Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego póltorawodzianu kwasu l-etylo-6-fluo- ro-1,4^dwuwodoro^4-keto-7-/l-piperazynylo/-l,8-naf- tyrydynokarbolksylowego-3. Zwiazek ten jest cenna substancja farmakologiczna.•Kwas l-etylo-e-fluoro-l^^dwuwodoro^-keto-?- -/l-piperazynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 (ponizej zwiazek ten okresla sie czasami jako „AT- -2266") wyraza wzór strukturalny przedstawiony na rysunku. iSposób wytwarzania oraz uzytecznosc AT-2266 jako srodika chemoterapeutycznego ujawniono juz w Europejskim patentowym opisie wylozenio*vy:n nr 9425 (biuletyn nr 80/7). Europejski opis paten¬ towy stwierdza ogólnie, ze AT^2206 itd. moze wy¬ stepowac w postaci wódziami, jednak nie podaje zadnego konkretnego opisu wodzianu AT-2266.Brytyjski patentowy opis wylozeniowy nr 2 034 698A ujawnia AT-2266 oraz jego wodziany, a takze sole addycyjne z kwasami. Jednakze nic podaje konkretnego sposobu wytwarzania AT-2266 oraz jego wodzianów.W wyniku badan fizycznych i chemicznych wlas¬ ciwosci AT-2266 stwierdzono obecnie, ze AT-2266 moze wystepowac w postaci trójWodzianu, a takze w postaci bezwodnej. Konkretnie stwierdzono, ze zetkniecie bezwodnego AT^2266 (zwiazek ten okre¬ sla sie czasami ponizej jako „zwiazek bezwodny") z woda w temperaturze pokojowej powoduje latwe przeksztalcenie zwiazku bezwodnego w trójwodzian 10 15 20 23 AT-2266 (zwiazek ten okresla sie czasami ponizej jako „trójwodzian"), a w wyniku wysuszenia trój- wodzianu otrzymuje sie ponownie postac bezwod¬ na. Ponadto stwierdzono, ze zarówno zwiazek bez¬ wodny jak i trójwodzian sa nieodporne na swiatlo.Dlatego tez podczas wytwarzania tych zwiazków i preparatów farmakologicznych zawierajacych po¬ wyzsze zwiazki, takich jak tabletki, operacje na¬ lezy prowadzic bez dostepu swiatla, zwracajac uwage na absorpcje lub desorpcje wody krystali- zacyjnej. Takze podczas przechowywania i prze¬ noszenia produkty te nalezy zabezpieczyc przed dostepem swiatla, ciepla iAub wilgoci atmosferycz¬ nej. Pomieszczenie, w którym operuje sie zwiaz¬ kiem bezwodnym nalezy Utrzymywac w warun¬ kach mozliwie najnizszej wilgotnosci, zas w po¬ mieszczeniu, w którym operuje sie trójwodzianem nalezy utrzymywac mozliwie najnizsza temperatu¬ re i najwyzsza mozliwa wilgotnosc.Ponadto pomieszczenia te •powinny byc mozliwie najciemniejsze, korzystnie powinny to byc ciem¬ nie. Jezeli nie spelni sie wszystkich powyzszych warunków zwiazki te lub preparaty zawierajace zwiazki zmienia wage i/luib barwe na zólta iw ten sposób nie beda sluzyly praktycznym celom i stra¬ ca swoja wartosc handlowa.BSzczególne trudnosci napotyka sie poczas wy¬ twarzania preparatów farmakologicznych, takich jak tabletki, które zawieraja trójwodzian, ponie¬ waz wszystkie etapy wytwarzania nalezy prowa- 137 2*93 137 259 4 dzic w warunkach nie powodujacych utraty wody krystalizacyjnej.Na przyklad nawet jezeli do wytwarzania table¬ tek stosuje sie trójwodzian, traci sie jego wode krystalizacyjina podczas etapu suszenia, który zwy¬ kle prowadzi sie w temperaturze 40—5'0°C i nie mozna otrzymac tabletek zawierajacych jedynie trójwodzian. Otrzymane tabletki zawieraja albo mieszanine zwiazku bezwodnego i trójwodzianu albo jedynie zwiazek bezwodny.W zwiazku z powyzszym zwiazki te maja duze wady. Na podstawie badan nad tymi zwiazkami stwierdzono obecnie, ze póltorawodzian AT-2266 jest nieoczekiwanie duzo trwalszy niz zwiazek bez¬ wodny i trójwodzian.Stosujac rentgenowska analize dyfrakcyjna, spe¬ ktroskopie IR, analize termiczna, itd., stwierdzono, ze póltorawodzian AT-2266 (ponizej zwiazek ten okresla sie czasami w skrócie jako „póltorawo¬ dzian") wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest wyraznie rózny od zwiazku bezwodnego i trój¬ wodzianu.Jak bedzie to opisane bardziej szczególowo po¬ nizej, póltorawodzian AT^2266 jest bardziej odpor¬ ny na podwyzszona temperature, zmiany wilgotno¬ sci, swiatlo itd. niz zwiazek bezwodny i trójwo¬ dzian oraz przewyzsza zwiazek bezwodny pod wzgledem szybkosci rozpuszczania i przenikania do organizmu przez jelita. Tak wiec zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku jest szczególnie korzystny jako substancja farmakologiczna.Tak wiec przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego póltorawodzianu Ifwasu 1- -etylo-6Hfluoro-l,4^wuwodoro^^eto-7Vl-piperazy- nyloM,8-naftyrydynokarboksylowego-3, a cecha te¬ go sposobu jest to, ze kwas l-etylo-6-fluoro-l,4- -dwuwodoroj44ceto-7-/l-piperazynylo/^l,8-naftyry- dynokaTboksylowy-3, bezwodny i/hib w postaci trójwodzianu, ogrzewa sie w temperaturze powy¬ zej okolo 60°C w obecnosci wody uzytej w ilosci wystarczajacej do utworzenia póltorawodzianu.Tak