DK162508B

DK162508B - Farmaceutisk praeparat indeholdende et benzendiol-derivat og fremgangsmaade til dets fremstilling

Info

Publication number: DK162508B
Application number: DK021384A
Authority: DK
Inventors: Orest Olejnik
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-01-18
Publication date: 1991-11-11
Also published as: IE840137L; GB8301754D0; JPS59137449A; IL70702A; EP0117033A2; PT77986B; DK21384A; AU565852B2; GR79762B; EP0117033A3; ZA84388B; AU2350884A; DK162508C; IL70702A0; MY101266A; JPH0527615B2; NZ206896A; DE3466477D1; DK21384D0; EP0117033B1

Description

DK 162508 B

Opfindelsen angår et hidtil ukendte farmaceutisk præparat i form af en vandig opløsning, der er egnet til frysetørring. Opfindelsen angår endvidere en enhedspakning indeholdende en sådan opløsning, en fremgangsmåde 5 til fremstilling af en fast form af den aktive bestanddel heri samt et frysetørret præparat indeholdende den aktive bestanddel.

Præparatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 10 0,5-10% vægt/volumen (målt som hydrochloridsaltet) af 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-ben-zendiol eller 4-[2-(6-(2-(4-chlorphenyl)ethylamino)-hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en fysiologisk 15 acceptabel syre, idet opløsningens pH-værdi er højere end 1,5 og lavere end 3,5.

Det foretrækkes, at den aktive bestanddel foreligger i form af et syreadditionssalt. Egnede salte omfatter salte af mineralsyrer, for eksempel hydrogenhalo-20 genidsyrer, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller organiske syrer, f.eks. myresyre, eddikesyre eller mælkesyre. Syren kan være polybasisk, for eksempel svovlsyre, fumarsyre eller citronsyre. Det foretrækkes også, at blandingen indeholder den førstnævnte aktive 25 bestanddel.

De aktive bestanddele kan fremstilles ved fremgangsmåderne beskrevet i eksemplerne 1 og 2. Andre salte end de i eksemplerne 1 og 2 beskrevne kan fremstilles ud fra saltene omtalt i eksemplerne 1 eller 2 eller ud 30 fra de frie baser ved konventionel teknik, f.eks. ionbyt ter-chroma tograf i .

Præparatet ifølge opfindelsen har fortrinsvis et pH lavere end 3,0 samt fortrinsvis et pH højere end 2.

Der foretrækkes navnlig en opløsning med et pH på fra 35 2 til 3, f.eks. ca. 2,5.

Det har overraskende vist sig, at sure opløsninger af den aktive bestanddel er mere stabile end neutrale eller basiske opløsninger.

2

DK 162508 B

Det foretrækkes, at opløsningen ifølge opfindelsen er i det væsentlige fri for opløst oxygen. Det foretrækkes også, at den i det væsentlige er fri for metalioner forskellige fra metalionerne fra gruppe la i det perio-5 diske system.Navnlig foretrækkes det, at den omhandlede opløsning er i det væsentlige fri for overgangsmetalioner, navnlig kobber, chrom og jern. Ved i det væsentlige fri skal forstås mindre end 20 ppm, fortrinsvis mindre end 10 ppm og navnlig mindre end 5 ppm af metal-10 ionerne.

De omhandlede opløsninger er i almindelighed for sure til direkte anvendelse til legemet, men kan fortyndes passende, f.eks. med injektionsvand eller iso-tonisk saltopløsning, til opnåelse af opløsninger med et 15 fysiologisk acceptabelt pH, f.eks. med et pH på fra 4 til 8.

Koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen ifølge opfindelsen vil variere med den aktive bestanddel og med det specielt anvendte salt. Der fore-20 trækkes imidlertid en koncentration af aktiv bestanddel (bestemt som hydrochloridsalt) på fra 1,0 til 5,0% og navnlig ca. 2,0% vægt/volumen.

Koncentrationen af syren i den omhandlede opløsning vil være en sådan, at der opnås det ønskede pH.

25 Den fysiologisk acceptable syre kan være enhver egnet organisk eller uorganisk syre.. Syrerne er fortrins^ vis egnede til anvendelse ved injektion eller infusion.

Syrer, der kan nævnes, omfatter salt-, ascorbin—, vin-, æble-, malein- og citronsyre.

