서, 문맥상 다른 방식으로 요구되지 않는다면, 용어 "포함하는(comprise)", 및 "포함하는(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은, 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들의 그룹 또는 단계들을 포함하나 어떠한 다른 정수, 또는 단계 또는 정수의 그룹들 또는 단계들을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
어느 선행 공개 또는 이로부터 유래된 정보들, 또는 공지된 모든 사항에 대한 본 명세서 내의 참고문헌은, 선행 공개 또는 이로부터 유래된 정보, 또는 공지된 사항이 본 명세서가 관련된 분야에서 공통적인 일반 지식의 일부를 형성하는 것임을 인정, 승인 또는 제안하는 모든 형태가 아니고, 및 아닌 것으로 수용되어야 한다.

Claims (23)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들:
    Figure pct00028

    위 식에서,
    X1 및 X2는 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택된 것이고, 여기에서, X1 또는 X2 중 적어도 하나는 N이고;
    R1은 임의로 치환되고 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭 및 방향족 고리로부터 선택된 것이고;
    R2는 C1 - 6알킬, 할로C1 - 3알킬 및 C1 - 3알콕시로부터 선택된 것이며; 및
    R3은 H 또는 임의 치환기임.
  2. 제 1 항에 있어서, R3이 H인, 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들.
  3. 제 1 항 또는 제2항에 있어서, X1이 N인, 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들:
    Figure pct00029

    위 식에서,
    X2, R1 및 R2는 제 1 항에서 규정된 바와 같음.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환되고 3-10 원 카르보사이클릭 고리; 9-10 원 융합 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리; 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클일; 9-10 원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클일; 및 6-원 방향족 고리인, 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 임의로 치환되고 C6사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로사이클일 및 9-원 융합 바이사이클릭 헤테로사이클일인, 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들:
    Figure pct00030

    위 식에서,
    X2 및 R2는 제 1 항에서 규정된 바와 같고;
    m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이며; 및
    R4는 임의 치환기임.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들:
    Figure pct00031

    위 식에서,
    X2는 제 1 항에서 규정된 바와 같으며; 및
    R4는 임의 치환기임.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R4는 C1 - 3알킬, 할로C1 - 3알킬, 할로 및 C1 - 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들:
    (1)5a-(4-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
    (2)10a-(4-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (3)10a-(4-메톡시페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (4)10a-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (5)5a-(4-플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
    (6)10a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (7)10a-(3,4-디플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (8)5a-(3,4-디플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
    (9)5a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
    (10)10a-(2-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (11)10a-사이클로헥실-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (12)10a-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (13)10a-(4-클로로페닐)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1,2-옥사졸-4-일]카르보닐}-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온; 및
    (14)10a-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 입체이성질체 형태인, 화합물 또는 이의 염들.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 (I-i)의 화합물 또는 이의 염들:
    Figure pct00032

    위 식에서,
    X1, X2, R1, R2 및 R3은 제 1 항에 규정된 바와 같음.
  13. 제 4 항에 있어서, 화학식 (Ia-i)의 화합물 또는 이의 염들:
    Figure pct00033

    위 식에서,
    X2, R1 및 R2는 제 1 항에 규정된 바와 같음.
  14. 제 7 항에 있어서, 화학식 (Ib-i)의 화합물 또는 이의 염들:
    Figure pct00034

    위 식에서,
    X2 및 R2는 제 1 항에서 규정된 바와 같고;
    m은 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수이며; 및
    R4는 임의 치환기임.
  15. 제 8 항에 있어서, 화학식 (Ic-i)의 화합물 또는 이의 염들:
    Figure pct00035

    위 식에서,
    X2 는 제 1 항에서 규정된 바와 같고; 및
    R4 는 임의 치환기임.
  16. 제 11 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 염들:
    (1A)(5aS)-5a-(4-클로로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온;
    (2A)(10aS)-10a-(4-클로로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온;
    (4A)(10aS)-10a-(4-플루오로페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온
    (5A)(5aS)-5a-(4-플루오로페닐)-6-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-5a,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1',2':1,6]피리도[3,4-b]피라진-10(5H)-온; 및
    (6A)(10aS)-10a-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[(3-메틸-1,2-옥사졸-4-일)카르보닐]-2,3,10,10a-테트라하이드로이미다조[2,1-g][1,7]나프티리딘-5(1H)-온.
  17. 아실화 조건들 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체들, 이성질체들 및/또는 염들을 제조하는 공정:
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    위 식들에서,
    X1, X2, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 규정된 바와 같음.
  18. 제 17 항에 있어서, 키랄 HPLC 분해 또는 키랄산과의 부분입체이성질체 염 형성에 의해 화학식 (II)의 화합물의 거울상이성질체를 형성하는 단계를 추가 포함하는, 공정.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 화합물, 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염을 포함하는, RSV 항바이러스제.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 화합물, 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염 및 약학적으로 용인가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 화합물, 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염; 제 19 항에 규정된 바와 같은 항바이러스제 또는 제 20 항에 규정된 바와 같은 약학적 조성물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 딘계를 포함하는, RSV 감염의 치료 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 화합물, 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염; 제 19 항에 규정된 바와 같은 항바이러스제 또는 제 20 항에 규정된 바와 같은 약학적 조성물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 질환의 치료 방법.
  23. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 화합물, 이의 라세미체, 이성질체 및/또는 염; 제 19 항에 규정된 바와 같은 항바이러스제 또는 제 20 항에 규정된 바와 같은 약학적 조성물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 단계를 포함하는, RSV 감염에 의해 악화되는 잠재적인 또는 이미 존재하는 호흡기 질환의 악화를 감소시키는 방법.