wiec póltorawodzian wytwarza sie ogrzewa¬ jac AT^2266 w temperaturze powyzej okolo 60°C, w obecnosci wody w ilosci odpowiedniej do otrzy¬ mania póltorawodzianu. Jezeli jako zwiazek wyj¬ sciowy stosuje sie trójwodzian, to mozna^przepro¬ wadzic go w póltorawodzian droga ogrzewania bez dodawania dodatkowej ilosci wody, o ile ogrzewa¬ nie prowadzi sie w szczelnym naczyniu, takim jak szczelna probówka, W celu przeksztalcenia zwiaz¬ ku bezwodnego w póltorawodzian," nalezy dodac wode w ilosci co najmniej 1,5 równowaznika na równowaznik zwiazku bezwodnego* Korzystnie ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci nadmiaru wody bez wzgledu na stosowany zwiazek wyjscio¬ wy. Wode mozna stosowac w postaci cieczy, wil¬ goci, wilgotnej lub suchej pary, itp.W wyniku badan stwierdzono, ze podczas ogrze¬ wania AT-2266 i trójwodzian^ AT-2i266 powyzej temperatury okolo 60°C zaczynaja tworzyc sie krysztaly póltorawodzianu AT-21266. Tak wiec pól¬ torawodzian jest bardzo specyficznym krysztalem i podczas jego wytwarzania do AT-2266 (jako zwiazku bezwodnego lub trójwodzianu) nalezy do¬ starczyc energie odpowiadajaca temperaturze co najmniej okolo 60°C w obecnosci odpowiedniej ilo¬ sci wody.W innym przypadku nie nastapi przeksztalcenie w krysztaly póltorawodzianu. Podczas ogrzewania stosuje sie temperature co najmniej okolo 60°C, a co najwyzej minimalna temperature, w której nastepuje rozklad AT-2266. Tak wiec nie ma kon¬ kretnego ograniczenia dotyczacego górnej granicy temperatury ogrzewania, ale ogrzewanie do tem¬ peratury powyzej 160°C nie jest szczególnie ko¬ rzystne. _ Na ogól stosuje sie temperature ogrzewania oko¬ lo 60—160°C, korzystnie temperature okolo 61— 130°C, a najkorzystniej temperature okolo 70— 100°C. Jezeli stosuje sie temperature ogrzewania wyzsza niz 100°C, to korzystnie ogrzewanie prowa¬ dzi sie w zamknietym naczyniu. Czas ogrzewania zmienia sie znacznie w zaleznosci od temperatury ogrzewania i/lub ilosci wody. Zwykle wynosi on od 5 minut do 5 tygodni.Ponizej podano pewne korzystne warianty spo¬ sobu wedlug wynalazku.Bezwodny AT-22166 lub trójwodzian AT-2266 ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 60°C i przy wilgotnosci wzglednej powyzej 30%, otrzy¬ mujac póltorawodzian AT-2266. Szybkosc przemia¬ ny w póltorawodzian rosnie wraz ze wzrostem wilgotnosci wzglednej. Poniewaz czas ogrzewania rózni sie w zaleznosci od wilgotnosci, temperatury ogrzewania itp., wynosi on od 30 minut do 5 ty¬ godni do zakonczenia przeksztalcenia.Szczególnie jezeli reakcje prowadzi sie ogrzewa¬ jac mieszanine reakcyjna w autoklawie w obec¬ nosci wilgoci, póltorawodzian powstaje w krót¬ szym okresie czasu. Otrzymany produkt suszy sie w temperaturze ponizej 80°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody, otrzymujac ostateczny produkt.Inny wariant polega na tym, ze tworzy sie za¬ wiesine bezwodnego AT-21266 lub trójwodzianu w wodzie i utrzymujac temperature powyzej okolo 60°C zawiesine te poddaje sie zetknieciu z woda w ilosci dostatecznej dla uzyskania póltorawodzia¬ nu. - Czas ogrzewania w zaleznosci od temperatury wynosi zwykle od 10 minut do 5 godzin. Reakcje prowadzi sie korzystnie stosujac mieszanie w celu przyspieszenia przeksztalcenia. Otrzymane kryszta¬ ly oddziela sie od rozpuszczalnika i suszy w wy¬ zej opisany sposób otrzymujac ostateczny produkt.Jeszcze inny wariant polega na tym, ze bezwod¬ ny AT-2266 lub trójwodzian rozpuszcza sie w wod¬ nym roztworze zasadowym lub kwasnym i roz¬ twór zobojetnia sie kwasem lub zasada podczas ogrzewania w temperaturze powyzej okolo 60°C.Otrzymuje sie póltorawodzian w postaci "kryszta¬ lów. Korzystnie zawiesine ogrzewa sie przez chwi¬ le po zobojetnieniu. ^ Otrzymany produkt oddziela sie od rozpuszczal¬ nika i suszy w temperaturze ponizej 80°C, otrzy¬ mujac koncowy produkt. Alternatywnie jako zwia¬ zek wyjsciowy mozna stosowac sól AT-2266 (sól 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60137 259 Tablica 1 1 Temperatura topnienia Analiza elementarna Widmo IR (KBr) Analiza termiczna* Dyfrakcja promieni | rentgenowskich AT-2266 | póltorawodzian 220—224°C odpowiednia dla Ci5Hi7N403F-l,5 HzO pokazano na fig. 2 rysunku pokazano na fig. 5 rysunku pokazano w tablicy 2 zwiazek bezwodny 220—224°C odpowiednia dla CibHitNiCW pokazano na fig. 3 rysunku ' pokazano na fig. 6 rysunku pokazano w tablicy 3 trójwodzian 220—224°C | odpowiednia dla Ci5Hi7N403F-3 H^O | pokazano na fig. 4 rysunku pokazano na fig. 7 rysunku pokazano w tablicy 4 *) Warunki doswiadczalne analizy termicznej: Waga próbki: 11,70 mg (póltorawodzian) 8,80 mg (zwiazek bezwodny) 10,81 mg (trójwodzian) Szybkosc ogrzewania: 5°C/min.Atmosfery: w