PL137259B1 - Method of obtaining novel sesquihydrate of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-7-/1-piperazinyl/-1,8-naphtyridinocarboxylic-3 acid - Google Patents

Method of obtaining novel sesquihydrate of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-7-/1-piperazinyl/-1,8-naphtyridinocarboxylic-3 acid Download PDF

Info

Publication number
PL137259B1
PL137259B1 PL1982235049A PL23504982A PL137259B1 PL 137259 B1 PL137259 B1 PL 137259B1 PL 1982235049 A PL1982235049 A PL 1982235049A PL 23504982 A PL23504982 A PL 23504982A PL 137259 B1 PL137259 B1 PL 137259B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
trihydrate
acid
anhydrous
ethyl
water
Prior art date
Application number
PL1982235049A
Other languages
English (en)
Other versions
PL235049A1 (pl
Inventor
Hitoshi Ichihashi
Terukazu Tanaka
Yu Imasato
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of PL235049A1 publication Critical patent/PL235049A1/xx
Publication of PL137259B1 publication Critical patent/PL137259B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/73Unsubstituted amino or imino radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/76Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77Hydrazine radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego póltorawodzianu kwasu l-etylo-6-fluo- ro-1,4^dwuwodoro^4-keto-7-/l-piperazynylo/-l,8-naf- tyrydynokarbolksylowego-3. Zwiazek ten jest cenna substancja farmakologiczna.•Kwas l-etylo-e-fluoro-l^^dwuwodoro^-keto-?- -/l-piperazynylo/-l,8-naftyrydynokarboksylowy-3 (ponizej zwiazek ten okresla sie czasami jako „AT- -2266") wyraza wzór strukturalny przedstawiony na rysunku. iSposób wytwarzania oraz uzytecznosc AT-2266 jako srodika chemoterapeutycznego ujawniono juz w Europejskim patentowym opisie wylozenio*vy:n nr 9425 (biuletyn nr 80/7). Europejski opis paten¬ towy stwierdza ogólnie, ze AT^2206 itd. moze wy¬ stepowac w postaci wódziami, jednak nie podaje zadnego konkretnego opisu wodzianu AT-2266.Brytyjski patentowy opis wylozeniowy nr 2 034 698A ujawnia AT-2266 oraz jego wodziany, a takze sole addycyjne z kwasami. Jednakze nic podaje konkretnego sposobu wytwarzania AT-2266 oraz jego wodzianów.W wyniku badan fizycznych i chemicznych wlas¬ ciwosci AT-2266 stwierdzono obecnie, ze AT-2266 moze wystepowac w postaci trójWodzianu, a takze w postaci bezwodnej. Konkretnie stwierdzono, ze zetkniecie bezwodnego AT^2266 (zwiazek ten okre¬ sla sie czasami ponizej jako „zwiazek bezwodny") z woda w temperaturze pokojowej powoduje latwe przeksztalcenie zwiazku bezwodnego w trójwodzian 10 15 20 23 AT-2266 (zwiazek ten okresla sie czasami ponizej jako „trójwodzian"), a w wyniku wysuszenia trój- wodzianu otrzymuje sie ponownie postac bezwod¬ na. Ponadto stwierdzono, ze zarówno zwiazek bez¬ wodny jak i trójwodzian sa nieodporne na swiatlo.Dlatego tez podczas wytwarzania tych zwiazków i preparatów farmakologicznych zawierajacych po¬ wyzsze zwiazki, takich jak tabletki, operacje na¬ lezy prowadzic bez dostepu swiatla, zwracajac uwage na absorpcje lub desorpcje wody krystali- zacyjnej. Takze podczas przechowywania i prze¬ noszenia produkty te nalezy zabezpieczyc przed dostepem swiatla, ciepla iAub wilgoci atmosferycz¬ nej. Pomieszczenie, w którym operuje sie zwiaz¬ kiem bezwodnym nalezy Utrzymywac w warun¬ kach mozliwie najnizszej wilgotnosci, zas w po¬ mieszczeniu, w którym operuje sie trójwodzianem nalezy utrzymywac mozliwie najnizsza temperatu¬ re i najwyzsza mozliwa wilgotnosc.Ponadto pomieszczenia te •powinny byc mozliwie najciemniejsze, korzystnie powinny to byc ciem¬ nie. Jezeli nie spelni sie wszystkich powyzszych warunków zwiazki te lub preparaty zawierajace zwiazki zmienia wage i/luib barwe na zólta iw ten sposób nie beda sluzyly praktycznym celom i stra¬ ca swoja wartosc handlowa.BSzczególne trudnosci napotyka sie poczas wy¬ twarzania preparatów farmakologicznych, takich jak tabletki, które zawieraja trójwodzian, ponie¬ waz wszystkie etapy wytwarzania nalezy prowa- 137 2*93 137 259 4 dzic w warunkach nie powodujacych utraty wody krystalizacyjnej.Na przyklad nawet jezeli do wytwarzania table¬ tek stosuje sie trójwodzian, traci sie jego wode krystalizacyjina podczas etapu suszenia, który zwy¬ kle prowadzi sie w temperaturze 40—5'0°C i nie mozna otrzymac tabletek zawierajacych jedynie trójwodzian. Otrzymane tabletki zawieraja albo mieszanine zwiazku bezwodnego i trójwodzianu albo jedynie zwiazek bezwodny.W zwiazku z powyzszym zwiazki te maja duze wady. Na podstawie badan nad tymi zwiazkami stwierdzono obecnie, ze póltorawodzian AT-2266 jest nieoczekiwanie duzo trwalszy niz zwiazek bez¬ wodny i trójwodzian.Stosujac rentgenowska analize dyfrakcyjna, spe¬ ktroskopie IR, analize termiczna, itd., stwierdzono, ze póltorawodzian AT-2266 (ponizej zwiazek ten okresla sie czasami w skrócie jako „póltorawo¬ dzian") wytwarzany sposobem wedlug wynalazku jest wyraznie rózny od zwiazku bezwodnego i trój¬ wodzianu.Jak bedzie to opisane bardziej szczególowo po¬ nizej, póltorawodzian AT^2266 jest bardziej odpor¬ ny na podwyzszona temperature, zmiany wilgotno¬ sci, swiatlo itd. niz zwiazek bezwodny i trójwo¬ dzian oraz przewyzsza zwiazek bezwodny pod wzgledem szybkosci rozpuszczania i przenikania do organizmu przez jelita. Tak wiec zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku jest szczególnie korzystny jako substancja farmakologiczna.Tak wiec przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego póltorawodzianu Ifwasu 1- -etylo-6Hfluoro-l,4^wuwodoro^^eto-7Vl-piperazy- nyloM,8-naftyrydynokarboksylowego-3, a cecha te¬ go sposobu jest to, ze kwas l-etylo-6-fluoro-l,4- -dwuwodoroj44ceto-7-/l-piperazynylo/^l,8-naftyry- dynokaTboksylowy-3, bezwodny i/hib w postaci trójwodzianu, ogrzewa sie w temperaturze powy¬ zej okolo 60°C w obecnosci wody uzytej w ilosci wystarczajacej do utworzenia póltorawodzianu.Tak