DE69032733T2 - Lyophilisiertes Dihydrochloridsalz von 7-[alpha-(2-Aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamid]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylsäure - Google Patents
Lyophilisiertes Dihydrochloridsalz von 7-[alpha-(2-Aminothiazol-4-yl)-alpha-(Z)-methoxyiminoacetamid]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylsäureInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein stabiles, lyophilisiertes, amorphes Dihydrochlorid von 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)- methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3- cephem-4-carboxylat (BMY-28142), das mit wässrigen Vehikeln, die geeignete organische und anorganische Basen enthalten, rekonstituiert werden kann, wodurch sich parenterale Lösungen mit wirksamen Konzentrationen an BMY-28142-Aktivität ergeben.
- Aburaki et al. offenbaren in der US-A-4,406,899 und der entsprechenden GB-A-2116180 BMY-28142 als Zwitterion sowie dessen Säureadditionssalze (in injizierbaren Zusammensetzung als Zwitterion vorliegend). Diese amorphe, zwitterionische Form bietet ein breiteres Aktivitätsspektrum als Ceftazidim und Cefotaxim; eine besondere Verpackung und Kühlung kann allerdings erforderlich sein.
- Verschiedene kristalline Säureadditionssalze von BMY-28142 sind in der DE-A-39 01 359 und der entsprechenden GB-A-2213819 sowie in der FR-A-2585705 offenbart. Es handelt sich bei diesen kristallinen Salzen um Schwefelsäure-, Disalpetersäure-, Monochlorwasserstoffsäure- und Dichlorwasserstoffsäure-Salze sowie um Orthophosphorsäure-Additionssalze (1,5 bis 2 mol Orthophosphorsäure pro mol BMY-28142). Wenngleich diese kristallinen Salze als trockene Pulver eine bessere Temperaturstabilität aufweisen als das amorphe Zwitterion, so werden für ihre Formulierung in wässriger Konstitution jedoch Basen und/oder Pufferagentien benötigt, da sie zu sauer sind, um intramuskulär (i. m.) oder intravenös (i. v.) verwendet zu werden. Kombinationen verschiedener Salze in entweder lyophilisierter oder ausgefällter Form mit BMY-28142 sind in der am 9. Januar 1987 eingereichten USSN 001,945 und/oder der GB-A-2,199,746 offenbart. Diese Kombinationen werden durch Lyophilisierung einer oder durch Ausfällung mit einem Co- Lösungsmittel aus einer wässrigen Lösung des Zwitterions von BMY-28142 und eines oder mehrerer Salze mit Natrium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesium-Kationen und Chlorid-, Bromid- oder Iodid-Anionen, gebildet. Diese Kombinationen weisen als trockene Pulver im Vergleich zum Zwitterion in injizierbarer Form eine verbesserte Temperaturstabilität auf; wenngleich sie nach Verdünnung injizierbare Konzentrationen mit pH 3,5-7 ergeben, ohne dass es weiterer Pufferagentien oder Basen bedarf, so ist ihre Stabilität jedoch nicht so gut wie diejenige der kristallinen Salze.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile, amorphe, lyophilisierte Form von 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)- methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3- cephem-4-carboxylat, nämlich dessen Dihydrochloridsalz. Diese Verbindung hat folgende Struktur:
- Die US-A-4,406,899 offenbart die weitreichende Brauchbarkeit des Zwitterions gegen verschiedene Organismen. Die kristalline Form dieser Verbindung ist in der DE-A-39 01 359 offenbart.
- Die vorliegende Erfindung stellt allerdings eine alternative stabile Form dieser Verbindung zur Verfügung, nämlich die lyophilisierte Form. Das amorphe Dihydrochloridsalz ist unerwartet stabil und lässt sich daher auch dann herstellen, wenn die Fertigungsvoraussetzungen die Herstellung des kristallinen Dihydrochloridsalzes nicht zulassen. Diese lyophilisierte Herstellung des Dihydrochlorids lässt einfachere Dosierungsformen zu als die zwitterionischen Di-(1- methylpyrrolidinon-2)-Addukte (US-A-4,680,389) oder Kombinationen des Zwitterions mit verschiedenen Salzen (USSN 001,945, eingereicht am 9. Januar 1987).
