JPH01128983A - 結晶性β−ラクタム水和物 - Google Patents

結晶性β−ラクタム水和物

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JPH01128983A
JPH01128983A JP63251712A JP25171288A JPH01128983A JP H01128983 A JPH01128983 A JP H01128983A JP 63251712 A JP63251712 A JP 63251712A JP 25171288 A JP25171288 A JP 25171288A JP H01128983 A JPH01128983 A JP H01128983A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム抗生物質の新規な一水和物（モ
ノ水和物）に関する。より詳細には、１−カルバセフ１
０スポリンの新規体結晶性−水和物に関する。
式（Ｉ）： ［式中、星印はＲ−絶対立体化学を示す１で表されるβ
〜ラクタム抗生物質は、強力がっ新しい経口用抗生物質
である。この抗生物質は、例えば米国特許第４，３３５
，２１１号に開示されている。以下、便宜上、上柄式の
化合物の無水物形態を、番号ＬＹＩ６３８９２で表すこ
とにする。
本発明はＬＹ１６３８９２の結晶性−水和物に関するも
のである。ＬＹ１６３８９２結晶性−水和物は、な体の
化合物の薬学的に淫合のよい水和物である。この結晶性
−水和物は、相対湿度約１０％から約７０％までの広い
範囲で安定であり、特に、この化合物を含有する最終製
剤（市販製剤）の製造時およびその後の保存時（相対湿
度約３０％）に於ける湿度で安定である。これとは対照
的に、二水和物、三水和物および四水和物形態は、この
湿度の範囲で水分を失うか、または水分を獲得し、医薬
製剤として使用するには望ましくない形態になってしま
う。本発明の結晶性−水和物は、さらにかさ密度が他の
水和物（例えば、三水和物および四水和物）よりも優れ
ており、従って本発明水和物は、カプセルに使用する上
で優れた形態であり、池の水和物形態に比べ、重要な利
点を有している。
本発明のＬＹ１６３８９２結晶性−水和物は、下記のパ
ターンのＸ−線粉末回折（Ｘ　−ｒａｙ　ｐｏｗｄｅｒ
　ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）を示す。
（以下余白） ｄ　　　　　　　　　　Ｉ／Ｉ。
＋８．７９　　　　　　０．７５ １２．８９　　　　　　０．４０ ９．３０　　　　　　０．８０ ８．４２　　　　　　０．０５ ７．７５　　　　　　０．５０ ７．３７　　　　　　０．１５ ６．４６　　　　　　０．３２ ６．１０　　　　　　０．０３ ５．８６．　　　　　０．０３ ５．６６　　　　　　０．１０ ５．１５　　　　０，２５ ４．８４　　　　　　０．４５ ４．７０　　　　　　０．４０ ４．２９　　　　　　１．００ ４．０６　　　　　　０．３５ ３．８９　　　　　　０．２０ ３．７７　　　　　　０．２８ ３、６９　　　　　　０．３７ ３．５３　　　　　　０．１３ ３．４９　　　　０．１３ ３．３９　　　　０．１１ ３．２４　　　　　　０．１０ 表（続き） ｄ　　　　　　　　　Ｉ　／　Ｉ　、。
３．１３　　　　　０．０５ ３．０５　　　　　０．１６ ２．９５　　　　　０．０３ ２．９０　　　　　０．０４ ２．８５　　　　　０．０６ ２．７７　　　　　０．０３ 上記のパターンは、波長λ−１，５４１８人のニッケル
ー濾過銅放射（Ｃｕ：Ｎｉ）を用いて得た。この表に於
いては、二次元間隔をｒｄＪで表し、相対強度をｒｌ／
［、Ｊで表している。
式（１）で示される化合物は、双性イオンの形７ｇで存
在することができるので、このような双性イオンも本発
明の範囲内に包含されることは理解できるであろう。
本発明の一水和物は、微結晶性の白色固体である。
添付の図面によってさらに詳細に示されているように、
本発明の一水和物が、二水和物、三水和物および四水和
物形態に比べ、優れた安定性を有していることは既述の
如くである。この図面に関するデータは、調製したばか
りの１．風袋込みの重量を測定した試料（各形態の水分
含量は標準的なカールフィッシャー法によって分析した
）を、室温で、平衡になるのに十分な時間（２から４日
