DD216240A5 - Verfahren zur herstellung von 2-naphthylglycylamidocephalosporinen - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-2-Naphthylglycylamidocephalosporine mit der aus dem Formelblatt hervorgehenden Formel (I), worin R hoch 1 fuer einen der drei aus dem Formelblatt hervorgehenden bicyclischen Reste steht, wobei R hoch 7 und R hoch 8 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C tief 1-C tief 4-Alkyl, C tief 1-C tief 4-Alkoxy, Nitro, Amino, C tief 1-C tief 4-Alkanoylamino, C tief 1-C tief 4-Alkylsulfonylamino oder zusammen Methylendioxy sind, A und B Wasserstoff sind oder eine Doppelbindg. bilden, R hoch 2 Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe, Hydroxy oder Methoxy ist, R hoch 3 Wasserstoff ist, R hoch 4 Wasserstoff, Methoxy oder Methylthio ist, R hoch 5 Wasserstoff, Methoxy, Methyl, Halogen oder Methoxymethyl ist und R hoch 6 Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon durch an sich bekannte Umsetzg. bekannter o. an sich bekannter Ausgangsmaterialien, Bevorzute Verbindg. dieser Art sind Natrium-D-7-(2-naphthylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, 7-(6-Chlornaphth-2-ylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeure oder D-7-(2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsaeure.

Description

Verfahren zur Herstellung- von 2-Naphthylglycylamidocephalosporinen

15 . ^!

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Hcrstellung neuer 2-Naphthylglycylamidocephalosporine, bei denen es sich um eine neue Klasse von Cephalosporinen handelt, die oral wirksam sind und. über vorteilhafte pharmakokinetischo Eigenschaften verfügen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

,_ Die Cephalosporinantibi.otika sind eingehend untersucht worden, und mehrere Vertreter aus dieser Klasse werden routinemäßig zur Bekämpfung bakterieller Erkrankungen verwendet, die durch ein breites Spektrum grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen hervorgerufen werden. Der

Großteil dieser Verbindungen ist oral nicht wirksam, so 30

daß.er intramuskulär oder intravenös verabreicht wird, was die Hilfe von medizinisch geschultem Personal erfordert. Ferner sind diese Verbindungen gegenüber einem breiten Spektrum an Mikroorganismen wirksam, und sie werden daher im allgemeinen nicht gezielt eingesetzt.

Ziel der Erfindung: , . ,· '

Obigen Ausführungen zufolge besteht immer noch Bedarf an

Cephalosporinantibiotika, die oral wirksam sind und über ein bestimmtes Ausmaß an Spezifität gegenüber einer oder mehreren Gruppen an Mikroorganismen verfügen. Ziel der Erfindung ist daher die Bereitstellung einer neuen Verbindungsgruppe, die diesem Bedarf gerecht wird.

Darlegung des Wesens der Erfindung: ·

Das obige Ziel wird nun erfindungsgemäß erreicht durch 2-Naphthylglycylarnidocephalosporine der Formel (I)

JYl!

Ul

(I

GOR"

20 1

worin R für

R'

R^c

χ/χ./

1 Γ

Χ/χ/

R'

θ *

/χ/χ

oder

9 st c

x/\y

7 8 . steht, wobei R und R unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C,-C.-Alkyl, C^-C.-Alkoxy, Nitro, Amino, C₁-C₄-Alkanoylamino oder C,-C.-Alkylsulfonylamino bedeuten oder

7 R R und R zusammengenommen Methylendioxy bilden, A und B jeweils Wasserstoff sind oder sich zusarnmengenom-

men zu einer Doppelbindung ergänzen,

2 ' '

R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe, Hydroxy öder Meth-

oxy ist und

R Wasserstoff ist oder

2 3

R und R zusammen für "

stehen, wobei M und L unabhängig C,-C -Alkyl sind,

4 .* ?

R Wasserstoff, Methoxy oder Methylthio ist,

R Wasserstoff, Methoxy, Methyl, Halogen oder Methoxymethyl ist, . ' ' -' . . " . ν \-

R Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist, mit der Maßgabe, daß R nur dann Hydroxy oder Methoxy ist, wenn sich A und B zu einer Doppelbindung ergänzen, und daß A und B beide Wasserstoff sind, wenn R etwas anderes als Wasserstoff _A und durch pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon. .,'., . Diese Verbindungen sind oral wirksame Antibiotika und Zwischenprodukte hierfür.

Zu bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehöx'en die Verbindungen der Formel (I), worin R für

/VV 1 f

fsteht, wobei R und R⁸ wie oben definiert sind. Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe, Hydroxy oder Methoxy ist und R für Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe steht.

Zu einer weiteren bevorzugten Gruppe gehören¹ die Verbin-

dungen, worin R für

1 fi

steht, wobei R und R wie oben definiert sind. Besonders

/ .

bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, worin A, B,.R , R , R und R insgesamt Wasserstoff sind.

Zu einer besonders bevorzugten Gruppe gehören die Verbindungen der folgenden Formel ^:

iooR⁶

worin R , R 'und R wie oben definiert sind. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen, worin R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Methoxy ist, R Methyl oder Chlor ist und R Wasserstoff ist, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon, wie die Natrium- oder Kaliumsalze.

Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Formulierungen aus einem Naphthylglycylamidocephalosporinderivat der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür. Bevorzugt sind hierbei zur ora'len Verabreichung geeignete Formulierungen. 35· . '· ... ... . :- , .. . , . .

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist auf ein , Verfahren zur Behandlung von Bakterieninfektionen bei Tie-

c

fen gerichtet, das darin besteht, daß man dem jeweiligen Tier eine wirksame Menge einer antibakteriellen Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon "verabreicht. Ein bevorzugtes Verfahren dieser Art besteht.in einer oralen Verabfolgung eines solchen Naphthylglycylamidocephalosporinderivats zur Behandlung von Erkrankungen, die durch grampositive Bakterien verursacht werden.

. Zur Erfindung gehört ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A) eine Verbindung der Formel (II)

20 . - .

mit einem Acylierungsmittel der Formel (III)

BR²

R¹ - C - C - OH (III)

I Il

A 0

oder einem aktivierten Derivat hiervon, worin Λ, B, R , R , R , R und R wie oben definiert sind, acyliert und gegebenenfalls eventuell vorhandene Amino-

oder Carboxyschutzgruppeh entfernt, (B) eine geschützte Säure der Formel (I), worin R für eine Carboxyschutzgruppe steht, deblockiert und so

eine Verbindu: 35 serstoff ist,

eine Aminosch·

Formel (I) entfernt und so eine Verbindung der Formel

eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R Was-

2 (C.) eine Aminoschutzgruppe R von einer Verbindung der

(I) bildet, worin R Wasserstoff ist,

'. . - ' '

(D) falls man eine Verbindung herstellen möchte, worin R

und R zusammen eine Gruppe der Formel

· ; \: -.. ' ^/x '. " '

⁷ · ' ' 2

bilden, eine Verbindung der Formel (I), worin R und R jeweils Wasserstoff sind, mit einem Keton der For-

mel

M-C(O)-L,

worin M und L wie oben definiert sind, umsetzt,

15 ..,' oder

(E) eine Verbindung der Formel (I), worin A und B zusammen

.' " ' 2

eine Doppelbindung bilden und R Hydroxy oder Methoxy ist, reduziert und so eine Verbindung der Formel (I)

2 -

bildet, worin a, B und R Wasserstoff sind, und

(F) gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt, oder

(G) ;gewünschtenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel

(I) in das freie Amin oder die Säure überführt.

° In den obigen Formeln steht R für eine 2-Naphthyl- oder 2-Tetrahydronaphthylgruppe. Diese Naphthyl- und Tetrahydronaphthylgruppen können unsubstituiert sein, beispielsweise

7 8 "

dann, wenn R und R jeweils Wasserstoff sind, in der:

, Stellungen 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 monosubstitüiert sein, ^O beispielsweise dann, wenn R Wasserstoff ist und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder disubstituiert

7 8 sein, wenn R und R jeweils etwas anderes als Wasserstoff

sind. Zu den Gruppen, durch die die Naphthyl- und Tetrahydronaphthylringe substituiert sein können, gehören Hydroxy, ß-5 C,-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, 0.-C₄-Alkanoylarnino und C.'-'C -Alkylsulfonylamino..

Der Ausdruck C,-C.-Alkyl umfaßt bekanntlich sowohl geradkettigeals auch verzweigtkettige Niederalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, n~Propyl, Isobuty]. 'und t-Butyl. In ähnlicher Weise bezieht sich C,-C₄-Alkoxy auf Niederalkylgruppen, die über ein- Sauerstoffatom an den Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylring gebunden sind. Zu Beispielen für C,-C₄~Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, n-PropÖxy, n--Butoxy und Isobutoxy. Der Ausdruck Halogen bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Eine bevorzugte Halogengruppe ist Chlor. Unter C,-C.-Alkanoylamino wird ein Acylrest einer Niederalkancarbonsäure verstanden, der über ein Stickstoffatom an den Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylring gebunden ist. Zu solchen Gruppen gehören FormyIamino, Acetylamino und Butyrylamino. Zu C₁-C -Alkylsulfonylamino-14

gruppen gehören Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino

und n-Butylsulfonyla,inino.

R bedeutet einen Substituenten am Glycylstickstoffatom, wie beispielsweise Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe.

Die Angabe Aminoschutzgruppe' bezieht sich auf irgendwelche bekannte Substituenten, die sich an einem Amino.Lickstoffatom befinden können und die sich gewünschtenfalls leicht abspalten lassen. Solche Schutzgruppen werden oft während' der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwen- , det und dienen zur Verringerung der Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenreaktionen, zu denen es infolge der Anwesenheit einer freien Aminogruppe kommt. Die Verbindungen,

bei denen R eine Schutzgruppe ist, sind zwar insgesamt biologisch wirksam, wobei jedoch die Verbindungen über die günstigste biologische Wirksamkeit verfügen dürften, bei

2 ' ' ι 2

denen R Wasserstoff ist. Die Verbindungen, worin R eine Aminoschutzgruppe ist, eignen sich daher in erster Linie •als Zwischenprodukte zur Synthese der bevorzugteren freien

Aminoverbindungen. '

Die genaue Art der Aminoschutzgruppe ist erfindungsgemäß

nicht kritisch, und es lassen sich -alle bekannten Schutzgruppen verwenden. Typische Aminoschutzgruppen v/erden von J.W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry", J-.P. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y. 1973, Kapitel 2 und von Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, Kapitel 7, beschrieben. Beide Literaturstellen werden hiermit im Zusammenhang mit erfindungsgemäß geeigneten Aminoschutzgruppen eingeführt. - .

Zu." den am häufigsten verwendeten Aminoschutzgruppen gehören C-. -C, „-Alkanoylgruppen und Halogen-C, -C,„-Alkanoylgruppen, wie Forrriyl, Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Propionyl, Hexanoyl, 3,3-Diethylhexanoyl oder J'-Chlorbut-

'

yryl, C, -C, „-Älkoxycarbonylgruppen und C^-C, „-Alkenyloxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl und Al lyloxycarbonyl, C-C, ,- -Aryloxycarbonylgruppen und Cr-C, _- A'rylalkenyloxy.carbonyl gruppen , wie Benzyloxycarbonyl, A-Nitrobenzyloxycarbonyl und Cinnamoyloxycarbonyl, Halogen-

20 ' · '

C,-C,„-Älkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, und C,--C, ,--Arylalkylgruppen und -Alkenylgruppen, wie Benzyl,. PhenethyT, Trityl oder Allyl.

Zu anderen herkömmlich verwendeten Aminoschutzgruppen gehören Enamine, die.durch Umsetzung der freien Aminoverbmdung mit einem ß-Ketoester, wie Methyl- oder Ethylacetoacetat, hergestellt werden.

2" '.'' .·

R kann in obigen Formeln zusätzlich zur Bedeutung Wasser-

^^ stoff oder Aminoschutzgruppe zusammen mit R ein Ringsystem bilden, wodurch sich Verbindungen der Formel

.' \ '^L

OOR⁶

* ergeben, worin R , R , R , R , ^M und L wie oben definiert sind. Typische solche Verbindungen sind die Acetoni.de, worin M und L jeweils Methyl sind. Solche Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines Glycylamidocephalosporins, worin R und R jeweils Wasserstoff sind, mit einem Keton, wie Aceton. Diese cyclischen Verbindungen eignen sich besonders als antibakterielle Mittel mit langanhaltender Wirksamkeit. _; . .

R ist in obiger'Formel Wasserstoff, ein Additionssalzkation, wie Ammonium, oder ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium oder Kalium, oder eine Carboxyschutzgruppu. Der Ausdruck Carboxyschutzgruppe bezieht sich auf die bekannten Gruppen, die gewöhnlich zur Blockierung oder zum Schutz, der Carbonsäurefunktion eines Cephalosporins wahrend chemischer Umsetzungen an anderen funktionellen Stellen im Molekül verwendet werden und die sich gewünschtenfälls durch Anwendung üblicher Techniken, wie durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse, leicht entfernen lassen. Zu typischen Carboxyschutzgruppen gehören die Gruppen, wie sie von E. Haslam in Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.. McOmie Ed. Plenum Press, New York, N.Y. 1973 , Kapitel 5/ und von Green in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1981 , Kapitel 5, beschrieben werden, und diese Literaturstellen werden hiermit eingeführt. Zu Beispielen für gewöhnlich verwendete Carboxyschutzgruppen gehören C,-C,„-Älkylgruppen, wie Methyl, t-Butyl oder Decyl, Halogen-C,-C,„-Alkyl, wie 2, 2,2-Trichlorethyl oder 2-Iodethyl, C -C, -Arylalkyl, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl-

; oder Triphenylmethyl, C,-C,„-Alkanoyloxymethyl, wie Acetoxymethyl oder Propionoxyrnethyl, und andere Gruppen, wie Phenacyl, 4~Halogenphenacyl, Allyl, Dimethylallyl oder Tri(C,-C.-alkyDsilyl, wie Trimethylsilyl und damit ver-

wandte Gruppen. .

