JP2641745B2 - 結晶性β−ラクタム水和物 - Google Patents
結晶性β−ラクタム水和物Info
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
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- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ラクタム抗生物質の新規な一水和物
（モノ水和物）に関する。より詳細には、１−カルバセ
ファロスポリンの新規な結晶性一水和物に関する。
（モノ水和物）に関する。より詳細には、１−カルバセ
ファロスポリンの新規な結晶性一水和物に関する。
式（Ｉ）： ［式中、星印はＲ−絶対立体化学を示す］ で表されるβ−ラクタム抗生物質は、強力かつ新しい経
口用抗生物質である。この抗生物質は、例えば米国特許
第4,335,211号に開示されている。以下、便宜上、上記
式の化合物の無水物形態を、番号LY163892で表すことに
する。
口用抗生物質である。この抗生物質は、例えば米国特許
第4,335,211号に開示されている。以下、便宜上、上記
式の化合物の無水物形態を、番号LY163892で表すことに
する。
本発明はLY163892の結晶性一水和物に関するものであ
る。LY163892結晶性一水和物は、基体の化合物の薬学的
に都合のよい水和物である。この結晶性一水和物は、相
対湿度約10％から約70％までの広い範囲で安定であり、
特に、この化合物を含有する最終製剤（市販製剤）の製
造時およびその後の保存時（相対湿度約30％）に於ける
湿度で安定である。これとは対照的に、二水和物、三水
和物および四水和物形態は、この湿度の範囲で水分を失
うか、または水分を獲得し、医薬製剤として使用するに
は望ましくない形態になってしまう。本発明の結晶性一
水和物は、さらにかさ密度が他の水和物（例えば、三水
和物および四水和物）よりも優れており、従って本発明
水和物は、カプセルに使用する上で優れた形態であり、
他の水和物形態に比べ、重要な利点を有している。
る。LY163892結晶性一水和物は、基体の化合物の薬学的
に都合のよい水和物である。この結晶性一水和物は、相
対湿度約10％から約70％までの広い範囲で安定であり、
特に、この化合物を含有する最終製剤（市販製剤）の製
造時およびその後の保存時（相対湿度約30％）に於ける
湿度で安定である。これとは対照的に、二水和物、三水
和物および四水和物形態は、この湿度の範囲で水分を失
うか、または水分を獲得し、医薬製剤として使用するに
は望ましくない形態になってしまう。本発明の結晶性一
水和物は、さらにかさ密度が他の水和物（例えば、三水
和物および四水和物）よりも優れており、従って本発明
水和物は、カプセルに使用する上で優れた形態であり、
他の水和物形態に比べ、重要な利点を有している。
本発明のLY163892結晶性一水和物は、下記のパターン
のＸ−線粉末回析（Ｘ−ray powder diffraction）を示
す。
のＸ−線粉末回析（Ｘ−ray powder diffraction）を示
す。
上記のパターンは、波長λ＝1.5418Åのニッケル−濾過
銅放射（Cu:Ni）を用いて得た。この表に於いては、二
次元間隔を「ｄ」で表し、相対強度を「I/I1」で表して
いる。
銅放射（Cu:Ni）を用いて得た。この表に於いては、二
次元間隔を「ｄ」で表し、相対強度を「I/I1」で表して
いる。
式（Ｉ）で示される化合物は、双性イオンの形態で存
在することができるので、このような双性イオンも本発
明の範囲内に包含されることは理解できるであろう。
在することができるので、このような双性イオンも本発
明の範囲内に包含されることは理解できるであろう。
本発明の一水和物は、微結晶性の白色固体である。
添付の図面によってさらに詳細に示されているよう
に、本発明の一水和物が、二水和物、三水和物および四
水和物形態に比べ、優れた安定性を有していることは既
述の如くである。この図面に関するデータは、調製した
ばかりの、風袋込みの重量を測定した試料（各形態の水
分含量は標準的なカールフィッシャー法によって分析し
た）を、室温で、平衡になるのに十分な時間（２から４
日間）、調節された湿度の容器（瓶）内に入れる操作に
よって得た。適当な時点で、この容器から試料を取り出
し、再び風袋込みの重量を測定した。この重量の減少ま
たは増加すべて、水分の減少または増加に起因するもの
であった。試料を保存した容器の相対湿度に対して試料
の水分パーセンテージを、各水和物形態についてプロッ
トし、本図面を作成した。
に、本発明の一水和物が、二水和物、三水和物および四
水和物形態に比べ、優れた安定性を有していることは既
述の如くである。この図面に関するデータは、調製した
ばかりの、風袋込みの重量を測定した試料（各形態の水
分含量は標準的なカールフィッシャー法によって分析し
た）を、室温で、平衡になるのに十分な時間（２から４
日間）、調節された湿度の容器（瓶）内に入れる操作に
よって得た。適当な時点で、この容器から試料を取り出
し、再び風袋込みの重量を測定した。この重量の減少ま
たは増加すべて、水分の減少または増加に起因するもの
であった。試料を保存した容器の相対湿度に対して試料
の水分パーセンテージを、各水和物形態についてプロッ
トし、本図面を作成した。
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含有する水溶
液のpHを約２から６に調節することを特徴とする、式
（Ｉ）で示される化合物の結晶性一水和物の製造方法を
提供するものである。
液のpHを約２から６に調節することを特徴とする、式
（Ｉ）で示される化合物の結晶性一水和物の製造方法を
提供するものである。
この一水和物は、無水物、各種エタノール溶媒和物、
各種DMF溶媒和物（または各種DMF溶媒和物−水和物の組
合わせ物）、またはLY163892の二水和物（ジ−水和物）
から製造することができる。このような出発物質のいく
つかの合成法は、以下の実験の部で説明する。好ましい
出発物質は、LY163892の無水物またはエタノール溶媒和
物のいずれかである。
各種DMF溶媒和物（または各種DMF溶媒和物−水和物の組
合わせ物）、またはLY163892の二水和物（ジ−水和物）
から製造することができる。このような出発物質のいく
つかの合成法は、以下の実験の部で説明する。好ましい
出発物質は、LY163892の無水物またはエタノール溶媒和
物のいずれかである。
上記の出発物質をまず水に懸濁する。最も普通の方法
は、最小限の量の酸、即ち大体6N（またはこれよりも薄
い）の塩酸を加えて出発物質の溶液を調製して行う。あ
るいは、最小限の量の塩基（例えば、2N水酸化ナトリウ
ムを最小限の量で加え、約7.6のpHにする）を加え、出
発物質の溶液を調製して行う。
は、最小限の量の酸、即ち大体6N（またはこれよりも薄
い）の塩酸を加えて出発物質の溶液を調製して行う。あ
るいは、最小限の量の塩基（例えば、2N水酸化ナトリウ
ムを最小限の量で加え、約7.6のpHにする）を加え、出
発物質の溶液を調製して行う。
どのような溶液を調製しようとも、出発物質の溶液の
pHを所望の範囲、好ましくは約４から５、最も好ましく
は約4.8にゆっくりと調節することによって、結晶化は
誘発される。酸を加えて溶液を調製する場合は、溶液の
