JP2016074699A

JP2016074699A - プロセス

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Publication number: JP2016074699A
Application number: JP2015228627A
Authority: JP
Inventors: ロルフヒルフィカー; Hilfiker Rolf; ティモラガー; Rager Timo
Original assignee: Wista Laboratories Ltd
Current assignee: Wista Laboratories Ltd
Priority date: 2009-09-24
Filing date: 2015-11-24
Publication date: 2016-05-12
Also published as: AU2010299574A1; JP5918136B2; BR112012006626B8; SI2480540T1; MY161463A; KR101728574B1; EP2480540B1; WO2011036561A3; PT2480540T; ES2659091T3; WO2011036561A8; KR20120099410A; JP2013505926A; BR112012006626B1; CN102666510B; DK2480540T3; US20120289499A1; WO2011036561A2; EP2480540A2; MX2012003035A

Abstract

【課題】実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物（メチレンブルー）五水和物の形態Ａの調製のためのプロセスの提供。【解決手段】溶媒の水分含量が２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中で懸濁され、懸濁液の相平衡化、結晶化または溶媒蒸発、ならびにメチルチオニニウム塩化物五水和物の形態Ａの安定性範囲の湿度、圧力および温度内でのこのメチルチオニニウム塩化物五水和物の形態Ａの制御された乾燥によりメチルチオニニウム塩化物から調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物の形態Ａの調整方法。【選択図】なし

Description

本発明は、実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの調製のためのプロセスに関する。また、本発明は、好ましくは医薬組成物における、そのように調製された形態Ａの使用に関する。

メチルチオニニウム塩化物（ＭＴＣ）［メチレンブルー：３，７−ビスジメチルアミノフェナゾチオニウム塩化物、Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｓ、３１９．８５ｇ／ｍｏｌ］は１８７６年に初めて調製された（非特許文献１）。種々の合成方法が知られており、それらは、最近、特許文献１にまとめられた。この刊行物は、例１６に、テトラヒドロフランを添加することによる水溶液からのＭＴＣの再結晶化および１００℃という温度での単離された固体の乾燥を記載するが、この１００℃という温度は、ＭＴＣ五水和物の脱水を回避するためには適切ではない。また、特許文献１は、メチレンブルーのいくつかの応用例を記載し、その例としては、腎結石の処置および予防のための、黒色腫、マラリア、ウイルス感染症、およびアルツハイマー病の処置のための、医療用染料として、酸化還元指示薬、防腐剤としての使用が挙げられる。ＭＴＣは、酸化剤として、およびＣＯ、亜硝酸薬およびアニリン被毒の場合の解毒薬としても使用されてきた。

ＭＴＣは、水和物の形態で存在することが知られている。例えば、Ｆｌｕｋａのカタログは、ＭＴＣは２２％までの水を含有する可能性があると、非常に概括的に記載している［非特許文献２］。１〜５つの分子の水を伴う構造が、文献の中で説明されてきた［非特許文献３；非特許文献４］。三水和物の形成は、広く受け入れられているようである［例えば非特許文献１］。しかしながら、この主張はすでに８０年よりも前に異論を唱えられ、代わりにＭＴＣによる水の不特定の吸着が提案されている［非特許文献５；非特許文献６］。

これまで、詳細に特性解析された唯一の水和物は、ＭＴＣの五水和物である［非特許文献３；非特許文献７］。この水和物については、単結晶Ｘ線データさえもが利用可能である。この水和物は、この結晶のα軸に垂直な面に並んだメチルチオニニウムカチオンのπスタッキングした柱状構造からなる。水分子および塩化物イオンはこれらの層の間に位置し、これにより、塩化物イオンは、水の面に対してほとんど垂直で、かつこの柱状構造の軸と平行な面の中に濃縮されている。これらの塩化物イオンは、３／２個の水分子からの３つの水素結合に配位されている。

おそらくは、同じ構造は、以前は、四水和物に帰属されていた［非特許文献８］。この五水和物と第２の多形形態との間の相転移は、水性懸濁液の中では、３０℃付近で起こると記載された［非特許文献９］。この第２の形態は、室温での五水和物の減圧乾燥によっても得られ、その水分含量は、およそ１ｍｏｌ／ｍｏｌにもなることが示された。

ＭＴＣは、典型的には水性溶液からの再結晶化によって得られ、その際、ＭＴＣの溶解度を低下させるためにＮａＣｌまたはＨＣｌが添加されてもよい［非特許文献８；非特許文献３；非特許文献１０］。この再結晶化の生成物は、かなりの量の過剰の水を含有し、このため、後の乾燥工程が必要になる。研究により、純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａなどの明確な化学量論の生成物をこの精製プロセスによって得ることは困難であるということが示されている。