- Das amorphe, lyophilisierte, stabile Dihydrochlorid von 7- [α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1- methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cephem-4-carboxylat (BMY- 28142) der vorliegenden Erfindung bietet eine günstige Alternativquelle dieses Breitband-Antibiotikums. Man fand, dass das amorphe Dihydrochlorid-Salz dieses Lyophilisats unerwarteter Weise stabiler ist als die lyophilisierten, amorphen Sesqui-H&sub3;PO&sub4;-, Mono-H&sub2;SO&sub4;- und Mono-HCl-Salze.
- Die Fertigung der kristallinen Form dieser Verbindung benötigt besondere Voraussetzungen im Hinblick auf die Fertigungsanlage; die Produktion ist, sowohl was die benötigte Zeit als auch die Material- und Lösungsmittelkosten angeht, teurer.
- Aburaki et al. offenbaren in der US-A-4,406,899 ein Verfahren zur Synthese von BMY-28142; die Lehre betrifft auch die Herstellung von BMY-28142 sowohl als amorphes Zwitterion als auch in Form einiger seiner Säureadditionssalze. Diese Verbindungen zeigen Breitbandaktivität. Als injizierbare Zusammensetzungen weisen die Verbindungen jedoch eine begrenzte Stabilität auf (nur wenige Stunden). Selbst das trockene Pulver ist bei Raumtemperatur instabil und kann 30% oder mehr seiner Aktivität verlieren, wenn es bei erhöhter Temperatur (z. B. 45ºC oder darüber) eine Woche aufbewahrt wird.
- Die erfindungsgemäße lyophilisierte Verbindung dagegen ist einfach herzustellen und stabiler.
- Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung des amorphen Dihydrochlorids beinhaltet das Mischen des Zwitterions (BMY- 28142) mit ausreichend verdünnter (wässriger) Chlorwasserstoffsäure (2 mol) und dann das Lyophilisieren der Lösung bei vermindertem Druck und verminderter Temperatur. Die lyophilisierten, amorphen Sesqui-H&sub3;PO&sub9;-, Mono-HCl- und Mono- H&sub2;SO&sub4;-Salze wurden ebenfalls mit ähnlichen Verfahren hergestellt und auf ihre Stabilität geprüft. Überraschender Weise zeigte nur das lyophilisierte, amorphe Dihydrochloridsalz von BMY- 28142 ungewöhnliche und unerwartete Stabilität von kommerzieller Bedeutung. Die Resultate der Stabilitätsprüfung für diese Verbindungen sind in Tabelle II, unten, aufgeführt.
- Obwohl ebenfalls temperaturstabil sind die kristallinen, sauren Salze, wie die Di-HCl-, Sesqui-H&sub3;PO&sub4;- und H&sub2;SO&sub4;-Salze, allein zu sauer, um intramuskulär und intravenös verwendet zu werden; bevor sie verabreicht werden können, ist es erforderlich, auf physiologisch akzeptable pH-Bereiche zu puffern, beispielsweise indem man verschiedene organische und anorganische Basen verwendet.
- Die USSN 001,945 oder die GB-A-2,199,746 offenbaren eine Kombination eines zusammen mit dem Zwitterion von BMY-28142 ausgefällten oder lyophilisierten Salzes. Diese Salze enthalten Natrium-, Lithium-, Calcium- und Magnesium-Kationen sowie Chlorid-, Bromid- oder Jodid-Anionen, und sie sind zusammen mit dem BMY-28142-Zwitterion ausgefällt oder lyophilisiert. Wenngleich diese Zusammensetzungen stabiler sind als die in der US-A-4,406,899 offenbarten Zwitterion-Säureadditionssalze in injizierbarer Form, und wenn auch vor Injektion eine weitere pH-Einstellung nicht erforderlich ist, so sind sie jedoch nicht so stabil wie die kristallinen BMY-28142-Salze.