wiec póltorawodzian wytwarza sie ogrzewa¬ jac AT^2266 w temperaturze powyzej okolo 60°C, w obecnosci wody w ilosci odpowiedniej do otrzy¬ mania póltorawodzianu. Jezeli jako zwiazek wyj¬ sciowy stosuje sie trójwodzian, to mozna^przepro¬ wadzic go w póltorawodzian droga ogrzewania bez dodawania dodatkowej ilosci wody, o ile ogrzewa¬ nie prowadzi sie w szczelnym naczyniu, takim jak szczelna probówka, W celu przeksztalcenia zwiaz¬ ku bezwodnego w póltorawodzian," nalezy dodac wode w ilosci co najmniej 1,5 równowaznika na równowaznik zwiazku bezwodnego* Korzystnie ogrzewanie prowadzi sie w obecnosci nadmiaru wody bez wzgledu na stosowany zwiazek wyjscio¬ wy. Wode mozna stosowac w postaci cieczy, wil¬ goci, wilgotnej lub suchej pary, itp.W wyniku badan stwierdzono, ze podczas ogrze¬ wania AT-2266 i trójwodzian^ AT-2i266 powyzej temperatury okolo 60°C zaczynaja tworzyc sie krysztaly póltorawodzianu AT-21266. Tak wiec pól¬ torawodzian jest bardzo specyficznym krysztalem i podczas jego wytwarzania do AT-2266 (jako zwiazku bezwodnego lub trójwodzianu) nalezy do¬ starczyc energie odpowiadajaca temperaturze co najmniej okolo 60°C w obecnosci odpowiedniej ilo¬ sci wody.W innym przypadku nie nastapi przeksztalcenie w krysztaly póltorawodzianu. Podczas ogrzewania stosuje sie temperature co najmniej okolo 60°C, a co najwyzej minimalna temperature, w której nastepuje rozklad AT-2266. Tak wiec nie ma kon¬ kretnego ograniczenia dotyczacego górnej granicy temperatury ogrzewania, ale ogrzewanie do tem¬ peratury powyzej 160°C nie jest szczególnie ko¬ rzystne. _ Na ogól stosuje sie temperature ogrzewania oko¬ lo 60—160°C, korzystnie temperature okolo 61— 130°C, a najkorzystniej temperature okolo 70— 100°C. Jezeli stosuje sie temperature ogrzewania wyzsza niz 100°C, to korzystnie ogrzewanie prowa¬ dzi sie w zamknietym naczyniu. Czas ogrzewania zmienia sie znacznie w zaleznosci od temperatury ogrzewania i/lub ilosci wody. Zwykle wynosi on od 5 minut do 5 tygodni.Ponizej podano pewne korzystne warianty spo¬ sobu wedlug wynalazku.Bezwodny AT-22166 lub trójwodzian AT-2266 ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 60°C i przy wilgotnosci wzglednej powyzej 30%, otrzy¬ mujac póltorawodzian AT-2266. Szybkosc przemia¬ ny w póltorawodzian rosnie wraz ze wzrostem wilgotnosci wzglednej. Poniewaz czas ogrzewania rózni sie w zaleznosci od wilgotnosci, temperatury ogrzewania itp., wynosi on od 30 minut do 5 ty¬ godni do zakonczenia przeksztalcenia.Szczególnie jezeli reakcje prowadzi sie ogrzewa¬ jac mieszanine reakcyjna w autoklawie w obec¬ nosci wilgoci, póltorawodzian powstaje w krót¬ szym okresie czasu. Otrzymany produkt suszy sie w temperaturze ponizej 80°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody, otrzymujac ostateczny produkt.Inny wariant polega na tym, ze tworzy sie za¬ wiesine bezwodnego AT-21266 lub trójwodzianu w wodzie i utrzymujac temperature powyzej okolo 60°C zawiesine te poddaje sie zetknieciu z woda w ilosci dostatecznej dla uzyskania póltorawodzia¬ nu. - Czas ogrzewania w zaleznosci od temperatury wynosi zwykle od 10 minut do 5 godzin. Reakcje prowadzi sie korzystnie stosujac mieszanie w celu przyspieszenia przeksztalcenia. Otrzymane kryszta¬ ly oddziela sie od rozpuszczalnika i suszy w wy¬ zej opisany sposób otrzymujac ostateczny produkt.Jeszcze inny wariant polega na tym, ze bezwod¬ ny AT-2266 lub trójwodzian rozpuszcza sie w wod¬ nym roztworze zasadowym lub kwasnym i roz¬ twór zobojetnia sie kwasem lub zasada podczas ogrzewania w temperaturze powyzej okolo 60°C.Otrzymuje sie póltorawodzian w postaci "kryszta¬ lów. Korzystnie zawiesine ogrzewa sie przez chwi¬ le po zobojetnieniu. ^ Otrzymany produkt oddziela sie od rozpuszczal¬ nika i suszy w temperaturze ponizej 80°C, otrzy¬ mujac koncowy produkt. Alternatywnie jako zwia¬ zek wyjsciowy mozna stosowac sól AT-2266 (sól 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60137 259 Tablica 1 1 Temperatura topnienia Analiza elementarna Widmo IR (KBr) Analiza termiczna* Dyfrakcja promieni | rentgenowskich AT-2266 | póltorawodzian 220—224°C odpowiednia dla Ci5Hi7N403F-l,5 HzO pokazano na fig. 2 rysunku pokazano na fig. 5 rysunku pokazano w tablicy 2 zwiazek bezwodny 220—224°C odpowiednia dla CibHitNiCW pokazano na fig. 3 rysunku ' pokazano na fig. 6 rysunku pokazano w tablicy 3 trójwodzian 220—224°C | odpowiednia dla Ci5Hi7N403F-3 H^O | pokazano na fig. 4 rysunku pokazano na fig. 7 rysunku pokazano w tablicy 4 *) Warunki doswiadczalne analizy termicznej: Waga próbki: 11,70 mg (póltorawodzian) 8,80 mg (zwiazek bezwodny) 10,81 mg (trójwodzian) Szybkosc ogrzewania: 5°C/min.Atmosfery: w powietrzu Zwiaizek stamidaTidiowy: nAil^Oj sodowa, chlorowodorek, octan, metanosulfonian itp.), która otrzymuje sie oddzielnie.W tym przypadku sól rozpuszcza sie w wodzie i roztwór utrzymuje sie w temperaturze powyzej okolo 6iO°C i zobojetnia kwasem lub zasada w taki sposób jak opisany poprzednio przy wytwarzaniu póltorawodzianu.Zwiazkami wyjsciowymi, które stosuje sie w po¬ wyzszych sposobach, z wyjatkiem soli, moze byc mieszanina zwiazku bezwodnego i trójwodzianu lub trójwodzian zawierajacy zwiazana fizycznie wode.Teoretyczny mechanizm wytwarzania póltora¬ wodzianu mozna zrozumiec na podstawie krzy¬ wych rozpuszczalnosci w wodzie pokazanych na fig. 1 rysunku. Rozpuszczalnosc póltorawodzianu AT-2266 w wodzie jest mniejsza niz trójwodzianu w temperaturze powyzej okolo 60°C, ale w tempe¬ raturze ponizej okolo 60°C jest odwrotnie.Dlatego tez zawsze w postaci krysztalów wy¬ dziela sie póltorawodzian tak dlugo, jak krystali¬ zacje prowadzi sie w warunkach, w których roz¬ puszczalnosc póltorawodzianu AT-2266 w wodzie jest mniejsza niz rozpuszczalnosc trójwodzianu, nawet jezeli rozpuszczona jest kazda z postaci zwiazku. W przeciwienstwie do tego tak dlugo jak krystalizacje prowadzi sie w