水和物の熱力学的安定性は、いつでも温度および相対湿度の関数である。水和物をその安定性領域の外の温度および相対湿度の条件に曝露すると、その水和物の、他の形態への変換を生じる可能性がある。

化合物の固体状態での形態は、薬学的応用にとって非常に重要である。化合物の固体状態での形態は、その化合物自体の、およびその製剤の化学的安定性および物理的安定性に影響を及ぼす可能性があり、または薬物動態およびバイオアベイラビリティーに対して影響を及ぼす可能性がある。水和物の場合は、組成は、医薬品有効成分の正しい投薬量に対しても影響を及ぼす。

国際公開第２００６／０３２８７９号パンフレット

ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ、第１３版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、２００１年、エントリー６０８５ＦｌｕｋａＣａｔａｌｏｇｕｅ１９９７／１９９８、ＦｌｕｋａＣｈｅｍｉｅＡＧ、１９９７年Ｊ．Ｏ．Ｗａｒｗｉｃｋｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５５年、２５３１頁Ｇ．Ｆ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｊ．ＴｅｘｔｉｌｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、１９４７年、第３８巻、Ｔ４０８−４１８頁Ｈ．Ｗａｌｅｓ、Ｏ．Ａ．Ｎｅｌｓｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９２３年、第４５巻、１６５７頁Ｃ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｗ．Ｇ．Ｎｅｕｈａｕｓ、Ｆ．Ｈ．Ｒｅｕｔｅｒ、Ａｎａｌｙｓｔ、１９４６年、第７１巻、２９−３１頁Ｈ．Ｅ．ＭａｒｒＩＩＩ、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｍ．Ｆ．Ｃｈｉｕ、ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．１９７３年、第Ｂ２９巻、８４７頁Ｗ．Ｈ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｚ．Ｋｒｉｓｔ．、１９３５年、第９１巻、４５０頁Ｓ．Ｗ．Ｂｏｄｍａｎ、Ｓ．Ｐ．Ｋｏｄａｍａ、Ｐ．Ｃ．Ｐｆｅｉｌ、Ｒ．Ｅ．Ｓｔｅｖｅｎｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、１９６７年、第１２巻、５００頁Ｈ．Ｅ．Ｆｉｅｒｚ−Ｄａｖｉｄ、Ｌ．Ｂｌａｎｇｅｙ、「ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＰｒｏｃｅｓｓｅｓｏｆＤｙｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９４９年、３１１１−３１４頁

本発明は、実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの調製のための安全でかつ再現性のあるプロセスであって、工業的な製造に応用することができるプロセスを提供する。本発明は、メチルチオニニウム塩化物の総重量に基づき少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％の形態Ａ含有量を生じる、プロセスをさらに提供する。また、本発明は、実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａでありかつ医薬組成物の中で所定の含有量について容易に計量することができる保存安定性が高いメチルチオニニウム塩化物を提供する。また、本発明は、メチルチオニニウム塩化物の総重量に基づき少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％の形態Ａ含有量を有する保存安定性が高いメチルチオニニウム塩化物を提供する。

本発明者らは、結晶化処理の際の有機溶媒の使用および湿度調節が、ＭＴＣ五水和物形態Ａの形成につながり、このＭＴＣ五水和物形態Ａはより容易に乾燥することができ、同時に、ＭＴＣ五水和物形態Ａの安定性条件下でＭＴＣ五水和物形態Ａを維持するということを見出した。

本発明の第１の態様は、実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの調製のためのプロセスであって、
ａ）メチルチオニニウム塩化物が、２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に懸濁され、この懸濁液が低温で保たれ、固体が単離され、乾燥されて、当該有機溶媒および任意の過剰の水が当該固体から除去されるか、
ｂ）メチルチオニニウム塩化物が、２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、この溶液が冷却され、沈殿する固体が単離され、乾燥されて、当該有機溶媒および任意の過剰の水が当該固体から除去されるか、または
ｃ）メチルチオニニウム塩化物が、２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、固体が乾固するまで、当該有機溶媒および任意の過剰の水が蒸発される、
方法である。

上で使用した「実質的に純粋」は、メチルチオニニウム塩化物の総重量に基づき少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％の形態Ａ含有量を有するメチルチオニニウム塩化物を指す。

メチルチオニニウム塩化物は、出発物質として、無水の、またはこの出発物質の総重量に基づき例えば０．１〜２２重量％の水を含む含水のＭＴＣからなってもよい。メチルチオニニウム塩化物は、水和物または水和物の任意の混合物の形態にあってもよい。国際公開第２００６／０３２８７９号パンフレットに従って調製されるＭＴＣが使用されてもよい（例えば実施例１７）。溶媒組成物の中の水分活性の算出のために出発物質の全水分含量を考慮に入れることができるように、この出発物質の全水分含量を知ることが有利である。この水分含量は、熱重量分析またはカールフィッシャー滴定によって決定することができる。

