HU206348B - Process for producing cristalline beta-lactame-hydrate and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing cristalline beta-lactame-hydrate and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206348B
HU206348B HU885171A HU517188A HU206348B HU 206348 B HU206348 B HU 206348B HU 885171 A HU885171 A HU 885171A HU 517188 A HU517188 A HU 517188A HU 206348 B HU206348 B HU 206348B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
filtered
stirred
water
hour
Prior art date
Application number
HU885171A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48884A (en
Inventor
Carol Elaine Pasini
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT48884A publication Critical patent/HUT48884A/hu
Publication of HU206348B publication Critical patent/HU206348B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás egy β-laktámvázas antibiotikum új monohidrátjának, és közelebbről egy 1-karbacefalosporin-származék új kristályos monohidrát formájának előállítására.
Az említett β-laktámvázas antibiotikum az (I) képlettel jellemezhető, a képletben csillaggal megjelölt szénatom abszolút konfigurációja: R. Ez a vegyület egy erős hatású, új, orálisan (szájon át) adagova is aktív antibiotikum. Ezt a vegyületet például a 4 355 211 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) képletű vegyület vízmentes formáját a továbbiakban a rövidség kedvéért a Lilly cégnél használatos sorszámával jelöljük: LY163892. ·
A jelen találmány tárgya eljárás az LY163892 jelzésű vegyület kristályos monohidrátjának előállítására. Az LY163892 jelzésű vegyület kristályos monohidrátja az alapvegyületnek gyógyászatilag kitűnően felhasználható hidrátja. A kristályos monohidrát stabil a relatív nedvességtartalom széles (körülbelül 10% és körülbelül 70% közötti) tartományában, és különösen a nedvességtartalomnak abban a tartományában, amely a terméket tartalmazó végső (kereskedelmi) forma előállítása, és az ezt követő tárolás során fellép (körülbelül 30%), Ezzel szemben a di-, tri- és tetrahidrát formák ebben a nedvességtartalom-tartományban vagy felvesznek vagy elveszítenek vizet, és ezáltal e fonnák a gyógyászati készítmények előállítása szempontjából nem előnyösek. A kristályos monohidrát térfogatsúlya ugyancsak előnyösebb, mint az egyéb hidrátoké (például a trihidráté vagy íetrahidráté), és ezáltal ez a legkedvezőbb forma a kapszulázott készítmények előállításához, ez fontos előnyt jelent a többi hidrát formával szemben.
Az LY163892 jelzésű vegyületnek a jelen találmány szerinti kristályos monohidrátja az alábbi adatokkal rendelkező röntgendiffrakciós pordiagrammot ad:
Táblázat
d I/I,
18,79 0,75
12,89 0,40
9,30 0,80
8,42 0,05
7,75 0,50
7,37 0,15
6,46 0,32
6,10 0,03
5,86 0,03
5,66 0,10
5,15 0,25
4,84 0,45
4,70 0,40
4,29 1.00
4,06 0,35 .
d I/I,
3,89 0,20
3,77 0,28
3,69 0,37
3,53 0,13
3,49 0,13
3,39 0,11
3,24 0,10
3,13 0,05
3,05 0,16
2,95 0,03
2,90 0,04
2,85 0,06
2,77 0,03
A fenti adatokat egy nikkel-szűrős réz-sugárforrással (CU: Ni) nyertük, λ= 1,5418 Á hullámhossznál. Az interplanáris (síkok közötti) távolságokat a „d” oszlopban, a relatív intenzitás-értékeket pedig az „Ι/Ij” oszlopban adjuk meg.
Az (I) képletű vegyület ikerionos formában lehet, és nyilvánvaló, hogy egy ilyen ikerionos forma kristályos monohidrátja ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
A kristályos monohidrát fehér színű, mikrokristályos, szilárd anyag.
Amint ezt a fentiekben tárgyaltuk, valamint a mellékelt rajzok közül az 1. ábra is alátámasztja, a monohidrát stabilitása jobb, mint a di-, tri- vagy tetrahidrát formáé. Az 1. ábrán szereplő adatokat úgy kaptuk, hogy frissen elkészített és lemért súlyú mintákat (minden egyes forma nedvességtartalmát a szokásos, önmagában ismert Kari Fisher-féle módszemel határoztuk meg) szobahőmérsékleten mindaddig egy meghatározott nedvességtartalmú edényben tartottuk, míg az egyensúly be nem állt (2-4 nap). A megfelelő időpontban a mintákat elővettük, és súlyukat újra lemértük. Az újra lemért minták összes súly veszteségét vagy súlynövekedését vízvesztésnek vagy víz felvételének tulajdonítjuk. A minták %-os víztartalmát a minták tárolásához használt edényben uralkodó relatív nedvességtartalom függvényében grafikusan ábrázoltuk minden egyes hidrát formára, így kaptuk az 1. ábrát,
A jelen találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület kristályos monohidrátjának előállítására, amely abban áll, hogy az (I) képletű vegyületet tartalmazó vizes oldat pH-ját körülbelül 2 és 6 közé állítjuk be.
A monohidrátot előállíthatjuk a vízmentes anyagból, továbbá különböző, etanolt vagy dimetil-formamidot tartalmazó szolvátokból (vagy a dimetil-formamidot és vizet tartalmazó szolvát-hidrátokból), vagy pedig az LY163892 jelzésű vegyület dihidrátjából. (Több ilyen kiindulási anyag előállítását az alábbiakban, a példákban ismertetjük. Kiindulási anyagként előnyösén az LY 163892 jelzésű vegyületnek vagy a vízmentes for2
HU 206 348 Β máját, vagy az etanolt tartalmazó szolvátját használjuk.)