warunkach, w któ¬ rych rozpuszczalnosc trójwodzianu AT-2266 jest mniejsza niz rozpuszczalnosc póltorawodzianu, w postaci krysztalów wydziela sie trójwodzian^ a ni¬ gdy nie otrzymuje sie póltorawodzianu.Ponizej w tablicy 1 podano fizyczne wlasciwosci póltorawodzianu w porównaniu z wlasciwosciami trójwodzianu i zwiazku bezwodnego.Tablica 2 przedstawia dyfrakcje promieni rent¬ genowskich na proszku póltorawodzianu AT-2266.Tablica 3 przedstawia dyfrakcje promieni rent¬ genowskich na proszku bezwodnego AT-2266.Tablica 4 przedstawia dyfrakcje promieni rent¬ genowskich na proszku trójwodzianu AT-2266.Wykres róznicowej analizy termicznej dla zwiaz¬ ku bezwodnego wykazuje pojedynczy pik endoter- 25 30 35 20 7,9 10,3 | H,l 11,6 • 13,0 J13,5 15 9 1 17,6 19,3 Tablica 2 I/Io 1,00 0,20 0,13 0,09 0,26 0,40 0,55 0,06 0,26 20 20,9 21,3 22,5 23,7 24,2 25,6 26,4 27,3 29,9 Wo 0,28 | 0,09 | 0,07 | 0,13 | 0,24 | 0,74 | 0,07 | 0,12 1 *,12 | 40 Warunki doswiadczenia: iGu/K=ll;,5'40l5 A/:Ni, Zródlo energii elektrycznej: 15 kV, 20 mA. 50 55 2G 104 114 14,7 1 * 17,2 19,8 20,4 21,4 21,9 Tabli I/Io 0,10 0,62 1,00 - (0,30 0,30 0,21 0,13 0,13 ca 3 26 22,4 23,3 24,4 26,1 27,3 28,6 29,3 I/Id 0,2? 0,28 0,87 0,28 0,08 040 0,08 60 Warunki doswiadczenia jak w tablicy 2. miczny w temperaturze 224°C (topnienie z rozkla¬ dem). Wykres róznicowej analizy termicznej dla 65 trójwodzianu wykazuje dwa piki endotermiczne,137 259 8 20 10,1 | 12,9 1 15,7 | 18,4 | 19,4 | 19,7 ?0,7 22,1 22,7 Tabli l/Io 1,00 0,14 0,17 0,09 0,13 0,15 0,12 0,05 0,07 . ca 4 28 24,1 24,6 25,1 26,3 27,4 28,0 28,5 29,1 29,5 I/Io 0,47 | 0,17 | 0,40 | 0,24 | 0,12 1 0,12 | 0,15 | 0,08 1 • 0,10 1 Warunki doswiadczenia jak w tablicy 2. w temperaturze 37—86°C (boczny pik w nizszej temperaturze) oraz w tej samej temperaturze jak zwiazek bezwodny (boczny pik w wyzszej tempe¬ raturze), a zmiana termiczna w nizszejtemperatu¬ rze towarzyszy uwolnieniu wody krystalizacyjnej i w tej temperaturze wykres te^mograwimetrycz- ny wykazuje spadek wagi odpowiadajacy 3 molom wody (—14,4%). 10 15 20 25 (—7,8%). Niektóre z tych wyników pokazuja fig. 5, 6 i 7 rysunku.Jak wykazuje widmo dyfrakcyjne promieni rent¬ genowskich proszku (tablice 2, 3 i 4) charaktery- stycznymi pikami póltorawodzianu sa 7,9° i 25,6° dla 26, zwiazku bezwodnego 11,1°, 14,7° i 24,4° dla 28, a trójwodzianu 10,1° dla 28. Na podstawie tych widm stwierdzono, ze powyzsze zwiazki maja zupelnie rózne struktury krystaliczne.Jak wykazuja powyzsze dane, zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku* póltorawo- dzian, nie jest postacia amorficzna wodzianu, a po¬ nadto bez watpienia rózni sie on od trójwodzianu i zwiazku bezwodnego. Na podstawie wyników analizy termicznej itp. stwierdzono ponadto, ze póltorawodzian nie jest zwiazkiem przejsciowym przemiany zwiazku bezwodnego w trójwodzian, ani trójwodzianu w zwiazek bezwodny.Ponizej wykazano trwalosc póltorawodzianu AT- ^21266.Wplyw swiatla.Zbadano starzenie kazdego proszku poddanego dzialaniu swiatla lampy fluorescencyjnej mierzac stopien zabarwienia (róznica barwy Ei/L, a, b/).Wyniki przedstawiono w ponizszych* tablicach.Próby prowadzono stosujac tabletki wyttworzone wedlug .przykladu- A i przykladu porównawczego 1 póltora¬ wodzian zwiazek bezwodny trój¬ wodzian 80 minut 1,0 8,7 3,0 Tablica 5 2 godziny 2,3 13,7 6,7 3 godziny 3,0 15,4 7,6 7 igodzin 4,3 18,4 11,1 11 godzin 5,2 19,4 13,0 28 godzin 8,4 22,0 19.2 Warunki doswiadczenia; Swiatlo: 5000 luksów (slwiatlo fluorescencyjne: FLpJliOiW, Toishilba). Róz¬ nice barwy Huntera AE/L, a, b/ zatwierdzone przez Panstwowy Urzad Standaryzacji zmierzono za pomoca róznicowego fotomeitriUi barw (ma¬ szyna cyfrowa do analizy barw CD-lSCH-d: urzadzenie prólbne Suiga).Tablica 6 — 1 'tabletka póltora¬ wodzianu 1 tabletka zwiazku | bezwodnego 1 godzina 1,0 10,3 5 godzin 3,4 ona 10 ^godzin 4,9 19,2 SO godzin i8,0 pbfii godzin 12,5 27,2 Wykres róznicowej analizy termicznej dla pól¬ torawodzianu wykazuje dwa piki endotermiczne, w temperaturze 90—115°C (boczny pik w nizszej temperaturze) oraz w tej samej temperaturze jak zwiazek bezwodny (boczny pik w wyzszej tempe¬ raturze), a zmiana termiczna w nizszej temperatu¬ rze towarzyszy uwolnieniu wody krystalizacyjnej i w tej temperaturze wykres termiczny wykazuje spadek . wagi odpowiadajacy 1,5 molowi wody w ten sam sposób i w tych samych warunkach jak powyzej. Wyniki przedstawiono w ponizszej tablicy 6.Jak wskazuja -powyzsze wyniki póltorawodzian znacznie przewyzsza odpornoscia na swiatlo zwia¬ zek bezwodny i trójwodzian.Wpfyw ogrzewania. - W komorze suiszarniczeg umieszczono badane zwiazki (1 g wagi netto) w temjperaiturae 710, 50137 259 9 lub 4!0oC i w trakcie starzenia zmierzono wage próbek. Wynika podano w ponizszych tablicach 7 (temperatura 70°C), 8 (temperatura 50PC) i 9 (tem¬ peratura 40°C).Tablica i poltora- wodizian trój¬ wodzian zwiazek bezwodny 1 godzina 0,5% 14 0 3 godziny 1,3 14 0 7 godzin 1,9 14 0 Tablica 8 póltora¬ wodzian 1 trój¬ wodzian 1 zwiazek bezwodny 2 godziny 0% 13 0 6 godzin 0 114 0 10 godzin 0 14 | ° póltora- | wodzian 1 trój¬ wodzian I zwiazek bezwodny Ta 12 (godziny (f/o 1,6 «0 blica 9 0 godzin to ¦2,5 0 \ 0,6 godzin 0 8,8 0 1 50 1 godzin o. 1 14,5 | 10 Wartosci w powyzszych tablicach wyikazuija spa¬ dek wagi w procentach wagi poczaftkowaj. Na podstawie powyzszych wyników prób stwierdzono, ze trójwodzian traci w krótkim czasie wage rów¬ nowazna trzem czasteczkom wody krystalizacyj- nej, podczasi gdy póltorawodzian nie wykazuje zadnej zmiany wagi. Z tego powodu póltorawo¬ dzian jest wzglednie trwaly podczas ogrzewania, tak jak zwiazek bezwodny.Wplyw wilgoci.Kazdy krysztal pozostawiono w eksykatorze do¬ prowadzonym do zadanej wilgotnosci za pomoca nasyconego roztworu, elektrolitów w temperaturze 30°C. Zmiany wagi zmierzono w tracie starzenia.Wyniki pokazano w tablicy 10 dla póltorawo- dzianu, w tablicy Ul dla zwiazku bezwodnego i w tablicy 1J2 dla trójwodzianu. W tablicach tych „+" oznacza wzrost, a „—" spadek.Wilgotnosc wzgledna 90,5M ... KNOa Wilgotnosc wzgledna 75j2% ... NaOl 30 35 40 45 50 55 10 ^ '*' Wilgotnosc wzgledna 50,4% ... NIH^NÓa Wilgotnosc wzgledna 46,7% ... Ca/NO/i Wilgotnosc wzgledna 0,0% ... zel krzemionkowy 10 15 20 Wilgotnosc wzgledna | 90,5% 76£ | 69,4 | 46,7 | 0,0 Ta 1 dzien +1,21% +lg2 +0,0 -0,1 -0,2 blica 10 7 dni +15 + 1,6 +0,5 -0,1 -0,2 21 dni + 1,5 + 1,4 +0,5 -0,1 -0,2 41 dni +1,4 1 +1,4 + 0,6 -01 -0,3 [ Tablica 11 Wilgotnosc wzgledna 90,5% 1 75,2 1 59,4 46,7 . 