温度を約50℃に調節し、pHが約4.8になるまで、この溶
液にトリエチルアミン（または、水酸化ナトリウム）を
ゆっくりと加えることが好ましい。この塩基を加える間
は、徐々に懸濁していく液を撹拌し、温度を約50℃に維
持させる。塩基の添加時の初期に、この溶液に小量の結
晶性一水和物を種として加えることが好ましい。例え
ば、この種の添加は、溶液のpHが約1.8の時に加えるの
が普通である。塩基を加えて溶液を調製する場合は、酸
（好ましくは2N塩酸）を加えてpHを約４にゆっくりと調
節する。好ましくは、塩酸を加えて出発物質の溶液を調
製し、この溶液のpHをトリエチルアミンで約4.8に調節
して結晶化を誘発させる。
pHを所望の範囲、好ましくは約４から５、最も好ましく
は約4.8にゆっくりと調節することによって、結晶化は
誘発される。酸を加えて溶液を調製する場合は、溶液の
温度を約50℃に調節し、pHが約4.8になるまで、この溶
液にトリエチルアミン（または、水酸化ナトリウム）を
ゆっくりと加えることが好ましい。この塩基を加える間
は、徐々に懸濁していく液を撹拌し、温度を約50℃に維
持させる。塩基の添加時の初期に、この溶液に小量の結
晶性一水和物を種として加えることが好ましい。例え
ば、この種の添加は、溶液のpHが約1.8の時に加えるの
が普通である。塩基を加えて溶液を調製する場合は、酸
（好ましくは2N塩酸）を加えてpHを約４にゆっくりと調
節する。好ましくは、塩酸を加えて出発物質の溶液を調
製し、この溶液のpHをトリエチルアミンで約4.8に調節
して結晶化を誘発させる。
出発物質溶液のpHを約２から６に調節して得られた懸
濁液は、ブフナー漏斗による吸引濾過などの通常の濾過
法によって単離処理に付す。これにより捕集した結晶を
洗浄し、環境温度で風乾する。別法は、暖め、pH調節し
た懸濁液（50℃）を約20℃に冷却し、撹拌し、濾過（例
えば、ブフナー漏斗によって）し、集めた固形物を30℃
で24時間から48時間常法（例えば、清浄空気オーブン）
によって乾燥する。
濁液は、ブフナー漏斗による吸引濾過などの通常の濾過
法によって単離処理に付す。これにより捕集した結晶を
洗浄し、環境温度で風乾する。別法は、暖め、pH調節し
た懸濁液（50℃）を約20℃に冷却し、撹拌し、濾過（例
えば、ブフナー漏斗によって）し、集めた固形物を30℃
で24時間から48時間常法（例えば、清浄空気オーブン）
によって乾燥する。
本発明は、また、ひとつまたはそれ以上の薬学的に許
容される担体、ビヒクルまたは賦形剤と共に、式（Ｉ）
で示される化合物を活性成分として含有する医薬製剤を
提供する。これら本発明の医薬製剤は、温血動物に於け
るグラム−陽性菌およびグラム−陰性菌による感染症を
コントロールするのに有用である。
容される担体、ビヒクルまたは賦形剤と共に、式（Ｉ）
で示される化合物を活性成分として含有する医薬製剤を
提供する。これら本発明の医薬製剤は、温血動物に於け
るグラム−陽性菌およびグラム−陰性菌による感染症を
コントロールするのに有用である。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤およびカプセル
剤）に関しては、「適当な担体、ビヒクルまたは賦形
剤」なる用語は、結合剤、例えばシロップ、アカシア、
ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピ
ロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖および澱
粉、充填剤および担体、例えばトウモロコシ澱粉、ゼラ
チン、乳糖、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マ
ンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよ
びアルギン酸、崩壊剤、例えばクロスカルメロース・ナ
トリウム、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、澱粉
グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、可変性湿潤剤
（mutabie wetting agents）、例えばラウリル硫酸ナト
リウム、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸ナトリウ
ムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリ
コン液、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シ
リカなどを意味する。ペパーミント、サリチル酸メチ
ル、サクランボ風味などの調味料を使用することもでき
る。色素を加えることによって、単位投与剤形の外観に
審美性を与えるか、またはその製品を判別し易くするこ
ともでき、そうすることが望ましい。錠剤は、当業界周
知の方法によってコーティングすることができる。
剤）に関しては、「適当な担体、ビヒクルまたは賦形
剤」なる用語は、結合剤、例えばシロップ、アカシア、
ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピ
ロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセル
ロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖および澱
粉、充填剤および担体、例えばトウモロコシ澱粉、ゼラ
チン、乳糖、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マ
ンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよ
びアルギン酸、崩壊剤、例えばクロスカルメロース・ナ
トリウム、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、澱粉
グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、可変性湿潤剤
（mutabie wetting agents）、例えばラウリル硫酸ナト
リウム、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸ナトリウ
ムおよび他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリ
コン液、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シ
リカなどを意味する。ペパーミント、サリチル酸メチ
ル、サクランボ風味などの調味料を使用することもでき
る。色素を加えることによって、単位投与剤形の外観に
審美性を与えるか、またはその製品を判別し易くするこ
ともでき、そうすることが望ましい。錠剤は、当業界周
知の方法によってコーティングすることができる。
本発明の医薬組成物は、経口用の液体調製物の剤形と
することもでき、これには、ａ）水性または油性の懸濁
剤、溶液剤、乳剤またはシロップ剤、あるいはｂ）水ま
たは他の適当なビヒクルを用いて使用前に再調製するこ
とのできる乾燥粉末がある。このような経口用液体調製
物に関連して使用される「適当な担体、ビヒクルまたは
