CS254958B2 - Method of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-piperazinyl)-1,8-naphthohydridine-3-carboxyl acid's sesquihydrate preparation - Google Patents

Method of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-piperazinyl)-1,8-naphthohydridine-3-carboxyl acid's sesquihydrate preparation Download PDF

Info

Publication number
CS254958B2
CS254958B2 CS82998A CS99882A CS254958B2 CS 254958 B2 CS254958 B2 CS 254958B2 CS 82998 A CS82998 A CS 82998A CS 99882 A CS99882 A CS 99882A CS 254958 B2 CS254958 B2 CS 254958B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
sesquihydrate
trihydrate
anhydrate
piperazinyl
water
Prior art date
Application number
CS82998A
Other languages
English (en)
Other versions
CS99882A2 (en
Inventor
Hitoshi Ichihashi
Terukazu Tanaka
Yu Imasato
Original Assignee
Bellon Labor Sa Roger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Labor Sa Roger filed Critical Bellon Labor Sa Roger
Publication of CS99882A2 publication Critical patent/CS99882A2/cs
Publication of CS254958B2 publication Critical patent/CS254958B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nového seskvihydrátu l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperažinyl) -1,8-naf thyridln-3-karboxylové kyseliny, který je účinnou složkou farmaceutických přípravků.
l-Ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-plperazinylj-l,8-nafthyridin-3-karboxylová kyselina (označovaná zde obvyklým názvem pro ni používaným — „AT-2266“) má tento strukturní vzorec:
Způsoby přípravy AT-2266 a její užitečnost jakožto chemoterapeutický prostředek jsou již popsány v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 9425 (2. duben 1980], Bulletin číslo 80/7. Evropský patentový spis obecně uvádí, že například AT-2266 může exlstovat ve formě'hydrátu, tento hydrát však nijak specificky nepopisuje.
Britská zveřejněná přihláška č. 2 034 698 A popisuje AT-2266 a její hydráty a adiční soli s kyselinami. Nic specifického se však o způsobu přípravy AT-2266 a jejích hydrátů neuvádí.
Tento vynález se týká dalšího studia fyzikálních a chemických vlastností AT-2266; zjistilo se, že AT-2266 může existovat stejně dobře ve formě trihydrátu jako v bezvodé formě. Zvláště se zjistilo, že uváděním bezvodé formy AT-2266 (označované zde nadále jako „anhydrát“ AT-2266) do styku s vodou při teplotě místnosti vede ke snadné konverzi anhydrátu AT-2266 na trihydrát AT-2266 (tato sloučenina se zde také označuje pouhým výrazem „trihydrát“) a trihydrát se zpět převádí na bezvodou formu vysušením. Kromě toho se zjistilo, že jak anhydrát, tak trihydrát jsou nestálé na světle.
Proto při přípravě těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které je obsahují, jako tablet, se musí pracovat za vyloučení světla a s dostatečným zřetelem na absorpci nebo desorpci krystallzační vody. V průběhu skladování a manipulace se tyto produkty musí chránit před působením světla, tepla a/nebo atmosférické vlhkosti. Zvláště místnosti, ve kterých se manipuluje s anhydrátem, se musí udržovat ve stavu co možná nejnižší vlhkosti a naopak se v místnostech, ve kterých se pracuje s trihydrátem, musí udržovat co nejnižší teplota a nejvyšší možná vlhkost. Kromě toho tyto místnosti musí být po možnosti tmavé, s výhodou to mají být temné komory. Pokud všechny tyto podmínky nejsou dodrženy, sloučeniny nebo přípravky, které je obsahují, mění svojí hmotnost a/nebo jejich barva přechází na žlutou, nemůže se jich použít pro praktické účely a ztrácejí svojí obchodní hodnotu.
Obzvláštní potíže jsou při výrobě farmaceutických přípravků jako tablet, které obsahují trihydrát, jelikož všechny stupně přípravy se musejí provádět za podmínek, za nichž nedochází ke ztrátě krystalizační vody. Například i když se použije trihydrátu při přípravě tablet, ztrácí trihydrát krystalizační vodu při sušení prováděném při, teplotě 40 až 50 °C a nelze obdržet tablety obsahující toliko trihydrát AT-2266. Získané tablety obsahují bucř směs anhydrátu a trihydrátu nebo toliko anhydrát.
Proto nutno říci, že shora uvedené sloučeniny mají dosud velké nedostatky.
Předložený vynález se zaměřuje na další studium shora uvedených sloučenin; zjistilo se, že seskvihydrát AT-2266 je neočekávaně mnohem stálejší než anhydrát a trihydrát AT-2266.
Difrakcí X-paprsků práškovou metodou, IR spektrem a tepelnou analýzou a podobnými analytickými způsoby bylo zjištěno, že seskvihydrát AT-2266 (označovaný zde zkráceně jako „seskvihydrát“), připravovaný způsobem podle vynálezu, je naprosto odlišný od anhydrátu a od trihydrátu. Jak bude dále podrobně rozvedeno, je AT-2266 ve formě seskvihydrátu mnohem stálejší к působení tepla, ke změně vlhkosti, ke světlu а к podobným vlivům než anhydrát a než trihydrát a je lepší než anhydrát se zřetelem na rychlost rozpouštění a na přenos do těla zažívacím systémem. Proto je seskvihydrát AT-2266, připravený způsobem podle vynálezu, obzvláště hodnotný pro přípravu farmaceutických přípravků.
Podstata způsobu přípravy seskvihydrátu AT-2266 spočívá podle vynálezu v tom, že se zahřívá anhydrát a/nebo trihydrát AT-2266 při teplotě v rozmezí od 60 do 160 °C v přítomnosti vody.
AT-2266 se zahřívá na teplotu nad přibližně 60 °C v přítomnosti vody v dostatečném množství ke vzniku seskvihydrátu. V případě použití trihydrátu AT-2266 jakožto výchozí látky, se může trihydrát převádět na seskvihydrát zahříváním bez zavedením přídavné vody, pokud se zahřívání provádí v zatavené nádobě, jako· například v zatavené trubici. К převedení anhydrátu na seskvihydrát je zapotřebí vody v množství alespoň 1,5 ekvivalentů na ekvivalent anhydrátu. S výhodou se zahřívání provádí v nadbytku vody bez zřetele na to, jaké výchozí látky se použije. Voda se může použít ve formě kapalné vody, ve formě vlhkosti, ve formě suché nebo mokré páry nebo v podobných formách.