1 0,0 ,1 dzien +16,6*70 +8,9 +4,4 -0;5 0,0 2 dni + 15,6 +14,8 +'11,0 -0,5 0,0 5 dni +15,6 +16,5 + 14,2 -0,5 -0,1 | 12 dni +D5,6 1 +115,2 | + 16,0 | -0,4 -0,1 | Tablica 1(2 Wilgotnosc wzgledna | 0Oy5% | 75,2 | 59,4 | 46,7 .' 1 0,0 2 dni 0,0% 0,0 -0,1 -0,2 -5,0 6 dni +0,2 0,0 -0,1 "0,3 -19,3 14 dni + 0,2 + 0,1 -0,i -0,1 -14,2 28 dni +0,2 | +0,1 | -0,1 | "0,1 -14,2 | Jak pokazano powyzej, póltorawodzian praktycz¬ nie nie absorbuje i nie desorbuje wody w zakre¬ sie od nizszej do wyzszej wilgotnosci. Z drugiej strony zwiazek bezwodny najwyrazniej absorbuje wode przy wyzszej wilgotnosci, a trójwodzian uwalnia wode plrzy niskiej wilgotnosci.Na podstawie wyników analizy termicznej i dy¬ frakcji promieni rentgenowskich na proszku kaz¬ dego zwiazku w stanie równowagi pomiedzy ab¬ sorpcja i uwalnianiem wody slwierdzono, ze kry¬ staliczny zwiazek bezwodny i krystaliczny trój¬ wodzian ulegaja wzajemnemu przeksztalceniu, na¬ tomiast póltorawodzian nie ulega przeksztalceniu w zadna postac. Stwierdzono równiez, ze iria pól- . torawodzian nie wywiera wplywu zadna zmiana* wilgotnosci, podczas gdy wywiera ona znaczacy wplyw na zwiazek bezwodny i trójwodzian.Szybkosc rozpuszczania. zmierzono szybkosc rozpuszczania kazdego spro¬ szkowanego zwiazku w nastejpujacy sposób.Próby rozpuszczania prowadzono na sproszkowa¬ nych próbkach równowaznych 100 mg ^bezwodnego AT-026)6, w 1 litrze srodowiska,, które utrzymy¬ wano w temperaturze 7!R$$PC podczas mieszania za pomoca dwulopatkowego mieszadla (50 obrotów na minute). W regularnych odstejpach czasu pobie¬ rano 3 ml roztworu. Po odsaczeniu nierozpuszcizad-137 259 11 nego zwiazku 1 ml przesaczu rozcienczono 9 ml 0,1 n kwasu soflnego. Szybkosc rozpuszczania zwiazku obliczono na podstawie pomiarów absor¬ pcji roztworu,przy 206 nm i Ejjfm =1,3XW.Roztwór o pH 1,2: pierwszy roztwór okreslony w metodzie badania rozpadu w. Farmakopei Japon- iskiej (wydanie 9) Roztwór o pH 5: roztwór otrzymany z roztworu pierwszego po doprowadzeniu! do wartosci pH 5 i okreslony w metodzie badania rozpadu w Far¬ makopei Japonskiej (wydanie 9)* Sposób wytwarzania pierwszego i drugiego roz¬ tworu: Roztwór pierwszy: rozpuszcza sie 2fi g chlorku sodowego w 24,0 ml rozcienczonego kwasu solnego i dodaje odpowiednia ilosc wody otrzymujac 1^000 mil rozitwojru. Otrzymany roztwór jest przezroczy¬ sty i bezbarwny a jego pH wynosi okolo 1,2. Roz¬ twór drugi: rozpuszcza sie 35,® g ortctfosiforanu dwusodowego w 6,0 ml rozcienczonego kwasu sol¬ nego i dodaje sie odpowiednia ilosc wody otrzy¬ mujac 1000 md roztworu. Otrzymany roztwór jest Tablica IB póltora- wodzian zwiazek bezwodny trój- wodzian 2 mi¬ nuty 712% 95 5 mi¬ nut 96 10 minut 1(00 10 16 minut 15 100 30 minut 27 Tablica 114 póltora¬ wodzian zwiazek bezwodny trój- wodzian 2 mi¬ nuty 85% 2 85 5 mi¬ nut 100 10 93 10 minut _ 14 100 15 minuit _ 19 — minut 35 — 10 15 20 25 30 35 40 45 50 12 Tablica 15 póltora- | wodzian zwiazek bezwodny I trój- wodzian 2 minuty 910% 81 • 6 minut 99 89 100 10 minut 100 | 94 — przezroczysty i bezbarwny, a jego odczyn pH wy¬ nosi okolo7,15. f ¦ W tablicach 1$, 14 i 115 podano predkosci roz¬ puszczania odpowiednio w wodzie, w pierwszym roztworze i w drugim roztworze.Predkosc rozpuszczania zmierzono równiez sto¬ sujac tabletki otrzymane wedlug przykladu A i przykladu porównawczego 1 zgodnie ze sposobem opisanym powyzej. Wyniki przedstawiono w tabli¬ cy 16.Jak pokazano w tablicy 10, póltorawodzian roz¬ puszcza sie -szybciej niz zwiazek bezwodny. Te sa¬ rna tendencje obserwuje sie w przypadku table¬ tek.Ponadto rmierzono czasy rozpadu tabletek zawie¬ rajacych odpowiednio póltorawodzian i zwiazek bezwodny stosujac metode badania rozpadu table¬ tek okreslona w Farmakopei Japonskiej i na pod¬ stawie wyników sitwierdzono,, ze tabletki zawiera¬ jace póltorawodzian. ulegaja rozpadowi szybciej niz te, które zawieraja zwiazek bezwodny.Szybkosc przenikania do krwi.Psom mysliwskim podano doustnie póltorawo¬ dzian, trójwodzian i zwiazek bezwodny w postaci kapsulek. W regularnych odstepach czasu po po¬ daniu pobierano krew i mierzono stezenie leku w plazmie. Na podstawie wyników stwierdzono, ze póltorawodzian przenika do krwi w tym samym stopniu*co trójwodziian, lecz znacznie sifcniej niz zwialzek bezwodny.Czynnosc przeeiwbakteryjna in vitro i in/vivo póltorawodzianu jest zasadniczo taka sama jak znanego AT-02616.Dawka pólJtorawodzianu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku moze róznic sie w zaleznosci od wieku, wagi ciala i stanu pacjentów, drogi po¬ dawania, ilosci podawan itp., ale na ogól wynosi Tablica 16 tabletka póltora- wodzianu tabletka zwiazku bezwod¬ nego wc*fla roztwór o pH 1,2 woda roztwór o pH 1,2 2 mi¬ nuty 44% 97 ¦ 5 mi¬ nut ?6 100 * 111% 28 10 minut 90 • — 23 50 15 minut ^- 40 08 30 minut 70 10018 137 259 14 1,7—120 mg na kilogram wagi ciala dziennie, ko¬ rzystnie 3,5—80 mg na kilogram wagi ciala dzien* nie, w przypadku podawania ludziom. Dawke moz¬ na podzielic i podawac dwa do kilku razy dzien¬ nie. Korzystna droga podawania jest droga do¬ ustna.Póltorawoidzian wytwarzamy sposobem wedlug wynalazku mozna podawac jako taki, ale zwyikle podaje sie go w postaci preparatów farmakolo¬ gicznych z farmakologicznie dolpuszczalnymi nosni¬ kami lub srodkami pomocniczymi. Konkretnymi przykladami sa tabletki, kapsu^i, granulki., mikro- granuifci, proszki itp. Te preparaty farmakologicz¬ ne wytwarza sie stosujac typowe sposoby.Srodkami pomocniczymi- i nosnikami sa substan¬ cje, które zwykle .stosuje sie do wytwarzania pre¬ paratów farmakologicznych i które nie reaguja ze zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wyna¬ lazku. Tymi srodkami pomocniczymi i nosnikami sa korzyistnie ciala stale, a ich .przykladami sa np. skrobia, mannit, celuloza krystaliczna, sól sodowa kairbofcsymetylocelulozy, itp.Preparaty farmakologiczne, np. talblertki i kapsul¬ ki, moga zawierac okolo HO1—700 mg, na ogól 50— 500 mg póltorawodzianu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, w talbfletce lub kapsulce. Hosci te moga byc TÓzne w zaleznosci od tego czy dana ilosc póltorawodzianu podaje sie jednorazowo czy w dawce podzielonej.