JPS59137449A - 活性成分含有溶液またはその凍結乾燥物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な製剤およびその製法に関する。

本発明によれば、活性成分としての４−〔２−（１）−
（２−フェニルエチルアミノ）へキシルアミノつ一エチ
ル）　−Ｌ２−ペンセンジオールまたは４−［２−（６
−（２−（４−クロロフェニル）エチルアミン）へキシ
ルアミノ）−エチル）　−１，２−ペンセンジオールま
たはそのいずれかの薬学的に受容しうる酸付加塩と生理
学的に受容しうる酸との混合物が提供される。

活性成分が酸付加塩の形態であるのが好ましい。適当ｌ
塩には鉱酸例えは塩化水素ｅｔたけ臭化水素酸のような
ハロゲン化水素酸、または蟻酸、酢酸または乳酸のよう
な有機酸の塩が包含される。酸は多塩基性酸例えば硫酸
、フマル酸丑たはクエン酸であることもできる。混合物
が最初にあけた活性成分を含有するのが好ましい。

活性成分は例１および２に記載された方法によジ製造さ
れうる。例１および２に記載された以外の塩は例１また
は２に記載された塩からがまたはイオン交換クロマトグ
ラフィーのような慣用の方法上用いて遊離塩基から製造
されうる。

活性成分と敵との混合物は固体状−１８′ｆｃは溶液状
でありうる。

溶液は水溶液が好ましくそして６５より低いｐＨを有す
るのが好ましくそしてより好ましくは３、０以下である
。溶液はまた１、５より大きいｐＨ値を有するのが好ま
しくそしてより好１しくは２以上である。溶液がｐＨ２
〜３、例えば約２．５を有するのが特に好捷しい。

驚くべきことに、活性成分の酸性溶液が中性または塩基
性溶液より安定であることが見出された。

溶液が実質上溶解酸素を含有しないのが好ましい。また
溶液が周期律表の第■ａ族以外の金属イオンを実質上含
有しないことも好ましい。

溶液が遷移金属イオン、特に銅、クロムおよび鉄を実質
上含有しないのが特に好ましい。実質上含有しないとは
その金属イオンが２０　ｐｐｍ以下、好ましくは１０　
ｐｐｍ以下、そして特に５　ｐｐｍ以下であることを意
味する。

直前に記載された溶液は一般に身体に直接投与するにＵ
酸性が強過き゛るが、しかし例えば注射用の水または等
侵食塩溶液で適当に希釈して例えはｐＨ４〜８を有する
生理学的に受容しうるｐＨの溶液となしうる。

溶液中における活性成分の濃度は使用される活性成分お
よび個々の塩と共に変動しよう。しかしながら（塩酸塩
として測定して）活性成分濃度０．５−１０％（ｗ／ｖ
　）、例えば１．０−５．０％（ｗ／ｖ　）そして特に
約２．０％（ｗ／ｖ　）が好捷しい。

溶液中の敵の濃度は所望のｐＨｅ生ずる程度であろう。

生理学的に受容しうる酸は任意の適当な有機酸１ｆｃは
無機酸でありうる。これらの酸は注射または注入による
投与に適するのが好ましい。

こうした酸には塩酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンご
酸、マレイン酸およびクエン酸が包含される。

活性成分および生理学的に受容しうる酸の混合物を含有
する溶液は、所望の場合は例えば凍結乾燥または噴霧乾
燥により蒸発させて固体組成物となしうる。溶液は蒸発
に先立ち滅菌濾過および／まｆＣは圧熱滅菌するのが好
ましい。固体組成物はそれらが大容量の水の輸送を必要
とせず、そして使用直前に調製されうるという点で好都
合である。

驚くべきことに、本発明による混合物の水浴液は凍結乾
燥されて活性成分の中性貰たは塩基性溶液の凍結乾燥に
より得られたものより活性成分の分解生成物含量がより
少ない固体組成物を生成しうろことが見出された。