powietrzu Zwiaizek stamidaTidiowy: nAil^Oj sodowa, chlorowodorek, octan, metanosulfonian itp.), która otrzymuje sie oddzielnie.W tym przypadku sól rozpuszcza sie w wodzie i roztwór utrzymuje sie w temperaturze powyzej okolo 6iO°C i zobojetnia kwasem lub zasada w taki sposób jak opisany poprzednio przy wytwarzaniu póltorawodzianu.Zwiazkami wyjsciowymi, które stosuje sie w po¬ wyzszych sposobach, z wyjatkiem soli, moze byc mieszanina zwiazku bezwodnego i trójwodzianu lub trójwodzian zawierajacy zwiazana fizycznie wode.Teoretyczny mechanizm wytwarzania póltora¬ wodzianu mozna zrozumiec na podstawie krzy¬ wych rozpuszczalnosci w wodzie pokazanych na fig. 1 rysunku. Rozpuszczalnosc póltorawodzianu AT-2266 w wodzie jest mniejsza niz trójwodzianu w temperaturze powyzej okolo 60°C, ale w tempe¬ raturze ponizej okolo 60°C jest odwrotnie.Dlatego tez zawsze w postaci krysztalów wy¬ dziela sie póltorawodzian tak dlugo, jak krystali¬ zacje prowadzi sie w warunkach, w których roz¬ puszczalnosc póltorawodzianu AT-2266 w wodzie jest mniejsza niz rozpuszczalnosc trójwodzianu, nawet jezeli rozpuszczona jest kazda z postaci zwiazku. W przeciwienstwie do tego tak dlugo jak krystalizacje prowadzi sie w warunkach, w któ¬ rych rozpuszczalnosc trójwodzianu AT-2266 jest mniejsza niz rozpuszczalnosc póltorawodzianu, w postaci krysztalów wydziela sie trójwodzian^ a ni¬ gdy nie otrzymuje sie póltorawodzianu.Ponizej w tablicy 1 podano fizyczne wlasciwosci póltorawodzianu w porównaniu z wlasciwosciami trójwodzianu i zwiazku bezwodnego.Tablica 2 przedstawia dyfrakcje promieni rent¬ genowskich na proszku póltorawodzianu AT-2266.Tablica 3 przedstawia dyfrakcje promieni rent¬ genowskich na proszku bezwodnego AT-2266.Tablica 4 przedstawia dyfrakcje promieni rent¬ genowskich na proszku trójwodzianu AT-2266.Wykres róznicowej analizy termicznej dla zwiaz¬ ku bezwodnego wykazuje pojedynczy pik endoter- 25 30 35 20 7,9 10,3 | H,l 11,6 • 13,0 J13,5 15 9 1 17,6 19,3 Tablica 2 I/Io 1,00 0,20 0,13 0,09 0,26 0,40 0,55 0,06 0,26 20 20,9 21,3 22,5 23,7 24,2 25,6 26,4 27,3 29,9 Wo 0,28 | 0,09 | 0,07 | 0,13 | 0,24 | 0,74 | 0,07 | 0,12 1 *,12 | 40 Warunki doswiadczenia: iGu/K=ll;,5'40l5 A/:Ni, Zródlo energii elektrycznej: 15 kV, 20 mA. 50 55 2G 104 114 14,7 1 * 17,2 19,8 20,4 21,4 21,9 Tabli I/Io 0,10 0,62 1,00 - (0,30 0,30 0,21 0,13 0,13 ca 3 26 22,4 23,3 24,4 26,1 27,3 28,6 29,3 I/Id 0,2? 0,28 0,87 0,28 0,08 040 0,08 60 Warunki doswiadczenia jak w tablicy 2. miczny w temperaturze 224°C (topnienie z rozkla¬ dem). Wykres róznicowej analizy termicznej dla 65 trójwodzianu wykazuje dwa piki endotermiczne,137 259 8 20 10,1 | 12,9 1 15,7 | 18,4 | 19,4 | 19,7 ?0,7 22,1 22,7 Tabli l/Io 1,00 0,14 0,17 0,09 0,13 0,15 0,12 0,05 0,07 . ca 4 28 24,1 24,6 25,1 26,3 27,4 28,0 28,5 29,1 29,5 I/Io 0,47 | 0,17 | 0,40 | 0,24 | 0,12 1 0,12 | 0,15 | 0,08 1 • 0,10 1 Warunki doswiadczenia jak w tablicy 2. w temperaturze 37—86°C (boczny pik w nizszej temperaturze) oraz w tej samej temperaturze jak zwiazek bezwodny (boczny pik w wyzszej tempe¬ raturze), a zmiana termiczna w nizszejtemperatu¬ rze towarzyszy uwolnieniu wody krystalizacyjnej i w tej temperaturze wykres te^mograwimetrycz- ny wykazuje spadek wagi odpowiadajacy 3 molom wody (—14,4%). 10 15 20 25 (—7,8%). Niektóre z tych wyników pokazuja fig. 5, 6 i 7 rysunku.Jak wykazuje widmo dyfrakcyjne promieni rent¬ genowskich proszku (tablice 2, 3 i 4) charaktery- stycznymi pikami póltorawodzianu sa 7,9° i 25,6° dla 26, zwiazku bezwodnego 11,1°, 14,7° i 24,4° dla 28, a trójwodzianu 10,1° dla 28. Na podstawie tych widm stwierdzono, ze powyzsze zwiazki maja zupelnie rózne struktury krystaliczne.Jak wykazuja powyzsze dane, zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku* póltorawo- dzian, nie jest postacia amorficzna wodzianu, a po¬ nadto bez watpienia rózni sie on od trójwodzianu i zwiazku bezwodnego. Na podstawie wyników analizy termicznej itp. stwierdzono ponadto, ze póltorawodzian nie jest zwiazkiem przejsciowym przemiany zwiazku bezwodnego w trójwodzian, ani trójwodzianu w zwiazek bezwodny.Ponizej wykazano trwalosc póltorawodzianu AT- ^21266.Wplyw swiatla.Zbadano starzenie kazdego proszku poddanego dzialaniu swiatla lampy fluorescencyjnej mierzac stopien zabarwienia (róznica barwy Ei/L, a, b/).Wyniki przedstawiono w ponizszych* tablicach.Próby prowadzono stosujac tabletki wyttworzone wedlug .przykladu- A i przykladu porównawczego 1 póltora¬ wodzian zwiazek bezwodny trój¬ wodzian 80 minut 1,0 8,7 3,0 Tablica 5 2 godziny 2,3 13,7 6,7 3 godziny 3,0 15,4 7,6 7 igodzin 4,3 18,4 11,1 11 godzin 5,2 19,4 13,0 28 godzin 8,4 22,0 19.2 Warunki doswiadczenia; Swiatlo: 5000 luksów (slwiatlo