HU188604B

HU188604B - Process for preparing crystalline salts of 7beta-/2-/-amino-thiazol-4-y1/-2-syn-methoximino-acetamido/-3-/5-carboxymethyl-4-methyl-1,3-thiazol-2-y1-thiomethyl/-cef-3-em-4-carboxylic acid

Info

Publication number: HU188604B
Application number: HU823506A
Authority: HU
Inventors: Karl-Heinz Scheunemann; Burkhard Mencke; Juergen Blumbach; Walter Duerckheimer; Klaus Fleischmann
Original assignee: Hoechst Ag,De
Priority date: 1981-11-03
Filing date: 1982-11-02
Publication date: 1986-04-28
Also published as: DK163360B; JPS5885893A; DK486482A; ES517024A0; PT75778A; NO160582B; KR840002404A; IE822617L; GR76735B; NZ202332A; IL67134A; US4590267A; EP0078532B1; IE54066B1; NO823625L; CS415691A3; CA1186682A; ZA828004B; DE3143537A1; FI823718A0

Description

(57) KIVONAT

A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy a 7-0[2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szín - metoximino acetamido] -3-(5- karboximetil - 4 - metil - 1,3 - tiazol2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavból vízben valamely bázisos vegyület legalább kétszeres ekvivalensnyi menynyiségével 5—50 t %-os oldatot készítenek, az oldathoz a kristályosodás megindulásáig az oldat térfogatára számítva legfeljebb 20-szoros térfogatban valamely vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen 2—4 szénatomos alkoholt, acetont, tetrahidrofuránt vagy dioxánt adnak, majd a kristályosodás kezdete után az elegyet keverik, majd az így kapott adduktból, illetőleg szolvátból vákuum alkalmazásával vagy szárítószer alkalmazásával a szerves oldószert és kívánt esetben a vizet is eltávolítják.

^S '^sOCH₃

COOH

CH3

CHjCOOH

0)

188 604

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 7-0-[2-(2amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoximino - acetamido]3 - (5 - karboximetil - 4 - metil - 1,3 - tiazol -2-il - tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav új kristályos, vízben oldható sóinak az előállítására.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a 70-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoximino acetamido] -3-(5- karboximetil - 4 - metil - 1,3 - tiazol2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavból vízben valamely bázisos vegyület legalább kétszeres ekvivalensnyi menynyiségével 5—50 t %-os oldatot készítünk, az oldathoz a kristályosodás megindulásáig az oldat térfogatára számítva legfeljebb 20-szoros térfogatban valamely vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen 2-4 szénatomos alkoholt, acetont, tetrahidrofuránt vagy dioxánt adunk, majd a kristályosodás kezdete után az elegyet keverjük, majd az így kapott adduktból, illetőleg szolvátból vákuum alkalmazásával vagy szárítószer alkalmazásával a szerves oldószert és kívánt esetben a vizet is eltávolítjuk.

A fenti (I) képletű cef-3-em4-karbonsav-származék, amely a „cefodizim” nemzetközileg elismert szabad néven is ismeretes és amelyet a 865 632 sz. belga szabadalmi leírás ismertet, nagy baktériumellenes aktivitás mellett határozott béta-laktamáz-stabilitást és ugyancsak határozottan megnövelt elimináeiós felezési időt mutat. E tulajdonságai folytán ez vegyület értékes antibiotikumként alkalmazható a gyógyászatban; rendkívül csekély vízoldhatósága következtében azonban a cefodizim parenterális alkalmazása nem lehetséges.

Ezzel szemben azt találtuk, hogy a cefodizim amorf és kristályos, vízben oldódó sói különösen jól alkalmazhatók parenterális úton történő beadásra. Az idézett 865 632 sz. belga szabadalmi leírás a cefodizim kristályos, vízben oldódó sóit nem ismerteti.

Különböző okokból kívánatos a cefodizim sóinak kristályos alakban történő előállítása. A kristályosítás útján ugyanis a termék általában igen tiszta állapotban állítható elő. Kristályos termékek előállítása eseten, amikor a termék kristályrácsába oldószerek vagy más, a sóképzés során alkalmazott anyagok ágyazhatok be vagy abszorbeálhatok, az ilyen termékek jó! definiált és reprodukálható összetételben állíthatók elő. Ily módon az ilyen fajta termékek könnyen standardizálhatok. Emellett a kristályos anyagok általában könnyebben is kezelhetők, mint az amorfak. Ez a körülmény különösen a termék például szűrés vagy centrifugálás útján történő izolálása során játszik fontos szerepet. A kristályos alak a termék ömleszthetőségét is javítja, ami például a készítmény adagokba történő letöltése esetén előnyös.