従って、本発明によれば、前記に定義された混合物の水
浴液を凍結乾燥することからなる前記定義された活性成
分の固体形態の製法が提供される。

蒸発のための溶液は揮発性の酸例えば塩酸または不揮発
性の酸例えばアスコルビン酸を含有しうる。蒸発により
生成される固体組成物は例えば滅菌等張食塩水または注
射用の水を用いて再構成されうる。かかる再構成された
溶液は、必要ならば、直接静脈注入するに適当なｐＨ，
例えばｐＨ４〜８％に４．５〜Ｚ５に緩衝化するか、ま
たはｐＨ１，５〜３．５に緩衝化し続いて例えば等張索
塩水を用いて希釈することができる。あるいはまた、酸
が不揮発性である場合固体組成物は適尚量の水、好まし
くは滅菌脱ミネラル水の添加により再構成してもとの溶
液にほぼ相当するｐＨ’Ｑ有する水溶液となすこともで
きる。

本発明による混合物を含有する溶液を蒸発させることに
より調製される再構成しうる固体組成物は適当に適合さ
れた薬学的適用装置例えば注射器、注入バッグｉ　ｆｃ
はアンプル中に包装でき、これが滅菌等張食塩溶液の添
加により患者に直接投与するのに適した形態の活性成分
水溶液をその場で生成しうる。

混合物そして特に水性製剤は活性成分および酸に加えて
他の付形剤をも含有しうる。特にあげられるのは酸化防
止剤例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、キレート化剤例え
ばエテト酸モノまたはジナトリウム、塩化ナトリウムお
よび緩衝剤例えばクエン酸ナトリウムである。燐酸塩緩
衝液は水溶液中における活性成分の分解を高めることが
見出されたのでこれらの使用を避けるのが好ましい。溶
液はまた、所望の場合は、還元糖例えば葡萄糖をも含有
しうる。混合物を含有する溶液を蒸発させて再構成しう
る粉末となす意図がある場合は、その溶液はまた生理学
的に受容しうる不活性充填剤例えばマンニトールをも含
有しうる。

本発明の混合物は活性成分および任意の付形剤を水、好
ましくは脱酸素水中に溶解させ、そして好ましい酸また
は酸の混合物を添加することにより所望のｐＨ値に調整
することによ！ｌｌ製造されうる。溶液（は例えば渥過
により、凍たは圧熱滅菌により滅菌でき、そして所望な
らば慣用の操作を用いて蒸発例えば凍結乾燥させること
により固体とｌしうる。この固体状混合物は例えば必要
に応じて脱酸素水または注射用水（英国薬局方）を用い
て再構成して混合物の溶液製剤となしうる。

混合物の構成分が不揮発性固体である場合例えば酸がア
スコルビン酸でありそして活性成分が塩酸塩である場合
、その混合物は構成分を混合例えば粉砕することにより
調製されうる。

混合物は溶液としてまたは固体組成物として保存されう
る。金属イオンによる汚染を減少させるために表面処理
された中性ガラス製アンプル中に溶液混合物を保存する
のが好ましい。特に適当な処理操作はアンプルをはじめ
に酸水溶液で洗い、続いて３％（Ｗ／ｖ）硫酸アンモニ
ウム水溶液で洗浄することである。あるいはまたアンプ
ルを酸性化した硫酸アンモニウム溶液で洗うこともでき
る。固体状混合物は中性ガラス製バイアル中に保存する
のが好ましい。

混合物の水性製剤を０．５〜２５ｍ、好ましくは１〜１
０ｍ１、特に２〜５−の表面処理されたアンプル中に封
入するのが好ましい。活性成分の２％（ｗ／ｖ）水性製
剤を容量１〜１０ｍｇのアンプル、例えば２または５−
のアンプル中に封入するのが特に好ましい。アンプルは
窒素気流下に充填するのが好ましい。

混合物は周囲温度で保存しそして光線から保護するのが
好ましい。

本発明によれは、包装物が本発明による活性成分１０〜
ｓｏｏｍ９（ジ塩酸塩として測定）を含有することから
なる前記定義された混合物を含有する単位包装物も提供
される。

活性成分はそれらが動物において薬理学的作用を有する
ので有用である。すなわちそれら化合物は末梢および／
または中枢ドーハミン受容体に作用する。それらは、そ
れら自体で血圧を低下させ、心搏夏数を減少させそしで
ある種の血管床、例えば野原への血流を増大させる。こ
れら化合物はまた他の副腎受容体（アドレノレセプタ−
〕にも作用し、そして心臓刺激および気管支拡張作用も
示す。これら化合物の活性は下記の検定系によシ観察さ
れる。

