KR870000322B1 - 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 3/2수화물의 제법. - Google Patents

1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 3/2수화물의 제법. Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 3/2수화물의 제법.
제1도는 나프티리딘 유도체의 3/2수화물 및 삼수화물의 용해도 곡선을 나타내고,
제2,3 및 4도는 나프티리딘 유도체. 3/2수화물, 무수물 및 삼수화물 각각의 IR스펙트럼을 나타내고,
제5,6 및 7도는 나프티리딘 유도체. 3/2수화물, 무수물, 및 삼수화물 각각의 열분석 다이아그램을 나타낸다.
본 발명은 신규 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산. 3/2수화물과, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산(이하, 이 화합물을 "AT-2266"이라고 칭함)은 하기의 구조식으로 표시된다.
Figure kpo00001
AT-2266의 합성방법 및, 화학요법제로서의 그의 유용성이 이미 유럽 공개특허 출원번호 9425, 4월 2일, 1980, 공고번호 80/7의 명세서에 발표되어 있다. 유럽 특허 명세서는 AT-2266등이 수화물의 형태로 존재할수 있다는 것을 총괄적으로 기술하였으나, AT-2266수화물에 대하여는 상세한 설명이 되어있지 않다.
영국 공개특허 출원번호 2034698 A에는 AT-2266 및 그의 수화물과 산부가염이 기재되어 있다. 그러나 AT-2266 및 그의 수화물의 제법에 대한 구체적인 설명이 기재되지 않았다.
본 발명자들은 AT-2266의 물리적 및 화학적 성질에 대한 연구를 계속한 끝에, AT-2266이 무수물뿐만 아니라 삼수화물의 형태로 존재할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 무수 AT-2266(이 화합물은, 이하 간혹 "무수물"로도 언급됨)이 실온에서 물과 접촉함으로써, 무수물이 즉시 AT-2266. 삼수화물(이하, 이 화합물은 간혹 "삼수화물"로 언급됨)로 전환되고, 삼수화물은 이를 건조시킴으로써 다시 무수물 형태로 전환됨을 발견하였다. 또한, 무수물 및 삼수화물은 모두 빛에 불안정하다는 것도 밝혔다.
따라서, 이들 화합물 및 이를 포함하는 정제와 같은 제제의 제조시에는, 조작을 결정수의 흡수 및 탈착에 아주 주의하여 차광하에서 수행하여야만 한다. 저장 및 취급시에도 역시, 이들 제품을 빛, 열및/또는 대기수분으로부터 보호해야만 한다. 특히, 무수물을 취급하는 방은 최저 가능 습도를 유지해야만하고, 반대로, 삼수화물을 취급하는 방은 최저 가능 온도 및 최고 가능 습도를 유지해야 한다. 또한, 이들 실내는 가능한한어두워야 하고, 암실이 바람직하다. 만약 이러한 조건이 모두 갖추어지지 않는다면, 이들 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 조제는 무게가 변화하고, 그리고/또는 노란색으로 변색하므로, 이들을 실용에 사용할수가 없고, 따라서 상업적 가치도 없어진다.
특히, 제조의 모든 단계를 결정수가 유실되지 않는 조건하에서 수행해야 하므로, 삼수화물을 함유하는 정제같은 제제의 제조에는 많은 어려움이 있다. 예를들어, 삼수화물을 정제의 제조에 사용하는 경우, 보통 40°∼50℃에서 수행되는 건조단계 동안에 도 결정화수가 유실되므로, 삼수화물만을 함유하는 정제를 수득할 수가 없다. 생성된 정제는 무수물 및 삼수화물의 혼합물 또는 무수물만을 함유한다.
따라서, 이들 화합물은 여전히 많은 결점을 가지고 있다.
본 발명자들은 이들 화합물에 대해 연구를 진전시킨 결과, AT-2266. 3/2수화물이 무수물 및 삼수화물 보다 이외의 휠씬 더 안정하다는 것을 발견하였다.