A találmány célkitűzése tehát az (I) képletű cefodizim kristályos, vízben oldható sóinak, valamint e sók adduktjainak, illetőleg vízzel vagy szerves oldószerekkel készített szóivá tjainak az előállítása volt.

A szabadalmi irodalomban és egyéb szakirodalomban a különböző cefalosporinok kristályos sóinak az előállítására ismertetett eljárások a cefodizim esetében történő alkalmazásuk során nem vezettek a kívánt eredményre, így például a 2 708 439 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátás! iratban a cefotaxim kristályos nátriumsójának előállítására leírt eljárás a cefodizim esetében nem alkalmazható eredményesen. Ebben az eljárásban a só kristályosítása metanolos oldatból szobahőmérsékleten történik. A cefodizim dinátriumsójának az oldhatósága azonban — az egyéb cefalosporinok nátriumsóihoz viszonyítva - rendkívül nagy.

A 2 614 668 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsátást irat egy különleges fagyasztószárításos eljárást ismertet például a cefaloridin, cefalotin vagy cefazolin kristályos nátriumsójának előállítására; a cefodizim esetében azonban ez az eljárás csak egy amorf dinátriumsó képződését eredményezi.

A technika ilyen állása mellett nem volt várható, hogy a cefodizim kiválóan kristályosodó sókká történő átalakítására irányuló kísérletek eredményre vezethetnek.

Azt találtuk, hogy a cefodizim kristályos, vízben oldódó sói állíthatók elő, ha az (1) képletű savat vízben valamely bázisos vegyület legalább kétszeres ekvivalensnyi mennyiségével oldatba visszük, az oldathoz — amenynyiben ez szükséges valamely vízzel elegyedő szerves oldószert adunk a kristályosodás megindulásáig és kívánt esetben az így kapott adduktból, illetőleg szolvátból a szerves oldószert és adott esetben a vizet is eltávolítjuk.

A bázisos vegyületet csekély feleslegben is alkalmazhatjuk, előnyösen azonban a cefodizim 1 móljára számítva 2 mól mennyiségű bázist alkalmazunk.

A találmány szerinti sók előállítására bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk; ezek a bázisok kationként alkáli-kationokat, például lítium-, nátrium- vagy kálium-kationt, előnyösen nátrium- és kálium-kationt, különösen előnyösen azonban nátriumkationt tartalmazhatnak; tartalmazhatnak továbbá alkáliföldfém-, mint magnézium- és/vagy kalcium-kationt, ammónium- valamint szubsztituált ammónium-ionokat, mint például di- vagy trietil-ammónium-kationt. Az ilyen bázisok anionja lehet hidroxil-ion, hidrogén-karbonát-ion vagy karbonát-ion; lehet továbbá valamely 1—8 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos szerves sav anionja, például formiát-, acetát-, propionát-, α-metil-propionát-, 2-etil-hexanoát-anion, de lehet valamely RO’ általános képletű anion is, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, 2-butil-vagy terc-butil-csoportot, előnyösen metilvagy etilcsoportot képvisel. Jó) alkalmazható kationok, továbbá a bázisos aminosavak, például lizin vagy arginin, protonált alakban.

A találmány szerinti eljárásban vízzel elegyedő szerves oldószerként például etanol, izopropanol, propanol, butanol, 2-butanol, izobutanol, terc-butanol, aceton, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy ezek elegye? alkalmazhatók. Különösen alkalmazható erre a célra az etanol, propanol, izopropanol és aceton. A kristályosodás teljessé tétele céljából a kristályoknak a víz és valamely vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében képzett szuszpenziójához valamely vízzel nem elegyedő oldószert, például dietil-étert, diizopropil-étert vagy toluolt is adhatunk.

A találmány szerinti eljárásban a szerves oldószer hozzáadása útján kristályosodásra indítandó cefodizimsó vizes oldatának koncentrációja célszerűen 5 % és 50 % között, előnyösen körülbelül 10% és 30% között lehet.

