JP5870112B2 - 呼吸器合胞体ウイルス感染を治療するための化合物 - Google Patents
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Description
WO2008/037011にRSV感染の治療に有用な化合物が記載されている。本発明の化合物は、WO2008/037011の一般的範囲内に含まれるが、その中には具体的に開示されていない。本発明の発明者らは、ヒトにおけるRSV感染の治療に適切な薬物様化合物に望ましいと考えられる性質を有する新規クラスの化合物を発見した。望ましい性質とは、RSVに対する効力;増強された水溶性;水溶液、血液及び血漿のような媒体中での良好な安定性;ヒト血漿タンパク質への低又は中程度の結合性;及びhERGイオンチャンネルの低阻害性(例えば、hERG IC50はRSV EC50より>500倍高い)などである。
X1及びX2は、CH及びNから独立に選ばれ、ここで、X1又はX2の少なくとも一つはNであり;
R1は、置換されていてもよく、炭素環、ヘテロ環及び芳香環から選ばれ;
R2は、C1−6アルキル、ハロC1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれ;そして
R3は、Hであるか、又は置換基であってもよい]
の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩を提供する。
さらに別の好適な態様において、X1はNである。特に好適な態様において、X1はNであり、X2はCHである。別の特に好適な態様において、X1はNであり、X2はNである。
第二の側面において、式(I)の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩の製造法を提供し、該方法は、式II:
式中、X1、X2、R1、R2及びR3は、式(I)で定義の通りである。
式(I)の化合物はRSV抗ウイルス薬であるので、RSV感染の治療に有用である。従って、本発明の化合物は、それ故に、細気管支炎又は肺炎のようなRSV疾患の治療、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患又は状態の増悪(この場合、RSV感染が前記増悪の原因となっている)の低減にも有用である。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び骨髄移植者が経験する免疫抑制のような免疫抑制を含みうる。
また、式(I)の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩の、RSV抗ウイルス薬としての使用も提供する。
式(I)の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩は、製薬学的に許容しうる担体との医薬組成物の形態で投与することもできる。
一態様において、その抗ウイルス薬又は組成物は、一つ又は複数の他のRSV抗ウイルス薬も含む。
一態様において、式(I):
X1及びX2は、CH及びNから独立に選ばれ、ここで、X1又はX2の少なくとも一つはNであり;
R1は、置換されていてもよく、3〜10員の炭素環、例えば3〜7員のシクロアルキル又は9〜10員の縮合二環式炭素環;5〜6員の単環式ヘテロサイクリル;9〜10員の縮合二環式ヘテロサイクリル;及び6員の芳香環から選ばれ;
R2は、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれ;そして
R3は、Hであるか、又は置換基であってもよい]
の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩を提供する。
一態様において、R1が6員環で、任意に一置換又は二置換の場合、R1は好ましくはパラ及び/又はメタ置換、さらに好ましくはパラ置換であろう。
X2、R1及びR2は式(I)で定義の通りである]の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩を提供する。
(1)5a−(4−クロロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(2)10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(3)10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(4)10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(5)5a−(4−フルオロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(6)10a−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(7)10a−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(8)5a−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(9)5a−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(10)10a−(2−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(11)10a−シクロヘキシル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(12)10a−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(13)10a−(4−クロロフェニル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;及び
(14)10a−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン
からなる群から選ばれる化合物又はそのラセミ化合物、単一エナンチオマー、任意の比率のエナンチオマー混合物及び/又はその塩を提供する。