Die erfindungsgemäßen Naphthylglycyl- und Tetrahydronaph-

thylglycylcephalosporine können durch mehrere Verfahren . hergestellt werden. Eines dieser Verfahrein besteht in einer .; (II)

ner Kupplung eines 7-Aminocephalosporinkerns der Formel

HsN

(II)

10- ., <

:00R^s

4 5 6 '

worin R _t R und R wie qben definiert sihd, an eine Naphthylglycinverbindung der Formel (III) oder ein aktiviertes Derivat hiervon -

¹⁰ ' - AO

: ' ' - · R¹ - C - C - OH (III)

,/' -·.'' ' ι -ν - R² ;. .· ^ :

worin A- B, R ,.R ,R ,R und R wie oben definiert sind. "Zu .Beispielen für Cephalosporinkerne, die sich bei der Synthese der erfindurigsgemäßen Verbindungen verwenden lassen, gehören die Verbindung genden Bedeutungen haben..-

sen, gehören die Verbindungen, worin R , R und R die fol-

R"

H	-CH3	H
H	-CH3 .	t-Butyl .
CH3O-	-CH3	p-Nitrobenzyl
H	-CH3	2 , 2 , 2-Trichlorethyl
H-	-Cl	H '
H	-ei	t-Butyl
H	-Cl	1 Phenacyl
CII3S	v -Cl	MethylX Λ
CH3O	H	H
H	H	p-Nitrobenzyl
CII3S	-CH2OCH3	Diphenylmethyl
H.	-CH2OCH3	t-Butyl
H	H	Trimethylsilyl
H	-ei *	Trityl .
CH3O-	-CH3	t-Butyl
H	-Br ,	H
H	-F	Methyl
H	-OCH3	H .
H	-CH	p-Nitrobenzyl
CH3S-	-CH3	t-Butyl
H	-Cl	, Allyl
II	-Br	2,2, 2-Trichlorethyl
H	-ι	Methyl

,Die 7-Aminocephalosporinkerne, di-e zur Synthese der erfindungsgeinäßen Verbindungen verwendet werden, sind bekannt und ohne weiteres durch bekannte Methoden herstellbar. Die 3-Halogencephalosporxnkerne lassen sich beispielsweise '· unter Anwendung der in US-PS 3 925 37 2 beschriebenen Methoden herstellen. Die 3-Methylcephalosporinkerne können durch Ringerweiterung von Penicillihsulfoxiden und anschließende Abspaltung de*r Seitenkette oder durch Hydrie- rung von 3-Acetoxymethylderivaten hergestellt werden.

Die Angabe aktiviertes Derivat bezieht sich auf ein Deri-

vat,, das die Carboxyf unkt ion des Acylierungsmittels der Formel (III) gegenüber^einer Kupplung mit einer primären Äminogruppe reaktionsfähig macht, so daß die Amidbindung gebildet wird, die die Acyl seitenkette an den'Kern bindet.

Geeignete aktivierte Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Acylierungsmittel für ein primäres Min sind dem Fachmann geläufig. Bevorzugte aktivierte Derivate s"ind (a) Säurehalogenide, wie Chloride oder Bromide, oder (b) Alkanoyloxyderivate, wie Formyloxy oder Acetoxymischanhydride (wo beispielsweise Y in der'folgenden Aufstellung für HCIIO oder OCOCH₃ steht) . Zu anderen .' · · Methoden für eine Aktivierung der Carboxyf unkt ion gehört eine Umsetzung der Carbonsäure mit einem Carbodiimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N,N'-Diisopropylcarbodiimid, unter Bildung eines reaktionsfähigen Zwischenprodukts, das im Reaktionsgemisch mit der 7-Aminogruppe umgesetzt wird. Diese Reaktion wird spater noch näher beschrieben. . '' -'

In ähnlicher Weise sind auch die Naphthylglycyl- und Tetrahydronaphthylglycylreaktanten gemäß obiger Formel (III) bekannte Verbindungen, die unter Anwendung bekannter Methöden hergestellt werden können. Typische Naphthylglycyl- und Tetrahydronaphthylglycylderivate, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werd,en können, haben die oben angegebene For folgende Bedeutungen haben können.

2 7 8 nen, haben die oben angegebene Formel, worin R > R und R

toCJ!

to O

cn

H	H	H	Cl (Hydrochloric
H	H	. Chloroacetyl	OH
H	5-OCH3	Allyloxycarbonyl .	. OH
H	5-OCH3	t-Butoxycarbonyl	Cl
H	7-OCH3	B enzyl	Br
H	8-OCH2CH3	Tr imethylsilyl	OCHO
1-Cl	5-OCH3	p-Nitrobenzyl	OCOCH3
3-Cl	7-Cl	H	Br (Hydrobrornid)
3-Cl	H	Benzyloxycarbonyl.	. Br
4-OCH3		t-Butoxycarbonyl	Cl
H	7-NO2	Methylacetoacetat- enamin	OH . · ·
3-NO2	8-1	2,2,2-Trichloro- ethoxycarbonyl	Cl
7-CH2CH2	D —Uli-.-	Allyloxycarbonyl	OH
H	6-CH3	Formyl	Cl
H	7-CH2CH3	Acetyl	OH
1-OH	8-CH9CH2CH3	: . Benzoyl	HCHO

' . \ · ./.,.'

Die Kupplung eines Naphthylglycin- oder Tetrahydronaphthylglycinderivats mit einem 7-AminocephaLosporinkern läßt sich unter Anwendung üblicher Äcylierungstechniken erreichen,. Hierzu kann.man beispielsweise ein Naphthylglycyl-

5 " ' '"'·'

acylierungsmittel, insbesondere ein Säurechlorid oder Säurebromid, oder ein Alkanoyloxyderivat, wie ein Formyloxyoder Acetoxyanhydrid,, mit einem Cephalosporinkern unter Anwendung herkömmlicher Acylierungsbedingungen umsetzen. Während solcher Acylierungsreaktionen ist es im allgemeinen bevorzugt, daß R eine Arninoschutzgruppe ist und R eine., Carboxyschutzgruppe bedeutet. Durch diese Schutzgrup-· pen sollen unerwünschte Nebenreaktionen minimal gehalten und die Löslichkeitseigenschaften der jeweiligen Reaktan-

ten verbessert werden.. _x'

Zur, Durchführung der Acyl i-erungsreaktion vereinigt man im allgemeinen etwa äqüirnolare Mengen eines Naphthylglycyl- oder Tetrahydronaphthylglycylacylierungsmittels der Fprrnei (III) (beispielsweise eines Säurehalogenids oder gemischten Säureanhydrids) mit dem 7-Aminocephalosporinkern. Die Acyliorungsreaktion wird normalerweise in einem wechselseitigen Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Toluol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 1 bis etwa 12 Stunden beendet, wenn nian bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis- etwa 60⁰C arbeitet. Gewünschtenfalls kann man bei dieser Umsetzung als Säurefänger eine etwa äquimolare Menge einer. Base, wie Pyridin, Triethylamin, Anilin oder Natriumcarbonat, verwenden. Das Produkt kann aus dem Reak-tionsgemisch durch Entfernung des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfung unter.verringertem Druck, isoliert und unter Anwendung üblicher Techniken, wie Chromatographie, Kristallisation, Lösungsmittelextraktion oder sonstiger verwandter Methoden., erforderlichenfalls weiter

35 gereinigt werden. '

Ein anderes und bevorzugtes Verfahren.zur Kupplung eines

Naphthylglycyl- oder TetrahydronaphthylglycylderivaLs an einen 7-Aminocephalosporinkern unter Bildung von erfin-' ' dungsgemäßen Verbindungen macht von einem Kupplungsreagens Gebrauch, wie es bei Peptidsynthesen üblich ist. Zu typi^ sehen verwendbaren Kupplungsreagenzien gehören Carbodiimide, wie N,N¹-Diethylcarbodiimid, Ν,Ν-Diisopropylcarbodi-^λ imid und NfN-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), C'arbonylkupplungsreagenzien, wie Carbonyldiimidazol, Isoxazoliniumsalze, wie N-Ethyl-5'-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat, und Chinolinverbindungen, wie N-Ethöxycarbonyl-2-ethcxy-l,2— dihydrochinolin (EEDQ).

Zur Kupplung eines 7-Aminocephalosporihkerns mit einem Naphthylglycyl- oder Tetrahydronaphthylglycylderivat unter Verwendung eines Peptidkupplungsreagens vereinigt man im allgemeinen etwa äquimolare Mengen aus ein.em 7-Aminpceph-3-em-4-carbonsäurederivat, einem Naphthylglycinderivat Λ

und einem'Peptidkupplungsreagens nach folgendern Reaktions-

., ' · '

schema miteinander: . ·

R¹—CH-C-OH R" T F T _ Peptidkupplunqs-

I₂ + Jm—PL .«-R mittel

ÄHR² / \y

CH-C-N MH „4

COOR⁶ .

Hierin sind R , R , R , R und R wie oben definiert. Wäh-

rend solcher Kupplungsreaktionen ist R vorzugsweise eine Aminoschutzgruppe und R vorzugsweise Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe. Die eventuell vorhandenen Schutzgruppen lassen sich dann durch übliche Verfahren entfer-

*· nen, wodurch man zum jeweiligen erfindungsgemäßen antibiotischen Wirkstoff gelangt. . '. ' . . .

Die Kupplungsreaktion wird normalerweise in einem gegenseitigen Lösungsmittel, -wie Dichlormethan, Aceton, Wasser, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Chloroform, durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 10 bis etwa 90 Minuten beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis etwa 60⁰C arbeitet. Längere Reaktionszeiten scheiden dem Produkt nicht und können gewünschtenfalls angewandt werden. _;Das Produkt, nämlich ein Naphthylglycylöder Tetrahydronaphthylglycyicephalosporin, läßt sich ohne weiteres durch¹Entfernung des Reaktionslösungsmittels isolieren, beispielsweise durch dessen Verdampfuhg Unter verringertem Druck. Das Produkt kann durch weitere übliche , Verfahren gereinigt werden, wie Säure-Base-Extraktion, Chromatographie, Salzbildung und dergleichen.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen macht Gebrauch von einem Naphthyloxim der Formel ,

. R¹· - C -· C -- OH ;

25 N

, R²

oder einem aktivierten Derivcit hiervon, worin R wie oben

' 2 2

definiert ist und R Hydroxy oder Methoxy ist. Steht R

30. für Hydroxy, dann ist dieser Substituent während der Kupp-' lungsreaktion im allgemeinen durch Trimethylsilyl oder eine ähnliche Hydroxyschutzgruppe geschützt. Solche Naphthyloximderivate , lassen sich durch alle oben beschriebenen ι Verfahren an einen Cephalosporinkern kuppeln, wodurch man eine Verbindung der folgenden Formel erhält:

^r4"TT I -

H(oder OCH₃) Jk-k ,»-fT

;00R^e

worin R , R , R und R wie oben definiert sind. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte geeignet, weil sie sich durch übliche Methoden ohne weiteres unter Bildung der bevorzugten erfindungsgemäßen Naphthylglycylamidoverbindungen reduzieren lassen. Zusätzlich sind die Oxime der obigen Formel, worin R Viässer zer hiervon wertvolle Antibiotika.

der obigen Formel, worin R Viässerstoff ist, oder die SaI

Verbindungen, die an der Naphthylglycyl- oder der Tetrahydronaphthylglycylseitenkette eine Nitrogruppe tragen, können durch Abwandlung in andere erfindungsgemäße Verbin dungen überführt werden. So läßt sich beispielsweise der

on ·

Nitrosubstituent durch übliche Reduktions- oder Hydrierungsverfahren in das entsprechende aminosubstituierte Naphthylglycylcephalosporinderivat überführen, aus dem sich gewünschtenfalls durch Acylierung der Aminogruppe mit einem C,-C^-Alkanoylhalogenid oder -anhydrid oder ei-

^ΔΌ nem C,-C.-Alkylsulfonylhalogenid die entsprechenden erfindungsgemäßen Alkanoylarnino- oder Alkylsulfonylaminonaphthylglycylamido- und -tetrahydronaphthylglycylamidocephalosporine herstellen lassen.

j_n ähnlicher"Weise können die erfindungsgemäßen Verbindun-

2 3 gen, worin R und R zusammen die Gruppe

V

35 / \

bilden, hergestellt werden, indem man ein Keton der Formel

\ . - 18 - :. ι - .^! . ' '.

M-C-L . .

ι : . - ' · " 2 3

mit einer· erfindungsgemäßen Verbindung, worin R und R ν ' . . ,

jeweils Wasserstoff sind, im allgemeinen in Gegenwart einer Säure, wie Methansulfonsäu- , -re oder dergleichen, umsetzt. Die so hergestellten cyclischen Verbindungen, beispielsweise die bevorzugten Acetoni-

^: d;e, worin M und L jeweils Methyl sind, sind besonders

10-

wertvolle orale 'Antibiotika, da sie ihre Wirksamkeit über

eine lange Zeitdauer.beibehalten. ,

Andere crfindungsgemäße Verbindungen, von. denen zu erwarten ist, daß sie Antibiotika mit besonders langanhalten-

2

der Wirksamkeit sind, sind die Verbindungen, worin R eine Alkanoylaininosehutzgruppe i^xst, wie Formyl oder Acetyl. Solche Verbindungen werden zweckmäßigerweise einfach dadurch hergestellt, daß man ein Naphthylglycylamidocephsilosporin,

worin R" Wasserstoff ist, mit einem C,-C-, „-Alkanoylacylie-

rungsmittel, .beispielsweise Formylchlorid oder Essigsäureaniiydrid, umsetzt. Diese iJ-acylierten Produkte dürften nicht nur direkt als Antibiotika, sondern auch als sogenannte Vorarzneimittel wirksam sein, da sie im Tiersystem zum Stamm-Naphthylglycyl- oder.-Tetrahydronaphthylglycyl-

OK ' -' '

derivat hydrolysiert werden.