Výzkumy podle vynálezu ukázaly, že při zahřívání bezvodého AT-2266 a trihydrátu AT-2266, začíná vytváření krystalů AT-2266 seskvihydrátu při teplotě nad přibližně 60 eC. Seskvihydrát je tudíž velmi speciální krystalická forma a při výrobě seskvihydrátu se musí zajistit energie odpovídající teplotě alespoň 60 °C pro převedení anhydrátu nebo trihydrátu AT-2266 přítomnosti vhodného množství vody. Jinak к převedení na krystaly seskvihydrátu nedochází. Teplota zahřívání je alespoň přibližně, 60 °C a je až do minimální teploty, za které dochází к rozkladu AT-2266. Proto není žádné zvláštní omezení se zřetelem na horní hranici používané teploty při zahřívání, zahřívání na teplotu vyšší než 160 °C nemá však praktického významu.
Obecně je teplota zahřívání přibližně 60 až přibližně 160 °C, s výhodou je 61 až 130 °C a především 70 až 100 °C. Jestliže je teplota zahřívání vyšší než 100 °C, provádí se zahřívání s výhodou v uzavřené atmosféře. Doba zahřívání se značně mění v závislosti na teplotě zahřívání a/nebo na množství vody. Zpravidla je doba zahřívání 5 minut až 5 týdnů.
Jakožto některá výhodná provedení způsobu podle vynálezu se uvádějí následující postupy:
I) Bezvodý AT-2266 nebo trihydrát AT-2266 se zahřívají při teplotě nad přibližně 60 °C a při relativní vlhkosti nad 30 %, čímž se získá seskvihydrát AT-2266. Rychlost konverze na seskvihydrát vzrůstá se vzrůstající relativní vlhkostí. Jakkoliv se doba zahřívání mění v závislosti na vlhkosti, je třeba к převedení na seskvihydrát zahřívat po dobu 30 minut až 5 týdnů. Obzvláště provádí-li se reakce zahříváním v autoklávu v přítomnosti vlhkosti, připraví se seskvihydrát za kratší dobu. Vzniklý produkt se suší při teplotě pod 80 °C pro odstranění ulpělé vody a tím se získá konečný produkt.
II) Bezvodý AT-2266 nebo trihydrát AT-2266 se suspenduje ve vodě udržované na teplotě nad přibližně 60 °C za dostatečného styku s vodou ke vzniku seskvihydrátu AT-2266. Doba zahřívání, závislá na teplotě, je zpravidla 10 minut až 5 hodin. Reakce se s výhodou provádí za míchání к urychlení konverze. Vzniklé krystaly se oddělí od rozpouštědla a vysuší se stejným způsobem jako podle odstavce I) a tím se získá konečný produkt.
III) Bezvodý AT-2266 nebo trihydrát AT-2266 se rozpustí ve vodném alkalickém nebo kyselém roztoku a roztok se neutralizuje kyselinou nebo· alkálií za udržování na teplotě nad přibližně 60 °C, čímž se získá seskvihydrát ve formě krystalů. Je výhodné zahřívat suspenzi ještě určitou dobu po neutralizaci. Výsledný produkt se oddělí od rozpou štědla, vysuší se při tep to tě pod 80 °C a tím se získá výsledný produkt. Nebo se může použít soli AT-2266 (například sodné soli, hydrochloridu, acetátu, methansulfonátu) jakožto výchozí látky připravené odděleně. V tomto případě se sůl rozpustí ve vodě a roztok se udržuje na teplotě nad přibližně 60 °C a neutralizuje se kyselinou nebo alkálií stejně jako shora uvedeno, čímž se získá seskvihydrát.
Výchozími látkami, používanými při shora uvedených způsobech, kromě solí, mohou být směsi bezvodé formy a trihydrátu nebo trihydrátu s ulpělou vodou.
Seskvihydrát se připravuje shora uvedenými způsoby a teoretický mechanizmus jeho vytváření a jeho vlastnosti objasňují připojené obrázky:
Obr. 1 znázorňuje křivky rozpustnosti seskvihydrátu, a trihydrátu AT-2266, přičemž na cse x je vynesena teplota ve °C a na ose у rozpustnost v mg/ml; křivka, spojující čtverečky, platí pro seskvihydrát a křivka, spojující kolečka platí pro trihydrát;
obr. 2 znázorňuje IR spektrum seskvihydrátu; na ose x je vynesen vlnočet v cm'1 a na ose у je vynesen činitel prostupu;
obr. 3 znázorňuje IR spektrum anhydrátu; na ose x а у jsou vyneseny stejné hodnoty jako v případě obr. 2;
obr. 4 znázorňuje IR spektrum trihydrátu; na ose x а у jsou vyneseny stejné hodnoty jako v případě obr. 3;
obr. 5 znázorňuje tepelnou analýzu seskvihydrátu; plná čára platí proi termogravimetrícký diagram a čárkovaná pro diagram diferenciální termické analýzy;
obr. 6 znázorňuje tepelnou analýzu anhydrátu; plná a čárkovaná čára platí pro diagramy jako podle obr. 5;
obr. 7 znázorňuje tepelnou analýzu trihydrátu; plná a čárkovaná čára platí pro diagramy jako podle obr. 5.
Mechanizmus vytváření seskvihydrátu AT-2266 objasňují jeho křivky rozpustnosti na obr. 1. Rozpustnost seskvihydrátu AT-2266 je menší než trihydrátu'při teplotě nad přibližně 60 °C, avšak při teplotě pod přibližně 60 °C je tomu obráceně. Proto se seskvihydrát vždy vylučuje v krystalické formě, pokud se krystalizace provádí za podmínek, kdy je rozpustnost seskvihydrátu ve vodě menší než rozpustnost trihydrátu i v případě, kdy jsou v roztoku rozpuštěny obě formy. Naopak prov$dí-li se krystalizace za podmínek, kdy je rozpustnost trihydrátu AT-2266 menší než seskvihydrátu, vyloučí se vždy trihydrát a seskvihydrát se nevytvoří.