fluorescencyjne: FLpJliOiW, Toishilba). Róz¬ nice barwy Huntera AE/L, a, b/ zatwierdzone przez Panstwowy Urzad Standaryzacji zmierzono za pomoca róznicowego fotomeitriUi barw (ma¬ szyna cyfrowa do analizy barw CD-lSCH-d: urzadzenie prólbne Suiga).Tablica 6 — 1 'tabletka póltora¬ wodzianu 1 tabletka zwiazku | bezwodnego 1 godzina 1,0 10,3 5 godzin 3,4 ona 10 ^godzin 4,9 19,2 SO godzin i8,0 pbfii godzin 12,5 27,2 Wykres róznicowej analizy termicznej dla pól¬ torawodzianu wykazuje dwa piki endotermiczne, w temperaturze 90—115°C (boczny pik w nizszej temperaturze) oraz w tej samej temperaturze jak zwiazek bezwodny (boczny pik w wyzszej tempe¬ raturze), a zmiana termiczna w nizszej temperatu¬ rze towarzyszy uwolnieniu wody krystalizacyjnej i w tej temperaturze wykres termiczny wykazuje spadek . wagi odpowiadajacy 1,5 molowi wody w ten sam sposób i w tych samych warunkach jak powyzej. Wyniki przedstawiono w ponizszej tablicy 6.Jak wskazuja -powyzsze wyniki póltorawodzian znacznie przewyzsza odpornoscia na swiatlo zwia¬ zek bezwodny i trójwodzian.Wpfyw ogrzewania. - W komorze suiszarniczeg umieszczono badane zwiazki (1 g wagi netto) w temjperaiturae 710, 50137 259 9 lub 4!0oC i w trakcie starzenia zmierzono wage próbek. Wynika podano w ponizszych tablicach 7 (temperatura 70°C), 8 (temperatura 50PC) i 9 (tem¬ peratura 40°C).Tablica i poltora- wodizian trój¬ wodzian zwiazek bezwodny 1 godzina 0,5% 14 0 3 godziny 1,3 14 0 7 godzin 1,9 14 0 Tablica 8 póltora¬ wodzian 1 trój¬ wodzian 1 zwiazek bezwodny 2 godziny 0% 13 0 6 godzin 0 114 0 10 godzin 0 14 | ° póltora- | wodzian 1 trój¬ wodzian I zwiazek bezwodny Ta 12 (godziny (f/o 1,6 «0 blica 9 0 godzin to ¦2,5 0 \ 0,6 godzin 0 8,8 0 1 50 1 godzin o. 1 14,5 | 10 Wartosci w powyzszych tablicach wyikazuija spa¬ dek wagi w procentach wagi poczaftkowaj. Na podstawie powyzszych wyników prób stwierdzono, ze trójwodzian traci w krótkim czasie wage rów¬ nowazna trzem czasteczkom wody krystalizacyj- nej, podczasi gdy póltorawodzian nie wykazuje zadnej zmiany wagi. Z tego powodu póltorawo¬ dzian jest wzglednie trwaly podczas ogrzewania, tak jak zwiazek bezwodny.Wplyw wilgoci.Kazdy krysztal pozostawiono w eksykatorze do¬ prowadzonym do zadanej wilgotnosci za pomoca nasyconego roztworu, elektrolitów w temperaturze 30°C. Zmiany wagi zmierzono w tracie starzenia.Wyniki pokazano w tablicy 10 dla póltorawo- dzianu, w tablicy Ul dla zwiazku bezwodnego i w tablicy 1J2 dla trójwodzianu. W tablicach tych „+" oznacza wzrost, a „—" spadek.Wilgotnosc wzgledna 90,5M ... KNOa Wilgotnosc wzgledna 75j2% ... NaOl 30 35 40 45 50 55 10 ^ '*' Wilgotnosc wzgledna 50,4% ... NIH^NÓa Wilgotnosc wzgledna 46,7% ... Ca/NO/i Wilgotnosc wzgledna 0,0% ... zel krzemionkowy 10 15 20 Wilgotnosc wzgledna | 90,5% 76£ | 69,4 | 46,7 | 0,0 Ta 1 dzien +1,21% +lg2 +0,0 -0,1 -0,2 blica 10 7 dni +15 + 1,6 +0,5 -0,1 -0,2 21 dni + 1,5 + 1,4 +0,5 -0,1 -0,2 41 dni +1,4 1 +1,4 + 0,6 -01 -0,3 [ Tablica 11 Wilgotnosc wzgledna 90,5% 1 75,2 1 59,4 46,7 . 1 0,0 ,1 dzien +16,6*70 +8,9 +4,4 -0;5 0,0 2 dni + 15,6 +14,8 +'11,0 -0,5 0,0 5 dni +15,6 +16,5 + 14,2 -0,5 -0,1 | 12 dni +D5,6 1 +115,2 | + 16,0 | -0,4 -0,1 | Tablica 1(2 Wilgotnosc wzgledna | 0Oy5% | 75,2 | 59,4 | 46,7 .' 1 0,0 2 dni 0,0% 0,0 -0,1 -0,2 -5,0 6 dni +0,2 0,0 -0,1 "0,3 -19,3 14 dni + 0,2 + 0,1 -0,i -0,1 -14,2 28 dni +0,2 | +0,1 | -0,1 | "0,1 -14,2 | Jak pokazano powyzej, póltorawodzian praktycz¬ nie nie absorbuje i nie desorbuje wody w zakre¬ sie od nizszej do wyzszej wilgotnosci. Z drugiej strony zwiazek bezwodny najwyrazniej absorbuje wode przy wyzszej wilgotnosci, a trójwodzian uwalnia wode plrzy niskiej wilgotnosci.Na podstawie wyników analizy termicznej i dy¬ frakcji promieni rentgenowskich na proszku kaz¬ dego zwiazku w stanie równowagi pomiedzy ab¬ sorpcja i uwalnianiem wody slwierdzono, ze kry¬ staliczny zwiazek bezwodny i krystaliczny trój¬ wodzian ulegaja wzajemnemu przeksztalceniu, na¬ tomiast póltorawodzian nie ulega przeksztalceniu w zadna postac. Stwierdzono równiez, ze iria pól- . torawodzian nie wywiera wplywu zadna zmiana* wilgotnosci, podczas gdy wywiera ona znaczacy wplyw na zwiazek bezwodny i trójwodzian.Szybkosc rozpuszczania. zmierzono szybkosc rozpuszczania kazdego spro¬ szkowanego zwiazku w nastejpujacy sposób.Próby rozpuszczania prowadzono na sproszkowa¬ nych próbkach równowaznych 100 mg ^bezwodnego AT-026)6, w 1 litrze srodowiska,, które utrzymy¬ wano w temperaturze 7!R$$PC podczas mieszania za pomoca dwulopatkowego mieszadla (50 obrotów na minute). W regularnych odstejpach czasu pobie¬ rano 3 ml roztworu. Po odsaczeniu nierozpuszcizad-137 259 11 nego zwiazku 1 ml przesaczu rozcienczono 9 ml 0,1 