間）、調節された湿度の容器（瓶）内に入れる操作によ
って得た。適当な時点で、この容器から試料を取り出し
、再び風袋込みの重量を測定した。この重量の減少また
は増加はすべて、水分の減少または増加に起因するもの
であった。試料を保存した容器の相対湿度に対して試料
の水分パーセンテージを、各水和物形態についてプロッ
トし、本図面を作成した。
本発明は、さらに、式（１）の化合物を含有する水溶液
のｐＨを約２から６に調節することを特徴とする、式（
Ｉ）で示される化合物の結晶性−水和物の製造方法を提
供するものである。
この−水和物は、無水物、各種エタノール溶媒和物、各
種ＤＭＦ溶媒和物（または各種ＤＭＦ溶媒和物−水和物
の組合わせ物）、またはＬＹ１６３８９２の二水和物（
ジー水和物）から製造することができる。このような出
発物質のいくつかの合成法は、以下の実験の部で説明す
る。好ましい出発物質は、ＬＹ１６３８９２の無水物ま
たはエタノール溶媒和物のいずれかである。
上記の出発物質をまず水に懸濁する。最も普通の方法は
、最小限の量の酸、即ち大体６Ｎ（またはこれよりも薄
い）の塩酸を加えて出発物質の溶液を調製して行う。あ
るいは、最小限の量の塩基（例えば、２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを最小限の量で加え、約７，６のｐＨにする）を加
え、出発物質の溶液を調製して行う。
どのような溶液を調製しようとも、出発物質の溶液のｐ
Ｈを所望の範囲、好ましくは約４から５、最も好ましく
は約４．８にゆっくりと調節することによって、結晶化
は誘発される。酸を加えて溶液を調製する場合は、溶液
の温度を約５０℃に調節し、ｐＨが約４．８になるまで
、この溶液にトリエチルアミン（または、水酸化ナトリ
ウム）をゆっくりと加えることが好ましい。この塩基を
加える間は、徐々に懸濁していく液を撹拌し、ｌ語文を
約５０°Ｃに維持させる。塩基の添加時の初期に、この
溶液に小量の結晶性−水和物を種として加えることが好
ましい。例えば°、この種の添加は、溶液のｐＨが約１
．８の時に加えるのが普通である。
塩基を加えて溶液を調製する場合は、酸（好ましくは２
Ｎ塩酸）を加えてｐＨを約４にゆっくりと調節する。好
ましくは、塩酸を加えて出発物質の溶液を調製し、この
溶液のｐＨをトリエチルアミンで約４，８に調節して結
晶化を誘発させる。
出発物質溶液のｐＨを約２から６にＪ、１節して得られ
た懸濁液は、ブフナー漏斗による吸引濾過などの通常の
慮過法によって単離処理に付す。これにより捕集した結
晶を洗浄し、環境温度で風乾する。別法は、暖め、ｐＨ
調節した懸濁液（５０°Ｃ）を約２０℃に冷却し、撹拌
し、濾過（例えば、ブフナー漏斗によって）し、集めた
固形物を３０’Ｃで２４時間から４８時間常法（例えば
、清浄空気オーブン）によって乾燥する。
本発明は、また、ひとつまたはそれ以上の薬学的ニ許容
される担体、ビヒクルまたは賦形剤と共に、式（１）で
示される化合物を活性成分として含有する医薬製剤を提
供する。これら本発明の医薬製剤は、温血動物に於ける
グラム−陽性菌およびグラム−陽性菌による感染症をコ
ントロールするのに有用である。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤およびカプセル剤）
に関しては、「適当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」な
る用語は、結合剤、例えばシロ・ノブ、アカシア、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリ
ドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ショ糖および澱粉、充
填剤および担体、例えばトウモロコシ澱粉、ゼラチン、
乳糖、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マンニト
ール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアル
ギン酸、崩壊剤、例えばクロスカルメロース・ナトリウ
ム、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコ
ール酸ナトリウム、アルギン酸、可変性湿潤剤（ｍｕｔ