Die erfindungsgemäßer. Cephalosporine enthalten in ihren Naphthylglycyl- und Tetrahydfonaphthylglycyl-Seitenketten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, falls A Wasserstoff ist, so daß. diese Verbindungen in Form optischer Isomerer vorkommen, nämlich der D- und der L-Isomeren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als D,L-Gemisch zur Behandlung von Bakter.ieninfektionen bei Tieren verwendet werden.oder die Isomeren lassen sich gewünschtenfalls auftrennen und einzeln einsetzen. Beide Isomere sind zwar wirksame antibakterielle Mittel, doch dürfte ein Isomeres stärker als das andere wirksam sein, nämlich das D-Isomere-,

welches daher erfindungsgemäß bevorzugt ist.

Eine Auftrennung oder Auflösung der optischen Isomeren

läßt sich durch Anwendung üblicher Verfahren entweder am 5

erfindungsgemäßen Cephalosporinprodukt oder an der als .

Ausgangsmaterial verwendeten Naphthylglycin- oder Tetrahydronaphthylglycin-Seitenkette erreichen. Die optischen Isoincren lassen sich im allgemeinen auftrennen durch Hochleistungschromatographie, enzymatische Auftrennung oder che-

mische Kristallisation oder Racemisierung. Ein besonders

- bevorzugtes Verfahren zur Bildung von D-Näphthylglycin besteht in einer Umsetzung.des D,L-Gemisches mit Benzalde-. hyd und optisch aktiver Weinsäure nach dem in US-PS

3 976 680 beschriebenen Verfahren. ι

15

Bevorzugte erfindungsgemäße-Verbindungen sind, wie bereits

erwähnt/ die Verbindungen, bei denen R in obiger Formel Wasserstoff ist. Diese Verbindungen sind primäre Amine und weisen daher einen basischen Charakter auf, so daß sie

durch Reaktion mit Säuren ohne weiteres Salze bilden. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind zur Behandlung von Bakterieninfektionen bevorzugte Salzformen. Unter pharrna-. zeut:isch annehmbaren Salzen werden solche Salze verstanden, die sich zur chemotherapeutischen Behandlung warmblü- - tiger Tiere verwenden lassen. Zu typischen Säuren, die gewöhnlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, gehören anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und auch organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, ³^ Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen

2 fi

sowohl R als auch R Wasserstoff ist, bilden leicht ein inneres Säureadditionssalz, nämlich ein Zwitterion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen<sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die sich aus herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Wasser, N,N-Dimethylformamid, Aceton

ι · ,'. ' '. .

und dergleichen, kristallisieren lassen. Die Verbindungen, worin_xR . Wasserstoff ist, sind die 4-Carbonsäuren. Solche Verbindungen .sind sauer und bilden mit organischen und anorganischen Basen ohne weiteres Salze. Unter pharmnzeutisch annehmbaren Salzen werden daher auch diese Basenadditionssalze verstanden. " .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kristallisieren häufig ; ' als Sol vat' oder Hydrat und können in dieser Form verwendet werden. Zur Erfindung gehört daher beispielsweise auch eine kristalline Zusammensetzung, . bei der es sich um 7~(D-2-Na pll thy lglycyl amido) -3-iuethy 1-3- cephem- 4 -car bon säure tet-rahydrat handelt.' Die Kristalle sind groß, dicht und stabil/ und sie lassen sich ohne weiteres vermischen und vermählen,

um daraus eine pharmazeutische Formulierung herzustellen,

. und zwar insbesondere eine fe«te Dosierurigsform, wie-gefüllte Kapseln und dergleichen. Das erfindungsgemäße Tetrahydrat wird hergestellt durch Isolierung von 7-(.D-2-Naphthylglycylamido)-3-methy1-3-cephem-4-carbonsäure, näm-

·

lieh,einem bevorzugten erfindungsgemäßen Produkt, aus ei-

hem wäßrigen Medium.

Diese kristalline Verbindung ergibt durch Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Camera, die eine mit Nickel gefilterte Kupferstrahlung von 1,5405-Ä enthält, folgendes typisches Röntgenbeugungsspektrum:

Interplanarabstand d Relative Intensitäten I/I,.

30 13,29 ' ' 0,44

10,53 0,22

7,14 , ' . 0,4 4 .- ) .

6,58 1,00

6,09 . . 0,22 ;'/ _..'

35 . 5,64 0,33

5,_#36 , 0,8 8

5/14 0, 28

_ 21 —

Interplanarabsfand, d Relative Intensitäten I/I-,

4,8 6 0,17

4,G6 0,11

4,44 ' 0,33 '

4,12 0,28 .

3,92 0,17

3,75 0,22

3,65 0,94

₁₀ 3,51 0,38

3.3 4 0,72 2,94 0,39

2,78 0,17

2,6 9 0,14

₁₅ ,2,58 ' 0,11

2.4 6 0,17 _t. . 2,42 0,17

2,32 0,11

2,2 5 0,0 3

20 ²'¹⁸ " °'¹⁴

2,10 0,06

2,0 4 0,06

Diese Verbindung läßt sich insbesondere herstellen, indem man ein Säureadditionssalz von 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Triethylamin, unter Bildung des ent- j sprechenden Zwitterions umsetzt und dieses Zwitterion aus Wasser kristallisiert. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise ein .Salz, wie das Trifluoressxgsauresalz oder das Chlorwasserstoffsäuresalz, in Wasser oder einem Gemisch . ι aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, lösen.' Zur Einstellung des pH-Werts auf etwa 3 bis etwa 5 wird eine Base, wie wäßriges Ammoniumhydroxid, zugesetzt. Der sich bildende Niederschlag ist das erfindungsgemäße Tetrahydrat und kann leicht aus Wasser umkristallisiert v/erden.

-. 22 -

10

15

20

25

Die erfindungsgemäße Verbindung kann wahlweise auch dadurch hergestellt werden, daß man das Produkt der Acylierung von 7-Ainino-3'^T-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ADCA) aus einem wasserhaltigen Lösungsmittel isoliert. Hierzu kann man beispielsweise 7-ADCA gewöhnlich als silyliertes Derivat, in der oben beschriebenen,Weise mit einem N-geschützten D-2-Naphthylglycinsäurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid hiervon acylieren. Die Acylierung kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden. Nach beendeter Acylierung kann man die Schutzgruppen durch übliche Verfahren entfernen und die Lösung von 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3"inethyl-3-_Äcephem-4-carbonsäure so mit Wasser verdünnen, daß sie etwa 10 bis 50 VoI.-% Wasser enthält, und den pH-Wert der Lösung auf etwa 3: bis etwa 5 einstellen. Auf diese Weise erhält man 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4~carbonsäuretetrahydrat als kristallines Produkt.. ... ;

Diese Kristallform ist über eine lange Zeitdauer sehr stabil, wird nach oraler Verabreichung jedoch trotzdem sehr gut absorbiert. Dies ist etwas überraschend, da die Verbindung, in Wasser nur minimal löslich ist. So bildet die Verbindung in Wasser von 37°C gemäß folgender Tabelle beispielsweise eine gesättigte Lösung.

Löslichkeit, mg/ml

30

35

1,2 2,0 3,0

5,0 6,0 7,0 '7,5 8,0 8,5

8,6 1,7 0,2 0,2 0,2 0,3 0,8 1,2 4,1' 7,5

-.' - 23 - .. ι . ·

Ein anderes Beispiel für eine hydratisierte Form einer erfindungsgemäßen Verbindung ist 7-(D-2-Naphthylglycylamido) 3-methyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochloridmonohydfat.

Die Kristalle dieser Verbindung sind groß, dicht und stabil, und sie lassen sich ohne weiteres vermischen und vermählen, um daraus eine pharmazeutische Formulierung herzustellen, und zwar insbesondere eine feste Dosierungsform, wie gefüllte Kapseln und dergleichen. Das Hydrochloridmqnohydrat wird hergestellt, indem man 7-(D-2-Naphthylglycylamido) -S-methyl^-cephem^-carbonsäure aus einem wäßrigen Chlorwasserstofffsäuremedium Kristallisiert.

Dieses kristalline Hydrochloridmonohydrat ergibt durch Messung mit einer 114,6 mm Debye-Scherrer-Camera, die eine mit Nickel gefilterte Kupferstrahlung von 1,5405 Ä enthält, folgendes typisches Röntgenbeugungsspektrum:

Interplanarabstand d

15,64 7,90 6,61 6,22

5,74

5,54 5,11 4,75 4,47 4,23

4,10 3,93 3,85 3,71 3,49

3,35 3,27 3,15 3,08 3,03

2,93 2,78 2,69 2,61 2, 5 3

Relative Intensitäten I/I.

1,00 0,57 0,24 0,05 0,24

0,12 0,2 9 0,10 0,14 0,19

0,17 0,71 0,l'2 0,33 0,0 7

0,12 0,14 0,10 0,07 0,07

0,10 0,10 0,12 0,02 0,10

Interplanarabstand, d

Relative Intensitäten I/I

2,4 7 2,37 2,30 2 7-24

2,17

0/10 0,10 0,02 0,02 •0,05

Das erfindungsgemäße Hydrochloridmonohydrat kann hergestellt v/erden, indem man 7- { D-2-Naphthylglycylamido) -3-methyl~3-cephem-4-carbons.'iure, im allgemeinen in Form des' oben beschriebenen Solvats oder kristallinen Tetrahydrats,· ' mit Chlorwasserstoffsäure in Wasser oder einer Lösung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, umsetzen. Es wird so viel Chlorwasserstoff säure verwendet, daß der pH-Wert der Lösung auf unter etwa 2,0, und im allgemeinen zwischen etwa 0,1 und etwa 0,8, bleibt. Die Reaktion ist normalerweise nach etwa 1 bis etwa 3 Stunden beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 60⁰C arbeitet. Der gebildete Niederschlag ist das Hydrochlorxdmonohydrat und läßt sich ohne weiteres durch übliche Methoden isolieren.

Wahlweise läßt sich diese Verbindung auch dadurch herstellen, daß man das Produkt der Acylierung von 7-Amino-;3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (7-ADCA) aus einem Lösungsmittel isoliert, das wässrige Chlorwasserstoffsäure enthält. Hierzu kan man beispielsweise 7-ADCA gewöhnlich als silyliertes Derivat, in der oben beschriebenen Weise mit einem N-geschützten D-2-Naphthylglycinsäurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid hiervon acylieren. Die Acylierung kann im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt werden. Nach beendeter Acylierung kann man die Schutzgruppen durch übliche Verfahren entfernen und die Lösung von 7- ( D^-2-Na'phthylglycylamido) -S-methyl-O-cephein-4-carbonsäure so mit Wasser verdünnen, daß sie etwa 10 bis 50 Vol.-% Wasser enthält, und den pH-Wert der. Lösung auf etwa 0,1 bis etwa 0,8 durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure einstellen. Auf diese Weise erhält man 7-(D-2-Naphthylglycylamido) ^-methyl-S-cephem^-carbonsäurehydro-

- 2 5 chloridmonohydrat als ,kristallines Produkt.

Zu Beispielen für typische Klassen von Naphthylglycyl-

und Tetrahydronaphthylglycylcephalosporinen und auch spe-

ziellen erfindungsgemäßen Verbindungen gehören folgende:

A. Die bevorzugten Verbindungen der Formel :

₇ ψ γ d9—CH-HÜ'NH S

^R ό . β i filHa H"^

R 5 4

R = Wasserstoff oder ein Salzkation,

"7 fi

a) R und R = jeweils Wasserstoff

IaI.	R5	= Methyl '
Ia2.	R5	= Chlor
Ia3.	R5	= Brom
Ia4.	R5	= Fluor
IaS.	R5	= Iod
Ia6.	R5	= Wasserstoff
Ia7.	R5v	= Methoxy

Ia8. R⁵ = Methoxymethyl.

b) R⁷ = Wasserstoff und R⁸ = 6-Methoxy IbI. R⁵ = Methyl

Ib2. R⁵ = Chlor

Ib3. R⁵ = Methoxy

Ib4. R = Methoxymethyl

7 R

c) R = Wasserstoff und R = 7-Fluor

IcI. R⁵ = Methyl

Ic2. R⁵ = Chlor

Ic3. R⁵ = Fluor

Ic4. R = Methoxy

Ic5. R = Methoxymethyl

- 26 -

7

d) R = Wasserstoff und R = 6-IIydroxy

^xIdI. R^ = Methyl 1(32. R⁵ = Chlor Id3. R⁵ = Methoxy

⁵ . _v ' ' " Id4. R⁵ = Brom

e) R^ = '4-Methyl und R⁸ = 6-Chlor

IeI . R^ = Methyl . ₍.

Ie2. R = Methoxy . ' · ¹⁰ . _; ' , ' Ie3. R⁵ = Chlor

oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.

2. Die Verbindungen der Formel

R¹ —CH--C—NH

-R⁵

20 ' . ' COOR⁶

worin R für

steht und R Wasserstoff oder ein Salzkation ist.

7 8

a) R und R = jeweils Wasserstoff

2a1. R⁵ = Methyl

2a2. R⁵ = Chlor

2a3. R⁵ = Methoxy

35" 2a4. R⁵ = Wasserstoff

\

"7 ft ⁽

b) R= Wasserstoff und R = 7-Hydroxy

2b1. R⁵ = Methyl · .

2b2. R⁵ = Fluor

2b3. R⁵ = Iod

2b4. R⁵ = Methoxy

2b5. R = Wasserstoff

7 8

c) R = 1-Methoxy und R =. 8-t-Butyl

2cl. R⁵ = Methyl.