当該変換の進行は、熱重量分析、示差走査熱量測定、赤外分光法またはＸ線粉末回折などの適切な分析方法によって追跡してよい。特に適切な方法はＸ線粉末回折であり、このＸ線粉末回折は、残存有機溶媒の存在とは独立にＭＴＣ五水和物形態Ａについての特徴的なシグナルを与える。

当該有機溶媒は少なくとも２つの有機溶媒の混合物を包含するが、この有機溶媒は、ＭＴＣ五水和物形態Ａの単離の温度（これは、典型的には室温以下である）で、当該結晶性生成物について非常に小さい溶解度を有することが好ましい。ＭＴＣ五水和物形態Ａについての溶解度は、温度の上昇および／または水の存在によって影響を受ける。室温で２０ｇ／ｌ未満、特に２ｇ／ｌ未満の溶解度が、プロセス選択肢ａ）およびｂ）については好ましい。この有機溶媒は、水と混和性であることが好ましい。この有機溶媒の蒸気圧は、水の蒸気圧を超えることが好ましい。特に適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびアセトンならびにこれらの混合物が挙げられる。プロセス選択肢ａ）およびｂ）についての特に好ましい溶媒としては、１−プロパノール、テトラヒドロフランおよびアセトンならびにこれらの混合物が挙げられる。プロセス選択肢ｃ）についての特に好ましい溶媒としては、メタノールおよびエタノールならびにこれらの混合物が挙げられる。

水分含量は、当該プロセスの最後までにＭＴＣ五水和物形態Ａの熱力学的安定性が与えられるように選ばれる。熱力学的安定性のために溶液の中で必要な最小水分活性は、例えば、メチルチオニニウム五水和物形態Ａとより低い水分活性で熱力学的に安定な水和物との混合物と平衡にある溶液の水分含量を決定することによって実験的に決定することができる。この目的のために、メチルチオニニウム五水和物形態Ａの懸濁液の水／溶媒混合物の組成は、関与するその２つの多形形態の混合物が固体の中に検出されるまで、変えられてもよい。そのあと溶液中の水分含量は、例えばカールフィッシャー滴定によって決定されてもよい。このような実験に基づいて、２５℃で、ＭＴＣ五水和物形態Ａの熱力学的安定性が、０．４以上、すなわち１．０までの水分活性［少なくとも４０％および１００％までの相対湿度（ｒ．ｈ．）に相当する］に対して与えられる。０．４の最小水分活性を達成するために、２５℃で、２−プロパノール中の５重量％の水分含量が必要とされる。必要な水分活性は温度の低下とともに減少し、温度の上昇とともに増加する。０．４という同じ最小水分活性を達成するために、他の有機溶媒については異なる水分含量が必要とされる。この値は文献から採用することができる（例えばＤ．Ｒ．Ｌｉｄｅ、Ｈ．Ｖ．Ｋｅｈｉａｉａｎ、ＣＲＣｈａｎｄｂｏｏｋｏｆｔｈｅｒｍｏｐｈｙｓｉｃａｌａｎｄｔｈｅｒｍｏｃｈｅｍｉｃａｌｄａｔａ、ＣＲＣｐｒｅｓｓ、ＢｏｃａＲａｔｏｎ、１９９４年；Ｊ．Ｇｍｅｈｌｉｎｇ、Ｕ．Ｏｎｋｅｎ、Ｗ．Ａｒｌｔ、Ｐ．Ｇｒｅｎｚｈｅｕｓｅｒ、Ｕ．Ｗｅｉｄｌｉｃｈ、Ｂ．Ｋｏｌｂｅ、Ｊ．Ｒａｒｅｙ−Ｎｉｅｓ、「Ｖａｐｏｒ−ＬｉｑｕｉｄＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍＤａｔａＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ」、ＤＥＣＨＥＭＡ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍ．、１９７８−１９９２）。これとは別に、結晶化工程の最高温度でＭＴＣ五水和物形態Ａの完全溶解度が達成され、かつＭＴＣ五水和物形態Ａの高収率を確保するために、結晶化工程の最低温度で十分に低い溶解度が与えられるように、水分含量が選ばれることが好ましい。液相の水分含量は、その液相に基づいて、好ましくは５０重量％を超えず、より好ましくは２０重量％を超えず、最も好ましくは１０重量％を超えない。

プロセス選択肢ａ）における低温は、本発明に関しては０〜３５℃、より好ましくは１０〜３０℃の温度範囲を意味する。この温度範囲内の温度サイクルが、この相平衡化プロセスの中で適用されてもよい。