賦形剤」なる用語は、アカシア、メチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースを含有し
たセルロース［アビセルＲ（AvicelR）］、キサンタン
ゴムまたは澱粉などの懸濁化剤、ショ糖、シロップ、グ
ルコース、サッカリン、ソルビトールまたはアスパルテ
ームなどの甘味料、ラウリル硫酸ナトリウム、シリコン
油、各種のプルロミクスＲ（PluromicsR）界面活性剤ま
たはグリセリンなどの湿潤剤、メチル、プロピルもしく
はブチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン
酸などの保存剤、色素剤、塩化ナトリウム、クエン酸、
サリチル酸メチルまたはクエン酸ナトリウムなどの調味
料および塩、ならびにアーモンド油、分溜ココナッツ
油、硬化ひまし油、レシチン、ステアリン酸アルミニウ
ムなどの水、油およびエステル類を意味する。
することもでき、これには、ａ）水性または油性の懸濁
剤、溶液剤、乳剤またはシロップ剤、あるいはｂ）水ま
たは他の適当なビヒクルを用いて使用前に再調製するこ
とのできる乾燥粉末がある。このような経口用液体調製
物に関連して使用される「適当な担体、ビヒクルまたは
賦形剤」なる用語は、アカシア、メチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースを含有し
たセルロース［アビセルＲ（AvicelR）］、キサンタン
ゴムまたは澱粉などの懸濁化剤、ショ糖、シロップ、グ
ルコース、サッカリン、ソルビトールまたはアスパルテ
ームなどの甘味料、ラウリル硫酸ナトリウム、シリコン
油、各種のプルロミクスＲ（PluromicsR）界面活性剤ま
たはグリセリンなどの湿潤剤、メチル、プロピルもしく
はブチルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン
酸などの保存剤、色素剤、塩化ナトリウム、クエン酸、
サリチル酸メチルまたはクエン酸ナトリウムなどの調味
料および塩、ならびにアーモンド油、分溜ココナッツ
油、硬化ひまし油、レシチン、ステアリン酸アルミニウ
ムなどの水、油およびエステル類を意味する。
代表的な組成物は、疎水性または親水性基剤などの
「適当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」を用いて製剤化
することができる。このような基剤には、軟膏、クリー
ムまたはローションがある。
「適当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」を用いて製剤化
することができる。このような基剤には、軟膏、クリー
ムまたはローションがある。
本発明の抗菌性化合物の獣医学用組成物は、農場動物
の飼料または飲料水に加えて投与することができる。あ
るいは、本発明の化合物は、長時間または短期間放出基
剤などの「適当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」を使用
し、乳房内用調製物に製剤化することができる。
の飼料または飲料水に加えて投与することができる。あ
るいは、本発明の化合物は、長時間または短期間放出基
剤などの「適当な担体、ビヒクルまたは賦形剤」を使用
し、乳房内用調製物に製剤化することができる。
LY163892の結晶性一水和物は、ゴム栓（septum）式の
口を備えた無菌バイアル、無菌プラスチック製ポーチ、
または無菌の溶接密閉アンプル内に於ける単位投与剤形
に製剤化することもできる。単位剤形当たりの結晶性一
水和物の化合物の量は、約100mgから約10gの範囲で変え
ることができる。好ましい量は、単位剤形当たり200か
ら500mgの量である。
口を備えた無菌バイアル、無菌プラスチック製ポーチ、
または無菌の溶接密閉アンプル内に於ける単位投与剤形
に製剤化することもできる。単位剤形当たりの結晶性一
水和物の化合物の量は、約100mgから約10gの範囲で変え
ることができる。好ましい量は、単位剤形当たり200か
ら500mgの量である。
式（Ｉ）で示される化合物の結晶性一水和物の「治療
学的有効量」は、１回投与量、体重1kg当たり約2.5mgか
ら約70mgの化合物量である。この量は、一般に、成人の
１日当りの総量が約200mgから約7gに当たる。
学的有効量」は、１回投与量、体重1kg当たり約2.5mgか
ら約70mgの化合物量である。この量は、一般に、成人の
１日当りの総量が約200mgから約7gに当たる。
本発明の結晶性一水和物抗生物質で治療する間は、本
発明の抗菌性化合物は、１日当たり単回の投与または複
数の投与のいずれで投与してもよい。この治療には、長
時間の投与を要することがあるが、その期間は、例えば
数日または２から３週間である。１回に投与する量また
は投与する総量は、感染の本質および重症度、患者の年
令および一般的健康状態、ならびに患者およびこの感染
に拘わる微生物（群）の両者に於ける式（Ｉ）の結晶性
一水和物の化合物に対する耐用性などの因子によって左
右されるであろう。
発明の抗菌性化合物は、１日当たり単回の投与または複
数の投与のいずれで投与してもよい。この治療には、長
時間の投与を要することがあるが、その期間は、例えば
数日または２から３週間である。１回に投与する量また
は投与する総量は、感染の本質および重症度、患者の年
令および一般的健康状態、ならびに患者およびこの感染
に拘わる微生物（群）の両者に於ける式（Ｉ）の結晶性
一水和物の化合物に対する耐用性などの因子によって左
右されるであろう。
以下の製造例および実施例では、ジメチルホルムアミ
ド、核磁気共鳴スペクトラム、赤外吸収スペクトルの用
語は、それぞれDMF、NMR、IRの略語を使用している。
ド、核磁気共鳴スペクトラム、赤外吸収スペクトルの用
語は、それぞれDMF、NMR、IRの略語を使用している。
NMRスペクトラムに関しては以下の略語を使用した： 「ｓ」は単一線、「ｄ」は二重線、「dd」は二重の二
重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、および「ｍ」
は多重線を意味している。
重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、および「ｍ」
は多重線を意味している。
このNMRスペクトラムは、ジェネラル・エレクトリッ
ク（General Electric）QE−300 300MHz装置によって
得た。化学シフトは、「δ」値として表している（テト
ラメチルシランから低磁場側の百万分率）。
ク（General Electric）QE−300 300MHz装置によって
得た。化学シフトは、「δ」値として表している（テト
ラメチルシランから低磁場側の百万分率）。
実験の部 実施例１ 対応するLY163892無水物から得られる７β−［２′−
（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセトアミド］
−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェ
ム）−４−カルボン酸・一水和物 実施例１は、対応する無水物から標題化合物を製造す
る方法を説明するものである。従って、第１工程の各種
の操作は、非晶質の無水化合物の製造法を示し、第２工
程の各種の操作は、非晶質の無水物を結晶性の一水和物
に変換する方法を示す。これらの操作法は、他の中間生