' 2c2. R⁵ = Methoxy

2c3. R⁵ = Chlor

2c4. R = Methoxymethyl

1 ft

d) R = 3-Chlor und R = 7-Isopropoxy 2dl. R⁵ = Wasserstoff

2d2. R⁵ = Methoxymethyl

2d3. R⁵ = Methoxy

2d4. R⁵ = Methyl

2d5. R⁵ = Chlor ^ und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon,

B. Die Verbindungen der Formel

/VVt JU

R" S

OOR⁶ -

1. R⁴ = Wasserstoff und R⁵ = Methyl

a) R und R = jeweils Wasserstoff, R = t-Butoxycarbonyl IaI. R = p-Nitrobenzyl

ia2. R⁶ = 2,2,2-Trichlorethyl

Ia3. R⁶ = Trimethylsilyl •Ia4. R⁶ = Phenacyl

' ' ' '. ' ' - 28 - . ' -

¹ b) R⁷ und R⁸ = jeweils Wasserstoff und R⁶ = t-Butyl

2 IbI.'R = t-Butoxycarbonyl

Ib2. R² = Acetyl

Ib3. R .- = p-Nitrobenzyloxycarbony1 Ib4. R² = Chloracetyl

7 V , ₈ c) R = Wasserstoff, R = 7-Methoxy und

R = 2 , 2, 2~Trichlorethoxycarbonyl

IcI. R = p-Nitrobenzyl Ic2. R⁶ = Natriumkat'iön

Ic3. R⁶ = Methyl ' ,

2, R⁴/= Methoxy und R⁵ = Chlor

ä) R und R = jeweils Wasserstoff und R². = Formyl _t

2al. R⁶ = 2,2,2-Trichlorethyl 2a2. R⁶ = Wasserstoff 2a3. R = Natriumkation

7 8

3. R= Methylthio und R und R = jeweils Wasserstoff

a) R^J =-Methyl

3al. R = t-Butoxycarbonyl 3a2. R- p-Nitrobenzyl

b) R⁵ =·' Brom

3bl . R == t-Bvitoxycarbonyl

3b2. 'R⁶ .= Trimethy.lsilyl

c) R = Methoxymethyl 3cli R² = Wasserstoff

'.''.' . °3c2. R = Trimethylsilyl 3c3. R⁶ = Allyl

- 29 4. R⁴ = Methylthio, R⁷ = Wasserstoff und R⁸ = 6-Methoxy

a) R⁵ = Methoxy

2

4al. R = t-Butoxycärbonyl

ö 4a2. R⁶ = Methyl

b) R⁵ = Chlor

4bl. R² = Wasserstoff 4b2. R² = Phenacyl 4b3. R⁶ ='t-Butyl

C. Die Verbindungen der Formel

15 30

R'—C _—ΐΟΝΗ S

«••V/N

OH(oder OCH₃) /·~Λ. /*~^

' worin R für

R⁷— \—4- R⁷

R⁸ R⁸ R⁸

steht. · . '.

8 '

1. R und R = jeweils Wasserstoff

a) R⁵ = Methyl

IaI. R = p-Nitrobenzyl Ia2. R⁶ =.t-Butyl Ia3. R = Wasserstoff Ia4. R = Trimethylsilyl

b) R⁵ =·Fluor

IbI .' R⁶ = Methyl

c)R= Methoxymethyl 5

rl

Ausführunqsbeispiele:

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht beschränkenden Beispiele weiter erläutert

.

Herstellung 1 '

Herstellung von 2-Naphthylglycin (das auch als a-Amino-CX-. ( 2,-naphthyl) essigsäure bezeichnet wird)

Eine Lösung von 15,6 g (0,1 Mol) 2-Naphtaldehyd in 700 ml , eines 50 %-igen ,Gemisches aus Ethanol und Wasser, mit einem Gehalt an 14,7 g (0,3 Mol) Natriumcyanid und 38,4 g (0,4 Mol) Ammoniumcarbonat wird 20 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Das -Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Ver^v dämpfung unter verringertem Druck auf etwa 400 ml eingeengt, worauf man die Lösung durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 ansäuert. Der entstandene feste Niederschlag wird durch Filtration gesammelt,n!it verdünnter Chlorwasserstoff säure gewaschen und , dann getrocknet, wodurch man zu 22,1 g A-(2-Naphthyl)-2,4-imidazolidindion gelangt.

Eine Lösung von 5,0 g (22 mMol) des 4-(2-Naphthyl)-2,A-imidazolidindions in 100 ml 16 %-igem (V/V) wäßrigem Natriumhydroxid wird 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, abgekühlt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wird hierauf mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,1 verdünnt und filtriert, wodurch man 2-Naphthylglycin erhält. Zur Bildung größerer Produktmengen wird die Reaktion mehrmals wiederholt.

Eine Probe von 10,0 g 2-Naphthylglycin wird zur Reinigung in 125 ml Methanol mit einem Gehalt von 3,9 ml Acetylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das FiItrat wird dann mit 5 ml Anilin verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man zu 7,0 g 2-Naphthylglycin gelangt, das bei 219 bis 221°C schmilzt. '

Herstellung 2 ¹⁰ ·

Auftrennung von 2-Naphthylglycin ^v

Ein Gemisch aus D- und L-2-Naphthylglycin wird mit optisch reinem cx~Aminoethylbenzol in Gegenwart von N,N'-Dicyclo-

·* ^ hexylcarbodiimid umgesetzt, wodurch man N-(1-Phenylethyl)-tt-amino-0--( 2-naphthyl ) acetamid erhält. Durch Auftrennung der Diastereomeren durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel gelangt man nach Säurehydrolyse zu D-2-Naphthylglycin (OD = -190° + 3°) und L-2-Naphthylglycin (OD =

20 +190° + 3°). .

Herstellung von 6-Methoxynaphth-2-ylglycin 25

Mam überführt 2-Brom-6-methoxynaphthalin durch Umsetzung mit n-Butyllithium in das 2-Lithiumderivat. Sodann setzt man Diethyloxalat mit dem 2-Lithium.-6-methoxynaphthalin um, wodurch man zu Ethyl-CX-keto-G-methoxynaphth^-yl-acetat gelangt. Diese Verbindung wird durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in Ethyl-OHiys- , droxyiminp-6-methoxynaphth-2-yl-acetat überführt. Eine Lösung von 17,55 g dieses Oxims in 600 ml Methanol mit einem Gehalt an 5,3 g Zinkstaub und 135 ml 50 %-iger (V/V) wäßriger Ameisensäure wird 3 Stunden bei 0⁰C gerührt. Nach Filtration des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, wodurch man zu 10,3 g Ethyl-

^: ' .'· . - . ' · - 32 ¹ cX-amino-Ct-(6-methoxynaphth-2-yl )acetat gelangt.

NMR~Spektrum(CDCl₃): 6 = 1,20 (t,3H), 2,15 (s, 2H), 3,89

(s, 3H), 4,15 (m, IH), 4,72 (s, IH), 6,08 bis 6,75 (m, 6H).

Durch Hydrolyse des so gebildeten Esters durch Umsetzung mit In Natriumhydroxid erhält man 6-Methoxynaphth-2-ylglycin.

¹^ Herstellung 4 - : ^

Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycin

Eine Lösung von 10 g (50 mMol) 2-Naphthylglycin (von der Herstellung 1) in 100 ml In Ntitriumhydroxid wird unter Rühren zuerst mit 50 ml Tetrahydrofuran und dann mit 30 g, (140 mMol) Di-t-butylcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei 24°C gerührt. Das Produkt wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch zuerst dreimal mit je 50 ml Diethylether wäscht und das Gemisch dann durch Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 ansäuert. Das wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfung unter verringertem Druck vom Lösung.'smittel befreit, wodurch man 12,8 g (Ausbeute = 85 %) N-t-Butqxycarbonyl-2-naphthylglycin erhält. '

NMR-Spektrum (DMSO-d,,) : 8 = 2,5 (s, 9H), 6,85 (s, IH),

30 7,28 bis 7,9 (m, 7H).

Unter Befolgung der oben bei den Herstellungen 1 bis 4 angegebenen allgemeinen Verfahren werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:

- 33 - N-t-Butoxycarbonyl-(6-methoxy-2-naphthyl)glycin ·.< ·

NMR-Spektrum. (GDCl₃): C= 1,2 und 1,4 (zwei breite Singulotts, 9H), 5,4 (breites Singulett, 1H), 6,7 (breites Singulett, IH), 7,03 bis 7,8 (m, 6H).

N-t-Butoxycarbonyl-(6-hydrpxy-2-naphthyl)glycin

NMR-Spektrum (CDCl₃): 5 = 1,2 bis 1,4 (breites Singulett, . 91-1)., 5,3 bis 5,9 (zwei breite Singuletts, IH), 6,9 bis 8,5 (m, 711) .

N--t-Butoxycarbonyl-(6-chlor-2-naphthyl )glycin

NMR-Spektrum (CDCl₃): 8 = 1,15 (s, 9H), 5,3 bis 5,7 (m, IU), 7,3 bis 8,3 (m, 8H).

Herstellung 5 a-Amino-a-(2-naphthylOaeetylchlorid-hydrochlorid

In eine kalte (0⁰C) Lösung von 5,0 g (2.5 mMol) 2-Naphthylglycin in 150 ml Dichlormethan leitet man 20 Minuten Chlorwasserstoff ein. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühren auf einmal mit 7,6 g (38 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt und dann zwei Stunden bei 0⁰C bis^v10^pC weiter gerührt. Die Lösung wird filtriert, getrocknet und durch Verdampfung unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 5,2 g (Ausbeute = 81 %) CX-Arn i no-Ck-(2-

30 naphthylJacetylchlorid-hydrochlorid erhält.

IR-Spektrum (Mull) = 1795 cm"¹

Analyse für C₁₂H₁₁Cl₃

35 Berechnet: Cl 27,68 Gefunden: Cl 27,69

.' I : ·. .' "' - ³⁴ "

' ι "':· ' * · . . : Herstellung 6 . '

Enzymatische Auftrennung von D,L-2-Naphthylglycin

Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens von US-PS •3 386 888 setzt man 19,8 g D,L-N-Chloracety1-2-haphthylglycin mit 4 g N-Acyl-L-aminosäureamidohydrolasc in 1250 ml eines 0,1 molaren Kaliurnhydrogenphosphatpuf f ers

-. . ' ' -4 '

vom pH 7,0 um, der 5 χ 10 Mol Kobaltchloridhexahydrat enthält. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 37°C geschüttelt. Das ausgefallene L-2-Naphthylglycin wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird durch Zusatz von In . Chlorwasserstoff säure auf pH 2 angesäuert, und das Gemisch wird zweimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und durch Verdampfung unter verringertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 9,065 g .D-N-Chloracetyl-2-naphthylglycin (Ausbeute= 91,5 %) erhält.

20 Analyse für C,'H.„NO Cl

Berechnet: C 60,55 H 4,36 N 5,04 Gefunden: C 60,62 H 4,3 4 N 4,7 6 £*qI? ⁼ -t212,0°

Das durch Eiltration gesammelte L-2-Naphthylglycin wird zuerst mit einem Puffer von pH 7,0, dann mit Wasser und schließlich mit Hexan gewaschen und hierauf an der Luft getrocknet), wodurch man zu 6,82.g (Ausbeute = 95 %) L-2-Naphthylglycin gelangt. ,

30 .-'. ' " ·

; Analyse für ^c ₁₂ ^Hn^NO2

Berechnet: C 71,63 H 5,55 N 6,96 Gefunden: C 69,85 H 5,62 N 6,51

/ä]? = +195,2' 35

ι Ο

* Herstellung 7

8-Nitro-2-naphthoesäure 5-Nitro-2-naphthoesäure

Eine Lösung von 400 ml konzentrierter Salpetersäure wird bei 60°C unter Rühren anteilweise mit 18 g (0,11 Mol) 2-Naphthoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 70⁰C erwärmt, abgekühlt und zu 200 g Eis gegeben.

Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man zu 18,8 g ( Ausbeute = 77 %) eines _N Gemisches aus 5- und 8-Nitro-2-naphthoesäure gelangt. Das

Gemisch wird zur Umwandlung zum Ethylester in Gegenwart , von Schwefelsäure mit Ethanol umgesetzt. Durch Kristallisation von 5 g des Gemisches aus den Ethylestern aus 20 ml Ethylacetat gelangt man zu 800 mg Ethyl-8-nitro-2~naphthöat(Schmelzpunkt 120⁰C) und 1,9 g Ethyl-5-nitro-2-naphthoat.

Herstellung 8 ,

Ethy1-8-amino-2-naphthylformiat

Eine Lösung von 11,2 g Ethyl-8-nitro-2-naphthoat (hergestellt wie bei der Herstellung 7) in 100 ml Ethanol wird in Gegenwart von 5 %-igem Palladium-auf-Kohle hydriert.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat entfernt, wodurch man zu Ethyl-8-amino-2-naph-

thyIformiat gelangt. 30

Herstellung 9

Ethyl-8~hydroxy-2-naphthylformiat

Eine kalte (0⁰C) Lösung von 9,5 g (44 mMol) Ethyl-8-amino-2-naphthylformiat in 150 ml 6n Schwefelsäure wird unter Rühren tropfenweise während 10 Minuten mit einer Lösung

von 3,1 g (45 mMol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 50 Minuten gerührt und dann zu einer heißen Lösung (90⁰C) von 90 ml Wasser in 10 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 90⁰C gerührt, worauf man es abkühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch man nach chromatographischer Reinigung zu 1,7 g Ethyl-8-hydroxy-2-naphthylformiat ge

langt, das bei 136 bis 137⁰C schmilzt.

Unter Befolgung des gleichen allgemeinen Verfahrens setzt man 14,9 g Ethyl-8-amino-2-naphthylformiat mit t-Butylnitrit und«Kupfer(II)-chlorid um, wodurch man 11,5 g Ethyl-· ¹^ 8-chlor~2-naphthylformiat erhält.

Herstellung 10 Ethyl-8-methoxy-2-naphthylformiat

ν Eine Lösung von 216 mg Ethyl-8-hydroxy-2-naphthylf orrniat (von der Herstellung 9) in 15 ml Aceton mit einem Gehalt an 6 Tropfen Dimethylsulfat und 150 mg Kaliumcarbonat wird 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wird entfernt und das Produkt in Ethylacetat gelöst, worauf man die Lösung mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure · und Kochsalzlösung wäscht, trocknet und unter Bildung von 200 mg Ethyl-8-methoxy-2-naphthylformiat einengt.

