PL163938B1 - Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej - Google Patents
Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznejInfo
- Publication number
- PL163938B1 PL163938B1 PL27450088A PL27450088A PL163938B1 PL 163938 B1 PL163938 B1 PL 163938B1 PL 27450088 A PL27450088 A PL 27450088A PL 27450088 A PL27450088 A PL 27450088A PL 163938 B1 PL163938 B1 PL 163938B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sodium salt
- hydrated
- methanol
- methoxyiminoacetamido
- aminothiazol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej tarasu 7-[2((2- tmiinoiiazol-4illo)-2- (Z)-metoksyiminoacetamido-cefalosporanowego w postaci krystalicznej, w reakcji kwasu 7i[2i(2iaminotiazoli4)ilo)i2i(Z)imetoksyiminoacetamido]icefalosporanowego z solą sodową kwasu organicznego lub nieorganicznego, w uwodnionym metanolu w obniżonej temperaturze, znamienny tym, że reakcję w uwodnionym metanolu, w obniżonej temperaturze prowadzi się w obecności hydrofobowego rozpuszczalnika organicznego stosowanego w ilości do 30% V/V po czym powstały roztwór podgrzewa się wywołując bezpośrednio krystalizacjęnowego półproduktu uwodnionejsolisodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazoli4-ilc)- 2-(Z)-metoksyiminoacetamidol-cefalosporanowegow formie solwatu metanolowego, z której po wyodrębnieniu ze środowiska reakcji usuwa się metanol przez suszenie.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania uwodnionej soli kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]- cefalosporanowego w postaci krystalicznej. Otrzymany produkt odznacza się wysoką czystością.
Cefotaksym jest półsyntetyczną cefałosporyną m generacji o szerokim spektrum aktywności obejmującym liczne szczepy bakterii Gram (+) i Gram (-). Lek ten stosowany jest w leczeniu ciężkich zakażeń bakteryjnych, perenteralnie w postaci soli sodowej, łatwo rozpuszczalnej w wodzie i w roztworach używanych do iniekcji.
Znane i opisane metody otrzymywania soli sodowej cefotaksymu obejmują procesy wytwarzania bezpostaciowej i higroskopijnej soli sodowej zawarte w opisach patentowych: polskim nr 122 698 i RFN nr 3 147 388 oraz mało stabilnej soli sodowej o różnym stopniu uwodnienia, jak podano w polskim opisie patentowym nr 124 946.
Pod względem trwałości produktu największe znaczenie technologiczne ma sposób wytwarzania soli sodowej cefotaksymu w uwodnionej postaci krystalicznej D. Postać ta nie jest higroskopijna i charakteryzuje się dużą stabilnością. Sposób otrzymywania wymienionej postaci D został podany w polskim opisie patentowym nr 126 619. Według tego opisu cefotaksym w postaci kwasu traktuje się solą sodową kwasu organicznego lub nieorganicznego, a uwodnioną sól sodową cefotaksymu w postaci krystalicznej D otrzymuje się dwoma sposobami.
Jednym ze sposobów jest wywołanie krystalizacji uwodnionej soli w postaci D wprost w uwodnionym rozpuszczalniku organicznym w obniżonej temperaturze przez dodanie rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą, takiego jak metanol, etanol, n-propanol i inne, w których docelowa sól sodowa jest nierozpuszczalna.
Drugi sposób polega na wywołaniu krystalizacji jako półproduktu, solwatu metanolowego soli sodowej cefotaksymu w metanolu, a następnie na przekształceniu go w uwodnioną sól
163 938 sodową cefotaksymu w postaci D. W ramach tego sposobu usunięcie metanolu i przekstałcenie wytworzonego solwatu soli sodowej cefotaksymu w farmaceutycznie dopuszczalną, uwodnioną sól sodową w postaci D prowadzone jest w omawianym patencie dwiema metodami.
Pierwsza z nich polega na wielogodzinnym traktowaniu solwatu metanolowego soli sodowej cefotaksymu uwodnionym rozpuszczalnikiem organicznym, szczególnie etanolem zawierającym od 1% do 10% wody i następnie na wysuszeniu produktu w odpowiednich warunkach.