A fenti kiindulási anyagokat először vízben szuszpendáljuk. A legáltalánosabb eljárás abban áll, hogy először a kiindulási anyagot feloldjuk, mégpedig oly módon, hogy a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a legkisebb szükséges mennyiségű savat, általában 6 normál (vagy hígabb) sósavat. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a kiindulási anyag feloldása céljából a szuszpenzióhoz a szükséges legkisebb mennyiségű bázist adjuk (például a legkisebb szükséges mennyiségű 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, amelynek hatására az elegy pH-ja körülbelül 7,6 lesz).
Attól függetlenül, hogy melyik módszerrel vittük oldatba a kiindulási anyagot, a kristályosítást úgy indítjuk el, hogy a kiindulási anyag oldatának pH-ját lassan a kívánt tartományba toljuk el, a pH-t előnyösen körülbelül 4 és 5 közé, és legelőnyösebben körülbelül 4,8-ra állítjuk be. Ha a beoldást sav hozzáadásával végeztük, akkor a kristályosítás megkezdése előtt először az oldat hőmérsékletét előnyösen körülbelül 50 °C-ra emeljük, és lassan trietil-amint vagy nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, míg a körülbelül 4,8-as pH-t el nem érjük. Ennek során fokozatosan egy szuszpenzió alakul ki, ezt a szuszpenziót keverjük, és körülbelül 50 °C hőmérsékleten tartjuk a bázis beadagolása során. A bázis hozzáadagolásának elején előnyösen az oldatot a kristályos monohidrát egy kis mintájával beoltjuk. így például gyakran már akkor beoltjuk az elegyet, amikor az oldat pH-ja még körülbelül 1,8. Ha a kiindulási anyagot bázis hozzáadásával oldottuk be, akkor a pH-t valamely sav (előnyösen 2 normál sósav) lassú beadagolásával körülbelül 4-re állítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagit sósav segítségével visszük oldatba, és a kristályosodást úgy indítjuk be, hogy az oldat pH-ját trietil-aminnal körülbelül 4,8-ra állítjuk be.
A kiindulási anyag oldatának pH-ját körülbelül 2 és 6 közé állítjuk be, és az ezáltal keletkező szuszpenziót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel, például egy Büchner-tölcséren, szívatással leszűrjük. A kiszűrt kristályos anyagot kimossuk, és levegőn, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a meleg (50 °C hőmérsékletű), már pH-ra beállított elegyet körülbelül 20 °C hőmérsékletre hűtjük, keverjük, a szilárd részeket (például egy Büchner-tölcséren) kiszűrjük, és az így kapott szilárd anyagot 24-48 órán át 30 °C hőmérsékleten, valamely szokásos, önmagában ismert berendezésben (például egy tisztított levegő beáramoltatásával működő szárítószekrényben) megszárítjuk.
A találmány tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (I) képletű vegyület kristályos monohidrátját tartalmazzák, egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy töltőanyag kíséretében. Az ilyen gyógyászati készítmények segítségével leküzdhetjük a melegvérű állatokban a Gram-pozitív a Gram-negatív baktériumok által kiváltott fertőzéseket.
Az orálisan adagolható készítmények (például tabletták és kapszulák) tekintetében az „alkalmas vivőanyag vagy töltőanyag” kifejezés a szokásos, önmagában ismert töltőanyagra utal, ilyenek például a kötőanyagok, mint például a cukorszirup, gumiarábikum, zselatin, szorbit, tragakanta, polivinil-pirrolidon (Povidone), metil-cellulóz, etil-cellulóz, nátrium-kaiboximetil-cellujóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, szacharóz és a keményítő; továbbá a töltő- és vivőanyagok, mint például a kukorica-keményítő, zselatin, laktóz, szacha10 róz, mikrokristályos cellulóz, mannit, dikalcium-foszfát, nátrium-klorid és az alginsav, ezenkívül a szétesést elősegítő anyagok, mint például a kroszkarmellóz-nátrium, mikrokristályos cellulóz, kukorica-keményítő, nátrium-keményítő-glikolát, alginsav és különféle ned15 vesítőszerek, mint például a nátrium-lauril-szulfát, és a csúsztatószerek, mint például a magnézium-sztearát vagy más fémek sztearátjai, ezenkívül a sztearinsav, szilikonolaj, talkum, viaszok, olajok és kolloid szilícium-dioxid. Használhatunk továbbá ízesítőanyagokat, például mentolt, gaultéria-olajat, cseresznye-aromát és más hasonlókat. Kívánatos lehet, hogy a dózisforma tetszetősebb külalakja vagy könnyebb azonosítása céljából színezőanyagot is adjunk az összetevőkhöz. A tablettákat bevonattal is elláthatjuk, amint ez ismeretes.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek orálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú készítmények is, amelyek viszont lehetnek a) vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok, vagy
b) száraz porok, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt vízzel vagy más, alkalmas vivőanyaggal újra cseppfolyós formába hozunk.
Az ilyen, orálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú készítmények tekintetében az „alkalmas vivő35 anyag vagy töltőanyag” kifejezés a szokásos, önmagában ismert adalékokat jelöli, ilyenek például a szuszpendálószerek, mint például a gumiarábikum, metilcellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazó cellulóz (Avicel®), xanthám-mézga keményítő; az édesítőszerek, mint például a szacharóz, cukorszirup, glükóz, szacharin, szorbit vagy aszpartám; a nedvesítőszerek, mint például a nátrium-lauril-szulfát, szilikon-olaj, a különféle Pluromic® márkajelű felületaktív anyagok vagy a glicerin, a konzerválószerek, így például a phidroxi-benzoesav metil-, propil- vagy butil-észtere, továbbá a szorbinsav, a színező- és ízesítőanyagok, valamint sók, mint például a nátrium-klorid, citromsav, gaultéría-olaj vagy a nátrium-citrát, valamint a külön50 féle, cseppfolyós halmazállapotú töltőanyagok, olajok és észterek, mint például a mandulaolaj, a frakcionált kókuszdió-olaj, a hidrogénezett ricinusolaj, lecitin, alumínium-sztearát és más, hasonlók.