相平衡化プロセスａ）ならびに結晶化プロセスｂ）およびｃ）は、撹拌下で実施されてもよい。プロセス選択肢ｂ）における当該出発物質の溶解は、溶媒の還流温度まで、好ましくは４０〜１００℃への加熱のもとで実施されてもよく、４０〜１００℃は、本発明に関しては、高温を意味する。熱い溶液の冷却は、連続的にまたは段階的に実施されてもよい。ＭＴＣ形態Ａの結晶などの核形成剤を用いたシーディングが有利である可能性がある。

プロセス選択肢ａ）に係る懸濁液は、完全変換を確実にするために、十分に長い時間、平衡化される必要がある。必要とされる時間は、パラメータの中でもとりわけ、固形分含量、粒径、温度および水濃度に依存することになろう。典型的には、数時間から数日の平衡化時間で十分である。変換の進行は、これまでに記載したようにして追跡されてもよい。

プロセス選択肢ｃ）で使用される有機溶媒または溶媒混合物は、その有機溶媒または溶媒混合物自体で、または水と組み合わせて、出発物質についての適度に高い溶解力を有する必要がある。ＭＴＣ五水和物形態Ａの溶解度は、室温で、好ましくは２０ｇ／ｌよりも高く、とりわけ好ましくは５０ｇ／ｌよりも高く、最も好ましくは１００ｇ／ｌよりも高い。この有機溶媒または溶媒混合物の蒸気圧は、水の蒸気圧を超えることが好ましい。

本発明に係るプロセス選択肢ｃ）は、適切な化学的純度をすでに有する出発物質を使用することが好ましい。なぜなら、再結晶化（プロセス選択肢ｂ）または相平衡化（プロセス選択肢ａ）とは逆に、このプロセスｃ）には精製が関与しないからである。プロセス選択肢ｃ）における水分活性は、液相の中の水として、または十分に高い相対湿度での蒸発によって与えられてもよい。必要とされる溶液中の水分活性または気相の相対湿度は、ＭＴＣ五水和物形態Ａの熱力学的安定性の限界によって与えられる。この安定性の限界は、２５℃で少なくとも約４０％ｒ．ｈ．の値になり、より高い温度ではより高い値へと上昇する。本発明によれば、ＭＴＣ五水和物形態Ａの幅広い安定性範囲が利用できるようになるように、室温に近い温度がこの蒸発プロセスにとって好ましい。

プロセス選択肢ｃ）に係る溶媒の蒸発は、好ましくは、１０〜３０℃などの低温および好ましくは４０〜８０％の相対湿度で実施される。１つの実施形態では、当該溶液は、溶媒をゆっくりと蒸発させるために、周囲条件下で保存される。溶媒の蒸発を加速するために、窒素または希ガスの流れなどの加湿された不活性ガスの流れが用いられてもよい。

本発明に係るプロセス選択肢ａ）、ｂ）またはｃ）における出発量のメチルチオニニウム塩化物水和物は、懸濁液または溶液の総重量に基づき、０．１〜６０重量％、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは５〜４０重量％の範囲であってもよい。

固体のＭＴＣ五水和物形態Ａの単離は、典型的にはデカンテーションによって、好ましくは濾過によって成し遂げられる。

当該メチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの乾燥は、その安定性範囲の湿度、減圧および温度内で制御される必要がある。

乾燥は、過剰の水およびとりわけ溶媒の選択的な除去のために意図される。乾燥は、試料にわたって加湿されたガスの流れを通すことまたは減圧乾燥によって実施されてもよい。このガスの流れの必要とされる相対湿度および減圧乾燥のための適切な最小圧力は温度によって変わり、これは、動的水蒸気吸着（ｄｙｎａｍｉｃｖａｐｏｒｓｏｒｐｔｉｏｎ）実験から見積もられてもよい。この種の実験では、検討される試料は、一定温度で、定常的に変化する相対湿度を有する加湿されたガスの流れに曝露される。この試料の重量が短い時間間隔で測定され、これによって水和状態の変化を検出することが可能になる。動的水蒸気吸着曲線は、水和物の速度論的安定性領域の近似指標を与える。このような測定によれば、ＭＴＣ五水和物形態Ａは、２５℃でおよそ１５％までの相対湿度、および４０℃でおよそ３０％相対湿度で、速度論的に安定である。これらの値は、下回るべきではない相対湿度の下限を構成する。これらの温度での水の蒸気圧を考慮すると（例えばＤ．Ｒ．Ｌｉｄｅ、ＣＲＣｈａｎｄｂｏｏｋｏｆｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｐｈｙｓｉｃｓ、第８０版、ＣＲＣｐｒｅｓｓ、ＢｏｃａＲａｔｏｎ、１９９９年、６−１０頁）、これらの相対湿度値は、それぞれ、これらの温度で下回るべきではないおよそ５ｍｂａｒおよび２０ｍｂａｒの圧力となる。本発明によれば、当該五水和物の大きい安定性領域が利用できるようになるように、室温付近または室温よりもさらに低い温度が、一般に好ましい。原則として、相対湿度および加えられる圧力には、それぞれ、上限は与えられない。しかしながら、潮解および容認し難いほど長い乾燥時間と合わせて水の凝縮のリスクが生じうる。