Druga z metod opiera się bądź na usunięciu metanolu z solwatu przez działanie wysokiej próżni i podwyższonej temperatury i następnie na uwodnieniu otrzymanej bezwodnej soli sodowej cefotaksymu, lub na przetrzymywaniu solwatu metanolowego w wilgotnej atmosferze. Mankamentem pierwszej metody jest wprowadzenie do procesu dodatkowego rozpuszczalnika i konieczność jego regeneracji, jak również konieczność dwukrotnego oddzielenia produktu od ługów macierzystych w warunkach sterylnych i zabezpieczających przed zanieczyszczeniami mechanicznymi i pyrogenami. Dodatkowo, wielogodzinne mieszanie soli sodowej zawiesiny cefotaksymu, znacznie wydłuża czas prowadzenia procesu, zwiększając tym samym koszty produkcji.
Niedogodnością drugiej metody jest przede wszystkim konieczność wytwarzania i uwodnienia bezwodnej soli sodowej cefotaksymu, bądź przekształcenia jej solwatu metanolowego. Opisany proces pozostawienia wymienionej soli lub jej solwatu na co najmniej kilkanaście godzin w atmosferze wilgotnego powietrza - wiąże się z koniecznością stworzenia warunków w wysokim stopniu zapewniających utrzymanie sterylności i apyrogenności przeznaczonego do iniekcji leku. W technice proces taki, operujący substancją apyrogenną, pozbawioną zanieczyszczeń mechanicznych i mikrobiologicznych, wymaga specjalnych zabezpieczeń i urządzeń oraz może się stać główną przyczyną obniżenia jakości produktu. Podane w znanym stanie techniki wydajności wytwarzania soli sodowej cefotaksymu wahają sie w zależności od metody od 83 do 92%. Czystość produktu otrzymanego według znanych ze stanu techniki metod nie została podana.
W czasie badań nad optymalizacją warunków wytwarzania wysoce czystej krystalicznej, uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w postaci D opracowano nowy uproszczony sposób jej otrzymywania w formie o szczególnej trwałości i odporności na czynniki zewnętrzne dzięki wytworzeniu nowego produktu pośredniego tj. uwodnionego solwatu metanolowego soli sodowej cefotaksymu zwanego też uwodnioną solą sodową cefotaksymu w postaci solwatu metanolowego.
Nieoczekiwanie okazało się, że krystalizacja soli sodowej cefotaksymu w uwodnionym metanolu, w obecności rozpuszczalników hydrofobowych, zachodzi całkiem odmiennie niż to opisano dla metanolu.
Pomimo dobrej rozpuszczalności soli sodowej cefotaksymu w wodzie i w uwodnionych rozpuszczalnikach organicznych, przez krystalizację sposobem według wynalazku wydziela się uwodnioną sól sodową cefotaksymu w formie solwatu metanolowego, z doskonałą wydajnością i o wysokiej bo 97 - 100% czystości.
Cel ten osiąga się przez utworzenie hydrofobowego środowiska krystalizacyjnego, z roztworu otrzymywanego przez poddanie reakcji cefotaksymu w postaci kwasu z solą sodową kwasu organicznego lub nieorganicznego, w uwodnionym metanolu, w określonych warunkach, i w obecności rozpuszczalników hydrofobowych.
Prowadzone przez nas badania wykazały, że uwodniony solwat metanolowy soli sodowej cefotaksymu może uzyskać i bez dodatku rozpuszczalnika hydrofobowego, jednakże w skali zwłaszcza przemysłowej, podczas której łatwo o odstępstwa od niezwykle ścisłych w tym przypadku czasów podgrzewania i mieszania otrzymuje się zanieczyszczenie nieuwodnionym solwatem metanolowym bądź / i znaczne, bo 20-50% zmniejszenie wydajności.
Niedogodności tych unika się całkowicie stosując dodatek rozpuszczalnika hydrofobowego. Z otrzymanego owego produktu pośredniego stosunkowo łatwo usuwa się metanol przez suszenie, otrzymując uwodnioną sól sodową cefotaksymu w postaci krystalicznej D.
