CN101631780A - 用于抗病毒治疗的吩噻嗪衍生物 - Google Patents

用于抗病毒治疗的吩噻嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

提供预防和治疗病毒感染的化合物和方法。在一些实施方案中，提供具有广谱抗病毒活性的新化合物。在更特别的实施方案中，所述化合物和方法可以有效对抗病毒例如委内瑞拉马脑炎、西尼罗河病毒和丙型肝炎。

Description

用于抗病毒治疗的吩噻嗪衍生物
1发明背景
1.1技术领域
[0001]本发明提供预防和治疗病毒感染的组合物和方法。因此本发明可以用于医学、药理学、病毒学和药物化学领域。
1.2相关技术
[0002]几乎没有好的选择可以用于预防或治疗病毒感染。大多数的抗病毒药物通过抑制病毒基因组的转录来干扰病毒复制。通常，这些药物抑制与病毒基因组转录有关的特定蛋白质，例如聚合酶或转录酶；这些药物常会产生不需要的毒性，因为病毒极大地依赖于病毒基因组复制的宿主因素。此外，对于给定的靶点的高特异性性质，病毒基因组中的小突变通常足以产生对化疗耐受的病毒株。此外，尽管药物抑制活病毒的复制，但它们不能消灭宿主中潜伏或退隐的病毒；因此，患者被迫——如果非不确定的话，长期——服用抗病毒药物并遭受它们的毒性效果。不出意外地，这样用药的患者不能持续治疗，仍然被感染，并产生了其他感染的潜在持续来源。
[0003]因此，需要更好的抗病毒化疗药物和鉴定这些化疗药物的更有效策略。这种需要对于患有慢性和令人虚弱的病毒感染例如人免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎(HCV)的患者是特别迫切的，由于上述原因，对于这些病毒还没有好的治疗方法。
[0004]但是，新的病毒威胁迫在眉睫。文明不断扩散到地球上最偏远的地区，给大量人口带来了异地病毒感染的危险。过去每一年，出血性发热例如埃博拉病毒(EBOV)、马尔堡病毒(马尔堡)和立夫特山谷热病毒(RVFV)感染的报告数字逐渐增加。还有其他的病毒感染也可以导致潜在的虚弱效果，例如回归热、关节痛和疲劳；这些病毒包括：庞塔托鲁病毒(PTV)、西尼罗河病毒(WNV)、基孔肯雅病毒(CHK)、东方马脑炎病毒(EEEV)、西方马脑炎病毒(WEEV)，拉萨病毒(LASV)和登革热病毒(DENV)。
[0005]例如，其他“新”病毒(也就是说，相对于工业化世界是新的)之一是委内瑞拉马脑炎病毒(也称委内瑞拉马脑脊髓炎，“VEEV”)。VEEV是所有马科动物包括马、驴(野生和家养)和斑马的一种蚊传播的病毒疾病。感染VEEV的马科动物显示一种或多种下列症状：发热、抑郁、食欲不振、虚弱以及中枢神经系统障碍(不协调、咀嚼动作、垂头、“锯木架”姿势、转圈、四肢划动和抽搐)。在一些情况中，感染VEEV的马在临死前可以没有临床体征。VEEV的临床体征会与其他影响中枢神经系统的疾病体征混淆。其他疾病包括东方马脑炎、西方马脑炎、非洲马病、狂犬病、破伤风和细菌性脑膜炎。VEE也可能被错认为中毒。可以通过在实验室中分离病毒或通过测定血液中病毒抗体的存在来进行确定性诊断。
[0006]人类也会接触到这种疾病。病毒感染的健康成年人会发生流行性感冒样症状，例如高烧和疼痛；那些免疫系统较弱的患者，以及儿童和老人的病情会变得更为严重或者甚至死亡。
[0007]导致VEEV的病毒主要是通过蚊子传播的，它们叮咬受感染的动物，然后叮咬其他动物或人并以其他动物或人为食。疾病的传播速度取决于VEEV病毒的亚型和蚊子群的密度。VEEV的地方性亚型是某些地区特有的疾病。一般这些亚型不会传播到其他地区。地方性亚型与啮齿动物-蚊子的传播循环有关。这些形式的病毒会导致人疾病，但是一般不会影响马的健康。另一方面，流行性亚型会通过大群体迅速传播。这些形式的病毒对于马是高致病性的，也会影响人的健康。马，而非啮齿动物，是携有和传播该疾病的主要动物种类。受感染的马在它们的循环系统中产生出种类庞大的病毒。当食血昆虫以这些动物为食时，它就会染上这些病毒并将其传播给其他动物或人。尽管其他动物，例如牛、猪和狗会被感染，但是它们一般不显示疾病体征或者使其传播。
[0008]VEEV的自然爆发是少见的。在1936年，在马脑脊髓炎大规模爆发后在委内瑞拉第一次将VEEV识别为一种受关注的疾病。从1936年到1968年，数个南美国家的马遭受到破坏性的爆发。在1969年，该疾病向北传播到中美洲，最后在1971年到达墨西哥和德克萨斯。1971年以来美国还没出现高致病性的VEEV。但是，在1993年VEEV在墨西哥的契亚帕斯省爆发，促使美国农业部临时增加其监视行动并提高对由墨西哥进入美国的马类检疫要求。在爆发期间，预防疾病进一步传播的最有效方法是对受感染的马进行检疫。通过杀虫剂处理控制蚊群和消除昆虫繁殖点也会增强疾病控制。这些措施应当伴随大规模的马免疫计划。仅当出现该疾病可能传播到美国的严重威胁时，应当使美国的马都针对VEE接种。
[0009]与VEE类似的是西尼罗河病毒(“WNV”)，其在上文提及，西尼罗河病毒是根据病毒在1937年从人中首次鉴定出来的乌干达的一个地区命名的。从那时起，病毒已经在欧洲、中东、非洲、中亚和澳大利亚的很多国家爆发。在1999年在西半球首先检测出了WNV，此后该疾病传播到了北美、墨西哥、波多黎各、多米尼加共和国、牙买加、瓜德罗普和E1萨尔瓦多。症状范围从轻度感冒样病症(发热、头痛、肌肉和关节痛)和红泡疹至脑膜炎。在少数情况下，感染者会发生产生脑炎，包括高烧、颈强直、方向感消失、麻痹、抽搐、昏迷，和约10％的病例死亡。
[0010]VEEV或WNV，或上述其他病毒还没有治愈或治疗方法；因此，公共卫生专家强调通过避开已经检测到疾病或已经鉴定出疾病载体(通常是蚊子)的地区来预防。但是，由于世界人口的增加，这种途径变得不再合理。此外，一些官员担心，这些疾病中的一种或两种或者披膜病毒科和黄病毒科中的其他类似病毒可能被敌对政府或恐怖组织“武器化”以使受攻击的军事人员或重要地区的人口无法行动。