A helyileg alkalmazott készítményeket „alkalmas vivőanyagokkal vagy töltőanyagokkal” készítjük el, ilyenek a hidrofób és hidrofil alapanyagok. Ilyen alapanyagok például a kenőcsök, krémek és lotiók.
Az antibiotikus hatású vegyületeket tartalmazó állatgyógyászati készítményeket a gazdaságokban tartott állatok takarmányával vagy ivóvizével visszük be az
HU 206 348 Β állatok szervezetébe. Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagokból „alkalmas vivőanyagokkal és töltőanyagokkal”, például a hatóanyagot gyorsan vagy lassan kibocsátó alapanyagokkal az állatok emlőjébe adagolható készítményeket állítunk elő.
Az LY163892 jelzésű vegyület kristályos monohidrátjából dózisegység-formákat is előállíthatunk, mégpedig steril fiolákban; egy galléros dugóval (szeptummal) lezárható nyílással ellátott, steril műanyag tasakokban; vagy steril, légmentesen lezárt ampullákban. A kristályos monohidrát mennyisége egy dózisegységben körülbelül 100 mg és körülbelül 10 g között lehet. Az előnyös mennyiség dózisegységenként 200-500 mg.
Az (I) képletű vegyület kristályos monohidrátjának „a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyisége” testsúlykilogrammonként és dózisoknként körülbelül 2,5 mg és körülbelül 70 mg között van. Ez a dózis egy felnőtt ember esetében általában naponta összesen körülbelül 200 mg és körülbelül 7 g közötti mennyiséget jelent.
Amikor a jelen találmány szerinti antibiotikum kristályos monohidrát formájával kezelést végzünk, akkor ezt az antibiotikus hatású vegyületet beadhatjuk napi egyszeri dózis formájában, vagy pedig a nap folyamán többször, kisebb részletekben. A kezelés szükségessé teheti, hogy a gyógyszert hosszabb időn keresztül, például több napon át, vagy két-három héten át is adagolni kell. Az egyes dózisokkal beadott hatóanyag-mennyiség, valamint a teljes beadott mennyiség olyan tényezőktől függ, mint például a fertőzés természete és súlyossága, a beteg életkora és általános egészségi állapota, továbbá az, hogy hogyan tűri az (I) képletű antibiotikus hatású vegyület kristályos monohidrátját egyrészt a beteg, másrészt pedig a fertőzést okozó mikroorganizmus vagy mikroorganizmusok.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
Az NMR-spektrumok adatainak megadása során az alábbi rövidítéseket használhatjuk: s = szingulett d = dublett dd = dublett dublettje t = triplett q - kvartett m - multiplett.
Az NMR-spektrumokat egy 300 MHz térerejű General Electric QE-300 készüléken vettük fel. A kémiai eltolódásokat delta-értékekben adjuk meg, a skála a tetrametil-szilántól kiindulva a csökkenő térerősség irányába halad.
1. példa
7β-/2' -(R )-2' -Fenil-2'-ainino-acetamláoj-3-klór-3 (I-karba-I-detia-cefem)-4-karbonsav-monohidrát előállítása vízmentes LYI63892 jelzésű vegyületből [Az 1. példa azt szemlélteti, hogy állítjuk elő a cím szerinti vegyületet a megfelelő vízmentes anyagból, így az ,,a) lépés” jelzés alatt megadjuk azon különféle eljárásokat, amelyekkel az amorf, vízmentes végyüle4 tét előállítjuk, és a ,,b) lépés” jelzés alatt azon különféle eljárásokat írjuk le, amelyekkel az amorf, vízmentes anyagból kristályos monohidrátot készítünk. Az eljárások leírása során jelezzük a köztitermékként fellépő egyéb szolvátokatés hidrátokat is.]