163 938
Sposobem według wynalazku wytwarzania uwodnionego solwatu soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo-)-2-(Z)- metoksyiminoacetamidoj-cefalosporanowego w postaci krystalicznej w reakcji kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]cefalosporanowego z solą sodową kwasu organicznego lub nieorganicznego w uwodnionym metanolu, w obniżonej temperaturze, polega na tym, że reakcję w uwodnionym metanolu, w obniżonej temperaturze, prowadzi się w obecności hydrofobowego rozpuszczalnika organicznego stosowanego w ilości 30% v/v, po czym powstały roztwór podgrzewa się wywołując bezpośrednio krystalizację nowego półproduktu - uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)--2-(Z)metoksyiminoacetamido] cefalosporanowego w formie solwatu metanolowego, z której po wyodrębnieniu ze środowiska reakcji usuwa się metanol przez suszenie. Jako sól sodową kwasu organicznego w sposobie według wynalazku zastosowano sole sodowe kwasów o kwasowości nie wyższej od kwasowości cefotaksymu, przy czym najbardziej korzystne jest użycie 2-etylokapronianu sodowego lub octanu sodowego. Jako sole sodowe kwasów nieorganicznych zastosowano węglan sodowy oraz jodek sodowy.
Rozpuszczalnikiem, w którym zachodzi krystalizacja uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w postaci solwatu metanolowego jest uwodniony metanol. Stosunek ilości wody do ilości cefotaksymu w roztworze krystalizacyjnym nie jest krytyczny i może wahać się od 0,1 do 9,9 równoważników molowych wody w odniesieniu do cefotaksymu. Użycie mniejszej ilości wody sprzyja jednak powstaniu solwatu metanolowego soli sodowej cefotaksymu, zaś większa ilość wody obniża wydajność procesu i może prowadzić do rozkładu produktu.
Powstanie nowego półproduktu uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w formie solwatu metanolowego wywołane jest dodaniem do środowiska reakcji do około 30% /v/v/ organicznego rozpuszczalnika hydrofobowego - mogą to być węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, heptan, ewentualnie ich mieszaniny, takie jak eter naftowy lub benzyna. Mogą to być również węglowodory aromatyczne, korzystnie benzen, toluen lub ksylen.
Roztwór otrzymany w obniżonej temperaturze, w uwodnionym metanolu i w obecności organicznych rozpuszczalników hydrofobowych, jest trwały. W przechowywanym przez 4 doby roztworze, w temperaturze - 10°C nie następuje krystalizacja, a metaodami analitycznymi HPLC i TLC nie wykrywa się produktów rozkładu cefotaksymu, z którego to powodu możliwa i łatwa jest sterylizacja roztworu na przykład przez odpowiednie sączenie.
Strukturę otrzymanego nowego półproduktu - uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w formie solwatu metanolowego oraz otrzymanej po wysuszeniu uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w krystalicznej postaci D określono na podstawie badań metodami analitycznymi. Zawartość wody w wyżej wymienionych związkach określono metodą K. Fischera, natomiast obecność metanolu stwierdzono na podstawie widm *H-NMR a jego zawartość określono metodą chromatografii gazowej. Formę krystaliczną D produktu końcowego stwierdzono na podstawie porównania rentenogramów proszkowych z danymi literaturowymi (tabela).
Jak wynika z porównania odległości węzłów sieci krystalicznej (d) oraz natężeń względnych (I)n), podanych z załączonej tabeli, nowy produkt, krystaliczna uwodniona sól sodowa cefotaksynu w formie solwatu metanolowego różni się od krystalicznej uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w postaci D, właściwościami fizykochemicznymi, a w szczególności zawartością metanolu oraz budową krystalograficzną. Proszkowe widma dyfrakcyjne w świetle rentgenowskim tych dwóch związków charakteryzują się znamiennymi różnicami.
Okazało się również, że wytworzenie nowego półproduktu - uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w formie solwatu metanolowego in situ wywiera istotny wpływ na trwałość wytwarzanej z niej krystalicznej, uwodnionej soli sodowej cefotaksymu w postaci D. Jak wykazały porównawcze badania stabilności uwodniona sól sodowa cefotaksymu wytworzona z uwodnionego solwatu metanolowego tej soli odznacza się wyższą trwałością i odpornością na działanie czynników zewnętrznych niż ten sam lek otrzymany sposobem według znanego stanu techniki.
