PL152022B1 - Method of manufacture of new crystalline monohydrate 1-carbacephalosporin - Google Patents

Method of manufacture of new crystalline monohydrate 1-carbacephalosporin

Info

Publication number
PL152022B1
PL152022B1 PL1988275093A PL27509388A PL152022B1 PL 152022 B1 PL152022 B1 PL 152022B1 PL 1988275093 A PL1988275093 A PL 1988275093A PL 27509388 A PL27509388 A PL 27509388A PL 152022 B1 PL152022 B1 PL 152022B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
minutes
stirred
monohydrate
filter
Prior art date
Application number
PL1988275093A
Other languages
English (en)
Other versions
PL275093A1 (en
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL275093A1 publication Critical patent/PL275093A1/xx
Publication of PL152022B1 publication Critical patent/PL152022B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 022 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr---Zgłoszono: 88 10 05 (P. 275093)
Pierwszeństwo: 87 10 06 Stany Zjednoczone Ameryki
Int.Cl.® C07D 487/04
Zgłoszenie ogłoszono: 89 05 02
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company,
Indianapolis (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1 -karbacefalosporyny
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1 -karbacefalosporyny.
1-Karbacefalosporyna o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym gwiazdka wskazuje absolutną konfigurację R, jest nowym antybiotykiem β-laktamowym o silnym działaniu po podaniu doustnym. Antybiotyk ten opisano np. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4335211. Bezwodną postać tego związku oznaczono tutaj symbolem LY163892.
Sposobem według wynalazku wytwarza się krystaliczny jednowodzian związku LY 163892. Ten krystaliczny jednowodzian jest korzystnym do stosowania w farmacji wodzianem związku macierzystego. Krystaliczny jednowodzian jest trwały w szerokim zakresie wilgotności względnej /około 10-70%/, a zwłaszcza w zakresie wilgotności przy produkcji i następnie przechowywaniu /około 30%/ wykończonego /handlowego/ produktu zawierającego żądany związek. W przeciwieństwie do krystalicznego jednowodzianu, dwu-, trój- i czterowodziany tracą lub chłoną wodę w takim zakresie wilgotności, toteż nie nadają się one do stosowania w preparatach farmaceutycznych. Krystaliczny jednowodzian ma większą gęstość nasypową niż inne wodziany /takie jak trójwodzian i czterowodzian/, a więc jest korzystniejszą postacią do stosowania w kapsułkach, co jest jego ważną zaletą w porównaniu z innymi wodzianami.
Krystaliczny jednowodzian wytworzony sposobem według wynalazku daje dyfraktogram rentgenowski /metoda proszkowa/ przedstawiony w poniższej tabeli. Dyfraktogram sporządzono przy użyciu lampy z tarczą miedzianą i filtrem niklowym /długość fali Λ=1,5418 X IO-10 m/. W tabeli d oznacza odległość międzypłaszczyznową, a I/Ii oznacza intensywność względną.
152 022
Tabela
d(mXlO10) I/I,
18,79 0,75
12,89 0,40
9,30 0,80
8,42 0,05
7,75 0,50
7,37 0,15
6,46 0,32
6,10 0,03
5,86 0,03
5,66 0,10
5,15 0,25
4,84 0,45
4,70 0,40
4,29 1,00
4,06 0,35
3,89 0,20
3,77 0,28
3,69 0,37
3,53 0,13
3,49 0,13
3,39 0,11
3,24 0,10
3,13 0,05
3,05 0,16
2,95 0,03
2,90 0,04
2,85 0,06
2,77 0,03
Związek o wzorze przedstawionym na rysunku może istnieć w postaci soli wewnętrznej i należy rozumieć, że taka sól objęta jest też zakresem wynalazku.
Krystaliczny jednowodzian jest białą mikrokrystaliczną substancją stałą.
Jak wyżej wspomniano, jednowodzian jest bardziej trwały niż dwu-, trój- i czterowodziany.
Potwierdza to załączony rysunek (fig), przedstawiający izotermy ciśnienia pary LY163892. Sporządzono je na podstawie danych uzyskanych w następujących próbach. Świeżo przygotowane i zważone próbki badanych związków /w których zawartość wilgoci oznaczono metodą analizy Karla Fishera/ umieszczono w słojach o kontrolowanej wilgotności w temperaturze pokojowej na okres czasu wystarczający dla osiągnięcia stanu równowagi /2-4 dni/. We właściwym czasie próbki usunięto ze słojów i ponownie zważono. Całą utratę względnie cały przyrost wagi uznano za stratę
152 022 3 lub zysk wody. Dla każdego badanego wodzianu sporządzono wykres zależności zawartości wody w próbce od wilgotności względnej w słoju, w którym próbkę przechowywano.
Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1-karbacefalosporyny o wzorze przedstwionym na rysunku polega według wynalazku na tym, że odczyn roztworu wodnego zawierającego związek o wzorze przedstawionym na rysunku doprowadza się do wartości pH około 2-6.
Jednowodzian można wytwarzać z postaci bezwodnej, różnych solwatów etanolowych, różnych solwatów dwumetyloformamidowych /lub różnych połączeń solwatu dwumetyloformamidowego i wodzianu/ lub z dwuwodzianu LY163892. Syntezę kilku takich związków wyjściowych opisano w przykładach. Korzystnym związkiem wyjściowym jest postać bezwodna lub solwat etanolowy LY 163892.
Związki wyjściowe podane powyżej najpierw rozpuszcza się w wodzie. Najczęściej w celu rozpuszczenia związku wyjściowego dodaje się minimalną ilość kwasu, na ogół 6 n /lub bardziej rozcieńczonego/ kwasu solnego. W tym celu można też dodać minimalną ilość zasady, np. minimalną ilość 2 n wodorotlenku sodowego, osiągając wartość pH około 7,6.
Niezależnie od tego jak wytwarza się roztwór, krystalizację wywołuje się doprowadzając odczyn roztworu związku wyjściowego do żądanego zakresu wartości pH, korzystnie około 4-5, a najkorzystniej około 4,8. Jeżeli roztwór uzyskuję się przez dodanie kwasu, to korzystnie jest podwyższyć temperaturę roztworu do około 50°C i powoli dodawać trójetyloaminę /lub wodorotlenek sodowy/ do roztworu aż do osiągnięcia wartości pH około 4,8. Stopniowo powstającą zawiesinę miesza się i utrzymuje w temperaturze 50°C podczas dodawania zasady. Korzystnie roztwór zaszczepia niewielką ilością krystalicznego jednowodzianu na początku dodawania zasady. Np. roztwór często zaszczepia się wówczas, gdy jego pH wynosi około 1,8. Jeżeli roztwór związku wyjściowego uzyskuje się przez dodanie zasady, to jego odczyn powoli doprowadza się do wartości pH około 4 dodając kwas /korzystnie 2 n kwas solny/. Korzystnie roztwór związku wyjściowego otrzymuje się przy użyciu kwasu solnego i wywołuje krystalizację doprowadzając odczyn roztworu do wartości pH około 4,8 za pomocą trójetyloaminy.
Zawiesinę powstałą po doprowadzeniu odczynu roztworu związku wyjściowego do wartości pH około 2-6 wyodrębnia się przez filtrację, np. filtrację próżniową na lejku Buchnera. Oddzielone kryszatały przemywa się i pozostawia do wysuszenia na powietrzu w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, ciepłą zawiesinę /50°C/ o właściwej wartości pH chłodzi się do około 20°C, miesza, sączy /np. na lejku Buchnera/ i oddzieloną substancję stałą suszy w temperaturze 30°C w ciągu 24-248 godzin znanym sposobem /np. w piecu z przepływem oczyszczonego powietrza/.
Krystaliczny jednowodzian związku o wzorze przedstawionym na rysunku nadaje się do sporządzania preparatów farmaceutycznych zawierających ten krystaliczny jednowodzian jako substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmakologicznie dopuszczalnych nośników lub zarobek. Takie środki farmaceutyczne są użyteczne w leczeniu zakażeń bakteriami Gramdodatnimi i Gram-ujemnymi u ludzi i zwierząt ciepłokrwistych.