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady i przyklady porównawcze.Pr z yk,lad I. 10 g bezwodnego AT-Stó6» pozo¬ stawia7 sie w piecu wilgotnosciowym (temperatura 70°C, wilgotnosc wzgledna 90*/o) w ciagu 2t) godzin w celu otrzymania postaci krystalicznej i otrzy¬ mane krysztaly suszy sie w temperaturze 70—&0°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody, otrzy¬ mujac 210 g póltorawodzianu AT-G&6I6 o tempera¬ turze topnienia 2!2IOM2i240C.Analiza elementarna (dla Pi^HnfN^aF ? 1„5 H^O) obliczono (Vo): C mfft H (5JS0 dST /16,1& F 5,4*7 stwierdzono <•/§): C lS1^8f H 5,619 N 16,1(4 F 5,78 Krysztaly identyfikuje sie jako póltorawodzian AT-GI266 za pomoca widma IR, anallizy termicznej i dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszku.Przyklad II. 20 g póltorawodzianu AT-GBJ66 otrzymuje sie z 22 g trójwodzianu AT-2268 stosu¬ jac postepowania z przykladu I.Przyklad III. TJworzy sie zawliesin^ okolo 10 g bezwodnego fcrójlwodziiahu AT-0266 w 50 ml wody, która utrzymuje sie mieszajac w tem^pera- turze 70°C. Zawiesine zaszczepia sie okolo 0,1 g krystalicznego póltorawoldzianu AiT-Q2l6i6, a nastep¬ nie miesza sie w ciagu okolo 1 godziny. Otrzyma¬ ne krysztaly odsacza sie podczas ogrzewania i kry¬ sztaly suszy sie w ciaglu 2 godzin w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac póltorawo- dzian AT-2S66.Przyklad IV. Wytwarza sie zawiesine 10 g bezwodnego AT-I22I66 w 100 ml wody i zawiesine ogrzewa sie podczas mieszania w temperaturze 80°C i uitrzymuje w temperaturze 80°C w ciagu 20 minut. Otrzymane krysztaly odsacza &ie i su¬ szy za pomoca bezwodnego chlorku wapniowego w eksykatorze w ciagu 1 godziny otrzymujac 10,7 g póltorawodzianu AT-GE06.Przyklad V. Okolo 10 g bezwodnego AT-2BG6 luib trójwodzianu rozpuszcza sie w 150 ml l,5*/§ wodnego rozitworu wodorotlenku sodowego. Roz¬ twór ogrzewa sie do temperatury T0° C i zobojet¬ nia sie 3KW© kwasem octowym, który uprzednio ogrzewa sie do temperatury 70°C. Odsacza sie ofcad i suszy go w ternlperaturze 70—<8"0°C w celu usu¬ niecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac pól¬ torawodzian AT^2286.Przyklad VI. Trój^odzian ATH2Qi6ti zamyka sie szczelnie w amlpulce i utrzymuje w tempera- jg turze 60—<5t2°C w ciagu tygodnia. Wilgotne proszki suszy sie w temperaturze 7101—®0°C w celu usunie¬ cia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac pólitora¬ wodzian AT-2266.Przyklad VII. Trójwodzian AT-2G66 'utrzy- 20 muje sie w temperaturze 1BI10C w autoklawie w ciagu 1 godziny. Wilgotne .proszki suszy sie w tem¬ peraturze TO—fflfC w celu usuniecia zwiajzanej fi¬ zycznie wody otrzymujac póltorawodzian AT-22B6.Przykla/d VIII. Tr6jwodzian AT-0286 lub sr zwiajzek bezwodny utrzymuje sie w komorze, do której wdmuchuje sie pare w temperaturze okolo 1I10°C w ciagu godziny. Wilgotne proszki suszy sie w temperaturze 70-h8!00C w celu usuniecia zwia¬ zanej fizycznie wody otrzymujac póltorawodzian 30 AT-am Przyklad IX. Okolo 10 g chlorowodorku AT- -2266 rozpuszcza sie w goracej wodzie w tempera¬ turze okolo 7"0°C i zobojetnia sie za pomoca H5§/« wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, który 35 uprzednio ogrzewa sie do terriperatury 70°C. Od¬ sacza sie osad i suszy go w ternlperaturze 70—B0°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzy¬ mujac póltorawodzian AT-I2I2I66.Przyklad1 X. 20 g (60,i8 mola) bezwodnego 40 AT-8EI6I6 i 1,7 g {|9M mola) wody zamyka sie szczelnie w ampulce i utrzymuje w ternlperaturze 70°C w ciagu 2)4 godzin otrzymujac póltorawodzian AT-2S66.# Przyklad XI. Trójwodzian AT-Qt266 pozosta¬ wia sie w komorze wilgotnosciowej (tenijperatotra 70°C, wilgotnosc wzglejdna 3(M) w ciajgu 4 tygodni W celu utworzenia postaci krystalicznej i otrzy¬ mane krysztaly suszy sie w temperaturze 70— 0 80°C w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac póltorawodzian AT^2I268.Przyklad XII. Trójwodzian AT-22B6 zamyka sie szczelinie w ampu&e i utrzyirriuije w temperatu¬ rze 180°C w ciaigu godziny. Wilgotne proszki suszy 55 sie w temperaturze TO^-filOt w celu usuniecia zwiazanej fizycznie wody otrzymujac póltorawo¬ dzian AT-(2l2ft6.Przyklad porównawczy XIIL 200 g bezwodnego ATJ2266, 130 g skrobi kukurydzianej, 10 g soli w wapniowej kanboksymetylocelulozy ugniata sie rar zem z woda. Po wysuszeniu w powietrznym zlozu fluidalnym w temperaturze Qti°C mieszanine prze¬ siewa sie. Do granulek dodaje sie 7 g stearynianu magnezowego, 3 g jasnego bezwodnego kwasu 95 krzemowego i otrzymuje sie granulki. Granulki137 259 15 W formuje sie w taWeltki, kazda o wadze 175 mg, zawierajaca 100 mg bezwodnego ATM2B66.Twardosc: 11,2 kg Czas rozpadu: 80 'min. flwoda) 120 'min. iflpierwszy roztwór) 5 Przyklad porównawczy XIV. 2,6^dwucMoro-3^ni- tropirydyne podidaje sie reakcji z N-etoksykarbo- nylopiperazyna otrzymujac e-chloro-z-M-etoksykar- bonyio-1-piperazynyflo/^^ Produkt. 