本発明に係るプロセス選択肢を実施するための好ましい条件は、以下のとおりである：４０℃以下、好ましくは３０℃以下、最も好ましくは２５℃以下の温度での生成物の単離；減圧乾燥によるかまたは湿った不活性ガスの流れの中での、過剰の溶媒および過剰の水の除去；４０℃以下の温度および２０ｍｂａｒ以上の圧力、好ましくは２５℃以下の温度および５ｍｂａｒ以上の圧力での減圧乾燥の実施；４０℃以下の温度および３０％以上のガスの相対湿度での、好ましくは２５℃以下の温度および１５％以上のガスの相対湿度での、不活性ガスの流れを用いた乾燥の実施。

実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａは、高収率で、および良好な結晶性で得られる。実質的に純粋な形態Ａの速度論的安定性および熱力学的安定性は、記載された安定性条件下で、他の結晶性形態への変換も脱水もなく、容易かつ安全な取り扱いおよび処理を提供し、このことは、保存安定性が高く、明確に投薬される組成物、好ましくは医薬処方物の調製を確実にする。

特に、形態Ａは、約３５％ｒ．ｈ．または４０％ｒ．ｈ．までの高相対湿度で安定であると考えられる。また、形態Ａは２５℃でも安定である。

本発明のさらなる態様は、減圧乾燥によるかまたは湿った不活性ガス、例えば窒素、の流れの中での乾燥かのいずれかによって過剰の水および／または溶媒を除去するための、ＭＴＣ五水和物形態Ａの乾燥に関する。この条件は、ＭＴＣ五水和物形態Ａが脱水されないような条件であるべきである。

この乾燥は、４０℃以下の温度で実施されるべきである。好ましくは、この乾燥は、３０℃以下の温度または２５℃でさえ、実施される。

この乾燥が減圧乾燥によって実施される場合、この減圧は、６０ｍｂａｒ以上であるべきである。

この乾燥が湿った不活性ガスの流れの中で実施される場合、そのガスの相対湿度は、ＭＴＣ五水和物形態Ａを脱水しないように調整されるべきである。いくつかの実施形態では、この相対湿度は３０％を下回ってはならない。しかしながら、さらなる実施形態では、乾燥が４０℃で実施される場合、このガスの相対湿度は３０％以上であるべきである一方で、乾燥が２５℃で実施される場合は、ガスの相対湿度はより低くてもよいが、１５％以上であるべきである。

本発明のさらなる態様は、上記の方法によって得られるか、または得ることができる、実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａを提供する。

組成物
本発明の１つの態様は、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａを含む組成物に関する。

１つの実施形態では、当該組成物は、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む。

病原体を不活化する方法
本発明の１つの態様は、試料（例えば、血液または血漿試料）において病原体を不活化する方法であって、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａをその試料に導入する工程と、その試料を光に曝露する工程とを含む方法における、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａの使用に関する。

医学的処置の方法
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の（例えば、疾患状態の）処置方法における使用のための、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる、実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａに関する。

本発明の１つの態様は、疾患状態の処置における使用のための医薬の製造のための、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａの使用に関する。

本発明の１つの態様は、疾患状態の処置における、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａの使用に関する。

本発明の１つの態様は、患者における疾患状態の処置方法であって、当該患者に、治療上有効量の、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａを投与することを含む方法、に関する。

疾患状態
１つの実施形態では、この疾患状態はタウオパチーである。「タウオパチー」は、タウタンパク質（およびその異常な機能またはプロセシング）が役割を果たす状態である。アルツハイマー病はタウオパチーの一例である。ピック病および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の病変形成は、それぞれ歯状回および新皮質の星状錐体細胞（ｓｔｅｌｌａｔｅｐｙｒａｍｉｄａｌｃｅｌｌｓ）中の、病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と相関するようである。他の認知症として、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）；１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球−橋−黒質変性（ＰＰＮＤ）；グアム−ＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイ体変性（ＰＮＬＤ）；皮質−基底変性（ＣＢＤ）および他のもの（例えば、Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．、Ｔｈｅｕｒｉｎｇ，Ｆ．およびＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．、「ＴｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｅｍｅｎｔｉａｓ」、ＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅ（Ｄ．ＤａｗｂａｒｎおよびＳ．Ｊ．Ａｌｌｅｎ編）、ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００年の中の１０３−２０６頁、とりわけこの文献の中の表５．１を参照）が挙げられる。これらの疾患のうちの各々は、異常なタウ凝集によって主にまたは部分的に特徴づけられ、本願明細書では「タウオパチー」と呼ばれる。