Dále se uvádějí vlastnosti seskvihydrátu ve srovnání s fyzikálními vlastnostmi trihydrátu a anhydrátu AT-2266.
25495В
Teplota tání seskvihydrát 220 až 224 °C AT-2266 anhydrát 220 až 224 °C trihydrát 220 až 224 °C
Elementární analýza C15H17N4O3F. C15H17N4O3F.
odpovídá vzorci . 1,5 H2O C15H17N4O3F. .3 НЮ
IR spektrum
(KBr) na obr. 2 na obr. 3 na obr. 4
Tepelná analýza* na obr. 5 na obr. 6 na obr. 7
Difrakce X-paprsků
práškovou metodou v tabulce 1 v tabulce 2 v tabulce 3
+ Podmínky tepelné analýzy: Hmotnost vzorku
Rychlost zahřívání
Atmosféra Standardní látka
11,70 mg (seskvihydrát)
9,80 mg (anhydrát)
10,81 mg (trihydrát) °C/min vzduch alfa oxid hlinitý
Tabulka 1
Difrakce X-paprsků seskvihydrátu AT-2266
1/10 20 1/10
7,9 1,00 20,9 0,28
10,3 0,20 21,3 )0,09
11,1 0,13 22,5 0,07
11,6 0,09 23,7 0,13
13,0 0,26 24,2 0,24
13,5 0,40 25,6 0,74
15,9 0,55 26,4 0,07
17,6 0,06 27,3 0,12
19,3 0,26 29,9 0,12
Experimentální podmínky Cu(Ka, λ=1,5405.10’1°) : Ni,
Zdroj elektrické energie: 15 К V, 20 mA
Tabulka 2
Difrakce X-paprsků práškovou metodou bezvodého AT-2266
20 1/10 20 1/10
in -i 11Д 0,10 22,4 0,25
0,62 23,3 0,28
14,7 1,00 24,4 0,87
17,2 0,30 26,1 0,28
19,8 0,30 27,3 0,08
20,4 0,21 28,6 0,10
21,4 0,13 29,3 0,08
21,9 0,13
Experimentální podmínky stejné jako podle tabulky 1
Tabulka 3
Difrakce X-paprsků práškovou metodou AT-2266 ve formě tri hydrátu
1/10 20 1/10
10,1 1,00 24,1 0,47
12,9 0,14 24,6 0,17
15,7 0,17 25,1 0,40
18,4 0,09 26,3 0,24
19,4 0,13 27,4 0,12
19,7 0,15 28,0 0,12
20,7 0,12 28,5 0,15
22,1 0,05 29,1 0,08
22,7 0,07 29,5 0,10
Experimentální podmínky jsou stejné jako podle tabulky 1.
Z výs'edků tepelné analýzy každé práskovité sloučeniny vyplývá, že diagramy diferenciální termické analýzy anhydrátu vykazují jediný endotermický pík při 224 °C (tání za rozkladu). Diagram diferenciální termické .analýzy trihydrátu vykazuje dva endotermické píky při 47 °C - 86 °C (nižší teplota vedlejšího píku) a při stejné teplotě jako anhydrát (vyšší teplota vedlejšího píku) a tepelná změna při nižší teplotě doprovází uvolňování jeho· krystalické vody a při této teplotě termogravimetrický diagram vykazuje pokles hmotnosti odpovídající třem molům vody (—14,4%). Diagram diferenciální termické analýzy seskvihydrátu vykazuje dva endotermické píky při 90 °C — 115 °C (nižší teplota vedlejšího píku) a při téže teplotě jako anhydrid (vyšší teplota vedlejšího píku) a tepelná změna při nižší teplotě doprovází uvolňování krystalické vody a při této· teplotě termogravimetrický diagram vykazuje pokles hmotnosti odpovídající 1,5 molům vody (-7,8%). Některé z těchto výsledků jrou uvedeny na obr. 5, 6 a 7.
Jak ukazuje spektrum X-paprskové práškové difrakce (tabulka 1, 2 a 3), jsou, cha rakteristické píky seskvihydrátu 7,9° a 25,6° při 20, charakteristické píky anhydrátu jsou 11,1°, 14,7° a 24,4° při 20 a charakteristické píky trihydrátu jsou 10,1° při 20. Podle svých spekter mají jednotlivé formy AT-2266 navzájem jasně odlišnou krystalickou strukturu.
Ze shora uvedených hodnot vyplývá, že způsobem podle vynálezu připravený seskvihydrát AT-2266 není amorfní formou hydrátu a dále, že je bezpochyby odlišný od trihydrátu jakož také od anhydrátu. Z výsledků například tepelné analýzy dále vyplývá, že seskvihydrát není ani meziproduktem přechodu anhydrátu na trihydrát ani trihydrátu na anhydrát.
Stálost seskvihydrátu AT-2266
I) Stálost na světle
Vždy se měří stupeň zabarvení [rozdíl barvy ΔΕ/L, a, b) ] každého prášku vystaveného působení světla fluorescenční lampy. Výsledky jsou v tabulce 4.
Tabulka 4
30 min 2 h 3 h 7 h 11 h 28 h
seskvihydrát 11,0 2,3 3,0 4,3 18,4 5,2 '8,4
anhydrát 8,7 13,7 15,4 19,4 22,0
trihydrát 3,0 6,7 7,6 H,1 13,0 19,2
Experimentální podmínky
Světlo: 5 000 lu.x/fluorescenční světlo: FL— —10W, Toshiba). Hunterovy diference barvy ΔΕ/L, a, b) přijaté organizací National Bureau of Standard měřeny barevným diferenčním fotometrem (Digital colour computer
CD—SCH—1: zkušební stroj Suga test machine).
Provádějí se zkoušky tablet, připravených způsobem podle příkladu A a srovnávacího příkladu 1 stejným způsobem a za shora uvedených podmínek. Výsledky jsou v tabulce5.
Tabulka 5
1 К 5 h 10 h 20 tí 40 h
tablety seskvihydrátu 1,0 3,4 4,9 8,0 12,5
tablety anhydrátu 10,3 16,2 19,2 ; 23,0 27,2
Výsledky tedy ukazují, že seskvihydrát je mimořádně lepší než anhydrát a trihydrát se zřetelem na stálost na světle.