ａｂｉｅ　ｗｅＬｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム、ならびに滑沢剤、例えばステア
リン酸ナトリウムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステ
アリン酸、シリコン液、タルク、ワックス、オイルおよ
びコロイド状シリカなどを意味する。ペパーミント、サ
リチル酸メチル、サクランボ風味などの調味料を使用す
ることもできる。色素を加えることによって、単位投与
剤形の外観に審美性を与えるか、またはその製品を判別
し易くすることもでき、そうすることが望ましい。錠剤
は、当業界周知の方法によってコーティングすることが
できる。
本発明の医薬組成物は、経口用の液体調製物の剤形とす
ることもでき、これには、ａ）水性または油性の懸濁剤
、溶液剤、乳剤またはシロップ剤、あるいはｂ）水また
は他の適当なビヒクルを用いて使用前に再調製すること
のできる乾燥粉末がある。このような経口用液体調製物
に関連して使用される「適当な担体、ビヒクルまたは賦
形剤」なる用語は、アカシア、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースを含有した
セルロース［アビセルＲ（ＡｖｉｃｅｌＲ）］、キサン
タンゴムまたは澱粉などの懸濁化剤、ショ糖、シロラフ
、グルコース、サッカリン、ソルビトールまたはアスパ
ルテームなどの甘味料、ラウリル硫酸ナトリウム、シリ
コン油、各種のプルロミクスＲ（ＰｌｕｒｏｍｉｃｓＲ
）界面活性剤またはグリセリンなどの湿潤剤、メチル、
プロピルもしくはブチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、
またはソルビン酸などの保存剤、色素剤、塩化ナトリウ
ム、クエン酸、サリチル酸メチルまたはクエン酸ナトリ
ウムなどの調味料および塩、ならびにアーモンド油、分
溜ココナツツ油、硬化ひまし油、レシチン、ステアリン
酸アルミニウムなどの水、油およびエステル類を意味す
る。
代表的な組成物は、疎水性または親水性基剤などの［適
当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」を用いて製剤化する
ことができる。このような基剤には、軟膏、クリームま
たはローションがある。
本発明の抗菌性化合物の獣医学用組成物は、農場動物の
飼料または飲料水に加え工投与することができる。ある
いは、本発明の化合物は、長期間または短期間放出基剤
など°の「適当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」を使用
し、乳房内用調製物に製剤化することができる。
ＬＹ１６３８９２の結晶性−水和物は、ゴム栓（ｓｅｐ
ｔｕｍ）式の口を備えた無菌バイアル、無菌プラスチッ
ク製ポーチ、または無菌の溶接密閉アンプル内に於ける
単位投与剤形に製剤化することもできる。単位剤形当た
りの結晶性−水和物の化合物の量は、約１００１ｇから
約ｌｏｇの範囲で変えることができる。好ましい量は、
単位剤形当たり２００から５００＋ｇの量である。
式（Ｉ）で示される化合物の結晶性−水和物の「治療学
的有効量」は、１回投与量、体重１ｋｇ当たり約２．５
ｉｇから約７０ｍｇの化合物量である。
この量は、一般に、成人の１日当たりの総量が約２００
肩ｇから約７ｇに当たる。
本発明の結晶性−水和物抗生物質で治療する間は、本発
明の抗菌性化合物は、１日当たり単回の投与または複数
の投与のいずれで投与してもよい。
この治療には、長期間の投与を要すことがあるが、その
期間は、例えば数日または２から３週間である。１回に
投与する量または投与する総量は、感染の本質および重
症度、患者の年令および一般的健康状態、ならびに患者
およびこの感染に拘わる微生物（群）の両者に於ける式
（Ｉ）の結晶性−水和物の化合物に対する耐用性などの
因子によって左右されるであろう。
以下の製造例および実施例では、ジメチルホルムアミド
、核磁気共鳴スペクトラム、赤外吸収スペクトルの用語
は、それぞれＤＭＦ、ＮＭＲ，ＩＲの略語を使用してい
る。
ＮＭＲスペクトラムに関しては以下の略語を使用した： ｒｓＪは単一線、「ｄ」は二重線、ｒｄｄｊは二重の二
重線、ｒｔＪは三重線、ｒｑＪは四重線、およびｒｍＪ
