KR950013570B1 - 세포디짐 이나트륨염의 제조방법 - Google Patents

세포디짐 이나트륨염의 제조방법 Download PDF

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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Abstract

내용 없음.

Description

세포디짐 이나트륨염의 제조방법
본 발명은 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일-티오메틸)세프-3-엠-4-카복실산 (이하 "세포디짐"이라 한다)으로부터 약산성 양이온 교환수지를 사용하여 세포디짐 디나트륨염을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
세팔로스포린은 광범위 항생제로서 다양한 유도체가 개발되어 오고 있으며, 이들중 일부는 화합물의 안정성을 향상시키거나, 제제화를 위하여, 또는 생체내 흡수율을 증가시키기 위하여 염의 형태로 이용되고 있다. 그리고 세팔로스포린류의 나트륨염을 제조하기 위한 다양한 방법이 여러 문헌이나 특허에 소개되어 있는데, 이들 공지 방법에서 많이 사용되는 나트륨 공여체로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등의 무기염기나 나트륨 2-에틸헥사노에이트 등을 들 수 있다.
세포디짐 이나트륨염도 일반적으로 상기와 같은 공지 방법으로 제조되고 있는데, 예를들면 대한민국 특허공고 제 88-1412호에는 중탄산나트륨과 같은 무기염기를 사용하여 나트륨염을 얻고, 이를 에탄올 및 이소프로판올로 결정화하여 결정성 염을 제조하는 방법이 기재되어 있으며, 또한 대한민국 특허공개 제 90-16226호에는 유기아민을 사용하여 에탄올 중에서 나트륨 2-에틸헥사노에이트를 부가하여 세포디짐 이나트륨염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
그러나, 특허공고 제 88-1412호의 방법에서는 침전 형성을 위해 결정화 용매인 에탄올을 대량으로 사용하여야 하므로 용량 이용도가 떨어지며 수율 감소의 원인이 되기도 하며 결정화에 비교적 장시간이 필요한 등의 문제점이 지적되고 있다.
한편, 특허공개 제 90-16226호에서는 상기 특허공고 제 88-1412호의 방법의 단점을 개선하기 위해 물의 양을 줄이고 에탄올중에서 트리에틸아민을 가해 녹인 다음 결정화시켜 수율을 증가시킨 것이 특징이나, 공정 자체가 비교적 복잡하고(예를 들면, 질소 블랭킷 조작) 선행방법에 비해 사용 시약이 많고 원료 가격이 높은(예를 들면, 트리에틸아민, SXⅡ탄소, 나트륨 2-에틸헥사노에이트) 단점을 내포하고 있다. 더우기 상기한 공지방법은 모두 정체 또는 정화를 목적으로 여과용 탄소를 사용하고 있다.
따라서, 상술한 것과 같은 종래 기술의 문제점을 갖지 않으면서 간편하게 고수율로 세포디짐 이나트륨염을 얻을 수 있는 새로운 방법이 요망되어 왔다.
한편, 교환수지를 사용하여 염을 제거하거나 형성시키는 방법이 제안되었는데, 예를 들면, 대한민국 특허공고 제 92-4821호에는 강산성 양이온 교환수지를 사용하여 세포니시드 이나트륨염으로부터 목적화합물인 모노나트륨을 형성하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법의 원리는 수지와 세포니시드 카복실산의 나트륨을 양자간의 평형상수 차이로 선택적으로 이온 교환시키는 것이다.
또한, 대한민국 특허공개 제 91-4634호에는 7-아미노 세팔로스포린산(7-ACA)의 전구체인 세팔로스포린 C를 정제 회수하기 위한 마지막 단계에서 강산성 양이온 교환수지를 사용하여 세팔로스포린 C 나트륨염을 정제, 회수하는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 이들 방법은 공통적으로 강산성 양이온 교환수지를 사용함으로써 교환기가 강전해질이므로 치환효과는 크지만 사용후 수지를 재생하기가 어려워 화학 당량적으로 다량의 재생제가 필요하며 컬러 방법으로 조작하여야 함으로 공정자체가 복잡하다는 결점을 갖고 있다.
이와 같은 선행기술의 언급은 본 발명을 제한하는 것이 아니고 발명의 요점을 보다 구체화시키고자 함이다.
이러한 실정하에서 본 발명자들은 상술한 종래 기술의 문제점을 갖지 않고 간편하게 고수율로 세포디짐 이나트륨염을 제조하는 방법을 제공하고자 예의 연구한 결과, 나트륨 공여체로서 나트륨 형태의 약산성 양이온 교환수지를 사용하면 상기 목적을 당성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 나트륨 형태의 약상성 양이온 교환수지를 사용함으로써 고수율로 더욱 정제된 세포디짐 이나트륨염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 산성 양이온 교환수지의 성질, 구체적으로 설명하면 평형상수 차이로 인한 양이온 치환 성질을 이용하여 세포디짐 이나트륨염을 제조한다.