従って、さらに別の態様において、単一エナンチオマー又は任意の比率のエナンチオマー混合物としての式(I)の化合物(又はその塩)を提供する。さらに好ましくは、式(I)の化合物は、式(I-i):
更なる態様において、式(Ia-i):
なお更なる態様において、式(Ib-i):
(1A)(5aS)−5a−(4−クロロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(2A)(10aS)−10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(4A)(10aS)−10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(5A)(5aS)−5a−(4−フルオロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;及び
(6A)(10aS)−10a−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン
からなる群から選ばれる単一エナンチオマーの形態の式(I)の化合物又はその塩を提供する。
本明細書において、用語“C1−6アルキル”又は“C1−3アルキル”は、1〜6個又は1〜3個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基を包含し、式−CxH2x+1[式中、xは1〜6の整数である]の基を包含する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語“C1−6アルキル”は、その基が二つの位置を介して結合されるように、1個少ない水素原子を含有するアルキル基も包含する。そのような基は“C1−6アルキレン”基とも呼ばれる。
用語“ヘテロサイクリル”又は“ヘテロ環式の”は、芳香族ヘテロサイクリル及び非芳香族ヘテロサイクリルを包含する。
用語“非芳香族ヘテロサイクリル”は、O、N及びSからなる群から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい飽和及び不飽和環を包含する。非芳香族ヘテロサイクリルは、5員、6員又は7員の単環式環、例えば、窒素及び/又は酸素を含有する5員の非芳香族ヘテロサイクリル、1個の窒素を含有する5員の非芳香族ヘテロサイクリル、酸素、窒素及び/又は硫黄を含有する6員のヘテロサイクリル、1個の酸素、硫黄又は窒素を含有する6員のヘテロサイクリル、2個の窒素を含有する6員のヘテロサイクリル、及び1個の窒素と1個の酸素を含有する6員のヘテロサイクリルでありうる。
非芳香族ヘテロサイクリル環は、連結環系(例えばウリジニルなど)又は縮合環系のような二環式ヘテロサイクリル環でもよい。縮合環系は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどのような炭素環式芳香環に縮合した非芳香族5員、6員又は7員のヘテロサイクリル、例えば、フェニル環に縮合した、酸素及び/又は窒素を含有する5員の非芳香族ヘテロサイクリル、フェニル環に縮合した、1個の酸素又は窒素を含有する5員の非芳香族ヘテロサイクリル、及び2個の酸素を含有する5員の非芳香族ヘテロサイクリルも含みうる。
製薬学的に許容しうる塩と言う場合、その溶媒付加形又は結晶形、特に溶媒和物又は多形を含むことは理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール、DMSO、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)などのような製薬学的に許容しうる溶媒との結晶化のプロセス中に、溶媒が、非共有結合か又は結晶格子中の空孔を占有するかのいずれかによって結晶格子の一部を形成することにより形成されうる。水和物は溶媒が水の場合に形成され;アルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載のプロセス中に都合よく製造又は形成できる。
用語“プロドラッグ”は、本明細書においてはその最も広い意味において使用され、インビボで式(I)の化合物に変換される化合物を含む。プロドラッグ戦略の使用は、薬物のその作用部位への送達を最適化する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシル、又はカルボン酸基を有する化合物はプロドラッグに変換できる。
本発明は、式(I)の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又はその製薬学的に許容しうる塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物も提供する。
用語“組成物”は、活性成分と従来の担体及び賦形剤との製剤、そしてまた担体としての封入材料との製剤を含むものとする。担体としての封入材料とは、カプセルを製造するためのもので、カプセルでは活性成分(他の担体と共に又は他の担体なしで)が封入担体に包囲されている。いずれの担体も“製薬学的に許容しうる”べきとは、担体が組成物の他の成分と適合性があり、対象に対して有害でないことを意味する。本発明の組成物は、上記のような他の治療薬を含有していてもよく、例えば、従来の固体又は液体ビヒクル又は希釈剤、並びに所望の投与様式に適切なタイプの製薬学的添加剤(例えば、賦形剤、バインダ、保存剤、安定剤、フレーバーなど)を使用することにより、医薬製剤の分野で周知のような技術に従って製剤化できる(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,Lippincott Williams & Wilkins参照)。
