JP2021522222A - Rsvに対する活性を有するヘテロ芳香族化合物 - Google Patents
Rsvに対する活性を有するヘテロ芳香族化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021522222A JP2021522222A JP2020558603A JP2020558603A JP2021522222A JP 2021522222 A JP2021522222 A JP 2021522222A JP 2020558603 A JP2020558603 A JP 2020558603A JP 2020558603 A JP2020558603 A JP 2020558603A JP 2021522222 A JP2021522222 A JP 2021522222A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- mmol
- compound
- etoac
- reaction mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- -1 amino, pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 5
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 abstract description 21
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 303
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 238
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 154
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 151
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 150
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 59
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 57
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 55
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 55
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 55
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 47
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 17
- QPILYVQSKNWRDD-MRVPVSSYSA-N (1r)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 13
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 12
- VVBSXSVVMNGQIN-JEDNCBNOSA-N methyl (3s)-pyrrolidine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1CCNC1 VVBSXSVVMNGQIN-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 9
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 9
- 0 *C1=*CCCC1 Chemical compound *C1=*CCCC1 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 5
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 5
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- IQHXABCGSFAKPN-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNC1 IQHXABCGSFAKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- ASKFCSCYGAFWAB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ASKFCSCYGAFWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- RFQYNGQAZZSGFM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrrole-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CNC(C=O)=C1 RFQYNGQAZZSGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLILYTYYFLBNJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-cyclopropyl-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(C2CC2)=N1 RLILYTYYFLBNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXYBSHOMZHUDB-UHFFFAOYSA-N O(C)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=C2)Br Chemical compound O(C)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=C2)Br RTXYBSHOMZHUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001432884 Orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F DLILIUSWDLJMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTIZOKGHGTDTL-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2N=CC=C21 LNTIZOKGHGTDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-hydroxycarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NO DRDVJQOGFWAVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YBGQHEUESZECSR-UTONKHPSSA-N (1-amino-2-cyclopropyl-5-fluoropyridin-1-ium-4-yl)-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound C[C@@H]1C2=CC=CC=C2CCN1C(=O)C3=CC(=[N+](C=C3F)N)C4CC4.CC1=CC(=C(C(=C1)C)S(=O)(=O)[O-])C YBGQHEUESZECSR-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- AENGJWDWWGUYHX-BTQNPOSSSA-N (1-amino-2-cyclopropylpyridin-1-ium-4-yl)-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound C[C@@H]1C2=CC=CC=C2CCN1C(=O)C3=CC(=[N+](C=C3)N)C4CC4.CC1=CC(=C(C(=C1)C)S(=O)(=O)[O-])C AENGJWDWWGUYHX-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- AXEPFTLBIAHXRV-RKGKASADSA-N (1S,2S)-2-[4-[5-ethyl-7-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]indolizin-2-yl]-3-fluorophenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound [C@H]1(C)N(CCC2=C1C=CC=C2)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=C2)C1=C(F)C=C([C@H]2C[C@@H]2C(=O)O)C=C1 AXEPFTLBIAHXRV-RKGKASADSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FLGBSPYSEYWRJP-CQSZACIVSA-N (2-bromo-5-ethylindolizin-7-yl)-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN([C@@H]1C)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=C2)Br FLGBSPYSEYWRJP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- CKTQTJAKJYRZJM-CYBMUJFWSA-N (2-cyclopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=CC(=N1)C(=O)N1[C@@H](C2=CC=CC=C2CC1)C)C CKTQTJAKJYRZJM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WQODYRCNYFJRLR-IRLDBZIGSA-N (3S)-1-[4-[5-ethyl-7-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]indolizin-2-yl]-3-fluorophenyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)C=1N2C=C(C=C2C=C(C=1)C(=O)N1[C@@H](C2=CC=CC=C2CC1)C)C1=C(C=C(C=C1)N1C[C@H](CC1)C(=O)O)F WQODYRCNYFJRLR-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- CKWVZBLOVQYKFP-KNQAVFIVSA-N (3S)-1-[4-[7-cyclopropyl-5-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-2-yl]-3-fluorophenyl]-N-methylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C1=NC(=CC=2N1N=C(C=2)C1=C(C=C(C=C1)N1C[C@H](CC1)C(=O)NC)F)C(=O)N1[C@@H](C2=CC=CC=C2CC1)C CKWVZBLOVQYKFP-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QZSZPSDRJPPZDZ-OAQYLSRUSA-N (9bs)-9b-(4-chlorophenyl)-1-(pyridine-3-carbonyl)-2,3-dihydroimidazo[5,6]pyrrolo[1,2-a]pyridin-5-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1[C@]1(C2=CN=CC=C2C2=O)N2CCN1C(=O)C1=CC=CN=C1 QZSZPSDRJPPZDZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPVBMVUENFFLL-HXUWFJFHSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[(3s)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)N[C@@H]1C(=O)NC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1 MTPVBMVUENFFLL-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- UNJYHHKZSBBAJF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl]ethanone Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1=NNC(=C1)C(C)=O)F UNJYHHKZSBBAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[[1-(4-hydroxybutyl)benzimidazol-2-yl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCO)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZYWRRIPTOCHRSM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C1=NC=CN1 ZYWRRIPTOCHRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJORPFQWUKFXIE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-ethoxy-2,6-difluorophenyl)methyl]-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[c]pyrazol-3-yl]-5-methoxy-n-pyridin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound FC1=CC(OCC)=CC(F)=C1CN1C(CCC2)=C2C(C=2N=C(NC=3C=CN=CC=3)C(OC)=CN=2)=N1 UJORPFQWUKFXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-5-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenyl]-(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound Cc1nnnn1N=Cc1ccc(O)c(c1)C(c1ccc(O)cc1)c1cc(C=Nn2nnnc2C)ccc1O BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKORMNNYNRPTBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[2-(3-hydroxypropyl)-5-methylanilino]methyl]-2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCCO)C(NCC=2C=C3N(CC=4C(=CC=C(C)N=4)O)C(NCCCN4CCOCC4)=NC3=CC=2)=C1 DKORMNNYNRPTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYIJMLCMZEWGD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-ethylindolizine-7-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=C2)Br SZYIJMLCMZEWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJNTADUMLCAOS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C1=NNC(C=O)=C1 DKJNTADUMLCAOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQBRTUMEKLRIAW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1=NNC(=C1)C(=O)N(C)OC)F WQBRTUMEKLRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLHPBMUIJRTIGM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC=C1C1=CC=C(Br)C=C1F CLHPBMUIJRTIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKCODSNUWCBRIS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4,6-bis[3-[bis(3-amino-3-oxo-propyl)sulfamoyl]anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-[4-[[4,6-bis[3-[bis(3-amino-3-oxo-propyl)sulfamoyl]anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-sulfo-phenyl]benzenesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CCN(CCC(N)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=C(C(C=4C(=CC(NC=5N=C(NC=6C=C(C=CC=6)S(=O)(=O)N(CCC(N)=O)CCC(N)=O)N=C(NC=6C=C(C=CC=6)S(=O)(=O)N(CCC(N)=O)CCC(N)=O)N=5)=CC=4)S(O)(=O)=O)=CC=3)S(O)(=O)=O)N=C(NC=3C=C(C=CC=3)S(=O)(=O)N(CCC(N)=O)CCC(N)=O)N=2)=C1 CKCODSNUWCBRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZZDIHCNHYESF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1-bromo-4-phenyl-5,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-6-one Chemical compound C=12CC(=O)C(N)CCC2=C(Br)C=CC=1C1=CC=CC=C1 XFZZDIHCNHYESF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- UQXUCUPIJUYRTF-UHFFFAOYSA-N Bc(cc1)cc(F)c1C1=CN(C)C(N=C)=CC1 Chemical compound Bc(cc1)cc(F)c1C1=CN(C)C(N=C)=CC1 UQXUCUPIJUYRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- RMLBAAFIDPBMHX-UHFFFAOYSA-N CC(C[n]1c(NC)nc(-c(ccc(Br)c2)c2F)c1)N(CC1)C2(CC2)c2c1cccc2 Chemical compound CC(C[n]1c(NC)nc(-c(ccc(Br)c2)c2F)c1)N(CC1)C2(CC2)c2c1cccc2 RMLBAAFIDPBMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUQCFGBPIPYJZ-YOOZRZFBSA-N CC(c1ccccc1CC1)N1C(c1nc2nc(-c(ccc(C[C@@H](CC3)CC3C(OC)=O)c3)c3F)c[n]2c(C2CC2)c1)=O Chemical compound CC(c1ccccc1CC1)N1C(c1nc2nc(-c(ccc(C[C@@H](CC3)CC3C(OC)=O)c3)c3F)c[n]2c(C2CC2)c1)=O AJUQCFGBPIPYJZ-YOOZRZFBSA-N 0.000 description 1
- HFDKNHYNGLAYQX-YHMJZVADSA-N CCN(C(C)[C@H](C)CC=C)C(N=C)=N Chemical compound CCN(C(C)[C@H](C)CC=C)C(N=C)=N HFDKNHYNGLAYQX-YHMJZVADSA-N 0.000 description 1
- SJJNGBMHMPYTJH-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc(C1CC1)[n]12)nc1nc(-c(ccc(Br)c1)c1F)c2F)O Chemical compound COC(c(cc(C1CC1)[n]12)nc1nc(-c(ccc(Br)c1)c1F)c2F)O SJJNGBMHMPYTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGHOCHKTIHNNR-UHFFFAOYSA-N CS(CCCN1C(C=CC(Cl)=C2)=C2N=C1CN(C1)C=CN1C1CC1)(=O)=O Chemical compound CS(CCCN1C(C=CC(Cl)=C2)=C2N=C1CN(C1)C=CN1C1CC1)(=O)=O WOGHOCHKTIHNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEOIFFXUHCCIG-CQSZACIVSA-N C[C@H](c1c(CC2)cccc1)N2C(c(cc(C1CC1)[n]12)nc1nc(-c(ccc(Br)c1)c1F)c2F)=O Chemical compound C[C@H](c1c(CC2)cccc1)N2C(c(cc(C1CC1)[n]12)nc1nc(-c(ccc(Br)c1)c1F)c2F)=O QQEOIFFXUHCCIG-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JLPKFFPVPVLMME-QNRMIPDCSA-N C[C@H](c1c(CC2)cccc1)N2C(c1nc2nc(-c(ccc([C@H](C3)C3S(O)=O)c3)c3F)c[n]2c(C2CC2)c1)=O Chemical compound C[C@H](c1c(CC2)cccc1)N2C(c1nc2nc(-c(ccc([C@H](C3)C3S(O)=O)c3)c3F)c[n]2c(C2CC2)c1)=O JLPKFFPVPVLMME-QNRMIPDCSA-N 0.000 description 1
- GHPZNOBLMUUKFO-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C2CC2)nc(C(O)=O)c1 Chemical compound Cc1nc(C2CC2)nc(C(O)=O)c1 GHPZNOBLMUUKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101150066002 GFP gene Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229940123066 Polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 229940126187 RSV fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 241000144282 Sigmodon Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVMDSNGINQNHLN-UHFFFAOYSA-N [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ONC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1 WVMDSNGINQNHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKIPWLHMMOFCY-OAHLLOKOSA-N [2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-5-cyclopropyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1=NN2C(C=C(C=C2C2CC2)C(=O)N2[C@@H](C3=CC=CC=C3CC2)C)=N1)F IXKIPWLHMMOFCY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZBXLXXMQBSHMNU-OAHLLOKOSA-N [2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-cyclopropyl-4-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1=NN2C(C(=C(C=C2C2CC2)C(=O)N2[C@@H](C3=CC=CC=C3CC2)C)F)=C1)F ZBXLXXMQBSHMNU-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- JEZZQAWZKOOHFX-MRXNPFEDSA-N [2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethyl-4-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN([C@@H]1C)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1OC)=CC(=N2)C1=C(F)C=C(Br)C=C1 JEZZQAWZKOOHFX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FWTLGACKGNHAQM-QGZVFWFLSA-N [2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethyl-4-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C2[C@@H](C)N(CCC2=CC=C1)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1C)=CC(=N2)C1=C(F)C=C(Br)C=C1 FWTLGACKGNHAQM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- PIECUXMHZORADF-MRXNPFEDSA-N [2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound [C@H]1(C)N(CCC2=C1C=CC=C2)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=N2)C1=C(F)C=C(Br)C=C1 PIECUXMHZORADF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PDXQYKUVLNZEKW-GOSISDBHSA-N [2-(4-ethenyl-2-fluorophenyl)-7-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C2[C@@H](C)N(CCC2=CC=C1)C(=O)C=1C=C(CC)N2C(C=1)=CC(=N2)C1=C(F)C=C(C=C)C=C1 PDXQYKUVLNZEKW-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CWWFVURATIGHKI-QGZVFWFLSA-N [5-cyclopropyl-2-(4-ethenyl-2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-7-yl]-[(1R)-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN([C@@H]1C)C(=O)C=1C=C(C2CC2)N2C(C=1)=NC(=N2)C1=C(F)C=C(C=C)C=C1 CWWFVURATIGHKI-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FUJLINXKPICISB-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].C1(CC1)C(=O)[O-].C1(CC1)C(=O)[O-] Chemical compound [K+].