a) lépés
LY163892 jelzésű vegyület vízmentes formája a) lépés, A) módszer
10,5 1 dimetil-formamidot nitrogén atmoszférában 45 °C hőmérsékletre melegítünk, és hozzáadunk 583,5 g 7β-3ΐηίηο-34<10Γ-3-(14<3Γ03-ί^εΙΪ3-οβίειτι)-4karbonsavat (ikerionos forma) és 1259,3 g (6,16 mól) N,N’-bisz-(trimetil-szilil)-karbamidot. Az így kapott elegyet 1 órán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd -50 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadunk 397 ml (4,90 mól) piridint, majd 2-3 perc alatt 550,2 g (2,46 mól) 2-(R)-2-fenil-2-amino-acetil-klorid-hidrokloridot. Az így kapott oldatot 2 órán át -45 —35 °C hőmérsékleten keverjük, majd -45 °C hőmérsékletre hűtve 10 perc alatt hozzáadunk először 49,16 ml 5 normál sósavat, majd 1,05 1 vizet. Eközben az elegy hőmérséklete -45 °C-ról -25 °C-ra emelkedik. Az elegyet keverés közben fél óra alatt 20 °C hőmérsékletre melegítjük, ekkor az elegy pH-ja 3,5. A kész elegyet Hyflo® szűrési segédanyagból készült rétegen átszűrjük. (Ekkor a szűrletben 7β[2’-(Κ)-2’-ίεηί1-2’amino-acetamido]-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4karbonsav-mono-(dimetil-formamid)-szolvát-dihidrát van jelen.) A szűrőréteget dimetil-formamid és víz 9 : 1 arányú elegyének a szükséges legkisebb mennyiségével mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és az oldat pH-ját 400 ml trietil-amin hozzáadásával 4,6-ra állítjuk. Ekkor az elegyet az LY163892 jelzésű vegyület mono(dimetil-formamid)-szolvát-dihidrát kis mennyiségével beoltjuk, majd további trietil-amin adagolása útján az oldat pH-ját 4,8-ra állítjuk. Ezután az oldatot további fél órán át keverjük, hogy a kristályosodás beinduljon. Ezután további 200 ml trietil-amint adunk az elegyhez, és így az oldat pH-ját 6,1-re toljuk el. Utána az oldatot további fél órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, hogy ezáltal a pH-t stabilizáljuk. Az így kapott elegyet két megtisztított Bücbner-szűrőtölcséren, polipropilén szűrőrétegen leszűrjük. Mindkét szűrőn levő anyagot dimetil-formamid és víz 9 : 1 arányú, 50 °C hőmérsékletű elegyével (1,5 1), majd ezután kétszer 1 1 acetonitrillel mossuk. A kiszűrt anyagokat a Büchner-tölcséreken szárazra szívatjuk, majd 6 1 etanolban szuszpendálva fél órán át keverjük. A kapott szuszpenziót egy 32 cm átmérőjű Büchner-szűrőtölcséren leszűrjük, a szűrés több mint 3 órát vesz igénybe. A kiszűrt szilárd anyagot kétszer 1 1 etanollal mossuk, majd a szűrőt lefedjük egy gumilemezzel, és a szívatást éjszakán át folytatjuk. A kapott szilárd anyagot 2 napon át 30 °C hőmérsékleten egy levegős szárítóberendezésben szárítjuk, ily módon 745 g (hozam az elméletileg számított mennyiségnek 73,77c-a) vízmentes 73-[2’-(R)-2’-fenil-2’-amino-acetamido]-3-klór-3-(l -karba- l-detia-cefem)-4-karbonsavat (az LY 163 892 jelzésű vegyület vízmentes formáját) kapunk.
HU 206 348 Β
a) lépés, B) módszer dimetil-formamidot 45 °C hőmérsékletre melegítünk, és 60,0 g (0,267 mól) 73-amino-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4-karbonsavat (ikerionos forma) szuszpendálunk benne. Utána további 140 ml dimetilformamid segítségével a szuszpenzióba belemosunk
136,9 g (0,670 mól) N,N’-bisz-(trimetil-szilil)-karbamidot. A kapott szuszpenziót 45 °C hőmérsékletre melegítjük, ekkor aranyszínű oldatot kapunk. Az oldatot 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd -50 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután 10 perc alatt hozzáadunk 43,15 ml (0,533 mól) piridint és 59,80 g (0,267 mól) 2-(R)-2-fenil-2-amino-acetil-klorid-hidrokloridot, és ezalatt az oldat hőmérsékletét -48 °C-on tartjuk. Ezután az oldatot 85 percen át -46 -44 °C hőmérsékleten keverjük, így homogén oldatot kapunk. További félórás keverés után a reakciót
5,33 ml (0,026 mól) 5 normál sósav és 110 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk. (Ennek során az oldat hőmérséklete nem emelkedik -30 °C fölé). Ezt követően az oldatot 9 °C hőmérsékletre melegítjük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A megszűrt oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és pH-ját 34 perc alatt olyan módon növeljük 4,2-re, hogy az elegy felszíne alá egy szivattyú segítségével trietil-amint adagolunk. Utána az oldatot az LY163892 jelzésű vegyület vízmentes formájával beoltjuk, és az oldat pH-ját trietil-amin hozzáadásával másfél perc alatt 4,33-ra növeljük. A kapott oldatot további fél órán át keverjük, ennek során sűrű szuszpenzió keletkezik. E szuszpenzió pH-ját trietilamin hozzáadásával 4 perc alatt 6,2-ra emeljük. Ezt követően a szuszpenzió pH-ját 1 normál sósav segítségével 6,06-ra állítjuk, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután a szilárd részeket kiszűrjük, dimetil-formamid és víz 9:1 arányú elegyével (500 ml) mossuk, majd a Büchner-tölcséren éjszakán át szívatva szárítjuk. Ezután a kiszűrt anyagot 1150 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük, és 18 órán át 45 °C hőmérsékleten szárítjuk. Hy módon 70,11 g vízmentes LY163892 jelzésű vegyületet kapunk, amelyet kis mennyiségű etanol szennyez.