10 bez oczyszczania, ogrzewa sie z etanolowym roz¬ tworem amoniaku w autoklawie w temperaturze I20Ml2GoC otrzymujac 6-amino-l2S-/4-eitoksykarfbony- lo-lHpiperazynylo/-3HnitropiTydyne (temperatura topnienia 13l2-HlB!40C), która podidaje sie dzialaniu 15 bezwodnika octowego w kwasie octowymi otrzy¬ mujac 6-acetyloamino-i2V4-etoksykairibonyilo-'l-piipe» razynylo/^-nitropiirydyne o temperaturze topnienia 168—I169°C, Zwiazek ten uwodarnia sie katalitycz¬ nie w obecnosci 5°/o paliaidu na wejglu w kwasie 20 octowym otrzymujac S-aimino-ie-acetyloamino-^-A- -e^okssykair Otrzymana pochodna 3-aminowa, bez dalszego oczyszczania, rozpuszcza sie w mieszaninie etanol _ i 42*/o kwas cziterofluoroborowy i do tego roz- [25 tworu dodaje sie podczas mieszania roztwór azo¬ tynu izoamylu w etanolu w temperaturze ponizej 0°C Po uplywie 20 minut do roztworu dodaje sie eter. Odsacza sie otrzymany osad i przemywa go mieszanina metanolu i eteru, a nastepnie Chloro- 30 formem otrzymujac sol dwuazoniowa czteroifluoro- boranu 6-acetydoamino^2-/4-^toksykaribonylo-jl-pipe- razynyflo/-3-piirydyny topniejaca z rozkladeim w 'temperaturze 111I7Uh117,15°C.Zawiesine soli xbwuazoniowej w toluenie ogrze- 35 wa sie stopniowo i utrzymuje, mieszajac, w tem¬ peraturze 120°C (temperatura kapieli) w ciagu 30 minut. Rozpuszczailniik odiparowuje sie ,pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc alkalizuje 10*/o roztworem weglanu sodowego, po czym ekstrahuje 40 chloroformem.Ekstrakt chloroformowy suszy sie za pomoca , bezwodnego weglanu potasowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika krystaliczna pozostalosc ponownie krystalizuje sie z octanu etylu Otrzymujac 6-ace- ' * t^oantfno-$HMretoksyto -piperazynylo/-3i- -fluoropirydyne .0 temperaturze topnienia li3Gi— "iaa°c. ; Pochodna 3-fluorowa hydrolizuje sie stosujac mieszanine U5P/o klwaisu solnego i metanolu w sto- 50 sunku objetosciowym 1 :2 otrzymujac 6-aimino-2- -M-etoksykarbonylo-lHpipera^ ne. Zwiazek ten poddaje sie dzialaniu etoksyme- tylenomaflonianu dwuetylu w temperaturze H3i0— 14G°C otrzymujac N-[SH/4-etokSykaribonylo-iHpipe- K razynylo/jS^uoro-e-pdrydjrnylol-amiinometylenoma- lonian dwuetylu o tefttperaturze topnienia, VAQ— 1I450C, a nastepnie produkt cyklizuje sie ogrzewa¬ jac go w temperaturze 205°C w wyniku czego otrzymuje sie 7n/4-etoksylcaiflDonylo-l-piperazynylov'- 60 -6-iffluoro-l,4-dwuwodoro-4-keto-d,8-naftyryjdyno- kairboksylan-ia o temperaturze topnienia 279— 28)1°C.Wytwarza sie zawiesine 1,0 g. karbokisylanu w V0 ml dwumetyloforimamiidu i do zawiesiny dodaje *5 sie 0,j5I3 g weglanu potasowego. Mieszanine miesza Sie w temperaturze 60°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie do roztworu 1,2 g jodku etylu.Mieszanine miesza sie w temperaturze ©0—70°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie do sucha -pod zmniejszonym cisnieniem a do pozostalosci dodaje sie wode.Po ekstrakcji chloroformem ekstrakt chlorofor¬ mowy suszy sie za pomoca bezwodnego weglanu potasowego. Chloroform oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany osad krysta¬ lizuje sie z mieszaniny dwuchlorometan i n-he- ksan otrzymujac 0yQ9 g l-etyio-6-tflluoro-l,4rJdwu- wodoro-4^ke(to-7-/4-etoksykartoonylo-(l-piperazyny- lo/-a,8-naityrydynokaribokl&ylanu-)3 etylu o tempe¬ raturze topnienia Itl^UftPC.Mieszanine 0,8 g powyzszego estru etylowego, 6 ml 10i°/o wodorotlenku sodowego i 2 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodni-* ca zwrotna^ w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu oo czyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 7,0M7,5 za pomoca l'0P/« kwasu octowego. Odsacza sie osad, przemywa etanolem, krystalizuje z mie¬ szaniny dwunietyloformamtidu i etanolu i suszy w temperaturze 1H0°C otrzymujac bezwodny AT-0266 [kwas l-etyio-6-ifiluoro-l,4!-dlwu/wc^^ piiperazynylo/-(l,6Hnaittyrydynokairibctaylo^ o temperaturze topnienia Etifo—OBtoPC* ¦ ' s Analiza elementarna dla CiglyRSiPsF: obliczono (%): C S6,94 H 15,315 N 1*7,40 F 5,03 stwierdzono f/ni): C 150,06 H 6j,80 IN lfi,G2 F 6,0!3 'Krysztaly identyfikuje sie jako bezwodny AT- -21266 na podstawie widma IR, analizy termicznej i dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszku.Przyklad porównawczy XV. Wytwarza sie za¬ wiesine bezwodnego AT-CS266, który otrzymuje sie tak jak w przykladzie porównawczym XIV w wo¬ dzie i miesza ja w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ mane krysztaly odsacza, sie i suszy w temperatu¬ rze 3l5°C w celu u&unielcda zwiazanej fizycznie wo¬ dy otrzymujac trójwodzian AT-22166 o temperatur rze topnienia 2l20M22!4oC.Analiza elementarna dla GisHitN^OsF 'OH^O obliczono f/o): C.48,!1B H 6,1© Kl&flTT- (F 5,06 stwierdzono (*/o): C 48J0B H 16,04 N 14,915 F 5,316 Krysztaly identyfikuje sie jako trójwodzian AT- -.21266 na podstawie widma IR, analizy termicznej i dyfrakcji promieni rentgenowskich na proszku.Przyklad porównawczy XVI. Bezwodny AT-Z266, który wytwarza sie stosujac tok postepowania z przykladu porównawczego XIV lub trójwodzian AT-C3266, który wytwarza sie tak jak w przykla¬ dzie porównawczym 3 rozpuszcza sie w 51% kwasie solnym i roztwór zateza' do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z wo¬ dy otrzymujac chlorowodorek AfT-21266, który top¬ nieje z rozkladem w temperaturze powyzej 3J0O°C.Przyklad porównawczy XVII. Bezwodny ATT-2266, który wytwarza sie tak jak w przykladzie porów¬ nawczym XIV luib trójwodzian AT-2266, który wy¬ twarza sie tak jak w przykladzie porównawczym XV rozpuszcza sie podczas ogrzewania w 7Vo roz¬ tworze kwasu metanosulfonowego. Po oziebieniu osad krystalizuje sie z rozcienczonego metanolu137 259 otrzymujac sól AT-SI2IC6 z kwasem metanosuilfono- wym topniejaca z rozkladem w temperaturze po¬ wyzej 300°C.(Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego póltorawodzianu kwasu 1^etylo-<6-£luoro-l,4-idwuwodoro-4-fceto-7-/il- Hpiiiperaizynyilo^,fl^i.aiftyrydynokartoolksylo znamienny tym, ze kwas l-etylo-6^f!luK)iro-l,4-dw'U- wodoox)^4cei;o-7H/1lHpii|peraKyinyloi/-il,i8^naftyryidyino- karboksylowy-S bezwodny i/lub w postaci trójwo- diziamu, ogrzewa sie w tamlperaitiuirzie powyzej okolo 60°C w obeaniosci wody uzytej w ilosci wystarcza¬ jacej do utworzenia póltoirawodziamu.E. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trójwodzian kwasu l-etylo-i6-dUuoro^l,4-dwjiwodo- ro^4!-keto-7-(/lljpijperazynylo/-l,(8-na(fltyrydynokarfbo- kisylowego^3 ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 0O°C w szczelnie zamknietym naczyniu bez dostepu wody. 3. Sposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze bezwodny kwas tyluib trójwodzian kwasu l-eftylo- ^6^filuOro-l,4Hdwuwodoro-4-ke(to-T-/l-|pi|perazynylo/- -*l,8^naiftyirydynokarboksyaowegoH3) ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo' 60°C, przy wilgotnosci wzglednej powyzej 3iG°/o. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze bezwodny kwas i/lub trójwodzian kwasu 1-etylo- -6^ffluc^o-(l4Ho^uWodoro-4-ke*to-7-i/l-lpiperazynylo/- Hl,8nnaftylrydynokariboksyilowego-3 ogrzewa sie przy wilgotnosci wzglednej powyzej SKfih. 5. Sposób wedlug zastr z. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie zawiesine bezwodnego kwasu i/luib trójwodzianu kwasu l-etylo-6-ifiluoro-il^4^dwuwodo- ro-4-keto-7-/l-piiperazynylo/-H,8-naftyrydynokairibo- ksylowego-3 w wodzie i zawiesine ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 60°C.~ (6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze bezwodny kwas ii/lu)b trójwodzian kwasu 1-etyilo- - -d,8-naftyrydynokairibok!sylowego-Q rozpuiszcza sie w zasadowym roztworze wodnym lub kwasnym roz¬ tworze wodnym i zobojetnia sie roztwór dodajac kwas luib zasade. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze sól kwasu 1-etyQo^6-dHuoro-1 ,4-dwuwodoro-4-keto-7- -^lipiperazynylo/-l,!8-naftyrydynokariboksy(lowego-3 rozpuszcza sie w wodzie i zobojetnia siie roztwór dodajac kwas luib zasade. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze stosuje sie temperature ogrzewania od powyzej Okolo ©0°C do okolo 160°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, aSLbo 3, albo 4, znamienny tym, ze stosuje sie temperature- ogirzewania od ,91°C do okolo 1,3K°C .TO. Sposób wedlug zaistrz. 1, albo 3, albo A, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, ze stasuje sie temperature ogrzewania okolo 70MrOO°C. 1H. Sposób wedlug zastrz. 1, ailibo 3, albo 4, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie pod zwiek¬ szonym cisnieniem. 112. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie temperature ogrzewania okolo liflO— 10a°C. 10 15 20 25137 259 Fig. I 1.2 h 2 10 h E o E ~ 0.8 \ I 0.2 h Póttorawodzcan hm i^hrRr COOH Wzflr Trójnodzian 30 40 50 60 Temperatura (X) 70 /7$. P "Tj N V) 4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 L(C2óa falowa (cm") CL 4000 3500 3000 2500 2000 1800 !600 1400 1200 COO 800 UCzba falom <«""'137 259 Fig. 4 ^000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 W00 1200 OOO 800 Liczba falowa (cm"1) Fig. 5 Fig 6 Wykres róznicowej analizy termicznej 9lt 1051 Wykres termogran/cmelrycznyi 2231 Wykres róznicowej ^ analizy termicznej \ 2!4t Wykres termograwimet/yczny137 259 Fig. 7 Wykres róznicowej analizy termicznej 75X Wykres terrnograwimttryczniZZLsrz^: 213^ U 225"C 2l5t- 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 674/86 Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego póltorawodzianu kwasu 1^etylo-<6-£luoro-l,4-idwuwodoro-4-fceto-7-/il- Hpiiiperaizynyilo^,fl^i.aiftyrydynokartoolksylo znamienny tym, ze kwas l-etylo-6^f!luK)iro-l,4-dw'U- wodoox)^4cei;o-7H/1lHpii|peraKyinyloi/-il,i8^naftyryidyino- karboksylowy-S bezwodny i/lub w postaci trójwo- diziamu, ogrzewa sie w tamlperaitiuirzie powyzej okolo 60°C w obeaniosci wody uzytej w ilosci wystarcza¬ jacej do utworzenia póltoirawodziamu. E. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze trójwodzian kwasu l-etylo-i6-dUuoro^l,4-dwjiwodo- ro^4!-keto-7-(/lljpijperazynylo/-l,(8-na(fltyrydynokarfbo- kisylowego^3 ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 0O°C w szczelnie zamknietym naczyniu bez dostepu wody. 3. Sposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze bezwodny kwas tyluib trójwodzian kwasu l-eftylo- ^6^filuOro-l,4Hdwuwodoro-4-ke(to-T-/l-|pi|perazynylo/- -*l,8^naiftyirydynokarboksyaowegoH3) ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo' 60°C, przy wilgotnosci wzglednej powyzej 3iG°/o. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze bezwodny kwas i/lub trójwodzian kwasu 1-etylo- -6^ffluc^o-(l4Ho^uWodoro-4-ke*to-7-i/l-lpiperazynylo/- Hl,8nnaftylrydynokariboksyilowego-3 ogrzewa sie przy wilgotnosci wzglednej powyzej SKfih. 5. Sposób wedlug zastr z. 1, znamienny tym, ze wytwarza sie zawiesine bezwodnego kwasu i/luib trójwodzianu kwasu l-etylo-6-ifiluoro-il^4^dwuwodo- ro-4-keto-7-/l-piiperazynylo/-H,8-naftyrydynokairibo- ksylowego-3 w wodzie i zawiesine ogrzewa sie w temperaturze powyzej okolo 60°C.~ (6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze bezwodny kwas ii/lu)b trójwodzian kwasu 1-etyilo- - -d,8-naftyrydynokairibok!sylowego-Q rozpuiszcza sie w zasadowym roztworze wodnym lub kwasnym roz¬ tworze wodnym i zobojetnia sie roztwór dodajac kwas luib zasade. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze sól kwasu 1-etyQo^6-dHuoro-1 ,4-dwuwodoro-4-keto-7- -^lipiperazynylo/-l,!8-naftyrydynokariboksy(lowego-3 rozpuszcza sie w wodzie i zobojetnia siie roztwór dodajac kwas luib zasade. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, ze stosuje sie temperature ogrzewania od powyzej Okolo ©0°C do okolo 160°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, aSLbo 3, albo 4, znamienny tym, ze stosuje sie temperature- ogirzewania od ,91°C do okolo 1,3K°C .TO. Sposób wedlug zaistrz. 1, albo 3, albo A, albo 5, albo 6, albo 7, znamienny tym, ze stasuje sie temperature ogrzewania okolo 70MrOO°C. 1H. Sposób wedlug zastrz. 