１つの実施形態では、当該疾患状態はアルツハイマー病（ＡＤ）である。

１つの実施形態では、当該疾患状態は皮膚癌である。１つの実施形態では、当該疾患状態は黒色腫である。

１つの実施形態では、当該疾患状態はウイルス性、細菌性または原虫性である。

１つの実施形態では、この原虫性疾患状態はマラリアである。この実施形態では、処置は、別の抗菌薬と組み合わせられても、例えばクロロキンまたはアトバコンと組み合わせられてもよい。

１つの実施形態では、このウイルス性疾患状態は、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたはウエストナイルウイルスによって引き起こされる。

処置
用語「処置」は、ある状態を処置するという文脈で本願明細書で使用する場合、一般に、ヒトであろうとまたは動物（例えば、獣医学での応用において）であろうと、いくらかの所望の治療効果、例えばその状態の進行の阻害が達成される処置および治療に関しており、そしてこのいくらかの所望の治療効果には進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の改善、およびその状態の治癒が含まれる。予防的措置としての処置（すなわち、予防、防止）も包含される。

用語「治療上有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与されたときに妥当な効果／リスク比と釣り合っていくらかの所望の治療効果をもたらすために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量に関する。

用語「処置」は、２以上の処置または治療が例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用処置および併用療法を包含する。

処置および治療の例としては、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法におけるように）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおけるように）を含めた活性薬剤の投与）；外科手術；放射線療法；および遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。

投与経路
実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａ、またはそれを含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用の部位で）のいずれかで、いずれかの好都合な投与経路によって対象／患者に投与されてもよい。

投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；口腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼内（例えば、点眼薬による）；経肺（例えば、口または鼻を介した、例えばエアロゾルでの、吸入または通気療法による）；経直腸（例えば、座薬または浣腸による）；膣内（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、外皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）、関節内、くも膜下、および胸骨内（例えば、脳の中への血管内カテーテル注入を含む）を含めた注射による；例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバの移植によることが挙げられるが、これらに限定されない。

対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、単孔類動物（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ類（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サルまたはエイプ）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、エイプ（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。

さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。

１つの好ましい実施形態では、この対象／患者はヒトである。

製剤
実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａを単独で使用する（例えば、投与する）ことは可能であるが、これを組成物または製剤として提供することが好ましいことが多い。

１つの実施形態では、この組成物は、本願明細書に記載される実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａと、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物（例えば、製剤、調剤、医薬）である。

１つの実施形態では、この組成物は、当業者にとっては周知である１以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に、少なくとも、本願明細書に記載される実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａを含む医薬組成物であり、この他の薬学的に許容できる成分としては、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。

１つの実施形態では、当該組成物は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含む。

適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬教書に見出すことができる。例えば、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ、第２版（Ｍ．ＡｓｈおよびＩ．Ａｓｈ編集）、２００１（ＳｙｎａｐｓｅＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＲｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、１９９４を参照。

本発明の別の態様は、医薬組成物を作製する方法であって、本願明細書に明記される実質的に純粋な［^１１Ｃ］で放射標識されたＭＴＣ五水和物形態Ａを、当業者にとっては周知である１以上の他の薬学的に許容できる成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む方法に関する。個別の単位（例えば、錠剤など）として製剤化される場合は、各単位は所定量（投薬量）の当該活性化合物を含有する。

用語「薬学的に許容できる」は、本願明細書で使用する場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、妥当な効果／リスク比と釣り合って、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適している化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容できる」必要がある。

当該製剤は、薬学の技術分野で周知のいずれの方法によって調製されてもよい。このような方法は、当該活性化合物を１以上の付属成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、当該製剤は、当該活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化された固体担体など）と均一かつ密に合わせ、次いで必要に応じて製品を形作ることにより調製される。

当該製剤は、迅速放出または徐放（ｓｌｏｗｒｅｌｅａｓｅ）；即時放出性、遅延放出性、時限放出性（ｔｉｍｅｄｒｅｌｅａｓｅ）、または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅ）；またはこれらの組み合わせを提供するように調製されてもよい。

（例えば、注射による）非経口投与に適した製剤としては、当該活性成分が（例えば、リポソームまたは他の微粒子の中に）溶解され、懸濁され、または他の態様で与えられている、水系または非水系の、等張性の、発熱物質を含まない、滅菌された液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられる。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌薬、懸濁剤、増粘剤、および当該製剤を意図されるレシピエントの血液（または他の関連する体液）と等張性にする溶質などの他の薬学的に許容できる成分をさらに含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような製剤における使用のための適切な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的には、その液体の中の当該活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。この製剤は、単位用量または多回用量の密閉された容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、そして使用の直前に注入のために滅菌された液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。すぐに使用できる注射液および注射用懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。