30 En opløsning indeholdende en blanding af en aktiv bestanddel og en fysiologisk acceptabel syre kan, om ønsket, inddampes, f.eks. ved frysetørring eller sprøjtetørring, til dannelse af e:t fast præparat. Opløsningen bliver fortrinsvis sterilfiltreret og/eller autokla-35 veret forud for inddampning. Faste præparater er fordelagtige derved, at de ikke kræver transport af store voluminer vand, og at de kan tilvirkes umiddelbart før brug.

3

DK 162508 B

Det har overraskende vist sig, at vandige opløsninger ifølge opfindelsen kan frysetørres til dannelse af et fast præparat indeholdende færre nedbrydningsprodukter af den aktive bestanddel end tilfældet er ved 5 frysetørring af neutrale eller basiske opløsninger af den aktive bestanddel.

Følgelig er fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en fast form af en aktiv bestanddel som ovenfor defineret ejendommelig ved det i krav 5's 10 kendetegnende del angivne, og det frysetørrede præparat ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det krav 6's kendetegnende del angivne.

Den opløsning, der skal inddampes, kan indeholde en flygtig syre, f.eks, saltsyre, eller en ikke-flygtig 15 syre, f.eks. ascorbinsyre. Det ved inddampning fremstillede faste præparat kan rekonstitueres, f.eks. med steril, isotonisk saltopløsning eller med injektionsvand. Sådanne rekonstituerede opløsninger kan, om nødvendigt, pufres ved et pH, der er egnet for direkte intravenøs 20 infusion, f.eks. ved et pH fra 4 til 8, navnlig 4,5 til 7,5, eller ved et pH mellem 1,5 og 3,5, til efterfølgende fortynding med f.eks. isotonisk saltopløsning. Når syren er ikke-flygtig, kan det faste præparat alternativt rekonstitueres ved tilsætning af en passende mæng-25 de vand, fortrinsvis sterilt demineraliseret vand, til dannelse af en vandig opløsning, der med hensyn til pH omtrent svarer til den oprindelige opløsning.

Rekonstituerbare faste præparater, der er fremstillet ved inddampning af opløsninger 30 ifølge opfindelsen, kan emballeres i passende udstyr til farmaceutisk brug, f.eks. sprøjter, infusions-beholdere eller ampuller, således at tilsætning af steril isotonisk saltopløsning tillader ±n situ-fremstil-ling af en vandig opløsning af aktiv bestanddel i en for 35 øjeblikkelig indgivelse på en patient egnet form.

De vandige præparater kan indeholde andre excipienter ud over den aktive bestanddel og syren. Navnlig kan nævnes antioxidanter, f.

4

DK 162508 B

eks. natriummetabisulfit, chelateringsmidler, f.eks. mono- eller di-natriumedetat, natriumchlorid og puf ringsmidler, f.eks. natriumcitrat. Det foretrækkes at undgå anvendelse af phosphat-puffere, da disse hår vist sig at 5 fremme nedbrydning af de aktive bestanddele i vandig opløsning. Opløsningen kan også, om ønsket, indeholde et reducerende sukker, f.eks. dextrose·. Når en omhandlet •opløsning er beregnet til inddampning til et rekonstituerbart pulver, kan den også indeholde 10 et fysiologisk acceptabelt indifferent fyldstof, f.eks. mannitol.

Opløsningerne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at opløse den aktive bestanddel og eventuelle exci-pienter i vand, fortrinsvis deoxygeneret vand, og ind-15 stille pH på den ønskede værdi ved tilsætning af den foretrukne syre eller blanding af syrer. Opløsningen kan steriliseres, f.eks. ved filtrering eller ved autoklavering, hvorefter der, om ønsket, inddampes,, f.eks. frysetørres, ved anvendelse af konventionel teknik til opnå-20 else af et fast stof. Den faste blanding kan rekonstitueres, f.eks. med deoxygenereret vand eller injektionsvand, BP, som ønsket, til opnåelse af opløsninger af blandingerne.

Når de i opløsningen ifølge opfindelsen indgående 25 komponenter er ikke-flygtige faste stoffer, f.eks. når syren er ascorbinsyre, og den aktive bestanddel er et ‘ hydrochloridsalt, kan blandingen fremstilles ved at sammenblande, f.eks. findele, komponenterne.

Ved lagring af opløsningerne eller de faste 30 præparater ifølge opfindelsen foretrækkes der at lagre opløsningsblandingeme i neutrale glasampuller, der er overfladebehandlet for at nedsætte forurening med metalioner. En særligt egnet behandlingsmetode er at vaske ampullen først med vandig syreopløsning efterfulgt af vask med 35 3% vægt/volumen vandig ammoniumsulfatopløsning. Alterna tivt kan ampullerne vaskes med en syrnet ammoniumsulfatopløsning. Faste blandinger lagres fortrinsvis i neutrale glasmedicinflasker.

