CN104470933A - 头孢哌酮钠新晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢哌酮钠新晶型以及制备所述晶型的方法。所述新晶型具有如下特征：正交晶体，空间群为F222，单位晶胞大小为 和

Description

头孢哌酮钠新晶型
发明领域
本发明涉及制药领域。特别地，本发明涉及头孢哌酮钠新晶型。本发明还涉及制备晶体状头孢哌酮钠的方法。
发明背景
头孢哌酮钠属于第三代头孢菌素，其具有许多优点：包括抗菌谱广、耐β-内酰胺酶、毒性低和抗菌作用强。该化合物被广泛应用于临床治疗。
一直以无定型或晶体形式提供头孢哌酮钠。到目前为止，头孢哌酮钠包括A晶型和B晶型(参见中国专利申请号CN1970561A(公开日2007年5月30日，标题为“头孢哌酮钠新晶型及其制备方法”)和Xue J,Chang-qin H,Li-hong Y,Rui-ping W,Jian-wen L,等人(2011)Relationship between CrystalForm of Cefoperazone Sodium and Its Stability，Journal Addiction Research&Therapy,2:116.doi:10.4172/2155-6105.1000116))。A晶型属于三斜晶系，B晶型属于单斜晶系。
本发明提供头孢哌酮钠新晶型，其被称为C晶型。C晶型属于正交晶系。本发明还提供制备头孢哌酮钠C晶型的方法。
发明详述
第一个方面，本发明提供头孢哌酮钠新晶型，它在下文被称为C晶型，图1中给出了它的XRD图谱。
C晶型是正交晶型，它与现有技术文件中的晶型(即A晶型和B晶型)不同。基于晶系的晶胞参数，正交晶系具有如下特征：a≠b≠c并且所有角度均为90°。
在一个实施方式中，单位晶胞大小为 同时条件为a≠b≠c。在另一个实施方式中，a:b:c＝(1±0.05):(1±0.05):(0.1±0.01)同时条件为a≠b≠c。在一个优选的实施方式中，在一个最优选的实施方式中，空间群为F222。
第二个方面，本发明提供良好的头孢哌酮钠晶体的选择方法。
基于X-ray粉末衍射形成的衍射图谱进行选择。术语“良好的头孢哌酮钠晶体”指的是具有高结晶度和大晶体尺寸的晶体。对于具有较大尺寸的晶体，技术人员可从衍射图谱中看到较窄的峰宽和本来重叠的衍射峰的更好分离。
对于峰宽(半高宽，FWHM)，采用～2θ＝7.5°的峰(表1中的8号峰)。术语“FWHM”指的是在衍射图谱上从峰顶到半峰高的两点的角度值，单位是度(°)。优选地，FWHM低于0.3。更优选地，FWHM低于0.2。最优选地，FWHM低于0.19。
为了估计峰分离，采用～2θ＝13.9°(表1中的12号峰)和～2θ＝14.4°(表1中的2号峰)的两个峰。采用这两峰间的最低强度(Imin)，大约在2θ＝14.1°处(参见图2)；与～2θ＝13.9°的峰的强度(I3)间的比值作为指示指标。～2θ＝7.5°的峰的强度(I2)与～2θ＝3.3°的峰的强度(I1；表1中的1号峰)的比值被用来作为副指示指标。
优选地，Imin/I3的比值低于90％。更优选地，Imin/I3的比值低于80％。最优选地，Imin/I3的比为低于70％。仍然最优选地，Imin/I3的比值低于65％。优选地，I2/I1的比值低于40％。更优选地，I2/I1的比值低于30％。最优选地，I2/I1的比为低于20％。仍然最优选地，I2/I1的比值低于15％。
所述方法包括以下步骤：
·制备头孢哌酮钠晶体；
·将所述晶体放入X-ray粉末衍射计中以记录衍射图谱；
·利用FWHM、Imin/I3以及I2/I1来判断晶体的质量级别。
上述三个参数(即FWHM、Imin/I3和I2/I1)可被单独改变。换句话说，如果晶体具有较小的FWHM和相对较高的I2/I1，那么它仍可被视作良好的晶体。
第三个方面，本发明提供由头孢哌酮酸制备头孢哌酮钠晶型的方法。因此，本发明的第三个方面提供制备头孢哌酮钠C晶型的方法，其包括下述步骤：
(a)将头孢哌酮酸与有机溶剂混合，然后加入钠源；
(b)向在步骤(a)中得到的混合物中加入反溶剂，然后从由此得到的混合物中分离固形物。
所述方法包括两个阶段：反应(成盐)和结晶(反溶剂结晶)。