好ましい製剤の例
本発明の１つの態様は、２０〜３００ｍｇの、本願明細書に記載されるプロセスによって得られる、または得ることができる実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａと、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位（例えば、医薬錠剤またはカプセル剤）に関する。

１つの実施形態では、この投薬単位は錠剤である。１つの実施形態では、この投薬単位はカプセル剤である。

１つの実施形態では、この量は２０〜２００ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約２０ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約６０ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約１００ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約２００ｍｇである。

１つの実施形態では、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤は、グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（登録商標）；ラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）およびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、２％Ａｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）；コロイド状二酸化ケイ素ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）のうちの一方もしくは両方であるか、またはこれらのうちの一方もしくは両方を含む。

投薬量
実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａ、および実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａを含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性があるということは、当業者ならわかるであろう。最適投薬量を決定することは、一般に、いずれかのリスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの衡量を伴うであろう。選択される投薬量レベルは、様々な要因（特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、当該化合物の排泄速度、処置の継続期間、併用される他の薬物、化合物、および／または物質、状態の重症度、ならびに患者の種属、性別、年齢、体重、状態、全般的な健康状態、およびそれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない）に依存するであろう。化合物量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の判断によることになるが、一般に投薬量は、実質的に危険なまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択されることになる。

投与は、１つの用量で、または治療過程全体にわたって連続的にもしくは間歇的に（例えば、適切な間隔での分割用量で）行うことができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は当業者にとって周知であり、治療のために使用される製剤、治療の目的、処置しようとする標的細胞、および処置しようとする対象とともに変わることになる。単回または複数回の投与は、処置している医師、獣医、または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンを用いて行うことができる。

一般に、実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａの適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。

１つの実施形態では、実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａは、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。

１つの実施形態では、実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａは、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。

１つの実施形態では、実質的に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａは、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ、１日２回。

特段の記載がない限り、室温は２５℃に相当し、周囲条件下は室温までおよび１．０１３ｂａｒの圧力に相当する。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。出発物質は、国際公開第２００６／０３２８７９号パンフレットに記載されている実施例に従って調製され、メチルチオニニウム塩化物五水和物よりも低い水分含量に相当する種々の水分含量を有する。

粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）は、ＣｕＫα線を使用してＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計で実施される。面間隔ｄは、１．５４１８０Åの波長を使用して２θ値から算出される。一般に、２θ値は±０．１〜０．２°の誤差範囲内にある。それゆえ、面間隔ｄの値に関する実験誤差は、ピーク位置に依存する。

メチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａについての２θにおける特徴的なピークは、対応する面間隔ｄの値（Å）とともに、表１に与えられる。

括弧の中の略語は、以下のとおり意味する：（ｖｓ）＝非常に高い強度；（ｓ）＝高い強度；（ｍ）中程度の強度；および（ｗ）＝低い強度。

メチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａは、以下の特徴的な２θ値（±０．１°）を呈示する：５．７、９．２、９．６、１８．７、２５．６、２６．２および２６．４。

メチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａは、好ましくは、以下の特徴的な２θ値（±０．１°）を呈示する：５．７、９．２、９．６、１０．８、１８．７、１９．３、２５．６、２６．０、２６．２、２６．４、２７．３、２８．０および２８．４。

メチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａは、最も好ましくは、以下の特徴的な２θ値（±０．１°）を呈示する：５．７、９．２、９．６、１０．８、１１．３、１８．７、１９．３、２０．４、２１．７、２１．９、２４．６、２５．６、２６．０、２６．２、２６．４、２７．３、２８．０、２８．４および２９．２。

実施例１：
２ｍｌのアセトン／水（１：１）中の、メチルチオニニウム塩化物水和物を含有する混合物１８１ｍｇの懸濁液を室温で４日間撹拌した。固体を濾別し、室温で、５〜１０ｍｂａｒで１５分間乾燥した。Ｘ線粉末回折によって確認されるとおり、１５０ｍｇの純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが得られた。

実施例２：
１００ｍｇのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を、２ｍｌの２−プロパノールおよび０．１ｍｌの水（およそ４６％相対湿度に相当する）に懸濁させた。この懸濁液を室温で６日間撹拌した。固体を濾別し、室温で５〜１０ｍｂａｒで１５分間乾燥した。Ｘ線粉末回折によって確認されるとおり、純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａの試料が得られた。