成物・溶媒和物および水和物を製造する操作法も包含し
ている。
（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセトアミド］
−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェ
ム）−４−カルボン酸・一水和物 実施例１は、対応する無水物から標題化合物を製造す
る方法を説明するものである。従って、第１工程の各種
の操作は、非晶質の無水化合物の製造法を示し、第２工
程の各種の操作は、非晶質の無水物を結晶性の一水和物
に変換する方法を示す。これらの操作法は、他の中間生
成物・溶媒和物および水和物を製造する操作法も包含し
ている。
第１工程 LY163892無水物 操作Ａ 窒素雰囲気下、DMF（10.5リットル）を45℃に暖め、
これに７β−アミノ−３−クロロ−３−（１−カルバ−
１−デチアセフェム）−４−カルボン酸双性イオン（58
3.5g）およびN,N′−ビス（トリメチルシリル）尿素（1
259.3g、6.16モル）を加えた。得られた混合物を45℃で
１時間撹拌した後、−50℃に冷却した。ピリジン（397m
l、4.90モル）、次いで２−（Ｒ）−２−フェニル−２
−アミノアセチル・クロリドの塩酸塩（550.2g、2.46モ
ル）を、２から３分かけて加え、得られた溶液を−45℃
から−35℃の温度で２時間撹拌した。この混合物を−45
℃に冷却し、5N塩酸（49.16ml）、次いで水（1.05リッ
トル）を10分かけて加え、混合物の温度を−45℃から−
25℃の範囲に調節した。この混合物を撹拌し、30分かけ
て20℃に暖め、pH＝3.5の混合物を得た。得られた混合
物をハイフロＲ（HyfloR）で濾過した。この時点での濾
液は、７β−［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−
アミノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ
−１−デチアセフェム）−４−カルボン酸・モノ（ジメ
チルホルムアミド）・二水和物を含有していた。このフ
ィルターを最少量のDMF:水＝9:1溶液で洗浄した。得ら
れた濾過（洗液を一緒にしている）を50℃に暖め、トリ
エチルアミン400mlを加えて溶液のpHを4.6に調節した。
この混合物にLY163892モノ（DMF）・二水和物の種を加
え、次いでトリエチルアミンを加えて溶液のpHを4.8に
調節した。得られた溶液を30分間撹拌すると、結晶化が
始まった。トリエチルアミン200mlを加え、液のpHを6.1
に調節した。この液のpHを安定化させるため、50℃でさ
らに30分間撹拌した。得られた混合物を、（清浄化し
た）２つのブフナー・フィルターを介してポリプロピレ
ンで濾過した。各々のフィルターをDMF:水（9:1）混液
（50℃、1.5リットル）で、次いでアセトニトリル１リ
ットルで２回順次洗浄した。得られた濾過ケーキをブフ
ナー・フィルター上で吸引乾燥し、次いで3Aエタノール
（６リットル）中で30分間スラリー化した。得られたス
ラリーを32cmブフナー・フィルターで濾過した（この濾
過は３時間かかった）。捕集した固形物を3Aエタノール
（２回、１リットル）で洗浄し、次いでゴム製ダムをフ
ィルター上に置き、一晩減圧下に置いた。得られた固形
物を、30℃の空気乾燥器内で２日間乾燥し、７β−
［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセト
アミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸・無水物（LY163892無水
物）745g（理論基準値のｇ数から算定して収率73.7％）
を得た。
これに７β−アミノ−３−クロロ−３−（１−カルバ−
１−デチアセフェム）−４−カルボン酸双性イオン（58
3.5g）およびN,N′−ビス（トリメチルシリル）尿素（1
259.3g、6.16モル）を加えた。得られた混合物を45℃で
１時間撹拌した後、−50℃に冷却した。ピリジン（397m
l、4.90モル）、次いで２−（Ｒ）−２−フェニル−２
−アミノアセチル・クロリドの塩酸塩（550.2g、2.46モ
ル）を、２から３分かけて加え、得られた溶液を−45℃
から−35℃の温度で２時間撹拌した。この混合物を−45
℃に冷却し、5N塩酸（49.16ml）、次いで水（1.05リッ
トル）を10分かけて加え、混合物の温度を−45℃から−
25℃の範囲に調節した。この混合物を撹拌し、30分かけ
て20℃に暖め、pH＝3.5の混合物を得た。得られた混合
物をハイフロＲ（HyfloR）で濾過した。この時点での濾
液は、７β−［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−
アミノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ
−１−デチアセフェム）−４−カルボン酸・モノ（ジメ
チルホルムアミド）・二水和物を含有していた。このフ
ィルターを最少量のDMF:水＝9:1溶液で洗浄した。得ら
れた濾過（洗液を一緒にしている）を50℃に暖め、トリ
エチルアミン400mlを加えて溶液のpHを4.6に調節した。
この混合物にLY163892モノ（DMF）・二水和物の種を加
え、次いでトリエチルアミンを加えて溶液のpHを4.8に
調節した。得られた溶液を30分間撹拌すると、結晶化が
始まった。トリエチルアミン200mlを加え、液のpHを6.1
に調節した。この液のpHを安定化させるため、50℃でさ
らに30分間撹拌した。得られた混合物を、（清浄化し
た）２つのブフナー・フィルターを介してポリプロピレ
ンで濾過した。各々のフィルターをDMF:水（9:1）混液
（50℃、1.5リットル）で、次いでアセトニトリル１リ
ットルで２回順次洗浄した。得られた濾過ケーキをブフ
ナー・フィルター上で吸引乾燥し、次いで3Aエタノール
（６リットル）中で30分間スラリー化した。得られたス
ラリーを32cmブフナー・フィルターで濾過した（この濾
過は３時間かかった）。捕集した固形物を3Aエタノール
（２回、１リットル）で洗浄し、次いでゴム製ダムをフ
ィルター上に置き、一晩減圧下に置いた。得られた固形
物を、30℃の空気乾燥器内で２日間乾燥し、７β−
［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセト
アミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸・無水物（LY163892無水
物）745g（理論基準値のｇ数から算定して収率73.7％）
を得た。
操作Ｂ DMF（１リットル）を45℃に加熱し、７β−ァミノ−
３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）
−４−カルボン酸の双性イオン（60.0g、0.267モル）を
その中に懸濁させた。N,N′−ビス（トリメチルシリ
ル）尿素（136.9g、0.670モル）を、追加量のDMF140ml
を用いてこの懸濁液中に洗い入れた。得られた懸濁液を
45℃に暖め、金色の溶液を得た。この溶液を室温で１時
間撹拌した後、−50℃に冷却した。溶液の温度を−48℃
に維持させ、ピリジン（43.15ml、0.533モル）および２
