JP2008513535A - メチルチオニニウム塩化物(mtc)などのジアミノフェノチアジニウム化合物を化学合成および精製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
メチルチオニニウム塩化物(MTC)(メチレンブルー(MB);メチルチオニン塩化物;テトラメチルチオニン塩化物;3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イウム塩化物、C.I.ベーシック・ブルー9[C.I. Basic Blue 9];テトラメチルチオニン塩化物;3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェナザチオニウム塩化物;スイスブルー[Swiss blue]、C.I. 52015、C.I.ソルベントブルー[Solvent Blue]8;アニリンバイオレット;およびウロレン・ブルー[Urolene Blue](登録商標);とも呼ばれる)は、以下の式:
本発明の一態様は、高純度のジアミノフェノチアジニウム化合物などのジアミノフェノチアジニウム化合物を合成する方法に関する。
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
Xは、電気的中性を保つための1個または複数個のアニオン対イオンである]
で表されるある種の3,7-ジアミノ-フェノチアジン-5-イウム化合物の調製方法に関するものである。
一実施形態では、R1およびR9はそれぞれ独立に-H、-Me、もしくは-Etである。
一実施形態では、R1およびR9はそれぞれ独立に-Hである。
一実施形態では、R1およびR9はそれぞれ独立に-Meである。
一実施形態では、R1およびR9はそれぞれ独立に-Etである。
一実施形態では、R1およびR9は異なっている。
一実施形態では、R3NAおよびR3NBはそれぞれ独立に-Meもしくは-Etである。
一実施形態では、R3NAおよびR3NBはそれぞれ独立に-Meである。
一実施形態では、R3NAおよびR3NBはそれぞれ独立に-Etである。
一実施形態では、R3NAおよびR3NBは異なっている。
一実施形態では、R7NAおよびR7NBはそれぞれ独立に-Meもしくは-Etである。
一実施形態では、R7NAおよびR7NBはそれぞれ独立に-Meである。
一実施形態では、R7NAおよびR7NBはそれぞれ独立に-Etである。
一実施形態では、R7NAおよびR7NBは異なっている。
一実施形態では、基-N(R3NA)(R3NB)および-N(R7NA)(R7NB)は同じである。
一実施形態では、1個以上の炭素原子は11Cである。
一実施形態では、1個以上の炭素原子は13Cである。
一実施形態では、X-は独立にCl-、Br-、もしくはI-である。
一実施形態では、X-は独立にCl-である。
本発明で特許請求されている方法Aと公知の方法との間におけるひとつの重要な差は、双性イオン中間体(6)の単離および精製(IAPOZI)のステップである。この単離および精製のステップが、(なかでも、双性イオン中間体の安定性の向上および副反応の減少により)そのあとの閉環のステップでの収率の向上ならびに最終生成物ジアミノフェノチアジニウム化合物の純度の向上を生み出す。従来の方法では、双性イオン中間体は単離されず、反応混合物は、変えられることなく、次のステップで用いられる。
酸化的カップリング(OC);
双性イオン中間体の単離および精製(IAPOZI);
閉環(RC);
のステップを順番に含む。
酸化的カップリング(OC);
Cr(VI)還元(CR);
双性イオン中間体の単離および精製(IAPOZI);
閉環(RC);
のステップを順番に含む。
チオスルホン酸生成(TSAF);
の初期ステップを含む。
ニトロシル還元(NR);
チオスルホン酸生成(TSAF);
の初期ステップを含む。
ニトロシル化(NOS);
ニトロシル還元(NR);
チオスルホン酸生成(TSAF);
の初期ステップを含む。
塩化物塩生成(CSF);
の後続のステップを含む。
硫化物処理(ST);
ジメチルジチオカルバメート処理(DT);
カーボネート処理(CT);および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
から選択される後続のステップを含む。
硫化物処理(ST);
ジメチルジチオカルバメート処理(DT);
カーボネート処理(CT);
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);および
有機抽出(OE);
から選択される後続のステップを含む。
硫化物処理(ST);
ジメチルジチオカルバメート処理(DT);
カーボネート処理(CT);および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
から選択される後続のステップ、およびその後の、
有機抽出(OE);
の後続のステップを含む。
硫化物処理(ST);
から選択される後続のステップ、およびその後の、
有機抽出(OE);
の後続のステップを含む。
有機抽出(OE);
の後続のステップを含む。
再結晶化(RX);
の後続のステップを含む。
ニトロシル化(NOS);
ニトロシル還元(NR);
チオスルホン酸生成(TSAF);
酸化的カップリング(OC);
Cr(VI)還元(CR);
双性イオン中間体の単離および精製(IAPOZI);
閉環(RC);
塩化物塩生成(CSF);
以下のひとつ以上:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
有機抽出(OE);
再結晶化(RX);
のステップを順番に含む。
一実施形態では、合成方法は3ポット法である。
本発明の別の態様は、ある種の3,7-ジアミノ-フェノチアジン-5-イウム化合物、具体的には上記の見出し「化合物」で述べた「ジアミノフェノチアジニウム化合物」を精製する方法に関する。
再結晶化(RX);
有機抽出(OE);
再結晶化(RX);
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
再結晶化(RX);
有機抽出(OE);
ならびに
再結晶化(RX);
から選択される1つ以上のステップを順番に含む。
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
のステップを含む。
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
のステップを含む。
硫化物処理(ST);
のステップを含む。
硫化物処理(ST);
のステップを含む。
有機抽出(OE);
のステップを含む。
有機抽出(OE);
のステップを含む。
再結晶化(RX);
のステップを含む。。
再結晶化(RX);
のステップを含む。
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
ならびに
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
硫化物処理(ST);および
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
ならびに
再結晶化(RX);
のステップを順番に含む。
硫化物処理(ST);および
再結晶化(RX);
のステップを順番に含む。
有機抽出(OE);および
再結晶化(RX);
のステップを順番に含む。
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
有機抽出(OE);
ならびに
再結晶化(RX);
のステップを順番に含む。
硫化物処理(ST);
有機抽出(OE);および
再結晶化(RX);
のステップを順番に含む。
再結晶化(RX);
ならびに
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
を順番に含む。
再結晶化(RX);および
硫化物処理(ST);
のステップを順番に含む。
再結晶化(RX);および
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
再結晶化(RX);
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
ならびに
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
再結晶化(RX);
硫化物処理(ST);および
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
以下から選択される処理ステップ:
硫化物処理(ST)、
ジメチルジチオカルバメート処理(DT)、
カーボネート処理(CT)、および
エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT);
再結晶化(RX);
ならびに
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
硫化物処理(ST);
再結晶化(RX);および
有機抽出(OE);
のステップを順番に含む。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、N,N-二置換-3-置換されていてもよいアニリン(1)を4-ニトロシル化してN,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン(2)を生成させる。
一実施形態では、このニトライトはNO2 -であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトはアルカリ金属亜硝酸塩であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトは亜硝酸ナトリウムもしくは亜硝酸カリウムであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトは亜硝酸ナトリウム(NaNO2)である。
一実施形態では、このモル比は1.0〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.3である。
一実施形態では、このニトロシル化は1以下のpHで行われる。
一実施形態では、このニトロシル化は1〜-1のpHで行われる。
一実施形態では、このニトロシル化は1〜0のpHで行われる。
(特に断らないかぎり、pH値はすべて室温で測定される)。
一実施形態では、この酸性の条件はHCl(これは1つの強酸プロトンを有している)を用いて達成される。
一実施形態では、その範囲は3〜4である。
一実施形態では、その比は約3.2である。
一実施形態では、その範囲は2〜3である。
一実施形態では、その範囲は2.25〜2.75である。
一実施形態では、その比は約2.5である。
一実施形態では、反応温度は2〜15℃である。
一実施形態では、反応温度は2〜10℃である。
一実施形態では、反応温度は約5℃である。
一実施形態では、反応時間は30〜120分である。
一実施形態では、反応時間は約60分である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているようにN,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン(2)を還元してN,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン(3)を生成させる。
一実施形態では、この還元剤はFe(0)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この還元剤は金属鉄であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この還元剤は金属鉄である。
一実施形態では、その範囲は1.5〜3.0である。
一実施形態では、その範囲は1.5〜2.5である。
一実施形態では、その範囲は1.5〜3.5である。
一実施形態では、その範囲は2.0〜3.0である。
一実施形態では、その比は約2.4である。
一実施形態では、この反応は1以下のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は1〜-1のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は1〜0のpHで行われる。
一実施形態では、酸性の条件はHCl(これは1つの強酸プロトンを有している)により達成される。
一実施形態では、その範囲は3〜4である。
一実施形態では、その比は約3.2である。
一実施形態では、その範囲は2〜3である。
一実施形態では、その範囲は2.25〜2.75である。
一実施形態では、その比は約2.5である
一実施形態では、この反応は水性媒体中で行われる。
一実施形態では、この反応は10〜30℃の温度で行われる。
一実施形態では、この反応は約10℃の温度で行われる。
一実施形態では、この反応は30〜180分の時間で行われる。
一実施形態では、この反応は約120分の時間で行われる。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、N,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン(3)をチオスルフェートの存在下で酸化させてチオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換-アミノ)-フェニル}エステル(4)を生成させる。
一実施形態では、このチオスルフェートはNa2S2O3であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このチオスルフェートはNa2S2O3またはその水和物である。
一実施形態では、このモル比は1.0〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.3である。
一実施形態では、この酸化剤はCr(VI)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はCr2O7 -2であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7またはその水和物である。