無菌の注射用溶液は、活性化合物を、所要量の適切な溶媒中に、必要に応じて上記のような様々な他の成分と共に配合し、次いでろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を、基本的な分散媒及び上記から選ばれる必要なその他の成分を含有する無菌ビヒクルに配合することによって調製される。無菌の注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好適な調製法は、活性成分プラス任意の追加的所望成分の事前ろ過滅菌溶液の真空乾燥又は凍結乾燥である。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは下記の成分を含有することもできる。すなわち、ガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンのようなバインダ;リン酸二カルシウムのような賦形剤;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤;ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバーのようなフレーバー剤。単位剤形がカプセルの場合、上記種類の材料に加えて液体担体を含有することもできる。
また、経口投与のために使用直前に液体形の製剤に変換されることを意図された固体形の製剤も含まれる。そのような液体形は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンなどである。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有しうる。
あるいは、活性成分は乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン(PVP)のような適切な粉末基剤に入れた化合物の粉末ミックスで提供することもできる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するのが都合がよい。粉末組成物は、単位用量の形態で、例えばカプセル又はカートリッジ中(例えばゼラチン製)、又はブリスターパック中(粉末は吸入器によって投与できる)に提供できる。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような剤形では、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分されている。単位剤形は、小パック化された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末のような包装製剤(その包装は分割量(discrete quantities)の製剤を含有している)でありうる。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、又はロゼンジそのものであってもよい。又は、これらのいずれかの適当な数の包装形でもよい。
鼻腔内投与用の液体又は粉末、経口投与用の錠剤又はカプセル、及び静脈内投与用の液体が好適な組成物である。
式(I)の化合物は、RSVの阻害薬としてサブモル効力(sub-molar potency)を示したため、RSV感染の治療法を提供する。従って、式(I)の化合物は、RSV疾患の治療、又は基礎もしくは既存の呼吸器疾患の増悪(この場合、RSV感染が前記増悪の原因となっている)の低減に有用であると考えられる。RSV疾患は、細気管支炎又は肺炎を含みうる。基礎又は既存の呼吸器疾患又は状態とは、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び骨髄移植者が経験する免疫抑制のような免疫抑制を含みうる。
用語“治療上有効量”とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、対象、組織又は細胞の生物学的又は医学的応答を引き出す式(I)の化合物の量のことを言う。
一般法A
式(I)の化合物、そのラセミ化合物、異性体及び/又は塩は、一般的に、式IIの前駆体化合物をアシル化条件下で式IIIの化合物と反応させることによって形成できる。式中、X1、X2、R1、R2及びR3は、式(I)で定義の通りである。
ステップ1:一般に、1当量の適切な酸、例えば3−メチルピリジン−2−カルボン酸を、THFのような適切な有機溶媒中、−78℃で、3〜4当量の適切な塩基、例えばLDA又はKHMDSで処理する。次に、この脱プロトン化を−78℃で少なくとも30分間、又は−78℃で少なくとも30分間の後、−10〜0℃で少なくとも30分間撹拌する。次に、1〜1.2当量の適切な求電子試薬を−78℃で添加し、反応を−78℃で少なくとも15分間進行させる。反応をこの温度でクエンチングするか、又は−10℃〜室温に少なくとも30分間温まらせる。反応は水でクエンチングし、酢酸エチル、クロロホルム、又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒で洗浄する。次に、水性層をHCl(水溶液)で酸性化し、得られた沈殿生成物をろ過によって回収し、次のステップにそのまま使用する。沈殿物が形成されなかったら、水性層を酢酸エチル、クロロホルム、又はジクロロメタンのような適切な有機溶媒で抽出する。有機層を乾燥させ(MgSO4又はNa2SO4)、真空下で濃縮する。残渣をそのまま次のステップに使用する。参考文献:J.Epsztajnら Synth.Commun.1992,22(9),1239−1247。
本発明の化合物は、一般的に、(a)それらの前駆体、すなわち一般式(II)の前駆体(一般法Aのステップ1及び2に従って合成できる)を、キラルパックIC 250×4.6mm、キラルパックAD−H 250×10mm及びキラルパックAD−H 250×4.6mmのようなキラル固定相を有するクロマトグラフィーカラムを用いてHPLCによって単一エナンチオマーに分離し;次いで(b)分離されたエナンチオマーを式(III)の化合物でアシル化することによって、それらの単一エナンチオマーとして製造できる。
本発明の化合物は、一般的に、(a)適切なキラル酸を用いて式(II)の化合物のジアステレオマー塩を形成させ;次いで(b)分離されたエナンチオマーを式(III)の化合物でアシル化することによって、それらの単一エナンチオマーとして製造することもできる。
1H NMRスペクトルは、Bruker Ultrashield(登録商標)400又はAM 300スペクトロメーターで記録した。スペクトルは、CDCl3、d6−アセトン、CD3CN、CD3OD又はd6−DMSO中で、残留溶媒のピークを参照として用いて記録した。化学シフトはδスケールでppmの単位で報告され、多重度の帰属には以下の慣例が使用される。s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)及び接頭語br(ブロード)。