30 Herstellung 11 Oi~Methoxyimino~0\-( 8-chlor-2-naphthyl) essigsäure

Eine Suspension von 9,2 g Natriumhydrid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 5,6 g (24 mMol) Ethyl-8-chlor-2-naphthylforrniat und 4,4 g (36 mMol) Methylmethylthiomethylsulfoxid in 10 ml

Ν,Ν-Dimethyiformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wir;d 4 Stunden fc>ei 25⁰C weitergerührt und dann zur Trockne eingeengt. Das Produkt wird in 250 ml Ethylacetat gelöst, und

die Lösung wird mit 5 %-iger Chlorwasserstoffsäure, gesät-5

tigtem Natriumbicarbönat und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdcimpfung entfernt, wodurch man zu 4,7 3 g (Ausbeute =63 %) l-Oxo-l-(8-chlor-2-naphthyl)-2-methylthio-2-methylsulfinylethan gelangt. Eine Lösung von 3,12 g (10 mMol) des Produkts in 150 ml Ameisensäure und 12 ml Essigsäurcoanhydrid wird 30 Minuten bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 8 56 mg (4 mMol) Natriumperiodad versetzt und weitere 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und zur Trockne eingeengt, worauf man das Produkt in Ethylacetat löst, die Lösung mit Natriumbicarbonat und Kochscilz wäscht und das Lösungsmittel entfernt. Auf diese Weise gelangt man zu 1,2 g (Ausbeute =? 46 %) Methylthio-a~ οκο-σ-(8-chlor-2-naphthyl)acetat.

*^w Eine Lösung von 220 mg des obigen Produkts in 15 ml Methanol und .15 ml Wasser mit einem Gehalt von 0,83 ml lh Natriumhydroxid und 70 mg Methoxyaminhydrochlorid wird 16 Stunden bei 25⁰C gerührt. Das Reaktionsgemi.sch wird dux"ch . Zusatz von In Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert.

^ΔΌ Die siiure Lösung,wird mit Ethylacetat extrahiert, durch dessen Trocknung und Einengung man zu 170 mg CC-Methoxyimino-CC-( 8-chlor-2-naphthyl) essigsäure gelangt.

Unter Befolgung des gleichen allgemeinen Verfahrens werden folgende weitere Verbindungen hergestellt:

#-Methoxyiniino-0i-(8-nitro-2-naphthyl)essigsäure, Ct-Methoxyimino-Oi-t 8-amino-2-naphthy 1)essigsäure, CX-Methpxyimino-ui- ( 8-hydroxy-2-naphthyl) essigsäure und a-Methoxyimino-0C-(8-methoxy-2-naphthyl) essigsäure. '

- 38 ¹ Herstellung 12 .

Herstellung von 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure

° Die Synthese von 7-Phenylglycylamido-3-chlor-3-cephem-4-. carbonsäure, welche nun allgemein als Cefaclor bekannt ist, wird in US-PS 3 925 372 beschrieben. Durch Umsetzung von Cefaclor mit Phosphorpentachlorid, Methanol und Wasser unter für eine Abspaltung von Cephalosporinseitenketten bekannten Bedingungen erhält man 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.

In ähnlicher Weise werden folgende Kerne hergestellt, die für die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen benötigt werden: .

7-Amino~7-methoxy-3-brom-3-cephem-4-carbonsäure_/ 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-S-methoxymethyl-S-cephein-4-carbonsäure, 7-Amino--7-methylthio-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

Herstellung 13 · '

7- ( D-2-Naphthylglycylamido ) ^-methyl-S-cephem^-carbonsäure-N,N-dimethyifprmamidmonohydrat '

Eine kalte (-20⁰C bis -30⁰C) Suspension von 51,0 g D-/N-(1-Methoxycarbonyl) -2-prppenyl_L/-2-naphthylglycinnatriumsalz, hergestellt durch Umsetzung von Methylacetoacetat mit D-2-Naphthylglycin, in 500 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 250 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren der Reihe nach mit 0,44 ml Methänsulfonsäure, 0,45 ml N,N-Dimethylbenzylamin und 12,35 ml Methylchlorformiat · versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei ^20⁰C bis -30⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz einer kalten (0⁰C) Lösung von 34,24 g 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 230 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 59,4 nil N-Methylmonotri-

methylsilyltrifluoracetamid verdünnt. Das Reaktionsgem.i.sch wird 2 Stunden bei -20⁰C bis -30⁰C gerührt und dann auf 0⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von IGO ml In Chlorv/asserstoff säure angesäuert, und das sciure Gemisch wird unter Rühren auf einmal mit 1.7,85 g Semicarbazidhydrochlorid versetzt. Der pH des Reaktionsgqmisches wird auf 3,0 eingestellt und durch Zusatz von Triethylamin aufrechterhalten. Das Gemisch wird nach Erwärmung auf 25°C durch eine Filterhilfe (Hyflo) filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Triethylamin bis auf einen pH von 6,2 verdünnt,¹ 45 Minuten auf 0⁰C gekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mi.t je 50 ml Acetonitril gewaschen und 7 Stunden unter verringertem Druck bei 35°C getrocknet, wodurch man zu 66,8 g 7-(D-2-Naphthylglycylami- do) - 3-me thy 1- 3-cephem-4-carbonsäure-N,N-dimethyl formamid- monohydrat gelangt. Ausbeute =86 %. Wasseranalyse nach Karl Fisher: 4,69 %.

NMR-Spektrum (TFA): Signale bei 8 = 2,1 (S, 3H), 3,2 (S, 311), 3,3 (ABq, 211), 3,4 (S, 3H), 5,2 (d, IH), 5,8 (dd, HI), 5,8 (S, IH), 7,3 bis 8,2 (m, 7H), 8,3 (S, IH).

Beispiel· 1-

7-(2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoracetatsalz . ·

Eine Suspension von 1,0 g (4,7 mMol) ^ cephem-4-carbonsäure (7-ADCA) in 25 ml Acetonitril wird unter Rühren auf einmal mit 3,7 ml (14,0 mMol) Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird so larjge bei Raumtemperatur gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, was die Beendigung der Bildung des Trimethylsilylesters von 7-ADCA anzeigt.

In einem getrennten Kolben rührt man eine Lösung von 1,35 g (4,5 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycin

(von der Herstellung 4) in 20 ml Acetonitril mit, einem Gehalt von 1,1 g (4,5 mMol) N-Ethoxycarbonyl-2—ethoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) 15 Minuten bei' Raumtempercitur. Die

Lösung wird dann auf einmal zur kalten (0⁰C) Lösung von 5 ' '

Acetonitril gegeben, das den obigen Trimethylsilylester von 7-ADCA enthält. Das Reaktionsgemisch wir.d eine Stunde bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt; Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt, worauf man das so gebildete Öl in Ethylacetat löst, die Lösung zweimal mit In Chlorwasserstoffsaure wäscht, trocknet und durch Verdampfung vorn Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 7-(N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycylamido)-3-inethyl-3~cephem-4-carbonsäure in Form eines Schaums gelangt.

Das so gebildete N-geschütz£e Naphthylglycylcephalosporin wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst, worauf man die Trifluoressigsäure durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt und so nach Fällung aus Diethylether zu 5,7 g 7-(2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carborisäuretrifluoracetatsalz gelangt.

B e i s ρ i e 1 2 ,

*° 7-(2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäureteträhydrat

Ein Gemisch aus 5,7 g des Trifluoressigsäureadditionssalzes von Beispiel 1 in 55 ml eines Gemisches aus 10 % Wasser und Acetonitril (V/V) wird auf etwa 50⁰C erwärmt und dann zur Entfernung der nicht gelösten Feststoffe filtriert..Das Filtrat wird mit -1,8-molarem Ammoniumhydroxid auf pH 4,5 verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch man zu 3,15 g (,Ausbeute = 72 %) 7- (2-Naphthylglycylamido) -3-me- ' . thyl-3-cephem-4-carbonsäuretetrahydrat gelangt.

- 41 - ". . Beispiel 3

7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäu-"

retetrahydrat

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von 5,0 g optisch aktivem D-N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycin und 5,6 g 7-ADCA wiederholt, wodurch man nach Entfernung^ der N-Schutzgruppe zu 6,8 g (Ausbeute = 80 %) D-7-(2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoressigsäuresalzgelangt. Das so cjebildete Salz wird in 90 ml Acetonitril und 10 ml Wasser gelöst, das 5 ml Triethylamin enthält. Das. Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 25°C ge-.rührt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne einge-¹^ engt und das Produkt aus Wasser kristallisiert,wodurch man 2,9 g 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretetrahydrat erhält, das bei 171 bis 1.80⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für	C	51,	7N3(	)gS	5,	80	N	8	,95	S	6	,93
Berechnet:	C	52,	16	H	5,	47	N	έ	,73	S	6	,83
Gefunden:		52	H

NMR-Spektrum (DMSO-d_c) 6 = 1,9 (s, 3H), 4,8 (s, III), .4,9

, D

25 (dd, IH), 5,6 (dd, IH), 7,49 bis 7,99 (m, 7H). Beispiel4

7-(D-2-Naphthylglycylamido)-S-methyl-S-cephem-^-carbonsäuretetrahydrat _: .

D-2->Naphthylglycinnatriumsalz wird als Enamin durch Umsetzung mit Methylacetoacetat geschützt. Eine Suspension von 102 g (317,7 mMol) des geschützten D-2-Naphthylglycinnatriumsalzes in 1000 ml Acetonitril und 500 ml N,N-Dimethylformamid wird auf -30⁰C gekühlt und unter Rühren ^!auf einmal mit 0,88 ml Methansulfonsäure versetzt, worauf man

• . . ·. - 42 - ' ' , ; -

0,90 ml Ν,Ν-Diinethylbenzylamin und 24,7 ml Methylchlorforiniat zugibt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -3O⁰C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 68,5 g (302,8 mMol) 7-Amino-3-methyl-3-cephem-, 4-carbonsäure in 460 ml Acetonitril,^ die 118,8 ml Hexamethyldisilazan enthält, verdünnt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden bei '-3.0'⁰C gerührt und dann ,auf 0⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 320 ml In Chlorwasserstoffsäure verdünnt, worauf man 35,7 g Semxcarbazidhydrochlorid zugibt. Zur Ein- · stellung und Aufrechterhaltung eines pH-Werts von 3,0 wird Ammoniumhydroxid zugegeben, während man das Gemisch auf 22°C kommen läßt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 4 30 ml Wasser weiter verdünnt und dann zur Ent-

¹^ färbung 15 Minuten mit 10,0 g Aktivkohle gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Filterhilfe (Hyflo) filtriert, und das Filtrat wird auf 40⁰C erwärmt. Der pH wird durch Zusatz von In Ammoniumhydroxid auf 4,0 eingestellt, worauf eine Kristallisation einsetzt. Die Kristallisation ι dauert etwa 30 Minuten, worauf man den pH-Wert durch Zugabe von In Ammoniumhydx'oxid auf 5,2 anhebt. Das Gemisch wird auf 20°C gekühlt und eine Stunde gerührt, worauf man es filtriert. Der Filterkuchen wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch man

25 zu 110,8 g 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-S-4-carbonsäuretetrahydrat gelangt.

Analyse für ^C2o^Hl9^N3°4^S'^4H2° 30

Wasseranalyse nach Karl Fisher: Berechnet: 15,3 %

Gefunden: 13,73 %

NMR-Spektrum (TFA): δ = 2,2 (s, 3H), 3,21 (q, 2H), 5,0 8 (d, IH),,5,68 (m, 2H), 7,4 bis 8,3 (m, 7H), 10,5 (s, 12H)

IR-Spektrurn (KBr) : 1766, 1751, .1696 cm"¹

Berechnet:	C	51,	16	H	5,	80	.N	8	,97	S	6	,83
Gefunden:	C	50,	31	H	5,	62	N	8	,87	S	6	,89

1 UV-Spektrum (CH-.OH): λ = 227,

= 78000

λ = 265, e = 12000 : ^vmax

Titration (66 % Ν,Ν-Dimethylformamid/Wasser) , _ pKa-Werte = 5,5 , 7 , 5 , 11, 2 . .

.· · '

B e i s ρ i e 1 5_

7~(D-2-Naphthylglycylamido)^-methyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochloridmonohydrat ,

Eine Lösung von 200 ml Wasser, das 10 ml 12n Chlorwasserstoff säure enthält, wird unter Rühren auf einmal mit 20 g 7-{D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-NiN-dimethylformamidsolvat (von der Herstellung 13) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 12n Chlorwasserstoffsäure auf pH 0,60 eingestellt und dann 4 5 Minuten bei 25⁰C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und einmal mit 50 ml Was-^SCir gewaschen. Das kristalline Material wird 16 Stunden bei 35 bis 40⁰C getrocknet, wodurch man zu 17,69 g (92 %) 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäur ehydrochl or idmonohydrat gelangt .