一実施形態では、このモル比は0.2〜1.0である。
一実施形態では、このモル比は0.2〜0.8である。
一実施形態では、このモル比は0.3〜0.7である。
一実施形態では、反応温度は2〜15℃である。
一実施形態では、反応温度は2〜10℃である。
一実施形態では、反応温度は約5℃である。
一実施形態では、反応時間は30〜120分である。
一実施形態では、反応時間は約60分である。
一実施形態では、反応混合物は反応ステップの間中撹拌される。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、チオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換アミノ)-フェニル}エステル(4)を、Cr(VI)であるかまたはそれを含んでいる酸化剤によりN,N-二置換-3-置換されていてもよいアニリン(5)に酸化的にカップリングさせて[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム(6)を生成させる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7である。
一実施形態では、その範囲は0.8〜1.2である。
一実施形態では、その範囲は約1.0である。
一実施形態では、その範囲は1.6〜3.0である。
一実施形態では、その範囲は2.0〜3.0である。
一実施形態では、その範囲は約2.2である。
一実施形態では、この反応は1〜-1のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は1〜0のpHで行われる。
一実施形態では、反応ステップの終点におけるpHは、3〜5である。
一実施形態では、反応ステップの終点におけるpHは、約4である。
一実施形態では、反応ステップの終点におけるpHは、約3.94である。
一実施形態では、この酸性条件はH2SO4(これは2つの強酸プロトンを有している)により達成される。
一実施形態では、その範囲は1.5〜2.5である。
一実施形態では、その範囲は約2.0である。
一実施形態では、反応温度は2〜15℃である。
一実施形態では、反応温度は約5℃である。
一実施形態では、反応時間は30分〜4時間である。
一実施形態では、反応時間は約2時間である。
このステップでは、酸化的カップリング(OC)ステップの生成物を処理して残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる。
一実施形態では、その範囲は少なくとも35%(すなわち、35〜100%)である。
一実施形態では、その範囲は少なくとも50%(すなわち、50〜100%)である。
一実施形態では、その範囲は少なくとも60%(すなわち、60〜100%)である。
一実施形態では、その範囲は少なくとも70%(すなわち、70〜100%)である。
一実施形態では、その範囲は少なくとも80%(すなわち、80〜100%)である。
一実施形態では、その範囲は少なくとも90%(すなわち、90〜100%)である。
一実施形態では、その範囲は少なくとも95%(すなわち、95〜100%)である。
一実施形態では、実質的にすべての残留のCr(VI)がCr(III)に変換される。
一実施形態では、この還元剤はハイドロサルファイト(ジチオナイトとも呼ばれる)である。
一実施形態では、このハイドロサルファイトはNa2S2O4(ハイドロサルファイトナトリウムおよび亜ジチオン酸ナトリウムとも呼ばれる)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このハイドロサルファイトはNa2S2O4またはその水和物である。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.5である。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.3である。
一実施形態では、その範囲は0.1〜0.2である。
一実施形態では、モル量は約0.16倍である。
一実施形態では、反応時間は2分〜1時間である。
一実施形態では、反応時間は約10分である。
一実施形態では、反応温度は5〜30℃である。
一実施形態では、反応温度は10〜25℃である。
一実施形態では、反応温度は室温である。
一実施形態では、還元剤はアルカノールである。
一実施形態では、このC1〜6アルカノールは飽和脂肪族C1〜6アルカノールである。
一実施形態では、このC1〜6アルカノールはエタノールである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.5である。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.3である。
一実施形態では、その範囲は0.1〜0.2である。
一実施形態では、モル量は約0.12倍である。
一実施形態では、反応時間は2時間〜24時間である。
一実施形態では、反応時間は約16時間である。
一実施形態では、反応温度は5〜30℃である。
一実施形態では、反応温度は10〜25℃である。
一実施形態では、反応温度は室温である。
一実施形態では、この還元剤はヨウ化物である。
一実施形態では、このヨウ化物はヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このヨウ化物はヨウ化カリウムであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このヨウ化物はヨウ化カリウムである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.5である。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.3である。
一実施形態では、その範囲は0.1〜0.3である。
一実施形態では、モル量は約0.18倍である。
一実施形態では、反応時間は2時間〜18時間である。
一実施形態では、反応時間は約12時間である。
一実施形態では、反応温度は5〜30℃である。
一実施形態では、反応温度は10〜25℃である。
一実施形態では、反応温度は15℃以下である。
一実施形態では、反応温度は2〜25℃である。
一実施形態では、反応温度は2〜15℃である。
一実施形態では、処理は、酸もしくは塩基(例えば、強酸もしくは強塩基)により処理して5.70〜6.35のpH(室温で測定したもの)を達成するものである。
一実施形態では、このpH範囲は5.90〜6.15である。
一実施形態では、このpH範囲は5.95〜6.10である。
一実施形態では、このpHは約6.02である。
一実施形態では、処理は強塩基によるものである。
一実施形態では、処理はNaOH水溶液(例えば、10%)によるものである。
一実施形態では、反応時間は2時間〜24時間である。
一実施形態では、反応時間は約16時間である。
一実施形態では、反応温度は2〜15℃である。
一実施形態では、反応温度は5〜10℃である。
一実施形態では、この洗浄は、H2Oによる洗浄である。
一実施形態では、この洗浄は、H2Oおよびテトラヒドロフラン(THF)による洗浄である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜72時間の空気乾燥である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜48時間の空気乾燥である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜24時間の空気乾燥である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜72時間のオーブン乾燥である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜48時間のオーブン乾燥である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜24時間のオーブン乾燥である。
一実施形態では、この乾燥は、2〜48時間の30〜60℃でのオーブン乾燥である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム(6)を閉環させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)を生成させる。
一実施形態では、この酸化剤は、Cu(II)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤は、硫酸Cu(II)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤は、硫酸Cu(II)またはその水和物である。
一実施形態では、閉環は、1〜5のpHで行われる。
一実施形態では、閉環は、2〜5のpHで行われる。
一実施形態では、閉環は、3〜4.5のpHで行われる。
一実施形態では、閉環は、3.5〜4.1のpHで行われる。
一実施形態では、閉環は、約3.8のpHで行われる。
一実施形態では、所望pHは、HClを加えることにより得られる。
一実施形態では、その範囲は0.03〜0.07である。
一実施形態では、その範囲は約0.05である。
一実施形態では、反応温度は50〜90℃である。
一実施形態では、反応温度は60〜90℃である。
一実施形態では、反応温度は約85℃である。
一実施形態では、反応時間は20〜90分である。
一実施形態では、反応時間は約60分である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)を塩化物と反応させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を生成させる。
一実施形態では、塩化物は塩酸である。
一実施形態では、その比較的低pHは-1〜3である。
一実施形態では、その比較的低pHは0〜3である。
一実施形態では、その比較的低pHは0〜2である。
一実施形態では、その比較的低pHは約1である。
一実施形態では、pHは、5〜120分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜60分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜30分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、約10分の時間で調整される。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜40℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は5〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は10〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は15〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は20〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は約25℃である。
一実施形態では、塩化物は塩化物塩である。
一実施形態では、塩化物はアルカリ金属塩化物である。
一実施形態では、塩化物は塩化ナトリウムである。
一実施形態では、塩化物の塩(7)に対するモル比は5〜100である。
一実施形態では、このモル比は10〜80である。
一実施形態では、このモル比は10〜50である。
一実施形態では、このモル比は約20である。
一実施形態では、反応温度は30〜95℃である。
一実施形態では、反応温度は50〜80℃である。
一実施形態では、反応温度は約65℃である。
一実施形態では、反応温度はおよそ室温である。
塩化物塩生成(CSF)ステップのあと、次に述べるように、1つまたは複数の追加の処理ステップ(すなわち、ST、DT、CT、EDTAT、OE)を行うこともできる。これらの処理ステップの2つ以上が行われる場合は、それらはどのような順番で行ってもよい。これらの処理ステップは、純度の向上(特に金属含量の低下および有機不純物含量の低下)をもたらす。
このステップでは、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)もしくは3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)が硫化物により処理される。
一実施形態では、この硫化物はNa2Sであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この硫化物はNa2Sである。
一実施形態では、この硫化物はZnSであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この硫化物はZnSである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.15当量である。
一実施形態では、その範囲は約0.1当量である。
一実施形態では、その範囲は0.02〜0.30Mである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.20Mである。
一実施形態では、その(初期)濃度は約0.10Mである。
一実施形態では、塩化物はNaClであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、塩化物はNaClである。
一実施形態では、塩化物の量は5〜300当量である。
一実施形態では、塩化物の量は5〜40当量である。
一実施形態では、塩化物の量は5〜30当量である。
一実施形態では、塩化物の量は約20当量である。
一実施形態では、塩化物の量は約200当量である。
一実施形態では、この温度範囲は2〜15℃である。
一実施形態では、この温度範囲は5〜15℃である。
一実施形態では、この温度は約10℃(例えば、10 ± 2℃)である。
一実施形態では、処理は、9〜12のpHで行われる。