b) lépés
Az LY163892 jelzésű vegyület monohidrátja b) lépés, A) módszer
1 szűrt és tisztított víz és 1447,5 g 73-[2’-(R)-2’fenil-2’-amino-acetamido]-3-klór-3-(l-karba-l-detiacefem)-4-karbonsav (vízmentes forma) elegyét fél órán át 15 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott szüszpenzióhoz hozzáadjuk 333 ml 6 normál sósav és 1 1 víz elegyét. Ezután a szuszpenziót fél órán át keverjük, majd további 20 ml sósavat adunk hozzá, hogy az oldatlan részek beoldódását teljessé tegyük. Az így készített oldatot a sósav utolsó részletének hozzáadása után további 20 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 750 ml Darco® G60 jelzésű aktívszenet és 32 g etilén-diamintetraecetsav-tetranátirum-sót, majd a szuszpenziót fél órán át keverjük. Ezután egy Hyflo® szűrőágyon átszűrjük, és a szűrőágyat 750 ml vízzel mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, és 15 perc alatt 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a szűrlet pHját trietil-aminnal 1,65-re állítjuk, és ezalatt az elegy hőmérsékletét 48-49 °C-on tartjuk. Az így kapott oldatot 100 mg LY 163892 jelzésű monohidráttal beoltjuk. A beoltott elegy pH-ját a következő 8 perc alatt trietilamin hozzáadásával 1,8-ra állítjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át lassan keverjük, ezáltal elősegítjük a kristályosodást. Ezt követően a szuszpenzió pH-ját trietil-aminnal 4,80-ra állítjuk, eközben a szuszpezió hőmérsékletét 50-52 °C-on tartjuk. Ezután a szuszpenziót 25 percig keverjük, majd 1 óra alatt 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Végül a kapott szuszpenziót egy 32 cm átmérőjű Büchner-tölcséren, polipropilén szűrőrétegen át leszűrjük. Utána a szűrőt egy gumilappal befedjük, és a szívatást éjszakán át folytatjuk. Ezután a kiszűrt anyagot kivesszük a szűrőtölcsérből, és 41 vízzel 5 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a szuszpenziót leszűrjük, a kiszűrt anyagot kétszer 1 1 szűrt, tisztított, 5 °C hőmérsékletű vízzel mossuk, majd a szűrőt lefedjük és a szívatást további 2 órán át folytatjuk. Ezután a kiszűrt anyagot kivesszük a szűrőtölcsérből, és egy megtisztított levegős szárítószekrénybe tesszük, ahol 48 órán át 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ezzel a módszerrel 958,1 g LY163892-monohidrátot kapunk.
b) lépés, B) módszer
206,27 g 7P-[2’-(R)-2’-fenil-2-’-amino-acetamido]3-klór-3-( 1 -karba- l-detia-cefem)-4-karbonsavat (vízmentes forma) keverés közben 1,07 115 °C hőmérsékletű vízben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 45 ml 12 normál sósav és 135 ml víz elegyét, és a szuszpenziót további fél órán át keverjük, ezalatt az oldatlan részek beoldódnak (ehhez további 2 ml sósavra van szükség). A kapott oldatot átszűrjük egy üvegszálas szűrőpapírból készült szűrőrétegen, és a szűrőt 50 ml vízzel mossuk. Utána a szűrletet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és pH-ját oly módon emeljük 4,8ra, hogy 80 perc alatt trietil-amint adagolunk hozzá, és ezalatt az elegy hőmérsékletét körülbelül 50 °C-on tartjuk. A kapott oldatot további fél órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 45 percig keverjük. A kivált csapadékot egy 24 cm átmérőjű Büchner-tölcséren kiszűrjük, és 100 ml vízzel mossuk, A kiszűrt anyagot kiszedjük a szűrőből, és 600 ml hideg (5 °C hőmérsékletű) vízzel összekeverjük. A kapott szuszpenziót fél órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük, és a kiszűrt anyagot kétszer 100 ml (5 “C hőmérsékletű) vízzel mossuk. A kiszűrt anyagot először éjszakán át szívatva szárítjuk, majd a szárítást 24 órán át 30 °C hőmérsékleten egy tisztított levegővel működő szárítóberendezésben folytatjuk. Ily módon 131,44 g (hozam: 74%) LY163892-monohidrátot kapunk.
b) lépés, C) módszer
410 ml 12 normál sósav és 11 víz elegyéhez hozzáadunk 9 1 vizet. Az oldathoz hozzáadunk vízmentes LY163892 jelzésű vegyületet, és a szuszpenziót negyed órán át keverjük. Utána hozzáadunk további 10 ml sósavat, és az oldatot 1 órán át 16 °C hőmérsékleten keverjük; ezalatt az oldatlan részek beoldódnak. A kapott oldatot egy 24 cm átmérőjű tölcsérben elhe5
HU 206 348 Β lyezett üvegszálas szűrőrétegen átszűrjük, és a tölcsért 500 ml vízzel beöblítjük. A szűrletet áttöltjük egy tiszta lombikba, a beöblítéshez kétszeresen megszűrt vizet használunk. Ezután a szűrletet 1,25 óra alatt 50 °C hőmérsékletre melegítjük. A felmelegített szűrlethez 10 perc alatt annyi trietil-amint adunk, amelynek segítségével az oldat pH-ját 1,55-re állítjuk. Ekkor az oldatot az LYl63982-monohidráttal beoltjuk, és az oldat pH-ját 40 perc alatt trietil-amin hozzáadásával 1,85-re állítjuk. A kapott szuszpenziót 40 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd pH-ját 45 perc alatt trietilamin hozzáadásával 4,8-ra toljuk el. A kapott szuszpenziót 25 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd 1 óra alatt 22 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután a szuszpenziót egy 32 cm átmérőjű, tisztított Büchner-tölcséren és egy 24 cm átmérőjű, ugyancsak megtisztított Büchner-tölcséren leszűrjük. A kiszűrt anyagot szobahőmérsékleten, összesen 1 1 vízzel mossuk, majd negyed órán át szívatva szárítjuk. Ezután a kiszűrt anyagot kiszedjük a szűrőkből, és 5,0 1 vízzel összekeverjük. A kapott szuszpenziót fél órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd egy 32 cm átmérőjű Büchner-tölcséren, polipropilén szűrőrétegen leszűrjük. A szűrés után a tölcsért letakarjuk, és a szívatást éjszakán át folytatjuk. Másnap a kiszűrt anyagot kétszer 1 1 hideg (5 °C hőmérsékletű) vízzel mossuk, másfél órán át szívatva szárítjuk, majd kiszedjük a szűrőből, és 2 napig 25-30 °C hőmérsékleten egy tisztított levegővel működő szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon 1088,8 g LY163892-monohidrátot kapunk.