25 Analyse für C₂₀H₂₂ClN₃O S

Berechnet: C 53,15 H 4,91 N 9,30S 7,09 0 17,70

Cl 7,85 Gefunden: C 52,75 H 4,85 N 9,85 S 7,03 O 17,07

Cl 7,60

Wasseranalyse nach Karl Fisher: Berechnet 4,29 %

Gefunden 4,62% Chloridanalyse (Titration): Berechnet 7,85

Gefunden 8,16 und 8,02

IR-Spektrum (KBr): 3040, 2940, 1768, 1707, 1533, 1232 crrT¹ UV-Spektrum (EtOH): ^_max - 225, £. = 100 000

Titration (66 % N,N-Dimethylformamid/Wasser, V/V): 5,5, 7,3

" .' ' : - 44. -

Be i s ρ i e 1 6 -

7~(D-2~Naphthylglycylamido)-S-säurehydrochloridrnonohydrat

^& '. ' " · ' ' ' ^

Eine Losung von 5 g (10,6 mMol) 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-metnyl-3-cephem-4-carbQnsäuretetrahydrat (von Beispiel 3) in 50 ml Aceton .wird auf 40⁰C erwärmt und dann durch Zusatz von 1 ml 12n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wird gerührt und durch Zusatz von 5 ml Wasser und 6n Aminoniumhydroxid auf pH 3,3 verdünnt. Der pH-Wert wird durch tropfenweise Zugabe von 12n Chlorwasserstoffsäure auf 0,20 erniedrigt, worauf man das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25°C rührt. De:r ausgefallene Fest- stoff wird durch Filtration gesammelt, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und 2 Stunden.bei 25⁰C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 1,929 g (Ausbeute = .40,5 %) kristallines 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-

4-carbon'säurehydrochloridmonohydrat erhält. 20

Chloridanalyse: Berechnet 7,85 %

Gefunden 7,96 %

Beispiel 7

7-(b-2~Nap_ihthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrochloridmonohydrat

Eine warme (40⁰C) Lösung von 1ml 12n Chlorwasserstoffsäure in 25 ml Wasser und 25 ml Aceton wird unter Rühren auf einmal mit 5 g 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-ce-. phem-4-carbonsäuretetrahydrat (von Beispiel 3) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe weiterer 12n Chlorwasserstoff säure auf pH 0,15 eingestellt, worauf man das Gemisch auf 25°C abkühlt und 2 Stunden rührt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und 4 Stunden bei 25°C

- 45 - .. '

unter Vakuum getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu 3,596 g (Ausbeute = 75 %) 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3r methyl-S-cephem-^-carbonsäurehydrochloridrnonohydrat.

Wasseranalyse nach Karl Fisher:

Berechnet: 4,29%

Gefunden: 5,95 % -

Chloridanalyse: .

10 Berechnet: 7,85 % Gefunden: 8,09 %

Beispiels

7-(D-2-Naphthylglycylarnido)-3-methyl-3-'Cephem-4-carbonsäurehydrochloridmonohydrat

ftine Lösung von 10 g (21,3 mMol) 7~ (D-2-Napht.hylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäuretetrahydrat in 100 ml Wasser, das 5 ml 12n Chlorwasserstoffsäure enthält, wird unter Rühren bei 40°C tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 0,6'mit 12n Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt, zweimal mit je 20 ml frischem Wasser gewaschen und 3 Stunden bei 25⁰C unter verringertem Druck getrocknet. Das getrocknete Produkt wird als 8,16 g (Ausbeute = 84,5 %) kristallines 7-(D-2-Naphthylglycylamido) ^-methyl-^-cepheiT^-carbonsäurehydrochloridmonohydrat

₃q identifiziert.

Wasseranalyse nach Karl Fisher:

Berechnet: 4,29 %

Gefunden: 5,37% -

_q(- Chloridanalyse:

Berechnet: 7,85 % Gefunden: 7,62 %

. - 46 Beispiel 9 . .

p-Nitrobenzyl-7-(N-t-butoxycarbony1-2-naphthylglycylamido)-

3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

⁵ ' ^:" · ' ' '

Eine Lösung von 260 mg EEDQ in 50 ml Acetonitril> das 301 mg N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycin enthält, wird auf einmal unter Rühren zu einer kalten (0⁰C) Lösung von 682 mg p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml Acetonitril'gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionslösungsmittel wird durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt, wodurch man das Produkt als Ol erhält. Das Öl wird in Ethylacetat gelöst, und die Lö- ° süncj wird mit verdünnter Chlorwasserstoff säure, einem

Puffer vom pH 7,0 und schließlich mit Kochsalzlösung gewä-· :.' sehen. Die organische Losung wird getrocknet und dann .. durch Verdampfung vom Lösungsmittel befreit, wodurch man 598 mg (Ausbeute = 93 %) p-Nitrobenzyl-7~(N-t-butoxycar- ^O bony1-2-naphthylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat erhält. . . .

NMR-Spektrum (CDCl ); δ = 1,2] (s, 9H), 3,1 bis 3,8 (m, .211), 4,9. (zwei Doubletts,. IH), 5,28 (s, 2H),. 5,4 bis 6,2 · (m, 3H), 7,2 bis 8,21 (m, 12H). " .

Beispiel 10

7- ( 2"Naphthylglycylamido) - 3 -chlor-S-cephern^-carbönsäuretrifluoracetat

Eine Lösung von 598 mg p-Nitrobenzyl-7-(N-t-butoxycarbonyl-2-naphthylglycylamido) -S-chlor^-cephem^-carboxylat (von Beispiel 9) in 50 ml Tetrahydrofuran, das 10 ml Methanol und 5 ml Ethanol enthält, wird anteilweise mit 1,20 g

5 %-igem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Reaktionsgemisch . wird eine Stunde in einer Paar-Hydriervorrichtung unter ei-

. -47- . ^:

nein anfänglichen Wasserstoff druck von 4,1 bar geschüttelt.

Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und das Lösungsmittel wird vom Piltrat durch Verdampfung unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls entfernt. Das Öl' wird in 5

einem Puffer vom pH 7,0 gelöst, und der pH-Wert wird durch Zugabe von verdünntem Natriumhydroxid auf 7,75 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen und dann durch Zusatz von In Chlorwasserstoffsäure auf. pH 2/3 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert, worauf man das Ganze trocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt und so zu 360 mg (Ausbeute = 77 %) 7-(M-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycylamido)-S-chlor-S-cephem^-carbonsäure gelangt.

Die so gebildete Säure wird in 6 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird 5 Minuten bei 25°C gerührt. Sodann wird Öer pH-Wert durch Zusatz; von verdünntem Ammoniumhydroxid auf 3,9 eingestellt, worauf man die Lösungsmittel durch Verdampfung unter Bildung eines Öls entfernt.

20 ··

Das 01 wird einer Gradientenchromatographie über Umkehrphascnsiliciumdioxidgel unter Elution mit 0 bis 25 % Acetonitril, 1 % Essigsäure und 99 bis 74 % Wasser (V/V) unterzogen. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und durch Lyophilisierung vom Lösungsmittel befreit, wodurch man zu 49 mg L- und 49 mg D-7- (2-Naph.thylglycylamido) -3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure gelangt.

NMR-Spektrum (TFA-d^: δ =3,82 (q, 2H), 5,49 (d, IH),

5,8 bis 6,1 (m, 2H), 7,6 bis 8,35 (m, 7H). 30

B e i s ρ i e 1 11

,7- ( 2-Naphthylglycylamido ) -3-methoxy-3-cⁱephem-4-carbonsäure-,. trif luoracetat 35

Eine Lösung von 1,05 g D,L-N-t-Butoxycarbonyl-2-näphthylglycin in 15 ml Acetonitril, das 1,06 g EEDQ enthält, wird

30 Minuten bei 25°C gerührt und dann unter Rühren auf ein mal zu einer Lösung von 1,0 g 7-Amino-3-methoxy~3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Acetonitril gegeben, das 1 ml Bis-(trimethylsilyl) trif luoracetainid enthält. Das Reaktionsge misch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und dann durch Ver- - dampfung des Lösungsmittels unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt, wodurch man ein Öl erhält. Das Öl wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird 5 Minuten bei 0⁰C stehengelassen. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Produkt durch Chromatographie über SiIi ciurndioxidgel gereinigt, wodurch man 89,5 mg D,L-7~(2-Naphthylglycylamido)-S-methoxy-S-cephem-^-carbonsäuretrifluoracetat erhält. .

15 IR-Spektrum (KBr): 1762,10 cm"¹ (ß-Lactam)

NMR-Spektrum ('1'Fh-O₁): δ = 3,2 bis 4,25 (m, 5H), 5,2 bis 5,9 (,m, 3H), 7,5 bis 8,3 (m, 7H).

20 B e i s ρ i e 1 12

D-7- ("6 -Chi ornaphth-2-y lglycyl amido) -S-methyl-S-cephem^- carbonsäure

Man acyliert 2-Chlornaphthalin mit Ethylchloroxalat unter Bildung von Ethyl-(X-keto-CW 6-chlornaphth-2-yl) -essigsaure . Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Hydroxylamin, anschließende Reduktion und Hydrolyse gelangt man zu 6-Chlornaphth-2-ylglycin. Diese Verbindung wird dann in das am Stickstoff durch t-Butoxycarbonyl geschützte Derivat überführt. ·

Eine kalte (0⁰C) Lösung von 523 mg (1,5'mMol) p-Nitrobenzyl-7-aminö-3-methyl-3-ce^)hem-4-carboxylat in 300 ml Acetonitril gibt man unter Rühren zu einer Lösung von 500 mg (1,5 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-6-chlorriaphth-2-ylglycin in 100'ml Acetonitril, das 369 mg EEDQ enthält. Das Reaktions-

gemisch wird 1 Stunde bei O⁰C gerührt, worauf man es auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 48 Stunden rührt. Sodann wird das Reaktionslösungsmittel durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt, wodurch man das Produkt als 01 erhält. Das 01 wird in 100 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird In Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung gelangt man z'u 770 mg eines weißen Feststoffs (Ausbeute =77%) von p-Nitrobenzyl-7-(N-t-butocycarbonyl-6~chlörnaphth-2~ yIg1ycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

NMR-Spektrum (CDCl₃): .6 = 1,40 ·( s, 9H), 2,12 (zwei Singuletts, 3H), 3,40 (q, 2H), 4,68 und 4,90 (zwei Doubletts, IH)., 5,30 (breites s, 3H), 5,6 bis 6,0 (m, IH), 7,2 bis 8,3 (m, 8H).

Zur Entfernung der p-Nitrobenzylcarboxy-Schutzgruppe hydriert man 770 mg der obigen Verbindung mit 1,0 g 5 %-igem

^AV> Palladium-auf-Kohle in 50 ml Methanol, das 20 ml Ethanol enthält, unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von etwa 3,8 bar. Die Umsetzung ist nach 55 Minuten beendet, worauf man das Reaktionsgemisch filtriert und das Lösungsmittel vom Filtrat unter Bildung eines Öls entfernt. Das Ol wird in 50 ml Ethylacetat gelöst, das einen Puffer vom pH 7 enthält, und die wäßrige Schicht wird mit In Chlorwasserstoff säure auf pH 2,3 angesäuert'. Das Produkt wird in Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise gelangt man zu 220 mg (Ausbeute = 36 %) 7-( N-t-But oxy carbonyl-6-chlornaphth-2-^y Ig Iy cyl amido) -3-

methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

NMR-Spektrum (CDCl₃): δ'= 1,46 (s, 9H), 2,15 (zwei Singuletts, 3H), 3,35 (m, 2H), 7,2 bis 8,1 (m, 811).

Pas gebildete Produkt wird in 5 ml Trifluoressigsäure gelost, und die Lösung wird 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Verdampfung des Lösungsmittels und Reinigung des Produkts durch ' Ilochleistungsf lüssigkeitschromatographie erhält man D-7-(6-Chlornaphth-2-ylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure. -

Beispiel 13

. d-7- ( 2-Naphthylglycylamido) -S-methoxymethyl-S-cephem^- carbonsäure

Eine Lösung von 570 mg Diphenylmethyl-7~amino-3-methoxymethyl^j:-3-cephem-4-carboxylattosylat in 30 ml Ethylacetat, das 10 ml wäßriges Natriurnbicarbont enthält, wird 5 Minuten gerührt und dann zur Trockne eingedampft, wodurch man zu Diphenylrnethyl^-am.ino-S-methoxyrnethyl^-cephem^-carboxylat als weißem Schaum gelangt. Der Schaum wird in 20 ml Acetonitril gelöst und die Lösung auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 301 mg D-N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglyein in 20 ml Acetonitril, das 207 mg N,N -Dicyclohexylcarbodiimid und 135 mg Hydroxybenzotriazol enthält, gegeben. Das Reaktionsgernisch wird 4 Stunden bei 25°C gerührt. Das Gemisch wird in 100 ml Ethylacetat gegossen, worauf man die Lösung einmal mit. 50 ml wäßrigem Natriumbicarbonat, einmal mit 5Q-ml ¹In Chlorwasserstoffsäure und einmal mit Wasser wäscht, trocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu Diphenylmethyl-D-7-(N-t-butoxycarbonyl-2-naphthylglycylamido) -S-rnethoxymethyl-S-cephem^-carboxylat als weißem Schaum gelangt! Der Schaum wird in 2 ml Triethylsilan -und 5 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird 9 Minuten bei 25°C gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfung unter verringertem Druck ergibt 260 mg D-7-(2-Naphthylglycylamidd)^-methoxymethyl-S-cephe rn-4-carbonsäur et r if luoracetatsalz.

Das gebildete Salz wird in 5 ml Wasser und 5 ml Acetoni-

tril gelöst, und der pH-Wert des Gemisches wird mit In Ammoniumhydroxid auf 4,5 eingestellt. Die Lösung wird unter Bildung eines weißen Feststoffs lyophilisiert, durch dessen Reinigung mittels präparativer Umkehrphasenhochdruckflüssigkeitschromatographie man zu 20 mg D-7-( 2-Naphthyl-. glycylamido)-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure gelancjt.

NMR-Spektrum (DMSO-d,): ö =3,13 (s, 3H), 3,28 (q, 2H), 4,12 (s, 211), 495 (d, IH) , 5,65 (d, IH) , 7,41 bis 7,23 (m, 7H) .

Beispiel 14 ,

¹^ p-Nitrobenzyl-7-/N-t-butoxycarbonyl-(6-methoxy-2-naphthyl) cjlycy] amidf)/-3-methyl -3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 6 62 mg (2 mMol) N-t-Butoxycarbonyl-(6-, niethoxy-2-niiphthyl )glycin in 100 ml Acetonitril, das 500 mg (2 mMol) N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin enthält, wird unter Rühren auf einmal mit 770 mg (2,2 mMol) p-Nitrobenzyl^-arnino-S'-methyl-S-cephem^-carboxylat versetzt. Das Reaktionsgernisch wird 16 Stunden bei 2-j°C gerührt und dann durch Einengung zur Trockne in ein öl überführt. Das Öl wird in 50 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 25 ml In Chlorwasserstoffsäure, 25 rnl wäßrigem Natriurnbicarbonat und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und zur Trockne eingeengt, wodurch wan 1,3 g p-Nitrobenzyl-7-/N-t-butoxycarbonyl-(6-methoxy-2-naphthyl)glycylamido/-3-methyl-3-cephem-4-carb oxyl at erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 = 1,39 (s, 9H), 2,08 und 2,15 '(zwei Singuletts, 3H), 3,34 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,9 (m, IH), 5,29 (s, 2H), 5,31 (s, IH), 5,68 (m, IH), 7,08 bis 8,25 (m, 12!) .