X선회절분석, IR스펙트럼, 열분석등에 의해, 본 발명의 AT-2266. 3/2수화물(이하, 이 화합물을 간혹 "3/2수화물"로 약칭함)이 무수물 및 삼수화물과는 확실히 다르다는 것이 확인되었다. 하기에서 좀더 자세히 설명되겠지만, AT-2266. 3/2수화물은 무수물 및 삼수화물보다 열, 습도변화, 빛 등에 훨씬 안정하고, 창자를 통해 신체내로 용해 및 전달되는 율이 무수물 보다 우수하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 약학적 조성물로서 유용하다.
(1) 본 발명의 화합물, AT-2266. 3/2수화물은 하기와 같이 제조된다.
3/2수화물을 만들기에 충분한 양의 물 존재하, 약 60℃ 이상의 온도에서, AT-2266을 가열함으로써 제조된다. 삼수화물을 원료로 사용하는 경우에, 밀폐관 같은 밀폐용기내에서 가열을 수행하는 한은, 물을 더 가하지 않고도 이를 가열하여 3/2수화물로 변화시킬 수 있다. 무수물을 3/2수화물로 변화시키기 위해서는, 무수물의 당량에 대해 적어도 1.5당량 양의 물이 필요하다. 유리하게는, 어떤 원료가 사용되는 가에 상관없이과량의 물 존재하에서 가열을 수행한다. 물은 액체, 수분, 습윤 또는 건조증기 등의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명자들의 연구는, 가열시에, AT-2266 및 AT-2266. 삼수화물이 약 60℃ 이상에 서 AT-2266. 3/2 수화물의 결정을 만들기 시작한다는 것을 밝혔다. 따라서, 3/2수화물은 매우 특이한 결정이므로, 3/2수화물의 제조시에는, 최소한 약 60℃의 온도와 맞먹는 에너지가 적당량의 물 존재하에서 AT-2266(무수물 또는 삼수화물)에 사용되어야 한다. 만약 그렇지 않다면, 3/2수화물 결정으로 변환되지 않는다. 가열온도는최소한 약60℃이상 AT-2266이 분해되는 최저 온도까지이다. 따라서, 가열온도의 상한에는 특별한 제한은 없으나, 160℃이상의 온도까지 가열하는 것은 특히 바람직하지 않다. 일반적으로, 가열온도는 약 60℃∼약160℃, 바람직하게는 61℃∼ 약 130℃, 특히 바람직하게는 약 70℃∼ 약 100℃이다. 가열 온도가 100℃이상일 경우에는, 가열을 밀폐된 분위기 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 가열시간은 가열온도 및/또는 물의 양에 따라 많이 변화하나, 보통 5분∼5주이다.
제조의 바람직한 실시예들을 하기에 나타낸다.
i) 무수 AT-2266 또는 AT-2266. 삼수화물을 약 60℃이상의 온도 및 30%이상의 상대습도에서 가열하여, AT-2266. 3/2수화물을 수득한다. 3/2수화물로의 전환율은 상대 습도가 증가함에 따라 증가한다. 가열시간은 습도, 가열온도등에 따라 변화하나, 전환이 완결되기까지는 30분∼5주가 걸린다. 특히, 습기존재하, 오오토클레이브내에서 가열과 함께 반응을 수행하는 경우, 3/2수화물은 단시간내에 제조된다. 부착수를 제거키 위하여 80℃이하의 온도에서 생성물을 건조시켜서, 최종 생성물을 수득한다.
ii) 무수 AT-2266 또는 삼수화물을, 약 60℃이상의 온도를 유지하는 물에 현탁시키고, 물과 충분히 접촉시켜서 3/2수화물을 수득한다. 온도에 따른, 가열시간은 보통 10분∼5시간이다. 전환을 가속시키기 위해서는 반응을 교반하에 수행하는 것이 바람직하다. 생성결정을 용매로부터 분리시키고, 상기와 동일한 방법으로 건조시켜서, 최종 생성물을 수득한다.