一実施形態では、処理は、10〜11のpHで行われる。
一実施形態では、処理は、約10.5のpHで行われる。
一実施形態では、処理は、反応混合物のpHが少なくとも10〜11に到達するように行われる。
一実施形態では、処理は、反応混合物のpHが少なくとも約10.5に到達するように行われる。
このステップでは、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)もしくは3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)がジメチルジチオカルバメートにより処理される。
一実施形態では、塩化物塩(8)がジメチルジチオカルバメートにより処理される。
一実施形態では、このジメチルジチオカルバメートは(CH3)2NCS2Naである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.15当量である。
一実施形態では、その範囲は約0.1当量である。
一実施形態では、その範囲は0.02〜0.30Mである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.20Mである。
一実施形態では、その(初期)濃度は約0.10Mである。
一実施形態では、塩化物はNaClであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、塩化物はNaClである。
一実施形態では、塩化物の量は5〜40当量である。
一実施形態では、塩化物の量は5〜30当量である。
一実施形態では、塩化物の量は約20当量である。
このステップでは、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)もしくは3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)がカーボネートにより処理される。
一実施形態では、塩化物塩(8)がカーボネートにより処理される。
一実施形態では、このカーボネートはで炭酸ナトリウムあるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このカーボネートは炭酸ナトリウムである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.15当量である。
一実施形態では、その量は約0.1当量である。
一実施形態では、その範囲は0.02〜0.30Mである。
一実施形態では、範囲0.05〜0.20Mはである。
一実施形態では、その(初期)濃度約0.10Mはである。
一実施形態では、この塩化物はNaClであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、塩化物はNaClである。
一実施形態では、塩化物の量は5〜40当量である。
一実施形態では、塩化物の量は5〜30当量である。
一実施形態では、塩化物の量は約20当量である。
このステップでは、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)もしくは3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)がエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理される。
一実施形態では、塩化物塩(8)がEDTAまたはEDTA塩により処理される。
一実施形態では、このEDTA塩はEDTA二ナトリウム塩であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このEDTA塩はEDTA二ナトリウム塩である。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.15当量である。
一実施形態では、その量は約0.1当量である。
一実施形態では、その範囲は0.02〜0.30Mである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.20Mである。
一実施形態では、その(初期)濃度は約0.10Mである。
一実施形態では、塩化物はNaClであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、塩化物はNaClである。
一実施形態では、塩化物の量は5〜40当量である。
一実施形態では、塩化物の量は5〜30当量である。
一実施形態では、塩化物の量は約10当量である。
このステップでは、水性溶液または水性懸濁液中の3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)もしくは3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)が有機溶媒により処理される(例えば、洗浄される)。
一実施形態では、その比は0.5〜5である。
一実施形態では、その比は0.5〜2である。
一実施形態では、このpH範囲は9〜12である。
一実施形態では、このpH範囲は9〜11である。
一実施形態では、このpH範囲は約10.8である。
一実施形態では、処理(例えば、洗浄)は2〜20℃の温度で行われる。
一実施形態では、この温度範囲は2〜15℃である。
一実施形態では、この温度は約10℃である。
このステップでは、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)もしくは3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)が再結晶化される。
一実施形態では、塩化物塩(8)が再結晶化される。
一実施形態では、再結晶化は、pHを比較的低いpHに調整することによる比較的冷たい温度での水からの(例えば、水性溶液または水性懸濁液からの)再結晶化である(例えば、「冷酸性再結晶化」)。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は5〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は10〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は15〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は20〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は約25℃である。
一実施形態では、この比較的低いpHは0〜3である。
一実施形態では、この比較的低いpHは0〜2である。
一実施形態では、この比較的低いpHは約1である。
一実施形態では、pHは、5〜120分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜60分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜30分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、約10分の時間で調整される。
一実施形態では、再結晶化は、塩化ナトリウムのような塩化物の存在下での、最初高温の水からの(例えば、水性溶液または水性懸濁液からの)再結晶化である(例えば、「熱塩析」)。
一実施形態では、その範囲は0.005〜0.04Mである。
一実施形態では、その範囲は0.01〜0.04Mである。
一実施形態では、その(初期)濃度は約0.03Mである。
一実施形態では、その範囲は40〜80℃である。
一実施形態では、その範囲は50〜80℃である。
一実施形態では、最初の高温は約65℃である。
一実施形態では、その範囲は0.5〜2.5Mである。
一実施形態では、その範囲は1.0〜2.2Mである。
一実施形態では、その(初期)濃度は約2.0Mである。
一実施形態では、(ナトリウム)塩化物の塩(7または8)に対するモル比は5〜100である。
一実施形態では、このモル比は20〜80である。
一実施形態では、このモル比は50〜80である。
一実施形態では、このモル比は約65である。
一実施形態では、再結晶化は、テトラヒドロフラン(THF)の存在下での最初高温の水からの(例えば、水性溶液または水性懸濁液からの)再結晶化である(例えば、摩砕)。
一実施形態では、その範囲は0.01〜0.20Mである。
一実施形態では、その範囲は0.05〜0.15Mである。
一実施形態では、その(初期)濃度は約0.13Mである。
一実施形態では、その範囲は40〜80℃である。
一実施形態では、その範囲は50〜80℃である。
一実施形態では、最初の高温は約65℃である。
一実施形態では、その範囲は10:1〜2:1である。
一実施形態では、その範囲は7:1〜3:1である。
一実施形態では、その比は約5:1である。
本発明で特許請求されている方法Bと公知の方法との間におけるひとつの重要な差は、環縮合(RF-2)ステップにおいて硫化ナトリウム(Na2S)を、硫化水素(H2S)などの他の硫化物にかえて用いることである。例えば、Michaelis et al.、1940を参照されたい。他方において、硫化水素は極めて有害であり、また工業プロセスで用いるのは難しく且つ高くつく。硫化ナトリウムを用いることにより、これらの欠点は克服される。加えて、硫化ナトリウムは固体であり、取り扱いがより容易で、より簡単にまたより正確に秤量することができる。これにより、反応のより良い制御が可能になる。
環縮合(RF-2)。
塩化物塩生成(CSF-2)
の後続のステップを含む。
ニトロシル還元(NR-2)
の初期ステップを含む。
ニトロシル化(NOS-2);
ニトロシル還元(NR-2)
の初期ステップを含む。
N,N-二置換(NNDS-2);
ニトロシル化(NOS-2);
ニトロシル還元(NR-2)
の初期ステップを含む。
N,N-二置換(NNDS-2);
ニトロシル化(NOS-2);
ニトロシル還元(NR-2);
環縮合(RF-2);
塩化物塩生成(CSF-2)
のステップを順番に含む。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、3-置換されていてもよい-アニリン(9)が、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、またはハロゲン化ハロアルキルによりN,N-二置換されてN,N-二置換-3-置換されていてもよい-アニリン(10)が生成する。
一実施形態では、この反応ではハロゲン化アルケニルが用いられる。
一実施形態では、この反応ではハロゲン化ハロアルキルが用いられる。
一実施形態では、このハロゲン化物は臭化物またはヨウ化物である。
一実施形態では、このハロゲン化物はヨウ化物である。
一実施形態では、この反応は、8以上のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、8〜14のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、8〜12のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、8〜10のpHで行われる。
一実施形態では、反応温度は35〜55℃である。
一実施形態では、反応温度は約45℃である。
一実施形態では、反応時間は2〜18時間である。
一実施形態では、反応時間は約10時間である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、N,N-二置換-3-置換されていてもよいアニリン(10)が4-ニトロシル化されて対応のN,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン(11)が生成する。
一実施形態では、このニトライトはNO2 -であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトはアルカリ金属亜硝酸塩であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトは亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトは亜硝酸ナトリウムであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このニトライトは亜硝酸ナトリウムである。
一実施形態では、このモル比は1.0〜1.3である。
一実施形態では、このモル比は1.0〜1.1である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.3である。
一実施形態では、この反応は、1以下のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、1〜-1のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、1〜0のpHで行われる。
一実施形態では、酸性条件は、HCl(これは1つの強酸プロトンを有している)により達成される。
一実施形態では、その範囲は3〜4である。
一実施形態では、その比は約3.2である。
一実施形態では、その範囲は2〜3である。
一実施形態では、その範囲は2.25〜2.75である。
一実施形態では、その比は約2.5である。
一実施形態では、反応温度は2〜15℃である。
一実施形態では、反応温度は2〜10℃である。
一実施形態では、反応温度は約5℃である。
一実施形態では、反応時間は30〜120分である。
一実施形態では、反応時間は約60分である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、N,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン(11)が還元されてN,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン(12)が生成する。
一実施形態では、この還元剤はFe(0)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この還元剤は金属鉄であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この還元剤は金属鉄である。