は多重線を意味している。
このＮＭＲスペクトラムは、ジェネラル・エレクトリッ
ク（Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）Ｑ　Ｅ　−３
００３００ＭＨｚ装置によって得た。化学・シフトは、
「δ」値として表している（テトラメチルシランから低
磁場側の百方分率）。
実験の部 実施例１ 対応するＬＹ１６３８９２無水物から得られる７β−［
２’−（Ｒ）−２°−フェニル−２°−アミノアセトア
ミド］−３−クロロ−３−（１−カルパー１−デチアセ
フェム）−４−カルボン酸・−水和物 実施例１は、対応する無水物から標題化合物を。
製造する方法を説明するものである。従って、第１工程
の各種の操作は、非晶質の無水化合物の製造法を示し、
第２工程の各種の操作は、非晶質の無水物を結晶性の一
水和物に変換する方法を示す。
これらの操作法は、他の中間生成物・溶媒和物および水
和物を製造する操作法も包含している。
第１工程 操作Ａ 窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０，５！Ｊツトル）を４５°
Ｃに暖め、これに７β−アミノ−３−クロロ＝３−　（
１−カルパー１−デチアセフェム）−４−カルボン酸双
性イオン（５８３，５ｇ）およびＮ、Ｎ’−ビス（トリ
メチルシリル）尿素（１２５’９．３ｇ、６．１６モル
）を加えた。得られた混合物を４５°Ｃで１時間撹拌し
た後、−５０’Ｃに冷却した。ピリジン（３９７酎、４
．９０モル）、次いで２−　（Ｒ）−２−フェニル−２
−アミノアセチル・クロリドの塩酸塩（５５０，２ｇ、
２．４６モル）を、２から３分かけて加え、得られた溶
液を一４５°Ｃから一３５°Ｃの温度で２時間撹拌した
。
この混合物を一４５°Ｃに冷却し、５Ｎ塩酸（４９，１
６７１＋１２）、次イテ水（１，０５リツトル）を１０
分かけて加え、混合物の温度を一４５°Ｃから一２５°
Ｃの範囲に調節した。この混合物を撹拌し、３０分かけ
て２０’Ｃに暖め、ｐＨ＝３．５の混合物を得た。得ら
れた混合物をハイフロＲ（ＩｌｙＮｏＲ）で；濾過した
。この時点での濾液は、７β−［２゜−（Ｒ）　−２°
−フェニル−２′−アミノアセトアミド］−３−クロロ
−３−（ｌ−カルパー１−デチアセフェム）−４−カル
ボン酸−モノ（ジメチルホルムアミド）・三水和物を含
有していた。このフィルターを最少量のＤＭＦ　：水−
９：ｌ溶液で洗浄した。得られた濾液（洗液を一緒にし
ている）を５０℃に暖め、トリエチルアミン４００ｍＣ
を加えて溶液のｐＨを４．６に調節した。この混合物に
ＬＹ１６３８９２モノ（ＤＭＦ）・二水和物の種を加え
、次いでトリエチルアミンを加えて溶液のｐ　Ｈを４．
８に調節した。得られた溶液を３０分間撹拌すると、結
晶化が始まった。トリエチルアミン２０ＯＮｆ２を加え
、液のｐ　Ｈを６．１に調節した。この液のｐＨを安定
化させるため、５０°Ｃでさらに３０分間撹拌した。得
られた混合物を、（清浄化した）２つのブフナー・フィ
ルターを介してポリプロピレンで濾過した。各々のフィ
ルターをＤＭＦ　＋水（９：　１）混液（５０°Ｃ，１
５リツトル）で、次いでアセトニトリル１リツトルで２
回順次洗浄した。得られた濾過ケーキをブフナー・フィ
ルター上で吸引乾燥し、次いで３Ａエタノール（６リツ
トル）中で３０分間スラリー化した。得られたスラリー
を３２ｃｍブフナー・フィルターで濾過した（この濾過
は３時間かかった）。
捕集した固形物を３Ａエタノール（２回、１リツトル）
で洗浄し、次いでゴム製ダムをフィルター上に置き、−
晩成圧下に置いた。得られた固形物を、３０°Ｃの空気
乾燥器内で２日間乾燥し、７β−［２’−（Ｒ）　−２
°−フェニル−２′−アミノアセトアミド］−３−クロ
ロ−３−（１−カルパー１−デチアセフエム）−４−カ
ルボン酸・無水物（ＬＹ１６３８９２無水物）７４５ｇ
（理論基準値のｇ数から算定して収率７３．７％）を得
た。
携作ｌ ＤＭＦ（１リツトル）を４５°Ｃに加熱し、７β−アミ
ノ−３−クロロ−３−（１−カルパー１−デチアセフエ
ム）−４−カルボン酸の双性イオン（６０，０ｇ、０．
２６７モル）をその中に懸濁さセタ。Ｎ、Ｎ“−ビス（
トリメチルシリル）尿素（１３６，９ｇ、０．６７０モ
ル）を１．追加量のＤＭＦ１４０酎を用いてこの懸濁液
中に洗い入れた。
得られた懸濁液を４５°Ｃに暖め、金色の溶液を得た。