iii) 무수 AT-2266 또는 삼수화물을 알칼리성 수용액 또는 산성 용액에 용해시키고, 용액을 약 60℃이상의 온도로 가열하면서 산 또는 알칼리로 중화시켜, 3/2수화물을 결정으로 수득한다. 현탁액은 중화후 잠시 가열하는 것이 바림직하다. 생성물을 용매로 부터 분리시키고, 80℃이하의 온도에서 건조시켜서 최종생성물을 수득한다. 또는, 분리 제조된 AT-2266의 염(나트륨염, 염산염, 아세테이트, 메탈술포네이트등)을 출발물질로서 사용할 수 있다. 이런 경우, 염을 물에 용해하고, 용액을 액 60℃이상의 온도로 유지시키고, 상기와 동일한 방법으로 산 또는 알칼리로 중화시켜 3/2수화물을 수득한다.
염을 제외한, 상기 방법에 사용된 출발물질은 무수형 및 삼수화물 또는 부착수함유 삼수화물의 혼합물이어도 무방하다.
3/2 수화물은 상기와 같이 제조되고, 3/2 수화물 생성의 기계적 메카니즘은 제 1도에 나타낸 수용해도 곡선으로 부터 알 수 있다. AT-2266. 3/2수화물의 물에 대한 용해도는, 약 60℃이상의 온도에서는 삼수화물의 용해도보다 낮으나, 약 60℃이하의 온도에서는 반대로 된다. 따라서, 어느 형의 화합물을 용해시키든간에, 물에 대한 AT-2266. 3/2수화물의 용해도가 삼수화물의 용해도 보다 작은 조건하에서 결정화를 수행하는 한은, 3/2 수화물을 언제나 결정으로 분리된다. 반대로, AT-2266. 삼수화물의 용해도가 3/2 수화물의 용해도 보다 작은 조건하에서 결정화를 수행하는 한은, 삼수화물이 언제나 결정으로 분리되고, 3/2. 수화물은 생성되지 않는다.
(2) 3/2. 수화물의 물성을 삼수화물 및 무수물과 비교하여 하기에 표시한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[표 1]
AT-2266. 3/2수화물의 X선 분말회전
Figure kpo00004
실험조건 : 구리(Kα,λ=1.5405Å) : 니켈, 전력원 : 15KV, 20mA
[표 2]
무수 AT-2266의 X선 분말회절
Figure kpo00005
실험 조건은 표1과 동일함
[표 3]
AT-2266. 삼수화물의 X선 분말회절
Figure kpo00006
Figure kpo00007
실험 조건은 표 1에서와 동일함
각각의 분말 화합물의 열분석에서와 같이, 무수물의 시차 열분석 다이아그램은 224℃(분해용융)에서 한개의 흡열피이크를 나타낸다. 삼수화물의 시차열분석 다이아그램은 47℃∼86℃(저온부 피이크) 및 무수물과 동은(고온부 피이크)에서 2개의 흡열피이크를 나타내고, 저온에서의 열변화는 그의 결정수의 방출을 수반하고, 이와 동온에서, 열무게 다이아그램은 물 3몰에 해당하는 무게의 감소를 나타낸다(-14.4%). 3/2 수화물의 시차 열 분석 다이아그램은 90℃∼115℃(저온부 피이크) 및 무수물과 동온(고온부 피이크)에서 2개의 흡열피이크를 나타내고, 저온에서의 열변화는 결정수의 방출을 수반하며, 그 온도에서 열디아그램은 물 1.5몰에 해당하는 무게가 감소됨을 나타낸다(-7.8%). 이들 결과는 제5,6 및 7도에 표시된다.
X선 분말 회절 스펙트럼에서 보는 바와 같이(표 1,2 및 3), 3/2 수화물이 특성피이크는 2θ에서 7.9°및 25.6°이고, 무수물은 2θ에서 11.1°, 14.7°및 24.4°이며, 삼수화물은 2θ에서 10.1°이다. 이들의 스펙트럼에서 판단하건데, 이들 화합물은 서로 각각 명백히 다른 결정구조를 가졌다는 것을 알 수 있다.
상기의 데이타에서와 같이, 본 발명의 화합물, 3/2 수화물은 수화물의 무정형이 아니고, 또한 무수물 및 삼수화물과도 의심할 나위없이 다르다. 또한, 열분석등의 결과로부터, 3/2 수화물은 무수물에서 삼수화물로의 전이 또는 삼수화물에서 무수물로의 전이의 중간체가 아님도 알 수 있다.