163 938
Tabela
Charakterystyka rentgenogramów proszkowych soli sodowych cefotaksymu
Uwodniona sól sodowa cefotaksymu w postaci solwatu metanolowego x'
Uwodniona sól sodowa cefotaksymu * χχ/
Uwodniona sól sodowa cefotaksymu w formie krystalicznej D xxx/
^1 d lzh
| 1* | 1 | T | |||||
| 9,77 . 1 | 1 | 1 1 t | 9,517 | i 1 | 1 1 1 | 1 9,3 ! | 0,95 |
| 1 | 1 | 9,06 | ! 0,20 | 1 | | 8,8 J | 0,09 | |
| 6,60 ! | 0,07 | 1 | 6,63 | • 0,11 | 1 | 6,5 i | 0,07 |
| 1 | 1 | | 6,56 | ; 0,11 | 1 1 | δ,46 ; | 0,06 | |
| 6,20 · | 0,13 | 1 | 6,17 | 0,13 | 1 | | 6,10 J | 0,13 |
| 5,37 i | 0,20 | 1 | 5,37 | ! 0,21 | 1 | 5,30 i | 0,25 |
| 1 | 1 | | 5,20 | i 0,06 | 1 1 | 1 | ||
| 1 | 1 | 5,10 | 1 0,04 | 1 | 5,12 ' | 0,05 | |
| 1 l | ł 1 | 4,89 | i 0,04 | 1 | 5,03 i | 0,04 | |
| 4,68 ' | 0,08 | 1 | 4,67 | .* 0,04 | 1 l | 4,57 ' | 0,04 |
| 4,46 i | 0,17 | 1 | 4,45 | J 0,17 | 1 | 4,40 J | 0,17 |
| 4,26 ; | 0,32 | 1 1 | 1 | 1 | 1 | ||
| 4,23 J | 0,33 | 1 | 4,23 | ! 0,28 | 1 I | 4,20 ' | 0,29 |
| 4,02 ! | 0,61 | 1 | 4,02 | i 0,63 | t | 3,96 i | 0,70 |
| t | 1 | | 3,90 | ! 0,20 | 1 1 | 3,88 J | 0,18 | |
| 3,79 ! | 0,29 | 1 | 3,81 | J 0,19 | 1 | 3,76 J | 0,34 |
| 3,64 | 0,94 | 1 1 | 3,63 | i 0,96 | 1 | 3,60 , | 1 |
| 3,44 ' | 0,13 | 1 | 3,45 | ! 0,13 | 1 | | 3,41 ' | 0.15 |
| 3,27 i | 0,12 | 1 | 3,31 | • 0,11 | 1 | 3,27 J | 0,11 |
| 3,25 i | 0,12 | 1 l | t | 1 | 1 | ||
| 3,22 ' | 0,12 | 1 | 3,23 | 5 0,13 | 1 | 3,19 ' | 0,09 |
| 3,14 ! | 0,17 | ł | 3,15 | i 0,15 | 1 | 3,13 i | 0,13 |
| 1 | 1 | 3,13 | ! 0,15 | 1 1 | 3,10 i | 0,13 | |
| 3.08 ! | 0,14 | 1 | 3,07 | J 0,15 | 1 | 3,03 ' | 0,15 |
| 3,00 | 0,09 | 1 1 | 2,99 | 1 0,09 | 1 | 2,97 ! | 0,06 |
| 2,93 J | 0,07 | 1 | 1 | 1 1 | 1 l | ||
| 2,81 i | 0,07 | 1 | 2,82 | ' 0,09 | 1 | 2,78 i | 0,07 |
| 1 | 1 | | 2,74 | i 0.05 | 1 1 | 2,72 ! | 0,04 | |
| 2,71 ; | 0,07 | 1 | 2,70 | J 0,06 | 1 | 2,69 ' | 0,04 |
| 2.62 ! | 0,17 | 1 1 | 2,62 | • 0,16 | 1 | 2,60 i | 0,19 |
| 2,52 J | 0,11 | ( | | 2.52 | ! 0,11 | 1 1 | 2,50 { | 0,11 |
| 2,48 i | 0,09 | 1 | 2,46 | J 0,10 | 1 | 2,44 > | 0,05 |
| 2.42 | 0,08 | 1 ł | 2,41 | 1 0,09 | 1 | 2,40 i | 0,08 |
| 2,34 ; | 0,14 | 1 | 2,34 | ! 0,15 | 1 l | 2,32 J | 0,09 |
| 2,27 i | 0,06 | 1 | 2,27 | J 0,08 | 1 | | 2,25 « | 0,05 |
| _______L | . .1___ | 1 | _L___ | _________L |
x) Źródło promieniowania: lampa Fe Ka, λ = 1,94.10'10 m xx) Otrzymana po wysuszeniu uwodnionej soli sodowej w postaci solwatu metanolowego. xxx) Według danych literaturowych (polski opis patentowy nr 126 619)