’H-NMR-spektrum (300 MHz, D2O-DC1), delta: 1,33 (m), 1,62 (m), 2,60 (m), 3,95 (q), 5,03 (s), 5,25 (s),
5,45 (d), 7,57 (s).
IR-spektrum (KBr) (β-laktám tartomány): 1790, 1750,
1680,1600.
2. példa
LY163892-monohidrát előállítása a megfelelő mono-(dimetil-formamid)-szolvát-dihidrát formából
Egy lombikba beleszűrünk 9,75 1 vizet, és hozzáadunk 275 ml 12 mólos sósavat (1 egyenérték). Az oldatot 10 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1465,0 g 73[2’-(R)-2’-fenil-2’-amino-acetamido]-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefem)-4-karbonsav-mono-(dimetíl-formamid)-szolvát-dihidrátot. A kapott szuszpenziót negyed órán át keverjük, majd hozzáadunk további 27,5 ml 12 mólos sósavat (0,1 egyenérték), és a keverést további 20 percig folytatjuk, ezalatt az oldatlan részek beoldódnak. Utána hozzáadunk 750 ml (körülbelül 250 g) aktívszenet (Darco® G60), és a kapott szuszpenziót fél órán át 24 °C hőmérsékleten keverjük. Utána egy 18,5 cm átmérőjű Büchner-tölcséren, üvegszálas szűrőpapírból és HYFLO® szűrési segédanyagból készült szűrőrétegen leszűrjük. A leszűrt oldatot újra átcsorgatjuk egy HYFLO® szűrőrétegen, és a szűrőágyat 600 ml vízzel mossuk. Ezután az oldatot egy üvegszálas szűrőpapírral bélelt, 11 cm átmérőjű Büchner-tölcséren ismét leszűrjük. Az így leszűrt oldatot átcsorgatjuk egy HYFLO® szűrőágyon, majd 55 perc alatt 47 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldat pH-ját lassan, oly módon emeljük 1,55-re, hogy 35 perc alatt trietil-amint csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 100 mg LY163892-monohidráttal beoltjuk, majd az elegy pH-ját 1,8-ra emeljük, e célból 1,25 órán át keverés közben trietil-amint adagolunk hozzá. Ezután az oldat pH-ját ismét lassan, keverés közben 4,8ra emeljük, eközben hőmérsékletét körülbelül 50 °Con tartjuk. A kapott szuszpenziót további negyed órán át keverjük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenziót két 32 cm átmérőjű Büchner-tölcséren, polipropilén szűrőrétegen, fél óra alatt leszűrjük. Mindkét Büchener-tölcsér tartalmát 500 ml szűrt, tisztított vízzel mossuk, mégpedig oly módon, hogy a mosás előtt megszüntetjük a szívatást, a mosófolyadékot 10 percig a tölcsérben állni hagyjuk, majd ezután leszívatjuk (mindkét szűrőtölcsért kétszer mossuk ki). Ezután a szűrőket lefedjük, és 12 órán át szívatjuk. Az így előszárított anyagot egy tisztított levegővel működő szárítószekrénybe tesszük, és 48 órán át 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 894,5 g (hozam: 74,3%) kristályos LY163892-monohidrátot kapunk.
3. példa
Az LYI 63892-monohidrát előállítása a megfelelő trihidrátból [A kiindulási anyagként használt trihidrátot például úgy állíthatjuk elő, hogy a b) lépés B) módszerében leírt módon kapott monohidrát anyalúgját és mosófolyadékát (együttes térfogatuk: 1,5 1) hűtőszekrényben lehűtjük, és a lehűtött oldathoz hozzáadunk 61 acetonitrilt. A kapott oldatot 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az így keletkező szuszpenziót üvegszálas szűrőpapírból készült szűrőn leszűrjük, és a kiszűrt anyagot további 500 ml acetonitrillel mossuk. A kiszűrt anyag az LYI63892 jelzésű vegyület trihidrátja, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel.]
1,62 1 víz és 43,0 ml 12 mólos sósav elegyét 20 °C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 200,0 g 7β-[2’(R)-2’-fenil-2’-amino-acetaniido]-3-klór-3-(l-karbal-detia-cefem)-4-karbonsav-trihidrátot, és a kapott szuszpenziót fél órán át keverjük. Utána hozzáadunk további 10 ml sósavat, és a szuszpenziót további 20 percig keverjük, ezalatt az oldatlan részek beoldódnak. Az oldathoz hozzáadunk 8,0 g csontszenet, és a szuszpenziót fél órán át keverjük. Ezután a csontszenet egy üvegszálas szűrőpapírra rétegezett HYFLO® szűrési segédanyagból készített szűrőágyon kiszűrjük, és a szűrőágyat 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet 25 perc alatt 45 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lassan mindaddig trietil-amint adagolunk a szűrlethez, míg az oldat pH-ja 1,8-ra nem emelkedik (az adagolás során a szűrlet hőmérsékletét 45 °C és 50 °C között tartjuk). Ekkor az oldatot 100 mg LY163892-monohidráttal beoltjuk, ennek hatására szuszpenziót kapunk. Ezt a szuszpenziót 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd pH-ját trietilamin lassú beadagolásával 4,8-ra emeljük. Ezt követően a szuszpenziót további negyed órán át át 50 °C
HU 206 348 Β hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük 25 °C hőmérsékletre, és 1 órán át keverjük. Utána a szilárd részeket egy 24 cm átmérőjű, polipropilén szűrőréteggel ellátott Büchner-szűrőtölcséren kiszűrjük, és kétszer 250 ml vízzel mossuk. Ezután a tölcsért letakarjuk, és a szívatást éjszakán át folytatjuk. A szűrőn levő anyagot egy tisztított levegővel működő szárítóberendezésben 24 órán át 30 °C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 119,90 g (hozam: 65,9%) kristályos LY163892-monohidrátot kapunk.