(3) AT-2266. 3/2 수화물의 안전성이 하기에 설명된다.
i) 빛의 영향
형광등 빛에 쐬인 각각의 분말의 착색도 [색차 △E(L, a, b)]를 시간이 지남에 따라 측정한다. 결과를 하기의 표에 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00008
실험조건 : 빛 ; 5,000럭스(형광등 : FL-10W, 도시바). 국립표준국에서 인정된 훈터의 색차 △E(L,a,b)는 색차-광도계로 측정됨(디지틀 칼러 콤퓨터 CD-SCH-1, 쓰가시험기)
테스트는 실시예 A 및 참고예 1에서 제조된 정제로, 상기와 동일 조건하에서, 동일한 방식으로 수행된다. 결과를 하기표에 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00009
상기의 테스트 결과에서 보는 바와 같이, 3/2 수화물은 빛 안정성에 있어, 무수물 및 삼수화물 보다 훨씬 우수하다.
ii) 열의 영향
각각의 화합물(1g; 순무게)을 70,50 또는 40℃로 유지되는 건조실에 집어 넣고, 샘플의 중량을 시간의 흐름에 따라 측정한다. 결과를 하기표 6,7 및 8에 표시한다.
[표 6] (70℃에서)
Figure kpo00010
[표 7] (50℃에서)
Figure kpo00011
[표 8] (40℃에서)
Figure kpo00012
상기 표의 숫자는 출발무게로 부터의 무게감소를 퍼센트로 표시한 것이다. 상기의 테스트 결과에서와 같이, 삼수화물은 단 시간내에 결정수 3몰에 해당하는 무게가 감소되었으나, 3/2 수화물은 무게변화가 나타나지 않았다. 따라서, 무수물뿐아니라 3/2 수화물도 열에 상당히 안정하다.
iii) 습도의 영향
각각의 결정을, 30℃의 포화 전해질*용액에 의해 무게의 변화를 측정한다. 소기의 습도로 조정되는 데시케이터 안에 넣어둔다.
표 9에는 3/2수화물의 결과를, 표10에는 무수물의 결과를, 표 11에는 삼수화물에 대한 결과를 표시한다.
Figure kpo00013
[표 9]
AT-2266. 3/2 수화물
Figure kpo00014
+: 증가 - : 감소
[표 10]
무수 AT-2266
Figure kpo00015
+ : 증가 - : 감소
[표 11]
AT-2266. 삼수화물
Figure kpo00016
+ : 증가 - : 감소
상기에서 보는 바와 같이, 3/2 수화물은 저∼고습도의 범위 내에서는 실제로 물을 흡수 또는 탈착하지 않는다. 반면에, 무수물은 고습도에서 물을 흡수하고, 삼수화물을 저습도에서 물을 방출한다.
물의 흡수와 방출간의 평행 상태에 있는, 각 화합물의 열분석 및 X선 분말 회절 결과로부터, 결정 무수물 및 결정 삼수화물은 서로 각각 전환될 수 있으나, 3/2 수화물은 어느 형으로도 전환되지 않는다. 따라서, 3/2 수화물은 습도의 어떤 변화에도 영향받지 않는 반면, 무수물 및 삼수화물은 많은 영향을 받는다.
(4) 용해율
각 분말 화합물의 용해율을 측정하여, 결과를 하기에 표시한다. 테스트 방법 ;
용해 테스트는 무스 AT-2266의 100mg 분말 샘플로, 2개의 날개 패들의 교반(50rpm)에 의해 37±2℃로 유지되는 1리터의 매질*내에서 수행한다. 규칙적인 간격으로, 3ml의 용액을 취한다. 여과로 불용물을 제거한후, 1ml의 여액을 0.1N 염산 9ml로 희석한다. 266nm에서 용액의 흡수를 측정하여 물질의 용해물을
Figure kpo00017
=1.3×103으로 계산한다.