[0011]更为复杂的是，上述病毒威胁跨越了几乎所有已识别的病毒类型，包括布亚病毒、虫媒病毒、纤丝病毒、沙粒病毒和披膜病毒。由于主要通过它们基因组复制的机制差异定义了病毒类型，因此聚焦于抑制基因组复制的治疗策略对于新的，特别是武器化的病毒的大规模爆发是不够的。
[0012]因此，迫切需要提供这些和其他病毒疾病的药物治疗。本发明满足了这些和其他需要。
2发明简述
[0013]本发明提供了新的抗病毒化合物以及预防和治疗病毒感染的方法。出人意料地，本发明提供的化合物和方法可以对抗范围广泛的病毒类型；并且本发明的化合物和方法具有与广谱抗病毒治疗剂相同的活性。
[0014]在第一个方面，本发明提供具有下列结构的化合物：
Figure A20088000833800081
包括其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物，R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、羰基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的低级烷基羰基。R3-R6独立地选自：任选取代的低级烷基和低级羟基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以独立地与和它们分别相连的氮一起形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环。但是，当R1和R2都选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基或卤代的C1-4烷基时，R3-R6都不是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基；并且当R1和R2都是氢时，R3-R6都不与和它们分别相连的氮一起形成哌嗪-1-基。
[0015]在一些实施方案中，R1和R2中的至少一个是氢，在上述更特别的实施方案中，R1和R2都是氢。在其他实施方案中，R3-R6中的至少一个与和它们分别相连的氮一起形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环，在上述更特别的实施方案中，上述5-或6-元环是饱和的。更特别的实施方案是其中上述饱和5-或6-元环是5-元环的那些。在更特别的实施方案中，上述饱和5-元环是吡咯基。
[0016]在另一方面，本发明提供如下所示的新化合物和它们的药学可接受的盐、水合物和复合物：
Figure A20088000833800091
[0016]在另一方面，本发明提供一种治疗感染病毒的动物的方法，包括给该动物施用治疗有效量的具有下列结构的化合物：
Figure A20088000833800092
包括其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物。R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、羰基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的低级烷基羰基。R3-R6独立地选自：任选取代的低级烷基和低级羟基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以独立地与和它们分别相连的氮一起形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环。
[0018]在一些实施方案中，该病毒选自：HCV、VEEV、RVFV、LASV和EBOV。
[0019]当联系附属的附图阅读下列说明书时，本发明的这些要素和其他方面以优点将变得显而易见。
3附图简述
[0020]附图1A和1B显示了一项研究，其中测定本发明的化合物保护小鼠免于埃博拉病毒(EBOV)感染的能力。附图1A显示的是对照组的结果。附图1B显示的是研究组的结果。
[0021]附图2A和2B显示了一项研究，其中测定本发明的化合物保护小鼠免于马尔堡病毒感染的能力。附图2A显示的是对照组的结果。附图2B显示的是研究组的结果。
4本发明的一些实施方案的描述
4.1定义
4.1.1任选取代的
[0022]“任选取代的”是指用一价或二价基团取代氢。适当的取代基包括，例如，羟基、硝基、氨基、亚胺基、氰基、卤素、硫代、硫酰氨基、脒基、氧代、氧代脒基、甲氧脒基、imidino、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基等等。取代基本身也可以被取代。取代基上取代的基团可以是例如，羧基、卤素；硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R典型地是氢、羟基或低级烷基。当被取代的取代基包括直链基团时，取代可以发生在链内(例如，2-羟基烷基、2-氨基丁基等等)或在链末端(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等等)。被取代的取代基可以是直链的，支链的或环状排列的共价结合的碳或杂原子。
4.1.2低级烷基和相关术语
[0023]本文使用的“低级烷基”是指包含1到10个碳原子的支链或直链烷基，所述碳原子独立地是未取代的或取代的，例如被一个或多个卤素、羟基或其他基团取代。低级烷基的例子包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、新戊基、三氟甲基、五氟乙基等等。
[0024]“烷基”是指具有1到20个碳原子的二价直链或支链饱和脂肪族基团。用于本发明的化合物的典型烷基是在它们主链上具有1到约6个碳原子的低级烯基。“烯基”是指具有一个或多个双键并具有2到20个碳原子的直链、支链或环状基团。“炔基”是指具有一个或多个叁键并具有2到20个碳原子的直链、支链或环状基团。
[0025]术语“卤代低级烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的低级烷基。