4. példa
Kemény zselatin kapszulákat a következő összetevők felhasználásával készítünk:
Mennyiség (mg/kapszula)
LY163892 kristályos monohidrát 200
keményítő, önthető por 186
keményítő, önthető por + 5% szilícium-dioxid 50
magnézium-sztearát 2,5
A fenti összetevőket összekeverjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük, egy kapszula 438,5 mg keveréket tartalmaz.
5. példa
Tablettázott készítményt az alábbi összetevőkből készítünk:
Mennyiség (mg/tabletta)
LY163892 kristályos monohidrát 200
cellulóz, mikrokristályos 200
szilícium-dioxid, kolloid 10
sztearinsav 5
A fenti összetevőket összekeverjük, és tablettákká préseljük, a tabletták egyedi súlya: 415 mg.
6. példa
200 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi módon készítünk:
Összetevők:
LY163892 kristályos monohidrát 200 mg telített zsírsav-gliceridek 2000 mg összmennyiségig.
A hatóanyagot átnyomjuk egy No. 60 mesh U.S. jelzésű szitán, és elszuszpendáljuk az előzőleg a szükséges legkisebb mértékű melegítés útján megolvasztott zsírsav-gliceridekben. A kapott keveréket 2 g névleges kapacitású kúp-öntőformákba öntjük, és hagyjuk lehűlni.
7. példa
Azonnal felhasználható, vizes szuszpenzió,
200 mg!5 ml
LY163892 kristályos monohidrát 210 mg cellulóz + nátrium-karboxi-metil-cellulóz 95 mg szacharóz 1,85 g
Parafen-félék 3 mg szilikon-emulzió 2,5 mg
Pluromic (felületaktív anyag) 5 mg ízesítőanyag 2 mg színezőanyag 0,5 mg tisztított víz 5 ml össztérfogatig.
Az összetevőket megszitáljuk, a parafeneket feloldjuk forró, tisztított vízben, majd lehűtés után hozzáadjuk a többi összetevőt Ezután a kívánt térfogat eléréséig tisztított vizet adunk az elegyhez. Végül a kapott szuszpenziót átengedhetjük egy kolloid malmon vagy homogenizátoron, hogy így egyenletesebb diszperziót kapjunk.
8. példa
Közvetlenül a felhasználás előtt előállítható szuszpenzió
LY163892 kristályos monohidrát 210 mg
szacharóz 3 g
xanthám-mézga 5 mg
keményítő, módosított 10 mg
szilikon-emulzió 5 mg
nátrium-lauril-szulfát 0,5 mg
metil-cellulóz 2 mg
ízesítóanyag 0,5 mg
festékanyag
Az összetevőket megszitáljuk, és egy alkalmas keverőkészülékben, például valamely kettős (twin-shell, twin cora, Nauta®-típusú) keverőben vagy szalagos keverőben összekeverjük. Közvetlenül a felhasználás előtt a fenti keverékhez megfelelő mennyiségű tisztított vizet adunk, és így a kívánt térfogatú készítményt kaphatjuk.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű vegyület kristályos monohidrát formájának előállítására, melynek röntgendiffrakciós pordiagramja az alábbi:
    d VI, 18,79 0,75 12,89 0,40 9,30 0,80 8,42 0,05 7,75 0,50 7,37 0,15 6,46 0,32
    HU 206 348 Β
    d I/I, 6,10 0,03 5,86 0,03 5,66 0,10 5,15 0,25 4,84 0,45 4,70 0,40 4,29 1,00 4,06 0,35 3,89 0,20 3,77 0,28 3,69 0,37 3,53 0,13 3,49 0,13 3,39 0,11 3,24 0,10 3,13 0,05
    d I/I, 3,05 0,16 2,95 0,03 2,90 0,04 2,85 0,06 2,77 0,03
    azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet tartalmazó vizes oldat pH-ját 2 és 6 közé állítjuk, és a keletkezett kristályokat elválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
    15 hogy az oldat pH-ját 4 és 5 közé állítjuk.
  3. 3. Eljárás a hatóanyagként az (I) képletű vegyületnek az 1. igénypont szerinti kristályos monohidrátját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületnek az 1. igény20 pont szerinti kristályos monohidrátját a gyógyszerkészítésben szokásos módon egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy töltőanyaggal összekeverjük.