*pH 1.2용액 : 제1액체는 일본국 약전(9th판)의 붕괴 테스트로 정의되었음.
pH 5용액 : ph 5로 정해진 용액은, 제1액체 및 일본국 약전(9th판)의 붕괴 테스트 방법으로 정의된 제2액체로 제조된다.
제 1 및 제 2 액체의 제조방법 :
제 1 액체 : 2.0g의 염화나트륨을 24.0ml 묽은 염산에 용해시키고, 물을 충분히 가하여, 1000ml가 되게 한다. 이 용액은 무색 투명하고, pH가 약 1.2이다.
제 2 액체 : 인산 수소이나트륨 35.8g을 6.0ml의 묽은 염산에 용해시키고, 물을 충분히 가하여 1000ml가 되게 한다. 이 용액은 무색 투명하고 pH가 약 7.5이다.
[표 12]
물 중의 용해율
Figure kpo00018
[표 13]
pH 5용액 중의 용해율
Figure kpo00019
[표 14]
pH 1.2용액중의 용해율
Figure kpo00020
용해율은 상기의 방법에 따라, 실시예 1 및 참고예 1에서 제조된 정제로서 측정한다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
[표 15]
Figure kpo00021
상기의 표에 나타낸대로, 3/2 수화물은 무수물 보다 좀더 신속히 용해된다. 정제형에서도, 동일한 경향이 관찰되었다.
또한, 3/2 수화물 및 무수물을 각각 함유하는 정제의 붕괴시간은 각각 일본국 약전에 정의된 정제의 붕괴방법에 따라 측정되었고, 결과로부터 전자의 붕괴가 후자보다 좀더 빠르다는 것이 발견되었다.
(5) 혈액내로의 전달률
캡슐형의 3/2 수화물, 삼수화믈 및 무수물을 각각 사냥개에게 경구 투여한다. 투여후 일정한 간격으로 정맥에서 일액을 채취하고, 혈장내의 약의 농도를 측정한다. 결과로부터, 3/2 수화물은 삼수화물과 동일한 정도로 혈액내에 전달되나, 무수물 보다는 훨씬 많이 혈액내에 전달된다.
3/2 수화물의 생체외 및 생체내에서의 항균력은 공지의 AT-2266과 본질적으로 같다.
본 발명의 3/2 수화물의 투약량은 환자의 연령, 몸무게 및 상태, 투여경로, 투여회수 등에 따라 달라질 수 있으나, 남자에게 투여할 경우 몸무게의 킬로그램당 일일 1.7∼120mg, 바람직하게는 3.5∼80mg이다. 복용은 1일 2회∼수회로 나누어 투여한다. 투여경로는 경구가 바람직하다.
본 발명의 3/2수화물은 그 자체로서 투여할 수 있으나, 보통 약학적으로 사용이 가능한 담체 또는 보조제와 함께 제제형으로 하여 투여한다. 특정예로는, 정제, 캡슐, 과립제, 미립제, 가루등이 있다. 이들 제제는 종래의 방법에 따라 제조된다. 보조제 및 담체는 제제분야에서 보통 사용되는 것이고, 븐 발명의 조성물과 반응하지 않는다. 이들 보조제 및 담체는 고체가 바람직하고, 스타아치, 만니톨, 결정질 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈 등과 같은 종래의 물질을 예로들 수 있다.
예를들어 정제 및 캡슐같은 본 발명의 제제는, 정제 및 캡슐당 본 발명 3/2 수화물을 약 10∼700mg, 보통 50∼500mg을 함유할 수 있다. 이들 양에는 제한이 없고, 본 발명 3/2 수화물의 필요량을 한번에 또는 나누어서 투여하느냐에 따라 달라질 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예 및 참고예에 의해 설명한다.
