JP5384793B2 - 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤 - Google Patents
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Description
の化合物を記載している。
[式中、Aは−NH−、−O−又は−S−であり、nは1〜3である]を有する。
[式中、R2は水素又は(アミノ置換基を含めた)低級アルキル基であり、nは1〜3である]の化合物が包含される。
[式中、R1は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、−(CH2)nC3〜7シクロアルキル、−(CH2)nC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)nアリール、−(CH2)nアリールC1〜12アルキル、−(CH2)nアリールC2〜12アルケニル、−(CH2)nアリールC2〜12アルキニル及び−(CH2)nヘテロシクリルから選択され;nは0〜6であり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は場合によって置換されており;
R2は、−CH2R3、−C(Y)R3、−C(Y)OR3、−C(Y)N(R4)R3、−C(Y)CH2N(R4)R3、−C(Y)CH2SR3及び−S(O)WR5から選択され、ここで、R3は、水素、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、−(CH2)mC3〜7シクロアルキル、−(CH2)mC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)m、アリール、−(CH2)mアリールC1〜12アルキル、−(CH2)mアリールC2〜12アルケニル、−(CH2)mアリールC2〜12アルキニル及び−(CH2)mヘテロシクリルから選択され;R2が−CH2R3又は−C(Y)R3である場合は、R3は−S−R5及び−O−R5から選択することもでき;mは0から6であり;R4は、水素又はC1〜6アルキルであり;R5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり;wは0、1又は2であり;そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は場合によって置換されており;
X及びYは、O、S及びNR6から独立して選択され、ここで、R6は水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから独立して選択され;
Aは、それが結合している原子と一緒になって場合によって置換された芳香環を形成し;
B−Cは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された、5から8個の環原子を有する複素環を形成する]
の化合物、その塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用を提供する。
が、
であるものがある。
(スキーム1)
(スキーム2)
[本発明の概要で先に定義したように、式中、R2は−CHR3又は−S(O)2R5である。]
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
Et:エチル
EtOAc:酢酸エチル
Me:メチル
MeOH:メチルアルコール
MS:質量分析
NMR:核磁気共鳴
Ph:フェニル
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFFH:フルオロ−N,N,N”,N”−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
THF:テトラヒドロフラン
TsCl:トシルクロリド
TsOH:トルエンスルホン酸
Bruker Avance DRX400、AC200又はAM300スペクトロメータのいずれかで1H NMRスペクトルを記録した。残留した溶媒ピークを参照として使用してCDCl3、d6−アセトン、CD3OD又はd6−DMSOでスペクトルを記録した。多重度を割り当てるために、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)及び接頭辞b(ブロード)という変換を使用して化学シフトを百万分率(ppm)で表したδスケールで報告する。Micromass Platform QMS又はFinnigan LCQ Advantageスペクトロメータのいずれかでマススペクトル(ESI)を記録した。40〜63μmのシリカゲル60(Merck9385番)でフラッシュクロマトグラフィーを行った。Waters600ポンプ、Waters717オートサンプラー及びWaters490E UV検出器を用いて分析用HPLCを実施した。Gilson215リキッドハンドラー及びHP1100PDA検出器を備えるGilson322ポンプを用いて分取用HPLCを実施した。両HPLCシステムは、アセトニトリル又は0.06%TFA水溶液を含有するアセトニトリル又は0.1%TFAを含有する水のいずれかを使用したPhenomonexC8(2)カラムを採用した。
式IIの適当なケト酸1当量を一般式H2N−B−C−NH2の適当なジアミン約3当量と反応させる。得られた混合物をトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で還流下で3〜10時間ディーンスターク装置を用いて加熱する。酸トシレートのような触媒を使用できる。この後で反応物を冷却させて、生成物をろ過して適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を再結晶させるか、又はフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用HPLCを使用して精製する。