Źródło promieniowania: Lampa Cu Χαλ = 1,54.10'10 m
Badanion poddano krystaliczną, uwodnioną sól sodową cefotaksymu wytworzoną sposobem według polskiego opisu patentowego nr 126 619 oraz tę samą sól wytworzoną poprzez nowy półprodukt otrzymany sposobem według wynalazku. Próbki przetrzymywano w fiolkach szklanych zamkniętych korkami gumowymi, w temperaturze 50°C i analizowano skład za pomocą: HPLC. Ilość produktu, która nie uległa rozkładowi wynosi dla soli sodowej cefotaksymu, wytworzonej sposobem według polskiego opisu patentowego nr 126 619 (przykład I) po 1 miesiącu 98,2%, po 2 miesiącach 82,3% i po 3 miesiącach 75,7%, natomiast dla soli sodowej cefotaksymu, wytworzonej z półproduktu otrzymanego sposobem według wynalazku, po 1 miesiącu 99,0%, po 2 miesiącach 98,1% i po 3 miesiącach 94,4%. Dodatkowo przechowywany w temperaturze + 4°C i w temperaturze pokojowej związek nie wykazywał spadku aktywności w ciągu 24 miesięcy.
163 938
Sposób według wynalazku charakteryzuje się licznymi zaletami. Wytworzona z półproduktu otrzymanego sposobem według wynalazku uwodniona sól sodowa cefotaksymu w krystalicznej postaci D jest trwała i niehigroskopijna. Jej trwałość i stabilność przewyższa stabilność produktów wytworzonych znanymi metodami - ma to istotne znaczenie w przypadku konieczności magazynowania leku. Proces według wynalazku jest znacznie uproszczony w stosunku do znanego stanu techniki dzięki wyeliminowaniu wprowadzania dużego, bo sięgającego aż 300%, w stosunku do objętości mieszaniny reakcyjnej, nadmiaru antyrozpuszczalnika. Wytworzenie produktu w postaci związku już uwodnionego znacznie upraszcza przerób do leku w postaci D. Dalszy proces polega na pozbawieniu produktu metanolu drogą prostego suszenia. Pominięte zostają natomiast wszelkie dodatkowe operacje stosowane w znanym stanie techniki przy przekształceniu nieuwodnionego solwatu metanolowego, takie jak wystawianie na działalność wilgotnej atmosfery lub uwodnionego rozpuszczalnika organicznego, bądź też operowanie higroskopijną, bezwodną solą sodową cefotaksymu. Proces według wynalazku jst również technicznie ułatwiony, gdyż nie wymaga starań o utrzymanie bezwodnego środowiska, koniecznego przy wytwarzaniu nieuwodnionego solwatu metanolowego. Proces jest realizowany z wysoką wydajnością przekraczającą 95% i umożliwa wytworzenie uwodnionej soli sodowej cefotaksymu o najwyższej, bo 97 - 100% czystości w przeliczeniu na suchą substancję.