5

DK 162508 B

Det foretrækkes, at de omhandlede opløsninger forsegles i overfladebehandlede ampuller på fra 0,5 til 25 ml, fortrinsvis 1 til 10 ml og navnlig 2 til 5 ml. Navnlig foretrækkes et 2% vægt/volumen vandigt 5 præparat af den aktive bestanddel forseglet i en ampul med en kapacitet på mellem 1 og 10 ml, f.eks. i ampuller på 2 eller 5 ml. Ampullerne fyldes fortrinsvis under nitrogen .

De omhandlede præparater lagres fortrinsvis ved 10 stuetemperatur og beskyttes mod lys.

Ifølge opfindelsen er der også tilvejebragt en enhedspakning indeholdende en opløsning som ovenfor defineret, idet pakningen er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.

15 De aktive bestanddele er anvendelige på grund af deres farmakologiske aktivitet på dyr. Forbindelserne virker således på perifere og/eller centrale dopamin·*· receptorer. Som følge af denne egenskab sænker de blodr-trykket, nedsætter hjertehastigheden og forøger blodtil-20 strømningen til visse vasculære lag, f.eks. renale lag. Forbindelserne har også en virkning på andre adrenore-ceptorer og udviser hjertestimulerende og bronchodilato-risk virkning. Forbindelsernes aktivitet er observeret i følgende prøvesystemer: 25 (a) renal blodstrøm hos hund, McNay og Goldberg, J.Phar- mac.Exp.Ther., 151, 23-31, 1966, (b) isoleret kanin-ørearterie, McCullogh, Rand og Story,

Br.J.Pharmac., 49, 141-142, 1973, og (c) katte-blinkhindemembran, Gyorgy og Doda, Arch. Int.

30 Pharmacodyn., 226, 194^206, 1977.

Forbindelserne er anvendelige ved behandling af kongestiv hjertesvigt, nyresvigt, angina pectoris, ischa-emisk hjertesygdom, hypertension, reversibel obstruktiv luftvejssygdom, hyperprolactinaemi og også ved Parkin^-· 35 son's sygdom og andre neurologiske sygdomme.

Den anvendte dosis vil afhænge af den anvendte ak--tive bestanddel, anvendelsesmåden og den ønskede effekt.

I almindelighed opnås imidlertid tilfredsstillende re- 6

DK 162508 B

sultater, når forbindelserne anvendes i en dosis på fra 0,05 yg til 50 mg pr.kg legemsvægt pr.dag. Til mennesker ligger den foreskrevne totale daglige dosis i området fra 2,5 yg til 3,5 g, der kan indgives i opdelte doser 5 på for eksempel fra 1 yg til 750 mg.

De aktive bestanddele har den fordel, at de er meie effektive eller medfører færre uønskede bivirkninger ved visse farmakologiske modeller eller har en længere varende virkning end forbindelser af lignende struktur.

10 Præparaterne ifølge opfindelsen kan indgives ad mange forskellige veje og kan virke systemisk eller lokalt. Forbindelserne kan således indgives ved oral eller nasal inhalation til lungerne, til mundhulen, oesophagt, rectalt, topisk på huden eller andre tilgængelige legems-15 overflader, men anvendes fortrinsvis som opløsninger ved infusion, f.eks. intravenøst.

Når den aktive bestanddel anvendes ved intravenøs infusion, tilrådes en infusionshastighed til mennesker i området fra 0,1 til 20, fortrinsvis fra 0,5 til 10 yg 20 aktiv bestanddel (bestemt som hydrochloridsaltl/kg le-gemsvægt/minut. Den aktive bestanddel kan gives kontinu^ erligt eller intermitterende, som ønsket, i perioder på f.eks. 0,5 til 48 timer.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende 25 præparationer, eksempler og stabilitetsafprøvninger.

Præparation 1 4-[2-(6-(2-Phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol.

30 (a) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyi)ethyl]-N'-[2-phenylethyl]- hexan-1,6-diamid.

En opløsning af 6-oxo-6-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylamino)hexansyre (9,3 g) og N^'-carbonyldiimidazol (4,90 gi i tør dichlormethan (300 ml) blev omrørt ved 35 stuetemperatur i 2 timer. En opløsning af 2-phenylethyl-amin (3,8 ml), i dichlormethan (50 mil blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer.