W przypadku środków do podawania doustnego /takich jak tabletki lub kapsułki/, określenie „farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub zaróbka oznacza zwykłe zaróbki, takie jak środki wiążące, np. syrop, guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakanta, poliwinylopirolidyna /Povidone/, metyloceluloza, etyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i skrobia, wypełniacze i nośniki, np. skrobia kukurydziana, żelatyna, laktoza, sacharoza, celuloza mikrokrystaliczna, kaolin, mannit, fosforan dwuwapniowy, chlorek sodowy i kwas alginowy, środki dezintegrujące, takie jak sól sodowa kroskarmelozy, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, sól sodowa glikolanu skrobii, kwas alginowy i różne środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy, oraz środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy i inne stearyniany metali, kwas stearynowy, płyn silikonowy, talk, woski, oleje i krzemionka koloidalna. Można również stosować środki smakowo-zapachowe, takie jak olejek miętowy i olejek ze starzęśli lub olejek wiśniowy. Pożądane może być dodanie barwnika by nadać postaci dawkowanej bardziej estetyczny wygląd, względnie ułatwić identyfikację produktu. Tabletki można powlekać stosując dobrze znane metody. Środki farmaceutyczne mogą mieć również postać ciekłych preparatów do podawania doustnego. Mogą to być wodne lub olejowe zawiesiny, roztwory, emulsje lub syropy albo suche proszki
152 022 do łączenia z wodą lub innymi odpowiednimi nośnikami bezpośrednio przed użyciem. W przypadku takich ciekłych preparatów do podawania doustnego określenie „odpowiedni nośnik lub zaróbka oznacza znane dodatki, takie jak środki suspendujące, np. guma arabska, metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, celuloza z solą sodową karboksymetylocelulozy /Avicel/, żywica ksantanowa lub skrobia, środki słodzące, takie jak sacharoza, syrop, glukoza, sacharyna, sorbit, ester metylowy N-L- α-aspartylo-L-fenyloalaniny, środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy, olej silikonowy, różne środki powierzchniowo czynne Pluromics lub gliceryna, konserwanty, takie jak p-hydroksybenzoesany metylu, propylu lub butylu lub kwas sorbinowy, barwniki, środki smakowo zapachowe, takie jak kwas cytrynowy, olejek ze starzęśli lub cytrynian sodowy i sole, takie jak chlorek sodowy, oraz woda, estry i oleje, takie jak olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, uwodorniony olej rącznikowy, lecytyna, stearynian glinowy itp.
Środki do stosowania miejscowego można sporządzać przy użyciu odpowiednich nośników lub zarobek, takich jak podłoża hydrofobowe lub hydrofilowe, do których należą maście, kremy lub płyny do przemywania.
Weterynaryjne środki farmaceutyczne zawierające antybiotyk można podawać zwierzętom hodowlanym w paszy lub w wodzie do picia. Antybiotykowi można nadać postać preparatu do podawania dosutkowego przy użyciu odpowiednich nośników lub zarobek, takich jak podłoża umożliwiające długotrwałe lub szybkie uwalnianie substancji czynnej.
Krystalicznemu jednowodzainowi LY163892 można też nadawać postać dawkowaną, wprowadzając go do jałowych fiolek, jałowych torebek z tworzywa sztucznego z przegrodą i jałowych ampułek zamykanych hermetycznie. Ilość krystalicznego jednowodzianu w postaci dawkowanej może wynosić około lOOmg-lOg, korzystnie 200-500 mg.
Terapeutycznie skuteczna ilość krystalicznego jednowodzianu związku o wzorze przedstawionym na rysunku wynosi około 2,5-70 mg/kg wagi ciała. Ilość ta na ogół odpowiada dawce około 200 mg-7 g/ dzień w przypadku dorosłego człowieka.
Podczas leczenia za pomocą antybiotyku w postaci krystalicznego jednowodzianu, antybiotyk można podawać w jednej lub kilku dawkach dziennie. Tryb leczenia może wymagać podawania w przedłużonym okresie czasu, np. w ciągu kilku dni lub w ciągu 2-3 tygodni. Ilość antybiotyku podawana w dawce lub całkowita jego podawana ilość zależy od takich czynników jak rodzaj i nasilenie zakażenia, wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta oraz tolerancja pacjenta i drobnoustroju zakażającego lub drobnoustrojów zakażających na antybiotyk w postaci krystalicznego jednowodzianu.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót DMF oznacza dwumetyloformamid, a widma NMR i IR oznaczają odpowiednio widmo magnetycznego rezonansu jądrowego i widmo w podczerwieni.
W opisie widm NMR stosowano następujące skróty: s - singlet, d - dublet, dd - dublet dubletów, t - triplet, q - kwartet i m - multiplet.
Widma NMR uzyskano stosując przyrząd General Electric QE-300 /300 MHz/. Przesunięcia chemiczne <5 wyrażano w częściach na milion względem czterometylosilanu.
Przykład I. Wytwarzanie jednowodzianu kwasu 7/5-[2-/R/-2-fenylo-2-aminoacetamido]3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 z odpowiedniej postaci bezwodnej /LY 63892/.
Przykład I ilustruje sposób wytwarzania związku tytułowego ż odpowiedniej postaci bezwodnej zwanej anhydratem. W części tego przykładu oznaczonej jako etap 1 opisano różne sposoby wytwarzania bezpostaciowego anhydratu, a w części oznaczonej jako etap 2 opisano różne sposoby przeprowadzania bezpostaciowego anhydratu w krystaliczny jednowodzian. Przy opisywaniu tych sposobów wskazano na obecność innych pośrednich solwatów i wodzianów powstających w trakcie omawianych reakcji.
Etap 1. Wytwarzanie anhydratu LY 163892.