n kwasu soflnego. Szybkosc rozpuszczania zwiazku obliczono na podstawie pomiarów absor¬ pcji roztworu,przy 206 nm i Ejjfm =1,3XW.Roztwór o pH 1,2: pierwszy roztwór okreslony w metodzie badania rozpadu w. Farmakopei Japon- iskiej (wydanie 9) Roztwór o pH 5: roztwór otrzymany z roztworu pierwszego po doprowadzeniu! do wartosci pH 5 i okreslony w metodzie badania rozpadu w Far¬ makopei Japonskiej (wydanie 9)* Sposób wytwarzania pierwszego i drugiego roz¬ tworu: Roztwór pierwszy: rozpuszcza sie 2fi g chlorku sodowego w 24,0 ml rozcienczonego kwasu solnego i dodaje odpowiednia ilosc wody otrzymujac 1^000 mil rozitwojru. Otrzymany roztwór jest przezroczy¬ sty i bezbarwny a jego pH wynosi okolo 1,2. Roz¬ twór drugi: rozpuszcza sie 35,® g ortctfosiforanu dwusodowego w 6,0 ml rozcienczonego kwasu sol¬ nego i dodaje sie odpowiednia ilosc wody otrzy¬ mujac 1000 md roztworu. Otrzymany roztwór jest Tablica IB póltora- wodzian zwiazek bezwodny trój- wodzian 2 mi¬ nuty 712% 95 5 mi¬ nut 96 10 minut 1(00 10 16 minut 15 100 30 minut 27 Tablica 114 póltora¬ wodzian zwiazek bezwodny trój- wodzian 2 mi¬ nuty 85% 2 85 5 mi¬ nut 100 10 93 10 minut _ 14 100 15 minuit _ 19 — minut 35 — 10 15 20 25 30 35 40 45 50 12 Tablica 15 póltora- | wodzian zwiazek bezwodny I trój- wodzian 2 minuty 910% 81 • 6 minut 99 89 100 10 minut 100 | 94 — przezroczysty i bezbarwny, a jego odczyn pH wy¬ nosi okolo7,15. f ¦ W tablicach 1$, 14 i 115 podano predkosci roz¬ puszczania odpowiednio w wodzie, w pierwszym roztworze i w drugim roztworze.Predkosc rozpuszczania zmierzono równiez sto¬ sujac tabletki otrzymane wedlug przykladu A i przykladu porównawczego 1 zgodnie ze sposobem opisanym powyzej. Wyniki przedstawiono w tabli¬ cy 16.Jak pokazano w tablicy 10, póltorawodzian roz¬ puszcza sie -szybciej niz zwiazek bezwodny. Te sa¬ rna tendencje obserwuje sie w przypadku table¬ tek.Ponadto rmierzono czasy rozpadu tabletek zawie¬ rajacych odpowiednio póltorawodzian i zwiazek bezwodny stosujac metode badania rozpadu table¬ tek okreslona w Farmakopei Japonskiej i na pod¬ stawie wyników sitwierdzono,, ze tabletki zawiera¬ jace póltorawodzian. ulegaja rozpadowi szybciej niz te, które zawieraja zwiazek bezwodny.Szybkosc przenikania do krwi.Psom mysliwskim podano doustnie póltorawo¬ dzian, trójwodzian i zwiazek bezwodny w postaci kapsulek. W regularnych odstepach czasu po po¬ daniu pobierano krew i mierzono stezenie leku w plazmie. Na podstawie wyników stwierdzono, ze póltorawodzian przenika do krwi w tym samym stopniu*co trójwodziian, lecz znacznie sifcniej niz zwialzek bezwodny.Czynnosc przeeiwbakteryjna in vitro i in/vivo póltorawodzianu jest zasadniczo taka sama jak znanego AT-02616.Dawka pólJtorawodzianu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku moze róznic sie w zaleznosci od wieku, wagi ciala i stanu pacjentów, drogi po¬ dawania, ilosci podawan itp., ale na ogól wynosi Tablica 16 tabletka póltora- wodzianu tabletka zwiazku bezwod¬ nego wc*fla roztwór o pH 1,2 woda roztwór o pH 1,2 2 mi¬ nuty 44% 97 ¦ 5 mi¬ nut ?6 100 * 111% 28 10 minut 90 • — 23 50 15 minut ^- 40 08 30 minut 70 10018 137 259 14 1,7—120 mg na kilogram wagi ciala dziennie, ko¬ rzystnie 3,5—80 mg na kilogram wagi ciala dzien* nie, w przypadku podawania ludziom. Dawke moz¬ na podzielic i podawac dwa do kilku razy dzien¬ nie. Korzystna droga podawania jest droga do¬ ustna.Póltorawoidzian wytwarzamy sposobem wedlug wynalazku mozna podawac jako taki, ale zwyikle podaje sie go w postaci preparatów farmakolo¬ gicznych z farmakologicznie dolpuszczalnymi nosni¬ kami lub srodkami pomocniczymi. Konkretnymi przykladami sa tabletki, kapsu^i, granulki., mikro- granuifci, proszki itp. Te preparaty farmakologicz¬ ne wytwarza sie stosujac typowe sposoby.Srodkami pomocniczymi- i nosnikami sa substan¬ cje, które zwykle .stosuje sie do wytwarzania pre¬ paratów farmakologicznych i które nie reaguja ze zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wyna¬ lazku. Tymi srodkami pomocniczymi i nosnikami sa korzyistnie ciala stale, a ich .przykladami sa np. skrobia, mannit, celuloza krystaliczna, sól sodowa kairbofcsymetylocelulozy, itp.Preparaty farmakologiczne, np. talblertki i kapsul¬ ki, moga zawierac okolo HO1—700 mg, na ogól 50— 500 mg póltorawodzianu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, w talbfletce lub kapsulce. Hosci te moga byc TÓzne w zaleznosci od tego czy dana ilosc póltorawodzianu podaje sie jednorazowo czy w dawce podzielonej.