- Natürlich kann jeder dieser bekannten Nachteile dadurch beseitigt werden, dass man ein 2-Vial-System verwendet, wobei ein Vial das kristalline Salz als Trockenfüllung und das andere Vial die vorschriftsmäßige Konzentration an organischer oder anorganischer Base als Feststoff oder in wässriger Lösung enthält. Die benötigte Menge an Basenlösung (Vial 2) kann in das die kristallinen Salze enthaltende Vial (Vial 1) gegeben werden, was zu dem erwünschten pH und der erwünschten Konzentration der BMY-28142-Salzlösung führt.
- Gerade im Hinblick auf die Verwendung einer sterilen Trockenfüllung des kristallinen Salzes von BMY-28142 in einem 2-Vial-System bietet das lyophilisierte Dihydrochlorid von BMY- 28142 Vorteile. Der Grund hierfür ist darin zu sehen, dass im vorliegenden Fall das lyophilisierte Gegenstück eine einfachere und erwünschterere physikalische Form darstellt als die kristalline Form, und dass es minimaler Gerätschaften und keiner Lösungsmittel bedarf, so daß es kostengünstiger ist, als sein kristallines Gegenstück.
- Kern der vorliegenden Erfindung ist ein unerwartetes, besonders stabiles, lyophilisiertes, amorphes Dihydrochloridsalz von BMY-28142. Dieses Salz kann in einem Vial lyophilisiert werden, und es kann mit verschiedenen wässrigen, organische und anorganische Basen enthaltenden Vehikeln bei pH 3-7,0 rekonstituiert werden.
- Bei diesen Basen kann es sich um beispielsweise Lysin, Arginin, N-Methylglucamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat oder Trinatriumphosphat handeln, um parenterale (i. m.; i. v.) Lösungen mit pH 3-7,0 und Konzentrationen von 400 mg/ml an aktivem BMY-28142 zur Verfügung zu stellen. Natürlich kann es zweckmäßig sein, Kaliumsalze (und weitere Anionen) anstatt dieser Natriumsalze zu verwenden. Die Herstellung von BMY- 28142-2HCl in lyophilisierter Form wird unten beschrieben. Zusätzlich wurden die Mono-HCl-Sesqui-Phosphat- und Mono- Dihydrogensulfatsalze hergestellt, und die Stabilitäten dieser lyophilisierten Säureadditionssalze wurden miteinander verglichen. Die im Vergleich zu anderen lyophilisierten Säureadditionsalzen überraschende und unerwartete Stabilität des lyophilisierten Dihydrochloridsalzes ist in Tabelle I gezeigt. Auf der Grundlage dieser Tests geht man davon aus, dass lyophilisiertes BMY-28142-Dihydrochlorid eine Haltbarkeitsdauer von wenigstens 12 Monaten bei Raumtemperatur und von wenigstens 24 Monaten bei 4ºC aufweist.
- Wie in den Tabellen II und III gezeigt wird, führt die Rekonstitution beispielsweise mit L(+)-Arginin zu einer Gebrauchsdauer von 48 Stunden bei 4ºC und von etwa 12 Stunden bei 25ºC für die rekonstituierten Lösungen, was eine ausreichende Stabilitätszeit für einen täglichen Gebrauch bietet.
- 0,5 g BMY-28142-Zwitterion wurden bei einem Endvolumen von 33 ml in 1,9 ml 1N HCl und Wasser zur Injektion (pH = 2,0) aufgelöst.