実施例３：
１１３ｍｇのメチルチオニニウム塩化物形態Ａを、６ｍｌの沸騰テトラヒドロフラン／水２：１に溶解させた。室温まで戻す冷却の際に長い針状晶が結晶化した。これらを濾別し、周囲条件下で乾燥した。Ｘ線粉末回折により、純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例４：
１０３ｍｇのメチルチオニニウム塩化物形態Ａを５ｍｌの沸騰２−プロパノールおよび水（４：１）に溶解させた。室温まで戻す冷却の後まもなく結晶化が開始した。固体を濾別し、周囲条件下で乾燥した。Ｘ線粉末回折により、純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例５：
１０５ｍｇのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を２ｍｌのメタノールに溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために４０％を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で乾固するまで放置した。Ｘ線粉末回折により、残渣の中に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例６：
１００ｍｇメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を、３ｍｌのメタノール／水（２：１）に溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために、４０％を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。Ｘ線粉末回折により、残渣の中に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例７：
１０６ｍｇのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を２ｍｌのメタノール／エタノール（１：１）に溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために、４０％を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。Ｘ線粉末回折により、残渣の中に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例８：
１０１ｍｇのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を２ｍｌのメタノール／２−プロパノール（１：１）に溶解した。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために、４０％を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。Ｘ線粉末回折により、残渣の中に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例９：
１３０ｍｇのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を１ｍｌのメタノールに溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、１０ｍＬのアセトニトリルに加えた。沈殿は生じず、この溶液を、蒸発のために、４０％を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。Ｘ線粉末回折により、残渣の中に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

実施例１０：
１３０ｍｇのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を１ｍｌのメタノールに溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、１０ｍｌの２−プロパノールに加えた。沈殿は生じず、この溶液を、蒸発のために、４０％を超える相対湿度の周囲条件で放置した。Ｘ線粉末回折により、残渣の中に純粋なＭＴＣ五水和物形態Ａが確認された。

Claims

実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの調製のためのプロセスであって、
ａ）メチルチオニニウム塩化物が、２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に懸濁され、この懸濁液が低温で保たれ、固体が単離され、乾燥されて、前記有機溶媒および任意の過剰の水が前記固体から除去されるか、
ｂ）メチルチオニニウム塩化物が、２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、この溶液が冷却され、沈殿した固体が単離され、乾燥されて、前記有機溶媒および任意の過剰の水が前記固体から除去されるか、または
ｃ）メチルチオニニウム塩化物が、２５℃で少なくとも０．４の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、固体が乾固するまで、前記有機溶媒および任意の過剰の水が蒸発される、
プロセス。
前記有機溶媒は水と混和性である、請求項１に記載のプロセス。
前記有機溶媒の蒸気圧は水の蒸気圧を超える、請求項１または請求項２に記載のプロセス。
プロセス選択肢ａ）またはｂ）で使用される前記有機溶媒は、室温でメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａについて２０ｇ／ｌ未満の溶解力を有する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のプロセス。
プロセス選択肢ａ）またはｂ）における生成物の単離は、４０℃以下の温度で行われる、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載のプロセス。
プロセス選択肢ｃ）で使用される前記有機溶媒は、室温でメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａについて、２０ｇ／ｌを超える溶解力を有する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のプロセス。
前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のプロセス。
液相の水分含量は、前記液相の総重量に基づき５０重量％を超えない、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のプロセス。
液相の水分含量は、前記液相の総重量に基づき２０重量％を超えない、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載のプロセス。
前記有機溶媒および過剰の水の除去は、減圧乾燥によって、または不活性な加湿されたガスの流れの中で引き起こされる、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のプロセス。
前記減圧乾燥は４０℃以下の温度および５ｍｂａｒ以上の圧力で実施される、請求項１０に記載のプロセス。
ガスの流れを用いる乾燥は、４０℃以下の温度で、かつ３０％以上のガスの相対湿度で実施される、請求項１０に記載のプロセス。
請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａを含む、医薬組成物。
請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａと薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａ。
疾患状態の処置における請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの使用。
タウオパチー、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮膚癌、黒色腫、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたはウエストナイルウイルスの処置における、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物形態Ａの使用。
患者におけるタウオパチー、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮膚癌、黒色腫、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたはウエストナイルウイルスの処置方法であって、前記患者に、治療上有効量の、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のプロセスに従って調製されるＭＴＣ五水和物形態Ａを投与することを含む、方法。
減圧乾燥によるかまたは湿った不活性ガスの流れの中での乾燥によって、過剰の水および／または溶媒を除去するためのＭＴＣ五水和物形態Ａの乾燥方法であって、前記乾燥条件は、前記ＭＴＣ五水和物形態Ａが脱水されないような条件である、方法。
前記乾燥は４０℃以下の温度で実施される、請求項１９に記載の方法。
前記乾燥は３０℃以下の温度で実施される、請求項２０に記載の方法。
前記乾燥は２５℃以下の温度で実施される、請求項２１に記載の方法。
前記乾燥は、６０ｍｂａｒ以上の減圧を使用することにより実施される、請求項１９から請求項２２のいずれか１項に記載の方法。
前記乾燥は湿ったガスの流れの中で実施され、前記ガスの相対湿度は３０％以上である、請求項１９から請求項２２のいずれか１項に記載の方法。