Beispiel 15 - ' ·

D-7-(6~Methoxy-2-naphthyl)glycylamido-S-methyl^-cephem-

4-carbonsäure 5 .

Eine Suspension von 1,4 g 5 %-igem Palladium-auf-Kohle \in 50 ml Ethanol wird auf einmal unter Rühren mit 1,3 g p-Nitrobenzyl-V-ZlKHt-butoxycarbonyl-(6-methoxy-2-naphthyl )glycylarnido/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 25°C unter einem Wasserstoff druck von etwa 3,8 bar gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, und der Filterkuchen wird mit frischem Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird durch Verdampfung unter verringertem Druck zur Trockne eingeengt, ° wodurch man zu 1,1 g 7-/N-t-Butoxycarbonyl-(6-methoxy-2-naphthyl)glycylamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelangt .

Die fjo gebildete Säure wird in 5 ml Trifluoressigsäure ge-2-0-löst, und die Lösung wird 5 Minuten bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 20 ml· Wasser gegeben, und die wäßrige Lösung wird 12 Stunden lyophilisiert, wodurch man D,L-7-(6-Methpxy-2-naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4 -carbonsäuretrif luoracetat erhält. Das so gebildete Salz wird 'wieder in frischem Wasser gelöst und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch man D-7-(6~Methoxy-2-naphthylglycylamido)-S-. 4-'carbonsäure erhält.

NMR-Spektrum (TFA-dj^) : 6 = 2,42 (s, 3H), 3,50 (q, 2H),

4,30 (s, 3H), 5,39 (d, IH), 5,8 bis 6,1 (m, 2H), 7,4 2 bis 8,30 (m, 6H).

Beispiel 16 35

Unter Befolgung des allgemeinen Verfahrens der Beispiele 14 und 15 setzt man p-Nitrobenzyl-7-amino-3-methyl-3-ce-

phem-4-carboxylat mit D,L-N-t-Butoxycarbonyl-{6-hydroxy-2-naphthyl)glycin in Anwesenheit von EEDQ um und gelangt so zu p-Nitrobenzyl-D,L-7-/N-t-butoxycarbonyl-(6-hydroxy-2-naphthyl)glycylamido/-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 = 1,41, (s, 9H), 2,0 2 und 2,10 (zwei Singuletts, 3H), 2,3 bis 3,5 (m, 2H), 4,9 (m, IH), 5,23 (s, 2H), 535 (rn, IH), 5,6 bis 6,0 (m, 2H), 6,72 bis 8,21 (m, 12H). . ,

Die so hergestellte Verbindung wird mit Wasserstoff und 5 %-igem Palladium-auf-Kohle umgesetzt, wodurch man D,L-7-/N-t-Butoxycarbonyl-(6-hydfoxy-2-naphthyl)glycylamido/-

3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. 15 :

NMR-Spektrum (CDCl₃): 6 = 1,15 (s, 9H), 1,8 2 und 1,8 9 (,zwei Singuletts, 3H), 4,65 (zwei Doubletts, III), 5,23 (in, 1H),*6,O (m, IH), 6,7 bis 7,9 (m, 7H), 8,5 (m, 2H).

Die obige Verbindung wird dann durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in D,L-7-(6-Hydröxy-2-naphthylglycylamido) 3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure überführt. Die Isomeren werden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie aufgetrennt, wodurch man zu D-7-(6-Hydroxy-2-naphthylglycylamido)-3-'methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelangt.

Beispiel 17

D-7-(2-Naphthylglycylamido)-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoracetat

Eine Suspension von 2,0 g (10 mMol) 7-Amino-3-cephem--4-carbonsäure in 15 ml Acetonitril versetzt man unter Rühren auf einmal mit 8 ml (30 mMol) Bis(trimethylsxlyl)trifluoracetamid. Das'Gemisch wird 30 Minuten bei 25°C gerührt, worauf man es auf O⁰C kühlt und auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 2,0 g (6,6 mMol) DjL-N-t-Butoxycarbonyl-2-naphthylglycin in 15 ml Acetonitril, das 1,73 g

(7,0 mMol) EEDQ enthält, gibt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 25⁰C gerührt und dann unter Bildung eines Öls zur Trockne eingeengt. Das Öl wird in 100 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird viermal mit je 25 m\ In

Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt, wodurch man einen weißen Schaum erhält. Der Schaum wird in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst, und.die Lösung wird 5 Minuten bei 25°C · beschallt. .Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt,, und der Rückstand wird mit Diethylether behandelt, wodurch man zu 1,8 g (Ausbeute = 55 %) D,L-7-( 2-Naphthylglyc.ylamido)-3-cephern-4-carbonsäuretrif luoracetat gelangt. Das so hergestellte Produkt wird über Umkehrphasen-C,„-Silicium-

* ° dioxidgel chromatographiert, wobei man mit 8 Liter einer Lösung aus 1 %-iger Essigsäure und einem Gradienten von 95 1 Wasser und 5 % Acetonitril bis zu 85 % Wasser und 15 % Acetonitril (V/V) eluiert. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels lyophilisiert, wodurch man 157 mg D-7-(2-Naphthylglycylamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhält.

.IR-Spektrum (KBr): 1771 ,75 cm"¹ (ß-Lactam)'

NMR-Spektrum (TFA-d^: δ = 3,55 (q, 2H), 4,08 (s, IH), 5,6 bis 6,0 (m, 2H), 7,5 bis 8,1 (m, 7H)

Beispiel· 18

7-AX-Methoxyimino-C"- ( 8-chlor-2-naphthyl) acetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure

Man überführt 420 mg a-Methoxyimino-(X-( 8-chlor-2-naphthyl) essigsaure in das Säurechlorid durch Umsetzung mit überschüss^gem Chlor und 500 mg Triphenylphosphit in 20 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird auf einmal unter Rühren zu einer Lösung von 350 mg 7-Amino-3-methyl-3-ce-

-55.- - .' .

phem-4-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan, das 2 ml Bis(tri-.methylsiIyI)trifluoracetamid enthält, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 25⁰C gerührt und dann

durch Zusatz von 20 ml Methanol verdünnt. Die Lösung wird 5

durch Verdampfung unter verringertem Druck entfernt, wodurch man 7-/ö—Methoxyimino-CX-( 8-chlor-2-naphthyl )äcetamido/-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhält. Das so gebildete Produkt wird in Ameisensäure, die Zinkstaub enthält, gelöst, wodurch man nach Isolierung und Reinigung zu 7-(8-Chlor-2-naphthyl)glycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure gelangt.

In ähnlicher Weise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

. 7-(8-Nitro-2-naphthyl)glycylamido-3-chior-3-cephem-4-carbonsäure ,

7-(8-Hydroxy-2-naphthyl)glycylamido-3-methoxymethyl-3^cephein^-4-carbonsäure,

7- (8-Amino-2-naphthyl )glycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure und

7-(8-Methoxy-2-naphzhyl)glycylamido-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.

nc

^° Die erfindungsgemäßen Naphthylglycylcephalosporine sind wertvolle antibiotische Substanzen oder Zwischenprodukte hierfür i, Die Verbindungen sind zwar gegenüber einem breiten Spektrum an grampositiven und gramnegativen Bazillen wirksam, zeichnen sich jedoch durch eine besondere Wirksamkeit gegenüber einer breiten Vielfalt grampositiver Bazillen aus. Die antibiotischen Verbindungen eignen sich vor allem zur Behandlung von Infektionen bei Tieren, die durch grampositive Mikroorganismen verursacht werden. Die Verbindungen sind besonders wirksam zur Behandlung von Infektionen im oberen Atmungstrakt und ähnlichen Krankheiten, die von.H. influenza, S. aureus, S. pyogenes und dergleichen hervorgerufen werden. Ferner sind die Verbin-

düngen auch zur Behandlung von Krankheiten wirksam, die von anaeroben Kokken verursacht werden, wie Peptostreptdcoccus anaerobius, Peptostreptococcus intermedius, Pepto-

streptococcus productus, Peptococcus saccharolyticus, Pep-5

tococcus prevotii, Peptococcus anaerobius, Propionibacterium aenes, Fusobacterium necrophorum und dergleichen.

Eine typische und bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 7-(2-Naphthylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, nämlich die Verbindung von Beispiel 3. Die antibakterielie Wirksamkeit: dieser Verbindung und mehrerer anderer erfindungsgemäßer Verbindungen ist in vitro durch übliche Agar-Verdünnungsversuche gegenüber einer Reihe grampositiver Mikroorganismen bestimmt worden. Die folgenden •15 " Tabellen zeigen typische minimale Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) in -pg/ml für diese Verbindungen gegenüber den angegebenen Mikroorganismen. Zum Vergleich sind auch die MHK-Werte für mehrere bekannte Verbindungen angeführt.

20 ' ,

ω ο

TABELLE I "

Durch Agar-Verdünnung erhaltene MHK-Werte (pg/ral)

Organismus	Stamm	Ampi cillin	Cepha lexin	3	ν« 10Aa	2rbindi 10Bb	jng vor 11	ι Beisj 12	piel* 15	16	17
Staph. aureus	Xl. 1 V41 X400 S13E	0,25 32 128 64	4 128 128 128	0,5 8 64 8	0,25 16 128 16	8 >128 >128 >128	1 32 128 32	0,25 8 64 8	0,25 16 64 16	0,5 8 32 8	4 64 128 64
Staph. epi	EPIl 222	8 0,25	32 8	1 0,5	2 0,25	32 4	NJ OO	4 0,5	4 1	4 1	32 4
Strep. A	C 20 3	0,03	0,5	0,5	0,125	4	0,125	0,06	0,125	0,125	0,5
Strep. PN	PARK	0,03	2	0,5	0,125	4	> 128	0,25	0,125	0,25	1
H. influ.	BRUN 251	0,5 16	8 8	8 2	4 2	>128 16	> 12 8 32	32 2	16 4	8 4	64 16
Klebsiella	X26	16	4	2	2	64	8	8	4	4	16

D-Form ^L-Form

co O

to O

CJi

TABELLE II

MHK-Werte (pg/ml) gegenüber einem erweiterten Spektrum an Organismen

Verbindung von Beispiel

Organismus	Stamm '	3	8	12 -	13	15	16	5
Staph. epi	EPIl	4	8	4	4	4
	270	0,5	4	2	4	4
	219	2	0	0,5	5	o,
	269 .	2	4	2	2	2	5
	285	1	2	1	2	2	5
	286	0,5	1	0,5	0,5	1
Staph. aureus	S224 .-	0,5	0,5	0,5	0,5	o,	5
	S225	1	0,5	0,5	0,5	o,	5
	S226	1	1	1	1	1
	S227	0,5	. 0,5	0,5	1		5
	S228	1	0.5	0,5	0,5	o,	5
	S229	0,5	1	1	1	1
	S23C	0,5	0,5	0,5	0,5	o.
	S231	1	0,25	0,5	0,25	o,
	S234	1	1	1	1	1
	S237	1	0,5	0,5	1	1
	S238	1	1	1	1	1
	S239	1	1	1	1

TABELLE II (Fortsetzung)

Verbindung von Beispiel

Organismus Stamm 3 12 13 15

H. influ. CL. 8 32 8

76 2 16 8

HESS 8 32 8

STEL 8 >64 >64

312 8 8 8

R465 8 32 16

1930 8 16 16

4842 4 8 8

1683 2 2 4

M366 8 >64 >64

M370 4 8 4

M371 4 8 4

105 4 8 8

158 4 4 8

164 4 4 8

171 4 8 8

169 4 8 8

8	4
4	2
8	4
16	>64
4	4
16	16
8	4
4	4
2	2
16	>64
4	4
4	2
4	4
4	2
4	2
4	4
4	4

- 60 TABELLE III

MHK-Werte (μg/ml) gegenüber einem erweiterten Spektrum an

Organismen

	Stamm	Cephalexin	Cefaclor	Verbindung von	25	[ "	I
Organismus	8725	2	2	Beispiel 3	25
S. aureus	8787	1	1	o,	5
	9050	2	2	O,	0
	9290	4	8	o,	0
	9767	4	2	1.	25
	8438	1	1	1,	25
	9136	2	2	o,
	10817	16	64	o,
B, fragilis	180-821	16	64	2
	10695	64	32	2
	107268	16	16	4
	107266	32	16	.8
	10750	64	>64	16
	10774	>64	>64	16
	10837	16	>64	16
	10683	>64	16	16
	,10668	>64	64	32
	" 101	8	2	32
H. influenza	102	16	16	4
	103	16	2	32
	104	16	1	4
	105	4	1	1
	106	8	2	2
	107	8	2	1
	108	8	1	4
	109	16	2	4
	110	8	1	4
	111	16	1	4
			1

35 ,

- 61 TABELLE IV

Suszeptibilität von anaeroben Kokkenisolaten in Form von durch Agar-Verdünnung nach 24 Stunden erhaltenen MHK-Werten

Anaerobe Kokken	Cefoxitin	0,25	Verbindung V.Beispiel 3
* Peptococcus asaccharolyticus	1344	8	<0,125
Peptococcus constellatus	1468	2.	0,25
P. magnus	1401	0,5	0,25
P. magnus	1477	1,0	0,5
P. prevotii	1293	0,25	0,5
Peptostreptococcus anaerobius	8	2	<O,125
Il	52	1	0,25
ti	1477	1,0	<O,125
Peptostreptococcus intermedius	1264	4,0	1,0
Il	1524	4,0	1,0
Il	1624	16	1/0
Bacteroides fragilis	3625	8	16
	7371A	8	16
	200	16	32
	206	16	16
	19671	32	>64
	19681	2	16
Propionibacterium acnes	44	8	4
	79	4	8 .
	101	4	8
	104	2	8
	105	ί0,06	4
	5191	2	0,25
	5227	4	0,25
	5228	2	8
	5229	4	8
	5246	8

Die in obigen Tabellen enthaltenen Daten machen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen über eine starke antibakterielle Wirksamkeit verfügen.