Poniższe przykłady objaśniają sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Do 500 cm3metanolu dodaje się 50 g kwasu 7- [2-(2-aminotiazol-4-ilo)2-(Z)-metoksyiminoacetamido]- cefalosporanowego oraz 10 cm3 wody i zawiesinę chłodzi się do - 10°C, po czym dodaje się 20 g octanu sodu. Zawiesinę miesza się w temperaturze -10°C do rozpuszczenia składników, po czym dodaje się do otrzymanego roztworu 5 g węgla aktywowanego. Mieszaninę filtruje się w temperaturze -10°C, przez zestaw filtrów składających się z filtra oczyszczającego i sterylizującego, przemywając filtry 50 cm3 metanolu i następnie 50 cm3 toluenu o temperaturze -10°C do wysterylizowanego reaktora. Przesącz ogrzewa się szybko do temperatury 20°C. Po rozpoczęciu krystalizacji zawiesinę miesza się przez godzinę w temperaturze 20°C i następnie przez 4 godziny w temperaturze 5°C, po czym filtruje się w sterylnych warunkach. Osad przemywa się 50 cm mieszaniny metanolu z etanolem (1:1) i 50 cm3 etanolu, po czym suszy w warunkach sterylnych pod ciśnieniem 4 hPa i w temperaturze 45°C, w czasie 5 godzin. Próbka uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)- metoksyiminoacetamido]-cefalosporanowego w formie solwatu metanolowego, pobrana po 15 minutach suszenia charakteryzuje się następującymi właściwościami:
zawartość wody: 4,80% zawartość etanolu: 0,79% zawartość metanolu: 5,21% 1H-NMR (D20, 100 MHz,δ, ppm): 3,49 (CH3OH), widmo dyfrakcyjne w świetle rentgenowskim (rentgenogram proszkowy) podano w tabeli, właściwości spektralne (IR, ]H-NMR) odpowiadające strukturze, HPLC: czas retencji zgodny ze standardem cefotaksymu.
Po zakończonym suszeniu otrzymuje się 49,8 g (95,1% wydajności teoretycznej) sterylnej, uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2- aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]cefalosporanowego o następujących właściwościach:
zawartość wody: 3,92% zawartość etanolu: 0,33% zawartość metanolu: poniiżj 0,01% widmo dyfrakcyjne w świetle rentgenowskim (rentgenogram proszkowy) zgodne z krystaliczną formą D (tabela), właściwości spektralne (UV, IR, 'H-NhR, bC ' odpowiadające strukturze HPLC: czas retencji zgodny ze standardem cefotaksymu, czystość (w przeliczeniu na suchą masę): 98,1% (HPLC), 99,8% (metoda mikrobiologiczna).
Przykład II. Do 300 cm3 metanolu dodaje się 50 g kwasu 7- [2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]- cefalosporanowego i zawiesinę chłodzi do -15°C. Do energicznie mieszanej zawiesiny dodaje się ochłodzony do -15°C roztwór 25,5 g 2-etylokapronianu sodu w 200 cm metanolu, 1 cm? wody, po czym mieszanie prowadzi się do otrzymania roztworu zupełnego. Do roztworu dodaje się 15 cm3 eteru naftowego (temperatura wrzenia 40-60°C) i podgrzewa się go szybko do temperatury około 30°C. Mieszanie prowadzi się przez 2 godziny w temperaturze 30°C, po czym obniża się temperaturę do około 10°C i zawiesinę filtruje, przemywając osad metanolem. Osad suszy się bez dostępu wilgoci w czasie 1 godziny pod ciśnieniem 30 hPa, w temperaturze 30°C. Otrzymuje się 50,9 g (92,5% wydajności teoretycznej) uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)metoksyiminoacetamido]cefalosporanowego, w formie solwatu metanolowego o właściowościach odpowiadających strukturze i zgodnym z podanymi w przykładzie I.
Otrzymany produkt suszy się dalej pod ciśnieniem zmniejszonym do 10- 15 hPa, w temperaturze 40-30°C, w czasie 5 godzin, otrzymując 48,3 g (99,5% wydajności teoretycznej w odniesieniu do solwatu metanolowego, 92,1 % całkowitej wydajności teoretycznej) uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)metoksyiminoacetamido]-cefalosporanowego o właściwościach odpowiadających strukturze, zgodnych z podanymi w przykładzie I. Czystość produktu (w przeliczeniu na suchą masę): 98,2% (HPLC), 98,5% (metoda mikrobiologiczna).