[K+].C1(CC1)C(=O)[O-].C1(CC1)C(=O)[O-] FUJLINXKPICISB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [Ca].C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108700002314 gontivimab Proteins 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N lithium;hydrate Chemical compound [Li].O FZRNJOXQNWVMIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JPYHIMCRBLASQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethyl-4-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(=NN12)C1=C(F)C=C(Br)C=C1 JPYHIMCRBLASQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAPSRNHXJXTNU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethyl-4-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=C(OC)C2=CC(=NN12)C1=C(F)C=C(Br)C=C1 NVAPSRNHXJXTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGYZEUFBGDNOSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethyl-4-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(C(=O)OC)=C(C)C2=CC(=NN12)C1=C(F)C=C(Br)C=C1 HGYZEUFBGDNOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYDDCCGBAHTFT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-7-ethylpyrazolo[1,5-a]pyridine-5-carboxylate Chemical compound CCC1=CC(=CC2=CC(=NN12)C1=C(F)C=C(Br)C=C1)C(=O)OC OJYDDCCGBAHTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKRJYFZNNPFOAN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopropyl-6-methylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(C)nc(n1)C1CC1 HKRJYFZNNPFOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLSPYAPNIGXSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1=NNC(=C1)C(=O)OC)F BVLSPYAPNIGXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFXWTVKPWJNGD-UWJYYQICSA-N n-[2-[(2s)-2-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-chlorophenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CN2N=C([C@H]3N(CCCC3)C(=O)C=3C(=CC=C(Cl)C=3)NS(C)(=O)=O)C=C2N=C1N1CC[C@H](N)C1 GOFXWTVKPWJNGD-UWJYYQICSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- UONCBBXTLALNEV-UHFFFAOYSA-M potassium;cyclopropanecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1CC1 UONCBBXTLALNEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950007560 presatovir Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HRSDPDBQVZHCRC-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)O)C=NN21 HRSDPDBQVZHCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CN=CN=C1 BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical class [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- UNNCHYARSNZOPF-UHFFFAOYSA-L way-154641 Chemical compound [Na+].[Na+].NC(=O)CN(CC(N)=O)S(=O)(=O)C1=CC=CC(NC=2N=C(NC=3C=C(C(C=4C(=CC(NC=5N=C(NC=6C=C(C=CC=6)S(=O)(=O)N(CC(N)=O)CC(N)=O)N=C(NC=6C=C(C=CC=6)S(=O)(=O)N(CC(N)=O)CC(N)=O)N=5)=CC=4)S([O-])(=O)=O)=CC=3)S([O-])(=O)=O)N=C(NC=3C=C(C=CC=3)S(=O)(=O)N(CC(N)=O)CC(N)=O)N=2)=C1 UNNCHYARSNZOPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
【化1】
Description
[式中、
Aは、
であり、
R5は、
であり、
X1、X2、X3、及びX4は、X1がCHであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること;
又はX1がNであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること、
又はX1がCHであり、X2がNであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること、
又はX1がNであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がNであること、
又はX1がNであり、X2がNであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること、及び
又はX1がCHであり、X2がNであり、X3がNであり、且つX4がCHであることから選択され、
ここで、各CHは、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルキルオキシで任意選択的に置換されており;
Y1及びY2は、CH、CF、及びNから各々独立して選択され;
R1は、CH3又はCH2CH3であり;
R2は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R12は、C1〜2アルキルであり;
R13及びR14は、C1〜6アルキルから各々独立して選択され;
R3は、ハロであり;
R4は、C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ジ(C1〜4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ヘテロアリール1;ヘテロアリール1で置換されたC1〜4アルキル;フェニル;ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、及びC1〜4アルキルオキシから各々個々に選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニルであり;
R6は、C1〜6アルキル、−(CO)−OR7、若しくは−(CO)−NR8R9から選択される1若しくは2個の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;又は
−NR9−(CO)−ヘテロ環(式中、上記ヘテロ環は、ハロ、C1〜4アルキルオキシのヒドロキシから各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている);又は
C3〜6シクロアルキル若しくはヘテロ環(式中、上記C3〜6シクロアルキル及びヘテロ環は、
C1〜6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル(C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換された)、及びヒドロキシカルボニル基で置換されたC1〜4アルキルから各々独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されたC1〜6アルキル;
C3〜6アルケニル;
C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−(CO)−OR7、若しくは−(CO)−NR8R9から選択される1又は2個の置換基で置換されたC3〜6アルケニル;
ヒドロキシ;
シアノ;
−(CO)−O−R7;
−(CO)−NR10R11;
−(CO)−NR9−SO2−R8;
−(CO)−NR9−(CO)−SO2−R8;
−O−(CO)−NR10R11;
−NR8R9;
−NR9−(CO)−C1〜4アルキル;
−NR9−(CO)−C3〜6シクロアルキル;
−NR9−(CO)−O−R8;
−NR9−(CO)−NR9−R8;
−NR9−SO2−R8;
−SO2−R8;
−SO2−NR10R11;又は
−SO2−NR9−(CO)−R8;
ヘテロアリール2
から各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、
ここで、
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R9は、水素又はC1〜4アルキルから独立して選択され;
R10及びR11は、水素;CN;C1〜4アルキル;C3〜6アルケニル;ポリハロC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル;又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたC1〜4アルキルから各々独立して選択され;
ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルであり;
ヘテロアリール1は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール1は、C1〜4アルキル、ハロ、アミノ及びアミノカルボニルから各々独立して選択される1又は2個の置換基で任意選択的に置換されており;
ヘテロアリール2は、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルであり、ここで各ヘテロアリール2は、C1〜4アルキル、ハロ、−(CO)−OR7、又は−(CO)−NR8R9から各々独立して選択される1又は2個の置換基で任意選択的に置換されている)である]
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
− ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり;
− C1〜4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、2−メチルプロピルなど、1〜4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し;
− C1〜6アルキルは、C1〜4アルキル及び例えば2メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなど、5又は6個の炭素原子を有するその高級同族体を含むものとし;
− C2〜6アルケニルは、例えば、1,2−エタンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、1,5−ペンタンジイル、1,6−ヘキサンジイル、及びその分枝鎖異性体などの2〜6個の炭素原子を含有する二価の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を定義し;
− C3〜6アルケニルは、1つの二重結合を含有し、例えば、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニルなどの3〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分子鎖炭化水素基を定義し;
− C3〜6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの総称であり;
− ポリハロC1〜4アルキルは、ポリハロ置換C1〜4アルキル、特にジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど、2〜6個のハロゲン原子で置換されたC1〜4アルキル(上記定義のとおり)と定義され;
− −(CO)−又は(CO)は、カルボニルを意味する。
a)Aは式(a−1)の基である;又は
b)Aは式(a−2)の基である;又は
c)R1はメチルである;又は
d)R2は水素である;又は
e)R3はフルオロである;又は
f)R4はC3〜6シクロアルキル、特にシクロプロピルである;又は
g)R4はC1〜4アルキル、特にエチル基である;又は
h)R4はヘテロアリール1[式中、ヘテロアリール1はピリジニルである]である;又は
i)R5は式(b−1)[式中、Y1及びY2はCHであり、R3はハロであり、特にR3はフルオロである]である;及び
j)R6はC3〜6シクロアルキル若しくはピロリジニルであって、上記C3〜6シクロアルキル若しくはピロリジニルは、−(CO)−O−R7若しくは−(CO)−NR10R11から各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている
のうちの1つ以上が該当する式(I)の化合物である。
A.略語
インドリジン
中間体の合成
中間体A3の合成
中間体A1
メチル2−ブロモ−5−エチルインドリジン−7−カルボキシレート
中間体4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルバルデヒド[931−33−9](1.41g、8.10mmol)、メチル−4−ブロモヘキセ−2−エノエート[119226−97−0](2.26g、9.72mmol、89%純度)、及び炭酸カリウム(2.46g、17.3mmol)のDMF(38mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、200g Interchim(登録商標)、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製して、中間体A1(0.65g、28%)を得た。
2−ブロモ−5−エチルインドリジン−7−カルボン酸
中間体A1(0.65g、2.30mmol)及び水酸化リチウム一水和物(193mg、4.61mmol)のTHF(15mL)及びH2O(5mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。更なる量の水酸化リチウム一水和物(97.0mg、2.30mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させて、中間体A2(617mg、95%)を得た。
(1R)−2−(2−ブロモ−5−エチルインドリジン−7−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体A2(617mg、2.19mmol)及び(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン[84010−66−2](0.40mL、2.62mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(20mL)中混合物に、HATU(1.66g、4.37mmol)及びDIPEA(1.51mL、8.76mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。DCM(5mL)を添加し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、40g Interchim(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜40:60)により精製して、中間体A3(700mg、81%)を得た。
エチル(1S,2S)−2−[3−フルオロ−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]シクロプロパン−1−カルボキシレート
シールドチューブ中で、ビス(ピナコラト)ジボロン(10.0g、39.4mmol)及び酢酸カリウム(6.80g、69.3mmol)を、窒素雰囲気下にて、エチル(1S,2S)−2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート[2035422−08−1](10.0g、34.8mmol)の1,4−ジオキサン(170mL)中溶液に添加した。混合物を窒素でパージして、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体(2.80mg、3.42μmol)を添加した。反応混合物を窒素で再びパージし、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相をH2O及びブラインで洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、Merck400g、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜0:25)により精製して、無色油として中間体I1(9.26g、80%)を得た。
化合物1
中間体A4
エチル(1S,2S)−2−(4−{5−エチル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]インドリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
中間体A3(250mg、0.63mmol)、中間体I1(427mg、1.28mmol)、及びリン酸三カリウム(401mg、1.89mmol)の1,4−ジオキサン(6.3mL)及びH2O(1.6mL)中脱気混合物に、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(41.0mg、62.9μmol)を添加した。反応混合物を、30分間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて100℃で加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、40g Interchim(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜30:70)により精製して、中間体A4(216mg、65%)を得た。
(1S,2S)−2−(4−{5−エチル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]インドリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
中間体A4(216mg、0.41mmol)及び水酸化リチウム一水和物(51.7mg、1.23mmol)のTHF(5.8mL)及びH2O(2.9mL)中混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液及びH2Oで希釈した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、化合物1(124mg、61%)を得た。
(1S,2S)−2−(4−{5−エチル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−7,8−ジヒドロインドリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物1(112mg、0.23mmol)、HATU(111mg、0.29mmol)、及びDIPEA(116μL、0.68mmol)のDMF(1.3mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。アンモニア(H2O中28%、152μL、2.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をMeOHに溶解させた。固体を濾別し(100mg)、DCM中に溶解させた。有機相をNaHCO3の1%水溶液で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をMeOHに取った。固体を濾別し、高真空下において60℃で5時間乾燥させて、化合物2(34mg、30%)を得た。
中間体A5
メチル(3S)−1−(4−{5−エチル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]インドリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
中間体A3(170mg、0.43mmol)、メチル(3S)−1−[3−フルオロ−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピロリジン−3−カルボキシレート[2035422−46−7](164mg、0.47mmol)、及びリン酸三カリウム(272mg、1.28mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)及びH2O(1mL)中脱気混合物に、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27.9mg、42.8μmol)を添加した。反応混合物を、30分間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて80℃で加熱した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、40g Interchim(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜30:70)により精製して、中間体A5(100mg、43%)を得た。
(3S)−1−(4−{5−エチル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]インドリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
中間体A5(100mg、185μmol)及び水酸化リチウム一水和物(23.3mg、0.55mmol)のTHF(2.6mL)及びH2O(1.3mL)中混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液及びH2Oで希釈した。混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をMeCN及びEtOAcで希釈し、蒸発乾固させて、橙色固体として化合物3(100mg、定量的)を得た。
中間体の合成
中間体I3の合成
中間体I2
メチル−4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソブト−2−エノエート
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.5M、50mL、75.0mmol)を、−78℃で、4−ブロモ−2−フルオロアセトフェノン[625446−22−2](15.0g、69.1mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)中混合物に添加した。反応混合物を、この温度で15分間撹拌し、ジメチルオキサレート[553−90−2](8.33g、70.6mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(100mL)中溶液を添加した。反応混合物を−10℃で4時間撹拌した。3NのHCl水溶液を添加し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させて、黄色固体として中間体I2(21.9g、定量的)を得た。
メチル3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート
中間体I2(21.9g、68.6mmol)、ヒドラジン一水和物(H2O中80%、4.2mL、70.0mmol)、及び酢酸(0.9mL、15.6mmol)のエタノール(200mL)中混合物を、80℃で7時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾別し、EtOHで洗浄し、真空下にて50℃で4時間乾燥させて、白色固体として化合物I3(13.2g、64%)を得た。
I4:エチル−シス−2−(トリフルオロ−λ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボキシレートカリウム
I5:エチル−トランス−2−(トリフルオロ−λ4−ボラニル)シクロプロパン−1−カルボキシレートカリウム
カリウムビニルトリフルオロボレート[13682−77−4](2.00g、15.0mmol)をTHF(20.5mL)に溶解した。酢酸パラジウム(33.5mg、0.15mmol)を添加し、反応混合物を35℃で撹拌した。THF(2mL)中のエチルジアゾアセテート(DCM中85wt.%、2.00mL、16.4mmol)を、シリンジポンプで4時間かけて添加し、反応混合物を35℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温でヘプタンで希釈し、混合物を30分間撹拌した。懸濁液を濾別し、−18℃でアセトン(20mL)から結晶化させた。固体を濾別し、灰色固体として、中間体I4(シス:トランス 80:20、520mg、16%)を得た。濾液を活性炭で洗浄し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をEtOH(20mL)で希釈し、50℃で加熱した。ゴム状懸濁液の濾過により、白色固体として、中間体I5(シス:トランス 14:86、1.83g、56%)が誘導された。
中間体I6
tert−ブチルN−[(2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル)オキシ]カルバメート
2−メシチレンスルホニルクロリド[773−64−8](5.47g、25.0mmol)及びtert−ブチルN−ヒドロキシカルバメート[36016−38−3](3.67g、27.5mmol)のMTBE(51mL)中混合物に、0℃で、Et3N(3.82mL、27.5mmol)を滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をMTBEで洗浄した。濾液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、黄色油として、中間体I6(8.75g、定量的、90%純度)を得た。
アミノ2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホネート
中間体I6(8.75g、25.0mmol、90%純度)のTFA(10mL)中溶液を、0℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。沈殿物を濾別し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体I7(1g、19%)を得た。
エチル3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)プロプ−2−イノエート
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、1.5mL、2.40mmol)を、−78℃で、DIPA(0.4mL、2.85mmol)のTHF(15mL)中溶液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、4−ブロモ−2−フルオロアセチレン[302912−33−0](0.47g、2.35mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。エチルクロロホルメート(0.5mL、5.23mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で30分間及び室温で2時間撹拌した。反応混合物を、NH4Clの10%水溶液を添加することによりクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜85:15)により精製して、中間体I8(505mg、79%)を得た。
中間体B3の合成
中間体I9
[3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール
ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M、70mL、70.0mmol)を、中間体I3(7.07g、23.6mmol)のTHF(200mL)中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をMeOHを注意深く添加することによりクエンチした。溶液をEtOAc及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をDCMで希釈した。沈殿物を濾別し、DCMで洗浄し、乾燥させて、白色固体として、中間体I9(3.24g、50%)を得た。
3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド
中間体I9(6.41g、23.6mmol)及び二酸化マンガン(20.0g;230mmol)のアセトン(300mL)中混合物を、還流下で2.5時間撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドで濾過し、濾液を真空内で蒸発させて、白色固体として中間体I10(1.77g、28%)を得た。
メチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
中間体I10(1.77g、6.58mmol)、メチル−4−ブロモヘキセ−2−エノエート[119226−97−0](1.60g、7.34mmol)、及び炭酸カリウム(1.90g、13.8mmol)のDMF(50mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をMeOHで希釈し、MeOH中でトリチュレートした。固体を濾別し、MeOHで洗浄して、白色固体として中間体B1(1.4g、56%)を得た。
カリウム2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
水酸化カリウム(730mg、11.1mmol、85%純度)を、中間体B1(1.40g、3.71mmol)のEtOH(35mL)中溶液に添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物が観察された。沈殿物を濾別し、白色固体として中間体B2(975mg、65%)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体B2(500mg、1.25mmol)、(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](220mg、1.5mmol)、HATU(640mg、1.68mmol)、及びDIPEA(640μL、3.71mmol)のDMF(25mL)中混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜0:100)により精製して、白色の発泡体として中間体B3(622mg、定量的)を得た。
中間体I11
3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
窒素雰囲気下、中間体I3(500mg、1.67mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(489mg、5.02mmol)のTHF(2mL)中混合物を、−30℃で撹拌した。塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、5.0mL、10.0mmol)を添加し、反応混合物を−30℃で1時間撹拌した。1NのHCl水溶液を添加することにより反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体I11(538mg、98%)を得た。
1−[3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]エタン−1−オン
窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、1.1mL、3.30mmol)を、中間体I11(538mg、1.64mmol)のTHF(2mL)中溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。NH4Clの水溶液を添加することによって反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体I12(447mg、96%)を得た。
メチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
中間体I12(380mg、1.34mmol)、メチル−4−ブロモヘキセ−2−エノエート[119226−97−0](365mg、1.50mmol、85%純度)、及び炭酸カリウム(388mg、2.81mmol)のDMF(10mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜60:40)により精製して、白色固体として中間体B4(182mg、35%)を得た。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸
水酸化カリウム(100mg、1.52mmol、85%純度)を、中間体B4(200mg、0.51mmol)のEtOH(5mL)中溶液に添加した。反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、KHSO4の10%水溶液を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、中間体B5(180mg、93%)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体B5(180mg、0.48mmol)、(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](83.4mg、0.57mmol)、HATU(246mg、0.65mmol)、及びDIPEA(246μL、1.43mmol)のDMF(8mL)中混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜0:100)により精製して、白色の発泡体として中間体B6(232mg、96%)を得た。
中間体B7
メチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
中間体I3(5.78g、19.3mmol)、メチル−4−ブロモヘキセ−2−エノエート[119226−97−0](11.0g;42.9mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(8.00g、71.3mmol)のDMF(120mL)中混合物を、80℃で18時間撹拌した。更なる量の中間体I2(1.60g、6.30mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(2.00g、17.8mmol)を添加し、反応混合物を80℃で更に4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、220g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜65:35)により精製して、白色固体として中間体B7(1.85g、24%)を得た。
メチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキシレート
中間体B7(100mg、0.25mmol)、メチルヨージド(19.0μL、305μmol)、及び炭酸カリウム(70.3mg、0.51mmol)のDMF(2mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜60:40)により精製して、白色固体として中間体B8(85mg、82%)を得た。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸
水酸化カリウム(41.1mg、0.62mmol、85%純度)を、中間体B8(85.0mg、0.21mmol)のEtOH(2mL)中溶液に添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、KHSO4の10%水溶液を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体B9(80mg、97%)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−エチル−4−メトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体B9(80.0mg、0.20mmol)、(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](34.8mg、0.24mmol)、及びDIPEA(174μL、1.01mmol)のDCM(1mL)中混合物を0℃で撹拌した。PPACA(EtOAc中50wt.%、0.30mL、0.51mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で10分間及び室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、KHSO4の10%水溶液を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色発泡体として中間体B10(83mg、78%)を得た。
中間体I13
(1R)−2−(2−ブロモ−5−フルオロピリジン−4−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−ブロモ−5−フルオロイソニコチン酸[885588−12−5](1.00g、4.55mmol)、(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](803mg、5.45mmol)、HATU(2.34g、6.14mmol)、及びDIPEA(2.34mL、13.5mmol)のDMF(50mL)中混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜0:100)により精製して、中間体I13(1.62g、定量的)を得た。
(1R)−2−(2−シクロプロピル−5−フルオロピリジン−4−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体I13(1.50g、4.30mmol)のトルエン(30mL)中溶液に、シクロプロピルボロン酸[411235−57−9](738mg、8.59mmol)、リン酸三カリウム(2.28g、10.7mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(361mg、1.29mmol)及びH2O(4.5mL)を添加した。混合物を窒素でパージし(3回)、酢酸パラジウム(145mg、644μmol)を添加した。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜90:10及び50:50〜85:15)により精製して、無色のゴムとして中間体I14(1.15g、86%)を得た。
1−アミノ−2−シクロプロピル−5−フルオロ−4−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピリジン−1−イウム2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホネート
中間体I14(1.24g、4.00mmol)及び中間体I7(1.00g、4.65mmol)のDCM(10mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、真空内で蒸発させて、白色発泡体として中間体I15(1.88g、90%)を得た。
エチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキシレート
中間体I15(1.00g、1.90mmol)、中間体I8(550mg、2.03mmol)、及び炭酸カリウム(526mg、3.81mmol)のDMF(15mL)中混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製して、黄色の発泡体として中間体B11(515mg、45%)を得た。
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(545mg、13.0mmol)を、THF(6mL)及びH2O(4mL)中の中間体B11(515mg、0.87mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌した。更なる量の水酸化リチウム一水和物(545mg、13.0mmol)及びMeOH(2mL)を添加し、反応混合物を60℃で5時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液を、pHが6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、淡黄色のゴムとして中間体B12(520mg、定量的)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−シクロプロピル−4−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体B12(520mg、0.87mmol)のジフェニルエーテル(5mL)中溶液を、200℃で5時間撹拌した。反応混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80 g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜80:20)により精製して、オフホワイトの発泡体として中間体B13(129mg、28%)を得た。
化合物4
中間体B14
(1R)−2−[2−(4−エテニル−2−フルオロフェニル)−7−エチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩化パラジウム(7.00mg、39.5μmol)を、中間体B3(400mg、0.81mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート[13682−77−4](325mg、2.43mmol)、炭酸セシウム(1.20g、3.68mmol)、及びトリフェニルホスフィン(30.0mg、114μmol)のTHF及びH2O(9:1、15mL)中脱気混合物に添加した。反応混合物を、1.5時間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて100℃で加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、40g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜60:40)により精製して、白色の発泡体として中間体B14(249mg、70%)を得た。
B15:エチルトランス−2−(4−{7−エチル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
B16:エチルシス−2−(4−{7−エチル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
中間体B14(249mg、567μmol)、ヨウ化第一銅(43.2mg、227μmol)、及び酢酸パラジウム(25.4mg、113μmol)のDCE(3mL)中混合物を、80℃で撹拌した。エチルジアゾアセテート[623−73−4](85%純度、0.42mL、3.40mmol)を、シリンジポンプで2時間かけて添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過した。濾液を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、80g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製して、白色発泡体として中間体B15(33mg、11%)及び無色のゴムとして中間体B16(30mg、10%)を得た。
トランス−2−(4−{7−エチル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(13.3mg、318μmol)を、中間体B15(33.0mg、62.8μmol)のTHF(1.8mL)及びH2O(0.75mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間及び50℃で更に18時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をH2O及びMeCN(1:1)に希釈させ、凍結乾燥させて、白色固体として化合物4(23mg、74%)を得た。
中間体B17
エチルトランス−2−(4−{7−エチル−4−メトキシ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
中間体B10(68.0mg、0.13mmol)、中間体I5(シス:トランス 14:86、29.5mg、0.13mmol)、及び炭酸セシウム(118mg、0.36mmol)のトルエン(1.5mL)及びH2O(0.15mL)中混合物に、cataCXium(登録商標)A(10.8mg、30.2μmol)及び酢酸パラジウム(4.92mg、2.19μmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜60:40)により精製して、白色発泡体として中間体B17(43mg、60%)を得た。
トランス−2−(4−{7−エチル−4−メトキシ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(17.9mg、0.43mmol)を、中間体B17(43.0mg、77.4μmol)のTHF(2.4mL)及びH2O(1mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相(球形 C18、25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN)、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 75:25〜35:65)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物5(27mg、66%)を得た。
中間体I33
エチルトランス−2−(4−{7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
中間体B13(50.0mg、95.7μmol)、中間体I5(シス:トランス 14:86、42.1mg、0.19mmol)、及び炭酸セシウム(93.6mg、0.29mmol)のトルエン(1mL)及びH2O(0.1mL)中混合物に、cataCXium(登録商標)A(8.24mg、23.0μmol)及び酢酸パラジウム(3.44mg、15.3μmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜60:40)により精製して、オフホワイトの固体として中間体B18(36mg、68%)を得た。
トランス−2−(4−{7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(15.0mg、0.36mmol)を、中間体B18(36.0mg、64.8μmol)のTHF(2mL)及びH2O(0.9mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をMeCN及びH2O(1:1)に溶解させ、凍結乾燥させて、白色固体として化合物6(30mg、88%)を得た。
中間体I34
メチル(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
シールドチューブに、中間体B3(36.0mg、73.1μmol)、(S)−メチルピロリジン−3−カルボキシレートヒドロクロリド[1099646−61−3](15.0mg、90.6μmol)、炭酸セシウム(70.0mg、215μmol)、及びキサントホス(5.00mg、8.64μmol)を充填し、窒素でパージした。1,4−ジオキサン(1.5mL)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム(2.00mg、8.91μmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製して、白色固体として中間体B19(36mg、91%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(15.0mg、0.36mmol)を、中間体B19(36.0mg、66.7μmol)のTHF(2mL)及びH2O(1mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(球形 C18 25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeOH、H2O)、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 90:10〜50:50)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、淡いピンク色固体として化合物7(8mg、23%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
化合物7(100mg、0.19mmol)、HATU(108mg、0.29mmol)、及びDIPEA(98μL、0.57mmol)のDMF(3mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。アンモニア(H2O中28%、64μL、0.95mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離した。有機相をNaHCO3の1%水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(球形 C18 25μm、40g YMC−ODS−25、固体充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 65:35〜25:75)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で蒸発させて、凍結乾燥させて、黄色固体として化合物8(50mg、50%)を得た。
中間体I35
メチル(3S)−1−(4−{7−エチル−4−メチル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
シールドチューブに、中間体B6(75.0mg、148μmol)、(S)−メチルピロリジン−3−カルボキシレートヒドロクロリド[1099646−61−3](30.4mg、183μmol)、炭酸セシウム(142mg、435μmol)、及びキサントホス(10.1mg、17.5μmol)を充填し、窒素でパージした。1,4−ジオキサン(3mL)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム(4.05mg、18.0μmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、50g Merck、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製して、白色固体として中間体B20(59mg、72%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−エチル−4−メチル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(24.6mg、0.59mmol)を、中間体B20(59.0mg、106μmol)のTHF(3.3mL)及びH2O(1.4mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相(球形 C18 25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN、MeOH、H2O)、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 75:25〜35:65)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空内で濃縮し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物9(46mg、80%)を得た。