본 발명의 방법은, 나트륨 공여체인 약산성 양이온 교환수지를 수산화나트륨으로 전처리하여 나트륨으로 치환시킨 수지에 물을 가하고 세포디짐을 가한 다음 교반하여 맑은 용액을 형성시키고, 이어 반응 완료후 수지를 여과제거하고 유기용매를 가해 세포디짐 이나트륨염을 결정화하는 단계로 이루어져 있다. 이때 수지와 물의 부피는 1:1이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 약산성 양이온 이온교환 수지는 나트륨 공여체로 작용함과 동시에 형성된 나트륨염을 정제하는 역할을 하기 때문에 본 발명의 방법은 이론치의 약 90%에 달하는 고수율로 간편하게 세포디짐 이나트륨염을 제조할 수 있게 한다. 또한, 반응에서 사용된 약산성 양이온 교환수지는 종래 기술에서 사용되던 강산성 양이온 교환수지와 달리 쉽게 재생되어 재사용이 가능하므로 비용이 절감되어 경제성도 확보된다.
본 발명에서 나트륨 공여체로서 사용할 수 있는 약산성 양이온 교환수지는 그 종류에 특별한 제한이 없다. 현재 약산성 양이온 교환수지는 다이아이온 WK-10S, 다이아이온, WK-11, 다이아이온 WK-22, 다이아이온 WK-100, 앰버라이트 IRC-50, 앰버라이트 IRP-64, 앰버라이트 CG-50 및 제오칼브 226 등의 상품명으로 시판되고 있으며 이들 중에서 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에서는 수산화나트륨부터 전처리하여 얻는 나트륨 형태의 약산성 양이온 교환수지가 사용된다.
수지를 세포디짐과 반응시키는 방법은 크게 2가지로서 물중에서 교반하는 방법과 컬럼식 이온 교환 방법이 있고 이중 어느 방법을 채택하여도 무방하나, 본 발명에서는 교반 방법이 더 유용하다.
단, 교반할 때에는 수지의 격자도(DVB%)가 높은 것일수록 좋으며, 교반속도를 적절히 조절하여 수지입자가 파손되는 것을 방지해야 치환율이 높아진다. 수지에 가하는 물의 양은 결정화하는 유기용매의 용량이용도와 수율에 중요한 요소로 작용하는데, 통상 수지 1ml에 물 0.5내지 5ml를 사용하며, 바람직하게는 1ml의 물을 사용한다.
나트륨 양이온이 치환되는데 소요되는 시간은 약 10분 내지 1시간이며, 고체형태의 세포디짐을 가하고 교반하여 맑은 용액이 형성되면 반응을 완결한다.
반응온도는 대략 5℃ 내지 35℃이다.
결정화에 사용되는 유기용매는 이소프로판올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 이들 중에서 선된 혼합용매가 포함된다. 이중 이소프로판올과 에탄올이 바람직하며, 사용하는 유기용매의 양은 물의 양에 대해 5 내지 20배이며, 10배가 바람직하다.
출발물질로 사용되는 세포디짐은 공지 방법으로 합성하여 사용할 수 있으며, 통상 미갈색 고체로 얻어진다. 공지 방법으로 합성한 세포디짐은 필요한 경우 정제하여 사용할 수 있지만, 본 발명이 정제된 세포디짐을 사용하는 것에만 국한되는 것을 아니다.
예를 들면, 미갈색 생성물을 물중에서 중탄산나트륨을 가해 용해하고 약염기성 음이온 교환수지를 가하고 실온에서 약 30분 교반하면 불순물이 수지에 흡착됨과 동시에 탈색이 이루어져 맑은 용액이 형성되는데, 이어 수지를 여과 제거하고 2N 염산으로 pH 2.8로 조절하여 생성된 고체를 여과, 세척 및 건조하면 무색결정의 세포디짐을 얻을 수 있다.
이렇게 정제된 무색의 세포디짐을 사용하여 세포디짐 이나트륨염을 제조하면 미정제된 세포디짐을 사용한 경우보다 높은 순도의 세포디짐 이나트륨염을 제조할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이 나트륨 공여체로서 약산성 양이온 교환수지를 이용하여 세포디짐 이나트륨염을 제조하는 본 발명의 방법은 이론치의 약 90% 이상의 높은 수율로 목적물을 얻을 수 있으며, 수지의 재생이 용이해 재사용이 가능해져 경제성이 확보되고, 별도의 정제과정 없이도 수지에 의해 목적물이 정제되며, 그리고 공정이 간편하다는 장점을 갖는다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법을 보다 상세히 설명하는 것이며, 이들 실시예가 본 발명을 제한하고자 함은 아니다.
[참고예]
약염기성 음이온 이온교환수지에 의한 세포디짐의 정제
세포디짐 1g(순도 94%)을 물 15ml에 현탁시키고 포화된 탄산나트륨 수용액 1.8ml를 가하여 pH 6.5로 조절하여 녹였다.
이 용액에 약염성 음이온 교환수지인 다이아이온 WA30 5ml를 가하고 4시간동안 교반한 s 다음 수지를 여과 제거하였다. 이 용액에 5ml의 2N 염산을 가하여 pH 2.8로 조절하고 온도를 5℃로 냉각하고 30분 교반 후 여과 건조하여 0.65g(순도 97%)의 정제된 세포디짐을 수득하였다.
[실시예 1]