（ａ）　　犬の腎血流［ＭｃＮａｙおよびＧＯ１ｄｂｅ
ｒｇ氏らの［：Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ＋Ｂｘｐ、　Ｔｈ
ｅｒ、　Ｊ第１５１巻第２３〜３１頁（１９６６年）参
照］、 （ｂ）　　ウサギの単離された耳動脈（ＭｃＣｕｌｌｏ
ｇｈ　５Ｒａｎｄおよび５ｔＯｒ７氏らの［Ｂｒ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃ、　ｊ第４９巻第１４１〜１４２頁
（−１９７３年つ参照］、および （ｃ）　　猫の瞬目膜［ＧｙｏｒｇｙおよびＤｏｄａ氏
らのｒＡｒｃｈ＋Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
　ｊ第２２６巻第１９４〜２０６頁（１９７７年）参照
〕。

これら化合物はうつ血性心不全、腎不全、゛狭心症、虚
血性心疾患、高血圧および可逆性閉塞性気道疾患、過プ
ロラクチン血症およびまたパーキンソン氏病および他の
神経障害の治療における使用が指示される。

投与される薬量は当然使用される活性成分、投与の様式
および所望される効果の如何によるであろう。しかしな
がら一般に化合物が１日当り０．０５μ９〜５０■／Ｋ
ｇの量で投与された場合に満足できる結果が得られる。

人間には、指示される総１日量は２．５μｍ〜３．５の
範囲であり、これを例えば１ｐ？〜７５０■の量に分割
して投与できる。

活性成分はある種の薬理学的モデルにおいてより効力が
あるかまたは望ましからぬ副作用がより少ないか、また
は同様の構造の化合物より長期持続性であるという利点
を有する。

本発明の混合物は多種類の経路により投与できそして全
身的または局所的に作用しうる。従って化合物は口また
は鼻からの吸入により肺および口腔へ、食道から、直腸
からおよび局所的に皮膚または身体の他の利用しうる表
面に投与しうるが、好ましくは溶液として例えば静脈か
らの注入により投与される。

活性成分が静脈注入により投与される場合、人間への指
示される注入速度は毎分活性成分（塩酸塩として測定し
て）０．１〜２０μｆ／体重紡好ましくは０．５〜１０
μグ／体重に９の範囲である。活性成分は必要に応じて
連続的にまｆｃは間欠的に例えば０．５〜４８時間投与
されうる。

本発明によれば、本発明による混合物の有効量を投与す
ることからなる人間を含む動物の心臓収縮力を増強する
方法も提供される。

本発明を下記の例により説明するが、本発明はそれらに
限定されるものではない。温度はすべて摂氏（Ｃ）によ
るものとする。

例　　１ ４−Ｃ２−Ｃ６−Ｃ２−フェニルエテルアミノ）へキシ
ルアミノ）エチル］　−１，２−ベンゼンジオール （ａ）　　Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル）−Ｎ’−（２−フェニルエチルツーヘキサン−
１，６−ジアミド 乾燥ジクロロメタン（３００ｍ７り中の６−オキソ−６
−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミノ
ヘキサン酸（９，３Ｐ　）およびＮ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール（４，９０ｆ）の溶液を室温で２時間攪
拌した。ジクロロメタン（５０ｍｅ　）中の２−フェニ
ルエチルアミン（３，８１ｎｔ）の溶液を加えそしてこ
の混合物を室温で６時間攪拌した。

この溶液を２　Ｎ　ＨＣＬ　、水、５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて固体を得、これを
エタノールから結晶化させた（１１．３Ｅｌ）。融点１
８６〜１８４℃。

（ｂ）　　Ｎ−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル）−Ｎ’−［：２−フェニルエチルツーヘキサン
−１，６−ジアミンジ塩酸塩 乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｆｆｌｌ）中の工程１
（ａ）のジアミド生成物（４，９４１の溶液を窒素気流
下に攪拌しその間にテトラヒドロフラン中のジボラン（
１Ｍ溶液４８−）を加えた。この溶液を還流下に２４時
間加熱した。

冷却した溶液にメタノール（１ｏｏｍｇ）を添加しそし
てこの混合物を蒸発乾固させた。残留物をメタノール性
ＨＣｔ（１００−）中に溶解させそして還流下に１時間
加熱した。この溶液を蒸発させそして固体をメタノール
から結晶化させた（４．９０ｆ）。融点２８３〜２８５
℃。