[0026]本文使用的“低级烷氧基”是指RO-，其中R是低级烷基。低级烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等等。
[0027]本文使用的“低级烷硫基”是指RS-，其中R是低级烷基。
[0028]术语“烷氧基烷基”是指基团alk1-O-alk2，其中alk1是亚烷基或烯基，alk2是烷基或烯基。术语“低级烷氧基烷基”是指其中alk1是低级亚烷基或低级烯基并且alk2是低级烷基或低级烯基的烷氧基烷基。术语“芳氧基烷基”是指基团-亚烷基-O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”是指基团-亚烷基-O-芳烷基，其中芳烷基是低级芳烷基。
[0029]“环烷基”是指单环或多环低级烷基取代基。典型的环烷基取代基具有3-到8个主链(即环)原子，其中每个主链原子是任选取代的碳。当在本文中以环烷基取代基使用时，本文的术语“多环”是指稠合、非稠合的环碳结构和螺环。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、冰片基、降冰片基等等。
[0030]本文的术语“环杂烷基”是指在环结构中具有1到5个，更典型地1到4个杂原子(即，非碳原子例如氮、硫和氧)的环烷基取代基，其中在环中其余原子是任选取代的碳。代表性的杂环烷基部分包括，例如，吗啉代基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吡咯烷酮-基等等。
[0031]术语“(环烷基)烷基”和“环杂烷基烷基”是指分别被环烷基或环杂烷基取代的烷基链。
[0032]术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基。术语“卤代低级烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
4.1.3卤素
[0033]本文的“卤素”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘。
4.1.4芳基和相关术语
[0034]“芳基”是指单环和多环芳香基，或具有至少一个芳香环的稠合环系统，具有3到14个主链碳原子。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基、二氢萘基、四氢萘基等等。
[0035]“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。典型地，用于本发明的化合物的芳烷基具有掺入到芳烷基的烷基部分的1到6个碳原子。在本发明的化合物中使用的适当的芳烷基包括例如，苄基、吡啶甲基等等。
4.1.5杂芳基和相关术语
[0036]本文的术语“杂芳基”是指在芳香环中具有1到4个杂原子作为环原子，环原子的其余部分是芳香或非芳香碳原子的芳基。当与芳基取代基结合使用时，本文的术语“多环”是指稠合和非稠合的环结构，其中至少一个环结构是芳香族，例如，苯并二噁唑、萘基等等。在本发明的化合物中作为取代基使用的示例性的杂芳基部分包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等等。
4.1.6氨基和相关术语
[0037]本文的“氨基”是指基团-NH2。本文的术语“低级烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′分别独立地选自氢或低级烷基。本文的术语“芳基氨基”是指基团-NRR′，其中R是芳基，R′是氢、低级烷基、芳基或芳烷基。本文的术语“芳烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R是芳烷基，R′是氢、低级烷基、芳基或芳烷基。术语“杂芳基氨基”和“杂芳烷基氨基”定义与芳基氨基和芳烷基氨基类似。
[0038]本文的术语“氨基羰基”是指基团-C(O)-NH2。术语“低级烷基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“芳烷基氨基羰基”、“杂芳基氨基羰基”和“杂芳烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NRR′，其中R和R′独立地分别是氢和上述相应术语类似的任选取代的低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。
4.1.7巯、磺酰基、亚磺酰基和相关术语
[0039]术语“巯基”是指-SH。术语“低级烷硫基”“芳硫基”、“杂芳硫基”、“环烷硫基”、“杂环烷硫基”、“芳烷硫基”、“杂芳烷硫基”、“(环烷基)烷硫基”和“(杂环烷基)烷硫基”是指-SR，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
[0040]本文的术语“磺酰基”是指基团-SO2-。术语“低级烷基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”、“环烷基磺酰基”、“杂环烷基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳烷基磺酰基”、“(环烷基)烷基磺酰基”和“(杂环烷基)烷基磺酰基”是指-SO2R，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
[0041]本文的术语“亚磺酰基”是指基团-SO-。术语“低级烷基亚磺酰基”、“芳基亚磺酰基”、“杂芳基亚磺酰基”、“环烷基亚磺酰基”、“杂环烷基亚磺酰基”、“芳烷基亚磺酰基”、“杂芳烷基亚磺酰基”、“(环烷基)烷基亚磺酰基”和“(杂环烷基)烷基亚磺酰基”是指-SOR，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