この溶液を室温で１時間撹拌した後、−５０°Ｃに冷却
した。溶液の温度を一４８°Ｃに維持させ、ピリジン（
４３，１５村、０．５３３モル）および２−　（Ｒ）−
２−フェニル−２−アミノアセチル・クロリドの塩酸塩
（５９，８０ｇ、０．２６７モル）を１０分かけてこの
溶液に加えた。得られた溶液を一４６°Ｃから一４４°
Ｃの温度で８５分間撹拌し、均質な溶液を得た。この溶
液をさらに３０分間撹拌した後、５Ｎ塩酸（５，３３ｆ
ｆｆ！、００２６モル）および水（１１０ｆｆ１２）を
用いてり　。
エンチした（このクエンチの間、溶液の温度は＝３０’
Ｃ以上にはならなかった）。この溶液を９°Ｃに暖め、
濾過した。濾過して得られた溶液を５０℃に暖め、水面
下トリエチルアミンポンプ（ｓｕｂｓｕｒｒａｃｅ　Ｌ
ｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ　ｐｕｍｐ）を用い、この溶
液のｐＨを３４分かけて４２に」−げた。この溶液に、
ＬＹ１６３８９２無水物の種を加え、次いてトリエチル
アミンを１□５分かけて加え、溶液のｐＨを４．３３に
上げた。得られた溶液をさらに３０分間撹拌し、濃厚な
スラリーを得た。トリエチルアミンを２４分間かけて加
え、このスラリーのｐＨを６．２に調節した。このスラ
リーにＩＮ塩酸を加え、そのｐＨを６．０６に調節し、
得られたスラリーを１０分間撹拌した後、濾過した。
得られた濾過ケーキをＤＭＦ　：水（９：１）混液５０
０１１！Ｎ！で洗浄し、次いでブフナー漏斗で一晩乾燥
した。得られた濾過ケーキを３Ａエタノール（１１５０
ｚＱ、）中でスラリー化し、濾過し、４５°Ｃで１８時
間乾燥し、ＬＹ１６３８９２無水物７０．１１ｇ（若干
のエタノールが混在していた）を得た。
第２工程 ＬＹ１６３８９２・−水和物 堤作へ 水（濾過、精製、８リツトル）および７β−［２゛−（
Ｒ）　−２”−フェニル−２°−アミノアセトアミトコ
−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム
）−４−カルボン酸無水物（１４４７，５ｇ）を−緒に
し、１５°Ｃで３０分間撹拌した。得られたスラリーに
塩酸（６，％、１リツトルの水中、３３３ｍ１を加えた
。このスラリーを３０分間撹拌し、次いで塩酸２０７！
１２を追加し、完全な溶液とした。この最後の塩・酸を
加えた後、溶液を２０分間撹拌した。ダルコＲＧ　６０
　（Ｄａｒｃ。
Ｇ６０）カーボンブラック（７５０ｘＱ）およびエチレ
ンジアミン四酢酸・四ナトリウム塩（３２ｇ）を加え、
得られた懸濁液を３０分間撹拌した。
この懸濁液をＨｙｆｌｏＩｌ〜過助剤バッド（フィルタ
ー・エイド・パッド）で濾過し、次いてこのフィルター
・パッドを水７５０ＭＱで洗浄した。濾液および洗液を
一緒にし、撹拌し、１５分かけて５０°Ｃに加温した。
温度４８°Ｃから４９°Ｃに維持し、この濾液のｐＨを
トリエチルアミンを加えて１゜６５に調節した。得られ
た溶液に、ＬＹ１６３８９２・−水和物の種１００ｍｇ
を加えた。種を加えた混合物のｐＨをトリエチルアミン
を今度は８分かけて加えることによって１．８に調節し
た。
この混合物を１時間ゆっくりと撹拌し、結晶の析出を許
容した。温度５０°Ｃから５２°Ｃに維持し、このスラ
リーのｐＨを、トリエチルアミンを加えて４．８０に調
節した。得られた懸濁液を２５分間撹拌し、次いで１時
間かけて２０°Ｃに冷却した。
この懸濁液を３２ｃｍブフナー・フィルターに於けるポ
リプロピレンで濾過した。このフィルターをダムで覆い
、得られた濾過ケーキを減圧処理し、これを−晩維持し
た。得られた濾過ケーキをフィルターから切除し、５°
Ｃの水中（４リツトル）で１時間撹拌した。得られた懸
濁液を濾過し、フィルターを、５°Ｃに於いて、濾過し
た精製水で洗浄しく２回、１リツトル）、得られた濾過
ケーキを覆い、これを２時間減圧処理に付した。この濾
過ケーキをフィルターから切除し、３０°Ｃで４８時間
、清浄空気中に置き、乾燥させた。この操作により、Ｌ
Ｙ１６３８９２・−水和物９５８．１ｇを得た。
覆作旦 ７β−［２°−（Ｒ）　−２°−フェニル−２°−アミ
ノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバー１
−デチアセフェム）−４−カルボン酸・無水物（２０６
，２７ｇ）を水（１，５°Ｃ，１，０７リツトル）に撹