II) Vliv tepla
Každá sloučenina (vždy 1 g čisté hmotnosti) se vnese do sušárny udržované na teplotě 70, 50 nebo 40 °C a opakovaně se stanovuje hmotnost vzorků. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6, 7 a 8.
Tabulka 6 (při 70 °C)
1 hodina 3 hodiny 7 hodin
seskvihydrát 0,5 «/o 1,3 1,9
trihydrát 14 14 14
anhydrát 0 0 0
Tabulka 7 (při 50 °C)
2 hodiny 6 hodin 10 hodin
seskvihydrát 0% 0 0
trihydrát 13 14 14
anhydrát 0 0 0
Tabulka 8 (při 40 °C)
2 hodiny 9 hodin 26 hodin 50 hodin
seskvihydrát 0 °/o 0 D 0
trihydrát 1,6 2,5 8,8 14,5
anhydrát 0 0 0 0
Číselné hodnoty ve shora uvedených tabulkách ukazují procentový pokles hmotnosti se zřetelem na výchozí hmotnost. Z výsledků zkoušek vyplývá, že trihydrát vykazuje snížení hmotnosti v krátké době v důsledku ztráty krystalické vody, zatímco seskvihydrát nevykazuje žádnou změnu hmotnosti. Proto je seskvihydrát poměrně stálý к působení tepla podobně jako anhydrát.
III) Vliv vlhkosti
Obsah vlhkosti každého krystalického produktu se upraví na žádanou hodnotu v exikátoru nasyceným roztokem elektrolytů při teplotě 30 °C. Opakovaně se měří změny hmotnosti.
Výsledky pro seskvihydrát jsou uvedeny v tabulce 9, pro anhydrát v tabulce 10 a pro trihydrát v tabulce 11.
Relativní vlhkost 90,5 %
Relativní vlhkost 75,2 %
Relativní vlhkost 59,4 % Relativní vlhkost 46,7 % Relativní vlhkost 0,0 % dusičnan draselný chlorid sodný dusičnan amonný dusičnan vápenatý silikagel
Tabulka 9
AT-2266 seskvihydrát
relativní vlhkost 1 den 7 dní 21 dní 41 dní
90,5 % + 1,2% + 1,5 + 1,5 + 1,4
75,2 + 1,2 + 1,6 + 1,4 + 1,4
59,4 + 0,2 + 0,5 + 0,5 + 0,6
46,7 -o.i -0,1 -0,1 -0,1
0,0 -0,2 —0,,2 —0,2 —0,3
+: vzrůst —: pokles
Tabulka 10
Bezvodý AT-2266
relativní vlhkost 1 den 2 dny 5 dní 12 dní
90,5 % + 15,6% + 15,6 + 15,6 + 15,6
75,2 + 8,9 + 14,8 + 15,5 + 15,2
59,4 + 4,4 + 11,0 + 14,2 + 15,9
46,7 — 0,5 — 0,5 — 0,6 - 0,4
0,0 0,0 0,0 - 0,1 - 0,1
4-: vzrůst —: pokles
Tabulka 11
AT-2266 trihydrát
relativní vlhkost 2 dny 6 dní 14 dní 28 dní
90,5 % 0,0 % + 0,2 + 0,2 + 0,2
75,2 0,0 0,0 + 0,1 + 0,1
59,4 -0,1 -o,i - 0,1 - 0,1
46,7 -0,2 —0,3 - 0,1 - 0,1
o,o —5,0 —9,3 -14,2 —14,2
+: vzrůst —: pokles
Jak vyplývá z hodnota v tabulce, neabsorbuje ani nedesorbuje seskvihydrát vodu v oboru od nejnižší do nejvyšší vlhkosti. Na druhé straně anhydrát jasně absorbuje vodu za podmínek vysoké vlhkosti a trihydrát uvoinuje vodu za podmínek nízké vlhkosti.
Z výsledků tepelné analýzy difrakce a X-paprsků práškovou metodou každé sloučeniny v rovnovážném stavu mezi absorpcí a uvolňováním vody jsou krystalický anhydrát a krystalický trihydrát navzájem převeditelné avšak seskvihydrát není preveditelný ani na jednu z těchto forem. Zjistilo se tedy, že seskvihydrát není tak ovlivňován jakoukoliv změnou vlhkosti, zatímco anhydrát a trihydrát jsou ovlivňovány značně změnami vlhkosti.
Rychlost rozpouštění
Měří se rychlost rozpouštění každé práškovité sloučeniny.
Zkušební postup
Provádějí se zkoušky rozpouštění práškovitých vzorků, udržováním ekvivalentu 100 mg anhydrátu AT-2266 v jednom litru rozpouštěcího prostředí*) při teplotě 37 + + 2 CC za míchání dvoulopatkovým míchadlem (o otáčkách 50/min). V pravidelných intervalech se odebírají 3 ml roztoku. Po odstranění, nerozpuštěných podílů filtrací se 1 ml filtrátu zředí 9 ml O,1N chlorovodíkové kyseliny. Rychlost rozpouštění materiálu se vypočte z měření absorpce roztoku při 1%
266 nm s Ei cni = 1,3 . 103.
*j pH 1,2 roztok: první kapalina definovaná v desintegrační zkoušce v Japanese Pharmacopoeia (9. vydání).
pH 5 roztok: roztok s hodnotou pH upravenou na 5, připravený s první kapalinou a se druhou kapalinou definovanou v des254958 integrační zkoušce v Japanese Pharmacopoeia (9. vydání).
Způsob přípravy první a druhé kapaliny:
První kapalina:
rozpustí se 2,0 g chloridu sodného v 24,0 mililitru zředěné chlorovodíkové kyseliny a přidá se voda к doplnění na 1 000 ml.
Tento roztok je průhledný a bezbarvý a jeho hodnota pH je 1,2.
Druhá kapalina:
rozpustí se 35,8 g dlnatriumhydrogenfosfátu v 6,0 ml zředěné chlorovodíkové kyseliny a přidá se dostatečné množství vody к doplnění na 1 000 ml. Tento roztok je průhledný a bezbarvý a jeho hodnota pH je přibližně 7,5.