Az összesen hozzáadandó szerves oldószer, illetőleg oldószcrelegy mennyisége a vizes oldat térfogatának körülbelül hússzorosáig terjedhet. Alkalmazható a szerves oldószer ennél még nagyobb mennyiségben is, ez azonban általában már nem jár további előnnyel. A vizes oldatnak a szerves oldószerrel, illetőleg oldószereleggyel való elegyítése előnyösen lassan, például cseppenkénti hozzáadással történhet, egyenletesen jó kristályosodás

188 604 és ezzel együtt nagy tisztasági fokú termék nyerése érdekében.

A kristályosítás célszerűen szobahőmérsékleten történik. Jó eredményeket kaphatunk azonban általában 0 C és 60 °C közötti hőmérsékleteken. A kristályosítási elegy körülbelül 3 óráig vagy ennél hosszabb ideig tartó további keverése teljesebbé teheti a kristályosodást.

A cefodizim-sók így kapott kristályai a szokásos laboratóriumi eljárásokkal, például szűréssel különíthetők el - kívánt esetben steril körülmények között _ és a kapott kristályos termék gyenge vákuum alkalmazásával szabadítható meg a rátapadó oldószertől. Az így kapott adduktok, illetőleg szolvátok 1 mól sóra számítva még 2 mól mennyiségig menő vizet és 2 mól mennyiségig menő szerves oldószert tartalmaznak.

A szerves oldószernek a kristályos termékből való eltávolítása különböző módokon történhet. Eljárhatunk például oly módon, hogy a szerves oldószert levegőn (elegendő, tehát legalább 50 % nedvességtartalmú levegőben) vagy zárt edényben, nedves légkörben vízre cseréljük ki. A vízfelvétel általában körülbelül 12—72 óra alatt válik teljessé. Az így kezelt kristályok már nem tartalmaznak szerves oldószert, víztartalmuk pedig 1 mól sóra számítva 3—3,5 mól víz.

Ha a fenti eljárás során a szűréssel elkülönített kristályokat nagyvákuum (1 mm Hg alatt) hatásának tesszük ki, akkor mind a szerves oldószer, mind pedig a víz — különösen valamely szárítószer, például tömény kénsav, foszforsavanhidrid, kálium- vagy nátrium-hidroxid vagy szilikagél jelenlétében — eltávolítható a kristályokból.

Az így előállított készítmény azonban 1 mól sóra számítva 3-3,5 mól vizet vesz ismét fel, ha olyan körülmények közé kerül, mint amilyeneket fentebb a szerves oldószernek a kristályos termékből való eltávolítására ismertettünk; eközben azonban a termék nem veszíti el az alábbiakban definiált kristályos tulajdonságait. A kristályos, víz- és oldószermentes só valamely szerves oldószer behatásának alávetve ismét szolváttá alakítható.

A cefodizim különböző víz- és oldószertartalmú kristályos nátriumsóival végzett stabilitási kísérletek azt mutatták, hogy — különösen a csaknem vízmentes készítmények — 60 °C hőmérsékleten 1 hónapi tárolás során antibiotikus hatékonyságukból semmit nem veszítenek, ami a meghatározott víz- és oldószertartalomnak és a definiált kristályosságnak a só stabilitására gyakorolt előnyös befolyását bizonyítja.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs-e konkrét példák tartalmára korlátozva.

7. példa

A 7-0-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximinoacetamido]-3-(5-karboximetil-4-méti]-l,3-tiazol2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsója (cefodizim-dinátriumsó)

46,0 g cefodizimet 100 ml vízben szuszpendálunk,

13,2 g vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és az elegyet teljes oldódásig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott gyengén sárgás színű oldatot 2 g aktúszén hozzáadásával keverjük, majd leszűrjük és a szürletet vízzel 150 ml térfogatra hígítjuk. Az így kapott oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben 1000 ml etanolt csepegtetünk. Az etanol hozzáadásának befejezése után az elegyet jéggel történő hűtés közben 1 óra hosszat tovább keverjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük. Ily módon 34,1 g cefodizim-dinátr umsót kapunk színtelen kristályok alakjában.