THF中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン2当量を式IIIの化合物1当量に0℃で添加する。酸クロリド又は他のアシル化剤をその混合物に加え、反応をHPLCでモニターする。反応が完了したときにその反応を水で止めて、生成物をEtOAcに抽出する。そのEtOAcを次に水性飽和NH4Cl:水の1:1溶液、飽和水性Na2CO3:水の1:1溶液及び飽和水性Na2CO3で洗う。そのEtOAcを脱水し(Na2SO4)、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を結晶化するか、又はEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用HPLCによって精製するかのいずれかとする。
キシレン中で適当な式IIIの化合物1当量を適当な酸クロリド1当量と120℃で1〜24時間反応させる。次に、反応物を冷却させて、生成物をろ過し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、その反応物をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用HPLCを使用して精製する。
Kruse L.I.ら、J.Med.Chem.1990、33、781〜789に概説された手順によりN−アルキル化ジアミンを調製できる。
THF又はキシレン中で適当な式IIIの化合物1当量を適当なイソシアネート又はイソチオシアネート1当量と20〜120℃の範囲の温度で1〜24時間反応させる。次に、反応物を冷却させて生成物をろ過し、洗浄し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しなかった場合、得られた反応物をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用HPLCを使用して精製した。
DME/H2O(93:7)中でボロン酸又はボロン酸エステル2当量と、Na2CO35当量と、パラジウム炭素(触媒)又は[PdCl2(dppf)](ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物)0.1当量とを、適当なブロモ置換した式IIIの化合物に加える。反応物を50℃に1〜4時間加熱する。次に、反応物を冷却し、ろ過して、減圧蒸発させて固形又は油状残渣を得る。次に、その残渣を再結晶させるか、又はEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用HPLCにより精製するかのいずれかとする。
トルエン中でボロン酸又はボロン酸エステル3当量と、K2CO36当量と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.3当量とを適当なブロモ置換した式IIIの化合物に加える。反応物を100℃に1〜24h加熱する。次に、反応をCH2Cl2で止めて、水で洗浄する。CH2Cl2層を脱水して(Na2SO4)、減圧蒸発させて固形又は油状残渣を得る。次に、その残渣を再結晶させるか、又はEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用HPLCにより精製するかのいずれかとする。
酸クロリド若しくは酸無水物又はイソシアネート若しくはイソチオシアネート(2.2当量)を液体については直接、固体についてはピリジン溶液(約1M)として、適当な式IIIの化合物のピリジン溶液(0.1mmol)(500μL)に−5℃で加える。得られた反応物を撹拌し、出発物質が消滅してしまう2〜24時間の間に室温まで加温させる。その後に反応物を水で希釈してCH2Cl2(3×)で抽出する。合わせたCH2Cl2抽出物を1N NaOH(3×)及び10%HCl(3×)で洗浄する。塩基性生成物の場合は酸洗浄液を省き、酸性生成物の場合は塩基洗浄液を省く。中性又は塩基性生成物に関して、カーボネート樹脂(MP−カーボネート約3当量)の存在下で合わせたCH2Cl2抽出物を0.5〜12時間撹拌することによって、粗生成物の純度は顕著に向上する。CH2Cl2抽出物を脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧蒸発させる。その後、EtOAc/ヘキサン溶媒系を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。
適当なカルボン酸(3当量)及びTFFH(3.3当量)の混合物を窒素下で無水DMF(0.25M)及びDIEA(3.3当量)に懸濁した。得られた混合物を45℃で30分間加熱した。この溶液を窒素下で適当な式IIIの化合物(1当量)に加えて45℃で14日間加熱した。反応混合物を10mL容試験管に移し、CH2Cl2(2mL)で希釈した。有機相を10%クエン酸(2mL)、飽和水性NaHCO3(2mL)で洗浄して、蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶離液として0.4%メタノール/CH2Cl2を用いてシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を単離した。
本方法は、Coperet、C.ら、J.Org.Chem.、1998、63、1740〜1741に記載された方法を適応したものである。室温でCH2Cl2(過酸化水素溶液の用量の4倍)に溶かした適当な式I又は式IIIの化合物のいずれか(1当量)と、2.5mol%三酸化レニウムとの溶液に30%過酸化水素(10当量)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、その後その混合物を水で希釈してさらに30分間撹拌した。この後に、CH2Cl2を分離して水層をCH2Cl2(2×)でさらに抽出した。合わせた抽出物を脱水し、溶媒を減圧蒸発させて所望の生成物を得、その生成物を必要に応じ結晶化又はクロマトグラフィーによって精製した。
方法Hを使用して、適当な式Iの基質(ここで、R2=6−フルオロニコチノイル又は6−クロロニコチノイル)を製造した。この基質に過剰の適当なアミンを加えた。密封容器に入れたTHF又はエタノールのような適当な溶媒中でその混合物を約150℃で1〜5時間(又は求核剤がヒドラジンの場合は60℃で72時間)加熱した。この後に溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用HPLCを使用して精製した。
適当な式IIIのフェノール化合物を方法Hによりアシル化した。次に、最少量のメタノールに生成物を溶解させ過剰の水性1M NaOHで周囲温度で処理することによってエステルの加水分解を行った。次に、反応混合物を酸性にして、ジクロロメタンで抽出してフラッシュクロマトグラフィーで精製して式Iのフェノール化合物を得た。
方法Lを使用して9b−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2,3,9b−テトラヒドロイミダゾ[2,1−a]イソインドール−5−オンから化合物239を調製した。方法Hにより4−フルオロベンゾイルクロリドを用いてテトラヒドロイミダゾイソインドロンをビス−アシル化して、結果として生じたフェノールエステルの官能基を塩基性加水分解によりフェノールに転換した。次に得られた生成物をアセトン中でクロロアセトニトリル及びK2CO3で処理して、30時間加熱還流してフェニルエーテルである化合物239を得た。
本方法は、R2が2−ハロエタノイルを表す場合にR2の求核置換を伴う。適当な式Iの化合物(R2=COCH2Br)(1当量)及び適当なアミン(3当量)の溶液又は懸濁液を室温で3日間放置した。その混合物を蒸発乾固させ、残渣を30%アセトニトリル/水で凍結乾燥して、結果として生じた粗生成物を分取用HPLCで精製した。
化合物153を調製するために本方法を使用した。
クロロベンゼン(1.2l)に入れた3,4−ピリジン無水物(1.31mol)の懸濁液を撹拌したものに塩化アルミニウム(2.88mol)をRTで加えて橙色懸濁液を得て、110℃で5時間加熱した。得られた混合物を冷却して水(2l)で慎重に加水分解して、1時間加熱還流し、熱いうちにろ過し、乾燥させて褐色固体を得た。得られた固体を水(3.5l)に懸濁して、10%NaOH溶液(350ml)で塩基性にした。得られた溶液をろ過し、2N HClでpH=3.1に酸性化した。形成した沈殿をろ過してエタノール(2l)で還流して白色固体(67g)を得た。この物質を10%NaOH(400ml)に溶かし、2N HClでpH6.3に酸性化してろ過し、白色固体として3−(4−クロロ−ベンゾイル)−イソニコチン酸(53g)を得た。
キラル固定相を有するクロマトグラフィー用カラムを使用したHPLCで、選択された本発明の化合物を単一の立体異性体に分離できる。例えば下記のラセミ化合物を、下記に詳記した条件でエナンチオマーに分離した。
カラム:Chirex3014(Chirex(S)−VAL及び(R)−NEA))250×10.0mm
検出波長:220nm
移動相A:ヘキサン
移動相B:イソプロパノール
流速:4mL/分
均一濃度溶離:93%移動相A、7%移動相B
測定時間:20分
カラム温度:35℃
注入容量:20μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:イソプロパノール
流速:4mL/分
均一濃度溶離:93%移動相A、7%移動相B
測定時間:26分
カラム温度:35℃
注入容量:15μ1
移動相A:ヘキサン
移動相B:エタノール
流速:4mL/分
カラム温度:25℃
注入容量:20μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:イソプロパノール
流速:4mL/分
均一濃度溶離:93%移動相A、7%移動相B
測定時間:50分
カラム温度:35℃
注入容量:25μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:エタノール
流速:4mL/分
カラム温度:25℃
注入容量:15μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:イソプロパノール
流速:4mL/分
カラム温度:50℃
注入容量:15μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:エタノール
流速:4mL/分
カラム温度:25℃
注入容量:15μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:エタノール
流速:4mL/分
カラム温度:30℃
注入容量:20μl
移動相A:ヘキサン
移動相B:エタノール
流速:4mL/分
均一濃度溶離:92%移動相A、8%移動相B
測定時間:25分
カラム温度:40℃
注入容量:20μl
カラム:Chiracel OD−H(250mm×4.6mm)
均一濃度溶離:ヘキサン:エタノール(70:30)
検出波長:254nm
流速:0.7m1/分
注入容量:20μl
カラム温度:25℃
エタノール(90ml)中の化合物153(1.0g、3.5mmol)及び(R)−(−)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジイルリン酸水素(0.85g、2.44mmol、0.7当量)の混合物を透明な溶液が形成するまで還流した。15分後に、得られた混合物を室温まで1時間かけて冷却させてから、氷冷しながら1.5時間撹拌し続けた。得られた白色結晶の塩をろ過し、エタノール(5ml)ですすぎ、吸引しながら30分間乾燥させて塩1.09gを得た。
方法Q:抗RSVウイルスアッセイのプロトコル
呼吸器合胞体ウイルスに対する抗ウイルス活性について本発明の化合物を検査した。細胞変性効果(CPE)アッセイは、本質的に文献(例えばWatanabeら、J.Virological Methods、1994、48、257)に記載されているように行った。アッセイ培地で被験化合物の系列希釈を行った。HEp2細胞(細胞1.0×104個/ウェル)に低感染多重度(例えばRSV A2ではmoi0.01)でRSVを感染させて、抗ウイルス活性を評価する培養物に100μLを加え、ウイルスを有さない細胞を化合物の細胞毒性を評価する培養物に加えた。アッセイ物を5%CO2雰囲気中で37℃で約5日間インキュベートした。CPEの程度を、生存測定用色素3−(4,5−ジメチルチアキソール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)の代謝により決定した。MTTの3mg/mlの保存液をアッセイ培地で作成して、100μLを各ウェルに加え、MTTの終濃度を1mg/mlにした。37℃で2時間インキュベートした後に、培地−MTT溶液を除去し、イソプロパノール200μLを加えて生存測定用色素の結晶を溶かした。プレートを振盪して、540nmで吸光度を読み取った。CPEを50%阻害した化合物濃度(EC50)及び50%に細胞毒性を発現した化合物濃度(CC50)をExcelの曲線あてはめプログラムを使って計算した。