Tabulka 12
Rychlost rozpouštění ve vodě
2 min. 5 min. 10 min. 15 min. 30 min.
seskvihydrát 72 % 99 100 f —
anhydrát 1 8 10 15 27
trihydrát 85 96 98 100 <—
Tabulka 13 :&
Rychlost rozpouštění v roztoku o hodnotě pH 5 5 min. 10 min. 15 min. 30 min.
2 min.
seskvihydrát 85 % 100 — — —
anhydrát 2 10 14 19 35
trihydrát 85 98 100 — —
Tabulka 14 (í?
Rychlost rozpouštění v roztoku o hodnotě pH 1,2 min. 5 min. 10 min.
seskvihydrát 98 % 99 100
anhydrát 81 89 94
trihydrát 89 100 —
Měří se také rychlost rozpouštění tablet připravených způsobem podle příkladu A a podle srovnávacího příkladu 1 shora uve deným způsobem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.
Tabulka 15
2 min. 5 min. 10 min. 15 min. 30 min.
Tablety voda 44% 76 90 —
seskvihydrátu roztok o pH 1,2 97 100
Tablety voda 11% 23 40 70
anhydrátu roztok o pH 1,2 28 50 68 100
Rychlost převádění do krve
Seskvihydrát, trihydrát a anhydrát AT-2266 se podávají vždy ve formě kapslí orálně psu beagle. Odebírá se krev napíchnutím žíly v pravidelných intervalech po podání léčiva a měří se koncentrace léčiva v plasmě. Výsledky ukazují, že seskvihydrát se převádí do krve stejně rychle jako trihydrát, avšak seskvihydrát se převádí do krve v mnohem větším množství než anhydrát.
Z hodnot v tabulkách vyplývá, že se seskvihydrát rozpouští mnohem rychleji než anhydrát. Ve formě tablet se pozoruje tentýž jev.
Kromě toho doba desintegrace tablet obsahujících seskvihydrát a anhydrát se měří desintegrační metodou pro tablety popsanou v Japanese Pharmacopoeia a z výsledků vyplývá, že desintegrace seskvihydrátu je mnohem rychlejší než desintegrace anhydrátu.
Antibakteriální účinnost in vitro a in vivo seskvihydrátu AT-2266 je v podstato stejná jako AT-2266.
Dávky seskvihydrátu, připraveného způsobem podle vynáleze, se mohou měnit v zá vislosti na stáří, tělesné hmotnosti a stavu pacienta, v závislosti na způsobu podání, na počtu podání a na podobných faktorech, zpravidla však jsou 1,7 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti za den a s výhodou jsou 3,5 až 80 mg/kg tělesné hmotnosti za den. v případě podávání v humánní medicíně. Dávky se mohou dělit a účinná látka se může podávat dvakrát nebo několikrát za den. S výhodou se používá orální podání.
Seskvihydrát, připravený způsobem podle vynálezu, se může podávat jako takový, zpravidla se však podává ve formě farmaceutických přípravků spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči a přísadami. Jakožto specifické příklady podání se uvádějí tablety, kapsle, granule, jemné granule, prášky a podobné formy. Tyto farmaceutické přípravky se vyrábějí ve farmacii běžnými způsoby. Pomocnými přísadami a nosiči jsou látky obvykle používané pro farmaceutické přípravky, které nereagují s účinnou látkou, připravenou způsobem podle vynálezu. Tyto pomocné přísady a nosiče jsou s výhodou pevné a jakožto příklady takových látek se uvádějí škrob, mannitol, krystalická celulóza, pevná karboxymethylcelulóza a podobné látky.
Farmaceutické přípravky, například tablety a kapsle, mají obsahovat přibližně 10 až přibližně 700 mg, obecně 50 až 500 mg seskvihydrátu AT-2266, připraveného způsobem podle vynálezu, na tabletu nebo kapsli. Tato množství nemají rozhodující význam a mění se podle toho, je-li třeba účinnou látku podávat najednou nebo v několika dávkách.
Vynález objasňují následující příklady a srovnávací příklady.
P ř í к 1 a d 1
Rozvody AT-2266 (18 g) se nechá ve zvlhčil jící peci (70 °C, relativní vlhkosti 90%) po dobu 2:1 hodin к převedení na krystalickou formu a vzniklé krystaly se suší při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá AT-2266 ve formě seskvihydrátu (20 g) o teplotě tání 220 až 224 °C.
Elementární analýza pro C15H17N4O3F . 1,5 H2 vypočteno, %:
C 51,87, H 5,80, N 16,13, F 5,47, nalezeno, %:
C 51,88, H 5,69, N 16,14, F 5,78.
Krystaly identifikovány jakožto seskvihydrát AT-2266 podle IR spektra, tepelnou analýzou difrakcí a X-paprsků práškovou metodou.
P ř í к 1 a d 2 g AT-2266 ve formě seskvihydrátu se získá z 22 g trihydrátu AT-2266 stejným způsobem. jako je popsáno v příkladu 1.
Příklad 3
Přibližně 10 g bezvodého trihydrátu AT-2266 se suspenduje ve vodě (50 ml) o teplotě 70 °C za míchání. Suspenze se naočkuje přibližně 0,1 g krystalického seskvihydrátu AT-2266, načež se míchá po dobu jedné hodiny. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací za zahřívání a krystaly se suší po dobu dvou hodin pro odstranění ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 4 g bezvcdého AT-2266 se suspenduje ve vodě (100 ml) a suspenze se udržuje na teplotě 80 ЭС za míchání po dobu 20 minut. Vznitoé krystaly se oddělí filtrací a suší se nad bezvodým chloridem vápenatým v exsikátoru po dobu jedné hodiny, čímž se získá
10,7 g seskvihydrátu AT-2266.