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady i przyklady porównawcze.Pr z yk,lad I. 10 g bezwodnego AT-Stó6» pozo¬ stawia7 sie w piecu wilgotnosciowym (temperatura 70°C, wilgotnosc wzgledna 90*/o) w ciagu 2t) godzin w celu otrzymania postaci krystalicznej i otrzy¬ mane krysztaly suszy sie w temperaturze 70—&0°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody, otrzy¬ mujac 210 g póltorawodzianu AT-G&6I6 o tempera¬ turze topnienia 2!2IOM2i240C.Analiza elementarna (dla Pi^HnfN^aF ? 1„5 H^O) obliczono (Vo): C mfft H (5JS0 dST /16,1& F 5,4*7 stwierdzono <•/§): C lS1^8f H 5,619 N 16,1(4 F 5,78 Krysztaly identyfikuje sie jako póltorawodzian AT-GI266 za pomoca widma IR, anallizy termicznej i dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszku.Przyklad II. 20 g póltorawodzianu AT-GBJ66 otrzymuje sie z 22 g trójwodzianu AT-2268 stosu¬ jac postepowania z przykladu I.Przyklad III. TJworzy sie zawliesin^ okolo 10 g bezwodnego fcrójlwodziiahu AT-0266 w 50 ml wody, która utrzymuje sie mieszajac w tem^pera- turze 70°C. Zawiesine zaszczepia sie okolo 0,1 g krystalicznego póltorawoldzianu AiT-Q2l6i6, a nastep¬ nie miesza sie w ciagu okolo 1 godziny. Otrzyma¬ ne krysztaly odsacza sie podczas ogrzewania i kry¬ sztaly suszy sie w ciaglu 2 godzin w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac póltorawo- dzian AT-2S66.Przyklad IV. Wytwarza sie zawiesine 10 g bezwodnego AT-I22I66 w 100 ml wody i zawiesine ogrzewa sie podczas mieszania w temperaturze 80°C i uitrzymuje w temperaturze 80°C w ciagu 20 minut. Otrzymane krysztaly odsacza &ie i su¬ szy za pomoca bezwodnego chlorku wapniowego w eksykatorze w ciagu 1 godziny otrzymujac 10,7 g póltorawodzianu AT-GE06.Przyklad V. Okolo 10 g bezwodnego AT-2BG6 luib trójwodzianu rozpuszcza sie w 150 ml l,5*/§ wodnego rozitworu wodorotlenku sodowego. Roz¬ twór ogrzewa sie do temperatury T0° C i zobojet¬ nia sie 3KW© kwasem octowym, który uprzednio ogrzewa sie do temperatury 70°C. Odsacza sie ofcad i suszy go w ternlperaturze 70—<8"0°C w celu usu¬ niecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac pól¬ torawodzian AT^2286.Przyklad VI. Trój^odzian ATH2Qi6ti zamyka sie szczelnie w amlpulce i utrzymuje w tempera- jg turze 60—<5t2°C w ciagu tygodnia. Wilgotne proszki suszy sie w temperaturze 7101—®0°C w celu usunie¬ cia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac pólitora¬ wodzian AT-2266.Przyklad VII. Trójwodzian AT-2G66 'utrzy- 20 muje sie w temperaturze 1BI10C w autoklawie w ciagu 1 godziny. Wilgotne .proszki suszy sie w tem¬ peraturze TO—fflfC w celu usuniecia zwiajzanej fi¬ zycznie wody otrzymujac póltorawodzian AT-22B6.Przykla/d VIII. Tr6jwodzian AT-0286 lub sr zwiajzek bezwodny utrzymuje sie w komorze, do której wdmuchuje sie pare w temperaturze okolo 1I10°C w ciagu godziny. Wilgotne proszki suszy sie w temperaturze 70-h8!00C w celu usuniecia zwia¬ zanej fizycznie wody otrzymujac póltorawodzian 30 AT-am Przyklad IX. Okolo 10 g chlorowodorku AT- -2266 rozpuszcza sie w goracej wodzie w tempera¬ turze okolo 7"0°C i zobojetnia sie za pomoca H5§/« wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, który 35 uprzednio ogrzewa sie do terriperatury 70°C. Od¬ sacza sie osad i suszy go w ternlperaturze 70—B0°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzy¬ mujac póltorawodzian AT-I2I2I66.Przyklad1 X. 20 g (60,i8 mola) bezwodnego 40 AT-8EI6I6 i 1,7 g {|9M mola) wody zamyka sie szczelnie w ampulce i utrzymuje w ternlperaturze 70°C w ciagu 2)4 godzin otrzymujac póltorawodzian AT-2S66.# Przyklad XI. Trójwodzian AT-Qt266 pozosta¬ wia sie w komorze wilgotnosciowej (tenijperatotra 70°C, wilgotnosc wzglejdna 3(M) w ciajgu 4 tygodni W celu utworzenia postaci krystalicznej i otrzy¬ mane krysztaly suszy sie w temperaturze 70— 0 80°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac póltorawodzian AT^2I268.Przyklad XII. Trójwodzian AT-22B6 zamyka sie szczelinie w ampu&e i utrzyirriuije w temperatu¬ rze 180°C w ciaigu godziny. Wilgotne proszki suszy 55 sie w temperaturze TO^-filOt w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac póltorawo¬ dzian AT-(2l2ft6.Przyklad porównawczy XIIL 200 g bezwodnego ATJ2266, 130 g skrobi kukurydzianej, 10 g soli w wapniowej kanboksymetylocelulozy ugniata sie rar zem z woda. Po wysuszeniu w powietrznym zlozu fluidalnym w temperaturze Qti°C mieszanine prze¬ siewa sie. Do granulek dodaje sie 7 g stearynianu magnezowego, 3 g jasnego bezwodnego kwasu 95 krzemowego i otrzymuje sie granulki. Granulki137 259 15 W formuje sie w taWeltki, kazda o wadze 175 mg, zawierajaca 100 mg bezwodnego ATM2B66.Twardosc: 11,2 kg Czas rozpadu: 80 'min. flwoda) 120 'min. iflpierwszy roztwór) 5 Przyklad porównawczy XIV. 2,6^dwucMoro-3^ni- tropirydyne podidaje sie reakcji z N-etoksykarbo- nylopiperazyna otrzymujac e-chloro-z-M-etoksykar- bonyio-1-piperazynyflo/^^ Produkt. 