化合物番号 活性の範囲
12B A
188B B
306B A
336B A
352B A
363B A
368B A
381B A
414B A
選択された本発明の化合物が呼吸器合胞体ウイルスの必須の融合過程を阻害する能力についてそれらの化合物を検査した。
最適なコドンを組み込み、潜在的なポリ(A)付加もスプライス部位も有さないRSV A2のF糖タンパク質の部分をコードする一本鎖合成DNAオリゴヌクレオチドを合成的に産出した(Masonら、WO0242326)。その特許及びMortonら、Virology、2003、311、275に記載された方法に本質的にしたがって、膜アンカー型完全長Fを産出した。
Mortonら、Virology、2003、311、275に記載されている方法に本質的にしたがって、RSV−F構築体の融合活性を293細胞を用いて測定した。例えば、CaPO4溶液中に対象となる構築体を保有するプラスミドDNA(2μg/ウェル)を4時間添加することによって、6ウェルプレートに入った集密度約80%の細胞にトランスフェクトした。グリセロールショック及び洗浄の後で、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理して、細胞1.5×104個/ウェルを、被験化合物の対数半目盛りの系列希釈を含有する96ウェルプレートに加えた。目視観察で合胞体の形成を評価し、CellTiter96One溶液(Promega)20μLを添加してから37℃で4時間インキュベートすることによりトランスフェクションの48時間後に定量した。次に、各ウェルに10%SDS25μLを添加することにより、発色反応を停止させ、吸光度を492nmで測定した。未処理対照培養物に対して吸光度を50%減少させる化合物濃度(EC50)をExcelの曲線あてはめプログラムを使って計算した。
文献(Wydeら、Antiviral Res.2003、60、221)に本質的に記載されているようにコットンラットモデルを行った。簡潔には、体重50〜100gのコットンラットをイソフルランで軽く麻酔し、化合物100mg/kg/日又はビヒクル対照を経口投薬した。その後、処置2時間後に同様に麻酔したラットで1匹あたり約1000TCID50のRSV A2を点鼻によりウイルス感染を行った。ウイルス接種の4日後に各コットンラットを屠殺して肺を取り出し、RSV力価をプラークアッセイで決定した。
本質的にCianciら(Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2004、48、413)に記載されたようにマウスモデルを行った。簡潔には8週齢の雌性Balb/cマウスの体重を測定し、Avertin(商標)で腹腔内麻酔して、感染6時間前に化合物又はビヒクルを経口投与した。マウスに1匹あたり約10000TCID50のRSV A2を鼻腔内接種した。ウイルス接種の3日後に各マウスを屠殺して肺を取り出し、RSV力価をプラークアッセイで決定した。
Claims (22)
- ニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬を製造する際の、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物の使用:
[式中、
環Aは、ハロ、−NH2、NO2、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される1つから3つの置換基で場合によって置換された、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜6アルキル又はハロ置換C1〜6アルキルで場合によって置換されており、環Aの環窒素の1つ又は複数がN−オキシド形態であっても、又は前記環がピリジニウム塩であってもよく、
連結−B−C−は、式−CH2−(CH2)z−により表わされ、場合によってハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される3つ以下の置換基で置換された連結であり、ここで、zは1〜4であり、
R1は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−C1〜6アルキルフェニル基を表し、前記環は、場合によって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)pC3〜7シクロアルキル、−(CH2)pC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−C6H4S(O)tC1〜6アルキル、−C(Ph)3、−(CH2)pZ、−COZ、−CN、−OR、−O−(CH2)1〜6−R、−O−(CH2)1〜6−OR、−OCOR、−COR、−COOR、−OCONR’R”、−NR’R”、−NRCOR’、−NRCONR’R”、−NRC(S)NR’R”、−NRSO2R’、−NRCOOR’、−C(NR)NR’R”、−CRNOR’、−C(=NOH)NR’R”、−CONR’R”、−C(=NCN)−NR’R”、−C(=NR)NR’R”、−C(=NR’)SR”、−NR’C(=NCN)SR”、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R”、−S(O)tR、−SO2NR’R”、−SO2NRCOR’、−OS(O)2R、−PO(OR)2及び−NO2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、pは0〜6であり、tは0〜2であり、Zはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるN−連結アミノ酸であり、Zは前記N−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、R、R’及びR”のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール及びC1〜6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2及び−NO2から選択される1から6つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はR’及びR”が同一の窒素原子に結合している場合は、R’及びR”はそれらが結合している原子と一緒になって5員から7員の窒素含有複素環を形成し得;