中間体B21
メチル(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
中間体B13(74.0mg、142μmol)、(S)−メチルピロリジン−3−カルボキシレートヒドロクロリド[1099646−61−3](28.3mg、171μmol)、及び炭酸セシウム(142mg、435μmol)の1,4−ジオキサン(2.1mL)中混合物を、窒素でパージした。酢酸パラジウム(3.54mg、15.8μmol)及びキサントホス(8.50mg、14.7μmol)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜40:60)により精製して、オフホワイトの固体として中間体B21(47mg、58%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(18.3mg、437μmol)を、中間体B21(45.0mg、78.9μmol)のTHF(0.6mL)及びH2O(0.2mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させて、白色固体として中間体B22(43mg、98%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−4−フルオロ−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
中間体B22(43.0mg、77.3μmol)及びDIPEA(70μL、406μmol)のDCM(1mL)中混合物を、0℃で撹拌した。PPACA(EtOAc中50wt.%、0.12mL、202μmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。アンモニア(H2O中28%、25μL、371μmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をKHSO4の10%水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を逆相(球形 C18 25μm、40g YMC−ODS−25、液体注入(MeCN、MeOH、H2O)、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 90:10〜25:75)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、EtOAcで希釈した。KHSO4の10%水溶液を添加した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。残渣をMeCN及びH2O(1:1)で希釈し、凍結乾燥させて、白色固体として化合物10(17mg、40%)を得た。
トリアゾロピリジン中間体の合成
中間体I17
(1R)−2−(2−シクロプロピルピリジン−4−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−シクロプロピルピリジン−4−カルボン酸[1216171−07−1](730mg、4.47mmol)、(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](790mg、5.37mmol)、HATU(2.21g、5.82mmol)、及びDIPEA(2.3mL、13.4mmol)のDMF(26mL)中混合物を、室温で20時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 70:30〜20:80)により精製して、無色油として中間体I17(1.25g、96%)を得た。
1−アミノ−2−シクロプロピル−4−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピリジン−1−イウム2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホネート
氷浴で冷却されたo−(2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル)ヒドロキシルアミン[36016−40−7](1.46g、6.77mmol)のDCM(12mL)中懸濁液に、中間体I17(1.80g、6.16mmol)のDCM(3.6mL)中溶液を滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。沈殿物の形成が観察されるまで、反応混合物をEt2Oで希釈した。沈殿物を濾別し、Et2Oで洗浄して、第1の収穫物である中間体I18(2.5g、80%)を得た。濾液を真空内で濃縮し、第2の収穫物である中間体I18(600mg、20%)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体I18(500mg、985μmol)及び4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル[105942−08−3](217mg、1.08mmol)のEtOH(10mL)中混合物を、0℃まで冷却した。水酸化カリウム(H2O中2.0M、542μL、1.08mmol)を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をH2O及びDCMで希釈した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜50:50)により精製して、白色発泡体として中間体D1(87mg、17%)を得た。
化合物16及び17
中間体D2
(1R)−2−[5−シクロプロピル−2−(4−エテニル−2−フルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩化パラジウム(1.82mg、10.3μmol)を、中間体D1(116mg、0.23mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート[13682−77−4](92.2mg、0.69mmol)、炭酸セシウム(325mg、1.00mmol)、及びトリフェニルホスフィン(8.05mg、30.7μmol)のTHF及びH2O(9:1、3.5mL)中脱気混合物に添加した。反応混合物を、1.5時間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて100℃で加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜40:60)により精製して、黄色固体として中間体D2(83mg、80%)を得た。
D3:エチルトランス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
D4:エチルシス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
中間体D2(225mg、497μmol)、ヨウ化銅(I)(9.47mg、49.7μmol)、酢酸パラジウム(11.2mg、49.7μmol)のDCE(4.0mL)中混合物を、80℃で撹拌し、DCE(1.6mL)中のエチルジアゾアセテート(0.37mL、2.98mmol、85%純度)を、シリンジポンプで4時間かけて添加した。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を、Celite(登録商標)パッドで濾過し、濾液を真空内で濃縮した。粗混合物(140mg)を更なる画分(81mg)と合わせ、分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、220g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 70:30〜40:60)により精製して、無色油として中間体D3(65mg、18%)及び中間体D4(45mg、12%)を得た。
トランス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(15.2mg、0.36mmol)を中間体D3(65.0mg、0.12mmol)のTHF(1.1mL)及びH2O(0.3mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc/AcOH 80:19.5:0.5〜40:58.5:1.5)により精製して、化合物16(42mg、68%)を得た。
シス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(11.0mg、0.25mmol)を、中間体D4(45.0mg、83.5μmol)のTHF(1mL)及びH2O(0.3mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。更なる量の水酸化リチウム一水和物(11.0mg、0.25mmol)を添加し、反応混合物を50℃で72時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc/AcOH 80:19.5:0.5〜40:58.5:1.5)により精製して、化合物17(33mg、77%)を得た。
トランス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキサミド
化合物16(18.0mg、35.3μmol)、HATU(20.1mg、52.9μmol)、及びDIPEA(18μL、106μmol)のDMF(1mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。アンモニア(H2O中28%、12μL、176μmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をNaHCO3の1%水溶液で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/i−PrOH 100:0〜80:20)により精製した。残渣を凍結乾燥させ(MeCN/H2O)、白色固体として化合物18(11mg、61%)を得た。
中間体D5
メチル(3S)−1−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
シールドチューブに中間体D1(85mg;168μmol)、(S)−メチルピロリジン−3−カルボキシレートヒドロクロリド[1099646−61−3](33.4mg、0.20mmol)、炭酸セシウム(164mg、505μmol)、及びキサントホス(9.73mg、16.8μmol)を充填し、窒素でパージした。1,4−ジオキサン(2.5mL)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム(3.78mg、16.8μmol)を添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を100℃で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜20:80)により精製して、黄色油として中間体D5(82mg、88%)を得た。
(3S)−1−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(18.6mg、0.44mmol)を、中間体D5(82.0mg、14.8μmol)のTHF(1.86mL)及びH2O(580μL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc/AcOH 80:20:0.5〜0:97.5:2.5)により2回精製した。残渣をMeCNと共蒸発させ、真空下で50℃にて16時間乾燥させ、油(60mg、96%純度)を得た。3回目の精製を分取LC(球形 C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 90:10〜50:50)により実施した。生成物をMeCNに溶解させ、白色固体として化合物19(48mg、60%)を得た。
(3S)−1−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
化合物19(180mg、334μmol)、HATU(190mg、500μmol)、及びDIPEA(172μL、1.00mmol)のDMF(9.2mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。アンモニア(H2O中28%、113μL、1.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をNaHCO3の1%水溶液で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、30μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/i−PrOH 100:0〜80:20)により精製した。残渣をEtOHに溶解させ、真空下で50℃にて16時間乾燥させ、白色固体として化合物20(70mg、39%)を得た。
ピラゾロ[1,5−c]ピリミジンコアの合成
中間体I19
メチル2−シクロプロピル−6−メチルピリミジン−4−カルボキシレート
オートクレーブで、4−クロロ−2−シクロプロピル−6−メチルピリミジン[7043−11−0](1.00g、5.93mmol)及びEt3N(1.6mL、11.8mmol)のメタノール(20mL)中混合物を、窒素でパージした(3回)。[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(217mg、297μmol)を添加した。混合物をCOでパージした(3回)。オートクレーブにCOを8バールで圧入し、反応混合物を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、DCM及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜40:60)により精製して、無色油として中間体I19(1.07g、94%)を得た。
2−シクロプロピル−6−メチルピリミジン−4−カルボン酸
水酸化リチウム(266mg、11.1mmol)を、中間体I19(1.07g、5.57mmol)のTHF(36mL)及びH2O(18mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH3まで添加し、混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をブライン及びH2Oで洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、白色固体として中間体I20(678mg、68%)を得た。
(1R)−2−(2−シクロプロピル−6−メチルピリミジン−4−カルボニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
PPACA[68957−94−8](DMF中50wt.%、4.8mL、8.11mmol)を、中間体I20(578mg、3.24mmol)及び(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](554mg、3.76mmol)の混合物に、0℃で滴加した。DIPEA(2.8mL、16.2mmol)のDCM(16mL)中溶液を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、別の画分(50mg、281μmol)と合わせ、EtOAcで希釈した。混合物を、NaOHの1M水溶液及びブラインで洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 80:20〜30:70)により精製して、無色油として中間体I21(1.1g)を得た。
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{2−シクロプロピル−6−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピリミジン−4−イル}エタン−1−オン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、6.1mL、6.10mmol)を、中間体I21(895mg、2.91mmol)及びメチル4−ブロモ−2−フルオロベンゾエート[179232−29−2](714mg、3.06mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(7.4mL)中混合物に、0℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、この温度で1.5時間撹拌した。0℃でH2Oを添加することにより、反応混合物をクエンチした。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜30:70)により精製して、黄色固体として中間体I22(1.38g、93%)を得た。
N−[1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−{2−シクロプロピル−6−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピリミジン−4−イル}エチリデン]ヒドロキシルアミン
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(957mg、13.8mmol)及び酢酸ナトリウム塩(1.13g、13.8mmol)を、中間体I22(1.40g、2.75mmol)のMeCN(13mL)及びTHF(13mL)中懸濁液に添加した。反応混合物を70℃で20時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜20:80)により精製して、黄色の固体として中間体I23(920mg、64%)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−7−シクロプロピルピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
トリフルオロ無水酢酸(244μL、1.76mmol)を、0℃で、中間体I23(920mg、1.76mmol)のDME(3.8mL)中溶液に滴加した。反応混合物を室温まで温め、20分間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、Et3N(489μL、3.52mmol)を滴加した。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。混合物を0℃まで再度冷却し、塩化鉄(II)(223mg、1.76mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加することによって黒い混合物をクエンチし、EtOAcで希釈した。混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過した。濾液をデカントし、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、黄色固体として中間体E1(659mg、74%)を得た。
化合物21
中間体E2
メチル(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
スクリューキャップバイアル中で、中間体E1(659mg、1.30mmol)、(S)−メチルピロリジン−3−カルボキシレートヒドロクロリド[1099646−61−3](316mg、1.56mmol)、及び炭酸セシウム(1.27g、3.91mmol)の1,4−ジオキサン(13.5mL)中混合物を、窒素でパージした。キサントホス(75mg;130μmol)及び酢酸パラジウム(29.3mg、130μmol)を添加し、反応混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を100℃で18時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)パッドで濾過し、EtOAc及びH2Oで洗浄した。濾液をデカントし、有機相をH2Oで洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、25g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、黄色固体として中間体E2(622mg、86%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(10.9mg、0.26mmol)を、中間体E2(72.0mg、0.13mmol)のTHF(1mL)及びH2O(0.5mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。KHSO4の10%水溶液をpH6まで添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を60℃の高真空下で2時間乾燥させて、ベージュ色固体として化合物20(53mg、76%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
HATU(146mg、384μmol)を、化合物21(150mg、256μmol、92%純度)及びDIPEA(132μL、767μmol)のDMF(1.4mL)中混合物に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、アンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、7.6mL、3.84mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。更なる量のアンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、2.6mL、1.28mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に5時間撹拌した。反応混合物をH2O、ブライン及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相を1MのNaOH水溶液で(2回)、及びブライン(3回)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、DCM及びMeOH(8:2)の溶液で希釈し、固体を濾別し、第1画分(16mg)を得た。濾液を真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:DCM/MeOH 98:2〜80:20)により精製し、第2画分(20mg)を得た。水層をpH1まで、3MのHCl水溶液で酸性化し、次いで、DCMで抽出し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、第3画分(40mg)を得た。画分全てを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:DCM/MeOH(98:2〜80:20))により精製した。残渣(34mg)を高真空下で60℃にて16時間乾燥させて、ベージュ色固体として化合物22(30mg、22%)を得た。
(3S)−1−(4−{7−シクロプロピル−5−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]ピラゾロ[1,5−c]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)−N−メチルピロリジン−3−カルボキサミド
HATU(146mg、384μmol)を、化合物21(150mg、256μmol、92%純度)及びDIPEA(154μL、895μmol)のDMF(1.4mL)中混合物に添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、メチルアミン(THF中2.0M、448μL、895μmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。更なる量のメチルアミン(THF中2.0M、448μL、895μmol)を添加し、反応混合物を室温で更に5時間撹拌した。反応混合物をH2O、ブライン及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、乾燥充填材(SiOH)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 70:30〜0:100)により精製した。残渣をMeCN、次いでEtOAcと共蒸発させ、60℃の高真空下で16時間乾燥させ、化合物23(72mg、51%)を黄色固体として得た。
中間体の合成
中間体I2の合成
中間体F1
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジンヒドロブロミド
1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−ブロモ−1−エタノン[869569−77−7](5.00g、16.9mmol)及び2−アミノピリジン[109−12−6](1.61g、16.9mmol)のEtOH(300mL)中混合物を、還流下で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾別し、第1収穫物である中間体F1(1.2g、19%)を得た。濾液を真空内で部分的に蒸発させ、沈殿物を濾別し、第2収穫物である中間体F1(1.4g、22%)を得た。
4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−アミン
中間体F1(2.25g、6.03mmol)、Et3N(1.26mL、9.05mmol)、及びヒドラジン一水和物(2.34mL、48.3mmol)のEtOH(70mL)及び1,4−ジオキサン(45mL)中混合物を90℃で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を、H2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(1回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で濃縮した。残渣(1.54g)をDCMに溶解させた。沈殿物を濾別し、乾燥させて中間体F2(1.01g、65%)を得た。
メチル4−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−4−オキソブト−2−エノエート