Metoda A. W atmosferze azotu 10,5 litra DMF ogrzano do temperatury 45°C i dodano doń 583,5 g kwasu 7/J-amino-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci soli wewnętrznej i 1259,3 g /6,16 mola/ Ν,Ν'-dwu/trójmetylosililo/mocznika. Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 45°C, po czym ochłodzono do -50°C. Do mieszaniny tej dodano w ciągu 2-3 minut 397 ml /4,90 mola/ pirydyny, a następnie 550,2_g /2,46 mola/
152 022 chlorowodorku chlorku 2-/R/-2-fenylo-2-arnmoacetylu i powstały roztwór mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze od -45°C do -35°C. Po ochłodzeniu mieszaniny do -45°C dodano do niej 49,16 ml 5n kwasu solnego i 1,05 litra wody, przy czym temperatura mieszaniny wzrosła od -45°C do -25°C. Mieszaninę mieszano i ogrzewano do 20°C w ciągu 30 minut, otrzymując mieszaninę o wartości pH 3,5. Mieszaninę przesączono przez Hyflo /pomocniczy materiał filtracyjny/. Przesącz w tym momencie zawierał dwu wodzian solwatu jedno/dwumetyioformamidowego/ kwasu 7/3-[2/R/-2-fenylo-2-aminoacetoamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefamokarboksylowego-4. Prześą z przemyto minimalną ilością roztworu 9:1 DMF w wodzie. Przesącz /połączony z cieczą z przemywania/ ogrzano do 50°C i odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH 4,6 dodając 400 ml trójetyloaminy. Mieszaninę zaszczepiono niewielką ilością dwuwodzianu solwatu jedno /DMF/ LY163892 i odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH 4,8 dodając trójetyloaminę. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut by zapoczątkować krystalizację. Do roztworu dodano 200 ml tróetyloaminy, doprowadzając jego odczyn do wartości pH 6,1. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 50°C dla ustalenia się wartości pH. Otrzymaną mieszaninę przesączono przez warstwę polipropylenu na dwóch czystych filtrach Buchnera. Każdy filtr przemyto 1,5 litra mieszaniny 9:1 DMF i wody /50°C/, a następnie dwukrotnie 1 litrem acetonitrylu. Suche placki filtracyjne zebrano z filtrów Buchnera i w ciągu 30 minut mieszano sporządzoną z nich zawiesinę w 6 litrach etanolu 3A. Zawiesinę przesączono na filtrach Buchnera o średnicy 32 cm /filtracja trwała 3 godziny/. Oddzieloną substancję stałą przemyto dwukrotnie 1 litrem etanolu 3A, na filtr nałożono gumową nasadkę i filtr utrzymywano pod próżnią w ciągu nocy. Uzyskaną substancję stałą wysuszono w ciągu 2 dni w temperaturze 30°C w suszarce powietrznej, otrzymując 745 g /77,7% wydajności teoretycznej/ anhydratu kwasu 7/J-[2-/R/-2-fenylo-2-aminoacetamido]-3chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefetnokarboksylowego-4-anhydrat LY163892/.
Metoda Β. 1 litr DMF ogrzano do temperatury 45° i zdyspergowano w nim 60,0 g /0,267 mola/ kwasu 7/3-amino-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci soli wewnętrznej. Do zawiesiny, po dodaniu 140 ml DMF, dodano 136,9 g /0,670 mola/ Ν,Ν'-dwu/trójmetylosililo/mocznika. Zawiesinę ogrzano do 45°C uzyskując złoty roztwór. Roztwór mieszano w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym ochłodzono go do -50°C. Do roztworu dodano w ciągu 10 minut 59,80 g /0,267 mola/ chlorowodorku chlorku 2-/R/-2-fenylo-2-aminoacetylu, utrzymując roztwór w temperaturze -48°C. Roztwór mieszano w temperaturze od -46°C do -44°C w ciągu 85 minut, uzyskując homogeniczny roztwór. Roztwór mieszano jeszcze w ciągu 30 minut, po czym zadano go 5,33 ml /0,026 mola/ 5n kwasu solnego i 110 ml wody, przy czym temperatura roztworu nie przekroczyła -30°C. Roztwór ogrzano do 9°C i przesączono. Przesączony roztwór ogrzano do 50°C i zwiększono jego wartość pH do 4,2 wprowadzając podpowierzchniowo w ciągu 34 minut trójetyloaminę za pomocą pompy. Roztwór zaszczepiono anhydratem LY 163892 i zwiększono wartość pH roztworu do 4,33 dodając w ciągu 1,5 minuty trójetyloaminę. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut, uzyskując zawiesinę. Wartość pH zawiesiny zwiększono do 6,2 dodając w ciągu 24 minut trójetyloaminę. Do zawiesiny dodano ln kwas solny, doprowadzając pH do 6,06, mieszano ją w ciągu 10 minut, po czym przesączono. Placek filtracyjny przemyto 500 ml mieszaniny 9:1 DMF i wody i wyszszono na lejku Buchnera w ciągu nocy. Z placka filtracyjnego sporządzono zawiesinę w 1150 ml etanolu 3A. Po przesączeniu i wysuszeniu w temperaturze 45°C w ciągu 18 godzin otrzymano 70,11 g anhydratu LY 163892 /nieco zanieczyszczonego etanolem/.