R2は、−CH2R3、−C(Y)R3、−C(Y)N(R4)R3、−C(Y)CH2N(R4)R3、及び−C(Y)CH2SR3から選択され、ここで、R3は、水素、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、−(CH2)mC3〜7シクロアルキル、−(CH2)mC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)mアリール、−(CH2)mアリールC1〜12アルキル、−(CH2)mアリールC2〜12アルケニル、−(CH2)mアリールC2〜12アルキニル及び−(CH2)mヘテロシクリルから選択され、R2が−CH2R3又は−C(Y)R3である場合は、R3はさらに−S−R5及び−O−R5から選択され、mは0〜6であり、R4は水素又はC1〜6アルキルであり、R5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、場合によって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)pC3〜7シクロアルキル、−(CH2)pC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−C6H4S(O)tC1〜6アルキル、−C(Ph)3、−(CH2)pZ、−COZ、−CN、−OR、−O−(CH2)1〜6−R、−O−(CH2)1〜6−OR、−OCOR、−COR、−COOR、−OCONR’R”、−NR’R”、−NRCOR’、−NRCONR’R”、−NRC(S)NR’R”、−NRSO2R’、−NRCOOR’、−C(NR)NR’R”、−CRNOR’、−C(=NOH)NR’R”、−CONR’R”、−C(=NCN)−NR’R”、−C(=NR)NR’R”、−C(=NR’)SR”、−NR’C(=NCN)SR”、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R”、−S(O)tR、−SO2NR’R”、−SO2NRCOR’、−OS(O)2R、−PO(OR)2及び−NO2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、pは0〜6であり、tは0〜2であり、Zはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるN−連結アミノ酸であり、Zは前記N−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、R、R’及びR”のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール及びC1〜6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2及び−NO2から選択される1から6つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はR’及びR”が同一の窒素原子に結合している場合は、R’及びR”はそれらが結合している原子と一緒になって5員から7員の窒素含有複素環を形成し得;
Xは、Oであり;
Yは、O及びSから独立して選択される]。 - ニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)のウイルス又はヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)が関与する感染の処置又は予防のための医薬の製造における請求項1に記載の使用。
- 式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物:
[式中、
環Aは、ハロ、−NH2、NO2、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される1つから3つの置換基で場合によって置換された、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜6アルキル又はハロ置換C1〜6アルキルで場合によって置換されており、環Aの環窒素の1つ又は複数はN−オキシド形態であってもよく、又は前記環はピリジニウム塩であってもよく;
連結−B−C−は、式−CH2−(CH2)z−により表わされ、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される3つ以下の置換基で場合によって置換された連結であり、ここで、zは1〜4であり;