−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノアセチル・クロリ
ドの塩酸塩（59.80g、0.267モル）を10分かけてこの溶
液に加えた。得られた溶液を−46℃から−44℃の温度で
85分間撹拌し、均質な溶液を得た。この溶液をさらに30
分間撹拌した後、5N塩酸（5.33ml、0.026モル）および
水（110ml）を用いてクエンチした（このクエンチの
間、溶液の温度は−30℃以上にはならなかった）。この
溶液を９℃に暖め、濾過した。濾過して得られた溶液を
50℃に暖め、水面下トリエチルアミンポンプ（subsurfa
ce triethylamine pump）を用い、この溶液のpHを34分
かけて4.2に上げた。この溶液に、LY163892無水物の種
を加え、次いでトリエチルアミンを1.5分かけて加え、
溶液のpHを4.33に上げた。得られた溶液をさらに30分間
撹拌し、濃厚なスラリーを得た。トリエチルアミンを24
分間かけて加え、このスラリーのpHを6.2に調節した。
このスラリーに1N塩酸を加え、そのpHを6.06に調節し、
得られたスラリーを10分間撹拌した後、濾過した。得ら
れた濾過ケーキをDMF:水（9:1）混液500mlで洗浄し、次
いでブフナー漏斗で一晩乾燥した。得られた濾過ケーキ
を3Aエタノール（1150ml）中でスラリー化し、濾過し、
45℃で18時間乾燥し、LY163892無水物70.11g（若干のエ
タノールが混在していた）を得た。
３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）
−４−カルボン酸の双性イオン（60.0g、0.267モル）を
その中に懸濁させた。N,N′−ビス（トリメチルシリ
ル）尿素（136.9g、0.670モル）を、追加量のDMF140ml
を用いてこの懸濁液中に洗い入れた。得られた懸濁液を
45℃に暖め、金色の溶液を得た。この溶液を室温で１時
間撹拌した後、−50℃に冷却した。溶液の温度を−48℃
に維持させ、ピリジン（43.15ml、0.533モル）および２
−（Ｒ）−２−フェニル−２−アミノアセチル・クロリ
ドの塩酸塩（59.80g、0.267モル）を10分かけてこの溶
液に加えた。得られた溶液を−46℃から−44℃の温度で
85分間撹拌し、均質な溶液を得た。この溶液をさらに30
分間撹拌した後、5N塩酸（5.33ml、0.026モル）および
水（110ml）を用いてクエンチした（このクエンチの
間、溶液の温度は−30℃以上にはならなかった）。この
溶液を９℃に暖め、濾過した。濾過して得られた溶液を
50℃に暖め、水面下トリエチルアミンポンプ（subsurfa
ce triethylamine pump）を用い、この溶液のpHを34分
かけて4.2に上げた。この溶液に、LY163892無水物の種
を加え、次いでトリエチルアミンを1.5分かけて加え、
溶液のpHを4.33に上げた。得られた溶液をさらに30分間
撹拌し、濃厚なスラリーを得た。トリエチルアミンを24
分間かけて加え、このスラリーのpHを6.2に調節した。
このスラリーに1N塩酸を加え、そのpHを6.06に調節し、
得られたスラリーを10分間撹拌した後、濾過した。得ら
れた濾過ケーキをDMF:水（9:1）混液500mlで洗浄し、次
いでブフナー漏斗で一晩乾燥した。得られた濾過ケーキ
を3Aエタノール（1150ml）中でスラリー化し、濾過し、
45℃で18時間乾燥し、LY163892無水物70.11g（若干のエ
タノールが混在していた）を得た。
第２工程 LY163892・一水和物 操作Ａ 水（濾過、精製、８リットル）および７β−［２′−
（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセトアミド］
−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチルセフェ
ム）−４−カルボン酸無水物（1447.5g）を一緒にし、1
5℃で30分間撹拌した。得られたスラリーに塩酸（6N、
１リットルの水中、333ml）を加えた。このスラリーを3
0分間撹拌し、次いで塩酸20mlを追加し、完全な溶液と
した。この最後の塩酸を加えた後、溶液を20分間撹拌し
た。ダルコRG60（Darco G60）カーボンブラック（750m
l）およびエチレンジアミン四酢酸・四ナトリウム塩（3
2g）を加え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。この懸
濁液をHyfloR濾過助剤パッド（フィルター・エンド・パ
ッド）で濾過し、次いでこのフィルターパッドを水750m
lで洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、撹拌し、15
分かけて50℃に加温した。温度48℃から49℃に維持し、
この濾液のpHをトリエチルアミンを加えて1.65に調節し
た。得られた溶液に、LY163892・一水和物の種100mgを
加えた。種を加えた混合物のpHをトリエチルアミンを今
度は８分かけて加えることによって1.8に調節した。こ
の混合物を１時間ゆっくりと撹拌し、結晶の析出を許容
した。温度50℃から52℃に維持し、このスラリーのpH
を、トリエチルアミンを加えて4.80に調節した。得られ
た懸濁液を25分間撹拌し、次いで１時間かけて20℃に冷
却した。この懸濁液を32cmブフナー・フィルターに於け
るポリプロピレンで濾過した。このフィルターをダムで
覆い、得られた濾過ケーキを減圧処理し、これを一晩維
持した。得られた濾過ケーキをフィルターから切除し、
５℃の水中（４リットル）で１時間撹拌した。得られた
懸濁液を濾過し、フィルターを、５℃に於いて、濾過し
た精製水で洗浄し（２回、１リットル）、得られた濾過
ケーキを覆い、これを２時間減圧処理に付した。この濾
過ケーキをフィルターから切除し、30℃で48時間、清浄
空気中に置き、乾燥させた。この操作により、LY163892
・一水和物958.1gを得た。
（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセトアミド］
−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチルセフェ
ム）−４−カルボン酸無水物（1447.5g）を一緒にし、1
5℃で30分間撹拌した。得られたスラリーに塩酸（6N、
１リットルの水中、333ml）を加えた。このスラリーを3
0分間撹拌し、次いで塩酸20mlを追加し、完全な溶液と
した。この最後の塩酸を加えた後、溶液を20分間撹拌し
た。ダルコRG60（Darco G60）カーボンブラック（750m
l）およびエチレンジアミン四酢酸・四ナトリウム塩（3
2g）を加え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。この懸
濁液をHyfloR濾過助剤パッド（フィルター・エンド・パ
ッド）で濾過し、次いでこのフィルターパッドを水750m
lで洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、撹拌し、15
分かけて50℃に加温した。温度48℃から49℃に維持し、
この濾液のpHをトリエチルアミンを加えて1.65に調節し
た。得られた溶液に、LY163892・一水和物の種100mgを
加えた。種を加えた混合物のpHをトリエチルアミンを今