Příklad 5
Přibližně 10 g bezvodého AT-2266 nebo trihvdrátu AT-2266 se rozpustí v 1,5% vodném roztoku hydroxidu sodného (150 ml). Roztok se zahřeje na teplotu 70 °C a neutralizuje se 30% kyselinou octovou, předem zahřátou na teplotu 70 °C. Sraženina se oddělí filtrací a suší se při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 6
Trihydrát AT-2266 se zataví do ampule a udržuje se při teplotě 60 až 62 °C po dobu jednoho týdne. Mokrá prášková hmota se suší při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 7
Trihydrát AT-2266 se udržuje na teplotě 121 °C v autoklávu po dobu jedné hodiny. Mokrá prášková látka se suší při teplotě 70 až 80 CC pro- eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 8
Trihydrát AT-2266 nebo anhydrát se udržují v komoře, do- které se dmychá vodní pára (o teplotě přibližně 110 °C) po dobu jedné hodiny. Mokrá prášková látka se suší při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 9
Přibližně 10 g hydrochloridu AT-2266 se rozpustí v horké vodě o teplotě přibližně 70 stupňů Celsia a roztok se neutralizuje 15% vodným roztokem hydroxidu sodného, který se předem zahřeje na teplotu 70 °C. Sraženina se oddělí filtrací a suší se při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 10
Anhydrát AT-2266 (20 g, 60,8 mmolů] a voda (1,7 g, 94,4 mmolů) se zataví do ampule a udržuje se na teplotě 70 °C po dobu 24 hodin, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 11
Trihydrát AT-2266 se udržuje ve vlhčící peci (70 °C, relativní vlhkost 30%) po dobu 4 týdnů к převedení krystalické formy a vzniklé krystaly se suší při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad 12
AT-2266 ve formě trihydrátu se zataví do ampule a udržuje se na teplotě 160 °C po dobu jedné hodiny. Mokrá prášková látka se suší při teplotě 70 až 80 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá seskvihydrát AT-2266.
Příklad A
Seskvihydrát AT-2266 (217 g), kukuřičný škrob (108 g), kalciumkarboxymethylcelulóza (10 g) a hydroxypropylcelulóza (5 g) se hnětou dohromady s vodou. Směs se suší při teplotě 60 °C a prosévá se. Granule se pak mísí se stearátem hořečnatým (7 g) as lehkou bezvodou kyselinou křemičitou (3 g), Čímž se získají granule pro tabletování. Granule se slisují na tablety, z nichž má každá hmotnost 175 mg a obsahuje 108,5 mg seskvihydrátu AT-2266. Tvrdost tablet je 11 kg, desintegrační doba 1 minuta (ve vodě), 2 minuty (v první kapalině).
Příklad В
Seskvihydrát AT-2266 (217 g), laktóza (88 g), kukuřičný škrob (88 g) a stearát hořečnatý (7 g) se smísí za vzniku práškovlté látky. Prášek se plní do kapslí (číslo 3), čímž se získají kapsle obsahující vždy 200 miligramů seskvihydrátu AT-2266. Desintegrační doba je 10 minut (ve vodě).
Příklad C
V malém mixéru se hněte s vodou seskvihydrát AT-2266 (108 g), laktóza (400 g), kukuřičný škrob (462 g) a hydroxypropylcelu lčza (30 g). Směs se zpracuje na granule za použití peletizátoru ECK s průměrem ok síta 0,45 mm (Fuji Powdal). Po usušení při teplotě 60 °C se granule prošijí za použití dvourotoru, čímž se získají jemné granule obsahující seskvihydrát AT-2266.
Příklad D
Povlečením tablet, připravených způsobem podle příkladu A, hydroxypropylcelulózou se získají filmem povlečené tablety obsahující seskvihydrát AT-2266.
Srovnávací příklad 1
Bezvodý AT-2266 (200 g), kukuřičný škrob (130 g), kalciumkarboxymethylcelulóza (10 gramů) se hnětou navzájem s vodou. Po usušení ve vzduchem fluidizované vrstvě při teplotě 60 °C se směs prosévá. Do granulí se přidá stearát horečnatý (7 g), bezvodá kyselina křemičitá (3 g) a získají se granule. Granule se slisují na tablety vždy o hmotnosti 175 mg obsahující 100 mg bezvodého AT-2266. Tvrdost je 11,2 kg a desintegrační doba 30 minut (ve vodě) a 20 minut (v první kapalině).
Srovnávací příklad 2
2,6-Dichlor-3-nitropyridin se nechává reagovat s N-ethoxykarbonylplperazinem za vzniku. 6-chlor-2- (4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-nitropyridinu. Produkt se bez čištění zahřívá s ethanollckým amoniakem v autoklávu na teplotu 120 až 125 °C, čímž se získá 6-amino-2- (4-ethoxykarboinyl-l-piperazinyl) 3-nitropyridín o teplotě tání 132 až 134 stupňů Celsia, který se zpracovává acetanhydridem v kyselině octové, čímž se získá 6-acetylamino-2-(4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-nitropyridin o teplotě tání 168 až 169 °C. Tato sloučenina se katalyticky hydrogenuje v přítomnosti 5 % palladia na uhlí v kyselině octové, čímž se získá 3-amino-6-acetylamino-2-(4-ethoxykarbonyl-l-pipera· zinyljpyridin. Získaný 3-aminoderivát se bez dalšího, čištění rozpustí ve směsi ethanolu a 42% teírafluoroborité kyseliny a do tohoto roztoku se přidá roztok isoamylnitritu v ethanolu při teplotě pod 0°C za míchání. Za 20 minut se do roztoku přidá ether. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promyje se směsí methanolu a etheru a pak chloroformem, čímž se získá 6-acetylamino-2-(4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-pyridindiazoniumtetrafluoroborát o. teplotě tání 117 až 117,5 °C.
Suspenze diazoniové soli v toluenu se postupně zahřívá a udržuje se na teplotě 120 stupňů Celsia (teplota lázně) po dobu 30 minut za míchání. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek alkalizuje 10% uhličitanem sodným a pak se extrahuje chloroformem. Chloroformový extrakt se suší bezvodým uhličitanem draselným. Po odpaření rozpouštědla se krystalický zbytek pře254958 krystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 6-acetylamino-2- (4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-fluoropyridin o teplotě tání 132 až 133 °C.
3-Fluoroderivát se hydrolyzuje směsí 15% chlorovodíkové kyseliny a methanolu (objemově 1:2), čímž se získá 6-amino-2-(4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-3-fluorpyridin. Sloučenina se zpracuje diethylethoxymethylenmalonátem při teplotě 130 až 140 stupňů Celsia, čímž se získá diethyl-N-[2-(4-ethoxykarboinyl-l-piperazinyl)-3-fluoir-6-pyridyljaminomethylenmalonát o teplotě tání 144 až 145 °C a produkt se pak cyklizuje zahříváním na teplotu 255 °C, čímž se získá ethyl-7- (4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl) -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-karboxylát o teplotě tání 279 až 281 °C.