Etap 2. Wytwarzanie jednowodzianu LY163892.
Metoda A. 8 litrów przefiltrowanej oczyszczonej wody połączono z 1447,5 g anhydratu kwasu 7/J[2-2-/R/-2-fenylo-2-aminoacetaamido]-3-chloro-1 -karba-1 -destia-3-cefemokarboksylowego-4i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 15°C. Do powstałej zawiesiny dodano 333 ml 6n kwasu solnego w 1 litrze wody. Zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut i następnie dodano do niej jeszcze 20 ml kwasu solnego by zakończyć proces rozpuszczania. Po dodaniu kwasu solnego roztwór mieszano w ciągu 20 minut. Po dodaniu 750 ml sadzy Darco G60 i 32 g etylenodwuaminoczterooctanu czterosodowego zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut. Zawiesinę przesączono przez wkładkę z pomocniczego materiału filtracyjnego Hyflo i wkładkę filtracyjną i przemyto 750 ml wody. Przesącz połączono z cieczami z przemywania i całość mieszano i ogrzewano do 50°C w ciągu 15 minut. Odczyn przesączu doprowadzono do wartości pH 1,65 za pomocą trójetyloaminy, utrzymującprzesączwtemperaturze48-49°C. Roztwór zaszczepiono 100 mgjednowodzianu
152 022
LY163892. Odczyn zaszczepionej mieszaniny doprowadzono do wartości pH 1,8 dodając w ciągu 8 minut trójetyloaminę. Mieszaninę powoli mieszano w ciągu 1 godziny by zapoczątkować krystalizację. Odczyn zawiesiny doprowadzono do wartości pH 4,80 dodając trójetyloaminę i utrzymując zawiesinę w temperaturze 50-52°C. Zawiesinę mieszano w ciągu 25 minut i następnie ochłodzono do 20°C w ciągu 1 godziny. Zawiesinę przesączono przez warstwę polipropylenu na filtrze Buchnera /32 cm/. Na filtr nałożono nasadkę i placek filtracyjny utrzymywano pod próżnią w ciągu nocy. Placek filtracyjny wyjęto z filtra i zawiesinę sporządzoną przy użyciu 4 litrów wody mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C. Zawiesinę przesączono, filtr przemyto dwukrotnie 1 litrem przefiltrowanej, oczyszczonej wody o temperaturze 5°C, a placek filtracyjny przykryto i utrzymywano go pod próżnią w ciągu 2 godzin. Placek filtracyjny wyjęto z filtra i umieszczono w piecu z przepływem oczyszczonego powietrza i wysuszono w ciągu 48 godzin w temperaturze 30°C. Otrzymano 958,1 gjednowodzianu LY163892.
Metoda B. W 1,07 litra wody /15°C/ zdyspergowano 206,27 g anhydrytu kwasu 7j3-[2-/R/-2fenylo-2-aminoacetoamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4, stosując mieszaninie. Po dodaniu 45 ml 12n kwasu solnego w 135 ml wody zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut by uzyskać roztwór /co wymagało dodania jeszcze 2 ml kwasu solnego/. Roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną z włókna szklanego i bibułę filtracyjną przemyto 50 ml wody. Przesącz ogrzano do 50°C. Do przesączu /utrzymywanego w 50°C/ dodano w ciągu 80 minut trójetyloaminę podwyższając wartość pH roztworu do 4,8. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut w 50°C a następnie ochłodzono do 20°C i mieszano w ciągu 45 minut. Wytrącony osad odsączono na lejku Buchnera /24 cm/. Placek filtracyjny przemyto 100 ml wody i wyjęto go z filtra. Placek filtracyjny dodano do 600 ml zimnej wody /5°C/. Powstałą zawiesinę mieszano w 5°C w ciągu 30 minut. Zawiesinę przesączono, placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 100 ml wody i wysuszono go pod próżnią na filtrze w ciągu nocy. Placek filtracyjny wysuszono w piecu z przepływem oczyszczonego powietrza w temperaturze 30°C w ciągu 24 godziny, otrzymując 131,44g /74%/jednowodzianu LY 163892.