度は８分かけて加えることによって1.8に調節した。こ
の混合物を１時間ゆっくりと撹拌し、結晶の析出を許容
した。温度50℃から52℃に維持し、このスラリーのpH
を、トリエチルアミンを加えて4.80に調節した。得られ
た懸濁液を25分間撹拌し、次いで１時間かけて20℃に冷
却した。この懸濁液を32cmブフナー・フィルターに於け
るポリプロピレンで濾過した。このフィルターをダムで
覆い、得られた濾過ケーキを減圧処理し、これを一晩維
持した。得られた濾過ケーキをフィルターから切除し、
５℃の水中（４リットル）で１時間撹拌した。得られた
懸濁液を濾過し、フィルターを、５℃に於いて、濾過し
た精製水で洗浄し（２回、１リットル）、得られた濾過
ケーキを覆い、これを２時間減圧処理に付した。この濾
過ケーキをフィルターから切除し、30℃で48時間、清浄
空気中に置き、乾燥させた。この操作により、LY163892
・一水和物958.1gを得た。
操作Ｂ ７β−［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミ
ノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−１
−デチアセフェム）−４−カルボン酸・無水物（206.27
g）を水（15℃、1.07リットル）に撹拌下に懸濁した。
塩酸（水135ml中、12N、45ml）を加え、懸濁液を30分間
撹拌し、溶液にした（さらに塩酸2mlの添加を要し
た）。得られた溶液をガラス繊維濾紙によって濾過し、
この繊維紙を水50mlで洗浄した。濾液を50℃に暖めた。
トリエチルアミンを80分かけてこの濾液に加え（温度約
50℃に維持した）、溶液のpHを4.8に調節した。この溶
液をさらに30分間50℃で撹拌し、次いで20℃に冷却して
45分間撹拌した。得られた沈殿物を24cmブフナー漏斗で
濾過して集めた。得られた濾過ケーキを水100mlで洗浄
し、このケーキをフィルターから切除した。この濾過ケ
ーキを冷水（５℃、600ml）に加えた。得られたスラリ
ーを５℃で30分撹拌した。次いで、このスラリーを濾過
し、得られた濾過ケーキを冷水（５℃、100mlで２回）
洗浄し、この漏斗上で一晩減圧乾燥した。得られた濾過
ケーキを30℃で24時間清浄空気で風乾し、LY163892・一
水和物131.44g（収率74％）を得た。
ノアセトアミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−１
−デチアセフェム）−４−カルボン酸・無水物（206.27
g）を水（15℃、1.07リットル）に撹拌下に懸濁した。
塩酸（水135ml中、12N、45ml）を加え、懸濁液を30分間
撹拌し、溶液にした（さらに塩酸2mlの添加を要し
た）。得られた溶液をガラス繊維濾紙によって濾過し、
この繊維紙を水50mlで洗浄した。濾液を50℃に暖めた。
トリエチルアミンを80分かけてこの濾液に加え（温度約
50℃に維持した）、溶液のpHを4.8に調節した。この溶
液をさらに30分間50℃で撹拌し、次いで20℃に冷却して
45分間撹拌した。得られた沈殿物を24cmブフナー漏斗で
濾過して集めた。得られた濾過ケーキを水100mlで洗浄
し、このケーキをフィルターから切除した。この濾過ケ
ーキを冷水（５℃、600ml）に加えた。得られたスラリ
ーを５℃で30分撹拌した。次いで、このスラリーを濾過
し、得られた濾過ケーキを冷水（５℃、100mlで２回）
洗浄し、この漏斗上で一晩減圧乾燥した。得られた濾過
ケーキを30℃で24時間清浄空気で風乾し、LY163892・一
水和物131.44g（収率74％）を得た。
操作Ｃ 水（９リットル）および塩酸（１リットルの水中、12
Nを410ml）を一緒にした。これにLY163892無水物を加
え、得られた懸濁液を15分間撹拌した。さらに塩酸10ml
を追加し、得られた溶液を16℃で１時間撹拌して溶液と
した。この溶液を、ガラス繊維パッドを入れた洗浄した
24cmの卓上漏斗に通して濾過し、この漏斗を水500mlで
洗浄し、次いで得られた濾液を、濾過水で２回洗浄した
清浄フラスコに移した。濾液を1.25時間かけて50℃に加
温した。この加温した濾液にトリエチルアミンを10分間
かけて加え、溶液のpHを1.55に調節した。この溶液にLY
163892・一水和物の種を加え、40分かけてトリエチルア
ミンを加え、溶液のpHを1.85に調節した。得られたスラ
リーを50℃で40分間撹拌した後、45分かけてトリエチル
アミンを加え、pH4.8に調節した。得られた懸濁液を50
℃で25分間撹拌した後、１時間かけて22℃に冷却した。
この懸濁液を洗浄32cmブフナー漏斗および24cmブフナー
漏斗で濾過した。これらのブフナー漏斗を水（室温、総
量１リットル）で洗浄した。２つの漏斗上の濾過ケーキ
を15分間減圧乾燥した。この濾過ケーキを両方の漏斗か
ら切除し、水5.0リットルと一緒にした。得られた懸濁
液を５℃で30分間撹拌し、次いで32cmブフナー漏斗のポ
リプロピレンで濾過した。この漏斗を覆い、濾過ケーキ
を一晩減圧処理した。得られた濾過ケーキを冷水（５
℃、１リットルで２回）で洗浄した。この濾過ケーキを
減圧下に乾燥（1.5時間）し、次いでフィルターから切
除し、25℃から30℃で清浄空気によって２日間風乾し、
LY163892・一水和物1088.8gを得た。NMR（300MHz、D2O
−Dcl）δ： 1.33（ｍ）、1.62（ｍ）、2.60（ｍ）、3.95（ｑ）、5.
03（ｓ）、5.25（ｓ）、5.45（ｄ）、7.57（ｓ）； IR（KBr）（β−ラクタム領域）:1790、1750、1680、16
00。
Nを410ml）を一緒にした。これにLY163892無水物を加
え、得られた懸濁液を15分間撹拌した。さらに塩酸10ml
を追加し、得られた溶液を16℃で１時間撹拌して溶液と
した。この溶液を、ガラス繊維パッドを入れた洗浄した
24cmの卓上漏斗に通して濾過し、この漏斗を水500mlで
洗浄し、次いで得られた濾液を、濾過水で２回洗浄した
清浄フラスコに移した。濾液を1.25時間かけて50℃に加
温した。この加温した濾液にトリエチルアミンを10分間
かけて加え、溶液のpHを1.55に調節した。この溶液にLY
163892・一水和物の種を加え、40分かけてトリエチルア
ミンを加え、溶液のpHを1.85に調節した。得られたスラ
リーを50℃で40分間撹拌した後、45分かけてトリエチル
アミンを加え、pH4.8に調節した。得られた懸濁液を50
℃で25分間撹拌した後、１時間かけて22℃に冷却した。
この懸濁液を洗浄32cmブフナー漏斗および24cmブフナー
漏斗で濾過した。これらのブフナー漏斗を水（室温、総
量１リットル）で洗浄した。２つの漏斗上の濾過ケーキ
を15分間減圧乾燥した。この濾過ケーキを両方の漏斗か
ら切除し、水5.0リットルと一緒にした。得られた懸濁
液を５℃で30分間撹拌し、次いで32cmブフナー漏斗のポ
リプロピレンで濾過した。この漏斗を覆い、濾過ケーキ
を一晩減圧処理した。得られた濾過ケーキを冷水（５
℃、１リットルで２回）で洗浄した。この濾過ケーキを
減圧下に乾燥（1.5時間）し、次いでフィルターから切
除し、25℃から30℃で清浄空気によって２日間風乾し、
LY163892・一水和物1088.8gを得た。NMR（300MHz、D2O
−Dcl）δ： 1.33（ｍ）、1.62（ｍ）、2.60（ｍ）、3.95（ｑ）、5.