（ｃ）　　４−　（２−（６−（２−フェニルエチルア
ミノ〕ヘキシルアミノ〕エチル：）　−１，２−ペン七
ンジオールジ臭化水素酸塩 ４８％臭化水素酸水溶液（７０ｒｎｌ）中の一工程（ｂ
）のジアミン生成物（４，７５５’）の溶液を窒素気流
下に還流しつつ６時間半割熱した。冷却に際して形成さ
れる固体をテ過しそしてエタノールから結晶化させて標
記化合物をジ臭化水素酸塩として得た（３．１′／）。

融点２２７〜２２８℃。

例　　２ ４−　［２−（：　６−　（２−（４−クロロフェニル
）エチルアミノ）へキシルアミノ〕エチル）−１，２−
ベンゼンジオール （ａ）　　Ｎ−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）エチル
ヨーヘキサン−１，６−ジアミドこの化合物は例１（ａ
）に記載の方法により調製した。融点１６７〜１６９℃
。

（ｂ）　　Ｎ−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル：］−Ｎ’−（２−（４−クロロフェニル〕エチ
ル〕−ヘキサン−１，６−シアミンこの化合物は例１（
ｂ）に記載の方法により調製した。融点２６Ｃ１℃。

（ｃ）　　４−Ｃ２−（６−（２−（４−クロロフェニ
ル）エチルアミノ）−ヘキシルアミン）−エチル〕−１
．２−ヘン七ンジオールシ臭化水素酸塩 この化合物は例１（Ｃ）に記載の方法によりジ臭化水素
酸塩として調製した。融点１７２〜１７４℃。

例　　３ ４＜２−Ｃ６−Ｃ２−Ｃ４−クロロフェニル〕エチルア
ミン〕へキシルアミノコエチル：］　−１，２−ペンセ
ンジオールジ塩酸塩 ４−［２−Ｃ６−［２−（４−クロロフェニル〕エチル
アミノ〕ヘキシルアミン〕エチル〕−１，２−ペンセン
ジオールレジ臭化水素酸塩（３，０２）を最小量の水に
溶解させそして浴液のｐＨカヌ約８となるまで飽和重炭
酸ナトリウムを添カロした。沈殿した遊離塩基を氷冷し
た水で洗いそし物質が微細な白色固体に置き換わるまで
穏やかに加温しながら攪拌した。この懸濁液を水中で冷
却しそして濾過しそして沈殿をエタノールから再結晶し
て標記ジ塩酸塩（２，Ｏｆ）を白色結晶として得た。融
点１８６〜１８８℃。

ジ塩酸塩としての元素分析値： 計算値：Ｃ１２２，９６％ 実測値：Ｃｔ　２３．０２％ 例　　４ ４−Ｃ２−Ｃ６−Ｃ２−フェニルエチルアミノ）へキシ
ルアミノ〕エチル］−１．２−ペンセンジオールジ塩酸
塩 この化合物は例３に記載の方法により相当するジ臭化水
素酸塩から調製した。融点２１９〜２１２５℃。

例　　Ａ 静脈製剤 脱ミネラルしたパイロジエン不含の水を窒素を用いて脱
酸素しそして活性成分および何形剤に加えた。所望のｐ
Ｈとなすに充分な酸をこの溶液に加え、窒素気流下に表
面処理した２または５ｙｄの中性ガラスアンプル中にと
の浴液を滅菌充填した。次にアンプルを密封しそして光
線から保護して周囲温度で保存する。滅菌濾過に代えて
、密封したアンプルを１２１℃において１５分間圧熱滅
菌することもできる。