R1は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−C1〜6アルキルフェニル基を表し、前記環は、場合によって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)pC3〜7シクロアルキル、−(CH2)pC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−C6H4S(O)tC1〜6アルキル、−C(Ph)3、−(CH2)pZ、−COZ、−CN、−OR、−O−(CH2)1〜6−R、−O−(CH2)1〜6−OR、−OCOR、−COR、−COOR、−OCONR’R”、−NR’R”、−NRCOR’、−NRCONR’R”、−NRC(S)NR’R”、−NRSO2R’、−NRCOOR’、−C(NR)NR’R”、−CRNOR’、−C(=NOH)NR’R”、−CONR’R”、−C(=NCN)−NR’R”、−C(=NR)NR’R”、−C(=NR’)SR”、−NR’C(=NCN)SR”、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R”、−S(O)tR、−SO2NR’R”、−SO2NRCOR’、−OS(O)2R、−PO(OR)2及び−NO2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、pは0〜6であり、tは0〜2であり、Zはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるN−連結アミノ酸であり、Zは前記N−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、R、R’及びR”のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール及びC1〜6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2及び−NO2から選択される1から6つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はR’及びR”が同一の窒素原子に結合している場合は、R’及びR”はそれらが結合している原子と一緒になって5員から7員の窒素含有複素環を形成し得;
R2は、−CH2R3、−C(Y)R3、−C(Y)N(R4)R3、−C(Y)CH2N(R4)R3、及び−C(Y)CH2SR3から選択され、ここで、R3は、水素、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、−(CH2)mC3〜7シクロアルキル、−(CH2)mC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)mアリール、−(CH2)mアリールC1〜12アルキル、−(CH2)mアリールC2〜12アルケニル、−(CH2)mアリールC2〜12アルキニル及び−(CH2)mヘテロシクリルから選択され、R2が−CH2R3又は−C(Y)R3である場合は、R3はさらに−S−R5及び−O−R5から選択され、mは0〜6であり、R4は水素又はC1〜6アルキルであり、R5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、場合によって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)pC3〜7シクロアルキル、−(CH2)pC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−C6H4S(O)tC1〜6アルキル、−C(Ph)3、−(CH2)pZ、−COZ、−CN、−OR、−O−(CH2)1〜6−R、−O−(CH2)1〜6−OR、−OCOR、−COR、−COOR、−OCONR’R”、−NR’R”、−NRCOR’、−NRCONR’R”、−NRC(S)NR’R”、−NRSO2R’、−NRCOOR’、−C(NR)NR’R”、−CRNOR’、−C(=NOH)NR’R”、−CONR’R”、−C(=NCN)−NR’R”、−C(=NR)NR’R”、−C(=NR’)SR”、−NR’C(=NCN)SR”、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R”、−S(O)tR、−SO2NR’R”、−SO2NRCOR’、−OS(O)2R、−PO(OR)2及び−NO2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、pは0〜6であり、tは0〜2であり、Zはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるN−連結アミノ酸であり、Zは前記N−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、R、R’及びR”のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール及びC1〜6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2及び−NO2から選択される1から6つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はR’及びR”が同一の窒素原子に結合している場合は、R’及びR”はそれらが結合している原子と一緒になって5員から7員の窒素含有複素環を形成し得;
Xは、Oであり、
Yは、O及びSから独立して選択され;
但し、Aがピリジルである場合は、R2はCH3 、CH 2 CH 3 、及びCH 2 CH 2 CH 3 ではない]。 - R2は、−CH2R3、−C(Y)R3、−C(Y)N(R4)R3、−C(Y)CH2N(R4)R3及び−C(Y)CH2SR3から選択され、ここで、R3は、水素、−C1〜12アルキル、−C2〜12アルケニル、−C2〜12アルキニル、−(CH2)mC3〜7シクロアルキル、−(CH2)mC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)mアリール、−(CH2)mアリールC1〜12アルキル、−(CH2)mアリールC2〜12アルケニル、−(CH2)mアリールC2〜12アルキニル、及び−(CH2)mヘテロシクリルから選択され;R2が−CH2R3又は−C(Y)R3である場合は、R3は−S−R5及び−O−R5からさらに選択され、R5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり;mは0〜6であり;R4は水素又はC1〜6アルキルであり;前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、NH2、モノ又はジ(C1〜6アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル及びヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