163 938
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2- aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)metoksyiminoacetamido-cefalosporanowego w postaci krystalicznej, w reakcji kwasu 7-[2-(2aminotiazol-4- ilo)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]-cefalosporanowego z solą sodową kwasu organicznego lub nieorganicznego, w uwodnionym metanolu w obniżonej temperaturze, znamienny tym, że reakcję w uwodnionym metanolu, w obniżonej temperaturze prowadzi się w obecności hydrofobowego rozpuszczalnika organicznego stosowanego w ilości do 30% V/V po czym powstały roztwór podgrzewa się wywołując bezpośrednio krystalizację nowego półproduktu uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazol-4-ilę)-2-(Z)- metoksyiminoacetamido]-cefalosporanowego w formie solwatu metanolowego, z której po wyodrębnieniu ze środowiska reakcji usuwa się metanol przez suszenie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowany jako środowisko reakcji uwodniony metanol zawiera od 0,1 do 9,9 molowych równoważników wody w stosunku do kwasu 7-[2-(2- aminotiazol-4-ilo)-2-(Z)-metoksyiminoacetamido]- cefalosporanowego.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydrofobowy rozpuszczalnik organiczny stosuje się węglowodory alifatyczne, korzystnie heksan, heptan lub ich mieszaniny, takie jak eter naftowy lub benzyna.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hydrofobowy rozpuszczalnik organiczny stosuje się węglowodory aromatyczne, korzystnie benzen lub toluen lub ksylen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27450088A PL163938B1 (pl) | 1988-09-02 | 1988-09-02 | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL27450088A PL163938B1 (pl) | 1988-09-02 | 1988-09-02 | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL274500A1 PL274500A1 (en) | 1990-03-05 |
| PL163938B1 true PL163938B1 (pl) | 1994-05-31 |
Family
ID=20043901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL27450088A PL163938B1 (pl) | 1988-09-02 | 1988-09-02 | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL163938B1 (pl) |
-
1988
- 1988-09-02 PL PL27450088A patent/PL163938B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL274500A1 (en) | 1990-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett kristallint hydrat av 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-4-karboxibut-2-enoylamino/-3-cefem-4-karboxylsyra | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| FI65433C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en kristallin form av natriumsaltet av 7-aminotiazolylacetamidocefalosporansyrans oximderivat | |
| GB2213819A (en) | Salts of 7 - [alpha-(2 aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyimino-acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino) methyl]-3-cephem-4-carboxylate | |
| KR20050044506A (ko) | 결정질 이미페넴의 제조 방법 | |
| DE3248281A1 (de) | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung | |
| FI75573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kristallina vattenloesliga salter av 7- -/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoxiiminoacetamido/-3-(5-karboximetyl-4-metyl- 1,3-tiazol-2-yltiometyl)-cef-3-em-4-karboxylsyra, samt av deras addukter och solvat med vatten och/eller organiska .. | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| FI75571B (fi) | Framstaellningsfoerfarande foer synnerligen kristalliniskt natriumcefoperazon. | |
| DE2738711C2 (de) | Salze des Cefotiams | |
| PL163938B1 (pl) | Sposób wytwarzania uwodnionej soli sodowej kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/Z/- metoksyiminoacetamido] -cefalosporanowego w postaci krystalicznej | |
| US4943632A (en) | Ceftazidime dihydrochloride formic acid solvates | |
| EP0145395B1 (en) | Crystals of sodium cephemcarboxylate | |
| CA2376748C (en) | Diphosphate salt of a 4''-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| FI62311B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat | |
| CN121152781A (zh) | 合成方法 | |
| JPWO2000075143A1 (ja) | カルバペネム誘導体結晶と注射製剤 | |
| CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
| CA1190219A (en) | Process for the manufacture of crystalline sodium cefoperazone | |
| US4061853A (en) | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril | |
| KR880001299B1 (ko) | 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법 | |
| JP3117949B2 (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の結晶 | |
| EP0039967A1 (en) | Solvate of amoxicillin, process for the preparation thereof and process for the preparation of injectable preparations from this solvate | |
| AT389515B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinverbindungen | |
| JP2000309596A (ja) | Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩の結晶 |