Elemzési adatok:

Na (a szulfát-hamuból) számított: 6,4 % talált: 6,4%

H₂ 0 (Kari Fischer szerint) számított: 3,7 % (1,5 mól) talált: 3,8% etanol (gázkromatográfiával) számított: 9,5 % (1,5 mól) talált: 8,5%

IR: z^.jaktám' (775 cm ¹ Η-NMR (d₆-DMSO):

2,14 (s,-CH₂-tiazol)

3,23 (s, -CH₂ -COOH) és cef-(2-CH₂)

3,26 (s, -CH₂ -COOH) és cef-(2-CH₂)

3,83 (s, =N—0-CH₃)

4,03,4,51 (AB-rendszer;-CH₂-S-; J = 13 Hz)

4,92 (d, C-6-H; J = 5 Hz)

5,03 (q, C-7-H; J = 5 Hz; J = 7 Hz)

Etanol rezonancia-szignálja:

l,04;+,-CH₃

3,41;q;-CH₂6,66 s, C-5-tiazol-H)

7,02 (széles s,-NH₂ )

9,42 (d,-NH-CO; J = 7 Hz)

Rör tgen-elhajlási diagram (nikkellel szűrt réz-sugárzás; λ = 1,5418 A)

Hálósík-térköz d	Viszonylagos intenzitás (Wmax)
8,66	1,00
7,63	0,43
7,25	0,36
6,57	0,16
6,32	0,49
5,37	0,17
5,22	0,45
4.96	0,35
4,67	0,09
4,55	0,33
4,33	0,46
4,10	0,98
3,98	0,45
9,90	0,40
3,81	0,42
3,79	0,43

-3188 604

Hálósík-térköz d	Viszonylagos intenzitás (JUmax)
3,73..........	0,40
3,62	0,10
3,47	0,26
3,39	0,43
3,24	0,17
3,15	0,06
3,08	0,18
2,86	0,09

Egy ilyen mintából az etanolt elegendő nedvességtartalmú levegőn 12-16 óra hosszat való állni hagyás útján eltávolítjuk. Magmágneses rezonancia-spektroszkópiával ekkor alkohol már nem mutatható ki, a gázkromatográfiai analízis legfeljebb 1 % alkoholtartalmat mutat, amely a fenti művelet meghosszabbítása útján szintén eltávolítható,

2. példa

Cefodizim-dinátriumsó

51,0 g cefodizimet 14,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal együtt 220 ml vízben oldunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten lassan becsepegtetjük 4350 ml izopropanolba. Az eleinte csak tejszerűen zavaros szuszpenzióból a hozzáadás befejezése után színtelen kristályok válnak ki. Az elegyet még 4 óra hosszat keverjük, majd a kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük és éjjelen át mcgszárítjuk. Az így kapott kristályos terméket további 8 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten, 150 Torr nyomáson szilikagél felett állni hagyjuk; ily módon 54 g cefodizim-dinátriumsót kapunk színtelen kristályok alakjában.

IR: V/j-iaktám -1775 cm

3. példa

Cefodizim-dikáliumsó

5,84 g cefodizimet 2,0 g kálium-hidrogén-karbonáttal együtt 30 ml vízben oldunk és az oldatot leszűrjük. A leszűrt oldathoz 20—25 °C hőmérsékleten 300 ml izopropanolt adunk, majd az elegyet jéggel történő hűtés közben 1 óra hosszat keverjük. A kristályos alakban kivált terméket szűréssel elkülönítjük és kálium-hidroxid felett megszárítjuk; ily módon 3,4 g cefodizim-dikáliumsót kapunk színtelen kristályok alakjában.

Elemzési adatok:

HjO (Kari Fischer szerint) számított: 1,1 % (0,5 mólra) talált: 1,1% izopropanol (gázkromatográfiával) számított: 4,3 % (0,5 mólra) talált: 5,4%

Elemzési adatok:

kálium (a szulfát-hamuból) számított: 11,1% talált: 10,7%

IR:^-laktam: 1772 cm'¹

Röntgen-elhajlási diagram (nikkellel szűrt réz-sugárzás; λ =1,5418 A)