[실시예 1]
무수 AT-2266(18g)을, 결정형으로 변형시키기 위해, 습도오븐(70℃, 상대습도 90%)에 20분간 넣어 두고 생성된 결정을 부착수의 제거를 위해 70∼80℃에서 건조시켜서, AT-2266. 3/2수화물(20g)을 수득한다.(융점 220∼224℃)
Figure kpo00022
IR스펙트럼, 열분석 및 X선 분말 회절로 부티 이 결정이 AT-2266. 3/2 수화물임을 밝힌다.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 하여, 22g의 AT-2266. 삼수화물로 부터 20g의 AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 3]
약 10g의 무수 AT-2266. 삼수화물을, 교반하 70℃로 유지된 물(50ml)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 약 0.1g의 결정 AT-2266. 3/2 수화물을 가한 다음, 약 1시간 교반한다. 생성 결정을 가열하 여과로 채집하고, 이 결정을 부착수 제거를 위해 2시간동안 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 4]
10g의 무수 AT-2266을 물(100ml)에 현탁시키고, 현탁액을 교반하에 80℃로 가열하고, 80℃에서 20분간 유지시킨다. 생성 결정을 여과로 채취하고, 데시케이터 내에서 1시간 동안 무수 염화칼슘으로 건조시켜, 10.7g의 AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 5]
약 10g의 무수 AT-2266 또는 삼수화물을 1.5%의 수성 수산화나트륨(150ml)에 용해시킨다. 용액을 70℃로 가열하고, 미리 70℃로 가온된 30%아세트산으로 중화시킨다. 침전물을 여과로 채취하고, 부착수의 제거를 위해 70∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 6]
AT-2266. 삼수화물을 앰푸울에 밀봉하고, 60∼62℃에서 1주간 보관한다. 습식분말을, 부착수 제거를 위해 70℃∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 7]
AT-2266. 삼수화물을 오오토클레이브 내에서 1시간동안 121℃를 유지시킨다. 부착수 제거를 위해 습식분말을 70∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 8]
증기스티임(약 110℃)이 취입되는 방에 AT-2266. 삼수화물 또는 무수물을 1시간 동안 보관한다. 부착수 제거를 위해 습식 분말을 79°∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 9]
약 10g의 AT-2266. 염산염을 온수(약 70℃)에 용해시키고, 미리 70℃로 따뜻하게 한 수산화나트륨의 15% 수용액으로 이 용액을 중화시킨다. 침전물을 여과로 채집하고, 부착수 제거를 위해 70∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 10]
AT-2266. 무수물(20g: 60.8m moles) 및 물(1.7g: 94.4m moles)을 앰푸울에 밀봉하고, 70℃에서 24시간 보관하여, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 11]
AT-2266. 삼수화물은, 결정형으로 변환시키기 위해 습도오븐(70℃, 상대습도 30%) 속에 4주간 놓아두고, 부착수 제거를 위해, 생성결정을 70°∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 12]
AT-2266. 삼수화물을 앰푸울에 밀봉하고, 160℃에서 1시간동안 보관한다. 부착수 제거를 위해 습식분말을 70∼80℃에서 건조시켜, AT-2266. 3/2 수화물을 수득한다.
[실시예 A]
AT-2266. 3/2 수화물(217g), 콘스타아치 (108g), 칼슘 카르복시메틸셀룰로오즈(10g) 및 히드록시프로필셀룰로오즈(5g)을 물과 함께 반죽한다. 혼합물을 60℃에서 건조시킨후, 선별한다. 입제를, 스테아르산 마그네슘(7g) 및 가벼운 무수규산(3g)과 더 혼합하여, 정제용 입제를 만든다. 입제를, 각각 중량이 175mg이고 AT-2266. 3/2 수화물을 108.5mg 함유하는 정제로 압축시킨다.
강 도 : 11Kg
붕괴시간 : 1분(물)
2분(제1액체)
[실시예 B]
AT-2266. 3/2 수화물(217g), 락토오스(88g), 콘스타아치(88g) 및 스테아르산 마그네슘(7g)을 혼합하여 분말을 수득한다. 분말을 캡슐(3번)에 채워, AT-2266. 3/2 수화물을 200mg 함유하는 각각의 캡슐을 수득한다.