一実施形態では、このモル比は1.5〜4.0である。
一実施形態では、このモル比は1.5〜3.0である。
一実施形態では、このモル比は1.5〜2.5である。
一実施形態では、この反応は、1以下のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、1〜-1のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は、1〜0のpHで行われる。
一実施形態では、酸性条件は、HCl(これは1つの強酸プロトンを有している)により達成される。
一実施形態では、その範囲は3〜4である。
一実施形態では、その比は約3.2である。
一実施形態では、その範囲は2〜3である。
一実施形態では、その範囲は2.25〜2.75である。
一実施形態では、その比は約2.5である。
一実施形態では、この反応は10〜30℃の温度で行われる。
一実施形態では、この反応は30分〜6時間の時間で行われる。
一実施形態では、この反応は約3時間の時間で行われる。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、N,N-二置換-1,4-ジアミノ-5-置換されていてもよいベンゼン(12)の2つの分子がアルカリ金属硫化物および鉄(III)の存在下に0.6〜2.6のpHで縮合されて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(13)が生成する。
一実施形態では、このアルカリ金属硫化物は硫化ナトリウムであるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この鉄(III)は塩化鉄(III)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この鉄(III)は塩化鉄(III)またはその水和物である。
一実施形態では、この反応は、0.8〜2.4のpHで行われる。
一実施形態では、その範囲は1.0〜2.2である。
一実施形態では、その範囲は1.2〜2.0である。
一実施形態では、その範囲は1.4〜1.8である。
一実施形態では、このpHは約1.6である。
一実施形態では、このモル比は0.8〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は約1.0である。
一実施形態では、このモル比は2.6〜4.0である。
一実施形態では、このモル比は約3.0である。
一実施形態では、この反応は10〜30℃の温度で行われる。
一実施形態では、この反応は30分〜6時間の時間で行われる。
一実施形態では、この反応は約3時間の時間で行われる。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(13)が塩化物と反応して3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(14)が生成する。
一実施形態では、塩化物は塩酸である。
一実施形態では、この比較的低いpHは-1〜3である。
一実施形態では、この比較的低いpHは0〜3である。
一実施形態では、この比較的低いpHは0〜2である。
一実施形態では、この比較的低いpHは約1である。
一実施形態では、pHは、5〜120分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜60分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜30分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、約10分の時間で調整される。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜40℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は5〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は10〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は15〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は20〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は約25℃である。
一実施形態では、塩化物は塩化物塩である。
一実施形態では、塩化物はアルカリ金属塩化物である。
一実施形態では、塩化物は塩化ナトリウムである。
一実施形態では、塩化物の塩(13)に対するモル比は5〜100である。
一実施形態では、このモル比は10〜80である。
一実施形態では、このモル比は10〜50である。
一実施形態では、このモル比は約20である。
一実施形態では、反応温度は2〜20℃である。
一実施形態では、反応温度は約5℃である。
本方法は、基-N(R3NA)(R3NB)および-N(R7NA)(R7NB)が-N(CH3)2以外である場合、例えば基-N(R3NA)(R3NB)および-N(R7NA)(R7NB)が同じであり、-N(CH3CH2)2である場合のジアミノフェノチアジニウム化合物の合成に特によく適している。
チオスルホン酸生成(TSAF-3);
酸化的カップリング(OC-3);
閉環(RC-3)。
塩化物塩生成(CSF-3)。
チオスルホン酸生成(TSAF-3);
酸化的カップリング(OC-3);
閉環(RC-3);
塩化物塩生成(CSF-3)。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、N,N-ジエチル-1,4-ジアミノ-ベンゼン(15)がチオスルフェートの存在下に酸化されてチオ硫酸S-(2-アミノ-5-ジエチルアミノ-フェニル)エステル(16)が生成する。
一実施形態では、このチオスルフェートはNa2S2O3であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、このチオスルフェートはNa2S2O3である。
一実施形態では、このモル比は1.0〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.5である。
一実施形態では、このモル比は1.1〜1.3である。
一実施形態では、この酸化剤はCr(VI)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はCr2O7 -2であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7である。
一実施形態では、このモル比は0.2〜1.0である。
一実施形態では、このモル比は0.2〜0.8である。
一実施形態では、このモル比は0.3〜0.7である。
一実施形態では、酸化剤はさらにAl2(SO4)3を含んでいる。
一実施形態では、このモル比は0.2〜1.0である。
一実施形態では、このモル比は0.2〜0.8である。
一実施形態では、このモル比は0.3〜0.7である。
一実施形態では、酸化剤はさらに硫酸(H2SO4)(これは2つの強酸プロトンを有している)を含んでいる。
一実施形態では、その範囲は1.5〜2.5である。
一実施形態では、その範囲は約2.0である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、チオ硫酸S-(2-アミノ-5-ジエチルアミノ-フェニル)エステル(16)がN,N-ジエチル-アニリン(17)に酸化的にカップリングされて[4-{2-(チオスルフェート)-4-(ジエチルアミノ)-フェニル-イミノ}-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-ジエチルアンモニウム(18)が生成する。
一実施形態では、この酸化剤はCr(VI)であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はCr2O7 -2であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7であるかまたはそれを含んでいる。
一実施形態では、この酸化剤はNa2Cr2O7である。
一実施形態では、その範囲は0.8〜1.2である。
一実施形態では、このモル比は約1.0である。
一実施形態では、その範囲は1.6〜3.0である。
一実施形態では、その範囲は2.0〜3.0である。
一実施形態では、このモル比は約2.2である。
一実施形態では、この反応は1以下のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は1〜-1のpHで行われる。
一実施形態では、この反応は1〜0のpHで行われる。
一実施形態では、酸性条件は、HCl(これは1つの強酸プロトンを有している)により達成される。
一実施形態では、その範囲は1.5〜2.5である。
一実施形態では、このモル比は約2.0である。
一実施形態では、反応温度は30〜80℃である。
一実施形態では、反応時間は10分〜4時間である。
一実施形態では、反応時間は約30分である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、[4-{2-(チオスルフェート)-4-(ジエチルアミノ)-フェニル-イミノ}-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-ジエチルアンモニウム(18)が活性二酸化マンガン(MnO2)と反応することで閉環が行われて3,7-ビス(ジエチルアミノ)-フェノチアジン-5-イウム塩(19)が生成する。
一実施形態では、このモル比は1.5〜2.5である。
一実施形態では、このモル比は約2.0である。
一実施形態では、反応温度は60〜90℃である。
一実施形態では、反応温度は約85℃である。
一実施形態では、反応時間は10分〜4時間である。
一実施形態では、反応時間は約30分である。
このステップでは、以下のスキームに図示されているように、3,7-ビス(ジエチルアミノ)-フェノチアジン-5-イウム塩(19)が塩化物と反応して3,7-ビス(ジエチルアミノ)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩化亜鉛混合塩(20)が生成する。
一実施形態では、塩化物は塩酸である。
一実施形態では、この比較的低いpHは-1〜3である。
一実施形態では、この比較的低いpHは0〜3である。
一実施形態では、この比較的低いpHは0〜2である。
一実施形態では、この比較的低いpHは約1である。
一実施形態では、pHは、5〜120分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜60分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、5〜30分の時間で調整される。
一実施形態では、pHは、約10分の時間で調整される。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜40℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は2〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は5〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は10〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は15〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は20〜30℃である。
一実施形態では、この比較的冷たい温度は約25℃である。
一実施形態では、塩化物は塩化物塩である。
一実施形態では、塩化物はアルカリ金属塩化物である。
一実施形態では、塩化物は塩化ナトリウムである。
一実施形態では、塩化物は塩化ナトリウムおよび塩化亜鉛である。
一実施形態では、塩化物の塩(19)に対するモル比は5〜100である。
一実施形態では、このモル比は10〜80である。
一実施形態では、このモル比は10〜50である。
一実施形態では、このモル比は約20である。
一実施形態では、反応温度は2〜20℃である。
一実施形態では、反応温度は約5℃である。
本明細書に記載されている方法は、これまで世界中で入手できなかった純度のジアミノフェノチアジニウム化合物をもたらす。
一実施形態では、この化合物(例えば、MTC)は、97%より高い純度を有している。
一実施形態では、この化合物(例えば、MTC)は、96%より高い純度を有している。
一実施形態では、この化合物(例えば、MTC)は、95%より高い純度を有している。
一実施形態では、この化合物(例えば、MTC)は、94%より高い純度を有している。
一実施形態では、この化合物は、2%未満の不純物としてのアズールBを有している。
一実施形態では、この化合物は、不純物としてのアズールBが4%未満である。
一実施形態では、この化合物は、不純物としてのMVBが0.14%未満である。
一実施形態では、この化合物は、不純物としてのMVBが0.15%未満である。
一実施形態で、この化合物(例えば、MTC)は、欧州薬局方(EP)限度値の0.5倍よりもよい元素純度を有している。
一実施形態で、この化合物(例えば、MTC)は、欧州薬局方(EP)限度値の0.2倍よりもよい元素純度を有している。
一実施形態で、この化合物(例えば、MTC)は、欧州薬局方(EP)限度値の0.1倍よりもよい元素純度を有している。
(例えば、欧州薬局方(EP)限度値の0.5倍は、50μg/g Al、5μg/g Cr、5μg/g Zn等である)。
本発明のひとつの態様は、本明細書に記載されているジアミノフェノチアジニウム化合物を含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、サンプル(例えば血液サンプルや血漿サンプル)中の病原体を不活性化する方法における本明細書に記載されているジアミノフェノチアジニウム化合物の使用に関し、その方法は、その化合物をサンプルの中に導入し、そのサンプルを光に曝露することを含む。