- Portionen von jeweils 1 ml (annähernd 65 mg/ml) der Lösung wurden in Flintvials (10 cc) gegeben, diese wurden mit geschlitzten Lyophilisierungsstöpseln lose verschlossen, auf -40ºC abgekühlt und 24 Stunden bei einer Umgebungstemperatur von 0ºC, dann 24 Stunden bei 24ºC und 4 Stunden bei 32,2ºC lyophilisiert. Die Vials wurden dann mit Aluminiumverschlüssen verschlossen und bei 56ºC, 95ºC und 37ºC auf Stabilität geprüft. Die Resultate dieser Tests sind in Tabelle I zu finden. Tabelle I Stabilität von lyophilisiertem, amorphen BMY-28142- Dihydrochlorid und anderen lyophilisierten, amorphen Salzen
- *( ) Zweite Charge, getrennt hergestellt Tabelle II Lösungsstabilität von BMY-28142-Di-HCl + L(+)-Arginin im Anschluß an die Rekonstitution mit Wasser zur Injektion auf 250 mg Base/ml pH = 5 bei 4ºC und 25ºC
- a) NMP = N-Methylpyrrolidin (Zersetzungsprodukt), mit NMR bestimmt Tabelle III Lösungsstabilität von BMY-28142-Di-HCl + L(+)-Arginin im Anschluß an die Rekonstitution mit Wasser zur Injektion auf 325 mg Aktivität/ml bei 4ºC und 25ºC
- a) NMP = N-Methylpyrrolidin (Zersetzungsprodukt), mit NMR bestimmt
- In ähnlicher Weise wie in Beispiel I, jedoch unter Verwendung der geeigneten Säure in den benötigten Mengen, wurden die Dihydrochlorid-, Monohydrochlorid-, Sesquiphosphat- und Monosulfatsalze von BMY-28142 hergestellt und lyophilisiert. Die Stabilitäten dieser amorphen, lyophilisierten Salze im Vergleich zum Dihydrochloridsalz sind ebenfalls in Tabelle I gezeigt.
- 375 mg L(+)-Arginin zur Injektion wurden mit 4,45 ml sterilem Wasser zur Injektion rekonstituiert. Die Lösung wurde mit einer Spritze aufgenommen und in ein Vial gegeben, das lyophilisiertes BMY-28142-2HCl mit einer Aktivität von 500 mg Aktivität pro Vial enthielt. Dadurch wurde eine zur Injektion geeignete rekonstituierte Lösung hergestellt, die eine Aktivität von etwa 100 mg BMY-28142 pro ml aufwies.
- Hohe Konzentrationen von bis zu 400 mg BMY-28142 pro ml ließen sich dadurch erreichen, dass man die zur Verdünnung verwendete Wassermenge entsprechend wählte.
Claims (6)
1. Stabiles, lyophilisiertes, amorphes Dihydrochloridsalz von
7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-
methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cephem-4-carboxylat der Formel
2. Zusammensetzung in Form eines Kits aus Teilen, worin ein
Teil die Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und der andere
Teil eine geeignete organische oder anorganische Base enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, die eine wirksame Menge
der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und soviel
geeignete organische oder anorganische Base beinhaltet, daß der
pH der Lösung, die resultiert, nachdem man die Verbindung mit
die Base enthaltenden wässrigen Vehikeln rekonstituiert hat, 3
bis 7,0 bei Konzentrationen von bis zu 400 mg/ml Wirkstoff
beträgt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin die
Basen ausgewählt sind unter Lysin, Arginin, N-Methylglucamin,
Tris (hydroxymethyl) aminomethan (TRIS), NaHCO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, NaH&sub2;PO&sub4;,
Na&sub2;HPO&sub4;, Na&sub3;PO&sub4;, KHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3;, KH&sub2;PO&sub4;, K&sub2;HPO&sub4; und K&sub3;PO&sub4;.
5. Verfahren zur Herstellung des Dihydrochloridsalzes nach
Anspruch 1, wobei man 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-(Z)-
methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-
cephem-4-carboxylat-Zwitterion mit 2 mol wässriger
Chlorwasserstoffsäure vermischt und dann die Lösung bei
vermindertem Druck und Temperaturen lyophilisiert.
6. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren
Zusammensetzung zur parenteralen (i. m., i. v.) Verwendung, wobei
man die in Anspruch 3 oder 4 angegebenen Komponenten vermischt.
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