10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン(4)
代表的化合物例1、2、4、5及び6をそれらの単一エナンチオマー1A、2A、2B、4A、5A及び6Aとして製造した。その方法は、それらの式(II)の前駆体(一般法Aのステップ1及び2に従って合成できる)を単一エナンチオマーに分離した後、一般法Aのステップ3に一般的に記載されたアシル化をすることによる。エナンチオマーの分離は、キラル固定相を有するクロマトグラフィーカラムを用いるHPLCによって達成された。例えば、以下の一般式(II)のラセミ化合物は、以下の表1に詳述された条件下でそれらのエナンチオマー(A及びBとする)に分離された。
キラル酸を用いてジアステレオマー塩を形成することによる立体異性体の合成
ジアステレオマー塩の形成:一般的に、式(II)のラセミ化合物の適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール又は2−プロパノール)又は組合せ溶媒(例えば、1:1:1のメタノール、2−プロパノール及び酢酸エチル)中溶液に、(R)−(−)又は(S)−(+)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルリン酸水素(BNPPA)(1当量)を加えた。次に、透明溶液が形成されるまで混合物を室温で撹拌するか又は50℃までの温度に加熱した。加熱を1時間続けた後、徐々に室温に冷却させた。沈殿したジアステレオマー塩をろ過し、同じ溶媒(又は組合せ溶媒)で洗浄し、次いで大気圧で空気乾燥した。ろ過された母液をその元の容量の50%に濃縮し、室温に冷却した。沈殿固体をろ過し、ろ液を−5〜0℃に約2時間冷却し、さらに沈殿した固体を再度回収した。一連の操作をエナンチオマー(A又はB)で繰り返し、それぞれのろ過後にキラル純度をキラルHPLCによって決定した。
本発明の化合物のインビボ及びインビトロ抗ウイルス活性は、以下の方法を用いて決定できる。
本発明の化合物を呼吸器合胞体ウイルスに対するそれらの抗ウイルス活性について試験した。細胞変性効果(CPE)アッセイを本質的には文献に記載の通り実施した(例えば、Watanabeら,1994,J.Virological Methods,48:257参照)。試験化合物の系列希釈を96ウェルプレート中に作製した。HEp2細胞(1.0×104細胞/ウェル)にRSVを低い感染多重度で感染させ(例えばRSV A2を〜0.01の感染多重度(moi)で)、プレートに加えて抗ウイルス活性を評価した。非感染HEp2細胞を用いて化合物の細胞毒性を評価した。アッセイを37℃、5%CO2雰囲気下で5日間インキュベートした。CPEの程度は、生体染色色素3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)の代謝によって決定した。MTT(1mg/ml)を各ウェルに加え、プレートを37℃で2時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソプロパノール(200μL)を加え、吸光度値を540/650nmで読んだ。CPEを50%阻害した化合物濃度(EC50)及び発現された細胞毒性(CC50)を非線形回帰分析を用いて算出した。EC50値を以下の表2及び4に示す。試験した化合物のCC50値は>5000nMと決定された。
CPE阻害アッセイを用いて、アルファ−1−酸性糖タンパク質(AAG;Sigma Aldrich、カタログ番号G9885)又はヒト血清アルブミン(HSA;Sigma Aldrich A1653)の存在下における細胞培養物中のRSV誘導CPEに対する試験化合物の効果を定量した。培地に1.5mg/mLのAAG又は2%HSAを補給した96ウェルプレート中に試験化合物の系列希釈を作製した。HEp−2細胞(1.0×104細胞/ウェル)にRSV A2を低い感染多重度で感染させ(MOI 〜0.01)、プレートに加えて血清タンパク質AAG又はHSAの存在下における抗ウイルス活性を評価した。アッセイを37℃、加湿5%CO2雰囲気下で5日間インキュベートした。CPEの程度は、生体染色色素3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)の代謝によって決定した。MTT(1mg/ml)を細胞及びプレートに加えた後、37℃、加湿5%CO2雰囲気下で2時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソプロパノール(200uL)を加え、吸光度値を540/650nmで読んだ。CPEを50%阻害した化合物濃度(EC50)を非線形回帰分析を用いて算出した。
本発明の化合物は、呼吸器合胞体ウイルスの本質的融合プロセスを阻害するそれらの能力について試験することができる。
最適コドンを組み込んだRSV A2 F糖タンパク質の部分をコードし、可能性あるポリ(A)付加もスプライス部位もない一本鎖合成DNAオリゴヌクレオチドを合成する(Masonら,WO0242326)。膜に固定された全長Fは、その文献中及びMortonらに記載された方法に本質的に従って作製できる。
RSV−F構築物の融合活性は、Mortonら,2003,Virology,311:275に記載の方法に本質的に従って、293細胞で測定できる。例えば:約80%の集密度の6ウェルプレート中の細胞に、関心構築物を持つプラスミドDNA(0.5〜1.5μg/ウェル)をCaPO4溶液中で2時間添加することによりトランスフェクトする。グリセロールショック及び洗浄後、トランスフェクト細胞をトリプシン処理し、4〜10×104細胞/ウェルを試験化合物の2倍又は3倍系列希釈を含有する96ウェルプレートに加える。シンシチウムの形成は、目視によって評価し、トランスフェクションの42時間後に、20μLのCellTiter 96 One Solution(Promega)を添加し、次いで37℃で2時間インキュベーションすることにより定量する。吸光度値は492/690nmで読む。非処理対照培養物と比較して吸光度を50%低下させた化合物濃度(EC50)を非線形回帰分析を用いて算出する。