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SG (1) SG190842A1 (ko)
TW (1) TWI515193B (ko)
WO (1) WO2012068622A1 (ko)
ZA (1) ZA201304117B (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012292947B2 (en) 2011-08-05 2017-02-16 Biota Scientific Management Pty Ltd Compounds for treating respiratory syncytial virus infections
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
JP7112324B2 (ja) 2015-07-22 2022-08-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
JP7076459B2 (ja) 2017-02-16 2022-05-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン誘導体の製造プロセス
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
WO2019094903A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
CN113710276B (zh) 2019-03-18 2024-03-29 英安塔制药有限公司 苯二氮䓬衍生物作为rsv抑制剂
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
KR20220101083A (ko) 2019-10-04 2022-07-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
IL305189A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Enanta Pharm Inc Heterocyclic antiviral compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL137586C (ko) 1963-04-11
US3507863A (en) 1963-12-18 1970-04-21 Sandoz Ag Isoindolones and method for preparing same
NL126596C (ko) 1964-02-11
NL129866C (ko) 1965-09-21
CH480350A (de) 1965-09-21 1969-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
US3379733A (en) 1965-12-07 1968-04-23 Sandoz Ag N-(omega-aminoalkyl)isoindoles and method for preparing same
CH481123A (de) 1966-09-21 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
DE1670041A1 (de) 1967-03-14 1972-03-02 American Home Prod Isoindole und Isoindoline
CH482697A (de) 1967-03-17 1969-12-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen
US3935218A (en) 1968-09-05 1976-01-27 American Home Products Corporation Imidazolinyl phenyl carbonyl compounds acid addition salts and related compounds
US3885037A (en) 1968-09-05 1975-05-20 American Home Prod Method of producing anorexia using imidazolinyl phenyl carbonyl compounds, their acid addition salts and related compounds
US3657221A (en) 1969-02-19 1972-04-18 American Home Prod Process for preparing 9b-substituted-1 - sulfonyl - 1 2 3 9b - tetrahydro-5h-imidazo(2 1-a)isoindol-5-ones
US3624101A (en) 1970-03-10 1971-11-30 American Home Prod 2,3-DIHYDRO-5-ARYL-5H-BENZ{8 f{9 IMIDAZO{8 2,1-a{9 ISOINDOL-5-OLS
US3770766A (en) 1970-03-10 1973-11-06 American Home Prod 2-(2-amino-2,2-dialkylamino-3-hydroxy-3-phenyl-1h-benz(f)isoindole-1-ones
GB1322339A (en) 1970-03-10 1973-07-04 American Home Prod Imidazoline derivatives
US3966955A (en) 1974-08-07 1976-06-29 American Home Products Corporation Anti-ulcer therapy
US4056536A (en) 1976-06-29 1977-11-01 Merck & Co., Inc. Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines
US4701208A (en) 1983-08-02 1987-10-20 American Cyanamid Company Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof
DE3520390A1 (de) 1984-07-07 1986-02-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate
EP0183993A3 (de) 1984-11-16 1987-12-09 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 2H-Imidazo[1',2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridine und deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel
DE3674028D1 (de) 1985-03-12 1990-10-18 Ciba Geigy Ag Heterocyclisch kondensierte pyridin-verbindungen als herbizide.
DE3534948A1 (de) 1985-10-01 1987-04-09 Bayer Ag Fungizide und wachstumsregulatorische mittel
US4717414A (en) 1986-08-08 1988-01-05 Ppg Industries, Inc. Herbicidally active imidazopyrrolo-pyridine (or benzene) derivatives
DE3634952A1 (de) 1986-10-14 1988-04-21 Bayer Ag Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate
EP0475908A1 (de) 1990-09-14 1992-03-18 Ciba-Geigy Ag Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung
DE4103177A1 (de) 1991-02-02 1992-08-06 Boehringer Mannheim Gmbh Thiazolo-(2,3-a)isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
JPH06505017A (ja) 1991-02-28 1994-06-09 ベーリンガー　マンハイム　ゲーエムベーハー 三環式イソインドリノンの抗ウイルス医薬としての使用、ならびに新規な光学活性イソインドリノン
DE4108395A1 (de) 1991-03-15 1993-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von oxazolo-(2,3-a)isoindol-und imidazo(2,1-a)-isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel sowie neue oxazolo(2,3-a)isoindol-derivaten
DE4129779A1 (de) 1991-09-07 1993-03-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel
ATE316089T1 (de) 1999-08-25 2006-02-15 Banyu Pharma Co Ltd Isoindolderivate
US6489338B2 (en) 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
US6506738B1 (en) 2000-09-27 2003-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents
AU2002223275A1 (en) 2000-11-22 2002-06-03 Biota Scientific Management Pty Ltd A method of expression and agents identified thereby
WO2002066479A1 (fr) 2001-02-23 2002-08-29 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de l'isoindole
AUPR878401A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Holdings Ltd Methods for identifying or screening anti-viral agents
ES2360222T3 (es) 2003-12-24 2011-06-02 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Agentes policíclicos para el tratamiento de infecciones respiratorias por virus sincicial.
ES2437268T3 (es) 2005-04-28 2014-01-09 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
TWI423972B (zh) 2006-09-28 2014-01-21 Biota Scient Management 治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑
US20100081713A1 (en) * 2008-03-19 2010-04-01 CombinatoRx, (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treating viral infections
TWI508968B (zh) * 2010-02-08 2015-11-21 Biota Scient Management 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物

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