HU885171A 1987-10-06 1988-10-05 Process for producing cristalline beta-lactame-hydrate and pharmaceutical compositions containing them HU206348B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10576687A 1987-10-06 1987-10-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48884A HUT48884A (en) 1989-07-28
HU206348B true HU206348B (en) 1992-10-28

Family

ID=22307671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885171A HU206348B (en) 1987-10-06 1988-10-05 Process for producing cristalline beta-lactame-hydrate and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0311366B1 (hu)
JP (1) JP2641745B2 (hu)
KR (1) KR970002637B1 (hu)
CN (1) CN1029966C (hu)
AR (1) AR248407A1 (hu)
AT (1) ATE103916T1 (hu)
AU (1) AU598155B2 (hu)
BG (1) BG47036A3 (hu)
CA (1) CA1334970C (hu)
CS (1) CS270594B2 (hu)
DD (1) DD273634A5 (hu)
DE (1) DE3888913T2 (hu)
DK (1) DK170070B1 (hu)
EG (1) EG18529A (hu)
ES (1) ES2063049T3 (hu)
FI (1) FI884554A (hu)
HK (1) HK15497A (hu)
HU (1) HU206348B (hu)
IE (1) IE62108B1 (hu)
IL (1) IL87905A (hu)
MX (1) MX13277A (hu)
MY (1) MY104063A (hu)
NO (1) NO884416L (hu)
NZ (1) NZ226450A (hu)
OA (1) OA08958A (hu)
PH (1) PH31002A (hu)
PL (1) PL152022B1 (hu)
PT (1) PT88662B (hu)
SU (1) SU1731058A3 (hu)
UA (1) UA19149A (hu)
YU (1) YU46699B (hu)
ZA (1) ZA887409B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY103554A (en) * 1987-10-07 1993-07-31 Lilly Co Eli Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic.
CA2002597C (en) * 1988-11-14 1999-03-23 Thomas M. Eckrich Solvates of b-lactam antibiotic
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
CA2034592C (en) * 1990-01-26 2001-06-05 Ralph R. Pfeiffer Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor
US5374719A (en) * 1993-06-04 1994-12-20 Eli Lilly And Company Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate
US5399686A (en) * 1993-06-04 1995-03-21 Eli Lilly And Company Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate
US5352782A (en) * 1993-06-04 1994-10-04 Eli Lilly And Company Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US5412094A (en) * 1993-06-28 1995-05-02 Eli Lilly And Company Bicyclic beta-lactam/paraben complexes
US5580977A (en) * 1995-03-01 1996-12-03 Eli Lilly And Company Process for preparing loracarbef monohydrate
US6001996A (en) * 1995-05-11 1999-12-14 Eli Lilly And Company Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655656A (en) * 1970-06-04 1972-04-11 Lilly Co Eli Crystalline cephalexin monohydrate
JPS5672698A (en) * 1979-11-14 1981-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of optically active cephalosporin analogue
MY103554A (en) * 1987-10-07 1993-07-31 Lilly Co Eli Manohydrate and solvates of a new (beta)-lactam antibiotic.

Also Published As

Publication number Publication date
PT88662B (pt) 1992-12-31
IL87905A (en) 1992-06-21
DE3888913D1 (de) 1994-05-11
DK553788D0 (da) 1988-10-04
DK553788A (da) 1989-04-07
YU184588A (en) 1990-02-28
EP0311366A1 (en) 1989-04-12
IL87905A0 (en) 1989-03-31
MY104063A (en) 1993-11-30
PH31002A (en) 1997-12-23
CA1334970C (en) 1995-03-28
AU2337288A (en) 1989-04-06
EP0311366B1 (en) 1994-04-06
CN1029966C (zh) 1995-10-11
PT88662A (pt) 1988-11-01
BG47036A3 (en) 1990-04-16
NO884416D0 (no) 1988-10-05
SU1731058A3 (ru) 1992-04-30
ZA887409B (en) 1990-06-27
NZ226450A (en) 1990-05-28
NO884416L (no) 1989-04-07
ATE103916T1 (de) 1994-04-15
IE62108B1 (en) 1994-12-14
YU46699B (sh) 1994-04-05
FI884554A (fi) 1989-04-07
HK15497A (en) 1997-02-14
AU598155B2 (en) 1990-06-14
UA19149A (uk) 1997-12-25
KR890006644A (ko) 1989-06-15
CS270594B2 (en) 1990-07-12
HUT48884A (en) 1989-07-28
OA08958A (en) 1990-11-30
DK170070B1 (da) 1995-05-15
JP2641745B2 (ja) 1997-08-20
MX13277A (es) 1993-11-01
JPH01128983A (ja) 1989-05-22
KR970002637B1 (ko) 1997-03-07
CN1032793A (zh) 1989-05-10
DE3888913T2 (de) 1994-08-11
PL275093A1 (en) 1989-05-02
IE883015L (en) 1989-04-06
AR248407A1 (es) 1995-08-18
EG18529A (en) 1993-04-30
CS666688A2 (en) 1989-11-14
ES2063049T3 (es) 1995-01-01
PL152022B1 (en) 1990-10-31
FI884554A0 (fi) 1988-10-04
DD273634A5 (de) 1989-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3852946B2 (ja) 結晶性セフチオフル遊離酸
HU206348B (en) Process for producing cristalline beta-lactame-hydrate and pharmaceutical compositions containing them
ES2332367T5 (es) Forma cristalina III de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparación
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
KR20220009414A (ko) N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3r)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1h-피라졸-5-일)피리딘-3-카복사미드의 결정질 형태
HU205113B (en) Process for producing crystalline hydrate of beta-lactam antibiotic and pharmaceutical composition comprising same
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
JP2723088B2 (ja) セファロスポリン化合物の新規な結晶
EP0439353B1 (en) Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor
SE452323B (sv) Kristallint 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-2-naftensulfonat och farmaceutiska kompositioner derav
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
CA2494288A1 (en) Novel salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate
HU204271B (en) Process for producing cristalline 1-carba-dethia-cepheme-solvates
JP5230934B2 (ja) 結晶形態のセファロスポリン
HU205112B (en) Process for producing new monohydrate and solvates of beta-lactam antibiotic
CZ12566U1 (cs) Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek