JP2013505925A - 結晶性のメチルチオニニウム塩化物水和物 - Google Patents

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Abstract

メチルチオニニウム塩化物の３つの二水和物形態Ｂ、ＣおよびＤならびに１つの一水和物形態Ｅが記載される。形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅは、制御された湿度および温度のもとで、より高い水分含量を有するメチルチオニニウム塩化物から、または水和物の変換によって調製することができる。これらの水和物は、医薬組成物に組み込むことができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、結晶性のメチルチオニニウム塩化物水和物、特にメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄおよびメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅに、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの調製のためのプロセスに、ならびに、好ましくは形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅを含む医薬組成物に関する。
メチルチオニニウム塩化物（ＭＴＣ）［メチレンブルー：３，７−ビスジメチルアミノフェナゾチオニウム塩化物、Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｓ、３１９．８５ｇ／ｍｏｌ］は１８７６年に初めて調製された（非特許文献１）。種々の合成方法が知られており、それらは、最近、特許文献１にまとめられた。また、特許文献１は、メチレンブルーのいくつかの応用例を記載し、その例としては、腎結石の処置および予防のための、黒色腫、マラリア、ウイルス感染症、およびアルツハイマー病の処置のための、医療用染料として、酸化還元指示薬、防腐剤としての使用が挙げられる。ＭＴＣは、酸化剤として、およびＣＯ、亜硝酸薬およびアニリン被毒の場合の解毒薬としても使用されてきた。
ＭＴＣは、水和物の形態で存在することが知られている。例えば、Ｆｌｕｋａのカタログは、ＭＴＣは２２％までの水を含有する可能性があると、非常に概括的に記載している［非特許文献２］。１〜５つの分子の水を伴う構造が、文献の中で説明されてきた［非特許文献３；非特許文献４］。三水和物の形成は、広く受け入れられているようである［例えば非特許文献１］。しかしながら、この主張はすでに８０年よりも前に異論を唱えられ、代わりにＭＴＣによる水の不特定の吸着が提案されている［非特許文献５；非特許文献６］。
これまで、詳細に特徴付けられた唯一の水和物は、ＭＴＣの五水和物である［非特許文献３；非特許文献７］。この水和物については、単結晶Ｘ線データさえもが利用可能である。この水和物は、この結晶のα軸に垂直な面に並んだメチルチオニニウムカチオンのπスタッキングした柱状構造からなる。水分子および塩化物イオンはこれらの層の間に位置し、これにより、塩化物イオンは、水の面に対してほとんど垂直で、かつこの柱状構造の軸と平行な面の中に濃縮されている。これらの塩化物イオンは、３／２個の水分子からの３つの水素結合に配位されている。
おそらくは、同じ構造は、以前は、四水和物に帰属されていた［非特許文献８］。この五水和物と第２の多形形態との間の相転移は、水性懸濁液の中では、３０℃付近で起こると記載された［非特許文献９］。この第２の形態は、室温での五水和物の減圧乾燥によっても得られ、その水分含量は、およそ１ｍｏｌ／ｍｏｌにもなることが示された。
化合物の固体状態での形態は、薬学的応用にとって非常に重要である。化合物の固体状態での形態は、その化合物自体の、およびその製剤の化学的安定性および物理的安定性に影響を及ぼす可能性があり、または薬物動態およびバイオアベイラビリティーに対して影響を及ぼす可能性がある。水和物の場合は、組成は、医薬品有効成分の正しい投薬量に対しても影響を及ぼす。
医薬組成物で使用されるメチルチオニニウム塩化物は三水和物として記載されるが（非特許文献１０）、この三水和物は、他の成分が混じったメチルチオニニウム塩化物五水和物であると考えられる。上記混合物またはその混合物の中の成分は、異なる条件下で安定であり、それらは、他の多形のまたは擬多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ）の種へと変換される可能性があり、従って混合物の組成が変わる可能性があり、そのため、正しい投薬量が問題になり、保存安定性が不十分であると考えられる場合がある。
国際公開第２００６／０３２８７９号パンフレット
Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１３版、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、２００１年、エントリー６０８５ Ｆｌｕｋａ Ｃａｔａｌｏｇｕｅ １９９７／１９９８、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ、１９９７年 Ｊ．Ｏ．Ｗａｒｗｉｃｋｅｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５５年、２５３１頁 Ｇ．Ｆ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｊ．Ｔｅｘｔｉｌｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、１９４７年、第３８巻、Ｔ４０８−４１８頁 Ｈ．Ｗａｌｅｓ、Ｏ．Ａ．Ｎｅｌｓｏｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９２３年、第４５巻、１６５７頁 Ｃ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ．Ｗ．Ｇ．Ｎｅｕｈａｕｓ、Ｆ．Ｈ．Ｒｅｕｔｅｒ、Ａｎａｌｙｓｔ、１９４６年、第７１巻、２９−３１頁 Ｈ．Ｅ．Ｍａｒｒ ＩＩＩ、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｍ．Ｆ．Ｃｈｉｕ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９７３年、第Ｂ２９巻、８４７頁 Ｗ．Ｈ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｚ．Ｋｒｉｓｔ．、１９３５年、第９１巻、４５０頁 Ｓ．Ｗ．Ｂｏｄｍａｎ、Ｓ．Ｐ．Ｋｏｄａｍａ、Ｐ．Ｃ．Ｐｆｅｉｌ、Ｒ．Ｅ．Ｓｔｅｖｅｎｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ、１９６７年、第１２巻、５００頁 ＵＳＰ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ Ｓｈｅｅｔ ｆｏｒ Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ Ｎｕｍｂｅｒ １４２８００８）、２００５年
本発明は、メチルチオニニウム塩化物水和物の特定の多形形態、およびそれらの調製のための安全でかつ再現性のあるプロセスを提供する。また、本発明は、明確な条件下で安定であり、かつ良好な溶解度およびバイオアベイラビリティーを有するメチルチオニニウム塩化物水和物の特定の多形形態を提供する。本発明は、活性化合物の正確な量を投与するために、医薬組成物の中に明確な含有量で到達するように容易に計量することができる、メチルチオニニウム塩化物水和物の特定の多形形態を提供する。
本発明は、本願明細書に記載されるとおりの結晶性のメチルチオニニウム塩化物水和物、特にメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄおよびメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅに、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの調製のためのプロセスに、ならびに、好ましくは形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅを含む医薬組成物を提供する。
メチルチオニニウム塩化物の結晶性の含水の形態Ｂの特徴的なＸ線粉末回折パターンである。 メチルチオニニウム塩化物 形態Ｃの結晶性の二水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。 メチルチオニニウム塩化物 形態Ｄの結晶性の二水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。 メチルチオニニウム塩化物 形態Ｅの結晶性の一水和物の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
本発明の第１の態様は、実質的に、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態ＢにあるＭＴＣである。
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、正確には二水和物ではなく、二水和物に対して過剰に少量の水（例えば、約０．２〜０．３当量）を含有しうる。しかしながら、便宜のため、形態Ｂは、本願明細書中では、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｂと呼ばれる。
メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｂは、以下の２θ値（±０．１°）に固有のピークを含むＸ線粉末回折パターン（波長１．５４１８０Å）を有する：５．８、１１．２、２５．３、２６．８。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｂは、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下の付加的なピークを有しうる：１５．６、１６．９、２０．３、２８．３。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｂは、上記の８つのピークの列挙から選択される３以上のピークのいずれかの組み合わせ（小角側のピークが好ましい）によって特徴付けられてもよい。
結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂの代表的な粉末ＸＲＤパターンは図１に示される。
理論に結び付けられることは望まないが、形態Ｂは、全範囲の相対湿度にわたって、室温で、熱力学的に準安定の形態である。粉末Ｘ線およびＤＳＣは、形態Ｂの結晶特性を示す。熱重量分析（ＴＧ、加熱速度１０℃／分）は、室温〜１５０℃の間で、メチレンブルー１分子あたり約２、例えば２．２〜２．３個の水分子の水分含量に対応して、１０．６％または１０．９〜１１．５％の水分喪失を生じる。このＴＧ分析によって、形態Ｂを形態Ａおよび形態Ｅから区別することが可能になる。
形態Ｂは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して特徴付けることもできる。金るつぼの中で加熱速度１００℃／分にてＤＳＣにかけると、形態Ｂは、低温側に肩を伴って１８６℃に融解ピークを有する。金るつぼの中で加熱速度２０℃／分にてＤＳＣにかけると、形態Ｂは、１００℃付近に小さい吸熱ピークおよび低温側に肩を伴って１８３℃に融解ピークを呈する。この融解ピークのあとすぐに分解が続く。
形態Ｂは、減衰全反射赤外（ＡＴＲ−ＩＲ）分光法を使用して特徴付けることもできる。形態Ｂの特徴的なＩＲシグナルは、１０６８、８７７、および８３９ｃｍ−１に認められる。
結晶性形態Ｂは、緑がかった粉末として得られる。
メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂは、メタノールおよび酢酸に可溶であり、水、塩酸および他の有機溶媒に対して低〜中程度の溶解度を有する。その溶解度は、メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａの溶解度と同程度である。
本発明の別の態様は、形態Ｂの調製のためのプロセスであって、固体の形態Ａのメチルチオニニウム塩化物五水和物を高温および低湿度で乾燥することを含むプロセスである。温度は、好ましくは少なくとも４０℃であり、または５０℃でさえあり、７０℃未満であってもよい。好ましい実施形態では、温度は約６０℃である。湿度は、好ましくは相対湿度４０％未満、より好ましくは相対湿度約３５％、またはこれ未満である。この乾燥は、形態Ｂへの変換を成し遂げるのに十分な時間続くべきである。
本発明のさらなる態様は、結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂの調製のためのプロセスであって、固体のメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを、相対湿度８〜１５％を有する不活性ガスの流れに、常温で曝すことを含むプロセスである。
この相対湿度は、好ましくは室温で９〜１２％である。不活性ガスの例は、空気、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴンおよびクリプトン、またはこれらの混合物である。固体のメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａは、好ましくは、結晶性の粉末の形態にあり、この結晶性の粉末の形態は、乾燥操作を促進するために撹拌されてもよい。曝露時間はメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａの量に依存し、数時間〜数週間の範囲に及ぶ可能性がある。
常温は、１５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度を意味しうる。
本発明者らは、メチルチオニニウム塩化物は、少なくとも２つのさらなる結晶性の二水和物の形態（以降、形態Ｃおよび形態Ｄと呼ばれる）で存在するということも見出した。
本発明のさらなる態様は、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｃである。
メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｃは、以下の２θ値（±０．１°）に固有のピークを含む特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する：８．１、１１．１、１７．６、２５．９、２７．２。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下の付加的なピークを有しうる：１６．２、１７．８、２４．４、３０．８、３１．３、３３．０。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｃは、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下のさらなるピークを有しうる：１３．４、１８．４，２８．７、２９．５、３０．０、３４．１、３６．０、３６．７、３９．５、４２．７、４５．３、４８．０。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｃは、上記の２３個のピークの列挙から選択される５以上のピークのいずれかの組み合わせ（小角側のピークが好ましい）によって特徴付けられてもよい。
結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃの代表的な粉末ＸＲＤパターンは図２に示される。
理論に結び付けられることは望まないが、形態Ｃは、室温で、４０％未満および約１０％までの、またはおそらくさらに４％までの相対湿度で、熱力学的に安定な形態である。（形態Ｂ、形態Ｄまたは形態Ｅと比べて）この広い範囲の熱力学的な安定性は、より高い温度ではさらに広がるが、この広い範囲の熱力学的な安定性のため、形態Ｃが、２５℃を超える温度での調製プロセス、保存または使用のために選択される形態となる。粉末Ｘ線回折およびＤＳＣは、形態Ｃの結晶特性を示す。加熱速度１０℃／分での熱重量分析（ＴＧ）は、室温〜１５０℃の間で、メチレンブルー１分子あたり約１．９〜２．３個の水分子という水分含量に対応して、約９．８〜１１．４％の水分喪失を示す。好ましい実施形態では、加熱速度１０℃／分での熱重量分析は、室温〜１５０℃の間で、２段階の約９．８〜１０．７％の水分喪失を示した。全水分喪失は、メチレンブルー１分子あたりほぼ正確に２個の水分子の水分含量に対応する。２段階の存在は形態ＣのＴＧプロファイルの特徴である。このＴＧ分析によって、形態Ｃを形態Ａおよび形態Ｅから区別することが可能になる。
形態Ｃは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して特徴付けることもできる。金るつぼの中で加熱速度１００℃／分にてＤＳＣにかけると、形態Ｃは１５１℃および１８３℃に２つの吸熱極大を有する。
形態Ｃは、減衰全反射赤外（ＡＴＲ−ＩＲ）分光法を使用して特徴付けることもできる。形態Ｃの特徴的なＩＲシグナルは、１４９７／１４８３（二重のピーク）、１４３８、１３０１、および１０６０ｃｍ−１に認められる。
結晶性形態Ｃは、金色の光沢を有する緑がかった粉末として得られる。
本発明のさらなる態様は、含水メチルチオニニウム塩化物または特定の水和物の、ジメチルスルホキシドからの再結晶化による、形態Ｃの調製のためのプロセスである。
また、形態Ｃは、少量の水の存在下での、アセトニトリルまたはイソプロパノール中での形態Ａもしくは形態Ｂまたは他の多形形態の懸濁平衡化によっても調製することができる。それゆえ、本発明の別の態様は、含水メチルチオニニウム塩化物または種々の水和物の混合物またはメチルチオニニウム塩化物の特定の水和物が、少量の水を含有する、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、およびアセトニトリル、またはこれらの混合物を含む群から選択される溶媒の中で、常温で懸濁および撹拌される、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃの調製のためのプロセスである。
選択される有機溶媒（少なくとも２つの溶媒の混合物を含む）は、好ましくはこの結晶性生成物の単離の温度（これは、典型的には室温以下である）で、ＭＴＣ二水和物 形態Ｃについて非常に小さい溶解度を有することが好ましい。室温で２０ｇ／ｌ未満、特に２ｇ／ｌ未満の溶解度が好ましい。この溶媒は水と混和性であり、その蒸気圧は水の蒸気圧を超えることが好ましい。
この懸濁液中の水和物の量は、溶媒の量に対して１〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％であってもよい。常温は、１５〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度を意味しうる。
適切な少量の水は、最初に加えられたメチルチオニニウム塩化物水和物によってすでに与えられた水の量、懸濁液中のメチルチオニニウム塩化物の濃度、および水分含量に応じて変わる選ばれた溶媒の水分活性に依存する。室温で行われるとき、当該変換プロセスの最後での水分含量は、０．０４〜０．４、好ましくは０．１〜０．３の間の水分活性（それぞれ４〜４０％、１０〜３０％の相対湿度に対応する）に対応する必要がある。
当該処理は、当該他の形態が形態Ｃに変換されるのに十分長くあるべきである。処理時間は、懸濁液中の固体の量および出発物質の組成に主に依存するが、時間〜数日間であってもよい。
形態Ｃへの変換の後に、固体は単離されてもよい。この固体の単離は濾過によって実施される。単離後、溶媒が形態Ｃから除去されてもよい。溶媒の除去は、減圧中、１００℃未満、好ましくは５０℃未満、最も好ましくは室温付近の温度で実施されてもよい。あるいは、当該水和物の安定性範囲に相当する相対湿度を有するガスの流れが、乾燥のために、試料にわたって通されてもよい。
本発明のさらなる態様の対象は、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｄである。
メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｄは、以下の２θ値（±０．１°）に固有のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する：７．０、８．５、１２．０、１４．４，２５．３、２５．７、２７．５。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下の付加的なピークを有しうる：６．０，１０．４、２０．９、２１．１、２１．７、２２．３、２３．７、２４．５、２６．９、２８．５、２９．０、３０．４、３１．８。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｄは、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下のさらなるピークを有しうる：９．８、１６．３、１７．１、１８．１、３４．９、４１．５、４６．５。
また、メチルチオニニウム塩化物二水和物の結晶性形態Ｄは、上記の２７のピークの列挙から選択される５以上のピークのいずれかの組み合わせ（小角側のピークが好ましい）によって特徴付けられてもよい。
結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄの代表的な粉末ＸＲＤパターンは図３に示される。
理論に結び付けられることは望まないが、形態Ｄは、室温で、全範囲の相対湿度にわたって、熱力学的に準安定である。粉末Ｘ線回折およびＤＳＣは、形態Ｄの結晶特性を示す。熱重量分析（ＴＧ、加熱速度１０℃／分）は、室温〜１５０℃の間で、メチレンブルー１分子あたり約１．９〜２．３個の水分子という水分含量に対応して、約９．３〜１１．２％の水分喪失を生じる。ＴＧ分析によって、形態Ｄを形態Ａおよび形態Ｅから区別することが可能になる。
形態Ｄは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して特徴付けることもできる。金るつぼの中で加熱速度１００℃／分にてＤＳＣにかけると、形態Ｄは、１６４℃および１８５℃に２つの吸熱ピーク極大を有し、ベースラインの段が６３℃付近に観察される。
形態Ｄは、減衰全反射赤外（ＡＴＲ−ＩＲ）分光法を使用して特徴付けることもできる。形態Ｄの特徴的なＩＲシグナルは、１１８１、１１４０、１０６６、９５１、および８３１ｃｍ−１に認められる。
結晶性形態Ｄは、灰色〜紫色の粉末として得られる。
純粋な形態Ｄは、良溶媒中の溶液を大過剰の非溶媒に加えるなどの沈殿プロセスによって調製することができる。従って、本発明のさらなる態様は、メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａをメタノールに溶解させる工程と、ｔ−ブチル−メチルエーテルをこのメタノール性溶液に加えるかまたはこのメタノール性溶液をｔ−ブチルメチルエーテルに加えるかのいずれかにより、この溶液をｔ−ブチル−メチルエーテルと合わせる工程とを含む、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄの調製のためのプロセスである。
本発明のさらなる態様は、メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを酢酸に溶解させる工程と、トルエンをこの酢酸溶液に加えるかまたはこの酢酸溶液をトルエンに加えるかのいずれかにより、この溶液をトルエンと合わせる工程とを含む、実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄの調製のためのプロセスである。
メタノール溶液または酢酸溶液中の形態Ａの濃度は、メタノールまたは酢酸の量に基づいて１〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の範囲であってもよい。ｔ−ブチル−メチルエーテルまたはトルエンの量は、メタノールまたは酢酸の体積に等しくてもよいが、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは１０倍、この体積を上回る。
上記の２つの方法のうちのいずれかにおける形態Ｄの沈殿の後、固体は濾過によって単離されてもよい。単離後、溶媒は形態Ｄから除去されてもよい。この溶媒は減圧乾燥によって、または不活性ガスの流れの中で除去され、この際、すべてのプロセス工程における相対空気湿度は５０％未満、好ましくは４０％未満である。
本発明者らは、メチレンブルーが結晶性の一水和物を形成するということも見出した。
本発明のさらなる態様は、結晶性形態Ｅのメチルチオニニウム塩化物一水和物である。
結晶性形態Ｅのメチルチオニニウム塩化物一水和物は、以下の２θ値（±０．１°）に固有のピークを含む特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する：９．０、１２．５、１４．１、１４．４、１８．１、２３．２、２４．１、２６．０。
また、結晶性形態Ｅのメチルチオニニウム塩化物一水和物は、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下の付加的なピークを有しうる：２４．５、２７．２。
また、結晶性形態Ｅのメチルチオニニウム塩化物一水和物は、Ｘ線粉末回折パターンに、以下の２θ値（±０．１°）に以下のさらなるピークを有しうる：２１．８、２２．１、２８．４、２９．６、３２．０、３９．３、４１．７、４７．１。
また、結晶性形態Ｅのメチルチオニニウム塩化物一水和物は、上記の１８のピークの列挙から選択される５以上のピークのいずれかの組み合わせ（小角側のピークが好ましい）によって特徴付けられてもよい。
結晶性のメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの代表的な粉末ＸＲＤパターンは図４に示される。
理論に結び付けられることは望まないが、形態Ｅは、室温で、約１０％未満、または約４％未満、および約２％までの相対湿度で、熱力学的に安定である。粉末Ｘ線回折は、形態Ｅの結晶特性を示す。
熱重量分析（ＴＧ、加熱速度１０℃／分）は、室温〜１１０℃の間で、メチレンブルー１分子あたり１つの水分子という水分含量に対応して、５．１％〜５．４％の水分喪失を生じる。ＴＧは、形態Ｅを形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃおよび形態Ｄから区別するために使用することができる。
形態Ｅは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して特徴付けることもできる。金るつぼの中で加熱速度１００℃／分にてＤＳＣにかけると、形態Ｅは、２２０℃付近の分解温度まで熱的事象を示さない。
形態Ｅは、減衰全反射赤外（ＡＴＲ−ＩＲ）分光法を使用して特徴付けることもできる。形態Ｅの特徴的なＩＲシグナルは、１３５０、１３２３、１２４２、１２１８、１１７５、１１３４、および１０３５ｃｍ−１に認められる。
結晶性形態Ｅは黄土色の粉末として得られる。
純粋な形態Ｅは、溶媒の中での、乾燥条件下での含水メチルチオニニウム塩化物または形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはこれらの混合物の懸濁平衡化によって調製することができる。適切な溶媒としては、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃの調製のための懸濁平衡化で使用される溶媒、つまりイソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、およびアセトニトリルが挙げられる。従って、本発明の別の態様は、含水メチルチオニニウム塩化物または種々の水和物の混合物またはメチルチオニニウム塩化物の特定の水和物が乾燥溶媒、好ましくはイソプロパノール中に常温で懸濁され撹拌される、結晶性のメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの調製のためのプロセスである。
この懸濁液中の水和物の量は、非溶媒の量に対して１〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、より好ましくは５〜５０重量％、特に好ましくは１０〜４０重量％であってもよい。常温は、１５〜３５℃、好ましくは２０〜３５℃の温度を意味しうる。水の除去を容易にするために、例えば３０分以内の２０〜３５℃の温度サイクルが適用されてもよい。乾燥イソプロパノールは、イソプロパノール中の１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満の水分含量を意味する。
処理時間は、形態Ｅへの変換を許容するのに十分であるべきである。処理時間は、懸濁液中の固体の量に主に依存するが、数時間〜数週間であってもよい。適切な平衡化時間の後、水分含量を低く保つために、溶媒は、除去されて新しい乾燥溶媒に置き換えられる必要がある場合がある。
形態Ｅの形成後、固体は単離されてもよい。この固体の単離は濾過によって実施される。固体の単離後、溶媒が形態Ｅから除去されてもよい。溶媒の除去は、減圧中、１００℃未満、好ましくは５０℃未満、最も好ましくは室温付近の温度で実施されてもよい。あるいは、当該水和物の安定性範囲に相当する相対湿度を有するガスの流れが、乾燥のために、試料にわたって通されてもよい。
純度
上記の態様の各々において、メチルチオニニウム塩化物は実質的に上記の形態にあることが好ましい。「実質的に上記の形態にある」は、メチルチオニニウム塩化物の少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、８０重量％または９０重量％が上記の形態にあることを意味する。いくつかの実施形態では、少なくとも９５重量％、９９重量％またはさらには９９．５重量％以上が上記の結晶性形態にあってもよい。
上記の態様の各々において、メチルチオニニウム塩化物は実質的に溶媒を含まないことが好ましい。本願明細書で使用する用語「実質的に溶媒を含まない」は、ごくわずかの量の任意の溶媒しか有しない形態、例えば合計０．５重量％以下の任意の溶媒を有する形態を指す。あらゆる溶媒の総量は、０．２５％、０．１％、０．０５％または０．０２５重量％以下であってもよい。
組成物
本発明の１つの態様は、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを含む組成物に関する。
１つの実施形態では、当該組成物は、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含む。
病原体を不活化する方法
本発明の１つの態様は、試料（例えば、血液または血漿試料）において病原体を不活化する方法であって、化合物をその試料に導入する工程と、その試料を光に曝露する工程とを含む方法における、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの使用に関する。
医学的処置の方法
本発明の１つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の（例えば、疾患状態の）処置方法における使用のための、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅに関する。
本発明の１つの態様は、疾患状態の処置における使用のための医薬の製造のための、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの使用に関する。
本発明の１つの態様は、疾患状態の処置における、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの使用に関する。
本発明の１つの態様は、患者における疾患状態の処置方法であって、当該患者に、治療上有効量の、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを投与することを含む方法、に関する。
疾患状態
１つの実施形態では、この疾患状態はタウオパチーである。
「タウオパチー」は、タウタンパク質（およびその異常な機能またはプロセシング）が役割を果たす状態である。アルツハイマー病はタウオパチーの一例である。ピック病および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の病変形成は、それぞれ歯状回および新皮質の星状錐体細胞（ｓｔｅｌｌａｔｅ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｃｅｌｌｓ）中の、病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と相関するようである。他の認知症として、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）；１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球−橋−黒質変性（ＰＰＮＤ）；グアム−ＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイ体変性（ＰＮＬＤ）；皮質−基底変性（ＣＢＤ）および他のもの（例えば、Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．、Ｔｈｅｕｒｉｎｇ，Ｆ．およびＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．、「Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｔａｕ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ」、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｄ．ＤａｗｂａｒｎおよびＳ．Ｊ．Ａｌｌｅｎ編）、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２０００年の中の１０３−２０６頁、とりわけこの文献の中の表５．１を参照）が挙げられる。これらの疾患のうちの各々は、異常なタウ凝集によって主にまたは部分的に特徴付けられ、本願明細書では「タウオパチー」と呼ばれる。
１つの実施形態では、当該疾患状態はアルツハイマー病（ＡＤ）である。１つの実施形態では、当該疾患状態は皮膚癌である。１つの実施形態では、当該疾患状態は黒色腫である。
１つの実施形態では、当該疾患状態はウイルス性、細菌性または原虫性である。１つの実施形態では、この原虫性疾患状態はマラリアである。この実施形態では、処置は、別の抗菌薬と組み合わせられても、例えばクロロキンまたはアトバコンと組み合わせられてもよい。１つの実施形態では、このウイルス性疾患状態は、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたはウエストナイルウイルスによって引き起こされる。
処置
用語「処置」は、ある状態を処置するという文脈で本願明細書で使用する場合、一般に、ヒトであろうとまたは動物（例えば、獣医学での応用において）であろうと、いくらかの所望の治療効果、例えばその状態の進行の阻害が達成される処置および治療に関しており、そしてこのいくらかの所望の治療効果には進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の改善、およびその状態の治癒が含まれる。予防的措置としての処置（すなわち、予防、防止）も包含される。
用語「治療上有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の処置計画に従って投与されたときに妥当な効果／リスク比と釣り合っていくらかの所望の治療効果をもたらすために有効である、活性化合物、または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量に関する。
用語「処置」は、２以上の処置または治療が例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用処置および併用療法を包含する。
処置および治療の例としては、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法におけるように）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおけるように）を含めた活性薬剤の投与）；外科手術；放射線療法；および遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。
投与経路
メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅ、またはそれを含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用の部位で）のいずれかで、いずれかの好都合な投与経路によって対象／患者に投与されてもよい。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；口腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、硬膏剤などによることを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼内（例えば、点眼薬による）；経肺（例えば、口または鼻を介した、例えばエアロゾルでの、吸入または通気療法による）；経直腸（例えば、座薬または浣腸による）；膣内（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、外皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）、関節内、くも膜下、および胸骨内（例えば、脳の中への血管内カテーテル注入を含む）を含めた注射による；例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバの移植によることが挙げられるが、これらに限定されない。
対象／患者
対象／患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、単孔類動物（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、ウサギ目動物（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、ブタ類（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ）、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長類、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サルまたはエイプ）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、エイプ（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。
さらに、対象／患者は、その発達形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。
１つの好ましい実施形態では、この対象／患者はヒトである。
製剤
メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを単独で使用する（例えば、投与する）ことは可能であるが、これを組成物または製剤として提供することが好ましいことが多い。
１つの実施形態では、この組成物は、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅと、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物（例えば、製剤、調剤、医薬）である。
１つの実施形態では、この組成物は、当業者にとっては周知である１以上の他の薬学的に許容できる成分と一緒に、少なくとも、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを含む医薬組成物であり、この他の薬学的に許容できる成分としては、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。
１つの実施形態では、当該組成物は、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬をさらに含む。
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬教書に見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第２版（Ｍ．ＡｓｈおよびＩ．Ａｓｈ編集）、２００１ （Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、ｐｕｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、１９９４を参照。
本発明の別の態様は、医薬組成物を作製する方法であって、本願明細書に明記される［１１Ｃ］で放射標識されたメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを、当業者にとっては周知である１以上の他の薬学的に許容できる成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む方法に関する。個別の単位（例えば、錠剤など）として製剤化される場合は、各単位は所定量（投薬量）の当該活性化合物を含有する。
用語「薬学的に許容できる」は、本願明細書で使用する場合、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、妥当な効果／リスク比と釣り合って、問題の対象（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適している化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合性であるという意味でも、「許容できる」必要がある。
当該製剤は、薬学の技術分野で周知のいずれの方法によって調製されてもよい。このような方法は、当該活性化合物を１以上の付属成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、当該製剤は、当該活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化された固体担体など）と均一かつ密に合わせ、次いで必要に応じて製品を形作ることにより調製される。
当該製剤は、迅速放出または徐放（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）；即時放出性、遅延放出性、時限放出性（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、または徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）；またはこれらの組み合わせを提供するように調製されてもよい。
（例えば、注射による）非経口投与に適した製剤としては、当該活性成分が（例えば、リポソームまたは他の微粒子の中に）溶解され、懸濁され、または他の態様で与えられている、水系または非水系の、等張性の、発熱物質を含まない、滅菌された液体（例えば、溶液、懸濁液）が挙げられる。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、静菌薬、懸濁剤、増粘剤、および当該製剤を意図されるレシピエントの血液（または他の関連する体液）と等張性にする溶質などの他の薬学的に許容できる成分をさらに含有してもよい。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。このような製剤における使用のための適切な等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル液が挙げられる。典型的には、その液体の中の当該活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。この製剤は、単位用量または多回用量の密閉された容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、そして使用の直前に注入のために滅菌された液体担体、例えば水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。すぐに使用できる注射液および注射用懸濁剤は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製されてもよい。
好ましい製剤の例
本発明の１つの態様は、２０〜３００ｍｇの、本願明細書に記載されるメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅと、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位（例えば、医薬錠剤またはカプセル剤）に関する。
１つの実施形態では、この投薬単位は錠剤である。１つの実施形態では、この投薬単位はカプセル剤である。
１つの実施形態では、この量は２０〜２００ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約２０ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約６０ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約１００ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約１５０ｍｇである。１つの実施形態では、この量は約２００ｍｇである。
１つの実施形態では、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤は、グリセリド（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（登録商標）；ラウロイル マクロゴール−３２ グリセリド ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）およびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、２％ Ａｅｒｏｓｉｌ２００ （登録商標）；コロイド状二酸化ケイ素 ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）のうちの一方もしくは両方であるか、またはこれらのうちの一方もしくは両方を含む。
投薬量
メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅ、およびメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性があるということは、当業者ならわかるであろう。最適投薬量を決定することは、一般に、いずれかのリスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの衡量を伴うであろう。選択される投薬量レベルは、様々な要因（特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、当該化合物の排泄速度、処置の継続期間、併用される他の薬物、化合物、および／または物質、状態の重症度、ならびに患者の種属、性別、年齢、体重、状態、全般的な健康状態、およびそれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない）に依存するであろう。化合物量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の判断によることになるが、一般に投薬量は、実質的に危険なまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択されることになる。
投与は、１つの用量で、または治療過程全体にわたって連続的にもしくは間歇的に（例えば、適切な間隔での分割用量で）行うことができる。投与の最も有効な手段および投薬量を決定する方法は当業者にとって周知であり、治療のために使用される製剤、治療の目的、処置しようとする標的細胞、および処置しようとする対象とともに変わることになる。単回または複数回の投与は、処置している医師、獣医、または臨床医によって選択される用量レベルおよびパターンを用いて行うことができる。
一般に、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの適切な用量は、１日あたり、対象の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。
１つの実施形態では、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅは、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
１つの実施形態では、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅは、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
１つの実施形態では、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅは、以下の用量・用法に従ってヒト患者に投与される：約２００ｍｇ，１日２回。
以下の実施例は本発明を説明するが、上記の記載された範囲を限定するものではない。
実験：
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤは、ＣｕＫα線を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計で実施した。面間隔ｄは、１．５４１８０Åの波長を使用して２θ値から算出される。一般に、２θ値は±０．１〜０．２°の誤差範囲内にある。それゆえ、面間隔ｄの値に関する実験誤差は、ピーク位置に依存する。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７、測定は、周囲条件下で密閉した金製の試料パンの中で実施した。２０Ｋ／分または１００Ｋ／分のいずれかの加熱速度を使用した。本願明細書中で与えられるすべての融点は、ＤＳＣ測定のピーク温度から決定した。
熱重量分析（ＴＧ）：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＳ ２。アルミニウムるつぼ（開放系）、Ｎ２雰囲気、加熱速度０℃／分、範囲２５〜３５０℃。
ＩＲ検出を用いた熱重量測定（ＴＧ−ＦＴＩＲ）：Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２に連結したＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９（ピンホールを有する試料パン、窒素雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）。
水和物 形態Ａ
メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａは、国際公開第２００６／０３２８７９号パンフレットに従って調製される生成物の、０．１Ｍ塩酸からの再結晶化ならびに約６０ｍｂａｒの減圧中および室温での乾燥によって得られうる（実施例１７を参照）。比較として、形態Ａについてのｄ値（Å）を表１に与える。
Figure 2013505925
括弧の中の略語は、以下のとおり意味する：（ｖｓ）＝非常に高い強度；（ｓ）＝高い強度；（ｍ）中程度の強度；および（ｗ）＝低い強度。
ＡＴＲ−ＩＲにおける形態Ａの特徴的なＩＲシグナルは、１４９１、１４２１、１３５６、１２２５／１２１５（二重のピーク）、１１７７、および１１５１ｃｍ−１に認められる。
Ａ）多形形態Ｂの調製
実施例Ａ１：
１５０ｍｇの結晶性のメチルチオニニウム塩化物五水和物を相対湿度３５％、６０℃で５日間加熱した。この生成物に対する熱重量分析で、１５０℃の温度までに１０．６％の重量減少が示された。これは２当量の水の存在に対応する。ＰＸＲＤにより結晶性試料であることが明らかになった。粉末Ｘ線回折パターンは図１に示され、２θにおける特徴的なピークは、対応するÅ単位の面間隔ｄの値とともに表２に与えられる。ＤＳＣ（−５０℃から２１０℃、１００℃／分、金るつぼ）により、低温側に肩を伴って１８６℃に融解ピークが明らかになった。
Figure 2013505925
実施例Ａ２：
１ｇの、少量の形態Ｂが混入した結晶性のメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａ粉末を、およそ９％の相対湿度を有する加湿された窒素の流れのもとで、小型マグネチックスターラーを用いた撹拌下で、室温で３週間、保存した。脱水は３週間後に完結し、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂを緑がかった結晶粉末として定量的に与えた。ＰＸＲＤは、実施例Ａ１のＰＸＲＤに合致した。
実施例Ａ３：
２ｇの、少量の形態Ｂが混入した結晶性のメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａ粉末を、およそ１４％の相対湿度を有する加湿された窒素の流れのもとで、小型マグネチックスターラーを用いた撹拌下で、室温で４週間、保存した。脱水は３週間後に完結し、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂを緑がかった結晶粉末として定量的に与えた。ＰＸＲＤは、実施例Ａ１のＰＸＲＤに合致した。
Ｂ）多形形態Ｃの調製
実施例Ｂ１：
メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａおよびメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂの混合物（１７０ｍｇ）を２ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、室温で４日間撹拌した。固体を濾別し、１ｍｂａｒの減圧中、室温で１５分間乾燥した。１１０ｍｇのメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃを、緑がかった結晶粉末として得た。
ＰＸＲＤにより結晶性試料であることが明らかになった。粉末Ｘ線回折パターンは図２に示され、２θにおける特徴的なピークは、対応するÅ単位の面間隔ｄの値とともに表３に与えられる。ＴＧ−ＦＴＩＲにより、室温〜１５０℃の間で２段階の約１１．４％の質量減少が明らかになった。この約１１．４％の質量減少は２．２当量の水分含量に対応し、これは二水和物について予想される量よりわずかに多かった。ＤＳＣ（−５０℃から２１０℃、１００℃／分、金るつぼ）により、１５１℃および１８３℃の２つの吸熱ピークが明らかになった。
Figure 2013505925
実施例Ｂ２：
１７５ｍｇの、メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａおよびメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂの混合物を、約１００℃で、３ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。この溶液を室温まで冷却し、冷蔵庫の中で一晩保存した。冷たい固体混合物を室温まで加温し、これによってＤＭＳＯが融解した。残りの固体を濾別し、１ｍｂａｒの減圧中、室温で乾燥した。これにより、１３５ｍｇの緑がかったメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃを得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｂ１のＰＸＲＤに合致した。
実施例Ｂ３：
２ｇのメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを１０ｍｌのアセトニトリルに懸濁させ、室温で６日間撹拌した。固体を濾別し、１ｍｂａｒの減圧中、室温で１５分間乾燥した。この手順を２回繰り返した。純粋なメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃを、緑がかった結晶粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｂ１のＰＸＲＤに合致した。熱重量分析により、室温〜１５０℃の間で２段階の、９．８％の質量減少が明らかになった。この全質量減少は、ほぼ正確に２当量の水分含量に対応する。
実施例Ｂ４：
メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃおよびメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄを含む混合物１００ｍｇを、２０μｌの水（約１２％相対湿度に対応する）を含有する２ｍｌのイソプロパノールに懸濁させた。この懸濁液を室温で６日間撹拌した。固体を濾別し、１ｍｂａｒの減圧中、室温で５分間乾燥した。これにより、純粋なメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃを緑がかった結晶粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｂ１のＰＸＲＤに合致した。
実施例Ｂ５：
メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃおよびメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄを含む混合物１００ｍｇを、５０μｌ水（相対湿度約２８％）を含有する２ｍｌのイソプロパノールに懸濁させた。この懸濁液を室温で６日間撹拌した。固体を濾別し、１ｍｂａｒの減圧下、室温で５分間乾燥した。これにより、純粋なメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃを緑がかった結晶粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｂ１のＰＸＲＤに合致した。
１００ｍｇのこの粉末状生成物を、１ｔｏ／０．５ｃｍ２の圧力で錠剤へと圧縮した。形態Ｃはこの錠剤の中で保持された。ＰＸＲＤは、実施例Ｂ１のＰＸＲＤに合致した。
実施例Ｂ６：
５００ｍｇのメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを１０ｍｌのイソプロパノールに懸濁させ、２週間撹拌した。固体を濾別し、１ｍｂａｒの減圧下、室温で５分間乾燥した。これにより、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃを緑がかった結晶粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｂ１のＰＸＲＤに合致した。
Ｃ）水和物 形態Ｄの調製
実施例Ｃ１：
１００ｍｇのメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂを２ｍｌの純粋な酢酸に溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、１０ｍｌのトルエンに加えた。粘着性のある沈殿物が短時間のうちに生成した。沈殿から約３分後にこの固体を濾別し、トルエンで洗浄し、１ｍｂａｒの減圧下、室温で１５分間乾燥した。これにより、７０ｍｇのメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄを灰色〜紫色の結晶粉末として得た。
ＰＸＲＤにより結晶性試料であることが明らかになった。粉末Ｘ線回折パターンは図３に示され、２θにおける特徴的なピークは、対応するÅ単位の面間隔ｄの値とともに表４に与えられる。ＴＧにより約９．３％の質量減少が明らかになり、ＴＧ−ＦＴＩＲにより、室温〜１５０℃の間で、約１１．０％の質量減少が明らかになった。この約１１．０％の質量減少は２．２当量の水分含量に対応し、これは二水和物について予想される量よりわずかに多かった。ＤＳＣ（−５０℃から２１０℃、１００℃／分、金るつぼ）により、１６４℃および１８５℃の２つの吸熱ピークが明らかになった。
Figure 2013505925
実施例Ｃ２：
１１８ｍｇのメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを２ｍｌの純粋な酢酸に溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、１０ｍｌのトルエンに加えた。粘着性のある沈殿物が短時間のうちに生成した。沈殿から約３分後にこの固体を濾別し、トルエンで洗浄し、室温で６０分間乾燥した。これにより、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄを灰色〜紫色の結晶粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｃ１のＰＸＲＤに合致した。
実施例Ｃ３：
１ｇのメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを１０ｍｌのメタノールに溶解させた。この溶液を０．２μｍのシリンジフィルターに通して濾過し、撹拌することなく１００ｍｌのｔ−ブチル−メチルエーテル（ｔＢＭＥ）に加えた。沈殿物が短時間のうちに生成した。沈殿から約３分後にこの固体を濾別し、ｔＢＭＥで洗浄し、窒素の流れの中で１時間、乾燥した。これにより、８５０ｍｇのメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄを灰色〜紫色の結晶粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｃ１のＰＸＲＤに合致した。
Ｄ）水和物 形態Ｅの調製
実施例Ｄ１：
メチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、メチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｃおよびメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｄを含む混合物８０ｍｇを、０．１重量％未満の水を含有する２ｍｌの乾燥イソプロパノールに懸濁させた。この懸濁液を、２５℃〜３５℃の間の温度サイクルのもとで１週間、撹拌した。固体を濾過し、１ｍｂａｒの減圧下、室温で５分間乾燥した。これにより、メチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを黄土色の結晶粉末として得た。
ＰＸＲＤにより結晶性試料であることが明らかになった。粉末Ｘ線回折パターンは図４に示され、２θにおける特徴的なピークは、対応するÅ単位の面間隔ｄの値とともに表５に与えられる。ＴＧにより、室温〜１２５℃の間で約５．１％の質量減少が明らかになった。この約５．１％の質量減少は１当量の水分含量に対応する。ＤＳＣ（−５０℃から２１０℃、１００℃／分、金るつぼ）により、約２００℃の分解温度まで熱的事象がないことが明らかになった。
Figure 2013505925
実施例Ｄ２：
１ｇのメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを２０ｍｌの乾燥イソプロパノールに懸濁させ、室温で３日間撹拌した。この固体を濾別し、１０ｍｌの乾燥イソプロパノールに再懸濁し、さらに９日間撹拌した。この固体を再度濾別した。溶媒がなくなると、濾過ケーキは黄土色に変わった。残留するイソプロパノールを、乾燥窒素の流れのもとで２時間除去した。これにより、７００ｍｇのメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを黄土色の結晶性の粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｄ１のＰＸＲＤに合致した。
実施例Ｄ３：
１ｇのメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Ａを１０ｍｌの乾燥イソプロパノールに懸濁させ、室温で１日撹拌した。この固体を濾別し、１０ｍｌの乾燥イソプロパノールに再度懸濁し、３日間撹拌した。濾過、再懸濁液および撹拌をもう一度繰り返した。固体は黄土色に変わった。最後に、この黄土色の固体を濾別し、残留するイソプロパノールを、乾燥窒素の流れのもとで２時間除去した。これにより、６５０ｍｇのメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを黄土色の結晶性の粉末として得た。ＰＸＲＤは、実施例Ｄ１のＰＸＲＤに合致した。

Claims (26)

  1. 形態Ｃとしての結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物。
  2. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  3. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  4. 示差走査熱量測定において毎分１００℃の速度で加熱されるときに、１５１℃および１８３℃に２つの吸熱極大を有する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 実質的に、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の形態Ｃの形態にあるメチルチオニニウム塩化物二水和物の調製のためのプロセスであって、
    含水メチルチオニニウム塩化物または種々の水和物の混合物またはメチルチオニニウム塩化物の特定の水和物を、少量の水を含有する、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、およびアセトニトリルを含む群から選択される溶媒の中で、常温で、形態Ｃを生成するのに十分な時間、懸濁および撹拌する工程と、
    次いで固体を単離する工程と、
    前記固体から前記溶媒を除去する工程と
    を含む、プロセス。
  6. 形態Ｅとしての結晶性のメチルチオニニウム塩化物一水和物。
  7. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項６に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  8. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項６に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  9. 示差走査熱量測定において毎分１００℃の速度で加熱されるときに、２２０℃付近の分解温度まで熱的事象を示さない、請求項６から請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 実質的に、請求項６から請求項９のいずれか１項に記載の形態Ｅの形態にあるメチルチオニニウム塩化物一水和物の調製のためのプロセスであって、
    含水メチルチオニニウム塩化物または種々の水和物の混合物またはメチルチオニニウム塩化物の特定の水和物を乾燥溶媒、好ましくはイソプロパノール中で、常温で、形態Ｅを生成するのに十分な時間、懸濁および撹拌する工程と、
    固体を濾過によって単離する工程と、
    残留する溶媒を、減圧乾燥によって、または乾燥ガスでパージすることによって前記固体から除去する工程と
    を含むプロセス。
  11. 形態Ｄとしての結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物。
  12. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項１１に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  13. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項１１に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  14. 示差走査熱量測定において毎分１００℃の速度で加熱されるときに、１６４℃および１８５℃に２つの吸熱ピーク極大、および６３℃付近にベースラインの段を有する、請求項１１から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 実質的に、請求項１１から請求項１４のいずれか１項に記載の形態Ｄの形態にあるメチルチオニニウム塩化物二水和物の調製のためのプロセスであって、
    メチルチオニニウム塩化物五水和物を酢酸に溶解させる工程と、
    トルエンを前記酢酸溶液に加えるかまたは前記酢酸溶液をトルエンに加えるかのいずれかにより、前記溶液をトルエンと合わせる工程と、
    沈殿のあと短時間のうちに固体を濾過によって単離する工程と、
    溶媒を、減圧乾燥によって、または不活性ガスの流れの中で除去する工程と
    を含み、すべてのプロセス工程における相対空気湿度は５０％未満である、プロセス。
  16. 実質的に形態Ｂとしての結晶性のメチルチオニニウム塩化物二水和物。
  17. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項１６に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  18. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて以下の特徴的なピークを有する請求項１６に記載の化合物：
    Figure 2013505925
  19. 示差走査熱量測定において毎分１００℃の速度で加熱されるときに、低温側に肩を伴って１８６℃に融解ピークを有する、請求項１６から請求項１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 実質的に、形態Ｂの形態にあるメチルチオニニウム塩化物二水和物の調製のためのプロセスであって、
    固体のメチルチオニニウム塩化物五水和物を、相対湿度８〜１５％を有する不活性ガスの流れに、ほぼ室温で、実質的に純粋な形態Ｂを生成するのに十分な時間、曝す工程
    を含むプロセス。
  21. 請求項１から請求項４、請求項５から請求項９、請求項１１から請求項１４または請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを含む医薬組成物。
  22. 請求項１から請求項４、請求項５から請求項９、請求項１１から請求項１４または請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅと、薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
  23. 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、請求項１から請求項４、請求項５から請求項９、請求項１１から請求項１４または請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅ。
  24. 疾患状態の処置における、請求項１から請求項４、請求項５から請求項９、請求項１１から請求項１４または請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの使用。
  25. タウオパチー、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮膚癌、黒色腫、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたはウエストナイルウイルスの処置における、請求項１から請求項４、請求項５から請求項９、請求項１１から請求項１４または請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅの使用。
  26. 患者におけるタウオパチー、アルツハイマー病（ＡＤ）、皮膚癌、黒色腫、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたはウエストナイルウイルスの処置方法であって、前記患者に、治療上有効量の、請求項１から請求項４、請求項５から請求項９、請求項１１から請求項１４または請求項１６から請求項１９のいずれか１項に記載のメチルチオニニウム塩化物二水和物 形態Ｂ、形態Ｃもしくは形態Ｄまたはメチルチオニニウム塩化物一水和物 形態Ｅを投与することを含む、方法。
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