アンプルは６Ｍ塩酸で１）Ｈ２に酸性化した３％（Ｗ／
ｖ）硫酸アンモニウムで洗うことにより表面処理する。

処方　１　　　　　　　　　　　％ｗ／Ｖ例４の化合物
　　　　　　　　２．０ エデト酸ジナトリウム　　　　　０．０１６Ｍ塩酸　　
　　　　　　　ｐＨ２，５となす量水　　　　　　　　
　　　　　　　　１００％となす量処方　２　　　　　
　　　　　チｗ／Ｖ例乙の化合物　　　　　　２．０ エデト酸ジナトリウム　　　０．０１ ６Ｍ塩酸　　　　　　　　　　　ｐＨ２，５となす量水
　　　　　　　　　　　　　　　　１００％となす量処
方　６　　　　　　　　　％　ψ 例４の化合物　　　　　　２゜０ エデト酸ジナトリウム　　　　　０１０１葡萄糖　　　
　　　　　　５．０ ６Ｍ塩酸　　　　　　　　　　　ｐＨ２，５となす量水
　　　　　　　　　　　　　　　　１００％となす量処
方　４　　　　　　　　　　チ　ｗ／Ｖ例４の化合物　
　　　　　２．０ ツタ重亜硫酸ナトリウム　　　１．０ 葡萄糖　　　　　　　　　　５．０まで６Ｍ塩酸　　　
　　　　　　　　　ｐＨ２，５となす量水　　　　　　
　　　　　　　　　　　１００％となす量処方４はアン
プル中に直接滅菌充填するかまたはアンプル中に２圧熱
滅菌するのが好ましい。

上記のようにして混合物の水溶液を調製する。

次にこの溶液を滅菌テ過しそして凍結乾燥して固体組成
物となす。固体組成物を密封容器例えば隔壁を備えたひ
だのある容器、または適当に適合された注射器パックま
たは注入バッグ中に包装しうる。

処方　５　　　　　　　　　　％　の 凍結乾燥のための溶液： 例４の化合物　　　　　　２．０ マンニトール　　　　　　３．０ エデト酸ジナトリウム　　　　０．０１６Ｍ塩酸　　　
　　　　　　　　ｐＨ１となす量水　　　　　　　　　
　　　　　　１００％となす量凍結乾燥により下記組成
を有する固体が得ら例４の化合物　　　　　３９．９２
％ψマンニトール　　　　　５９．８８％ｗ／ｗエデト
酸ジナトリウム　　　　０．２０％　φ凍結乾燥のため
の溶液： 例４の化合物　　　　　　　２．０ アスコルビン酸　　　　　　０．２ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％となす
量凍結乾燥により下記組成を有する固体が得られる。

例４の化合物　　　　　　　９０．９１％ψアスコルビ
ン酸　　　　　　９．０９％ｗ／ｗ特許出願人　　ファ
イソンズ・ピーエルシー＝２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）活性成分としての４−［２−（６−（２−フェニル
   エチルアミノ）へキシルアミノ）エチルクー１．２−ペ
   ンセンジオール’！ｆｔＶｒ４−［：２−（６−（２−
   （４−クロロフェニル）エチルアミン）へキシルアミノ
   ）−エチルクー１，２−ペンセンジオールまたはそのい
   ｆｉかの薬学的に受容しうる酸付加塩と生理学的に受容
   しつる酸との混合物。 ２）活性成分が酸付加塩の形態である前記特許請求の範
   囲第１項記載の混合物。 ３）活性成分が４−［２−（６−（２−フェニルエチル
   アミノ）へキシルアミノ）エチルクー１，２−ベンゼン
   ジオールジ塩酸塩である前記特許請求の範囲第１または
   第２項記載の混合物。 ４）その混合物が溶液状態である前記特許請求の範囲第
   １〜３項のいずれかに記載の混合物。 ５）溶液が五５より少ないｐＨを有する水溶液である前
   記特許請求の範囲第４項記載の混合物。 ６）溶液が１．５より大きいｐＨを有する水溶液である
   前記特許請求の範囲第４項または第５項記載の混合物。 ７）活性成分の濃度が０，５〜１０％（ｗ／ｖ　）であ
   る前記特許請求の範囲第４〜６項のいずれかの項に記載
   の混合物。 ８）包装物が活性成分１０〜５００■（塩酸塩として測
   定）を含有する前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かの項に記載の混合物を含有する単位包装物。 ９）前記特許請求の範囲第１〜８項のいずれかの項に記
   載の混合物の水溶液を凍結乾燥することからなる活性成
   分の固体形態の製法。 １０）前記特許請求の範囲第９項記載の方法にょジ調製
   された活性成分を含有する凍結乾燥した組成物。 １つ　心臓状態の治療にあたジ、かがる状態に罹患して
   いる患者に前記特許請求の範囲第１項に定義された活性
   成分を（塩酸塩として測定して９毎分０．５〜２０μ７
   ／に９静脈注入することにより投与することからなる方
   法。 １２）静脈注入により０．５〜４８時間投与することか
   らなる前記特許請求の範囲第１１項記載の治療法。