4.1.8甲酰基、羧基、羰基、硫羰基和相关术语。
[0042]“甲酰基”是指-C(O)H。
[0043]“羧基”是指-C(O)OH。
[0044]“羰基”是指二价基团-C(O)-。术语“低级烷基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“环烷基羰基”、“杂环烷基羰基”、“芳烷基羰基”、“杂芳烷基羰基”、“(环烷基)烷基羰基”和“(杂环烷基)烷基羰基”是指-C(O)R，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
[0045]“硫代羰基”是指基团-C(S)-。术语“低级烷基硫代羰基”、“芳基硫代羰基”、“杂芳基硫代羰基”、“环烷基硫代羰基”、“杂环烷基硫代羰基”、“芳烷基硫代羰基”、“杂芳烷基硫代羰基”、“(环烷基)烷基硫代羰基”和“(杂环烷基)烷基硫代羰基”是指-C(S)R，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
[0046]“羰氧基”一般是指基团-C(O)-O-。术语“低级烷基羰氧基”、“芳基羰氧基”、“杂芳基羰氧基”、“环烷基羰氧基”、“杂环烷基羰氧基”、“芳烷基羰氧基”、“杂芳烷基羰氧基”、“(环烷基)烷基羰氧基”和“(杂环烷基)烷基羰氧基”是指-C(O)OR，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
[0047]“氧基羰基”是指基团-O-C(O)-。术语“低级烷基氧基羰基”、“芳基氧基羰基”、“杂芳基氧基羰基”、“环烷基氧基羰基”、“杂环烷基氧基羰基”、“芳烷基氧基羰基”、“杂芳烷基氧基羰基”、“(环烷基)烷基氧基羰基”和“(杂环烷基)烷基氧基羰基”是指-O-C(O)R，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
[0048]“羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-。术语“低级烷基羰基氨基”、“芳基羰基氨基”、“杂芳基羰基氨基”、“环烷基羰基氨基”、“杂环烷基羰基氨基”、“芳烷基羰基氨基”、“杂芳烷基羰基氨基”、“(环烷基)烷基羰基氨基”和“(杂环烷基)烷基羰基氨基”是指-NH-C(O)R，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。此外，本发明包括N-取代的羰基氨基(-NR′C(O)R)，其中R′是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基并且R保持前述定义。
[0049]“羰硫基”是指基团-C(O)-S-。术语“低级烷基羰硫基”、“芳基羰硫基”、“杂芳基羰硫基”、“环烷基羰硫基”、“杂环烷基羰硫基”、“芳烷基羰硫基”、“杂芳烷基羰硫基”、“(环烷基)烷基羰硫基”和“(杂环烷基)烷基羰硫基”是指-C(O)SR，其中R分别是任选取代的低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基。
4.1.9亚甲基和次甲基
[0050]本文使用的术语“亚甲基”是指具有甲醛sp3杂化的未取代、单取代或二取代的碳原子(即，-CRR′-，其中R和R′是氢或独立的取代基)。
[0051]本文使用的术语“次甲基”是指未取代的或具有甲醛sp2-杂化的碳原子(即，-CR＝或＝CR-，其中R是氢或取代基)。
4.2用于治疗疾病的新化合物
4.2.1新化合物的定义
[0052]在第一个方面，本发明提供具有下列结构的化合物：
Figure A20088000833800161
化合物1
包括其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物，R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、羰基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的低级烷基羰基。R3-R6独立地选自：任选取代的低级烷基和低级羟基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以独立地与和它们分别相连的氮一起形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环。但是，当R1和R2都选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基或卤代的C1-4烷基时，R3-R6都不是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基；并且当R1和R2都是氢时，R3-R6都不与和它们分别相连的氮一起形成哌嗪-1-基。
[0053]如上所示的化合物1的结构式隐含包括所有等价的共振结构。类似地，本文的所有特定共振结构的图示定义为，除非另有特别说明，隐含包括所有等价的共振结构。这些共振结构和它们等价体的鉴定是本领域普通技术人员公知的。此外，尽管本文的图示结构表示阳离子化合物，但是应当理解的是，本发明的化合物还包括与任何适当的互补阴离子配对的图示阳离子。这些适当的互补阴离子的识别对于本领域普通技术人员是显而易见的。
[0054]在化合物1的一些实施方案中，R1和R2中的至少一个是氢，在上述更特别的实施方案中，R1和R2都是氢。
[0055]在化合物1的其他实施方案中，R3-R6中的至少一个与分别和它们相连的氮一起是任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环；在上述更特别的实施方案中，上述5-或6-元环是饱和的。所述的化合物1的更特别的实施方案是其中上述饱和5-或6-元环是5-元环的那些。在更特别的实施方案中，上述饱和5-元环是吡咯基。
[0056]在化合物1的其他实施方案中，R1和R2独立地选自：卤素、羧基、羰基、氰基。在化合物1更特别的实施方案中，其中R1和R2独立地选自：卤素、羧基、羰基、氰基，R1和R2中的至少一个是卤素；在更特别的实施方案中，R1和R2中的至少一个是氯或氟。在更特别的实施方案中，R1和R2中的至少一个是氟，或者R1和R2中的至少一个是氯。在化合物1的其他实施方案中，其中R1和R2独立地选自：卤素、羧基、羰基、氰基，R1和R2中的至少一个是卤素，R1和R2都是卤素；在后者中，更特别的实施方案是其中R1和R2是氯或氟的那些。后者的更特别的实施方案是其中R1和R2都是氟的那些，其中R1和R2都是氯的那些，和其中R1和R2中的一个是氯并且R1和R2中的另一个是氟的那些。
[0057]在其中R1和R2独立地选自：卤素、羧基、羰基、氰基，R1和R2都是卤素的化合物1的这些实施方案中，进一步是那些，其中R3-R6分别是任选取代的低级烷基；更特别地，其中R3-R6分别是任选取代的甲基或任选取代的乙基；更特别地，其中R3-R6分别是甲基或乙基；更特别地，其中R3-R6分别是甲基。
[0058]在另一个方面，本发明提供如下所示的新化合物：
Figure A20088000833800171
化合物2
及其其药学可接受的盐、水合物和复合物。
[0059]在另一个方面，本发明提供如下所示的新化合物：
Figure A20088000833800172
化合物3
及其其药学可接受的盐、水合物和复合物。
[0060]在另一个方面，本发明提供如下所示的新化合物：
Figure A20088000833800181
化合物4
及其其药学可接受的盐、水合物和复合物。
[0061]在另一个方面，本发明提供如下所示的新化合物：
化合物5
及其其药学可接受的盐、水合物和复合物。
[0062]在另一个方面，本发明提供如下所示的新化合物：
Figure A20088000833800183
化合物6
及其其药学可接受的盐、水合物和复合物。
[0063]在另一个方面，本发明提供如下所示的新化合物：
Figure A20088000833800184
化合物7
及其其药学可接受的盐、水合物和复合物。
4.2.2本发明的化合物的合成
[0064]可以使用本领域普通技术人员公知的方法和物质，结合本发明的内容来制备本发明的化合物。例如，上述化合物1所述的那些化合物的实施方案中，其中R1和R2独立地是氢、烷基或卤素，特别是氟和氯，R3-R6独立地是低级烷基，特别是甲基或乙基，或者与和它们相连的各个氮形成吡咯烷环，本领域普通技术人员可以使用如公开的美国专利申请US 2006/0287523A1所述的方法来制备这些化合物，出于所有目的将该专利以整体通过参考引入本文。下面的4.3部分提供了实施例。
[0065]上述化合物1所述的化合物，其中R1和R2都是氢，R3-R6包括与它们相连的各个氮形成取代的吡咯烷环，本领域普通技术人员可以使用例如Tetrahedron 1997，53(29)，10083-10092；J.Heterocyclic.Chem.1993，30，1693；J.Med.Chem.2007，50(10)，2281-2284；和Histochemical Journal，I(1969)，199-204提供的方法来制备这些化合物。出于所有目的将这些参考文献都以整体通过参考引入本文。
[0066]本领域普通技术人员使用已知方法和物质来制备本文所述的其他化合物。
4.3治疗病毒疾病的方法
[0067]在另一方面，本发明提供一种处理感染病毒的动物的方法，包括给该动物施用治疗有效量的具有下列结构的化合物：
Figure A20088000833800191
化合物8
包括其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物。R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、羰基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的低级烷基羰基。R3-R6独立地选自：任选取代的低级烷基和低级羟基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以独立地与和它们分别相连的氮一起形成独立的任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环。
[0068]在一些实施方案中，病毒选自：HCV、VEEV、RVFV、LASV和EBOV。在特别的实施方案中，病毒是HCV或VEEV；在更特别的实施方案中，病毒是HCV，在其他更特别的实施方案中，病毒是VEEV。在其他实施方案中，病毒是LASV、RVFV或EBOV；在更特别的实施方案中，病毒是RVFV，在其他更特别的实施方案中，病毒是EBOV，在其他更特别的实施方案中，病毒是LASV。
[0069]本发明的化合物对于不同病毒类型，包括HCV、VEEV、RVFV、EBOV、WNV、DENV、LASV、CHK、WEEV、EEEV和PTV具有通过EC99(μM)所测定的所证明的活性，如表1所示：
Figure A20088000833800211
[0070]此外，根据公开方法(Bray，M.，K.Davis，T.Geisbert，C.Schmal john，和J.Huggins.1998.″A mouse model for evaluationof prophylaxis and therapy of Ebola hemorrhagic fever.″J.Infect.Dis.178：651-661，出于所有目的将其以整体通过参考引入本文)，在如4.4.2.1部分所述的埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡感染的动物模型中测定二甲基亚甲基蓝(二甲基MB)。结果分别如附图1A和1B，以及附图2A和2B所示。
[0071]附图1A显示的是对照组，其没有接受任何化合物。在第3天对照小鼠显示是健康的，但是到第5天都显示出应激症状(“边缘波动(ruffling)”)。在第6天，超过一半的小鼠死亡；另一半明显感染病毒患病。至第10天，对照组的所有小鼠都死亡了。相反(附图1B)，用本发明的化合物处理的小鼠在第5天都没有显示症状，在第6至第9天出现一些应激体征，然后至第10天完全恢复。因此，本发明的化合物为研究组提供了完全的预防作用。
[0072]附图2A显示的是对照组，其没有接受任何化合物。在第4天对照小鼠显示是健康的，但是到第5天都显示出应激症状(“边缘波动”)并有2只小鼠死亡。在第6天，所有小鼠都死亡或染病。至第7天，对照组的所有小鼠都死亡了。相反，如附图2B所示，用本发明的化合物处理的所有小鼠在第3天都没有显示症状。在第4天，2只小鼠死亡，存活的小鼠显示应激。至第6天，4只小鼠死亡，剩余的6只显示应激。但是至第9天，存活的小鼠都恢复了。因此本发明的化合物为研究组的60％的小鼠提供了预防作用。
[0073]上表和附属的附图所示的数据表明，本发明针对令人惊奇的广谱病毒类型提供了治疗病毒感染的化合物和方法，这与现有的一般只能针对特定病毒类型的化疗方法完全不同。由于不同病毒家族具有显著不同的复制机制，本发明提供的新化合物和方法可以确定地认为是广谱抗病毒化合物和抗病毒治疗方法。
[0074]可以用本领域普通技术人员已知的方法和物质配制本发明的新化合物并施用于患者。类似地，可以用本领域普通技术人员已知的方法和物质实施本发明的方法。
4.4实施例
[0075]提供下列实施例来说明本发明的某些方面并帮助本领域技术人员实施本发明。不能认为这些实施例是以任何方式限制本发明的范围。
4.4.1化合物的合成
4.4.1.1化合物3和化合物4的合成
[0076]化合物3和化合物4的合成如合成路线1所述。
Figure A20088000833800231
合成路线1
[0077]将商业可购得的原料1a或1b(0.1mol)置于氮气大气下，并与三甲基磷酸酯((CH3)3P＝O，0.102mol)混合。将该混合物缓慢加热至约150℃(不少于40分钟的时间)，该混合物在约200℃的最终温度下回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温，缓慢加入约100毫升(ml)的NaOH(15g)水溶液中。然后用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取所得到的水混合物，并用Na2SO4/NaOH干燥。收率2a：10.8g；2b：12.0g。
[0078]接着，将中间体2a或2b(77.7mmol)溶于约60ml的6N盐酸，在冰浴下将该溶液缓慢加入到约20ml的NaNO2水溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌约1小时。形成了黄色沉淀，收集并用冷2N HCl和乙醚洗涤，分别得到基本上纯的所需的产物3a或3b。收率：3a：8.2g；3b：10.0g。
[0079]然后将产物3a(或3b)(5.0g)悬浮于约80ml的4N HCl中，向该混悬液中加入足够的锌(Zn)，直至反应混合物变无色。过滤该无色混合物，用NaOH水溶液中和滤液。用CH2Cl2萃取该水溶液；用Na2SO4干燥有机层，并用硅胶柱进行色谱纯化，用CH2Cl2/CH3OH(100∶3)溶剂混合物洗脱。收率4a：3.0g；4b 2.8g。
4.4.1.1.1化合物3的合成
[0080]将约2.0g的硫化钠(Na2S·9H2O)溶于约8ml的水；将约8.1g的三氯化铁溶于50ml的2N盐酸。将中间体4a(2.0g)溶于约20ml 3N HCl，在搅拌下，交替加入0.8ml的硫化钠溶液的等分部分，并然后加入约5ml的三氯化铁溶液的等分部分，直至这两种溶液都已经加入。在加入最终的等分部分后继续搅拌约2小时，在此期间形成了沉淀。过滤沉淀；将滤饼溶于甲醇；用CH2Cl2(100ml，3次)萃取滤液。干燥(Na2SO4)有机层，并与滤饼的甲醇溶液混合。浓缩该溶液，粗产物用硅胶柱进行色谱纯化(数次)，用CH2Cl2/CH3OH(12∶1)洗脱，然后真空干燥。收率：12.2mg。
4.4.1.1.2化合物4的合成：
[0081]将约6.4g的硫化钠(Na2S  9H2O)溶于约25ml的水，将约8.1g的三氯化铁溶于160ml的2N盐酸。将中间体4b(5.0g)溶于约65ml 3N HCl，在搅拌下，交替加入1.25ml的硫化钠溶液的等分部分，然后加入约8ml的三氯化铁溶液的等分部分，直至这两种溶液都已经加入。在加入最终的等分部分后继续搅拌约12小时，在此期间形成了沉淀。过滤沉淀(粗产品)，将滤饼溶于甲醇，用硅胶柱进行色谱纯化(数次)，用CH2Cl2/CH3OH(14∶1)洗脱，然后真空干燥。收率：9.1mg。
4.4.1.2化合物6的合成
[0082]化合物6的合成如合成路线2所述。
合成路线2
4.4.1.2.1溴化3，7-二溴吩噻嗪-5-鎓的合成：
[0083]将商业可购得的吩噻嗪(2.0g，10.0mmol)溶于约120ml的基本上不含氧的冰醋酸，在强烈搅拌下，以单一份将溴(Br2)的乙酸溶液(100ml，10％，v/v，195mmol)加入到吩噻嗪溶液中。继续搅拌约1分钟，然后向该混合物中加入约400ml的水，因此形成了红色沉淀。过滤该红色沉淀，用水和二乙基醚(CH3OCH3)洗涤并真空干燥。收率：4.4g(粗，约100％)。
4.4.1.2.2化合物6的合成：
[0084]在强烈搅拌下，以单一份向保持在N2下的吡咯烷(1.5ml，18mmol)的约250ml CHCl3溶液中加入如上制备的约1.0g(2.3mmol)的溴化3，7-二溴吩噻嗪-5-鎓。3小时后，真空下除去CHCl3，将粗产物溶于约150ml的CH2Cl2，用约50ml HBr(1％，v/v)萃取1次，用约50ml水萃取1次。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，粗产物在硅胶上进行色谱纯化(2次)，首先用CH2Cl2/CH3OH(20∶1)，然后用CH2Cl2/CH3OH(10∶1)洗脱。通过重结晶(CH2Cl2/PE，2次)纯化所得到的粗产物并真空干燥。收率：145mg(15％)。
4.4.1.2.3化合物7的合成
[0085]化合物7的合成如合成路线3所述。
Figure A20088000833800261
化合物7
合成路线3
4.4.2生物学研究
4.4.2.1埃博拉(EBOV)和马尔堡活病毒的动物分析
[0086]将受试化合物(亚甲基蓝，二甲基MB)以800μg/ml溶于盐水，从第2天开始，通过腹腔内注射(IP)施用100μl，每天2次。
[0087]将受试化合物(二甲基MB)以160μg/ml溶于盐水，从第2天开始，通过IP施用100μg/ml，每天2次。
[0088]在第2天施用化合物，但无病毒和盐水对照组(第3和4组)。从第0天开始病毒培养(第1，2和4组)。注意，在病毒培养前，盐水对照组的动物(第4组)接受2天的盐水。
[0089]在第0天将1,000pfu EBOV或马尔堡病毒通过IP给予第1，2，4，5和6组。
组           说明                        #小鼠    处死的时间
                                                  (每次处死3只小鼠)
1(高剂量)    1,000pfu EBOV：5mg/kg/日    16       天数+4，天数+7，结束时
             二甲基MB
2(低剂量)    1,000pfu EBOV：1.0mg/kg/日  16       天数+4，天数+7，结束时
             二甲基MB
3            5mg/kg/的二甲基MB           16       天数+4，天数+7，结束时
4            盐水+1000pfu EBOV           16       天数+4，天数+7，结束时
[0090]每天监测小鼠的临床体征，包括边缘波动、不动性。每天给小鼠称重，并记录它们的体重。
[0091]EBOV的结果如附图1A和1B所示。对照组的小鼠(即，未处理的小鼠)至第3天有明显的发病率，至第6天发病率为100％。用该化合物处理的小鼠从第3天开始显示发病率，但是至第6天已经恢复，100％存活。
[0092]马尔堡的结果如附图2A和2B所示。对照组的小鼠在第4天显示应激，并死亡。
4.4.3病毒收率降低和标准病毒斑试验
4.4.3.1病毒斑减少试验
[0093]以2.5μM，10μM和20μM的浓度，以一式三份进行上述各化合物的所述测定。
[0094]将维洛(Vero)细胞置于12-或24-孔板上。当细胞80％-90％融合时，在37℃下分别用100pfu或50pfu的VEEV特立尼达病毒感染它们1小时，并分别摇动15分钟。
[0095]在感染后，移除接种物，用最终浓度1％琼脂，1x EMEM，10％FBS，Pen/Strep和不同浓度的受试化合物的标准病毒斑试验涂液替代。这些是预定的或者是由高浓度得到的“系列稀释液”。出于对照和比较目的，包括不含受试剂的VEEV特立尼达。
[0096]该12-孔板的每个孔使用1ml的涂液。24-孔板的每个孔需要0.5ml的涂液。
[0097]将该板在37℃和5％CO2下培养过夜。
[0098]在约24hpi下，加入第二涂液，包含最终浓度为1％琼脂，1x EMEM，10％FBS，Pen/Strep和5％中性红；将该板在37℃和5％CO2下培养过夜。
[0099]将病毒斑计数，记录数据并分析。
[00100]对EEEV、WNV、CHK和WEEV进行相同的试验；这些病毒的各EC99值如上所述。用该方案确定DENV的活性，其中以一(1)的多重感染，用DENV感染细胞。在感染后六(6)天收集细胞，如上所述分析。
4.4.4HCV活性试验
4.4.4.1.1复制子效力和细胞毒性：
[00101]用化合物的系列稀释液(DMSO用作溶剂)处理Huh-luc细胞(稳定复制Bartenschlager I3891uc-ubi-neo/NS3-3′/ET遗传型1b复制子)72小时。通过生物发光法测定复制子的复制数，进行非线性回归以计算EC50。用Promega细胞滴定-Glo细胞存活试验测定用相同药物稀释液处理的平行板的细胞毒性。
4.4.4.2抗感染性HCV的效力和细胞毒性：
[00102]感染过表达CD81的Huh-7细胞(称作Lun-CD81)～8天，在该时间大部分细胞都被感染(即，对HCV核心蛋白呈阳性)。在～103灶形成单位(ffu)/ml产生病毒。
[00103]分别以5×103/孔和2.5×104/孔的密度将被感染的细胞植入96孔和24孔板中。在下一日，用PBS洗涤细胞3次，向各孔中加入化合物稀释液(在完全DMEM中)。然后将细胞在37℃下培养3天。
[00104]在3天结束时，以下列方法测定感染和病毒产生：
a.RNA复制(EC50)-96孔板用于EC50测定，使用新NS3蛋白酶底物测定。
b.病毒产生(EC50)-从24孔板中除去上清液，进行端点限定稀释测定，其中再用3天感染首次用于实验的细胞以确定上清液中感染性病毒的量。然后用4％的多聚甲醛固定细胞，用抗-HCV核心抗体进行间接免疫荧光检验。将各化合物稀释液的HCV-阳性病灶计数，以计算EC50值。
c.细胞毒性(EC50)-96孔板用于EC50测定，使用Promega细胞滴定-Glo测定。
4.4.5RVFV和LASV的标准病毒斑试验
[00105]将约540μl的培养基(完全EMEM)等分到6排滴定盒中。通过向每排的第一个孔中加入约60μl的各样品来制备样品稀释液。首先加入所有样品，然后将板下的总共6组稀释液稀释成1∶10(60μl加入540μl，在分别转移前通过来回吸取6次彻底混合)。包括阳性对照组。
[0100]用微量化学方法将维洛6-孔板的培养基排空到dispo/kill盘中。该板是200μl/孔，一式两份(顶部和底部)。通过下列方式，以-6稀释液开始并使用相同的尖端，直至-1倍稀释：
  -1   -2   -3
  -1   -2   -3
  -4   -5   -6
  -4   -5   -6
[0101]在装入样品后适当摇动该板，以使病毒分散到整个孔中。
[0102]将样品在37℃下培养约1小时，确保每15分钟摇动板，以使中间的板不会变干燥。
[0103]在水浴中将该板2x EBME+10％FBS+1％药剂加热至37℃。
[0104]制备1％琼脂糖(100ml diH2O中含1g琼脂糖)并通过微波加热直至琼脂糖溶解。在培养期间，将剩余的溶液在水浴中冷却至45℃。
[0105]从培养器中取出该板，并在涂液前立即与等份的2x EBME和1％琼脂糖混合(以避免凝集和固化)。每孔加入约2ml的涂液培养基(2x EBME+补充/1％琼脂糖)，约12ml涂液/板。
[0106]在第3天，用2ml的涂液培养基+4％中性红溶液(4ml/100ml涂液)进行另外的涂液。
[0107]在下一日读取每种稀释液的病毒斑数。
5结论
[0108]从上文中本领域普通技术人员将会意识到，本发明提供了新的化合物和方法，这是对现有抗病毒治疗的重要补充，提供了确定的广谱抗病毒活性。后述的性质是重要的，提供了能够对抗现有病毒、新出现病毒和武器化的病毒的日益增长的危险的化疗方法。尽管本文已经描述了各种特定的实施方案和实施例，但是本领域普通技术人员将会理解，可以通过很多不同的方法实现本发明而不脱离本说明书的精神或范围。

Claims (31)

1.一种具有下列结构的化合物：
Figure A2008800083380002C1
包括其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、羰基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的低级烷基羰基；和
R3-R6独立地选自：任选取代的低级烷基和低级羟基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以独立地与和它们分别相连的氮一起形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环；
条件是，当R1和R2选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基或卤代的C1-4烷基时，R3-R6都不是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基；并且当R1和R2都是氢时，R3-R6都不与和它们分别相连的氮一起形成哌嗪-1-基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2中的至少一个是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2都是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R3-R6中的至少一个与和它们分别相连的氮形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环。
5.权利要求4的化合物，其中所述5-或6-元环是饱和的。
6.权利要求5的化合物，其中所述5-或6-元环是5元环。
7.权利要求6的化合物，其中所述5元环是吡咯基。
8.权利要求7的化合物，具有下列结构：
Figure A2008800083380002C2
9.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自：卤素、羧基、羰基和氰基。
10.权利要求9的化合物，其中R1和R2中的至少一个是卤素。
11.权利要求10的化合物，其中所述R1和R2中的至少一个是氯或氟。
12.权利要求11的化合物，其中所述R1和R2中的至少一个是氟。
13.权利要求11的化合物，其中所述R1和R2中的至少一个是氯。
14.权利要求10的化合物，其中R1和R2都是卤素。
15.权利要求14的化合物，其中R1和R2都是氯或氟。
16.权利要求15的化合物，其中R1和R2都是氟。
17.权利要求15的化合物，其中R1和R2都是氯。
18.权利要求15的化合物，其中R1和R2中的一个是氯，R1和R2中的另一个是氟。
19.权利要求15的化合物，其中R3-R6分别是任选取代的低级烷基.
20.权利要求19的化合物，其中R3-R6分别是任选取代的甲基或任选取代的乙基。
21.权利要求20的化合物，其中R3-R6分别是甲基或乙基。
22.权利要求21的化合物，其中R3-R6分别是甲基。
23.一种治疗感染病毒的动物的方法，包括给该动物施用治疗有效量的具有下列结构的化合物：
Figure A2008800083380003C1
包括其药学可接受的盐、溶剂化物和水合物，其中：
R1和R2独立地选自：氢、卤素、氰基、羰基、羧基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基和任选取代的低级烷基羰基；和
R3-R6独立地选自：任选取代的低级烷基和低级羟基烷基，此外R3和R4，R5和R6可以独立地与和它们分别相连的氮一起形成任选取代的饱和或不饱和的5-或6-元环。
24.权利要求23的方法，其中所述病毒选自：HCV、VEEV、RVFV、LASV和EBOV。
25.权利要求24的方法，其中所述病毒是HCV或VEEV。
26.权利要求25的方法，其中所述病毒是HCV。
27.权利要求25的方法，其中所述病毒是VEEV。
28.权利要求24的方法，其中所述病毒是LASV、RVFV或EBOV。
29.权利要求28的方法，其中所述病毒是RVFV。
30.权利要求28的方法，其中所述病毒是EBOV。
31.权利要求28的方法，其中所述病毒是LASV。
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