、請求項3に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R2は−CH2−R3であり、R3は−(CH2)mアリール又は−(CH2)mヘテロシクリルであり、mは0から3であり、前記アリール又はヘテロシクリル環は場合によって置換されている、請求項3又は4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R2は−COR3であり、R3は場合によって置換されているアリール又はヘテロシクリルである、請求項3又は4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R3は、場合によって置換された、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、H−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5−トリチアニル、トリアジニル、1H−チエノ[2,3−c]ピラゾリル、チエノ[2,3−b]フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル又はプテリジニルである、請求項6に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R3は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、NH2、モノ又はジ(C1〜6アルキル)アミノ、フェニル、ベンジル及びヘテロシクリルから選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、前記フェニル、ベンジル及びヘテロシクリル基は場合によって置換されている請求項6に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R2は−CON(H)R3であり、R3は−(CH2)mアリール又は−(CH2)mヘテロアリールであり、mは0から2であり、前記アリール又はヘテロアリール環は、ハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、フェニル及びベンジルから独立して選択される1つ又は複数の置換基で場合によって置換されている、請求項3又は4に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- −B−C−は式−CH2CH2−の非置換リンカーである、請求項3から9の何れか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R1は、ハロ、−C1〜6アルキル、−C1〜6アルキルハロ、−C1〜6アルキルCN、−OC1〜6アルキル、−OC1〜6アルキルハロ、−OC1〜6アルキルCO2NH2、−OC1〜6アルキルCN、−OC1〜6アルキルC3〜7シクロアルキル、−OC1〜6アルキルC6H5、−OC1〜6アルキルOCH3、−OC6H5、−OC6H4ハロ、−CF3、−OCF3、−NR’R”(ここで、R及びR”は、水素、−C(O)C1〜6アルキル、−C(O)C6H5、−C(O)CH=CHCO2H、−C(O)C1〜6アルキルCO2H、−C(O)C1〜6アルキルCO2CH3、−C(O)C1〜6アルキルC6H5、−C(O)C1〜6アルキルC6H4CH3、−C(O)C1〜6アルキルC6H4OCH3及び−C(O)C1〜6アルキルC6H4ハロから独立して選択される)、−CO2H、−CO2C1〜6アルキル、−NO2、−OH、−C6H5、−C6H4C1〜6アルキル、−C6H4ハロ及び−OC(O)C1〜6アルキルから選択される置換基で場合によって置換されたフェニルである、請求項3から10の何れか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R1はハロ−フェニルである請求項3から10の何れか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- R1は4−クロロフェニルである、請求項12に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
- 環Aは、非置換ピリジル、又はそのN−オキシド又はピリジニウム塩であり、
−B−C−は式−CH2CH2−のリンカーであり、
X及びYは、Oである、請求項3から14のいずれか1項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物、又はそのN−オキシド形態若しくはピリジウム塩。 - ニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬製剤であって、式I:
[式中、
環Aは、ハロ、−NH2、NO2、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される1つから3つの置換基で場合によって置換された、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、C1〜6アルキル又はハロ置換C1〜6アルキルで場合によって置換されており、環Aの環窒素の1つ又は複数がN−オキシド形態であっても、又は前記環がピリジニウム塩であってもよく、
連結−B−C−は、式−CH2−(CH2)z−により表わされ、場合によってハロ、C1〜6アルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される3つ以下の置換基で置換された連結であり、ここで、zは1〜4であり、