7

DK 162508 B

Opløsningen blev vasket med 2N saltsyre, vand, 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og vand. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet, hvorved vandtes et fast stof, der krystallisere-5 de af ethanol (11,38 g), smp. 183-184°C.

(b) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-N'-[2-phenylethyl]-hexan-1,6-diamin-dihydrochlorid.

En opløsning af diamidproduktet fra trin 1(a) (4,94 g) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) blev omrørt un-10 der en nitrogenatmosfære, mens der blev tilsat diboran i tetrahydrofuran (48 ml 1M opløsning). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer.

Methanol (100 ml) blev sat til den afkølede opløs·!' ning, og blandingen blev inddampet til tørhed. Inddamp-15 ningsresten blev opløst i methanolisk HC1 (100 mil og op·^ varmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev inddampet, og det faste stof blev krystalliseret af me·" thanol (4,90 gi, smp. 283-285°C.

(c) 4- [2- ((2-Phenylethylamino) hexylaminolethyl] -*-1,2- 20 benzendiol-dihydrobromid.

En opløsning af diaminproduktet fra trin (bl (4,75 gi i 48% vandig hydrogenbromidsyre (70 ml] blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 3,5 time.

Det faste stof, der dannedes ved afkøling, blev frafil-25 treret og krystalliseret af ethanol, hvorved vandtes ti·*-telforbindelsen som dihydrobrcmidsalt (3,1 g), smp. 227r-228°C,

Præparation 2 4-[2-(6-(2-(4-Chlorphenyl)ethylamino)hexylamino)ethyl] -30 1,2-benzendiol.

(a) N- [2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl]-N'-[2-(4-chlorphe-nyl) ethyl]-hexan-1,6-diamid.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Præparation 1(a), smp. 167-169°C.

35 (b) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-Ν'-[2-(4-chlorphe- nyl)ethyl]-hexan-1,6-diamin.

Undertitelforbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge Præparation 1(b), smp. 260°C.

DK 162508 B

s (c) 4-[2- (6- (2- (4-Chlorphenyl)ethylamino)hexylamino1-ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid,

Titelforbindelsen blev fremstillet som dihydrobroro-· idsalt ved fremgangsmåden ifølge Præparation i (cl,, smp. 172-5 174°C.

Præparation 3 4- [2- [6- [2- (4-Chlor phenyl) ethylamino] hexylamino] ethyl] -· 1,2-benzendiol-dihydrochlorid.

10 4-[2-[6-[2-(4-Chlorphenyl.) ethylamino]hexylamino]- ethyl]-1,2-benzendiol-dihydrobromid (3,Q gi blev opløst i en minimal mængde vand, og mættet natriumbicarbonat blev tilsat, indtil opløsningens pH var ca, 8.. Den ud·-fældede frie base blev vasket med iskoldt vand og deref·-15 ter suspenderet i koncentreret saltsyre og omrørt med svag opvarmning, indtil alt det klæbrige materiale var erstattet af et fint hvidt fast stof. Suspensionen blev afkølet i is og filtreret, og bundfaldet blev omkrystal-1 liseret af ethanol, hvorved vandtes titel-dihydrochlori-20 det (2,0 gi som hvide krystaller, smp. 186-188°C.

Fundet: Cl: 23,02%, dihydrochloridet kræver Cl i 22,93%.

Præparation 4 25 4- [2-[6-(2-Phenylethylamino)hexylamino]ethyl]-1,2- benzendiol-dihydrochlorid.

Titelforbindelsen blev fremstillet ud fra det tilsvarende dihydrobromidsalt ved fremgangsmåden ifølge Eksempel 3, smp. 219-219,5°C.

30

Eksempel

Intravenøse præparater

Demineraliseret, pyrogenfrit vand blev deoxygene-ret med nitrogen og sat til den aktive bestanddel og ex-35 cipienser. Tilstrækkelig syre blev sat til opløsningen til opnåelse af det ønskede pH, opløsningen blev indfyldt sterilt under nitrogen i overfladebehandlede ampuller af neutralt glas på 2 eller 5 ml. Ampullerne blev 9

DK 162508 B

derefter forseglet og lagret ved stuetemperatur beskyttet mod lys. Som et alternativ til sterilfiltrering kan forseglede ampuller autoklaveres svarende til 15 minutter ved 121°C.