本発明の化合物を、ヒト及び動物血漿中のタンパク質結合の程度について試験した。試験化合物のストック溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mg/mLの濃度で調製した。これらのストック溶液をDMSOを用いてまず1.0mg/mLに希釈した後、1:1(v/v)アセトニトリル/水を用いてさらに希釈し、名目濃度20及び200μg/mLのスパイク溶液(spiking solutions)を調製した。ヒト、ラット又はイヌの血漿(37℃に維持)の一定分量(アリコート)にスパイク溶液を添加し、200及び2000ng/mLの名目血漿濃度を得た(最大の最終DMSO及びアセトニトリル濃度はそれぞれ0.2%(v/v)及び0.5%(v/v))。スパイク入り血漿管を37℃で60分間平衡化させた。次に、スパイク入り血漿の一定分量(230μL)を超遠心分離管に移し、超遠心分離(Beckman Rotor型42.2 Ti;42,000rpm及び37℃)に4.2時間かけ、血漿タンパク質を血漿水から分離した。超遠心分離の後、50μLの上清(すなわち血漿水)を各管から取り出し、LCMSによって試験化合物の濃度を測定した。
本発明の化合物がhERGイオンチャンネルに及ぼす影響は、本質的には、文献(例えば、Bridgland−Tayorら,2006,J.Pharmacological and Toxicological Methods 54:189)に記載されているようなIonWorks Quattro(登録商標)システムを用いて評価することができる。
コットンラットモデルは、本質的には文献(Wydeら,2003,Antiviral Res.,60:221)に記載の通り実施できる。手短に言えば、体重50〜100gのコットンラットをイソフルランで軽く麻酔し、化合物又はビヒクル対照を経口投与し、その後1日1回又は1日2回投与する。ウイルス感染は、処置の2時間後、同様に麻酔されたラットに動物当たり約1000 TCID50のRSV A2の鼻腔内点滴によって行う。ウイルス接種4日後、各コットンラットを犠死させ、肺を取り出し、RSV力価をプラークアッセイによって決定する。
マウスモデルは、本質的には、Cianciら,2004,Antimicrobial Agents and Chemotherapy.,48:413に記載の通り実施できる。手短に言えば、8週齢の雌Balb/cマウスの体重を測定し、Avertin(登録商標)で腹腔内麻酔し、化合物又はビヒクルを感染前に経口投与し、その後1日1回又は1日2回投与する。マウスに動物当たり約10000 TCID50のRSV A2を鼻腔内接種する。ウイルス接種3日後、各マウスを犠死させ、肺を取り出し、RSV力価をプラークアッセイによって決定する。体重、脾臓及び肝臓の重量も評価できる。さらに、気管支肺胞洗浄液(BALF)中の全及び分画(マクロファージ、好中球及びリンパ球)炎症細胞数を削減する試験化合物の能力も測定できる。これは、RSVを接種されただけの動物と比べて、化合物で処置された動物におけるRSV感染に対する炎症反応を改善する試験化合物の能力の研究も可能にする。
DMSO中に調製された試験化合物を、異なる水性媒体(例えば胃及び小腸上部と関連するpH2又はpH6.5の緩衝液)中での一定範囲の濃度(1.6〜100ug/mL)にわたって二重にスクリーニングした。試験化合物を100%DMSO中で10〜0.16mg/mLの範囲に系列希釈した。次に、これらの希釈化合物をアッセイ緩衝液を含有する試験プレート(UV Star Griener 96ウェルプレート)に加え、さらなる1:100の希釈で、一定の1%DMSO濃度をプレート全体で維持した。溶解度の濃度範囲は、25℃での30分間のインキュベーション後に取ったNEPHELOstarレーザー・ネフェロメトリー(比濁法)の読みを解釈することによって決定した。結果を以下の表3及び4に示す。化合物は、値が>25ug/mLの時に良好な溶解度を有すると見なされる。試験された化合物の溶解度は、pH2及びpH6.5で>25ug/mLと決定された。
式(I)の化合物の望ましい性質及び利点を示すために、発明者らは、WO2008/037011の構造的に関連するサブクラスの化合物と対比して比較活性及び溶解度アッセイを実施した。5位に置換基を有する比較対照の化合物Aも製造し、その活性を試験した。結果を表2及び3に示す。発明者らは、驚くべきことに、WO2008/037011の非置換イソオキサゾール−3−イル(化合物1−806)及びイソオキサゾール−5−イル(化合物1−025、1−088及び1−100)は、本発明の3−置換イソオキサゾール−4−イルよりも低活性及び低溶性であり、さらに、5−置換イソオキサゾール−4−イル(化合物A)の活性を実施例4の3−置換イソオキサゾール−4−イル化合物に対して直接測定した場合、活性に10倍の低下が観察されたことを見出した。
Claims (23)
- 式(I):
X1及びX2は、CH及びNから独立に選ばれ、ここで、X1又はX2の少なくとも一つはNであり;
R1は、下記置換基群から選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい、炭素環、ヘテロ環及び芳香環から選択され、該置換基群が、ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、OH、ハロC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルOH、窒素及び/又は酸素を含有する5〜6員ヘテロサイクリル、N(C 1−4 アルキル) 2 、−O−(CH 2 ) 1−4 OH、及び−O−(CH 2 ) 1−4 OC 1−4-- アルキルからなり;
R2は、C1−6アルキル、ハロC1−3アルキル及びC1−3アルコキシから選ばれ;そして