R1は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−C1〜6アルキルフェニル基を表し、前記環は、場合によって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)pC3〜7シクロアルキル、−(CH2)pC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−C6H4S(O)tC1〜6アルキル、−C(Ph)3、−(CH2)pZ、−COZ、−CN、−OR、−O−(CH2)1〜6−R、−O−(CH2)1〜6−OR、−OCOR、−COR、−COOR、−OCONR’R”、−NR’R”、−NRCOR’、−NRCONR’R”、−NRC(S)NR’R”、−NRSO2R’、−NRCOOR’、−C(NR)NR’R”、−CRNOR’、−C(=NOH)NR’R”、−CONR’R”、−C(=NCN)−NR’R”、−C(=NR)NR’R”、−C(=NR’)SR”、−NR’C(=NCN)SR”、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R”、−S(O)tR、−SO2NR’R”、−SO2NRCOR’、−OS(O)2R、−PO(OR)2及び−NO2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、pは0〜6であり、tは0〜2であり、Zはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるN−連結アミノ酸であり、Zは前記N−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、R、R’及びR”のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール及びC1〜6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2及び−NO2から選択される1から6つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はR’及びR”が同一の窒素原子に結合している場合は、R’及びR”はそれらが結合している原子と一緒になって5員から7員の窒素含有複素環を形成し得;
R2は、−CH2R3、−C(Y)R3、−C(Y)N(R4)R3、−C(Y)CH2N(R4)R3、及び−C(Y)CH2SR3から選択され、ここで、R3は、水素、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、−(CH2)mC3〜7シクロアルキル、−(CH2)mC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)mアリール、−(CH2)mアリールC1〜12アルキル、−(CH2)mアリールC2〜12アルケニル、−(CH2)mアリールC2〜12アルキニル及び−(CH2)mヘテロシクリルから選択され、R2が−CH2R3又は−C(Y)R3である場合は、R3はさらに−S−R5及び−O−R5から選択され、mは0〜6であり、R4は水素又はC1〜6アルキルであり、R5は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、場合によって、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(CH2)pC3〜7シクロアルキル、−(CH2)pC4〜7シクロアルケニル、−(CH2)pアリール、−(CH2)pヘテロシクリル、−C6H4S(O)tC1〜6アルキル、−C(Ph)3、−(CH2)pZ、−COZ、−CN、−OR、−O−(CH2)1〜6−R、−O−(CH2)1〜6−OR、−OCOR、−COR、−COOR、−OCONR’R”、−NR’R”、−NRCOR’、−NRCONR’R”、−NRC(S)NR’R”、−NRSO2R’、−NRCOOR’、−C(NR)NR’R”、−CRNOR’、−C(=NOH)NR’R”、−CONR’R”、−C(=NCN)−NR’R”、−C(=NR)NR’R”、−C(=NR’)SR”、−NR’C(=NCN)SR”、−CONRSO2R’、−C(S)NR’R”、−S(O)tR、−SO2NR’R”、−SO2NRCOR’、−OS(O)2R、−PO(OR)2及び−NO2から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、pは0〜6であり、tは0〜2であり、Zはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるN−連結アミノ酸であり、Zは前記N−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、R、R’及びR”のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール及びC1〜6アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、C1〜6アルキルアリール又はC1〜6アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−CO2H、CF3、CN、フェニル、NH2及び−NO2から選択される1から6つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はR’及びR”が同一の窒素原子に結合している場合は、R’及びR”はそれらが結合している原子と一緒になって5員から7員の窒素含有複素環を形成し得;
Xは、Oであり;
Yは、O及びSから独立して選択される]。
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物を含む、医薬製剤。 - 請求項3から16のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物を含む、ニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬製剤。
- ニューモウイルス亜科(Pneumovirinae)のウイルス又はヒト呼吸器合胞体ウイルス(RSV)が関与する感染の処置又は予防のための、請求項17又は18に記載の医薬製剤。
- 純粋な光学活性形態であり、該純粋な光学活性形態は、立体異性体の形態であるか、エナンチオマーの形態である、請求項3から16のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物、又はそのN−オキシド形態若しくはピリジウム塩。
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