03（ｓ）、5.25（ｓ）、5.45（ｄ）、7.57（ｓ）； IR（KBr）（β−ラクタム領域）:1790、1750、1680、16
00。
実施例２ 対応するモノ（ジメチルホルムアミド）・二水和物形態
から得られるLY163892・一水和物形態 水（9.75リットル）をフラスコ内に濾過して加え、次
いで塩酸（275ml、12モル濃度、１当量）を加え、溶液
を20℃で10分間撹拌した。７β−［２′−（Ｒ）−２′
−フェニル−２′−アミノアセトアミド］−３−クロロ
−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）−４−カル
ボン酸・モノ（ジメチルホルムアミド）・二水和物（14
65.0g）を加え、得られた懸濁液を15分間撹拌した。こ
の懸濁液にさらに塩酸（27.5ml、0.1当量、12モル濃
度）を加え、この懸濁液を20分間撹拌にして溶液にし
た。カーボンブラック（DarcoRG60）（750ml、約250g）
をこの溶液に加え、得られた懸濁液を24℃で30分間撹拌
した。この懸濁液を、ガラス繊維紙およびHyfloRフィル
ター（18.5cm）を備えた18.5cmブフナー漏斗で濾過し
た。濾過した溶液を、フラスコに注ぐようにHYFLORフィ
ルター・エイドにもう一度通し、このHYFLORを水600ml
で洗浄した。この溶液を再びガラス繊維紙を付けたブフ
ナー漏斗（11cm）で濾過した。得られた濾過溶液をHYFL
ORフィルター・エイドに通し、次いで55分かけて47℃に
加温した。この溶液のpHを、トリエチルアミンを35分間
かけて滴加することでゆっくりとpH＝1.55に調節した。
この溶液にLY163892・一水和物の種100mgを加えた。種
を加えた溶液のpHを、ゆっくりとトリエチルアミンを加
えることで1.8に調節し、次いで1.25時間ゆっくりと撹
拌した。温度約50℃を維持させながら、撹拌下に、再び
この溶液のpHをゆっくりと4.8に調節した。得られたス
ラリーをさらに15分間撹拌し、次いで20℃に冷却した。
このスラリーを、ポリプロピレン・パッドを付けた32cm
ブフナー漏斗２つを用いて30分かけて濾過した。２つの
ブフナー漏斗に於けるそれぞれのフィルターを、漏斗を
減圧で引いて濾過精製水（500ml）で洗浄し、この洗浄
を10分間続け、次いで再び減圧にして洗浄液を吸引した
（各フィルターに２回洗浄を行った）。これらのフィル
ターを覆い、12時間減圧した。得られた乾燥ケーキを清
浄空気オーブン内に入れ、30℃で48時間乾燥し、結晶性
LY163892・一水和物894.5g（収率74.3％）を得た。
から得られるLY163892・一水和物形態 水（9.75リットル）をフラスコ内に濾過して加え、次
いで塩酸（275ml、12モル濃度、１当量）を加え、溶液
を20℃で10分間撹拌した。７β−［２′−（Ｒ）−２′
−フェニル−２′−アミノアセトアミド］−３−クロロ
−３−（１−カルバ−１−デチアセフェム）−４−カル
ボン酸・モノ（ジメチルホルムアミド）・二水和物（14
65.0g）を加え、得られた懸濁液を15分間撹拌した。こ
の懸濁液にさらに塩酸（27.5ml、0.1当量、12モル濃
度）を加え、この懸濁液を20分間撹拌にして溶液にし
た。カーボンブラック（DarcoRG60）（750ml、約250g）
をこの溶液に加え、得られた懸濁液を24℃で30分間撹拌
した。この懸濁液を、ガラス繊維紙およびHyfloRフィル
ター（18.5cm）を備えた18.5cmブフナー漏斗で濾過し
た。濾過した溶液を、フラスコに注ぐようにHYFLORフィ
ルター・エイドにもう一度通し、このHYFLORを水600ml
で洗浄した。この溶液を再びガラス繊維紙を付けたブフ
ナー漏斗（11cm）で濾過した。得られた濾過溶液をHYFL
ORフィルター・エイドに通し、次いで55分かけて47℃に
加温した。この溶液のpHを、トリエチルアミンを35分間
かけて滴加することでゆっくりとpH＝1.55に調節した。
この溶液にLY163892・一水和物の種100mgを加えた。種
を加えた溶液のpHを、ゆっくりとトリエチルアミンを加
えることで1.8に調節し、次いで1.25時間ゆっくりと撹
拌した。温度約50℃を維持させながら、撹拌下に、再び
この溶液のpHをゆっくりと4.8に調節した。得られたス
ラリーをさらに15分間撹拌し、次いで20℃に冷却した。
このスラリーを、ポリプロピレン・パッドを付けた32cm
ブフナー漏斗２つを用いて30分かけて濾過した。２つの
ブフナー漏斗に於けるそれぞれのフィルターを、漏斗を
減圧で引いて濾過精製水（500ml）で洗浄し、この洗浄
を10分間続け、次いで再び減圧にして洗浄液を吸引した
（各フィルターに２回洗浄を行った）。これらのフィル
ターを覆い、12時間減圧した。得られた乾燥ケーキを清
浄空気オーブン内に入れ、30℃で48時間乾燥し、結晶性
LY163892・一水和物894.5g（収率74.3％）を得た。
実施例３ 対応する三水和物から導かれるLY163892・一水和物 三水和物出発物質は、例えば第２工程の操作Ｂに於い
て一水和物が得られる母液および洗液（1.5リットル）
を取り、これらを冷蔵庫の温度にまで冷却し、この冷却
溶液をアセトニトリル（６リットル）と一緒にすること
によって得ることができる。この溶液を０℃で１時間冷
却した。得られた懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、得ら
れた濾過ケーキを追加量のアセトニトリル（500ml）で
洗浄した。濾過ケーキに基づく物質はLY163892・三水和
物であり、これは、さらに精製しなくとも使用すること
ができる。
て一水和物が得られる母液および洗液（1.5リットル）
を取り、これらを冷蔵庫の温度にまで冷却し、この冷却
溶液をアセトニトリル（６リットル）と一緒にすること
によって得ることができる。この溶液を０℃で１時間冷
却した。得られた懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、得ら
れた濾過ケーキを追加量のアセトニトリル（500ml）で
洗浄した。濾過ケーキに基づく物質はLY163892・三水和
物であり、これは、さらに精製しなくとも使用すること
ができる。
操作 水（1.62リットル）および塩酸（12モル濃度、43.0m
l）を一緒にし、20℃で撹拌した。この溶液に、７β−
［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセト
アミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸・三水和物（200.0g）を加
え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。この懸濁液にさ
らに塩酸（10ml）を加え、この懸濁液を20分間撹拌して
溶液にした。炭（charcoal）（8.0g）をこの溶液に加
え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。この懸濁液を、
ガラス繊維紙のHyfloRフィルターで濾過した（次いで、
このフィルターを水100mlで洗浄した）。濾液を25分か
けて45℃に加温した。この濾液にトリエチルアミンをゆ
っくりと加え、この溶液のpHを1.8に調節した（この添
加の間、濾液の温度は45℃から50℃に維持した）。この
溶液にLY163892・一水和物の種100mgを加え、懸濁液に
した。この懸濁液を50℃で１時間撹拌した。この懸濁液
のpHを、ゆっくりとトリエチルアミンを加えることで4.