Hálósík-tcrköz d	Viszonylagos intenzitás (J/Jmax)
18,01	0,98
12,96	0,81
9,98	0,29
8,51	0,30
8,25	0,53
7,15	0,27
6,63	0,19
6.04	0,15
5,66	0,27
5,41	0,52
5,21	0,28
5,01	0,16
4,80	0,18
4,60	0,31
4,59	039
4,52	0,43
4,36	0,45
4,27	0,69
4,11	0,86
4,04	1,00
3,92	0,80
3,72	0,61
3,64	0,64
3,43	0,54
3,13	0,44
2,97	0,43

A fenti példákban leírt eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott cefodizim a következő módon állítható elő:

6,1 g 2-(2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-ecetsavat 75 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzió pHértékét 22 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 6,5-re állítjuk be. Az elegyet 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 11,9 g cefotaxim 75 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, miközben a pH-értéket 2 n nátrium-hidroxidoldat hozzáadása útján állandóan 6,5-ön tartjuk (ehhez körülbelül 9 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat fogy).

Végül az elegyet 25 °C hőmérsékletre hűtjük, körülbelül 38 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá (a pH-érték

2,8-ra csökken) és az elegyet 0 °C-ra hűtjük le. A képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, 200 ml vízzel elkeverjük, ismét leszívatjuk, majd további 100 ml vízzel mossuk. Az így tisztított terméket nagyvákuumban, körülbelül 20 °C hőmérsékleten P₄O₁₀ felett megszárít-41

188 604 juk; ily módon 10,5 g cefodizimet kapunk világosbarna színű termék alakjában.

A fenti módon kapott cefodizim 100 g-ját finoman porítjuk, 300 ml vízben szuszpendáljuk és nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával vízben oldjuk. Az oldat pH- 5 értékét híg sósavval körülbelül 6,5-re állítjuk be, a lebegő szennyezések miatt kissé zavaros oldatot leszűrjük és a kapott tiszta, barna színű szűrletet egy, az alábbi módon elkészített oszlopra visszük:

kg HP 20 polisztirol adszorbens-gyantát (ehelyett 10 megfelel XAD2 vagy más hasonló gyanta is) metanollal megduzzasztunk, majd ezt a gyantát egy 45 · 10 cm méretű kromatográfiai oszlopba töltjük és vízzel metanolmentesre mossuk.

A cefodizim nyers nátriumsójának az oszlopra felvitt 15 oldatát 6 liter vízzel eluáljuk. Az első 1,6 liter összmennyiségű eluátum-frakciók nem tartalmaznak terméket és így kiselejtezhetők. A további eluátumot összegyűjtjük, keverés közben 5 pH-értékre savanyítjuk, majd néhány beol tó-kristályt adunk hozzá és az elegyet szoba- 20 hőmérsékleten tartva lassan 2,8 pH-értékig savanyítjuk.

perc keverés után az elegyet leszűrjük; a szilárd terméket foszfor-pentoxid felett teljesen megszárítva 82 g cefodizimet kapunk színtelen kristályok alakjában.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás a 7-/?-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino - acetamido] -3-(5- karboximetil - 4 - metil - 1,3- 30 tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav vízben oldható kristályos sóinak, valamint legfeljebb 2 mól vízzel és/ vagy legfeljebb 2 mól szerves oldószenei készített addukijainak és szolvátjainak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-d-[2-(2-arnino-tiazol-4-il)-2-szin-metoximino - acetamido] - 3 - (5 - karboximetil - 4 - metil - 1,3tiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavból vízben valamely bázisos vegyület legalább kétszeres ekvivalensnyi mennyiségével 5-50 t %-os oldatot készítünk, az oldathoz a kristályosodás megindulásáig az oldat térfogatára számítva legfeljebb 20-szoros térfogatban valamely vízzel elegyedő szerves oldószert, előnyösen 2—4 szénatomos alkoholt, acetont, tetrahidrofuránt vagy dioxánt adunk, majd a kristályosodás kezdete után az elegyet keverjük, majd az így kapott adduktból, illetőleg szolvátból vákuum alkalmazásával vagy szárítószer alkalmazásával a szerves oldószert és kívánt esetben a vizet is eltávolítjuk.

2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveletet 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

3 Eljárás bakteriális fertőzések ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással kapott cefem-származékot szokásos gyógyszerészeti vivőanya25 gokkal és/vagy hígítószerekkel való összekeverés útján gyógyászatilag alkalmazható készítménnyé alakítunk.

1 db ábra

-5188 604

NSZO₄: C 07 □ 501/46

CH3