拌下に懸濁した。塩酸（水１３５ｍ（ｌ中、１２Ｎ、、
４５１１１２）を加え、懸濁液を３０分間撹拌し、溶液
にした（さらに塩酸２ｆｆ１２の添加を要した）。得ら
れた溶液をガラス繊維濾紙によって濾過し、この繊維紙
を水５０好で洗浄した。濾液を５０°Ｃに暖めた。トリ
エチルアミンを８０分かけてこの濾液に加え（温度約５
０°Ｃに維持した）、溶液のｐＨを４．８に調節した。
この溶液をさらに３０分間５０°Ｃで撹拌し、次いで２
０°Ｃに冷却して４５分間撹拌した。得られた沈澱物を
２４　ａｍブフナー漏斗で濾過して集めた。得られた濾
過ケーキを水１００ｉＱで洗浄し、このケーキをフィル
ターから切除した。この濾過ケーキを冷水（５°Ｃ１６
００ＩＩＩＱ、）に加えた。得られたスラリーを５°Ｃ
で３０分撹拌した。次いで、このスラリーを濾過し、得
られた濾過ケーキを冷水（５°Ｃ１１００好で２回）で
洗浄し、この漏斗上で一晩減圧乾燥した。得られた濾過
ケーキを３０°Ｃで２４時ｆｆｊ］清浄空気で風乾し、
ＬＹ１６３８９２・−水和物１３１．４４ｇ（収率７４
％）を得た。
携作旦 水（９リツトル）および塩酸（１リツトルの水中、１２
Ｎを４１０ｍ１２）を−緒にした。これにＬＹ１６３８
９２無水物を加え、得られた懸濁液を１５分間撹拌した
。さらに塩酸１０Ｊ１１２を追加し、得られた溶液を１
６°Ｃで１時間撹拌して溶液とした。この溶液を、ガラ
ス繊維パッドを入れた洗浄した２４ｃ肩卓上用漏斗に通
して濾過し、この漏斗を水５００ｔｘＱで洗浄し、次い
で得られた濾液を、濾過水で２回洗浄した清浄フラスコ
に移した。濾液を１．２５時間かけて５０°Ｃに加温し
た。
この加温した濾液にトリエチルアミンを１０分間かけて
加え、溶液のｐＨを１．５５に調節した。
この溶液にＬＹ１６３８９２・−水和物の種を加え、４
０分かけてトリエチルアミンを加え、溶液のｐＨを１．
８５に調節した。得られたスラリーを５０℃で４０分間
撹拌した後、４５分かけてトリエチルアミンを加え、ｐ
Ｈ４，８に調節した。
得られた懸濁液を５０℃で２５分間撹拌した後、１時間
かけて２２°Ｃに冷却した。このＨ’ｌ濁液を洗浄３２
ＣＪ！ブフナー漏斗および２４ｃｍブフナー漏斗で濾過
した。これらのブデナー漏斗を水（室温、総量１リツト
ル）で洗浄した。２つの漏斗上の濾過ケーキを１５分間
減圧乾燥した。このｌ；苗過ケーキを両方の漏斗から切
除し、水５．０リットルと一緒にした。得られた懸濁液
を５℃で３０分間撹拌し、次いで３２ｃＩＩブフナー漏
斗のポリプロピレンでｈご過した。この漏斗を覆い、濾
過ケーキを一晩減圧処理した。得られた。）ｄ過ケーキ
を冷水（５’Ｃ，１リツトルで２回）で洗浄した。この
恢過ケーキを減圧下に乾燥（１，５時間）し、次いでフ
ィルターから切除し、２５°Ｃから３０’Ｃで清浄空気
によって２日間風乾し、ＬＹ１６３８９２・−水和物１
０８８．８ｇを得た。　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　Ｄ
　ｔｏ　−Ｄ　Ｃのδ・ １．３３　（ｍ＞、１．６２　（ｍ）　、２．６０　（
ｍ）、３．９５　（ｑ）　、５．０３　（Ｓ）　、５．
２５（ｓ）、５．４５　（ｄ）　、７．５７　（ｓ）　
　；ＩＲ（ＫＢｒ）（β−ラクタム領域）：　１７９０
．１７５０．１６８０．１６００゜ 実施例２ 対応するモノ（ジメチルホルムアミド）・三水和物形態
から得られるＬＹ１６３８９２・−水和物形態 水（９，７５リツトル）をフラスコ内に濾過して加え、
次いで塩酸（２７５’ｉ（！、１２モル濃度、１当量）
を加え、溶液を２０’Ｃで１０分間撹拌した。７β−［
２′〜（Ｒ）−２’−フェニル−２”−アミノアセトア
ミド］−３−クロロ−３−（１−カルパー１−デチアセ
フエム）−４−カルボン酸・モノ（ジメチルホルムアミ
ド）・二水和物（１４６５、Ｏｇ）を加え、得られた懸
濁液を１５分間撹拌した。この懸濁液にさらに塩酸（２
７゜５ｘ１２　、０．１当量、１２モル濃度）を加え、
この懸濁液を２０分間撹拌して溶液にした。カーボンブ
ラック（ＤａｒｃｏＲＣ；６０）　　（７５０ｍＣ，約
２５０ｇ）をこの溶液に加え、得られた懸濁液を２４°
Ｃで３０分間撹拌した。この懸濁液を、ガラス繊維紙お
よびＨｙＮｏＲフィルター（１８，５ｃＩＮ）を（Ｉｉ
ｆｔえた１８．５ｃｍブフナー漏斗で濾過−した。ｉｌ
！過した溶液を、フラスコに注（ようにＨ，ＹＦＬＯ”