本発明のひとつの態様は、治療により(例えば疾患状態の)ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための本明細書に記載されているジアミノフェノチアジニウム化合物に関する。
一実施形態では、疾患状態はタウオパシーである。
一実施形態では、疾患状態は皮膚癌である。
一実施形態では、疾患状態は黒色腫である。
一実施形態では、疾患状態はウイルス性、細菌性または原虫性の疾患である。
一実施形態では、原虫性の疾患状態はマラリアである。この実施形態では、治療は別の抗微生物薬との組み合せ、例えばクロロキンまたはアトバクオン[atovaquone]との組み合せであってもよい。
一実施形態では、ウイルス性の疾患状態は、C型肝炎、HIVまたは西ナイルウイルスによって引き起こされたものである。
病態を治療するという意味で本明細書で使用されている用語「治療」は、通常、ヒトであれ動物(例えば、獣医学での適用)であれそれの治療および療法を意味し、ここでは一定の所望の治療効果、例えば病態の進行の阻止が達成され、この治療効果には進行速度の低下、進行速度の停止、病態の後退、病態の改善、および病態の治癒が含まれる。予防的手段としての治療(すなわち、予防、防止)も含まれる。
ジアミノフェノチアジニウム化合物またはそれを含んでいる医薬組成物は、全身的/末梢的であれ局所的(すなわち、作用が望まれている部位に)であれ、都合のよい投与の経路により被験者/患者に投与することができる。
被験体/患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、犬類(例えば、イヌ)、猫類(例えば、ネコ)、馬類(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、羊類(例えば、ヒツジ)、牛類(例えば、ウシ)、霊長類、類人猿(例えば、サルや類人猿)、サル科目(例えば、マルモセット、ヒヒ)、類人猿科目(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、あるいはヒトであってよい。さらに、被験体/患者は、その発達のどの形態(例えば、胎児)にあってもよい。
ジアミノフェノチアジニウム化合物を単独で用いる(例えば投与する)ことは可能であるが、多くの場合それを組成物または製剤として提供するのが好ましい。
本発明のひとつの態様は、本明細書に記載されている(例えば、本明細書に記載されている方法によって得られるまたは得ることができる;本明細書に記載されている純度を有している;他)ジアミノフェノチアジニウム化合物20〜300mg、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む投薬単位(例えば、医薬タブレットやカプセル)に関する。
一実施形態では、投薬単位はカプセルである。
一実施形態では、量は約30mgである。
一実施形態では、量は約60mgである。
一実施形態では、量は約100mgである。
一実施形態では、量は約150mgである。
一実施形態では、量は約200mgである。
当業者なら当然、ジアミノフェノチアジニウム化合物またはそれを含む組成物の適切な投薬というものは、患者によって変わるものであることを理解するはずである。最適な投薬の決定は、一般に、治療効果のレベル対リスクすなわち有害な副作用のバランスをとることによって行われるものである。投薬レベルの選択は、限定するものではないが、その特定の化合物の活性度、投与の経路、投与の時間、化合物の排泄速度、治療の期間、組み合せで使用される他の薬剤、化合物、および/または物質、病態の症状度合、ならびに患者の人種、性別、年齢、体重、病態、全般的な健康状態、およびこれまでの病歴などの様々な要因によって決まるものである。化合物の量および投与の経路は最終的には医師、獣医、または臨床医の判断によるものであるが、一般には投薬は、作用の部位において、実質的に危険または有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する局所濃度を達成するように選択されるものである。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
ハイドロサルファイトを用いての、中間体の単離ありの3-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、20g、0.165モル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、44cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(100cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、12.6g、0.183モル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(5〜10℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそ5℃に冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、22.0g、0.40モル)およびHCl(37%、44cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
エタノールを用いての、中間体の単離ありの3-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、10g、82.15ミリモル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、22cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(50cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、6.3g、90.8ミリモル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(約5℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、11.0g、197ミリモル)およびHCl(37%、22cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
ヨウ化物を用いての、中間体の単離ありの3-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、10g、82.15ミリモル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、22cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(50cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、6.3g、90.8ミリモル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(約5〜10℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、11.0g、197ミリモル)およびHCl(37%、22cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
pH調整を用いての、中間体の単離ありの3-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、10g、82.15ミリモル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、22cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(50cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、6.3g、90.8ミリモル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(約5〜10℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、11.0g、197ミリモル)およびHCl(37%、22cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
pH調整を用いての、中間体の単離なしの2-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、10g、82.15ミリモル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、22cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(50cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、6.3g、90.8ミリモル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(約5〜10℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、11.0g、197ミリモル)およびHCl(37%、22cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
ハイドロサルファイトナトリウムを用いての、中間体の単離なしの2-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、10g、82.15ミリモル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、22cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(50cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、6.3g、90.8ミリモル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(約5〜10℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、11.0g、197ミリモル)およびHCl(37%、22cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
ハイドロサルファイトを用いての、中間体の単離ありの3-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、20g、0.165モル)および水(200cm3)を加えて不均質混合物をつくった。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この冷混合物にHCl(37%、44cm3)を10〜15分間かけて加えた。この混合物に水(100cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、12.6g、0.183モル)水溶液を20〜30分間かけて滴下した。得られた懸濁液を低温(およそ5℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそに5℃に維持し、そしてHCl(37%、44cm3)を5〜10分間かけて加えた。さらに5分撹拌したあと、鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、22.0g、0.40モル)を、その添加の間反応温度を30℃より低く維持するために、15〜20分間かけて加えた。この混合物をおよそ10℃の温度で2時間撹拌した。この混合物を濾過した。その固体残留物を水(20cm3)で洗い、そして濾液を回収した。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
中間体の単離ありの3-ポット合成
丸底フラスコ(RBF)にN,N-ジメチルアニリン(C6H5N(CH3)2、MW 121.2、10g、82.15ミリモル)、水(100cm3)、およびHCl(37%、22cm3)を加えた。この混合物をおよそ5℃まで冷却した。この混合物に水(50cm3)中の亜硝酸ナトリウム(NaNO2、MW 69.0、6.3g、90.8ミリモル)水溶液を滴下した。得られた懸濁液を低温(5〜10℃)で1時間撹拌した。この混合物をおよそに5℃冷却した。鉄やすり粉(Fe、MW 55.85、11.0g、197ミリモル)およびHCl(37%、22cm3)を1回のアリコート量で加えた。この混合物を30℃より低い温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、その濾液を回収した。
硫化ナトリウムによる粗生成物の処理
粗製MTC生成物(MW 373.90、4.5g、約12.0ミリモル)を65℃でH2O(125cm3)に完全に溶解させた。この溶液を室温まで冷却した。この冷溶液を濾過により透明な液体にすることで完全に溶解させた。この溶液を硫化ナトリウム(Na2S、MW 78.04、>60%、200mg、1.54ミリモル、0.1当量)のH2O(10cm3)溶液で処理した。得られた混合物を10分撹拌した。この混合物を減圧濾過により濾過した。その濾液を回収した。この濾液に塩化ナトリウム(NaCl、MW 57.96、16g、0.276モル)を撹拌しながら加えた。得られた沈殿物を減圧濾過により回収した。
硫化ナトリウムによる粗生成物の処理