Karboxylát (1,0 g) se suspenduje v dimethylformamidu (10 ml) a do suspenze se při dá uhličitan draselný (0,53 g). Pak se směs udržuje na teplotě 60 °C po dobu 10 minut za míchání, přidá se ethyljodid (1,2 g) do roztoku. Směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 60 až 70 °C. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a do zbytku se přidá voda. Po extrakci chloroformem se chloroformový extrakt vysuší bezvodým uhličitanem draselným. Po oddestilování chloroformu za sníženého tlaku, se vzniklá sraženina překrystaluje ze směsi dichlormethanu a n-hexanu, čímž se získá 0,89 g ethyl-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (4-ethoxykarbonyl-l-piperazinyl)-l,8-.nafthyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 171 až 173 stupňů Celsia.
Směs shora uvedeného ethylesteru (0,8 g), 10% hydroxidu sodného (6 ml) a ethanolu (2 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Po ochlazení se hodnota pH roztoku upraví 10% kyselinou octovou na 7,0 až 7,5. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se ethanolem, překrystaluje se ze směsi dimethylformamidu a ethanolu a usuší se při teplotě 110 °C, čímž se získá bezvodý AT-2266 [l-ethyl-6-fluoir-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naf thyridin-3-karboxylová kyselina o teplotě tání 220 až 224 °C.
Elementární analýza pro C15H17N4O3F vypočteno, %:
C 56,24, H 5,35, N 17,49, F 5,93, nalezeno, %:
C 56,06, H 5,32, N 17,62, F 5,93.
Krystaly identifikovány jakožto bezvodá AT-2266 IR spektrem, tepelnou analýzou a difrakcí (X-paprsků práškovou metodou).
Srovnávací příklad 3
Bezvodý AT-2266 připravený podle srovnávacího příkladu 2 se suspenduje ve vodě a suspenze se míchá při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a suší se při teplotě 35 °C pro eliminaci ulpělé vody, čímž se získá trihydrát AT-2266 o teplotě tání 220 až 224 °C.
Elementární analýza pro
Ci.5H17N.1O5F . 3 H2O vypočteno. %:
C 48,12, H 6,19, N 14,97, F 5,08, nalezeno, %:
C 48.09, H 6,04, N 14,95, F 5,36.
Krystaly identifikovány jako trihydrát AT-2266 IR spektrem, tepelnou analýzou a dlfrakcí (X-paprsků práškovou metodou).
Srovnávací příklad 4
Bezvoáý AT-2266, připravený způsobem podle srovnávacího příkladu 2, nebo trihydrát AT-2266, připravený způsobem podle srovnávacího příkladu 3 se rozpustí v 5% chlorovodíkové kyselině a roztok se odpaří к suchu za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z vody, čímž se získá hydrochlorid AT-2266 o teplotě tání 300 °C (za rozkladu).
Srovnávací příklad 5
Bezvodý AT-2266, připravený způsobem podle srovnávacího příkladu 2 nebo trihydrát AT-2266, připravený způsobem podle srovnávacího příkladu 3, se rozpustí v 7% roztoku methansulfonové kyseliny za zahřívání. Po ochlazení vykrystaluje sraženina ze zředěného methanolu, čímž se získá sůl methansulfonové kyseliny AT-2266 o teplotě tání nad 300 °C (za rozkladu).

Claims (12)

1. Způsob přípravy seskvihydrátu 1-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl )-l,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se zahřívá anhydrát a/ /nebo trihydrát l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-OXO-7- (1-piperazinyl) -1,8-naf thyridin-3-karboxylové kyseliny při teplotě v rozmezí od 60 do 160 CC v přítomnosti vody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se zahřívá trihydrát l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4 oxo-7- (1-piperazinyl )-1,8-nafthyridin-4-karboxylové kyseliny.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se zahřívá anhydrát l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydno-4-oxo-7- (1-piperazinyl )-1,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se zahřívá anhydrát a/nebo trihydrát 1-ethyl-6-f luor-l,4-dihydro-4oxo-7- (1-piperazinyl)-l,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny při teplotě v rozmezí od 60 do 160 °C a relativní vlhkosti od 30 do 100 %.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se zahřívání provádí při relativní vlhkosti od 80 do 100 %.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se suspenduje anhydrát a/nebo trihydrát l-ethyl-6-f luorl,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-naf thyridín-3-karboxylové kyseli ny ve vodě a suspenze se zahřívá při teplotě 60 až 10B°C.
7. Způsob podle bodu 1 ,vyznačující. se tím,, že se rozpustí anhydrát a/ne-bo trihydrát l-ethyl-6ďluor-l,.4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,8-nafthyridin-3-karboxylové kyseliny ve vodném roztoku alkálie neboi ve vodném roztoku kyseliny, roztok se neutralizuje přidáním kyseliny nebo alkálie a udržuje se na teplotě 60 až 100 °C.
8. Způsob podle bodu. 1, vyznačující se tím, že se rozpustí sůl l-ethyl-6-fluorl,4-dihydro 4-охо-?- (1-piperazinyl ).-l,8.-naf thyridin-3-karboxylové kyseliny ve vodě, roztok se neutralizuje přidáním kyseliny nebo alkálie a udržuje se na teplotě 60 až 100 °C.
9. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se, reakce provádí při teplotě od 61 do 130 °C.
10. Způsob podle bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 70 do 100 °C.
11. Způsob podle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při tlaku 101 325 až 202 650 Pa.
12. Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě, od 100 do 160 GC.