R3は、Hであるか、又はC 1−6 アルキル、C 1−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルケニル、ハロC 1−6 アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、C 1−6 アルキルヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、−OC 1−6 アルキルヒドロキシ、−OC 1−6 アルキルC 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロC 1−6 アルコキシ、ハロC 1−6 アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC 1−6 アルキル、ニトロC 1−6 アルケニル、ニトロC 1−6 アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 1−6 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルケニルアミノ、C 1−6 アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、C 1−6 アルケニルアシル、C 1−6 アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C 1−6 アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、あるいはリン含有基である]
の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。 - R3がHである、請求項1に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。
- X1がNである、請求項1又は2に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。
- R1が、下記置換基群から選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい、3〜10員の炭素環;9〜10員の縮合二環式炭素環;5〜6員の単環式ヘテロサイクリル;9〜10員の縮合二環式ヘテロサイクリル;及び6員の芳香環から選ばれ、該置換基群が、ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、OH、ハロC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルOH、窒素及び/又は酸素を含有する5〜6員ヘテロサイクリル、N(C 1−4 アルキル) 2 、−O−(CH 2 ) 1−4 OH、及び−O−(CH 2 ) 1−4 OC 1−4-- アルキルからなる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。
- R1が、下記置換基群から選択される1、2または3つの置換基によって置換されていてもよい、C6シクロアルキル、フェニル、5〜6員のヘテロサイクリル及び9員の縮合二環式ヘテロサイクリルから選ばれ、該置換基群が、ハロゲン、C 1−4 アルキル、C 1−4 アルコキシ、OH、ハロC 1−4 アルキル、C 1−4 アルキルOH、窒素及び/又は酸素を含有する5〜6員ヘテロサイクリル、N(C 1−4 アルキル) 2 、−O−(CH 2 ) 1−4 OH、及び−O−(CH 2 ) 1−4 OC 1−4-- アルキルからなる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。
- 式(Ib):
X2及びR2は請求項1に定義の通りであり;
mは、0、1、2又は3から選ばれる整数であり;そして
R4はC 1−6 アルキル、C 1−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルケニル、ハロC 1−6 アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、C 1−6 アルキルヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、−OC 1−6 アルキルヒドロキシ、−OC 1−6 アルキルC 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロC 1−6 アルコキシ、ハロC 1−6 アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC 1−6 アルキル、ニトロC 1−6 アルケニル、ニトロC 1−6 アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 1−6 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルケニルアミノ、C 1−6 アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、C 1−6 アルケニルアシル、C 1−6 アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C 1−6 アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、あるいはリン含有基である]
の、請求項1に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。 - 式(Ic):
X2は請求項1に定義の通りであり;そして
R4はC 1−6 アルキル、C 1−6 アルケニル、C 1−6 アルキニル、アリール、アルデヒド、ハロゲン、ハロC 1−6 アルキル、ハロC 1−6 アルケニル、ハロC 1−6 アルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、C 1−6 アルキルヒドロキシ、C 1−6 アルコキシ、−OC 1−6 アルキルヒドロキシ、−OC 1−6 アルキルC 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロC 1−6 アルコキシ、ハロC 1−6 アルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC 1−6 アルキル、ニトロC 1−6 アルケニル、ニトロC 1−6 アルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロサイクリル、アミノ、C 1−6 アルキルアミノ、C 1−6 ジアルキルアミノ、C 1−6 アルケニルアミノ、C 1−6 アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、C 1−6 アルケニルアシル、C 1−6 アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロへテロサイクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C 1−6 アルキルチオ、ベンジルチオ、アシルチオ、あるいはリン含有基である]