粗製MTC生成物(MW 373.90、5g、約13.3ミリモル)を60℃でH2O(230cm3)に完全に溶解させた。この溶液を室温まで冷却した。この溶液を硫化ナトリウム(Na2S、MW 78.04、>60%、135mg、約1.0ミリモル、約0.07当量)のH2O(20cm3)溶液で処理した。得られた混合物を15分撹拌した。この混合物を減圧濾過により濾過した。その濾液を回収した。濾液のpHは10.5 ± 0.5であった。濾液をジクロロメタン(DCM)(5 x 100cm3)で洗った。この洗った濾液のpHをおよそ9.5〜10.2から5.0に調整した。この溶液をこのあと60℃まで加熱した。この(熱)溶液に塩化ナトリウム(NaCl、MW 57.96、200g、3.45モル)をゆっくりと加えた。(残留のDCMにより溶液が突沸することもあるので注意を払う必要がある)。(3.5時間超で)ゆっくりと冷却すると、メチルチオニニウム塩化物(MTC)が高度に結晶質の形態で沈殿した。この沈殿物を減圧濾過により回収し、そして60℃のオーブンで乾燥させた。
ジメチルジチオカルバミン酸ナトリウム塩による粗生成物の処理
粗製MTC生成物(MW 373.90、4.5g、約12.0ミリモル)を65℃でH2O(125cm3)に完全に溶解させた。この溶液を室温まで冷却した。この冷溶液を濾過により透明な液体にすることで完全に溶解させた。この溶液をジメチルジチオカルバミン酸、ナトリウム塩((CH3)2NCS2Na、MW 143.21、550mg、3.84ミリモル、0.1当量)のH2O(10cm3)溶液で処理した。得られた混合物を10分撹拌した。この混合物を減圧濾過により濾過した。その濾液を回収した。この濾液に塩化ナトリウム(NaCl、MW 57.96、16g、0.276モル)を撹拌しながら加えた。得られた沈殿物を減圧濾過により回収した。
炭酸ナトリウムによる粗生成物の処理
粗製MTC生成物(MW 373.90、4.5g、約12.0ミリモル)を65℃でH2O(125cm3)に完全に溶解させた。この溶液を室温まで冷却した。この冷溶液を濾過により透明な液体にすることで完全に溶解させた。この溶液を炭酸ナトリウム(Na2CO3、MW 105.99、163mg、0.154ミリモル、0.1当量)のH2O(10cm3)溶液で処理した。得られた混合物を10分撹拌した。この混合物を減圧濾過により濾過した。その濾液を回収した。この濾液に塩化ナトリウム(NaCl、MW 57.96、16g、0.276モル)を撹拌しながら加えた。得られた沈殿物を減圧濾過により回収した。
EDTA二ナトリウム塩による粗生成物の処理
粗製MTC生成物(MW 373.90、10.0g、約26.7ミリモル)をH2O(270cm3)に完全に溶解させた。エチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウム塩二水和物(MW 372.24、1g、2.68ミリモル、0.1当量)を加えた。この混合物を65℃でおよそ1時間撹拌した。この混合物を減圧濾過により濾過した。その濾液を回収した。この濾液に塩化ナトリウム(NaCl、MW 57.96、16g、0.276モル、10当量)を撹拌しながら加えた。得られた沈殿物を減圧濾過により回収した。
冷酸性再結晶化による再結晶化
粗製MTC生成物または処理済粗製MTC生成物(MW 373.90、20g、約53.4ミリモル)をH2O(1700cm3)に65℃で溶解させた。この混合物を22℃まで降温させた。HCl水溶液によりpHをpH 1に調整すると、濾過可能な懸濁液が生成した。得られた高度に結晶質の生成物を減圧濾過により回収し、75℃のオーブン中で16時間乾燥させた。
熱塩析による再結晶化
粗製MTC生成物または処理済粗製MTC生成物(MW 373.90、20g、約53.4ミリモル)をH2O(1700cm3)に65℃で溶解させた。塩化ナトリウム(NaCl、MW 57.96、200g、3.45モル)を加えた。この混合物を3.5時間かけて22℃までゆっくりと降温させた。得られた高度に結晶質の生成物を減圧濾過により回収し、75℃のオーブン中で16時間乾燥させた。
THF/H 2 Oによる再結晶化
粗製MTC生成物または処理済粗製MTC生成物(MW 373.90、10g、約26.7ミリモル)をH2O(200cm3)に65℃で溶解させた。この溶液をおよそ22℃まで降温させた。テトラヒドロフラン(THF)(40cm3)を加えた。この溶液を氷浴中で数時間かけておよそ5℃までゆっくりと降温させた。得られた高度に結晶質の生成物を減圧濾過により回収し、100℃のオーブン中で2時間乾燥させた。
メチルチオニニウム塩化物(MTC)
MTCの合成、処理、および再結晶化
反応容器 [V1] の中にN,N-ジメチルアニリン(20.0g、165ミリモル)を入れ、撹拌した。この容器にH2O(200cm3)を1回のアリコートで1分かけて加え、この不均質混合物を氷/水浴により5℃(± 2℃)まで15分間(± 5分)かけて冷却した。37% 塩酸(44cm3)を5分間(± 2分)かけて加えると、4℃から8℃(± 2℃)への温度上昇が観測された。(注意:発熱反応)。反応容器をさらなる5分間(± 2分)5℃(± 2℃)に維持することで混合物を完全に均質なものとした。この工程中は撹拌は連続的に行った。
Medex(商標):比較目的のためにMedexMedical Export Co. Ltd.より入手した。
エチルチオニニウム塩化物(ETC)
硫化ナトリウムおよび塩化鉄(III)を用いての合成
N,N-ジエチル-p-フェニレンジアミン(H2NC6H4N(CH2CH3)2、MW 164.25、40g、244ミリモル)をジエチルエーテル(200cm3)に溶解させた。塩酸(40cm3、37%)を加えた。得られた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮してN,N-ジエチル-p-フェニレンジアミン二塩酸塩を薄茶色の固形物(57.76g、100%)として得た。δH(250 MHz;D2O): 7.68(2H, m, ArH), 3.45(4H, q, 7.25, NCH2), 1.19(6H, t, 7.25, CH3)。
1,9-ジエチルメチルチオニニウム塩化物(DEMTC)
硫化ナトリウムおよび塩化鉄(III)を用いての合成
100cm3丸底フラスコに3-エチルアニリン(H2NC6H4CH2CH3、MW 121.18、10g、82.5ミリモル)、エタノール(15cm3)、および炭酸ナトリウム(Na2CO3、MW 105.99、11.81g、111.4ミリモル)を加えた。ヨウ化メチル(CH3I、MW 141.94、31.63g、222ミリモル)を滴下した。この混合物をこのあと45℃で10時間加熱した。混合物をこのあと室温まで冷却した。水(100cm3)を加えた。この混合物をジエチルエーテル(3 x 100cm3)の中に抽出せしめ、その抽出液を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮して生成物であるN,N-ジメチル-m-エチルアニリン((CH3)2NC6H4CH2CH3、MW 149.23、4.68g、31.3ミリモル、38%)を薄黄色の油状物として得た。δH (250 MHz、CDCl3): 7.22 (1H, t, 7.75, ArH), 6.63 (3H, m, ArH), 2.97 (6H, s, NCH3), 2.63 (2H, q, 7.5, CH2), 1.27 (3H, t, 7.5, CH3);δC (62.9 MHz、CDCl3): 15.8 (CH3 ), 29.5 (NCH2), 40.8 (NCH3 ), 110.3 (ArC), 112.4 (ArC), 116.5 (ArC), 129.1 (ArC), 145.3 (ArC), 150.9 (ArC)。
エチルチオニニウム塩化物(ETC)塩化亜鉛(複塩)
二酸化マンガンを用いての合成
H2O(100cm3)中N,N-ジエチル-p-フェニレンジアミン((CH3CH2)NC6H4NH2、MW 164.25、5.0g、30.4ミリモル)および硫酸(H2SO4、濃、「98%」、1cm3)の撹拌混合物を非還元性塩化亜鉛溶液(Na2Cr2O7・2H2O、MW 298.00、100mg、0.3ミリモルを含有する15cm3 H2O中のZnCl2、MW 136.29、7.60g、55ミリモル)で処理して赤みを帯びた反応混合物を調製した。
金属の定量分析
得られた生成物のUrolene Blue(登録商標)との比較
市場から入手したUrolene Blue(登録商標)サンプルならびに本明細書に記載した方法によって得られた高純度MTC生成物サンプルについて定量分析を行った。MTC(「得られた生成物」)は、N,N-ジメチルアニリンのニトロシル化、そのあとのニトロシル還元、チオスルホン酸生成、酸化的カップリング、ハイドロサルファイトを用いたCr(VI)還元、閉環、および冷NaClを用いた塩化物塩生成によって得られた。これにより粗製MTCが得られ、これを、硫化ナトリウム処理、そのあとの冷NaClを用いた塩化物塩生成によりさらに精製した。分析は、誘導結合プラズマ質量分光分析[inductively coupled plasma-mass spectrometry](ICP-MS)を用いて(Agilent 7500(登録商標)の機器を用いて、反応セルモード(H2)有りと無しで)行った。サンプルは、標準的なサンプル調製のプロトコルに従って調製した。10 ppbのロジウムを内部標準として使用した。データを以下の表にまとめた。
合成され且つ精製されたMTCの分析
本明細書に記載されている方法に従ってMTCを合成し、且つ精製した。得られた生成物を有機不純物と金属不純物の双方について分析した。結果を以下の表にまとめた。
(1)Medex(商標)はMedex Medical Export Co. Ltd.から入手。
市販のMTC製品の分析
以下の表に、販売元から入手した様々なMTC製品についての純度データを示す。Chemical Reference Substanceでさえも、有機物質としては比較的純度が高いが、金属に関しては比較的純度が低く、銅およびクロムについては欧州薬局方(EP)基準値を満たしていない。
カプセルの調製
MTCを含んでいて医薬用途に適したゼラチンカプセルを調製した。
本発明ならびに本発明が関係する当該技術の現状をより完全に説明・開示するために、いくつかの特許ならびに文献が本明細書中で引用されている。これらの参考文献についての全引用を以下に記載しておく。これらの参考文献はそれぞれ、その個々の参考文献が参照により本明細書に組み込まれると具体的且つ個別的に書かれているのと同じ程度に本開示中にその全体が参照によりここにおいて組み込まれる。
Claims (149)
- 次の各ステップ:
Cr(VI)であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いてチオ硫酸S-{2-(アミノ)-3-(置換されていてもよい)-5-(二置換アミノ)-フェニル}エステル(4)をN,N-二置換-3-置換されていてもよい-アニリン(5)に酸化的にカップリングさせて[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム(6)を生成させる、酸化的カップリング(OC)のステップ;
該単離および精製された[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム(6)を閉環させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)を生成させる、閉環(RC)のステップ;
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
Xは、電気的中性を保つための1個または複数個のアニオン対イオンである]
を順番に含む合成方法。 - 酸化的カップリング(OC)ステップの酸化剤がNa2Cr2O7である請求項1に記載の合成方法。
- 酸化的カップリング(OC)ステップを酸性条件下で行う請求項1または2に記載の合成方法。
- 単離および精製が濾過によるものである請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成方法。
- 単離および精製が濾過およびそのあとの洗浄によるものである請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成方法。
- 単離および精製が濾過およびそのあとの洗浄および乾燥によるものである請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成方法。
- 閉環(RC)ステップが硫酸Cu(II)による処理により達成される請求項1〜6のいずれか一項に記載の合成方法。
- 閉環(RC)ステップを酸性条件下で行う請求項1〜7のいずれか一項に記載の合成方法。
- 酸化的カップリング(OC)ステップのあと且つ双性イオン中間体の単離および精製(IAPOZI)ステップのまえに次の追加のステップ:
酸化的カップリング(OC)ステップの生成物を処理して残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる、Cr(VI)還元(CR)のステップ;
をさらに含む請求項1〜8のいずれか一項に記載の合成方法。 - 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理が還元剤による処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がハイドロサルファイトによる処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がハイドロサルファイトナトリウムによる処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がアルカノールによる処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がエタノールによる処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がヨウ化物による処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理がヨウ化ナトリウムによる処理である請求項9に記載の合成方法。
- 残留のCr(VI)をCr(III)に変換させる処理が酸または塩基により5.70〜6.35のpHを達成する処理である請求項9に記載の合成方法。
- チオスルフェートがNa2S2O3であるかまたはそれを含んでいる請求項18に記載の合成方法。