フィルター・エイドにもう一度通し、このＨＹＦＬ○８
を水６００ｔｙｔ（ｌで洗浄した。この溶液を再びガラ
ス繊維紙を付けたブフナー漏斗（１１ｃＭ）　Ｔ：濾過
した。得られた濾過溶液をＨＹＦＬＯＲフィルター・エ
イドに通し、次いで５５分かけて４７°Ｃに加温した。
この溶液のｐＨを、トリエチルアミンを３５分間かけて
滴加することでゆっくりとｐＨ＝１，５５に調節した。
この溶液にＬＹ１６３８９２・−水和物の種１ＯＯＩｌ
！ｇを加えた。種を加えた溶液のｐＨを、ゆっくりとト
リエチルアミンを加えることで１．８に調節し、次いで
１．２５時間ゆっくりと撹拌した。温度約５０°Ｃを維
持させながら、撹拌下に、再びこの溶液のｐＨをゆっく
りと４．８に調節した。得られたスラリーをさらに１５
分間撹拌し、次いで２０’Ｃに冷却した。
このスラリーを、ポリプロピレン・バンドを付けた３２
ｃｘブフナーン届斗２つを用いて３０分かけて；１邑過
した。２つのブフナー漏斗に於けるそれぞれのフィルタ
ーを、漏斗を減圧で引いて濾過精製水（５００ｍ（）で
洗浄し、この洗浄を１０分間続け、次いで再び減圧にし
て洗浄液を吸引した（各フィルターに２回洗浄を行った
）。これらのフィルターを覆い、１２時間減圧した。得
られた乾燥ケーキを清浄空気オーブン内に入れ、３０°
Ｃで４８時間乾燥し、結晶性ＬＹ１６３８９２・−水和
物８９４．５ｇ　（収率７４．３％）を得た。
実施例３ 対応する三水和物から導かれるＬＹ１６３８９２・−水
和物 三水和物出発物質は、例えば第２工程の操作Ｂに於いて
一水和物が得られる母液および洗液（１゜５リツトル）
を取り、これらを冷蔵庫の温度にまで冷却し、この冷却
溶液をアセトニトリル（６リツトル）と−緒にすること
によって得ることができる。この溶液をＯｏＣで１時間
冷却した。得られた懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、得
られた濾過ケーキを追加量のアセトニトリル（５００ｇ
ｉで洗浄した。濾過ケーキに基づく物質はＬＹ１６３８
９２・三水和物であり、これは、さらに精製しなくとも
使用することができる。
倣作 水（１，６２リツトル）および塩酸（１２モル濃度、４
３．０ｉＱ）を−緒にし、２０°Ｃで撹拌した。この溶
液に、７β−［２’−（Ｒ）−２’−フェニル−２°−
アミノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルパ
ー１−デチアセフェム）−４＝カルボン酸・三水和物（
２００，０ｇ）を加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌
した。この懸濁液にさらに塩酸（ｌＯＲａ）を加え、こ
の懸濁液を２０分間撹拌して溶液にした。炭（ｃｈａｒ
ｃｏａｌ）　（８。
０ｇ）をこの溶液に加え、得られた懸濁液を３０分間撹
拌した。この懸濁液を、ガラス繊維紙のＨｙｆｌｏＲフ
ィルターで濾過した（次いで、このフィルターを水１０
０ｖ＋２で洗浄した）。濾液を２５分かけて４５℃に加
温した。この濾液にトリエチルアミンをゆっくりと加え
、この溶液のｐＨを１．８に調節した（この添加の間、
濾液の温度は４５°Ｃから５０℃に維持した）。この溶
液にＬＹ１６３８９２・−水和物の種ｔｏｏｚｇを加え
、懸濁液にした。この懸濁液を５０’Ｃで１時間撹拌し
た。
この懸濁液のｐＨを、ゆっくりとトリエチルアミンを加
えることで４．８に調節した。得られた懸１・蜀液を５
０℃でさらに１５分間撹拌し、次いで２５°Ｃに冷却し
て１時間撹拌した。この懸濁液を、ポリプロピレン・パ
ッドを付けた２４ｃｘブフナー漏斗で濾過した。得られ
た濾過ケーキを水（２回、２５０、ｖｆ２）で洗浄し、
次いでこの漏斗を覆い、−晩濾過ケーキを減圧処理した
。得られた濾過ケー−１−を清浄空気オーブン内に入れ
、３０℃で２４時間乾燥し、結晶性ＬＹ１６３８９２・
−水和物１１９．９０ｇ（収率６５，９％）を得た。
実施例４ ゼラチン硬カプセルを以下の成分を使用して製造した。
□　　　　　　　　　　　含有ｆｆ１（肩ｇ／カプセル
）ＬＹ１６３８９２結晶性−水和物　　　　２００流動
性粉末澱粉　　　　　　　　　　　　１８６ンリコン５
％含有の流動性粉末澱粉　　　　５０ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　　　２５上記の各成分を混合