5 Ampullerne blev overfladebehandlet ved vask med 3% vægt/volumen ammoniumsulfat syrnet til pH 2 med 6M saltsyre.

Præparat 1 % vægt/volumen 10 Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0

Dinatrium EDTAt 0,01 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5

Vand til 100 15 Præparat 2

Forbindelse ifølge Præparation 3 2,0

DinatriumEDTAt 0,01 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5

Vand til 100 20

Præparat 3 % vægt/volumen

Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0

DinatriumEDTAt 0,01

Dextrose 5,0 25 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5

Vand til 100

Præparat 4

Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0 30 Natriummetabisulfit 1,0

Dextrose op til 5,0 6M Saltsyre tilstr.til pH 2,5

Vand til 100 35 Præparat 4 bliver fortrinsvis indfyldt sterilt direkte i ampuller eller autoklaveret i ampuller.

10

DK 162508 B

Frysetørrede præparater

Vandige opløsninger ifølge opfindelsen blev fremstillet som ovenfor beskrevet. Opløsningen blev derefter steril-filtreret og frysetørret, hvorved vandtes et fast præ-5 parat. Det faste præparat kan emballeres i forsegle-de beholdere, f.eks. en foldet beholder udstyret med en skillevæg eller en passende indrettet sprøjtepakning eller infusionsbeholder.

10 Præparat. 5 % vægt/volumen

Opløsning til frysetørring:.

Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0

Mannitol 3,0

Dinatriumedetat 0,01 15 6M Saltsyre tilstr.til pH 3,0

Vand til 100

Frysetørring gav et fast stof med følgende sammensætning : 20

Forbindelse ifølge Præparation 4 39,92 vægt%

Mannitol 59,88 vægt%

Dinatriumedetat 0,20 vægt% 25 Præparat 6 % vægt/volumen

Opløsning til frysetørring;

Forbindelse ifølge Præparation 4 2,0

Ascorbinsyre 0,2

Vand til 100 30

Frysetørring gav et fast stof med følgende sammensætning;

Forbindelse ifølge Præparation 4 90,91 vægt% 35 Ascorbinsyre 9,09 vægt%.

11

DK 162508 B

Stabilitetsafprøvning

Forbindelsen fremstillet i præparation 4; 4—[2—(6— (2-phenylethylamino)hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol,di-hydrochlorid (herefter kaldet forbindelse A) blev af-5 prøvet for stabilitet ved pH-værdierne 2, 4 og 8, ved måling af tilstedeværelse af dens nedbrydningsprodukter adrenochrom og adrenolutin.

Som det ses af nedenstående skema, undergår forbindelse A oxidation og danner adrenochromderivatet (B), 10 hvis lyserøde farve kan ses i nedbrudte opløsninger af forbindelse A. Under alkaliske betingelser undergår adrenochrom omlejring til dannelse af adrenolutinderi-vatet (C).

Forbindelse A og dens derivater B og C kan let 15 påvises ved HPLC.

30 HoAJ

Forbindelse A

- Η Η £

35 Følgende vandige opløsninger af forbindelse A

blev fremstillet og lagret i mørke i syrerensede glasbeholdere, der var gennemskyllet med He, ved henholdsvis 37°C og 60°C.

12

DK 162508 B

1) 1,0% opløsning i 0,3% HC1, pH 2; 2) 1,0% opløsning i destilleret vand, pH 4; og 3) 1,0% opløsning i 1,0% m/v vandig natriumbicarbonat-opløsning, pH 8.

5 Hver prøve blev efter 1 og 5 dage analyseret ved HPLC under følgende betingelser:

Kolonne: Hypersil 50DS;

Mobil fase A: 0,01 M vandig dibutylamin- phosphat; 10 Mobil fase B: 0,01 M dibutylaminphosphat'i 60% v/v vandig acetonitril;

Temperatur: 30°C; 3

Strømingshastighed: 1,5 cm /min; Påvisning: 280 nm (reference 600 nm); 15 Prøveopløsning: 1% m/v; og

Gradient: tid 0 min : 10% B

5 min : 10% B 7 min : 15% B

Λ

10 min : 47% B

20 15 min : 90% B.

Indholdet af urenheder blev vurderet ud fra den antagelse, at hver urenhed ved 280 nm havde en absorbans som selve forbindelse A.

Prøver, der viste betydelig misfarvning, blev end- 25 videre analyseret spektrofotometrisk ved 486 nm og ind- holdet af adrenochrom blev skønnet ud fra -værdien.

Resultaterne ses i nedenstående Tabel 1 og 2, hvor indholdet af urenheder er givet som % m/m i forhold til forbindelse A, baseret på arealprocentintegration, 30 og hvor retentionstiderne for HPLC-komponenterne er angivet i minutter.

13

DK 162508 B

RESULTATER

Tabel 1. Stabilitet efter 1 dag pH 2 pH 4__pH 8 . 3.7* 60* 37* €0* 37* | 60· 5 Udseende Klar Klar ^e~ Grågrant bdf.

Adrenochrom (e|) - 0,11 0,34 * * i * ! tiELOaæBSDfinliBtl Λ „

Ukendt (2,9) - 0»03 0,16

Ukendt (3,1) * 0*05 10 Ukendt (3,5) ” 0»03

Ukendt (11 »1) 0*02 0,15

Ukendt (11,6) Λ 0,05 0,38

Adrenochrom (12,5) - - 0,17 0,29 0,07 0,05

Ukendt (13,5) - 0,05

Ukendt (14,8) 0,03

Adrenolutin (15,2) 0,11 0,10 0,11 0,09 2,17 2,42 15 ukendt (15,8) 0,31 0,47

Tabel 2. Stabilitet efter 5 dage pH 2 pH 4 pH 8 20 37* 60* 37* 60* 37* 60*

Bleg- Rosa- Grå- stort

Udseende Klar rosa brun brun grågrønt bdf.

Adrenochrom (Ej) - 0,11 0,43 1,46 * * 25 HPLC komponent (Rt)

Ukendt (2,9) - 0,04 0,15 0,70

Ukendt (3,1) - 0,04

Ukendt (3,5) - - 0,03 0,31

Ukendt (10,3) - 0,06

Ukendt (11,6) 0,04 0,05

Adrenochrom (12,5) - 0,10 0,31 0,21 0,17 0.14 30 Ukendt (12,0) 0,18 0,28

Ukendt (13,1) - - - 0,11

Ukendt (13,5) - - - 0,08

Adrenolutin (15,2) .... 2,31 5,23

Ukendt (15,8) 0,18 0,95 35 *Udfældelse af den frie amin i opløsninger med pH 8 forhindrede en spektrofotometrisk bestemmelse af adrenochrom.

Claims

1. Farmaceutisk præparat i form af en vandig op-25 løsning, der er egnet til frysetørring, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 0,5-10% vægt/volumen (målt som hydrochloridsaltet) af 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino) ethyl]-1,2-ben-zendiol eller 4-[2-(6-(2-(4-chlorphenyl)ethylamino)-30 hexylamino)ethyl]-1,2-benzendiol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en fysiologisk acceptabel syre, idet opløsningens pH-værdi er højere end 1,5 og lavere end 3,5.

2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at den aktive bestanddel foreligger i form af et syreadditionssalt. DK 162508 B

3. Opløsning ifølge krav 1 eller 2, k ende-tegnet ved, at den aktive bestanddel er 4-[2-(6-(2-phenylethylamino)hexylamino) ethyl]-1,2-benzendiol-di-hydrochlorid.

4. Enhedspakning indeholdende en opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at pakningen indeholder fra 10 til 500 mg (bestemt som hydrochloridsalt) af den aktive bestanddel.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af en fast 10 form af den aktive bestanddel, kendetegnet ved, at en vandig opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 frysetørres.

5 Ved pH 4 viste alle opløsninger tegn på misfarv ning, der i alle tilfælde var tydeligere end ved tilsvarende opløsninger ved pH 2. HPLC-analyse viste, at adrenochrom og to ukendte komponenter med Rt 2,9 og 3,5 min var de vigtigste nedbrydningsprodukter, især i prø-10 ver lagret ved forhøjet temperatur. Ved pH 8 iagttog man udskillelse af den frie amin, hvilket forhindrede en spektrofotometrisk undersøgelse af prøverne. HPLC viste mange uidentificerede nedbrydningsprodukter, og alle prøver viste tydeligt 15 mere adrenolutin end man kunne observere ved pH 2 eller 4. Forsøgene viser tydeligt indflydelsen af pH på stabiliteten af vandige opløsninger ifølge opfindelsen (sur pH-værdi) og i pH-områder uden for det område, op-20 findelsen kræver.

6. Frysetørret præparat, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive bestanddel fremstillet 15 ved fremgangsmåden ifølge krav 5.