Metoda C. Połączono 9 litrów wody i 410 ml 12n kwasu solnego w 1 litrze wody i po dodaniu anhydratu LY 163892 zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut. Po dodaniu jeszcze 10 ml kwasu solnego zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny w 16°C by uzyskać roztwór. Roztwór przesączono przez wkładkę z włókna szklanego na lejku /24 cm/. Lejek przemyto 500 ml wody i przesącz przeniesiono do czystej kolby, przemywając dwukrotnie przefiltrowaną wodą. Przesącz ogrzano do 50°C w ciągu 1,25 godziny. Do ciepłego przesączu dodano w ciągu 10 minut trójetyloaminę, zwiększając wartość pH roztworu do 1,55. Roztwór zaszczepiono jednowodzianem LY 163894 i odczyn roztworu doprowadzono do wartości pH 1,85, dodając w ciągu 40 minut trójetyloaminę. Powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 40 minut w 50°C, po czym jej odczyn doprowadzono do wartości pH 4,8, dodając w ciągu 45 minut trójetyloaminę. Zawiesinę mieszano w 50°C w ciągu 25 minut i następnie ochłodzono do 22°C w ciągu 1 godziny. Zawiesinę przesączono na czystych lejkach Buchnera /32 cm i 24 cm/. Filtry przemyto wodą o temperaturze pokojowej, w całkowitej ilości 1 litra. Placki filtracyjne na obu filtrach wysuszono pod próżnią w ciągu 15 minut. Placki filtracyjne wyjęto z obu filtrów i połączono z 5,0 litrami wody. Powstałą zawiesinę mieszano w 5°C w ciągu 30 minut i przesączono przez warstwę polipropylenu na lejku Buchnera /32 cm/. Lejek przykryto i placek filtracyjny utrzymywano pod próżnią w ciągu nocy. Placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 1 litrem zimnej wody /5°C/. Placek filtracyjny wysuszono pod próżnią w ciągu 1,5 godziny, po czym wyjęto go z filtra i wysuszono w piecu z przepływem czystego powietrza w temperaturze 25-30°C w ciągu 2 dni, otrzymując 1088,8 gjednowodzianu LY163892. Widmo NMR /300 MHz, D2O-DCl//3:1,33 /m/, 1,62 /m/, 2,60 /m/, 3,95 /m/, 3,95 /q/, 5,03 /s/, 5,25 /s/, 5,45 /d/, 7,57 /s/. Widmo IR /KBr/ /obszar/J-laktamu/ 1790, 1750, 1680, 1600.
Przykład II. Wytwarzanie jednowodzianu LY163892 z odpowiedniego dwuwodzianu solwatu jedno/dwumetyloformamidowego/.
Do kolby przesączono 9,75 litra wody, dodano do niej 275 ml /1 równoważnik/ 2m kwasu solnego i roztwór mieszano w 20°C w ciągu 10 minut. Po dodaniu 1465,0g dwuwodzianu solwatu jedno/dwumetyloformamidowego/ kwasu 7/L[/R/-2-fenylo-2-aminoacetamido]-3-chloro-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut. Po doda152 022 niu jeszcze 27,5 ml /0,1 równoważnika/ 12m kwasu solnego zawiesinę mieszano w ciągu 20 minut by uzyskać roztwór. Do roztworu dodano 750 ml /około 250 g/ sadzy Darco G60 i zawiesinę mieszano w 24°C w ciągu 30 minut. Zawiesinę przesączono na lejku Buchnera /18,5 cm/zawierającym bibułę z włókna szklanego i filtr Hyflo.Przesączony roztwór przepuszczono przez filtr Hyflo jeszcze raz i wprowadzono do kolby, a filtr Hyflo przemyto 600 ml wody. Roztwór przesączono ponownie na lejku Buchnera /11 cm/ wyłożonym bibułą z włókna szklanego. Przesączony roztwór przepuszczono przez filtr Hyflo i ogrzano do 47°C w ciągu 55 minut. Wartość pH roztworu powoli do 1,55 wkraplając w ciągu 35 minut trójetyloaminę. Roztwór zaszczepiono 100 mg ciągu 1,25 godziny. Następnie wartość pH roztworu zwiększono do 4,8 mieszając i utrzymując temperaturę okęto 50°C. Powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut, po czym ochłodzono do 20°C. Zawiesinę przesączono w ciągu 30 minut na 2 lejkach Buchnera /32 cm/ zawierających jednowodzianu LY 163892. Wartość pH zaszczepionego roztworem zwiększono do 1,8 powoli dodając trójetyloaminę i roztwór mieszano powoli w wkładki polipropylenowe. Filtr w każdym lejku Buchnera przemyto 500 ml przefiltrowanej oczyszczonej wody, najpierw zamykając przewód łączący z pompą próżniową, pozostawiając ciecz przemywającą na 10 minut na filtrze i następnie otwierając zawór łączący z pompą próżniową. Każdy filtr przemyto dwukrotnie. Filtry przykryto i utrzymywano pod próżnią w ciągu 12 godzin. Wysuszone placki umieszczono w piecu z przepływem czystego powietrza i wysuszono w temperaturze 30°C w ciągu 48 godzin, otrzymując 894,5 /74,3%/krystalicznego jednowodzianu LY 163892.