CS82998A 1981-02-13 1982-02-12 Method of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-piperazinyl)-1,8-naphthohydridine-3-carboxyl acid's sesquihydrate preparation CS254958B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56020749A JPS57134482A (en) 1981-02-13 1981-02-13 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS99882A2 CS99882A2 (en) 1987-07-16
CS254958B2 true CS254958B2 (en) 1988-02-15

Family

ID=12035831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82998A CS254958B2 (en) 1981-02-13 1982-02-12 Method of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-piperazinyl)-1,8-naphthohydridine-3-carboxyl acid's sesquihydrate preparation

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4442101A (cs)
EP (1) EP0058614B1 (cs)
JP (1) JPS57134482A (cs)
KR (1) KR870000322B1 (cs)
AU (1) AU547082B2 (cs)
CA (1) CA1216292A (cs)
CS (1) CS254958B2 (cs)
DD (1) DD202573A5 (cs)
DE (1) DE3266261D1 (cs)
DK (1) DK160046C (cs)
ES (1) ES509538A0 (cs)
FI (1) FI71144C (cs)
HU (1) HU186473B (cs)
MX (1) MX158194A (cs)
NO (1) NO156721C (cs)
PH (1) PH18177A (cs)
PL (1) PL137259B1 (cs)
YU (1) YU43785B (cs)
ZA (1) ZA82740B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2758259A (en) * 1953-06-23 1956-08-07 Mallory & Co Inc P R Electrolytic capacitor device
US2856570A (en) * 1954-06-02 1958-10-14 Mallory & Co Inc P R Electrolytic capacitor
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation
DE3308908A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel
US4639458A (en) * 1985-01-22 1987-01-27 Merck & Co., Inc. Tablet and formulation
HUT40429A (en) * 1985-04-29 1986-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of salts of derivatives of kynolin carbonic acid
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
JP3449658B2 (ja) * 1994-12-21 2003-09-22 杏林製薬株式会社 安定性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸水和物並びにその製造方法
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
US8629178B2 (en) * 2009-11-03 2014-01-14 Li Liu Sodium tanshinone IIA sulfonate hydrate and preparation method and use thereof
EP2964652A4 (en) * 2013-03-08 2016-10-12 Melinta Therapeutics Inc CRYSTALLINE FORMS OF D-GLUCITOL, 1-DEOXY-1- (METHYLAMINO) -, 1- (6-AMINO-3, 5-DIFLUORPYRIDIN-2-YL) -8-CHLORO-6-FLUORO-1, 4-DIHYDRO- 7- (3-hydroxyazetidine-1-yl) -4-oxo-3-QUINOLINECARBOXYLAT
KR102214067B1 (ko) 2014-02-27 2021-02-09 엘지전자 주식회사 산 질화물 형광체, 그 제조 방법 및 이를 이용한 발광 소자 패키지

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
US3590036A (en) * 1968-11-18 1971-06-29 George Y Lesher Naphthyridine-3-carboxylic acids,their derivatives and preparation thereof
NL7101049A (cs) * 1970-01-28 1971-07-30
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS57134482A (en) * 1981-02-13 1982-08-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8- naphthyridine-3-carboxylic acid-3/2 hydrate and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DK160046C (da) 1991-06-10
US4442101A (en) 1984-04-10
ES8307793A1 (es) 1983-08-01
NO156721C (no) 1987-11-11
YU43785B (en) 1989-12-31
DK63482A (da) 1982-08-14
FI71144B (fi) 1986-08-14
DK160046B (da) 1991-01-21
PL137259B1 (en) 1986-05-31
AU547082B2 (en) 1985-10-03
AU8017382A (en) 1982-08-19
CS99882A2 (en) 1987-07-16
NO156721B (no) 1987-08-03
DE3266261D1 (en) 1985-10-24
PL235049A1 (cs) 1982-09-27
DD202573A5 (de) 1983-09-21
EP0058614B1 (en) 1985-09-18
FI820466L (fi) 1982-08-14
CA1216292A (en) 1987-01-06
JPS57134482A (en) 1982-08-19
FI71144C (fi) 1986-11-24
NO820430L (no) 1982-08-16
PH18177A (en) 1985-04-12
EP0058614A1 (en) 1982-08-25
MX158194A (es) 1989-01-16
YU26582A (en) 1986-04-30
JPH0243753B2 (cs) 1990-10-01
HU186473B (en) 1985-08-28
KR830009096A (ko) 1983-12-17
KR870000322B1 (ko) 1987-02-27
ZA82740B (en) 1982-12-29
ES509538A0 (es) 1983-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS254958B2 (en) Method of 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(-piperazinyl)-1,8-naphthohydridine-3-carboxyl acid&#39;s sesquihydrate preparation
EP0490648B1 (en) Pharmaceutical agents
CA2552463C (en) New compositions containing quinoline compounds
EP1292304B1 (en) Zolpidem hemitartrate
ZA200004178B (en) Novel Galenic formulations of meloxicam for oral administration.
CZ293494B6 (cs) Farmaceutický prostředek obsahující zvolené hydráty uhličitanu lanthanu
JPH029040B2 (cs)
AU2001257213A1 (en) Zolpidem hemitartrate
KR100191360B1 (ko) Ix-선다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조(1,5-a)피리딘-5-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
CN118772117A (zh) 一种瑞司美替罗的晶体形式及其制备方法
GB2098215A (en) Thiazolidine derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation
JPS604189B2 (ja) 抗菌剤およびその製法
CZ299700B6 (cs) Krystalová modifikace C kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, zpusob její výroby a její použití
AU3095600A (en) New pharmaceutical formulation
JPS62294616A (ja) 抗真菌用薬剤
CZ20013065A3 (cs) Krystalová modifikace D kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, způsob její výroby a její pouľití
CN116239569A (zh) 一种半琥珀酸拉司米地坦晶型及其制备方法
EP1541146A1 (en) Zolpidem hemitartrate solvate
JPS59513B2 (ja) Ｎ−置換サイクロセリンの製造法
JPS60184084A (ja) １‐エチル‐３‐カルボキシ‐４‐オキソ‐６，７‐メチレンジオキシ‐１，４‐ジヒドロキノリンの２‐ヒドロキシエチル‐トリメチルアンモニウム塩とその製造方法およびそれからなる薬用組成物
MXPA00007921A (en) Novel galenic formulations of meloxicam for oral administration
HK1000663B (en) Crystalline form of the hydrochloride of 4-(5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazod1, 5-a゛pyridin-5-yl)-benzonitrile
JPH02221257A (ja) トリプトファン誘導体の製造方法
JPH04169585A (ja) （Ｓ）―１０―（１―アミノシクロプロピル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―７Ｈ―ピリド［１，２，３―ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン―６―カルボン酸の製剤化方法