- チオスルホン酸生成(TSAF)ステップにおける酸化がCr(VI)であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いた反応によるものである請求項18もしくは19に記載の合成方法。
- チオスルホン酸生成(TSAF)ステップにおける酸化がNa2Cr2O7であるかまたはそれを含んでいる酸化剤を用いた反応によるものである請求項18もしくは19に記載の合成方法。
- ニトロシル還元(NR)ステップにおける還元がFe(O)であるかまたはそれを含んでいる還元剤を用いた反応によるものである請求項22に記載の合成方法。
- ニトロシル還元(NR)ステップにおける還元が金属鉄であるかまたはそれを含んでいる還元剤を用いた反応によるものである請求項22に記載の合成方法。
- ニトロシル還元(NR)ステップにおける還元を酸性条件下で行う請求項22〜24のいずれか一項に記載の合成方法。
- ニトロシル化をニトライトを用いて行う請求項26に記載の合成方法。
- ニトロシル化を亜硝酸ナトリウムを用いて行う請求項26に記載の合成方法。
- ニトロシル化を酸性条件下で行う請求項26〜28のいずれか一項に記載の合成方法。
- 塩化物が塩酸である請求項30に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)を0〜2の比較的低いpHで行う請求項31に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)を約1の比較的低いpHで行う請求項31に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)を20〜30℃の比較的冷たい温度で行う請求項31もしくは32に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)を約25℃の比較的冷たい温度で行う請求項31もしくは32に記載の合成方法。
- 塩化物が塩化ナトリウムである請求項30に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)ステップのあとに次の追加のステップ:
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;
をさらに含む請求項30〜36のいずれか一項に記載の合成方法。 - 硫化物が金属硫化物である請求項37に記載の合成方法。
- 硫化物が硫化ナトリウムである請求項38に記載の合成方法。
- 硫化物処理(ST)を5〜15℃の温度で行う請求項37〜39のいずれか一項に記載の合成方法。
- 硫化物処理(ST)を約10℃の温度で行う請求項37〜39のいずれか一項に記載の合成方法。
- 硫化物処理(ST)を9〜12のpHで行う請求項37〜41のいずれか一項に記載の合成方法。
- 硫化物処理(ST)を約10.5のpHで行う請求項37〜41のいずれか一項に記載の合成方法。
- 硫化物による処理が硫化物および塩化物による処理である請求項37〜43のいずれか一項に記載の合成方法。
- 塩化物が塩化ナトリウムである請求項44に記載の合成方法。
- 硫化物による処理が硫化物による処理、そのあとの有機溶媒による洗浄である請求項37〜43のいずれか一項に記載の合成方法。
- 硫化物による処理が硫化物による処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの塩化物による処理である請求項37〜43のいずれか一項に記載の合成方法。
- 硫化物による処理が硫化物による処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの約4.5〜約5.5のpHへの調整、そのあとの塩化物による処理である請求項37〜43のいずれか一項に記載の合成方法。
- 有機溶媒が、以下:ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロベンゼン、石油エーテル(例えば、40:60)、ベンゼン、トルエン、および酢酸メチルから選択される請求項46、47、もしくは48に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)ステップのあとに次の追加のステップ:
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ;
をさらに含む請求項30〜36のいずれか一項に記載の合成方法。 - ジメチルジチオカルバメートがジメチルジチオカルバミン酸ナトリウムである請求項50に記載の合成方法。
- ジメチルジチオカルバメートによる処理がジメチルジチオカルバメートおよび塩化物による処理である請求項50もしくは51に記載の合成方法。
- 塩化物が塩化ナトリウムである請求項52に記載の合成方法。
- ジメチルジチオカルバメートによる処理がジメチルジチオカルバメートによる処理、そのあとの有機溶媒による洗浄である請求項50〜53のいずれか一項に記載の合成方法。
- ジメチルジチオカルバメートによる処理がジメチルジチオカルバメートによる処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの塩化物による処理である請求項50〜53のいずれか一項に記載の合成方法。
- ジメチルジチオカルバメートによる処理がジメチルジチオカルバメートによる処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの約4.5〜約5.5のpHへの調整、そのあとの塩化物による処理である請求項50〜53のいずれか一項に記載の合成方法。
- 有機溶媒が、以下:ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロベンゼン、石油エーテル(例えば、40:60)、ベンゼン、トルエン、および酢酸メチルから選択される請求項54、55、もしくは56に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)ステップのあとに次の追加のステップ:
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ;
をさらに含む請求項30〜36のいずれか一項に記載の合成方法。 - カーボネートが炭酸ナトリウムである請求項58に記載の合成方法。
- カーボネートによる処理がカーボネートおよび塩化物による処理である請求項58もしくは59に記載の合成方法。
- 塩化物が塩化ナトリウムである請求項60に記載の合成方法。
- カーボネートによる処理がカーボネートによる処理、そのあとの有機溶媒による洗浄である請求項58〜61のいずれか一項に記載の合成方法。
- カーボネートによる処理がカーボネートによる処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの塩化物による処理である請求項58〜61のいずれか一項に記載の合成方法。
- カーボネートによる処理がカーボネートによる処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの約4.5〜約5.5のpHへの調整、そのあとの塩化物による処理である請求項58〜61のいずれか一項に記載の合成方法。
- 有機溶媒が、以下:ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロベンゼン、石油エーテル(例えば、40:60)、ベンゼン、トルエン、および酢酸メチルから選択される請求項62、63、もしくは64に記載の合成方法。
- 塩化物塩生成(CSF)ステップのあとに次の追加のステップ:
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
をさらに含む請求項30〜36のいずれか一項に記載の合成方法。 - EDTAまたはEDTA塩がEDTA二ナトリウム塩である請求項66に記載の合成方法。
- EDTAまたはEDTA塩による処理がEDTAまたはEDTA塩および塩化物による処理である請求項66もしくは67に記載の合成方法。
- 塩化物が塩化ナトリウムである請求項68に記載の合成方法。
- EDTAまたはEDTA塩による処理がEDTAまたはEDTA塩による処理、そのあとの有機溶媒による洗浄である請求項66〜69のいずれか一項に記載の合成方法。
- EDTAまたはEDTA塩による処理がEDTAまたはEDTA塩による処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの塩化物による処理である請求項66〜69のいずれか一項に記載の合成方法。
- EDTAまたはEDTA塩による処理がEDTAまたはEDTA塩による処理、そのあとの有機溶媒による洗浄、そのあとの約4.5〜約5.5のpHへの調整、そのあとの塩化物による処理である請求項66〜69のいずれか一項に記載の合成方法。
- 有機溶媒が、以下:ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロベンゼン、石油エーテル(例えば、40:60)、ベンゼン、トルエン、および酢酸メチルから選択される請求項70、71、もしくは72に記載の合成方法。
- 次の追加の後続のステップ:
水性溶液もしくは水性懸濁液中の前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
をさらに含む請求項30〜73のいずれか一項に記載の合成方法。 - 有機溶媒がジクロロメタン(CH2Cl2、DCM)である請求項74に記載の合成方法。
- 塩化物塩(8)の水性溶液もしくは懸濁液の有機溶媒に対する体積比が0.5〜5である請求項74もしくは75に記載の合成方法。
- 有機溶媒による処理を有機溶媒の複数のアリコートを用いて繰り返し行う請求項74〜76のいずれか一項に記載の合成方法。
- 塩(8)の水性溶液もしくは懸濁液が9〜12のpHを有している請求項74〜77のいずれか一項に記載の合成方法。
- 有機溶媒による処理を5〜15℃の温度で行う請求項74〜78のいずれか一項に記載の合成方法。
- 次の追加の最終ステップ:
前記3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
をさらに含む請求項30〜79のいずれか一項に記載の合成方法。 - 再結晶化が、pHを-1〜3の比較的低いpHに調整することによる2〜40℃の比較的冷たい温度での水からの再結晶化である請求項80に記載の合成方法。
- 比較的冷たい温度が10〜30℃である請求項81に記載の合成方法。
- 比較的冷たい温度が約25℃である請求項81に記載の合成方法。
- 比較的低いpHが0〜2である請求項81〜83のいずれか一項に記載の合成方法。
- 比較的低いpHが約1である請求項81〜83のいずれか一項に記載の合成方法。
- pHを5〜30分の時間で調整する請求項81〜85のいずれか一項に記載の合成方法。
- pHを約10分の時間で調整する請求項81〜85のいずれか一項に記載の合成方法。
- 再結晶化が、塩化物の存在下での最初高温の水からの再結晶化である請求項80に記載の合成方法。
- 再結晶化が、テトラヒドロフラン(THF)の存在下での最初高温の水からの再結晶化である請求項80に記載の合成方法。
- 次の各ステップ:
N,N-二置換-3-置換されていてもよいアニリン(1)を4-ニトロシル化してN,N-二置換-3-置換されていてもよい-4-ニトロシルアニリン(2)を生成させる、ニトロシル化(NOS)のステップ;
該[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム(6)を単離および精製する、双性イオン中間体の単離および精製(IAPOZI)のステップ;
該単離および精製された[4-{2-(チオスルフェート)-4-(二置換アミノ)-6-(置換されていてもよい)-フェニル-イミノ}-3-(置換されていてもよい)-シクロヘキサ-2,5-ジエニリデン]-N,N-二置換アンモニウム(6)を閉環させて3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩(7)を生成させる、閉環(RC)のステップ;
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
該3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
[上記式中:
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
Xは、電気的中性を保つための1個または複数個のアニオン対イオンである]
を順番に含む合成方法。 - 有機溶媒がジクロロメタン(CH2Cl2、DCM)である請求項90に記載の合成方法。
- 再結晶化が、pHを0〜2の比較的低いpHに調整することによる10〜30℃の比較的冷たい温度での水からの再結晶化である請求項90もしくは91に記載の合成方法。
- 再結晶化がそのあとの再結晶化された沈殿物の乾燥を含む請求項80〜93のいずれか一項に記載の合成方法。
- 3,7-ビス(二置換-アミノ)-1,9-(置換されていてもよい)-フェノチアジン-5-イウム塩化物塩(8)を精製する方法であって、
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
以下から選択される処理ステップ:
該塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
該塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
該塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
該塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
ならびに
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
から選択される1つ以上のステップを順番に含む精製方法。 - 以下から選択される処理ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;
前記塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ;