B' '<·

Zusätzlich zu dieser starken antibakteriellen Wirksamkeit gegenüber einer breiten Vielfalt an Mikroorganismen, insbesondere gegenüber grampositiven Organismen und anaeroben Bakterien, haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als sehr vorteilhafte Pharmakokinetika bei Tieren erwiesen/Verabreicht man beispielsweise 7-(2-Naphthylgly-

. cy4.au;.iß^l-'0--3"rnethyl-3-cephem-4-carbonsäure an Ratten in einer intravenösen Dosis van 20 mg/kg, dann liegt die Plasmakonzentration nach 1 Stunde bei 18,6 μg/ml, nach 4 Stunden bei 14,1 ^g/ml und nach 24 Stunden immer noch bei

¹^ 1,96 μg/ml. Die Verbindung wird durch Nagetiere auf oralem Weg wirksam absorbiert und zeigt höhere und längere Blutspiegel als Cefaclor und Cephalexin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen auch über eine gute Stabilität gegenüber ß-Lactamasen. Die folgende Tabelle V zeigt die Ergebnisse vergleichender Untersuchungen von mehreren Cephalosporinen (niedrigere Zahlen bedeuten eine größere Stabilität gegenüber der angegebenen ß-Lactamase)

25

TABELLE V

¹ ρ . Stabilität gegenüber ß-Lactamasen

	265A	Organismus PSl85 TEM	2'3	1082E	1313G
Cefaclor	138	71	1	65	4605
Cephalexin	72	37	3	6	254
7-(2-Nap'hthylgly-	50	25	26	256

cylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure ·

Das günstige pharmakokinetische Verhalten der erfindungsgemäßen Verbindungen in Verbindung mit ihrer ausgezeichneten oralen antibakteriellen Wirksamkeit und Stabilität gegenüber ß-Lactamasen macht diese Verbindungen zu besonders

interessanten Mitteln für die Behandlung einer Reihe von Erkrankungen' bakteriellen Ursprungs. Die Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung ambulanter Patienten, und vor allem solcher Patienten, die an schwachen Infektionen im oberen Atmungstrakt leiden, die durch grampositive Mikroorganismen hervorgerufen werden.

Zur Erfindung gehört daher auch ein Mittel zur BehandlungN von Tieren, die an bakteriellen Erkrankungen leiden oder

. bei denen man die Gefahr der Entwicklung einer bakteriel-

len Infektion vermutet. Zur Durchführung dieses Verfahrens zur Bekämpfung von Bakterien verabreicht man einem Tier, das einer solchen Behandlung bedarf, eine antibakteriell wirksame Menge eines Naphthylglycylcephalosporinantibiotikums. Das Verfahren kann therapeutisch oder prophylak-

^UKJ tisch angewandt werden. Die Menge an zu verabreichendem antibiotischem Wirkstoff ist abhängig von der jeweils für die Anwendung ausgewählten Verbindung, der Stärke der Erkrankung, die behandelt oder vor der geschützt werden soll, dem jeweils zu behandelnden Patienten und verwandten Faktoren, mit denen man es gewöhnlich bei solchen Behandlungen zu tun hat. Normalerweise werden die Verbindungen jedoch in einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 5 0 mg/kg Körpergewicht des Tiers, und vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg, verabreicht. Solche Mengen können einmal täglich oder auch öfter verabfolgt werden, wie dies zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung oder des Patienten, der einer Behandlung bedarf, erforderlich ist. 'Eine typische Tagesdosis für einen mittleren erwachsenen Menschen beträgt etwa 200 bis etwa 500 mg pro Tag.

Die erfindungsgemäßen antibiotisch wirksamen Verbindungen sind sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabrei-

.:.:' - 64 -

chung"wirksam, und sie lassen sich daher in jeder für einen solchen Verabreichungsweg gewünschten Weise formulieren. Derartige Formulierungen stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar. Die erfindungsgemäßen Formu-

lierungen enthalten etwa 0,1 bis etwa 95 Gew.-% eines erfindungsgemäßen Naphthylglycylcephalosporin-Antibiotikums als Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe hierfür. Typische Formulierungen enthalten etwa 10 bis etwa 60 Gew.-% Wirkstoff, und insbesondere etwa 20 bis etwa 50 Gew.-% Wirkstoff.

Zur Bildung oral verabreichbarer Arzneiformen kann man die Verbindungen mit irgendeinem für orale Formulierungen herkömmlich verwendeten Verdünnungsmittel, Hilfsstoff und Träger vermischen und zu Tabletten, Pillen oder Dragees formen oder in Gelatinekapseln einschließen. Zu typischen herkömmlicherweise verwendeten Trägern, Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen gehören Kartoffelstärke, Maisstärke, Saccharose, Dextrose, mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Alginsäure oder Akazie, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel, wie Tragacanth oder Gelatine, und Aromastoffe, wie Pfefferminzöl, Kirsch- oder Himbeeraroma, Wintergrünöl, und dergleichen. Die Verbindungen können auch als Sirupe oder Elixiere unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel, wie Fettöle, Methylparaben oder Propylparaben, geeigneter Farbstoffe und Aromastoffe formuliert sein. Ferner können die Verbindungen auch zur Form eines Bukkaiverschlusses, einer Lozenge oder einer sonstigen Vorrichtung formuliert sein, die sich für eine verzögerte, gesteuerte Freigäbe des Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer eignet".

Die erfindungsgemäßen Antibiotika können auch so formuliert sein, daß sie sich parenteral, wie intravenös,'intramuskulär oder subkutan, oder.auch transdermal verabreichen lassen. Solche Zusammensetzungen enthalten norma-

lerweise etwa 0,1 bis etwa 20,0 Gew.-% Wirkstoff. Zu typischen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln und Trägern für parenterale Formulierungen gehören beispielsweise isotonische Kochsalzlösung, verdünnte wäßrige Dextrose oder aliphatische Polyhydroxyalkohole und Gemische hiervon, wie , Glycerin, Propylenglykol oder Polyethylenglykol. Parenteral verabreichbare Lösungen enthalten auch Konservierungsmittel, wie Phenethylalkohol, Methylparaben, Propylparaben oder Thimerosal. Erforderlichenfalls kann man auch etwa 0,05 bis etwa 0,20 Gew.-% eines Antioxidationsmittels, wie Natriummetabisulfit oder Natriumbisulfit, mitverwenden. Für eine intravenöse Verabreichung werden vorzugsweise Formulierungen mit einer Anfangskonzentration von nur etwa 0,05 und bis zu etwa Q,25 mg Wirkstoff pro ml angewandt,

^v wahrend zur intramuskulären Injektion vorzugsweise mit einer Wirkstoffkonzentration von etwa 0,25 bis etwa 0,50 mg pro ml gearbeitet wird.

Typische geeignete Formulierungen gehen aus den folgenden ^O Beispielen hervor.

Beispiel 19

Formulierung für eine oral verabreichbare Suspension 25

Bestandteile Menge

Natrium-D-7-(2-naphthylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat 500 mg

Sorbitlösung (70 % N.F.) 40 ml

30 Natriumberizoat 150 mg

Saccharin , 10 mg

Kirscharoma 50 mg

Destilliertes Wasser auf - 100 ml

Man gibt die Sorbitlösung zu 40 ml destilliertem Wasser und suspendiert das Natriumglycylcephalosporin darin. Sodann werden Saccharin, Natriumbenzoat und Aroma zugesetzt

: - 66 -

und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder ml dieses Sirups enthält 5 mg des Naphthylglycylcephalosporin-Antibiotikums. Diese orale Formulierung eignet sich vor allem zur pädiatrischen

. ' Anwendung.

Beispiel 20

Herstellung einer 250 mg-Kapsel .

Bestandteile Menge i

250	mg
150	mg
100	mg
500	mg

7-(6-Chlornaphth-2-ylglycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsMure

Lactose Maisstärke

Die Bestandteile werden gleichförmig miteinander vermischt und in Gelatinekapseln eingeschlossen. Solche Kapseln las_sen sich oral verabreichen, beispielsweise ein- oder zweimal täglich.

B e i s ρ i e 1 21

It

Herstellung einer parenteral verabreichbaren Lösung

In einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml destilliertem Wasser zur Injektion löst man 20,0 g D-7-(2-Naphthylglycylamido) ^-methyl-S-cephem^-carbonsäurehydrochlorid. Der pH der Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure auf ,5,5 eingestellt und ihr Volumen mit destilliertem Wasser auf 1000 ml gebracht. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0 ml-Ampullen abgefüllt, die jeweils 2,0 ml Formulierung (was 40 mg Wirkstoffgehalt entspricht) enthalten,und unter Stickstoff verschlossen.

Formelblatt Formel (I)

- B-

X-6283M

4ΛΛ

R⁴'"> Ψ

QT \

R¹

^ ^y

Claims (17)

1 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

:O0R⁶

worin R für

AA- AA--

l·- I ^R7-f—t I ^oder

20 .'-V V _Ra

XA/

7 8

steht, wobei R und R unabhängig Wasserstoff, Halogen,

Hydroxy, C,-C -Alkyl, C,-C.-Alkoxy, Nitro, Amino, C,-C.-,Alkanoylamino oder C,-C.-Alkylsulfonylamino bedeuten oder R und R zusammengenommen Methylendioxy bilden,

. A und B jeweils Wasserstoff sind oder sich zusammengenommen zu einer Doppelbindung ergänzen,

R Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe, Hydroxy oder Meth-

oxy ist und

35 R Wasserstoff ist oder 2 3

R und R zusammen für

ML

stehen, wobei M. und L unabhängig· C₁-C .-Alkyl sind,

4 14

R Wasserstoff, Methoxy oder Methylthio ist,

R Wasserstoff, Methoxy, Methyl, Halogen oder Me|thoxymethyl ist, ' ,.

R Wasserstoff oder eine Carboxyschutzgruppe ist,

mit der Maßgabe, daß R nur dann Hydroxy oder Methoxy ist, «wenn sich A und B zu einer Doppelbindung ergänzen, und daß A und B beide Wasserstoff sind, wenn R etwas anderes als Wasserstoff ist,

und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der Formel (II)

0OR⁶

mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) BR²

R¹ - C - C- - OH (III)

I Il

. A 0

oder einem aktivierten Derivat hiervon, worin A, B, R , R , R , R und R wie oben definiert sind, acyliert und gegebenenfalls eventuell vorhandene Amino- oder Carboxyschutzgruppen entfernt, (B) eine geschützte Säure der Formel (I), worin R für eine Carboxyschutzgruppe steht, deblockiert und so eine Verbindung der Formel (I) bildet, worin R Wasserstoff ist,

2
(C) eine Aminoschutzgruppe R von einer Verbindung der

ι Formel (I) entfernt und so eine Verbindung der Formel

(I) bildet, worin R Wasserstoff ist,

(D) falls man eine Verbindung herstellen möchte, worin R

5 und R zusammen eine"Gruppe der Formel

ML

V /\

2 bilden, eine Verbindung der Formel (I), worin R und R jeweils Wasserstoff sind, mit einem Keton der Formel

M-C(O)-L,

worin M und L wie oben definiert sind, umsetzt, oder

(E.) eine Verbindung der Formel (I), worin A und B zusam-

2 men eine Doppelbindung bilden und* R Hydroxy oder Methoxy ist, reduziert und so eine Verbindung der Formel

2
(I) bildet, worin A, B und R Wasserstoff sind, und

(F) gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz überführt, oder

(G) gewünschtenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel (I) in das freie Amin oder die Säure überführt. ^l

. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Fonrel

2 ' 3
(I), worin R und R zusammengenommen die Gruppe

30 ML

bilden, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.
35

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- ι kennzeichnet , daß man eine Verbindung der For-

mel (I), worin A und B zusammengenommen sich zu einer Dop-

pelbindung ergänzen und R Methoxy ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, d a durch gekenn ζ e ichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R für

R^a _y

steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt. .

: 5. ' Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

Verbindung der Formel (I), worin R für

R⁷-

steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hie'rvon· herstellt. .

6. Verfahren nach einem der.Ansprüche 1 bis 3,. d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R für

R⁷-

steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt. .

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, d a -

durch gekennzeichnet, daß man eine Ver-

7 8

bindung der Formel (I), worin R oder R unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C,-C.-Alkoxy, Nitro oder Amino ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon her- stellt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R oder R unabhängig Wasserstoff, Halogen, Methoxy oder Hydroxy ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8,dadurch gekennzeichnet j daß man eine Verbindung der

7 8
Formel (I), worin R und R jeweils Wasserstoff sind, ode ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R Methyl, Chlor, Wasserstoff, Methoxymethyl oder Methoxy ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch ge kennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R Methyl oder Chlor ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

12. Ver'fahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, d a durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (D, worin R Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff ist, oder

f ι

ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

1.4. ; Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 7-/D-(2-NaphthylglycylamidoJ_/-3-methyl-3-cephem~4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e -

k e nnzeichnet , daß man 7-/D-(2-Naphthylglycyl-, amido2/-3-methyl-3-cepheIn-4-carbonsäuretetrahydrat herstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 7-/D-(2-Naphthylglycyl- amidojy-B-methyl-B-cephem-^-carbonsäurehydrochloridmonohydrat herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet , daß man 7-/D-(2-NaphthylglycylamidoJ_/-3-chlor-,3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

18. Verfahren nach Anspruch.1, dadurch gekenn ζ e ichnet , daß man 7-/D-(2-NaphthylglycylamidoJ_/-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder ein pharma- ; zeutisch annehmbares Salz hiervon herstellt.

19. Verbindung der Formel (I) öder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, dadurch gekenn-ζ e i c h net, daß sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 hergestellt worden ist.

Hierzu 1 Seite Formeln