붕괴시간 : 10분(물)
[실시예 C]
소형 믹서에, AT-2266. 3/2 수화물(108g), 락토오스(400g), 콘스타아치 (462g) 및 히드록시프로필 셀룰로오즈(30g)을 물과 함께 반죽한다. 이 혼합물을, 체의 반경이 0.45mm인 ECK펠리터(후지 Powdal)를 사용하여 입제로 만든다. 60℃에서 건조시킨후, 2개의 로우터로 입제를 선별하여, AT-2266. 3/2 수화물을 함유하는 미세 입제를 수득한다.
[실시예 D]
실시예 A에서 제조된 정제에 히드록시프로필셀룰로오즈로 코우팅하여, AT-2266. 3/2 수화물을 함유하는 필름막을 입힌 정제를 수득한다.
[참고예 1]
무수 AT-2266(200g), 콘 스타아치(130g) 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로오즈(10g)을 물과 함께 반죽한다. 공기-유동층중 60℃에서 건조시킨후, 혼합물을 선별한다. 이 입제에, 스테아르산 마그네슘(7g) 및 가벼운 무수 규산(3g)을 가하여, 입제를 수득한다. 이 입제를, 각각 무게가 175mg이고 무수 AT-2266 100mg을 함유하는 정제로 압축시킨다.
강 도 : 11.2kg
붕괴시간 : 30분(물)
20분(제 1액체)
[참고예 2]
2,6-디클로로-3-니트로피리딘을 N-에톡시카르보닐피페라진과 반응시켜서, 6-클로로-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-니트로피리딘을 수득한다. 이 생성물을, 정제하지 않고, 에탄올성 암모니아와 함께 오오토클레이브내에서 120∼125℃로 가열하여, 6-아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-니트로피리딘(융점 132∼134℃)을 수득하고, 이를 아세트산 중에서 아세트산 무수물로 처리하여, 6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-니트로피리딘(융점 168∼169℃)을 수득한다. 이 화합물을 5% 팔라듐카르본 존재하, 아세트산 중에서 촉매적 수소화하여, 3-아미노-6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)피리딘을 수득한다. 수득된 3-아미노 유도체를, 더 정제하지 않고, 에탄올 및 42% 사플루오로붕산의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 이소아밀 아질산염을 에탄올에 용해시킨 용액을 0℃ 이하의 온도에서, 교반하에 가한다. 20분 후에, 에테르를 용액에 가한다. 생성 침전물을 여과로 채취하고, 메탄올과 에테르의 혼합물로 세척한 다음, 클로로포름으로 세척하여,6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-퍼페라지닐)-3-피리딘디아조늄 사플루오로 붕산염을 수득한다.[융점 117∼117.5℃(분해 )].
디아조늄염을 톨루엔에 현탄시킨액을 점차적으로 가열하고, 교반하에 30분간 120℃(욕온)를 유지시킨다. 감압하에서 용매를 증발시킨후, 10% 탄산나트륨으로 잔류물을 알칼리성으로 만든 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출액을 무수탄산칼륨으르 탈수한다. 용매를 증발시킨후, 결정 잔류물을 에틸아세테이트로 부터 재결정화하여, 6-아세틸아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-플루오로피리딘(융점 132℃∼133℃)을 수득한다.
3-플루오르 유도체를 15% 염산 및 메탄올의 혼합물(1 : 2v/v)로 가수분해시켜,6-아미노-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-플루오로 피리딘을 수득한다. 이 화합물은 130°∼140℃에서 디에틸 에톡시메틸렌말론산염으로 처리하여, 디에틸 N-[2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-3-플루오로-6-피리디닐] 아미노메틸렌말론산염(융점 144∼145℃)을 수득한 다음, 이 생성물을 255℃에서 가열에 의해 환화하여, 에틸 7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(융점 )279∼281℃)를 수득한다.
카르복실레이트(1.0g)을 디메틸 포름아미드(10ml)에 현탁시키고, 이 현탁액에 탄산 칼륨(0.53g)을 가한다. 혼합물을 교반하 10분간 60℃로 유지시키고, 요오드화에틸(1.2g)을 용액에 가한다. 혼합물을 60∼70℃에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 무수 상태가 될때까지 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 가한다. 클로로포름으로 추출한후, 클로로포름 추출물을 무수탄산 칼륨으로 탈수시킨다. 클로로포름을 감압하에서 증류제거하고, 생성된 침전물을 디클로로 메탄과 n-헥산의 혼합물로 부터 재결졍화하여, 0.89g의 에틸 1-에 틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트(융점 171∼173℃)를 수득한다.