の、請求項1に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。 - R4が、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、ハロ及びC1−3アルコキシからなる群から選ばれる、請求項7又は請求項8に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。
- 下記:
(1)5a−(4−クロロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(2)10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(3)10a−(4−メトキシフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(4)10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(5)5a−(4−フルオロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(6)10a−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(7)10a−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(8)5a−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(9)5a−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(10)10a−(2−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(11)10a−シクロヘキシル−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(12)10a−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(13)10a−(4−クロロフェニル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)−1,2−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;及び
(14)10a−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン
からなる群から選ばれる請求項1に記載の化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩。 - 単一の立体異性体形態の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 下記:
(1A)(5aS)−5a−(4−クロロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;
(2A)(10aS)−10a−(4−クロロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(4A)(10aS)−10a−(4−フルオロフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン;
(5A)(5aS)−5a−(4−フルオロフェニル)−6−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−5a,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1’,2’:1,6]ピリド[3,4−b]ピラジン−10(5H)−オン;及び
(6A)(10aS)−10a−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−[(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)カルボニル]−2,3,10,10a−テトラヒドロイミダゾ[2,1−g][1,7]ナフチリジン−5(1H)−オン
からなる群から選ばれる請求項11に記載の化合物、又はその塩。 - キラルHPLC分割によって又はキラル酸を用いるジアステレオマー塩形成によって式(II)の化合物のエナンチオマーを形成するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に定義の通りの化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩を含むRSV抗ウイルス薬。
- 請求項1〜16のいずれか1項に定義の通りの化合物、そのラセミ化合物、立体異性体及び/又は塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
- RSV感染を治療するための請求項20に記載の医薬組成物。
- RSV疾患を治療するための請求項20に記載の医薬組成物。
- 基礎又は既存の呼吸器疾患の増悪を低減するための請求項20に記載の医薬組成物であって、ここで、RSV感染が前記増悪の原因となっている、前記医薬組成物。
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