機械的撹拌を装備した6Lのジャケット無し反応器で窒素雰囲気下にて、シクロプロピルメチルケトン[765−43−5](255mL、2.73mol)を、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(500g、2.99mol)の2−メチルテトラヒドロフラン(3.5L)中混合物に30分かけて添加した。[添加の間、温度は−65℃未満に維持された。]反応混合物を−70℃で30分間撹拌し、機械的撹拌を装備した10Lのジャケット無し反応器で窒素雰囲気下にて0℃のジメチルオキサレート[553−90−2](321g、2.72mol)の2−メチルテトラヒドロフラン(2.5L)中溶液に添加した。得られた反応混合物を3時間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。3NのHCl水溶液(2L)を添加することにより反応混合物をクエンチした。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物(620g)を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、750g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製して、無色油として中間体I24(468g、96%)を得た。生成物を放置して結晶化した。
メチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキシレート
中間体F2(653mg、2.55mmol)及び中間体I24(639mg、3.57mmol)のトルエン(29mL)中混合物を、110℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣をMeOH中でトリチュレートし、固体を濾別し、中間体F3(578mg、58%)を得た。
中間体F4
カリウム2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキシレート
中間体F3(528mg、1.35mmol)及び水酸化カリウム(152mg、2.71mmol)のEtOH(20mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を別の画分(50mg、128μmol)と合わせた。懸濁液を濾別した。固体を乾燥させ、トルエンと共蒸発させ(2回)、中間体F4(484mg、79%)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
HATU(477mg、1.26mmol)を、中間体F4(260mg、0.63mmol)、(R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](111mg、0.75mmol)、及びDIPEA(0.43mL、2.52mmol)のDMF(4mL)中混合物に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O、ブライン、及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、オフホワイトの発泡体として中間体F5(306mg、96%)を得た。
中間体F6
メチル2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキシレート
シュレンクチューブで、中間体F3(242mg、0.62mmol)、selectfluor(登録商標)(264mg、744μmol)、及びDMAP(83.0mg、0.68mmol)のCHCl3(7.5mL)及びMeOH(7.5mL)中混合物を、70℃で5時間撹拌した。更なる量のselectfluor(登録商標)(132mg、372μmol)及びDMAP(45.0mg、0.37mmol)を添加し、反応混合物を70℃で18時間撹拌した。追加量のselectfluor(登録商標)(132mg、372μmol)及びDMAP(45.0mg、0.37mmol)を添加し、反応混合物を70℃で更に22時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。粗混合物を別のバッチ(269mg、0.69mmol)と合わせ、分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/EtOAc 90:10〜70:30)により精製した。第2の精製を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/(EtOAc/MeOH 9:1)90:10〜70:30)により実施して、中間体F6(153mg、29%)を得た。
リチオ2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキシレート
水酸化リチウム一水和物(47.2mg、1.12mmol)を、中間体F6(153mg、375μmol)のTHF(11mL)及びH2O(2.5mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、トルエンと共蒸発させて(2回)、黄色がかった固体として中間体F7(153mg、定量的)を得た。
(1R)−2−[2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−3−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
中間体F7(138mg、0.35mmol)、(R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン[84010−66−2](62.0mg、0.42mmol)、及びDIPEA(304μL、1.76mmol)のDCM(1mL)中混合物を、0℃で撹拌した。PPACA(EtOAc中50wt.%、521μL、875μmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で10分間及び室温で18時間撹拌した。更なる量の(R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(26.0mg、0.18mmol)及びPPACA(EtOAc中50wt.%、208μL、350μmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で更に22時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈した。層を分離し、有機相を抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、黄色がかったゴムとして中間体F8(80mg、44%)を得た。
化合物24
中間体F9
(1R)−2−[5−シクロプロピル−2−(4−エテニル−2−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボニル]−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩化パラジウム(II)(5.00mg、28.8μmol)を、中間体F5(324mg、641μmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(258mg、1.92mmol)、炭酸セシウム(909mg、2.79mmol)、及びトリフェニルホスフィン(22.0mg、83.8μmol)のTHF及びH2O(9:1、10mL)中脱気混合物に添加した。反応混合物を、1.5時間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて100℃で加熱した。更なる量の塩化パラジウム(II)(5.00mg、28.8μmol)及びトリフェニルホスフィン(22.0mg、83.8μmol)を添加し、反応混合物を、1.5時間の0〜400Wの範囲の電力出力を伴うシングルモードマイクロ波(Biotage(登録商標)Initiator EXP 60)を用いて100℃で加熱した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(定形SiOH、30μm、12g Interchim(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜60:40)により精製して、オフホワイトの固体として中間体F9(207mg、71%)を得た。
F10:エチルトランス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
F11:エチルシス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下、エチルジアゾアセテート[623−73−4](150μL、1.21mmol)のDCM(4mL)中溶液を、中間体F9(182mg、402μmol)及び酢酸ロジウム二量体(9.00mg、40.7μmol)のDCM(9mL)中混合物に、シリンジポンプで40分かけて添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。更なる量のDCM(4mL)中のエチルジアゾアセテート(150μL、1.21mmol)を、シリンジポンプで40分かけて添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、24g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜70:30)により精製し、ジアステレオマーの混合物として3つの画分を得た(76mg)。画分を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、40g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)により再度精製し、中間体F10(25mg、12%)、中間体F11(11mg、5%)、及び中間体F10とF11の混合物(7mg、3%)を得た。
トランス−2−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(5.87mg、0.14mmol)を、THF(0.8mL)及びH2O(0.4mL)中の中間体F10(25.0mg、46.4μmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、KHSO4の10%水溶液及びDCMを添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を水及びブライン(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、4g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH(100:0〜96:4))により精製した。残渣(19mg)を逆相(球形 C18、25μm、40g YMC−ODS−25、乾燥充填材(Celite(登録商標))、移動相勾配:0.2%aq.NH4HCO3/MeCN 85:15〜45:55)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、pH1になるまで1NのHCl水溶液を添加した。水層をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。固体(14mg)をアキラルSFC(固定相:CHIRALPAK AS−H 5μm 250*20mm、移動相:70%CO2、30%MeOH)により精製した。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、水(10mL)で増量し、凍結乾燥させて、白色のふわふわした固体として化合物24(7mg、30%)を得た。
中間体F12
エチルトランス−2−(4−{5−シクロプロピル−3−フルオロ−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下の中間体F8(70.0mg、134μmol)、中間体I5(シス:トランス 12:88、32.4mg、147μmol)、及び炭酸セシウム(121mg、372μmol)のトルエン(1.5mL)及びH2O(150μL)中混合物に、cataCxium A(登録商標)(11.1mg、31.0μmol)及び酢酸パラジウム(5.06mg、22.5μmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、100℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 100:0〜70:30)により精製して、無色のゴムとして中間体F12(シス:トランス 85:15、56mg、75%)を得た。
25:トランス−2−(4−{5−シクロプロピル−3−フルオロ−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
26:シス−2−(4−{5−シクロプロピル−3−フルオロ−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)シクロプロパン−1−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(12.7mg、302μmol)を、中間体F12(シス:トランス 85:15、56.0mg、101mol)のTHF(1.8mL)及びH2O(0.3mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、KHSO4の10%水溶液を添加した。水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を、アキラルSFC(固定相:ジエチルアミノプロピル 5μm 150×30mm、移動相:50%CO2、50%MeOH)により精製し、2つの画分:A及びBを得た。画分A(15mg)をMeCN(2mL)に溶解させ、水(10mL)で増量し、凍結乾燥させて、黄色がかったふわふわした固体として化合物25(15mg、28%)を得た。画分B(18mg)をMeCN(2mL)に溶解させ、水(10mL)で増量し、凍結乾燥させて、黄色がかったふわふわした固体として化合物26(18mg、34%)を得た。
中間体F13
メチル(3S)−1−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート
シールドチューブに、中間体F5(251mg、497μmol)、(S)−メチルピロリジン−3−カルボキシレートヒドロクロリド[1099646−61−3](98.7mg、596μmol)、炭酸セシウム(485mg、1.49mmol)、及びキサントホス(28.7mg、49.7μmol)を充填し、窒素でパージした。1,4−ジオキサン(7.5mL)を添加し、混合物を窒素で再度パージした。酢酸パラジウム(11.2mg、49.7μmol)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、100℃で17時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びH2Oで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空内で蒸発させた。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g Grace(登録商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:ヘプタン/EtOAc 90:10〜50:50)により精製して、黄色の発泡体として中間体F13(187mg、68%)を得た。
(3S)−1−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物(40.0mg、953μmol)を中間体F13(175mg、316μmol)のTHF(4.2L)及びH2O(1.8mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、KHSO4の10%水溶液及びDCMを添加した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をH2O及びブライン(1:1)の溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物をMeOHでトリチュレートした。固体を濾別し、高真空下において50℃で3時間乾燥させて、黄色固体として化合物27(146mg、86%)を得た。
(3S)−1−(4−{5−シクロプロピル−7−[(1R)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル}−3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
化合物27(107mg、198μmol)、HATU(113mg、297μmol)、及びDIPEA(107μL、0.62mmol)のDMF(5.4mL)中混合物を、室温で1時間撹拌した。アンモニア(H2O中28%、68μL、1.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をH2O及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗混合物を分取LC(不定形SiOH、15〜40μm、12g GraceResolv(商標)、液体注入(DCM)、移動相勾配:DCM/MeOH 100:0〜96:4)によって精製した。残渣をDIPEでトリチュレートした。固体を濾別し、高真空下において50℃で20時間乾燥させて、黄色固体として化合物28(71mg、66%)を得た。
1H−NMR
1H NMRスペクトルを、内部重水素ロックを使用し、z勾配を有する逆二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備え、プロトンに関して400MHz及び炭素に関して100MHzで作動するBruker Avance DRX 400分光計並びにz勾配を有するBruker 5mm BBFOプローブヘッドを備え、プロトンに関して500MHz及び炭素に関して125MHzで作動するBruker Avance 500 MHz分光計で記録した。NMRスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録された。データを以下のとおりに報告する。内部標準、積分、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、quin=五重項、sex=六重項、m=多重項、b=ブロード又はこれらの組合せ)として使用されたTMS(δ=0ppm)に対する百万分率(ppm)単位の化学シフト、ヘルツ(Hz)単位のカップリング定数J。
多数の回転異性体(80%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.37(br s,1H),7.93(s,1H),7.80(t,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.16−7.34(m,4H),7.14(dd,J=12.8,1.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.51(br s,1H),5.47−5.61(m,1H),3.83−3.98(m,1H),3.38−3.59(m,1H),2.98−3.10(m,1H),2.95(q,J=7.3Hz,2H),2.78(br d,J=15.8Hz,1H),2.43−2.48(m,1H),1.87−1.93(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.40−1.49(m,2H),1.37(br t,J=6.9Hz,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.37(br s,1H),7.93(s,1H),7.80(t,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.16−7.34(m,4H),7.14(dd,J=12.8,1.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.05(s,1H),6.51(br s,1H),4.94−5.11(m,1H),4.39−4.60(m,1H),3.38−3.59(m,1H),2.98−3.10(m,1H),2.95(q,J=7.3Hz,2H),2.78(br d,J=15.8Hz,1H),2.43−2.48(m,1H),1.87−1.93(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.40−1.49(m,2H),1.37(br t,J=6.9Hz,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.86(s,1H),7.75(t,J=8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.27−7.40(br s,1H),7.13−7.23(m,4H),6.98−7.07(m,3H),6.54−6.85(br s,1H),6.48(s,1H),5.37(br s,1H),4.10(br s,1H),3.41(br t,J=11.2Hz,1H),2.91−3.03(m,4H),2.78(br d,J=16.1Hz,1H),2.27−2.33(m,1H),1.89−1.95(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.37(t,J=7.4Hz,3H),1.19−1.25(m,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.51(br s,1H),7.79(s,1H),7.67(t,J=8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.21−7.34(m,1H),7.17(br s,3H),6.94(s,1H),6.39−6.51(m,3H),5.48(s,1H),3.94(s,1H),3.41−3.54(m,3H),3.33−3.40(m,2H),3.17−3.26(m,1H),2.97−3.08(m,1H),2.89−2.97(m,2H),2.77(br d,J=15.2Hz,1H),2.12−2.28(m,2H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.36(br t,J=7.3Hz,3H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.39(br s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),7.76(br s,1H),7.32(br s,1H),7.06−7.26(m,6H),6.86(br s,1H),5.58(br s,1H),3.71−3.84(m,1H),3.43−3.54(m,1H),3.16−3.26(m,2H),2.93−3.09(m,1H),2.70−2.87(m,1H),1.90−1.97(m,1H),1.36−1.55(m,8H),1.23(br s,1H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.39(br s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),7.76(br s,1H),7.06−7.26(m,7H),6.79(br s,1H),4.90(br s,1H),4.55(br s,1H),3.43−3.54(m,1H),3.16−3.26(m,2H),2.93−3.09(m,1H),2.70−2.87(m,1H),1.90−1.97(m,1H),1.36−1.55(m,8H),1.23(br s,1H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.06(br s,1H),7.97(t,J=7.9Hz,1H),7.26(br d,J=7.6Hz,1H),6.96−7.20(m,6H),6.55−6.70(m,1H),5.58(q,J=6.5Hz,1H),3.51−4.08(m,4H),3.34−3.47(m,1H),2.74−3.13(m,4H),2.60−2.70(m,1H),1.80−1.88(m,1H),1.45(d,J=6.9Hz,3H),1.27−1.42(m,5H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.06(br s,1H),7.96(t,J=7.6Hz,1H),6.96−7.20(m,7H),6.55−6.70(m,1H),4.65−4.79(m,1H),4.52−4.60(m,1H),3.51−4.08(m,3H),3.34−3.47(m,1H),2.74−3.13(m,4H),2.60−2.70(m,1H),1.80−1.88(m,1H),1.27−1.42(m,8H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.39(br s,1H),8.07(t,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.09−7.27(m,6H),6.65(d,J=6.1Hz,1H),5.62(q,J=6.6Hz,1H),3.65(br dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.44−3.56(m,1H),2.82−2.98(m,1H),2.68−2.78(m,2H),1.89−2.00(m,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.39−1.48(m,2H),1.11−1.19(m,2H),0.97−1.08(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.39(br s,1H),8.06(t,J=7.8Hz,1H),7.09−7.27(m,7H),6.65(d,J=6.1Hz,1H),4.82(q,J=6.6Hz,1H),4.59(br d,J=13.6Hz,1H),3.24−3.29(m,1H),2.82−2.98(m,2H),2.68−2.78(m,1H),1.89−2.00(m,1H),1.39−1.49(m,5H),1.11−1.19(m,2H),0.97−1.08(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(t,J=8.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.31(br s,1H),7.14−7.28(m,3H),6.94(d,J=4.1Hz,1H),6.77(br s,1H),6.51(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.43(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.58(br s,1H),3.78(br d,J=10.4Hz,1H),3.47(br d,J=6.9Hz,3H),3.14−3.24(m,3H),3.08−3.15(m,1H),2.90−3.07(m,1H),2.75(br d,J=17.3Hz,1H),2.11−2.24(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.34−1.46(br s,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96(t,J=8.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.14−7.28(m,3H),7.10(br s,1H),6.94(d,J=4.1Hz,1H),6.70(br s,1H),6.51(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.43(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),4.90(br s,1H),4.55(br s,1H),3.47(br d,J=6.9Hz,3H),3.14−3.24(m,2H),3.08−3.15(m,1H),2.90−3.07(m,2H),2.79−2.87(m,1H),2.11−2.24(m,2H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.34−1.46(br s,3H).