8に調節した。得られた懸濁液を50℃でさらに15分間撹
拌し、次いで25℃に冷却して１時間撹拌した。この懸濁
液を、ポリプロピレン・パッドを付けた24cmブフナー漏
斗で濾過した。得られた濾過ケーキを水（２回、250m
l）で洗浄し、次いでこの漏斗を覆い、一晩濾過ケーキ
を減圧処理した。得られた濾過ケーキを清浄空気オーブ
ン内に入れ、30℃で24時間乾燥し、結晶性LY163892・一
水和物119.90g（収率65.9％）を得た。
l）を一緒にし、20℃で撹拌した。この溶液に、７β−
［２′−（Ｒ）−２′−フェニル−２′−アミノアセト
アミド］−３−クロロ−３−（１−カルバ−１−デチア
セフェム）−４−カルボン酸・三水和物（200.0g）を加
え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。この懸濁液にさ
らに塩酸（10ml）を加え、この懸濁液を20分間撹拌して
溶液にした。炭（charcoal）（8.0g）をこの溶液に加
え、得られた懸濁液を30分間撹拌した。この懸濁液を、
ガラス繊維紙のHyfloRフィルターで濾過した（次いで、
このフィルターを水100mlで洗浄した）。濾液を25分か
けて45℃に加温した。この濾液にトリエチルアミンをゆ
っくりと加え、この溶液のpHを1.8に調節した（この添
加の間、濾液の温度は45℃から50℃に維持した）。この
溶液にLY163892・一水和物の種100mgを加え、懸濁液に
した。この懸濁液を50℃で１時間撹拌した。この懸濁液
のpHを、ゆっくりとトリエチルアミンを加えることで4.
8に調節した。得られた懸濁液を50℃でさらに15分間撹
拌し、次いで25℃に冷却して１時間撹拌した。この懸濁
液を、ポリプロピレン・パッドを付けた24cmブフナー漏
斗で濾過した。得られた濾過ケーキを水（２回、250m
l）で洗浄し、次いでこの漏斗を覆い、一晩濾過ケーキ
を減圧処理した。得られた濾過ケーキを清浄空気オーブ
ン内に入れ、30℃で24時間乾燥し、結晶性LY163892・一
水和物119.90g（収率65.9％）を得た。
実施例４ ゼラチン硬カプセルを以下の成分を使用して製造し
た。 含有量（mg/カプセル） LY163892結晶性一水和物 200 流動性粉末澱粉 186 シリコン５％含有の流動性粉末澱粉 50 ステアリン酸マグネシウム 2.5 上記の各成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填し
て重量438.5mgのカプセル剤とする。
た。 含有量（mg/カプセル） LY163892結晶性一水和物 200 流動性粉末澱粉 186 シリコン５％含有の流動性粉末澱粉 50 ステアリン酸マグネシウム 2.5 上記の各成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填し
て重量438.5mgのカプセル剤とする。
実施例５ 錠剤を以下の成分を使用して製造した。 含有量（mg/錠） LY163892結晶性一水和物 200 微結晶セルロース 200 フュームド・二酸化シリコン 10 ステアリン酸 ５ 上記の各成分を混合して打錠し、各々重量415mgの錠
剤とする。
剤とする。
実施例６ 活性成分200mgを含有する坐剤を以下のように製造し
た。
た。
LY163892結晶性一水和物 200mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて2000mgとする 上記の活性成分をNo.60メッシュの米国ふるいに通
し、前もって必要最小限の熱で融解しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g
容量の坐剤型に注ぎ、冷却を許容する。
し、前もって必要最小限の熱で融解しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g
容量の坐剤型に注ぎ、冷却を許容する。
実施例７ すぐ使用できる水性懸濁液200mg/5ml LY163892結晶性一水和物 210 mg セルロース＋ナトリウム・カルボキシメチルセルロース
95 mg ショ糖 1.85 g パラフェン 3 mg シリコーンエマルジョン 2.5 mg プルロニック 5 mg 香料 2 mg 着色料 0.5 mg 充分量の精製水を加えて5mlにする 上記成分をふるいにかける。パラフィンを温精製水に
溶解し、冷却した後、他の成分を加える。十分量の精製
水を加えて必要な容量にする。次いで、得られた懸濁液
をコロイド・ミルまたはホモナイザーに通し、より滑ら
かな分散剤とする。
95 mg ショ糖 1.85 g パラフェン 3 mg シリコーンエマルジョン 2.5 mg プルロニック 5 mg 香料 2 mg 着色料 0.5 mg 充分量の精製水を加えて5mlにする 上記成分をふるいにかける。パラフィンを温精製水に
溶解し、冷却した後、他の成分を加える。十分量の精製
水を加えて必要な容量にする。次いで、得られた懸濁液
をコロイド・ミルまたはホモナイザーに通し、より滑ら
かな分散剤とする。
実施例８ 再調製用懸濁剤 LY163892結晶性一水和物 210 mg ショ糖 ３ ｇ キサンタン・ゴム ５ mg 調製澱粉 10 mg シリコーンエマルジョン ５ mg ラウリル硫酸ナトリウム 0.5mg メチルセルロース ２ mg 調味料 0.5mg 色素剤 上記各成分をふるいにかけ、Ｖ型ブレンダー、二心ナ
ウタＲ型（twin core NautaR−type）ブレンダーまたは
リボン・ブレンダーなどの適当な混合器で混合する。調
製時には、十分量の精製水を加え、必要な容量にする。
ウタＲ型（twin core NautaR−type）ブレンダーまたは
リボン・ブレンダーなどの適当な混合器で混合する。調
製時には、十分量の精製水を加え、必要な容量にする。
図面は、LY163892の一水和物、二水和物、三水和物およ
び四水和物の各試料について、相対湿度対試料の水分パ
ーセンテイジをプロットしたグラフである。
び四水和物の各試料について、相対湿度対試料の水分パ
ーセンテイジをプロットしたグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】結晶性一水和物形態である式（Ｉ）： で示される化合物。
- 【請求項２】式（Ｉ）で示される化合物を含有する水溶
液のpHを２〜６に調節することを特徴とする請求項１に
記載の結晶性一水和物の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| JP2641745B2 true JP2641745B2 (ja) | 1997-08-20 |
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ID=22307671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63251712A Expired - Fee Related JP2641745B2 (ja) | 1987-10-06 | 1988-10-04 | 結晶性β−ラクタム水和物 |
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| AT (1) | ATE103916T1 (ja) |
| AU (1) | AU598155B2 (ja) |
| BG (1) | BG47036A3 (ja) |
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| CS (1) | CS270594B2 (ja) |
| DD (1) | DD273634A5 (ja) |
| DE (1) | DE3888913T2 (ja) |
| DK (1) | DK170070B1 (ja) |
| EG (1) | EG18529A (ja) |
| ES (1) | ES2063049T3 (ja) |
| FI (1) | FI884554A (ja) |
| HK (1) | HK15497A (ja) |
| HU (1) | HU206348B (ja) |
| IE (1) | IE62108B1 (ja) |
| IL (1) | IL87905A (ja) |
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| SU (1) | SU1731058A3 (ja) |
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| YU (1) | YU46699B (ja) |
| ZA (1) | ZA887409B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| MY103554A (en) * | 1987-10-07 | 1993-07-31 | Lilly Co Eli | Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic. |
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| CA2002597C (en) * | 1988-11-14 | 1999-03-23 | Thomas M. Eckrich | Solvates of b-lactam antibiotic |
| CA2034592C (en) * | 1990-01-26 | 2001-06-05 | Ralph R. Pfeiffer | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor |
| US5374719A (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-20 | Eli Lilly And Company | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
| US5352782A (en) * | 1993-06-04 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
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| ES2318274T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-05-01 | Schering Corporation | Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| JP5137228B2 (ja) | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
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