약산성 양이온 교환수지 다이아이온 WK100 30ml를 수산화나트륨으로 처리하여 나트륨으로 치환시킨 후, 물 30ml에 가하고 세포디짐 3g(순도 94%)을 가하여 1시간 교반하였다.
수지를 여과 제거한 다음 이 용액을 300ml의 이소프로판올게 적가하여 혼탁한 백색 현탁액으로부터 무색결정을 침전시켰다. 실온에서 4시간 더 교반하고 고체 물질을 여과한 다음 습한 대기중에서 건조하고 다시 동결 건조하여 3.15g(순도 95.5%)의 세포디짐 이나트륨염을 무색 결정 형태로 수득하였다.
분석치:
융점 223~227℃(분해)
나트륨(원자흡수 분광법) 계산치 6.98%
실측치 6.98%
수분함량(칼 피셔법) 3.24%
비선광도[α]D 20-57.2˚(c=1,물)
[실시예 2]
실시예 1과 같은 방법으로 나트륨으로 치환시킨 약산성 양이온 교환수지 다이다이온 WK11 20ml를 물 20ml에 가하고 세포디짐 2g(순도 94%)을 가하여 2시간 교반하였다.
수지를 여과 제거한 다음 이 여액을 에탄올 100ml와 이소프로판올 100ml의 혼합 용매에 적가하였다. 첨가가 완결된 후 실온에서 4시간 더 교반하고 고체 물질을 여과한 다음 건조시켜 1.82g(순도 95%)의 세포디짐 이나트륨염을 무색 결정 형태로 수득하였다.
분석치:
융점 223~227℃(분해)
나트륨(원자흡수 분광법) 계산치 7.02%
실측치 7.02%
수분함량(칼 피셔법) 3.37%
비선광도[α]D 20-57.5˚(c=1,물)
[실시예 3]
실시예 1과 같은 방법으로 나트륨으로 치환시킨 약산성 양이온 교환수지 다이아이온 WK100 30ml를 물 30ml에 가하고 세포디짐 3g(순도 94%)을 가하여 1시간 교반하였다.
수지를 여과 제거한 다음 이 여액을 600ml의 에탄올에 적가하였다. 첨가가 완결된 후 실온에서 5시간 더 교반하고 얼음중에서 냉각시킨 다음 건조하여 2.19g(순도 97%)의 세포디짐 이나트륨염을 무색 결정 형태로 수득하였다.
분석치:
융점 223~227℃(분해)
나트륨(원자흡수 분광법) 계산치 7.09%
실측치 7.09%
수분함량(칼 피셔법) 3.21%
비선광도[α]D 20-57.3˚(c=1,물)
[실시예 4]
실시예 1과 같은 방법으로 나트륨으로 치환시킨 약산성 양이온 교환수지 앰버라이트 IRC-50 30ml를 물 320ml에 가하고 세포디짐 3g(순도 94%)을 가하여 1시간 교반하였다.
수지를 여과 제거한 다음 이 여액을 100ml의 이소프로판올에 적가하였다. 첨가가 완결된 후 실온에서 3시간 교반하고 고체 물질을 여과 후 건조하여 2.1(순도 95.5%)의 세포디짐 이나트륨염을 무색 결정 형태로 수득하였다.
분석치:
융점 223~227℃(분해)
나트륨(원자흡수 분광법) 계산치 6.98%
실측치 6.98%
수분함량(칼 피셔법) 3.08%
비선광도[α]D 20-57.1˚(c=1,물)
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 나트륨으로 치환시킨 약산성 양이온 교환수지 다이다이온 WK100 20ml를 물 20ml에 가하고, 참고예에서와 같이 약염기성 이온 교환수지 다이아이온 WA 30으로 정제한 세포디짐 2g(순도 97%)을 가하여 1시간 교반하였다. 이어 수지를 여과 제거한 다음 이소프로판올 200ml에 적하있었다. 첨가가 완결된 후 실온에서 4시간 교반하고 고체 물질을 여과 후 건조하여 2.1g(순도 98%)의 세포디짐 이나트륨염을 무색 결정 형태로 수득하였다.
분석치:
융점 223~227℃(분해)
나트륨(원자흡수 분광법) 계산치 7.17%
실측치 7.17%
수분함량(칼 피셔법) 3.30%
비선광도[α]D 20-58.1˚(c=1,물)

Claims (3)

  1. 7β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-신(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-카복시메틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일-티오메틸)세프-3-엠-4-카복실산(세포디짐)으로부터 세포디짐 아니트륨을 제조하는 방법에 있어서, 세포디짐을 물중에서 나트륨 공여체인 형태의 약산성 양이온 교환수지로 처리하고 이어 유기용매로 결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 약산성 양이온 교환수지는 다이아이온(DIAION) WK-11, WK-100, 앰버라이트(AMBERLITE) IRC-50을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 결정화 유기용매는 이소프로판올, 에탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되며 물량의 약 10배의 양으로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
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