前記塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ;および
前記塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
を含む請求項94に記載の精製方法。 - 前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;
を含む請求項94に記載の精製方法。 - 水性溶液もしくは水性懸濁液中の前記塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を含む請求項94に記載の精製方法。 - 前記塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
を含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
以下から選択される処理ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
前記塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
前記塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
前記塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
ならびに
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;および
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
以下から選択される処理ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
前記塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
前記塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
前記塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
ならびに
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;および
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
水性溶液もしくは水性懸濁液中の前記塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;および
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
以下から選択される処理ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
前記塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
前記塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
前記塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
ならびに
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;および
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
ならびに
以下から選択される処理ステップ:
該塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
該塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
該塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
該塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;および
該塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;および
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
以下から選択される処理ステップ:
該塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
該塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
該塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
該塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
ならびに
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
該塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;および
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
以下から選択される処理ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ、
前記塩化物塩(8)をジメチルジチオカルバメートにより処理する、ジメチルジチオカルバメート処理(DT)のステップ、
前記塩化物塩(8)をカーボネートにより処理する、カーボネート処理(CT)のステップ、および
前記塩化物塩(8)をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはEDTA塩により処理する、エチレンジアミン四酢酸処理(EDTAT)のステップ;
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;
ならびに
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 次の各ステップ:
前記塩化物塩(8)を硫化物により処理する、硫化物処理(ST)のステップ;
該塩化物塩(8)を再結晶化させる、再結晶化(RX)のステップ;および
水性溶液もしくは水性懸濁液中の該塩化物塩(8)を有機溶媒により処理(例えば、洗浄)する、有機抽出(OE)のステップ;
を順番に含む請求項94に記載の精製方法。 - 有機溶媒が存在している場合それがジクロロメタン(CH2Cl2、DCM)である請求項94〜112のいずれか一項に記載の精製方法。
- 再結晶化が、pHを-1〜3の比較的低いpHに調整することによる2〜40℃の比較的冷たい温度での水からの再結晶化である請求項94〜113のいずれか一項に記載の精製方法。
- 比較的冷たい温度が10〜30℃である請求項114に記載の精製方法。
- 比較的冷たい温度が約25℃である請求項114に記載の精製方法。
- 比較的低いpHが0〜2である請求項114〜116のいずれか一項に記載の精製方法。
- 比較的低いpHが約1である請求項114〜116のいずれか一項に記載の精製方法。
- pHが5〜30分の時間で調整される請求項114〜118のいずれか一項に記載の精製方法。
- pHが約10分の時間で調整される請求項114〜118のいずれか一項に記載の精製方法。
- 塩化物塩(8)がMTCである請求項94〜120のいずれか一項に記載の精製方法。
- 塩化物塩(8)が、Medex(商標)として最初に提供されるMTCである請求項94〜120のいずれか一項に記載の精製方法。
- 塩化物塩(8)が、Urolene Blue(登録商標)として最初に提供されるMTCである請求項94〜120のいずれか一項に記載の精製方法。
- 塩化物塩(8)が、請求項1〜93のいずれか一項に記載の合成方法の生成物として最初に提供されるMTCである請求項94〜120のいずれか一項に記載の精製方法。
- 請求項1〜93のいずれか一項に記載の合成方法によって得られるもしくは請求項94〜124のいずれか一項に記載の精製方法によって得られる以下の式:
R1およびR9はそれぞれ、-H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R3NAおよびR3NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
R7NAおよびR7NBはそれぞれ、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびハロゲン化C1〜4アルキルから独立に選択され;
Xは電気的中性を保つための1個または複数個のアニオン対イオンである]
で表されるジアミノフェノチアジニウム化合物。 - 98%より高い純度を有している、請求項125もしくは126に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 97%より高い純度を有している、請求項125もしくは126に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 96%より高い純度を有している、請求項125もしくは126に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 95%より高い純度を有している、請求項125もしくは126に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 不純物としてのアズールBが2%未満である、請求項125〜130のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 不純物としてのアズールBが3%未満である、請求項125〜130のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 不純物としてのアズールBが4%未満である、請求項125〜130のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 不純物としてのMBVが0.13%未満である、請求項125〜133のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 不純物としてのMBVが0.14%未満である、請求項125〜133のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 不純物としてのMBVが0.15%未満である、請求項125〜133のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 欧州薬局方(EP)限度値よりも優れた元素純度を有している、請求項125〜136のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 欧州薬局方(EP)限度値の0.5倍よりも優れた元素純度を有している、請求項125〜136のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物20〜300mg、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬タブレットもしくはカプセル。
- 請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物30〜200mg、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬タブレットもしくはカプセル。
- 治療によってヒトもしくは動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 治療によってヒトもしくは動物の身体のウイルス性、細菌性、または原虫性疾患を治療する方法で使用するための、請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- 治療によってヒトもしくは動物の身体のタウオパシー、アルツハイマー病(AD)、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIV、または西ナイルウイルスを治療する方法で使用するための、請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物。
- ウイルス性、細菌性、または原虫性疾患の治療で使用するための医薬の製造のための、請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の使用。
- タウオパシー、アルツハイマー病(AD)、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIV、または西ナイルウイルスの治療で使用するための医薬の製造のための、請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の使用。
- ウイルス性、細菌性、または原虫性疾患を治療する方法であって、そのような患者に請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の治療的に有効な量を投与することを含む前記方法。
- 患者におけるタウオパシー、アルツハイマー病(AD)、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIV、または西ナイルウイルスを治療する方法であって、そのような患者に請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物の治療的に有効な量を投与することを含む前記方法。
- サンプル中の病原体を不活性化する方法であって、該サンプルに請求項125〜138のいずれか一項に記載のジアミノフェノチアジニウム化合物を導入すること、およびそのサンプルを光に曝露することを含む前記方法。
- サンプルが血液または血漿サンプルである、請求項148に記載の方法。
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