多数の回転異性体(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.97(t,J=8.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.51(br s,1H),7.08−7.35(m,4H),7.00(br s,1H),6.95(d,J=3.8Hz,1H),6.78(br s,1H),6.51(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.58(br s,1H),3.78(br d,J=8.5Hz,1H),3.44−3.53(m,2H),3.35−3.44(m,2H),3.14−3.24(m,2H),3.08(br quin,J=7.6Hz,1H),2.92−3.12(m,1H),2.75(br d,J=14.8Hz,1H),2.15−2.25(m,1H),2.05−2.14(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.41(br s,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.97(t,J=8.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.51(br s,1H),7.08−7.35(m,4H),7.00(br s,1H),6.95(d,J=3.8Hz,1H),6.71(br s,1H),6.51(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.43(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),4.90(br s,1H),4.55(br s,1H),3.44−3.53(m,1H),3.35−3.44(m,2H),3.27−3.31(m,1H),3.14−3.24(m,2H),3.08(br quin,J=7.6Hz,1H),2.92−3.12(m,1H),2.79−2.88(br s,1H),2.15−2.25(m,1H),2.05−2.14(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.41(br s,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.91−8.01(m,1H),7.33(br d,J=7.6Hz,1H),7.23(br t,J=7.6Hz,1H),7.07−7.21(m,2H),6.84−7.00(m,1H),6.32−6.74(m,3H),5.63−5.72(m,1H),4.63−4.72(m,1H),3.44−3.55(m,3H),3.32−3.38(m,2H),3.13−3.22(m,3H),2.85−3.01(m,1H),2.66−2.78(m,1H),2.37(br s,3H),2.13−2.27(m,2H),1.54(br d,J=6.0Hz,3H),1.32−1.45(m,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.91−8.01(m,1H),7.07−7.21(m,4H),6.84−7.00(m,1H),6.32−6.74(m,3H),4.74−4.79(m,1H),3.44−3.55(m,3H),3.32−3.38(m,3H),3.13−3.22(m,3H),2.85−3.01(m,2H),2.31(br s,3H),2.13−2.27(m,2H),1.32−1.45(m,6H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.98(t,J=8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.23(br t,J=7.1Hz,1H),7.09−7.21(m,2H),6.96−7.06(m,3H),6.50−6.58(m,1H),6.45(br dd,J=14.8,1.9Hz,1H),5.62(q,J=6.2Hz,1H),3.65(br d,J=14.8Hz,1H),3.50(br t,J=8.8Hz,2H),3.34−3.44(m,3H),3.09(quin,J=7.5Hz,1H),2.82−2.95(m,1H),2.68−2.77(m,2H),2.16−2.24(m,1H),2.05−2.15(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.15(br d,J=8.5Hz,2H),0.96−1.08(m,2H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.97(t,J=8.8Hz,1H),7.51(br s,1H),7.09−7.21(m,4H),6.96−7.06(m,3H),6.50−6.58(m,1H),6.45(br dd,J=14.8,1.9Hz,1H),4.81(q,J=6.6Hz,1H),4.55−4.63(m,1H),3.50(br t,J=8.8Hz,2H),3.34−3.44(m,2H),3.24−3.30(m,1H),3.09(quin,J=7.5Hz,1H),2.82−2.95(m,2H),2.68−2.77(m,1H),2.16−2.24(m,1H),2.05−2.15(m,1H),1.42(br d,J=6.6Hz,3H),1.15(br d,J=8.5Hz,2H),0.96−1.08(m,2H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6,77℃)δ ppm 12.03(br s,1H),8.32(d,J=3.5Hz,1H),8.17(t,J=8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.12−7.23(m,6H),6.66(s,1H),5.37(br s,1H),4.00(br s,1H),3.42(br s,1H),2.97(ddd,J=16.7,11.4,6.0Hz,1H),2.77(br d,J=16.1Hz,1H),2.29−2.37(m,1H),1.88−1.94(m,1H),1.52(d,J=6.6Hz,3H),1.48(br dt,J=9.3,4.8Hz,1H),1.38−1.44(m,1H),1.13−1.17(m,2H),0.86−0.92(m,2H).
多数の回転異性体(75%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.62(s,1H),8.33(d,J=4.1Hz,1H),8.19(t,J=8.0Hz,1H),7.62(br s,1H),7.30(br s,1H),7.09−7.25(m,5H),6.95(br s,1H),6.84(br s,1H),5.54(br s,1H),3.82(br s,1H),3.46(br s,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J=15.8Hz,1H),2.53−2.62(m,1H),2.25−2.33(m,1H),1.87−1.98(m,1H),1.51(br d,J=6.6Hz,3H),1.36−1.42(m,1H),1.27−1.33(m,1H),1.04−1.17(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.62(s,1H),8.33(d,J=4.1Hz,1H),8.19(t,J=8.0Hz,1H),7.62(br s,1H),7.09−7.25(m,6H),6.95(br s,1H),6.84(br s,1H),4.95(br s,1H),4.51(br s,1H),3.46(br s,1H),3.03(br s,1H),2.77(br d,J=15.8Hz,1H),2.53−2.62(m,1H),2.25−2.33(m,1H),1.87−1.98(m,1H),1.51(br d,J=6.6Hz,3H),1.36−1.42(m,1H),1.27−1.33(m,1H),1.04−1.17(m,4H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(br d,J=2.8Hz,1H),8.07(br t,J=8.8Hz,1H),7.50(br s,2H),7.31(br s,1H),7.04−7.25(m,3H),6.99(br s,1H),6.69(br s,1H),6.50(br d,J=8.5Hz,1H),6.44(d,J=14.5Hz,1H),5.57(br s,1H),3.74(br s,1H),3.35−3.56(m,4H),3.20−3.31(m,1H),3.08(quin,J=7.5Hz,1H),3.00(br s,1H),2.68−2.86(m,1H),2.33(br s,1H),2.15−2.24(m,1H),2.04−2.15(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.12(br s,2H),0.89(br s,2H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.17(br d,J=2.8Hz,1H),8.07(br t,J=8.8Hz,1H),7.50(br s,2H),7.04−7.25(m,4H),6.99(br s,1H),6.62(br s,1H),6.50(br d,J=8.5Hz,1H),6.44(d,J=14.5Hz,1H),4.89(br s,1H),4.54(br s,1H),3.35−3.56(m,4H),3.20−3.31(m,1H),3.08(quin,J=7.5Hz,1H),3.00(br s,1H),2.68−2.86(m,1H),2.33(br s,1H),2.15−2.24(m,1H),2.04−2.15(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.12(br s,2H),0.89(br s,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.52(br s,1H),8.98(br s,1H),8.80(br d,J=3.5Hz,1H),8.29(br s,1H),8.06(t,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62−7.70(m,1H),7.28−7.36(m,1H),7.09−7.27(m,3H),7.04(br s,1H),6.52(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.42(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.61(br d,J=5.0Hz,1H),3.89(br d,J=10.4Hz,1H),3.43−3.58(m,2H),3.28−3.40(m,3H),3.21(br quin,J=7.1Hz,1H),2.93−3.11(m,1H),2.70−2.87(m,1H),2.12−2.27(m,2H),1.54(br s,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.52(br s,1H),8.98(br s,1H),8.80(br d,J=3.5Hz,1H),8.29(br s,1H),8.06(t,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62−7.70(m,1H),7.09−7.27(m,4H),6.97(br s,1H),6.52(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.42(dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.04(br s,1H),4.57(br s,1H),3.43−3.58(m,2H),3.28−3.40(m,3H),3.21(br quin,J=7.1Hz,1H),2.93−3.11(m,1H),2.70−2.87(m,1H),2.12−2.27(m,2H),1.54(br s,3H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.91−9.03(m,1H),8.80(br d,J=3.2Hz,1H),8.30(br s,1H),8.06(t,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62−7.69(m,1H),7.44−7.56(m,1H),7.31(br s,1H),7.09−7.26(m,3H),7.03(br s,1H),6.94−7.01(m,1H),6.50(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.38(dd,J=15.1,1.9Hz,1H),5.61(br d,J=4.7Hz,1H),3.89(br d,J=11.0Hz,1H),3.50−3.59(m,1H),3.47(br t,J=8.8Hz,1H),3.35−3.41(m,2H),3.25−3.32(m,1H),2.96−3.12(m,2H),2.70−2.88(m,1H),2.14−2.24(m,1H),2.02−2.14(m,1H),1.54(br s,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.91−9.03(m,1H),8.80(br d,J=3.2Hz,1H),8.30(br s,1H),8.06(t,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=3.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.62−7.69(m,1H),7.44−7.56(m,1H),7.09−7.26(m,4H),6.94−7.01(m,2H),6.50(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),6.38(dd,J=15.1,1.9Hz,1H),5.04(br s,1H),4.57(br s,1H),3.47(br t,J=8.8Hz,2H),3.35−3.41(m,2H),3.25−3.32(m,1H),2.96−3.12(m,2H),2.70−2.88(m,1H),2.14−2.24(m,1H),2.02−2.14(m,1H),1.54(br s,3H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.42(br s,1H),8.10(br t,J=7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.14−7.28(m,5H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.6Hz,1H),3.65(br dd,J=13.2,3.2,1H),3.40−3.48(m,1H),2.93−3.04(m,1H),2.73−2.87(m,1H),2.69(br d,J=16.4Hz,1H),2.53−2.55(m,1H),1.94−2.00(m,1H),1.50−1.55(m,3H),1.44−1.50(m,2H),1.15−1.27(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.42(br s,1H),8.10(br t,J=7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.14−7.28(m,4H),7.08−7.13(m,1H),7.03−7.07(m,1H),6.84(s,1H),4.79(q,J=6.9Hz,1H),4.53−4.59(m,1H),3.23−3.29(m,1H),2.93−3.04(m,1H),2.73−2.87(m,2H),2.53−2.55(m,1H),1.94−2.00(m,1H),1.50−1.55(m,3H),1.44−1.50(m,2H),1.15−1.27(m,4H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.03(br s,1H),8.03−8.10(m,1H),7.76(s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.13−7.26(m,4H),6.91(s,1H),5.59(q,J=6.5Hz,1H),3.65(br dd,J=13.6,4.1Hz,1H),3.41−3.49(m,1H),2.93−3.05(m,1H),2.73−2.81(m,1H),2.65−2.73(m,2H),2.08−2.15(m,1H),1.58−1.64(m,1H),1.53(br d,J=6.9Hz,3H),1.38(td,J=8.1,4.9Hz,1H),1.16−1.27(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.03(br s,1H),8.03−8.10(m,1H),7.74(s,1H),7.28(d,J=8.5Hz,1H),7.13−7.26(m,3H),7.04−7.13(m,1H),6.85(s,1H),4.79(q,J=6.6Hz,1H),4.56(br dd,J=12.5,4.9Hz,1H),3.22−3.29(m,1H),2.93−3.05(m,1H),2.81−2.87(m,1H),2.73−2.81(m,1H),2.65−2.73(m,2H),2.08−2.15(m,1H),1.58−1.64(m,1H),1.49(br d,J=6.6Hz,3H),1.38(td,J=8.1,4.9Hz,1H),1.16−1.27(m,4H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(t,J=7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.64(br s,1H),7.32(br d,J=7.3Hz,1H),7.14−7.25(m,5H),6.98(br s,1H),6.90(s,1H),5.59(q,J=6.7Hz,1H),3.64(br dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.40−3.48(m,1H),2.93−3.04(m,1H),2.74−2.80(m,1H),2.69(br d,J=16.4Hz,1H),2.31−2.35(m,1H),1.94−1.99(m,1H),1.53(br d,J=6.9Hz,3H),1.41(br dt,J=9.5,4.5Hz,1H),1.32−1.37(m,1H),1.15−1.27(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.11(t,J=7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.64(br s,1H),7.14−7.25(m,4H),7.08−7.13(m,1H),7.03−7.07(m,1H),6.98(br s,1H),6.84(s,1H),4.78(q,J=6.9Hz,1H),4.53−4.60(m,1H),3.23−3.30(m,1H),2.93−3.04(m,1H),2.80−2.87(m,1H),2.74−2.80(m,1H),2.31−2.35(m,1H),1.94−1.99(m,1H),1.48(br d,J=6.3Hz,3H),1.41(br dt,J=9.5,4.5Hz,1H),1.32−1.37(m,1H),1.15−1.27(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.63(br s,1H),8.02(br t,J=8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.32(br d,J=7.6Hz,1H),7.21−7.25(m,1H),7.14−7.21(m,2H),6.81(s,1H),6.54(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.46(dd,J=14.2,1.6Hz,1H),5.58(q,J=6.3Hz,1H),3.65(br dd,J=13.4,3.6Hz,1H),3.48−3.57(m,2H),3.36−3.47(m,3H),3.16−3.24(m,1H),2.93−3.05(m,1H),2.73−2.81(m,1H),2.69(br d,J=15.8Hz,1H),2.14−2.29(m,2H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.13−1.27(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.63(br s,1H),8.02(br t,J=8.7Hz,1H),7.64(br s,1H),7.14−7.21(m,2H),7.03−7.13(m,2H),6.75(s,1H),6.54(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),6.46(dd,J=14.2,1.6Hz,1H),4.78(q,J=7.3Hz,1H),4.52−4.60(m,1H),3.48−3.57(m,2H),3.36−3.47(m,3H),3.16−3.24(m,1H),2.93−3.05(m,1H),2.81−2.86(m,1H),2.73−2.81(m,1H),2.14−2.29(m,2H),1.49(br d,J=6.3Hz,3H),1.13−1.27(m,4H).