10 bez oczyszczania, ogrzewa sie z etanolowym roz¬ tworem amoniaku w autoklawie w temperaturze I20Ml2GoC otrzymujac 6-amino-l2S-/4-eitoksykarfbony- lo-lHpiperazynylo/-3HnitropiTydyne (temperatura topnienia 13l2-HlB!40C), która podidaje sie dzialaniu 15 bezwodnika octowego w kwasie octowymi otrzy¬ mujac 6-acetyloamino-i2V4-etoksykairibonyilo-'l-piipe» razynylo/^-nitropiirydyne o temperaturze topnienia 168—I169°C, Zwiazek ten uwodarnia sie katalitycz¬ nie w obecnosci 5°/o paliaidu na wejglu w kwasie 20 octowym otrzymujac S-aimino-ie-acetyloamino-^-A- -e^okssykair Otrzymana pochodna 3-aminowa, bez dalszego oczyszczania, rozpuszcza sie w mieszaninie etanol _ i 42*/o kwas cziterofluoroborowy i do tego roz- [25 tworu dodaje sie podczas mieszania roztwór azo¬ tynu izoamylu w etanolu w temperaturze ponizej 0°C Po uplywie 20 minut do roztworu dodaje sie eter. Odsacza sie otrzymany osad i przemywa go mieszanina metanolu i eteru, a nastepnie Chloro- 30 formem otrzymujac sol dwuazoniowa czteroifluoro- boranu 6-acetydoamino^2-/4-^toksykaribonylo-jl-pipe- razynyflo/-3-piirydyny topniejaca z rozkladeim w 'temperaturze 111I7Uh117,15°C.Zawiesine soli xbwuazoniowej w toluenie ogrze- 35 wa sie stopniowo i utrzymuje, mieszajac, w tem¬ peraturze 120°C (temperatura kapieli) w ciagu 30 minut. Rozpuszczailniik odiparowuje sie ,pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc alkalizuje 10*/o roztworem weglanu sodowego, po czym ekstrahuje 40 chloroformem.Ekstrakt chloroformowy suszy sie za pomoca , bezwodnego weglanu potasowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika krystaliczna pozostalosc ponownie krystalizuje sie z octanu etylu Otrzymujac 6-ace- ' * t^oantfno-$HMretoksyto -piperazynylo/-3i- -fluoropirydyne .0 temperaturze topnienia li3Gi— "iaa°c. ; Pochodna 3-fluorowa hydrolizuje sie stosujac mieszanine U5P/o klwaisu solnego i metanolu w sto- 50 sunku objetosciowym 1 :2 otrzymujac 6-aimino-2- -M-etoksykarbonylo-lHpipera^ ne. Zwiazek ten poddaje sie dzialaniu etoksyme- tylenomaflonianu dwuetylu w temperaturze H3i0— 14G°C otrzymujac N-[SH/4-etokSykaribonylo-iHpipe- K razynylo/jS^uoro-e-pdrydjrnylol-amiinometylenoma- lonian dwuetylu o tefttperaturze topnienia, VAQ— 1I450C, a nastepnie produkt cyklizuje sie ogrzewa¬ jac go w temperaturze 205°C w wyniku czego otrzymuje sie 7n/4-etoksylcaiflDonylo-l-piperazynylov'- 60 -6-iffluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-d,8-naftyryjdyno- kairboksylan-ia o temperaturze topnienia 279— 28)1°C.Wytwarza sie zawiesine 1,0 g. karbokisylanu w V0 ml dwumetyloforimamiidu i do zawiesiny dodaje *5 sie 0,j5I3 g weglanu potasowego. Mieszanine miesza Sie w temperaturze 60°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie do roztworu 1,2 g jodku etylu.Mieszanine miesza sie w temperaturze ©0—70°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha -pod zmniejszonym cisnieniem a do pozostalosci dodaje sie wode.Po ekstrakcji chloroformem ekstrakt chlorofor¬ mowy suszy sie za pomoca bezwodnego weglanu potasowego. Chloroform oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany osad krysta¬ lizuje sie z mieszaniny dwuchlorometan i n-he- ksan otrzymujac 0yQ9 g l-etyio-6-tflluoro-l,4rJdwu- wodoro-4^ke(to-7-/4-etoksykartoonylo-(l-piperazyny- lo/-a,8-naityrydynokaribokl&ylanu-)3 etylu o tempe¬ raturze topnienia Itl^UftPC.Mieszanine 0,8 g powyzszego estru etylowego, 6 ml 10i°/o wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodni-* ca zwrotna^ w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu oo czyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 7,0M7,5 za pomoca l'0P/« kwasu octowego. Odsacza sie osad, przemywa etanolem, krystalizuje z mie¬ szaniny dwunietyloformamtidu i etanolu i suszy w temperaturze 1H0°C otrzymujac bezwodny AT-0266 [kwas l-etyio-6-ifiluoro-l,4!-dlwu/wc^^ piiperazynylo/-(l,6Hnaittyrydynokairibctaylo^ o temperaturze topnienia Etifo—OBtoPC* ¦ ' s Analiza elementarna dla CiglyRSiPsF: obliczono (%): C S6,94 H 15,315 N 1*7,40 F 5,03 stwierdzono f/ni): C 150,06 H 6j,80 IN lfi,G2 F 6,0!3 'Krysztaly identyfikuje sie jako bezwodny AT- -21266 na podstawie widma IR, analizy termicznej i dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszku.Przyklad porównawczy XV. Wytwarza sie za¬ wiesine bezwodnego AT-CS266, który otrzymuje sie tak jak w przykladzie porównawczym XIV w wo¬ dzie i miesza ja w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mane krysztaly odsacza, sie i suszy w temperatu¬ rze 3l5°C w celu u&unielcda zwiazanej fizycznie wo¬ dy otrzymujac trójwodzian AT-22166 o temperatur rze topnienia 2l20M22!4oC.Analiza elementarna dla GisHitN^OsF 'OH^O obliczono f/o): C.48,!1B H 6,1© Kl&flTT- (F 5,06 