JPH02221257A - トリプトファン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規のトリプトファン誘導体の製造方法に係
り、特にＬ−５−ヒドロキシトリプトファン鉛化合物の
製造方法に関する。

本発明の化合物は、下記化学式〔１〕で表されることを
特、徴とし、活性物音としてはもちろんのこと治療薬と
して新規なものである。

トリプトファンは生化学内扇工程にある役割をもつ必須
アミノ酸として知られている。Ｌ−５−ヒドロキシトリ
プトファンは、臨床薬ではトリプトファンより有用なメ
タポライドであり、また低い服装置で投与されるという
利点がある。

さらに、鉛は、種々の酵素プロセスに関係する中枢神経
系疾患の治療に有効な微量元素であるといわれている。

それにもかかわらず、本発明者は、同時にかつ単一の服
用で両成分の投与を可能とする誘導体化合物が報告され
ていることを知らない。

発明者らの科学的研究によって、化学式［１］で表され
る新規化合物が発見された。この新規化合物の特に顕著
な利点は、その成分が全て無毒なことである。さらに重
要な点は、化学式［１］で表される誘導体は、その成分
が人間の生体中に見られるものであるために、生物学的
または生理学的上のものと見なされ、食物処理として与
えられることにより人体における不足を補うか、または
治療処理として与えられることにより生体中ですでに利
用されている有効量を増加することを可能としているこ
とである。この誘導体の顕著な利点は、中枢神経系に対
して働く性能であり、それはセロトニンの合成に生化学
的に有用である。そのため、この治療可能性は広く、例
えば、内因性うつ病の治療に中枢神経系のモジュレータ
−としておよび神経医学および神経学上の薬分野に属す
るその他の用途に用いられる。

本発明にかかる新規な化合物の特有の化学式は化合物を
無毒にし、特に薬物依存性即ち市販の他の薬の悪い特性
を引き起こさない。したがって、その薬の処方箋はどの
ような向精神薬的制御をも必要としない。

本発明によれば、化学式［１］で表される新規化合物の
製造方法は、化学式［２］で表されるＬ−５−ヒドロキ
シトリプトファン（Ｌ−５ＨＰＴ）もしくはそのアンモ
ニア塩、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（そ
れ自体または生体内で作られたもの及び単離されていな
いもの）を、酸化鉛、水酸化鉛または、他の鉛塩と、各
々等モル量もしくはわずかにＬ−５−ＨＰＴまたはその
塩が過剰の量で反応させることを特徴とする。

高純度で、限定された、再現性のよい組成で、本発明に
かかる化学式［１］で表される化合物を得るためには、
操作方法は、特別な配慮が必要である。そうしないと、
一方では、化学式［２］で表され１．電子供与基及び酸
基を有し、イオン性及び錯体の両方の形で鉛と相互作用
し得るＬ−５−ＨＰＴの古官能価化、他方では、出発物
質の相対的な不安定性および溶液中のまたは単離された
固体としての特に酸素の存在中での相対的な不安定性に
より、限定されない生成物混合物が生じる。

これらの困難を避けるため、反応中に化学式［２］で表
されるＬ−５−ＨＰＴまたはその塩を過剰量にしながら
化学式［１］で表される化合物を製造することが好まし
い。この化合物は、Ｌ−５−ＨＰＴの溶液に酸化鉛、水
酸化鉛またはその他の鉛塩を加えることによって得られ
る。また、化学式［１］で表される化合物の製造は、空
気の存在中での最終生成物の乾燥時間を短時間設けて、
不活性雰囲気中で行なうことが好ましい。

乾燥は、不活性雰囲気または減圧ドで行われることが好
ましく、これにより、最終生成物の着色を防ぐことがで
きる。

反応は、極性溶媒またはその混合物中好ましくは水また
は水と低分子アルコール好ましくはメタノールとの混合
物中で行われる。

反応温度は、室温から溶媒又は溶媒の混合物の還流温度
までの範囲が良く、好ましくは還流温度である。

鉛反応体は、固体で分割して添加されても良い。

また、この鉛反応体が可溶な場合、溶媒にこれらの鉛反
応体を溶解して添加することも可能である。

また同じ溶媒でペーストまたはスラリー状にした鉛反応
体を添加することもできる。

化合物は、同様の反応溶媒からの結晶化により、または
沈殿を起こし、収量を増加するためにその他の溶媒を加
えることにより単離しても良い。品質及び純度のために
は、結晶化、濾過及び乾燥を行うことが好ましい。乾燥
は、不活性または空気が稀薄な雰囲気例えば減圧下で行
うことが好ましい。

最終生成物は通常水和した形で単離され、減圧及び加熱
されるかまたは乾燥剤の存在中で無水物になる。無水物
の相対的吸湿性の見地から見ると、生成物は一水和物と
して単離することが好ましい。

以下、実施例を示し、本発明の化学式［１］で表される
新規化合物の製造方法を説明する。尚、本発明は以下の
実施例に限定されるものではない。

実施例１ ８．８０．（４０ミリモル）のＬ−５−ＨＰＴと１６０
ｍ１のメタノール−水混合物（１：　１）とからなる懸
濁液を一定の窒素フロー中で加熱還流した。Ｌ−５−Ｈ
ＰＴが溶解すると、４０ｍ１のメタノール−水混合物と
のペースト状の１．５５ｇ（１９ミリモル）酸化鉛（ま
たは１．８８ｇの水酸化鉛）を序々に加えた。添加が終
了するとまだ暖かい間に、反応混合物をろ過し、室温に
冷却した。たくさんの沈殿が形成されるとき、その塊は
、０℃間まで冷却され、１時間その温度で維持した。