多数の回転異性体(70%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.01(br t,J=8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.51(br s,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.14−7.26(m,3H),7.00(br s,1H),6.81(s,1H),6.52(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),6.43(br d,J=14.1Hz,1H),5.58(q,J=7.1Hz,1H),3.65(br d,J=13.6Hz,1H),3.48−3.54(m,1H),3.37−3.48(m,3H),3.34−3.37(m,1H),3.09(quin,J=7.6Hz,1H),2.92−3.04(m,1H),2.73−2.87(m,1H),2.69(br d,J=17.7Hz,1H),2.16−2.26(m,1H),2.05−2.15(m,1H),1.52(br d,J=6.6Hz,3H),1.19−1.27(m,2H),1.08−1.18(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.01(br t,J=8.6Hz,1H),7.63(br s,1H),7.51(br s,1H),7.14−7.26(m,2H),7.04−7.14(m,2H),7.00(br s,1H),6.75(br s,1H),6.52(dd,J=8.8,1.3Hz,1H),6.43(br d,J=14.1Hz,1H),4.78(q,J=5.6Hz,1H),4.51−4.60(m,1H),3.48−3.54(m,1H),3.37−3.48(m,3H),3.21−3.28(m,1H),3.09(quin,J=7.6Hz,1H),2.92−3.04(m,1H),2.73−2.87(m,2H),2.16−2.26(m,1H),2.05−2.15(m,1H),1.49(br d,J=6.6Hz,3H),1.19−1.27(m,2H),1.08−1.18(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.56(br s,1H),8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.17−7.24(m,2H),7.06−7.17(m,1H),7.02(d,J=3.8Hz,1H),6.55(br d,J=8.8Hz,1H),6.49(br dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.50(q,J=6.7Hz,1H),3.94(br dd,J=13.4,4.3Hz,1H),3.52−3.58(m,1H),3.46−3.52(m,1H),3.34−3.43(m,3H),3.19−3.30(m,2H),3.01−3.10(m,1H),2.77(br d,J=16.4Hz,1H),2.22−2.29(m,1H),2.14−2.22(m,1H),1.50(d,J=6.9Hz,3H),1.20−1.38(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.56(br s,1H),8.02(t,J=9.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.17−7.24(m,2H),7.06−7.17(m,2H),6.98(d,J=3.5Hz,1H),6.55(br d,J=8.8Hz,1H),6.49(br dd,J=14.7,2.0Hz,1H),5.06(q,J=6.6Hz,1H),4.50(br dd,J=12.6,5.0Hz,1H),3.52−3.58(m,1H),3.46−3.52(m,1H),3.34−3.43(m,3H),3.19−3.30(m,2H),2.86−2.96(m,1H),2.80−2.86(m,1H),2.22−2.29(m,1H),2.14−2.22(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,3H),1.20−1.38(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(br s,1H),7.30(br d,J=6.8Hz,1H),7.17−7.25(m,2H),7.05−7.16(m,1H),6.96−7.05(m,2H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(br dd,J=15.2,1.6Hz,1H),5.50(q,J=6.4Hz,1H),3.95(br dd,J=13.9,4.2Hz,1H),3.50(br t,J=8.7Hz,1H),3.35−3.46(m,3H),3.20−3.31(m,2H),3.00−3.14(m,2H),2.73−2.87(m,1H),2.15−2.25(m,1H),2.05−2.15(m,1H),1.50(d,J=6.7Hz,3H),1.25−1.39(m,4H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.02(t,J=8.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.52(br s,1H),7.17−7.25(m,2H),7.05−7.16(m,2H),6.96−7.05(m,2H),6.53(br d,J=8.8Hz,1H),6.46(br dd,J=15.2,1.6Hz,1H),5.05(q,J=6.9Hz,1H),4.46−4.54(m,1H),3.50(br t,J=8.7Hz,1H),3.35−3.46(m,3H),3.20−3.31(m,2H),3.00−3.14(m,1H),2.73−2.87(m,2H),2.15−2.25(m,1H),2.05−2.15(m,1H),1.56(br d,J=6.5Hz,3H),1.25−1.39(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96−8.06(m,2H),7.74(s,1H),7.30(br d,J=7.3Hz,1H),7.17−7.26(m,2H),7.06−7.16(m,1H),7.01(br d,J=2.8Hz,1H),6.53(br d,J=8.2Hz,1H),6.45(br d,J=15.1Hz,1H),5.50(q,J=6.3Hz,1H),3.94(br d,J=9.5Hz,1H),3.51(t,J=8.2Hz,1H),3.34−3.47(m,3H),3.19−3.29(m,2H),3.01−3.13(m,2H),2.73−2.85(m,1H),2.62(br d,J=4.4Hz,3H),2.05−2.24(m,2H),1.50(br d,J=6.6Hz,3H),1.21−1.39(m,4H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.96−8.06(m,2H),7.67(s,1H),7.17−7.26(m,2H),7.06−7.16(m,2H),6.98(br d,J=2.8Hz,1H),6.53(br d,J=8.2Hz,1H),6.45(br d,J=15.1Hz,1H),5.06(q,J=6.7Hz,1H),4.46−4.54(m,1H),3.51(t,J=8.2Hz,1H),3.34−3.47(m,3H),3.19−3.29(m,2H),3.01−3.13(m,1H),2.73−2.85(m,2H),2.62(br d,J=4.4Hz,3H),2.05−2.24(m,2H),1.56(br d,J=6.3Hz,3H),1.21−1.39(m,4H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.42(br s,1H),8.38−8.43(m,1H),8.19(br t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.6Hz,1H),7.15−7.26(m,5H),6.98(s,1H),5.60(q,J=6.6Hz,1H),3.91(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.44−3.52(m,1H),2.99−3.08(m,1H),2.73(br d,J=15.8Hz,1H),2.52−2.59(m,2H),1.87−2.03(m,2H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.38−1.50(m,2H),1.02−1.17(m,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.42(br s,1H),8.38−8.43(m,1H),8.19(br t,J=8.0Hz,1H),7.15−7.26(m,4H),7.10−7.15(m,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.93(s,1H),5.04(q,J=6.6Hz,1H),4.57(br dd,J=12.5,3.9Hz,1H),3.23−3.30(m,1H),2.83−2.97(m,1H),2.52−2.59(m,3H),1.87−2.03(m,2H),1.59(d,J=6.9Hz,3H),1.38−1.50(m,2H),1.02−1.17(m,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.11−7.26(m,5H),6.98(s,1H),5.59(q,J=6.8Hz,1H),3.91(br dd,J=13.6,3.8Hz,1H),3.44−3.52(m,1H),2.98−3.07(m,1H),2.83−2.96(m,1H),2.73(br d,J=16.1Hz,1H),2.57−2.63(m,1H),2.39−2.47(m,2H),1.88−1.94(m,1H),1.53(d,J=6.6Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),1.39(br s,1H),1.11−1.18(m,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.82(t,J=8.0Hz,1H),7.11−7.26(m,5H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.93(s,1H),5.03(q,J=6.6Hz,1H),4.55(br dd,J=12.8,3.9Hz,1H),3.44−3.52(m,1H),2.98−3.07(m,1H),2.83−2.96(m,1H),2.57−2.63(m,1H),2.39−2.47(m,3H),1.88−1.94(m,1H),1.58(d,J=6.6Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),1.39(br s,1H),1.11−1.18(m,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.53−7.61(m,1H),7.32(d,J=7.3Hz,1H),7.05−7.26(m,6H),5.54−5.63(m,1H),3.84−3.93(m,1H),3.44−3.54(m,1H),2.97−3.08(m,1H),2.82−2.97(m,1H),2.73(br dd,J=16.2,2.4Hz,1H),2.39−2.46 (m,2H DMSOピークにより部分的に不明瞭),1.92(br s,1H),1.67−1.76(m,1H),1.53(d,J=6.9Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),1.34−1.41(m,1H),0.83−1.06(m,3H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.53−7.61(m,1H),7.05−7.26(m,7H),5.04(quin,J=7.0Hz,1H),4.52−4.58(m,1H),3.44−3.54(m,1H),2.97−3.08(m,1H),2.82−2.97(m,1H),2.39−2.46 (m,3H DMSOピークにより部分的に不明瞭), 1.92(br s,1H),1.67−1.76(m,1H),1.59(dd,J=10.9,6.8Hz,3H),1.43−1.49(m,1H),1.34−1.41(m,1H),0.83−1.06(m,3H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.55(br s,1H),8.19−8.24(m,1H),8.09(t,J=9.0Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),7.15−7.26(m,3H),6.93(s,1H),6.55(dt,J=8.8,2.7Hz,1H),6.49(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.60(q,J=6.6Hz,1H),3.93(br dd,J=13.7,3.9Hz,1H),3.43−3.57(m,3H),3.34−3.43(m,2H),3.20−3.26(m,1H),3.01−3.10(m,1H),2.74(br d,J=15.8Hz,1H),2.14−2.29(m,2H),1.53(d,J=6.9Hz,3H),1.19−1.26(m,2H),1.02−1.13(m,2H).
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.55(br s,1H),8.19−8.24(m,1H),8.09(t,J=9.0Hz,1H),7.15−7.26(m,2H),7.10−7.15(m,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.55(dt,J=8.8,2.7Hz,1H),6.49(dd,J=14.8,1.6Hz,1H),5.07(q,J=6.6Hz,1H),4.57(br dd,J=12.3,4.4Hz,1H),3.43−3.57(m,2H),3.34−3.43(m,2H),3.26−3.31(m,1H),3.20−3.26(m,1H),2.83−2.97(m,2H),2.14−2.29(m,2H),1.59(d,J=6.6Hz,3H),1.19−1.26(m,2H),1.02−1.13(m,2H).
多数の回転異性体(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.20(br s,1H),8.08(br t,J=8.8Hz,1H),7.50(br s,1H),7.32(d,J=7.1Hz,1H),7.05−7.27(m,3H),7.00(br s,1H),6.93(s,1H),6.53(br d,J=9.1Hz,1H),6.46(br d,J=14.7Hz,1H),5.60(q,J=6.4Hz,1H),3.93(br dd,J=13.9,4.3Hz,1H),3.34−3.55(m,4H),3.22−3.30 (m,1H H2Oピークにより部分的に不明瞭),3.02−3.13(m,2H),2.73(br d,J=16.7Hz,1H),2.15−2.25(m,1H),2.04−2.15(m,1H),1.53(d,J=7.1Hz,3H),1.17−1.29(m,2H),0.98−1.14(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.20(br s,1H),8.08(br t,J=8.8Hz,1H),7.50(br s,1H),7.05−7.27(m,4H),7.00(br s,1H),6.88(s,1H),6.53(br d,J=9.1Hz,1H),6.46(br d,J=14.7Hz,1H),5.06(q,J=6.6Hz,1H),4.53−4.62(m,1H),3.34−3.55(m,4H),3.22−3.30 (m,1H H2Oピークにより部分的に不明瞭),3.02−3.13(m,1H),2.82−2.97(m,2H),2.15−2.25(m,1H),2.04−2.15(m,1H),1.59(d,J=6.6Hz,3H),1.17−1.29(m,2H),0.98−1.14(m,2H).