stwierdzono (*/o): C 48J0B H 16,04 N 14,915 F 5,316 Krysztaly identyfikuje sie jako trójwodzian AT- -.21266 na podstawie widma IR, analizy termicznej i dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszku.Przyklad porównawczy XVI. Bezwodny AT-Z266, który wytwarza sie stosujac tok postepowania z przykladu porównawczego XIV lub trójwodzian AT-C3266, który wytwarza sie tak jak w przykla¬ dzie porównawczym 3 rozpuszcza sie w 51% kwasie solnym i roztwór zateza' do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z wo¬ dy otrzymujac chlorowodorek AfT-21266, który top¬ nieje z rozkladem w temperaturze powyzej 3J0O°C.Przyklad porównawczy XVII. Bezwodny ATT-2266, który wytwarza sie tak jak w przykladzie porów¬ nawczym XIV luib trójwodzian AT-2266, który wy¬ twarza sie tak jak w przykladzie porównawczym XV rozpuszcza sie podczas ogrzewania w 7Vo roz¬ tworze kwasu metanosulfonowego. Po oziebieniu osad krystalizuje sie z rozcienczonego metanolu137 259 otrzymujac sól AT-SI2IC6 z kwasem metanosuilfono- wym topniejaca z rozkladem w temperaturze po¬ wyzej 300°C.(Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego póltorawodzianu kwasu 1^etylo-<6-£luoro-l,4-idwuwodoro-4-fceto-7-/il- Hpiiiperaizynyilo^,fl^i.aiftyrydynokartoolksylo znamienny tym, ze kwas l-etylo-6^f!luK)iro-l,4-dw'U- wodoox)^4cei;o-7H/1lHpii|peraKyinyloi/-il,i8^naftyryidyino- karboksylowy-S bezwodny i/lub w postaci trójwo- diziamu, ogrzewa sie w tamlperaitiuirzie powyzej okolo 60°C w obeaniosci wody uzytej w ilosci wystarcza¬ jacej do utworzenia póltoirawodziamu.E. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trójwodzian kwasu l-etylo-i6-dUuoro^l,4-dwjiwodo- ro^4!-keto-7-(/lljpijperazynylo/-l,(8-na(fltyrydynokarfbo- kisylowego^3 ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 0O°C w szczelnie zamknietym naczyniu bez dostepu wody. 3. Sposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze bezwodny kwas tyluib trójwodzian kwasu l-eftylo- ^6^filuOro-l,4Hdwuwodoro-4-ke(to-T-/l-|pi|perazynylo/- -*l,8^naiftyirydynokarboksyaowegoH3) ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo' 60°C, przy wilgotnosci wzglednej powyzej 3iG°/o. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze bezwodny kwas i/lub trójwodzian kwasu 1-etylo- -6^ffluc^o-(l4Ho^uWodoro-4-ke*to-7-i/l-lpiperazynylo/- Hl,8nnaftylrydynokariboksyilowego-3 ogrzewa sie przy wilgotnosci wzglednej powyzej SKfih. 5. Sposób wedlug zastr z. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie zawiesine bezwodnego kwasu i/luib trójwodzianu kwasu l-etylo-6-ifiluoro-il^4^dwuwodo- ro-4-keto-7-/l-piiperazynylo/-H,8-naftyrydynokairibo- ksylowego-3 w wodzie i zawiesine ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 60°C.~ (6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze bezwodny kwas ii/lu)b trójwodzian kwasu 1-etyilo- - -d,8-naftyrydynokairibok!sylowego-Q rozpuiszcza sie w zasadowym roztworze wodnym lub kwasnym roz¬ tworze wodnym i zobojetnia sie roztwór dodajac kwas luib zasade. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze sól kwasu 1-etyQo^6-dHuoro-1 ,4-dwuwodoro-4-keto-7- -^lipiperazynylo/-l,!8-naftyrydynokariboksy(lowego-3 rozpuszcza sie w wodzie i zobojetnia siie roztwór dodajac kwas luib zasade. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze stosuje sie temperature ogrzewania od powyzej Okolo ©0°C do okolo 160°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, aSLbo 3, albo 4, znamienny tym, ze stosuje sie temperature- ogirzewania od ,91°C do okolo 1,3K°C .TO. Sposób wedlug zaistrz. 1, albo 3, albo A, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, ze stasuje sie temperature ogrzewania okolo 70MrOO°C. 1H. Sposób wedlug zastrz. 1, ailibo 3, albo 4, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie pod zwiek¬ szonym cisnieniem. 112. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie temperature ogrzewania okolo liflO— 10a°C. 10 15 20 25137 259 Fig. I 1.2 h 2 10 h E o E ~ 0.8 \ I 0.2 h Póttorawodzcan hm i^hrRr COOH Wzflr Trójnodzian 30 40 50 60 Temperatura (X) 70 /7$. P "Tj N V) 4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 L(C2óa falowa (cm") CL 4000 3500 3000 2500 2000 1800 !600 1400 1200 COO 800 UCzba falom <«""'137 259 Fig. 4 ^000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 W00 1200 OOO 800 Liczba falowa (cm"1) Fig. 5 Fig 6 Wykres róznicowej analizy termicznej 9lt 1051 Wykres termogran/cmelrycznyi 2231 Wykres róznicowej ^ analizy termicznej \ 2!4t Wykres termograwimet/yczny137 259 Fig. 7 Wykres róznicowej analizy termicznej 75X Wykres terrnograwimttryczniZZLsrz^: 213^ U 225"C 2l5t- 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 674/86 Cena 100 zl PL