し、ゼラチン硬カプセルに充填して重ｆｆ１４３８．５
ｍｇのカプセル剤とする。
実施例５ 錠剤を以下の成分を使用して製造した。
含何量（ｍ９／錠） ＬＹ１６３８９２結晶性−水和物　　　　２００微結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　２００フユームド
・二酸化シリコン　　　　　　　１０ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　　　　５上記の各成分を混合して
打錠し、各々重量４１５ｍｇの錠剤とする。
実施例６ 活性成分２００ｘｇを含有する串刺を以下のように製造
した。
ＬＹ１６３８９２結晶性−水和物　　　２００ｍｇ飽和
脂肪酸グリセリドを加えて２０ｏＯｉｇとする上記の活
性成分をＮｏ、６０メツ／ユの米国ふるいに通し、前も
って必要最小限の熱で融解しておいた飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２ｇ容量の
串刺型に注ぎ、冷却を許容する。
実施例７ すぐ使用できる水性懸濁液２００ｍｇ１５ｉｆ２ＬＹ１
６３８９２結晶性−水和物　　　２１０　　　ｍｇセル
ロース＋ナトリウム・　　　　　　　　９５ｍ９カルボ
キシメチルセル゛ロース ショ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１．８５ｙ
パラフエン　　　　　　　　　　　　　　　３　　　ｒ
ｎシリコーンエマルジョン　　　　　　　　　　２．５
１１９プルロニツク　　　　　　　　　　　　　　　５
　　次９香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２　　　。
着色料　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５゜
充分量の精製水を加えて５ＭＱにする 上記各成分をふるいにかける。パラフィンを温精う１水
に溶解し、冷却した後、他の成分を加える。
十分量の精製水を加えて必要な容量にする。次いで、得
られた慧濁液をコロイド・ミルまたはホモジナイザーに
通し、より滑らかな分散剤とする。
実施例８ 再調製用懸濁剤 ＬＹ１６３８９２結晶性°−水和物　　　２１０　　　
ｍｌ／ショ糖　　　　　　　　　　　　　　　　　３　
　ゾキサンクン・ゴム　　　　　　　　　　　　　５　
．１調製澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍ
ｇシリコーンエマルジョン　　　　　　　　　　５　　
即ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　０．５　　
　ｍｇメチルセルロース　　　　　　　　　　　　　２
　　豹調味料　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　　　皮包素剤 上記各成分をふるいにかけ、■型ブレンター、二心ナウ
タ３型（ｔｗｉｎ　ｃｏｒｅ　Ｎａｕｔａｎ−ｔｙｐｅ
）ブレンターまたはリボン・ブレンターなどの適当な混
合器で混合する。調製時には、十分量の精製水を加え、
必要な容量にする。
【図面の簡単な説明】
図面は、ＬＹ１６３８９２の二水和物、二水和物、三水
和物および四水和物の各試料について、相対湿度対試料
の水分パーセンテイジをプロットしたＤ讐あ６・　　　
　　　−７１１特許出願人　イーライ・リリー・アン゛
ド・カンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、結晶性一水和物形態である式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物。 ２、活性成分として請求項１に記載の結晶性一水和物で
    ある化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容される
    担体、ビヒクルまたは賦形剤と共に含有してなる医薬製
    剤。 ３、式（ I ）で示される化合物を含有する水溶液のｐ
    Ｈを約２〜６に調節することを特徴とする請求項１に記
    載の結晶性一水和物の製造方法。
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