Przykład III. Wytwarzanie jednowodzianu LY163892 z odpowiedniego trójwodzianu.
Wyjściowy trójwodzian można wytworzyć np. biorąc roztwory macierzyste i ciecz z przemywania /1,5 litra/, z których otrzymano jednowodzian w etapie 2 /metoda B/, chłodząc je w lodówce i łącząc ochłodzony roztwór z 6 litrami acetonitrylu. Powstały roztwór ochłodzono do 0°C w ciągu 1 godziny. Powstałą zawiesinę przesączono przez bibułę z włókna szklanego, a placek filtracyjny przemyto 500 ml acetonitrylu. Otrzymany trójwodzian LY 163892 można było stosować bez dalszego oczyszczania.
Połączono 1,62 litra wody i 43,0 ml 12m kwasu solnego i roztwór mieszano w 20°C. Do roztworu dodano 200,0 g trójwodzianu kwasu 7/J-[2-/R/-2-fenylo-2-aminoacetamido]-3-chloro-lkarba-l-destia-3-cefemokarboksylowego-4 i powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut. Po dodaniu jeszcze 10 ml kwasu solnego zawiesinę mieszano w ciągu 20 minut by uzyskać roztwór. Do roztworu dodano 8,0 g węgla drzewnego i powstałą zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut. Zawiesinę przesączono przez filtr Hyflo nałożony na bibułę z włókna szklanego, po czym filtr przemyto 100 ml wody. Przesącz ogrzano do 45°C w ciągu 25 minut. Do przesączu powoli dodano trójetyloaminę zwiększając wartość pH roztworu do 1,8, przy czym podczas dodawania utrzymywano przesącz w temperaturze 45-50°C. Roztwór zaszczepiono 100 mg jednowodzianu LY163892, uzyskując zawiesinę. Zawiesinę mieszano w ciągu 1 godziny w 50°C. Wartość pH roztworu zwiększono do 4,8 powoli dodając trójetyloaminę. Zawiesinę mieszano w ciągu 15 minut i po ochłodzeniu do 25°C mieszano ją w ciągu 1 godziny. Zawiesinę przesączono na lejku Buchnera /24 cm/zaopatrzonym we wkładkę polipropylenową. Placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 250 ml wody, lejek przykryto i placek filtracyjny utrzymywano pod próżnią w ciągu nocy. Placek filtracyjny umieszczono w suszarce z przepływem oczyszczonego powietrza i wysuszono w 30°C w ciągu 24 godzin, otrzymując 119,90 g/65,9%/ krystalicznego jednowodzianu LY 163892.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowego krystalicznego jednowodzianu 1-karbacefalosporyny o wzorze przedstawionym na rysunku, znamienny tym, że odczyn roztworu wodnego zawierającego związek o wzorze przedstawionym na rysunku doprowadza się do wartości pH około 2-6.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odczyn roztworu doprowadza się do wartości pH około 4-5.
    152 022 • Jednowodzian o Dwuwodzian Trój wodzian □ Czterowodzian
    Wi igotność względna [%'
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1988275093A 1987-10-06 1988-10-05 Method of manufacture of new crystalline monohydrate 1-carbacephalosporin PL152022B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10576687A 1987-10-06 1987-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275093A1 PL275093A1 (en) 1989-05-02
PL152022B1 true PL152022B1 (en) 1990-10-31

Family

ID=22307671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275093A PL152022B1 (en) 1987-10-06 1988-10-05 Method of manufacture of new crystalline monohydrate 1-carbacephalosporin

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0311366B1 (pl)
JP (1) JP2641745B2 (pl)
KR (1) KR970002637B1 (pl)
CN (1) CN1029966C (pl)
AR (1) AR248407A1 (pl)
AT (1) ATE103916T1 (pl)
AU (1) AU598155B2 (pl)
BG (1) BG47036A3 (pl)
CA (1) CA1334970C (pl)
CS (1) CS270594B2 (pl)
DD (1) DD273634A5 (pl)
DE (1) DE3888913T2 (pl)
DK (1) DK170070B1 (pl)
EG (1) EG18529A (pl)
ES (1) ES2063049T3 (pl)
FI (1) FI884554A (pl)
HK (1) HK15497A (pl)
HU (1) HU206348B (pl)
IE (1) IE62108B1 (pl)
IL (1) IL87905A (pl)
MX (1) MX13277A (pl)
MY (1) MY104063A (pl)
NO (1) NO884416L (pl)
NZ (1) NZ226450A (pl)
OA (1) OA08958A (pl)
PH (1) PH31002A (pl)
PL (1) PL152022B1 (pl)
PT (1) PT88662B (pl)
SU (1) SU1731058A3 (pl)
UA (1) UA19149A (pl)
YU (1) YU46699B (pl)
ZA (1) ZA887409B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY103554A (en) * 1987-10-07 1993-07-31 Lilly Co Eli Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic.