术语“反应”指的是利用成盐剂将原料头孢哌酮酸转化为头孢哌酮钠。术语“结晶”指的是利用溶剂和反溶剂形成晶体。
在第三个方面的方法的第一个阶段，将头孢哌酮酸悬浮于有机溶剂(优选酮，更优选为丙酮或者丙酮和水的混合物)中，然后分部分(分批，in portions)或逐滴向悬浮液中加入钠源。合适的钠源为碳酸氢钠，其可以以固体或者碳酸氢钠水溶液的形式加入。将温度控制在0-50℃的范围内，优选地在15-23℃的范围内。加入碳酸氢钠水溶液后，持续搅拌一段时间。通过添加碳酸氢钠水溶液将pH调节至5.5-7.0，优选地调节至6.5-6.6范围内。头孢哌酮酸也被称为头孢哌酮游离酸，它可获自商业来源。或者，可从生成头孢哌酮酸的合成过程中直接获得头孢哌酮酸。如果是这样的话，那么它可以与其它物质(例如杂质)共同存在于反应液中。碳酸氢钠起着成盐剂的作用。也可以使用其它成盐剂，例如乙酸钠、碳酸钠、异辛酸钠、氢氧化钠或者乙基己酸钠。可用水或者丙酮将成盐剂配制成溶液。优选地，将成盐剂配制成水性溶液。例如，碳酸氢钠可以浓度为0.08g/ml(8％(w/v))或者0.04g/ml(4％(w/v))的水溶液形式被加入。
在第三个方面的方法的第二个阶段，将温度提高至20-25℃。然后，加入反溶剂(抗溶剂，anti-solvent)，例如丙酮，或者异丙醇；或者，优选丙酮和异丙醇的混合物。或者，加入丙酮和乙醇的混合物。或者，可只加入丙酮。其它合适的反溶剂是丙酮和乙腈的混合物、丙酮和乙酸异丙酯的混合物、丙酮和1,2-二氯乙烷的混合物等。术语“反溶剂”指的是为了引发晶体的形成而加入的物质。可分部分加入反溶剂。例如，如果使用丙酮，则可分三部分(即：第一部分、第二部分和第三部分)加入丙酮。
温度可以以几个平台的方式被改变。例如，结晶开始时的温度可为20-25℃，之后可降低到18℃，最后可进一步降低到10-15℃。
第四个方面，本发明提供包含头孢哌酮钠C晶型的药物组合物。
头孢哌酮钠C晶型可被用来治疗采用头孢哌酮钠或者头孢哌酮酸进行治疗的疾病，优选地配制在合适的配方中。包含C晶型的任何组合物都在本发明的范围内。
第五个方面，本发明提供头孢哌酮钠C晶型在制备抗感染药物中的用途。
附图说明
图1是头孢哌酮钠C晶型的XRD图谱。X-轴：2θ值(°)。Y-轴：强度(cps)。下表1中给出了下述25个最强峰。
表1:用于指标化的25个最强峰的峰位(以2θ和d间隔表示)和相对峰值强度
图2是由头孢哌酮钠C晶型的XRD图谱确定Imin(标有箭头的位置)。X-轴：2θ值(°)。Y-轴：以任意单位表示的强度(a.u.)。
实施例
下面参考具体实施例对本发明进行进一步阐述。应该理解：这些实施例是对本发明的描述，而非对本发明范围的限制。还应该理解：本领域的技术人员在阅读本发明所教导的内容后，可以进行各种修改或者变更。这些等同物也落入本申请的权利要求所限制的范围内。
实施例1
在15-20℃下搅拌悬浮于40ml丙酮中的10.0g头孢哌酮游离酸，在30分钟内向其中逐滴加入15.4ml 8％碳酸氢钠水溶液至终pH为6.5-6.6。持续搅拌由此得到的溶液10分钟，随后将其转移到结晶反应器中，然后在10分钟内加入35ml丙酮:异丙醇(2:1)的混合物，同时剧烈搅拌(搅拌速度约为250rpm)。保持温度在20-25℃。然后以80rpm搅拌混合物30分钟。在相同温度下加入另一部分75ml丙酮:异丙醇(2:1)的混合物并将搅拌速度调节为100rpm。搅拌40-50分钟后，在15分钟内加入80ml丙酮:异丙醇(2:1)的混合物并将温度调节至10-15℃，然后将搅拌速度维持在80rpm约30分钟。过滤浆液，然后每次用50ml丙酮洗涤共2次。在室温下干燥由此得到的白色固体20小时。经干燥的白色固体被用作实施例2-6的晶种。
实施例2
在15-20℃下搅拌悬浮于40ml丙酮的10.0g头孢哌酮游离酸，在30分钟内向其中逐滴加入15.4ml 8％碳酸氢钠溶液至终pH为6.5-6.6。持续搅拌由此得到的溶液10分钟，随后将其转移到结晶反应器中，然后在10分钟内加入35ml丙酮:异丙醇(2:1)的混合物，同时剧烈搅拌(搅拌速度约为250rpm)。保持温度在20-25℃。加入来自实施例1的晶种，然后以80rpm搅拌混合物30分钟。在相同温度下加入另一部分75ml丙酮:异丙醇(2:1)的混合物并将搅拌速度调节为100rpm。搅拌40-50分钟后，在15分钟内加入80ml丙酮:异丙醇(2:1)的混合物并将温度调节至10-15℃，然后将搅拌速度维持在80rpm约30分钟。过滤由此得到的浆液，然后用丙酮洗涤2次，每次用丙酮50ml。在40℃下，真空干燥由此得到的白色固体。分离后的产量约为9.3g(89.9％)。
实施例3
如实施例2所述进行这个结晶实验。使用丙酮:异丙醇(10:1)作为反溶剂。分离后的产量约为10.1g(97.6％)。
实施例4
如实施例2所述进行结晶实验。使用丙酮:乙醇(2:1)作为反溶剂。分离后的产量约为9.0g(87.0％)。
实施例5
如实施例2所述进行结晶实验。使用丙酮:乙醇(10:1)作为反溶剂。分离后的产量约为9.8g(94.8％)。
实施例6
在15-20℃下搅拌悬浮于40ml丙酮和5ml水中的10.0g头孢哌酮游离酸，在30分钟内向其中逐滴加入15.4ml 8％碳酸氢钠溶液至终pH为6.5-6.6。持续搅拌由此得到的溶液10分钟，随后将其转移到结晶反应器中，然后在10分钟内加入50ml丙酮，同时剧烈搅拌(搅拌速度约为120rpm)。保持温度在20-25℃。加入来自实施例1的晶种，然后以80rpm搅拌混合物30分钟。在相同温度下加入另一部分100ml丙酮并将搅拌速度保持在80rpm。搅拌30分钟后，在15分钟内加入100ml丙酮并将温度调节至10-15℃，然后将搅拌速度维持在80rpm约30分钟。过滤由此得到的浆液，然后用丙酮洗涤2次，每次用丙酮50ml。真空干燥由此得到的固体。分离后的产量约为10.15g(98.1％)。
实施例7
对于在实施例2-6中获得的晶体，用BRUKER,D8ADVANCE的X-ray粉末衍射计——其具有VANTEC阵列检测器，发散狭缝角度为0.3°——记录X-ray粉末衍射图。扫描角度2θ的范围为2°-60°,每一步(以2θ表示)约0.007°，计数时间为1秒/步。测量过程中，样品以15rpm旋转。在室温和环境湿度下进行测量。
对于在实施例2中制备的晶体，FWHM为0.188°，I2/I1为29.7％，且Imin/I3为63.7％。晶体质量被标记为级别1。
对于在实施例4中制备的晶体，FWHM为0.182°，I2/I1为28.4％，且Imin/I3为58.9％。晶体质量被标记为级别1。
实施例8
利用来自Bruker的程序TOPAS 4-2进行X-ray粉末数据的指标化。利用HPLC检测在实施例2中制备的晶体，其纯度被确定为>99％(涉及有机杂质)。该晶体的X-ray粉末衍射数据被用于指标化。利用与实施例7中相同的衍射计记录数据，但使用位置敏感检测器(PSD)(即闪烁计数器)。计数时间是20秒/步。通过使用硅粉(NIST SRM 640d)作为外参的额外测量，另外修正样品的位移误差数据。表1中总结了由此收集到的数据，其被用作指标化晶体结构的输入(参见图1说明)。
由上述指标化得出的结论为：晶体属于正交晶系，空间群为F222，单位晶胞大小为

Claims (9)

1.头孢哌酮钠的C晶型，其特征在于它为正交晶体。
2.根据权利要求1所述的C晶型，其中单位晶胞参数为 同时条件为a≠b≠c。
3.根据权利要求2所述的C晶型，其中单位晶胞参数为 和
4.根据权利要求3所述的C晶型，其中单位晶胞参数为和空间群为:F222。
5.根据权利要求1所述的C晶型，其中单位晶胞参数为a:b:c＝(1±0.05):(1±0.05):(0.1±0.01)同时条件为a≠b≠c。
6.制备头孢哌酮钠的C晶型的方法，其包括下述步骤：
(a)将头孢哌酮酸与有机溶剂混合，然后加入钠源；
(b)向在步骤(a)中得到的混合物中加入反溶剂，然后从由此得到的混合物中分离固形物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述有机溶剂是酮或者酮与水的混合物，且所述反溶剂包含丙酮。
8.根据权利要求7的方法，其中所述钠源是碳酸氢钠。
9.根据权利要求1-5中任一项的C晶型在制备抗感染药物中的用途。
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