それを濾過し、メタノールで洗浄し、室温で１時間乾燥
し、五酸化燐の存在中、減圧下で２４時間乾燥した。

下記特性を有する白色またはぞうげ色の結晶固体が得ら
れた。

融点：３００℃以上で、溶解せずに分解する。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３６００−２６００　（ブロードバ
ンド）、１６１４．１４９２１，１４５９１゜１３８８
１．１３４６１，１２３６１，１２００．１１１１．９
３５及び７９３ｃｍ ＵＶ最大値（ＣＨ）　ＯＨ、０、１Ｎ　　Ｎ　ａ　ＯＨ
。

０．１Ｎ　　ＨＣｊｌ）：２７７±２ｎｍＣ２２Ｈ２２
Ｎ４０ｈ　Ｚ　ｎ−Ｉ２０の元素分析（％）：計算値：
ｃ５ｏ、６４、Ｈ４，６４、 ＮＩｏ、７４、Ｚｎ１２．５３　（Ｉ２０３．４５％） 実測含有率：Ｃ５０，３９、Ｈ４，６９、ＮＩｏ、７４
、Ｚ　ｎ　１２．５５　（Ｉ２０　：五酸化燐、１１０
℃及び減圧３．５４９６、Ｋ、Ｆ。

３、７３％） 実施例２ と２５０　ｍｌのメタノール−水混合物（１：　１）中
に８．８０ｇ　（４０ミリモル）のし−５−ＨＰＴを含
む溶液へ、一定の窒素フロー中で３８ｍ１の１Ｎ水酸化
ナトリウムを序々に加えた。

添加が完了すると、ただちに同じ溶媒５０　ｍｌ中に２
．５９ｇ　（１９ミリモル）のＺｎＣｌＩ２を含む溶液
の添加を開始した。この添加の終りに反応混合物を３０
分間還流した。

この混合物を室温まで冷却させ、室温で２時間維持した
。次にこの混合物を０℃に冷却し、１時間維持した。こ
れを濾過し、メタノール−水（１：　１）混合物及びメ
タノールで洗浄し、３０分間空気中、室温で乾燥させ、
その後、五酸化リンの存在中、減圧下で２４時間乾燥し
た。

このようにして、実施例１と同じ分析特性を有する結晶
固体が得られた。

治療の用途 化学式［１］で表される本発明の新規化合物は、主に中
枢神経系に効果的であり、次のような治療の用途を有し
ている。

中枢神経系の病気の治療。神経のそううつ病及び全ての
内因性うつ病の治療。興奮及び疲労状態及び睡眠障害の
治療。精神的変調及び精神障害、及び不適応症の治療。

薬剤形態 薬剤に使用するために、通常本発明の化学式［１］で表
される新規のＬ−５−ヒドロキシイトリブトファン鉛化
合物を少なくとも本発明の化合物を＋１を独でまたは薬
剤ビヒクルと組合わせて基本的活性成分として含む薬剤
形態で投薬する。

用いられる薬剤ビヒクルは例えば固体または液体である
。固体ビヒクルの例：ラクトース、白土、サクロース、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が用いられる
。液体ビヒクルは、シロツブ、ピーナツオイル、オリー
ブオイル及び水等。

従って、広い範囲の薬剤形態を用いることができること
がわかる。このように、固体ビヒクルを用いると、化学
式［１］で表される化合物は、錠剤、ハードゼラチンカ
プセル、粉体、粒体、タブレット等の形態で製剤される
。

液体ビヒクルを用いると、化学式［１］で表される活性
化合物は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカ
プセル及びアンプル、水性または非水性懸濁液としての
滅菌液注射液等の形態で用いることができる。

薬剤形態は、所望の製剤について適当に混合、粒状化、
及び加圧または溶解のようなプロセスを用いる一般的ガ
レン製薬技術を用いてつくられる。

活性化合物は、各々の患者及び医者の診断の条件に応じ
て、１００　ｍｇ〜１ｇの間の変化するａ動量で薬剤形
態中に存在するであろう。投与方法は、経口、非経口及
び直腸等の投与方法に限定されるものではない。

その他の薬剤挙上の活性化合物を同様の薬剤形態に含む
ことが可能である。

１．須人代理人弁理土鈴江武彦

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記化学式［２］で表されるＬ−５−ヒドロキシ
   トリプトファンを極性溶媒中で酸化鉛または水酸化鉛と
   反応させるか、またはＬ−５−ヒドロキシトリプトファ
   ンの同様のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を鉛
   塩と反応させることを特徴とする下記化学式［１］で表
   される新規のトリプトファン誘導体すなわちＬ−５−ヒ
   ドロキシトリプトファン鉛化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）
2. （２）前期極性溶媒が水またはメタノール−水混合物で
   あることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. （３）反応温度が溶媒の還流温度と同じかまたはそれ未
   満である請求項１または２に記載の方法。
4. （４）前記鉛誘導体は、同様の溶媒からの結晶化の後、
   濾過、乾燥することによって単離されることを特徴とす
   る請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。