CA2002597C (en) * 1988-11-14 1999-03-23 Thomas M. Eckrich Solvates of b-lactam antibiotic
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
CA2034592C (en) * 1990-01-26 2001-06-05 Ralph R. Pfeiffer Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor
US5374719A (en) * 1993-06-04 1994-12-20 Eli Lilly And Company Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate
US5399686A (en) * 1993-06-04 1995-03-21 Eli Lilly And Company Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate
US5352782A (en) * 1993-06-04 1994-10-04 Eli Lilly And Company Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US5412094A (en) * 1993-06-28 1995-05-02 Eli Lilly And Company Bicyclic beta-lactam/paraben complexes
US5580977A (en) * 1995-03-01 1996-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing loracarbef monohydrate
US6001996A (en) * 1995-05-11 1999-12-14 Eli Lilly And Company Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655656A (en) * 1970-06-04 1972-04-11 Lilly Co Eli Crystalline cephalexin monohydrate
JPS5672698A (en) * 1979-11-14 1981-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of optically active cephalosporin analogue
MY103554A (en) * 1987-10-07 1993-07-31 Lilly Co Eli Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic.

Also Published As

Publication number Publication date
PT88662B (pt) 1992-12-31
IL87905A (en) 1992-06-21
DE3888913D1 (de) 1994-05-11
DK553788D0 (da) 1988-10-04
DK553788A (da) 1989-04-07
YU184588A (en) 1990-02-28
EP0311366A1 (en) 1989-04-12
IL87905A0 (en) 1989-03-31
MY104063A (en) 1993-11-30
PH31002A (en) 1997-12-23
CA1334970C (en) 1995-03-28
AU2337288A (en) 1989-04-06
EP0311366B1 (en) 1994-04-06
CN1029966C (zh) 1995-10-11
PT88662A (pt) 1988-11-01
BG47036A3 (en) 1990-04-16
NO884416D0 (no) 1988-10-05
SU1731058A3 (ru) 1992-04-30
ZA887409B (en) 1990-06-27
NZ226450A (en) 1990-05-28
NO884416L (no) 1989-04-07
ATE103916T1 (de) 1994-04-15
IE62108B1 (en) 1994-12-14
YU46699B (sh) 1994-04-05
FI884554A (fi) 1989-04-07
HK15497A (en) 1997-02-14
AU598155B2 (en) 1990-06-14
UA19149A (uk) 1997-12-25
KR890006644A (ko) 1989-06-15
CS270594B2 (en) 1990-07-12
HUT48884A (en) 1989-07-28
OA08958A (en) 1990-11-30
DK170070B1 (da) 1995-05-15
HU206348B (en) 1992-10-28
JP2641745B2 (ja) 1997-08-20
MX13277A (es) 1993-11-01
JPH01128983A (ja) 1989-05-22
KR970002637B1 (ko) 1997-03-07
CN1032793A (zh) 1989-05-10
DE3888913T2 (de) 1994-08-11
PL275093A1 (en) 1989-05-02
IE883015L (en) 1989-04-06
AR248407A1 (es) 1995-08-18
EG18529A (en) 1993-04-30
CS666688A2 (en) 1989-11-14
ES2063049T3 (es) 1995-01-01
FI884554A0 (fi) 1988-10-04
DD273634A5 (de) 1989-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5407929A (en) Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same
PL152022B1 (en) Method of manufacture of new crystalline monohydrate 1-carbacephalosporin
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
AU620659B2 (en) Hydrate forms of 1-carbacephalosporin derivatives
JPS60215689A (ja) 結晶性セフタジダイム塩
EP0439353B1 (en) Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor
US3822256A (en) Crystalline monohydrates of sodium and potassium cephalexin
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
EP0327364A1 (en) Crystalline beta-lactam solvate
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
CA2405741C (en) Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid
JPH0820584A (ja) イミダゾール誘導体及びその用途
PH26811A (en) Monohydrate and solvates of a B-lactam antibiotics
WO1988010263A1 (en) Crystalline cephalosporin compounds, process for their preparation, and intermediates for their preparation