1, ailibo 3, albo 4, zna¬ mienny tym, ze reakcje prowadzi sie pod zwiek¬ szonym cisnieniem. 112. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie temperature ogrzewania okolo liflO— 10a°C. 10 15 20 25137 259 Fig. I 1.2 h 2 10 h E o E ~ 0.8 \ I 0.2 h Póttorawodzcan hm i^hrRr COOH Wzflr Trójnodzian 30 40 50 60 Temperatura (X) 70 /7$. P "Tj N V) 4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 L(C2óa falowa (cm") CL 4000 3500 3000 2500 2000 1800 !600 1400 1200 COO 800 UCzba falom <«""'137 259 Fig. 4 ^000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 W00 1200 OOO 800 Liczba falowa (cm"1) Fig. 5 Fig 6 Wykres róznicowej analizy termicznej 9lt 1051 Wykres termogran/cmelrycznyi 2231 Wykres róznicowej ^ analizy termicznej \ 2!4t Wykres termograwimet/yczny137 259 Fig. 7 Wykres róznicowej analizy termicznej 75X Wykres terrnograwimttryczniZZLsrz^: 213^ U 225"C 2l5t- 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 674/86 Cena 100 zl PL
PL1982235049A 1981-02-13 1982-02-12 Method of obtaining novel sesquihydrate of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-7-/1-piperazinyl/-1,8-naphtyridinocarboxylic-3 acid PL137259B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56020749A JPS57134482A (en) 1981-02-13 1981-02-13 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL235049A1 PL235049A1 (pl) 1982-09-27
PL137259B1 true PL137259B1 (en) 1986-05-31

Family

ID=12035831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982235049A PL137259B1 (en) 1981-02-13 1982-02-12 Method of obtaining novel sesquihydrate of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-7-/1-piperazinyl/-1,8-naphtyridinocarboxylic-3 acid

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4442101A (pl)
EP (1) EP0058614B1 (pl)
JP (1) JPS57134482A (pl)
KR (1) KR870000322B1 (pl)
AU (1) AU547082B2 (pl)
CA (1) CA1216292A (pl)
CS (1) CS254958B2 (pl)
DD (1) DD202573A5 (pl)
DE (1) DE3266261D1 (pl)
DK (1) DK160046C (pl)
ES (1) ES509538A0 (pl)
FI (1) FI71144C (pl)
HU (1) HU186473B (pl)
MX (1) MX158194A (pl)
NO (1) NO156721C (pl)
PH (1) PH18177A (pl)
PL (1) PL137259B1 (pl)
YU (1) YU43785B (pl)
ZA (1) ZA82740B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2758259A (en) * 1953-06-23 1956-08-07 Mallory & Co Inc P R Electrolytic capacitor device
US2856570A (en) * 1954-06-02 1958-10-14 Mallory & Co Inc P R Electrolytic capacitor
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
HUT40429A (en) * 1985-04-29 1986-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
JP3449658B2 (ja) * 1994-12-21 2003-09-22 杏林製薬株式会社 安定性に優れた8−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US8629178B2 (en) * 2009-11-03 2014-01-14 Li Liu Sodium tanshinone IIA sulfonate hydrate and preparation method and use thereof
US20160046603A1 (en) * 2013-03-08 2016-02-18 Melinta Therapeutics, Inc. Crystalline Forms of D-Glucitol, 1-Deoxy-1-(Methylamino)-, 1-(6-Amino-3,5-Difluoropyridine-2-Yl)-8-Chloro-6-Fluoro-1,4-Dihydro-7-(3-Hydroxyazetidin-1-Yl)-4-Oxo-3-Quinolinecarboxylate
KR102214067B1 (ko) 2014-02-27 2021-02-09 엘지전자 주식회사 산 질화물 형광체, 그 제조 방법 및 이를 이용한 발광 소자 패키지

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
CA947301A (en) * 1970-01-28 1974-05-14 Sumitomo Chemical Company Process for the preparation of compound having antibacterial action
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
FI71144B (fi) 1986-08-14
FI71144C (fi) 1986-11-24
EP0058614B1 (en) 1985-09-18
HU186473B (en) 1985-08-28
KR870000322B1 (ko) 1987-02-27
JPS57134482A (en) 1982-08-19
DK63482A (da) 1982-08-14
NO820430L (no) 1982-08-16
YU26582A (en) 1986-04-30
YU43785B (en) 1989-12-31
DK160046C (da) 1991-06-10
CS99882A2 (en) 1987-07-16
PH18177A (en) 1985-04-12
ZA82740B (en) 1982-12-29
US4442101A (en) 1984-04-10
AU547082B2 (en) 1985-10-03
FI820466L (fi) 1982-08-14
CS254958B2 (en) 1988-02-15
AU8017382A (en) 1982-08-19
DK160046B (da) 1991-01-21
PL235049A1 (pl) 1982-09-27
JPH0243753B2 (pl) 1990-10-01
ES8307793A1 (es) 1983-08-01
MX158194A (es) 1989-01-16
NO156721B (no) 1987-08-03
EP0058614A1 (en) 1982-08-25
ES509538A0 (es) 1983-08-01
DE3266261D1 (en) 1985-10-24
DD202573A5 (de) 1983-09-21
NO156721C (no) 1987-11-11
KR830009096A (ko) 1983-12-17
CA1216292A (en) 1987-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL137259B1 (en) Method of obtaining novel sesquihydrate of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-keto-7-/1-piperazinyl/-1,8-naphtyridinocarboxylic-3 acid
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
JP2721434B2 (ja) ヘテロ環ビス(フォスフォン酸)誘導体1水和物の新規結晶
CN102442972A (zh) 一种普拉克索及其二盐酸盐一水合物的工业化制备方法
CN105906678B (zh) 氟取代含葡萄糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用
CN102464639A (zh) 麦考酚酸钠的新晶型及其制备方法
CA1200544A (en) Crystalline cephalosporin
PL180163B1 (pl) heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej PL PL PL PL PL PL PL
CN102372672B (zh) 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用
US3666803A (en) N-hydroxyalkyl-2,4,6-triiodosuccinanilic acids
CN110240623A (zh) 可降低3',5'-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法
GB2054556A (en) Preparation of hydroxy derivatives of 2-isopropylamino-pyrimidine
US4287355A (en) Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts
CN1072208C (zh) 斯诺普利结晶的制备和质量检测
CN107056860A (zh) 2-肼基腺苷及其制备方法
CN115403560B (zh) 一种艾普拉唑镁晶型及其制备方法
Hann et al. The synthesis of a lactose carboxylic acid (5-β-d-galactosido-α-d-glucoheptonic acid)
SU1351881A1 (ru) Способ получени моногидрата сульфата магни
US5589593A (en) Crystalline form of a cephalosporin antibiotic
CN111004230A (zh) 盐酸硫胺及其合成方法和药物
WO1996002531A1 (en) Water soluble orally effective iron chelator
US5834492A (en) Water soluble orally effective iron chelator
CN113087680A (zh) Dota晶型及其制备方法
JP2741061B2 (ja) ビスマス塩の誘導体及びその製造法及びそれを用いた抗潰瘍剤
JPS62167726A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体を含む医薬組成物