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器又はUV検出器及びカラムを使用して実施された。必要に応じて追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。カラムからの流れは、大気圧イオン源を装備した質量分析計(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
旋光度は、旋光計を用い、溶媒としてのDMF中、20℃の温度で、ナトリウムD線の波長(589nm)の光を用いて測定した。
E.1抗ウイルス活性
底部が透明の黒色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning、Amsterdam、The Netherlands)にエコー・リキッドハンドラー(Labcyte、Sunnyvale、California)を使用して音響液滴放出(acoustic drop ejection)により充填した。200nLの化合物原液(100%DMSO)をアッセイプレートに移した。化合物の9段階の4倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。10μLの培養液を各ウェル(フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%の熱不活化FBS、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL))に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したrgRSV224ウイルス(MOI=1)をプレートに添加した。rgRSV224ウイルスは、付加GFP遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection;Journal of virology(2000),74(22),10508−13)、NIH(Bethesda、MD、USA)からライセンスを受けて導入された。最後に、20μLのHeLa細胞懸濁液(3,000細胞/ウェル)をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり0.05%のDMSOを含有する。細胞を5%CO2雰囲気下において37℃でインキュベートした。自社開発のMSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)で細胞中のGFP発現を測定することにより、ウイルス曝露3日後のウイルスの複製を定量した。GFP発現に対する50%の阻害濃度として、EC50を定義した。並行して、化合物を一連の白色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning)中で3日間インキュベートし、HeLa細胞中の化合物の細胞毒性を、ATPliteキット(Perkin Elmer、Zaventem、Belgium)を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のATP含量を測定することによって判定した。CC50を、細胞毒性に対する50%濃度と定義した。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及びその互変異性体に関する。
F.1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれか、具体的には同量の例示した化合物のいずれかに置き換えられ得る。
経口投与用の水性懸濁剤を、1ミリリットル当たり、活性化合物の1種1〜5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、安息香酸ナトリウム1mg、ソルビトール500mg、及び水1mlまでの残部を含有するように調製する。
非経口組成物は、プロピレングリコールの10体積%水溶液中に1.5重量%の本発明の有効成分を撹拌することによって調製される。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gまで
Claims (15)
- その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(I)
[式中、
Aは、
であり、
R5は、
であり、
X1、X2、X3、及びX4は、X1がCHであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること;
又はX1がNであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること、
又はX1がCHであり、X2がNであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること、
又はX1がNであり、X2がCHであり、X3がCHであり、且つX4がNであること、
又はX1がNであり、X2がNであり、X3がCHであり、且つX4がCHであること、及び
又はX1がCHであり、X2がNであり、X3がNであり、且つX4がCHであることから選択され、
ここで、各CHは、ハロ、C1〜4アルキル、又はC1〜4アルキルオキシで任意選択的に置換されており;
Y1及びY2は、CH、CF、及びNから各々独立して選択され;
R1は、CH3又はCH2CH3であり;
R2は、水素、ハロ、又はC1〜4アルキルであり;
R12は、C1〜2アルキルであり;
R13及びR14は、C1〜6アルキルから各々独立して選択され;
R3は、ハロであり;
R4は、C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ジ(C1〜4アルキル)アミノ、ピロリジニル、ヘテロアリール1;ヘテロアリール1で置換されたC1〜4アルキル;フェニル;ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、及びC1〜4アルキルオキシから各々個々に選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたフェニル;ヘテロアリール1;ヘテロアリール1で置換されたC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜6アルキル、−(CO)−OR7、若しくは−(CO)−NR8R9から選択される1若しくは2個の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;又は
−NR9−(CO)−ヘテロ環(式中、前記ヘテロ環は、ハロ、C1〜4アルキルオキシのヒドロキシから各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている);又は
C3〜6シクロアルキル若しくはヘテロ環(式中、前記C3〜6シクロアルキル及びヘテロ環は、
C1〜6アルキル;
ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル(C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシカルボニルから各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換された)、及びヒドロキシカルボニルで置換されたC1〜4アルキルから各々独立して選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されたC1〜6アルキル;
C3〜6アルケニル;
C1〜6アルキル、ヒドロキシ、−(CO)−OR7、若しくは−(CO)−NR8R9から選択される1又は2個の置換基で置換されたC3〜6アルケニル;
ヒドロキシ;
シアノ;
−(CO)−O−R7;
−(CO)−NR10R11;
−(CO)−NR9−SO2−R8;
−(CO)−NR9−(CO)−SO2−R8;
−O−(CO)−NR10R11;
−NR8R9;
−NR9−(CO)−C1〜4アルキル;
−NR9−(CO)−C3〜6シクロアルキル;
−NR9−(CO)−O−R8;
−NR9−(CO)−NR9−R8;
−NR9−SO2−R8;
−SO2−R8;
−SO2−NR10R11;又は
−SO2−NR9−(CO)−R8;
ヘテロアリール2
から各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換されており、
ここで、
R7は、水素又はC1〜4アルキルであり;
R8は、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、又はC3〜6シクロアルキルであり;
各R9は、水素又はC1〜4アルキルから独立して選択され;
R10及びR11は、水素;CN;C1〜4アルキル;C3〜6アルケニル;ポリハロC1〜4アルキル;C3〜6シクロアルキル;C1〜4アルキルで置換されたC3〜6シクロアルキル;又はヒドロキシ若しくはシアノで置換されたC1〜4アルキルから各々独立して選択され;
ヘテロ環は、アゼチジニル、ピロロジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルであり;
ヘテロアリール1は、チエニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール1は、C1〜4アルキル、ハロ、アミノ及びアミノカルボニルから各々独立して選択される1又は2個の置換基で任意選択的に置換されており;
ヘテロアリール2は、ピロリル、ピラゾリル又はチアゾリルであり、ここで各ヘテロアリール2は、C1〜4アルキル、ハロ、−(CO)−OR7、又は−(CO)−NR8R9から各々独立して選択される1又は2個の置換基で任意選択的に置換されている)である]
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。 - 基Aが、式(a−1)のものである、請求項1に記載の化合物。
- 基Aが、式(a−2)のものである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCHであり、X2がNであり、X3がNであり、且つX4がCHである、請求項1に記載の化合物。
- X1がNであり、X2がNであり、X3がCHであり、且つX4がCHである、請求項1に記載の化合物。
- R5が式(b−1)[式中、Y1及びY2は、CHである]のものである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がフルオロである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がC3〜6シクロアルキルある、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がC3〜6シクロアルキル若しくはピロリジニルであって、前記C3〜6シクロアルキル若しくはピロリジニルは、−(CO)−O−R7若しくは−(CO)−NR10R11から各々独立して選択される1又は2個の置換基で置換されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 別の抗ウイルス剤を更に含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記別の抗ウイルス剤がRSV阻害化合物である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項10〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、治療活性量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物が、薬学的に許容される担体と均質に混合される、プロセス。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の治療において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は請求項10〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP18168671 | 2018-04-23 | ||
EP18168671.8 | 2018-04-23 | ||
PCT/EP2019/060216 WO2019206828A1 (en) | 2018-04-23 | 2019-04-19 | Heteroaromatic compounds having activity against rsv |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021522222A true JP2021522222A (ja) | 2021-08-30 |
Family
ID=62046706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020558603A Pending JP2021522222A (ja) | 2018-04-23 | 2019-04-19 | Rsvに対する活性を有するヘテロ芳香族化合物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11708369B2 (ja) |
EP (1) | EP3784667B1 (ja) |
JP (1) | JP2021522222A (ja) |
KR (1) | KR20210005569A (ja) |
CN (1) | CN112004815A (ja) |
AU (1) | AU2019260109B2 (ja) |
CA (1) | CA3095277A1 (ja) |
EA (1) | EA202092439A1 (ja) |
ES (1) | ES2957316T3 (ja) |
MA (1) | MA52348A (ja) |
MX (1) | MX2020011200A (ja) |
SG (1) | SG11202010323QA (ja) |
WO (1) | WO2019206828A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7305658B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-07-10 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | 抗rsv活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン |
WO2019206828A1 (en) * | 2018-04-23 | 2019-10-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heteroaromatic compounds having activity against rsv |
BR112022024071A2 (pt) | 2020-05-27 | 2022-12-20 | Axial Therapeutics Inc | Compostos moduladores de tlr2, composições farmacêuticas e usos dos mesmos |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516976A (ja) * | 2012-04-17 | 2015-06-18 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための化合物および方法 |
JP2018514544A (ja) * | 2015-04-28 | 2018-06-07 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | Rsv抗ウイルス性ピラゾロおよびトリアゾロピリミジン化合物 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4250596A (en) | 1994-12-22 | 1996-07-10 | Biochem Pharma Inc. | Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors |
JP2000501063A (ja) | 1995-06-29 | 2000-02-02 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
US5977134A (en) | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5972966A (en) | 1996-12-05 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US6177443B1 (en) | 1997-03-07 | 2001-01-23 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use |
WO2001005768A1 (fr) | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes tricycliques porteurs de pendants acyloxymethoxycarbonyle |
EP1113007A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
US20030073681A1 (en) | 2001-08-21 | 2003-04-17 | Hauske James R. | 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters |
MXPA04010441A (es) | 2002-04-23 | 2005-02-14 | Shionogi & Co | Derivado de pirazolo[1,5-a]pirimidina e inhibidor de nad(p)h oxidasa que contiene el mismo. |
JP4469720B2 (ja) | 2002-09-20 | 2010-05-26 | メディシン テクノロジーズ インコーポレーテッド | 治療薬及び対応する治療 |
AU2003260908A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-19 | Pfizer Inc. | Pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors |
WO2004037817A1 (ja) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Mitsubishi Pharma Corporation | N−オキシド化合物 |
AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
CA2520124A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Chiron Corporation | Use of benzazole compounds for immunopotentiation |
FR2856596B1 (fr) | 2003-06-27 | 2007-04-27 | Bioprojet Soc Civ | Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes. |
EP1671962A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel fused heterocyclic compound and use thereof |
US7323567B2 (en) | 2003-10-30 | 2008-01-29 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | RSV polymerase inhibitors |
AR046959A1 (es) | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
EP1697377B1 (en) | 2003-12-24 | 2011-01-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections |
NZ553696A (en) | 2004-09-13 | 2010-02-26 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient |
AU2005286731A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
WO2007044085A2 (en) | 2005-05-19 | 2007-04-19 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents |
AU2006260969B2 (en) | 2005-06-20 | 2011-11-17 | Janssen Sciences Ireland Uc | 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus |
US7507842B2 (en) | 2005-08-12 | 2009-03-24 | Radiorx, Inc. | Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof |
CN101360736A (zh) | 2005-11-23 | 2009-02-04 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | L-丙氨酸衍生物 |
EP2102211A2 (en) | 2006-11-20 | 2009-09-23 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
AU2008287421A1 (en) | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Glaxosmithkline Llc | Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
JP2011506335A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | シェーリング コーポレイション | γ−セクレターゼ調節剤 |
CN102186479A (zh) | 2008-09-10 | 2011-09-14 | 凯利普西斯公司 | 用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂 |
TW201022266A (en) | 2008-10-23 | 2010-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
US20100204265A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Genelabs Technologies, Inc. | Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections |
KR20100101054A (ko) | 2009-03-07 | 2010-09-16 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 gsk3의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
EP2410857B1 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
RS52854B (en) | 2009-06-11 | 2013-12-31 | Abbvie Bahamas Limited | INHIBITOR OF PATITIS C VIRUSA |
SG10201505022WA (en) * | 2010-06-24 | 2015-07-30 | Gilead Sciences Inc | Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents |
AU2012358805B2 (en) | 2011-12-22 | 2017-07-20 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents |
JP6564380B2 (ja) | 2013-09-20 | 2019-08-21 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 前立腺癌を治療するための化合物 |
CA2935944A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Substituted benzoxazine and related compounds |
KR101551313B1 (ko) | 2014-07-28 | 2015-09-09 | 충남대학교산학협력단 | 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
AU2015341913B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-07-16 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
WO2016091774A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Janssen Sciences Ireland Uc | Piperidine substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (rsv) |
CN105777632A (zh) | 2015-01-09 | 2016-07-20 | 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 | 芳环并氮杂环衍生物及其应用 |
TW201932470A (zh) | 2017-11-29 | 2019-08-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 具有抗rsv活性之吡唑并嘧啶 |
JP7305658B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-07-10 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | 抗rsv活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン |
WO2019206828A1 (en) * | 2018-04-23 | 2019-10-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heteroaromatic compounds having activity against rsv |
MX2021006138A (es) | 2018-11-26 | 2021-06-23 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Otros compuestos heteroaromaticos que tienen actividad contra el vrs. |
KR20220011634A (ko) | 2019-05-23 | 2022-01-28 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Rsv에 대한 활성을 갖는 기타 헤테로방향족 화합물 |
-
2019
- 2019-04-19 WO PCT/EP2019/060216 patent/WO2019206828A1/en active Application Filing
- 2019-04-19 KR KR1020207029130A patent/KR20210005569A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-04-19 MX MX2020011200A patent/MX2020011200A/es unknown
- 2019-04-19 AU AU2019260109A patent/AU2019260109B2/en active Active
- 2019-04-19 US US17/050,419 patent/US11708369B2/en active Active
- 2019-04-19 CA CA3095277A patent/CA3095277A1/en active Pending
- 2019-04-19 EP EP19718707.3A patent/EP3784667B1/en active Active
- 2019-04-19 EA EA202092439A patent/EA202092439A1/ru unknown
- 2019-04-19 SG SG11202010323QA patent/SG11202010323QA/en unknown
- 2019-04-19 ES ES19718707T patent/ES2957316T3/es active Active
- 2019-04-19 JP JP2020558603A patent/JP2021522222A/ja active Pending
- 2019-04-19 MA MA052348A patent/MA52348A/fr unknown
- 2019-04-19 CN CN201980027482.0A patent/CN112004815A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015516976A (ja) * | 2012-04-17 | 2015-06-18 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス処置のための化合物および方法 |
JP2018514544A (ja) * | 2015-04-28 | 2018-06-07 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | Rsv抗ウイルス性ピラゾロおよびトリアゾロピリミジン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210094958A1 (en) | 2021-04-01 |
MX2020011200A (es) | 2020-11-13 |
SG11202010323QA (en) | 2020-11-27 |
KR20210005569A (ko) | 2021-01-14 |
EP3784667B1 (en) | 2023-08-16 |
MA52348A (fr) | 2021-03-03 |
AU2019260109A1 (en) | 2020-09-17 |
AU2019260109B2 (en) | 2023-07-13 |
ES2957316T3 (es) | 2024-01-17 |
US11708369B2 (en) | 2023-07-25 |
EA202092439A1 (ru) | 2021-03-05 |
CN112004815A (zh) | 2020-11-27 |
CA3095277A1 (en) | 2019-10-31 |
EP3784667A1 (en) | 2021-03-03 |
WO2019206828A1 (en) | 2019-10-31 |
EP3784667C0 (en) | 2023-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI598351B (zh) | Rsv抗病毒化合物 | |
KR102538565B1 (ko) | Rsv 항바이러스 피라졸로- 및 트리아졸로-피리미딘 화합물 | |
KR102522832B1 (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 (rsv)의 복제에 대하여 저해 활성을 갖는 피페리딘 치환된 피라졸로[1,5―a]피리미딘 유도체 | |
TWI671299B (zh) | 作為rsv抗病毒化合物之螺脲化合物 | |
JP2021522222A (ja) | Rsvに対する活性を有するヘテロ芳香族化合物 | |
KR20220011634A (ko) | Rsv에 대한 활성을 갖는 기타 헤테로방향족 화합물 | |
JP2022507779A (ja) | Rsvに対する活性を有するさらなるヘテロ芳香族化合物 | |
KR102486023B1 (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 (rsv)의 복제에 대하여 저해 활성을 갖는 피페리딘 치환된 삼환식 피라졸로[1,5―a]피리미딘 유도체 | |
AU2019216260B2 (en) | Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against RSV | |
AU2018377993A1 (en) | Pyrazolopyrimidines having activity against the respiratory syncytial virus (rsv) | |
EA041546B1 (ru) | Гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv | |
WO2023237732A1 (en) | Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives | |
EA045377B1 (ru) | Другие гетероароматические соединения, действующие против рсв | |
WO2023052593A1 (en) | Rsv inhibiting spiro bearing derivatives | |
WO2023237730A1 (en) | Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives | |
EA040266B1 (ru) | Пиразолопиримидины, обладающие активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса (rsv) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220415 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230704 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231003 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240423 |