상기의 에틸 에스테르(0.8g), 10% 수산화나트륨(6ml) 및 에탄올(2ml)의 혼합물을 3시간동안 가열 환류시킨다. 냉각후, 10% 아세트산으로 용액의 pH를 7.0∼7.5로 조정한다. 침전물을 여과 채취하고, 에탄올로 세척, 디메틸포름아미드 및 에탄올의 혼합물로부터 재결정화 및 110℃에서 건조시켜서, 무수 AT-2266[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산](융점 220°∼224℃)을 수득한다.
Figure kpo00023
IR스펙트럼, 열분석 및 X선 분말회절로 부터, 결정이 무수 AT-2266임을 확인한다.
[참고예 3]
참고예 2에서 제조된 무수 AT-2266을 물에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 교반한다. 생성결정을 여과 채취하고, 부착수 제거를 위해 35℃에서 건조시켜, AT-2266. 삼수화물을 수득한다.(융점 220∼224℃)
Figure kpo00024
Figure kpo00025
IR스펙트럼, 열분석 및 X선 분말 회절로 부터 이 결정이 AT-2266. 삼수화물임을 확인한다.
[참고예 4]
참고예 2에서 제조된 무수 AT-2266 또는 참고예 3에서 제조된 AT-2266. 삼수화물을 5% 염산에 용해하고, 용액을 감압하에서 건조상태까지 농축한다. 잔류물을 물로부터 재결정화하여, AT-2266. 염산염을 수득한다(융점 300℃ 이상(분해))
[참고예 5]
참고예 2에서 제조된 무수 AT-2266 또는, 참고예 3에서 제조된 AT-2266. 삼수화물을 가열하, 7% 메탄술폰산 용액에 용해시킨다. 냉각후, 침전물을 희석 메탄올로부터 재결정화하여, AT-2266의 메탄술폰산염을 수득한다.(융점 300℃이상(분해))

Claims (14)

1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산. 3/2수화물의 제법에 있어서, 3/2수화물을 생성하기에 충분한 양의 물존재하, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 약 60℃ 이상의 온도에서 가열함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 물부재하 밀폐 용기내에서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히디로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산·삼수화물을 약 60℃ 이상의 온도에서 가열함을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티러딘-3-카르복실산·삼수화물을 물 존재하 약 60℃ 이상의 온도에서 가열함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 3/2수화물을 생성하기에 충분한양의 물 존재하, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 무수물을 약 60℃ 이상의 온도에서 가열함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 무수물 및/또는 삼수화물을 약 60℃ 이상의 온도 및 30% 이상의 상대습도에서 가열함을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 80% 이상의 상대습도하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 1-에틸-1,6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 무수물 및/또는 삼수화물을 물에 현탁하고, 이 현탁액을 약 60℃ 이상의 온도에서 가열함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 무수물 및/또는 삼수화물을 알칼리 수용액 또는 산수용액에 용해하고, 산 또는 알칼리를 가하여 용액을 중화하고, 이를 약 60℃ 이상의 온도로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 염을 물에 용해하고, 산 또는 알칼리를 가하여 용액을 중화하고, 이를 약 60℃ 이상의 온도로 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
제 1,2,3,4,5 또는 6항에 있어서, 가열온도가 약 60℃ 이상∼약 160℃ 임을 특징으로 하는 방법.
제 1,2,3,4,5 또는 6항에 있어서, 가열온도가 61℃∼약 130℃임을 특징으로 하는 방법.
제 1,2,3,4,5,6,7,8 또는 9항에 있어서, 가열온도가 70℃∼약 100℃임을 특징으로 하는 방법.
제 1,3,4,5 또는 6항에 있어서, 가압하에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 가열온도가 100℃∼약 160℃ 임을 특징으로 하는 방법.
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