JP2010523591A - 抗ウイルス処置 - Google Patents
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Abstract
Description
任意に置換された
「任意に置換された」は、一価または二価ラジカルによる水素の置換を指す。適当な置換基は、例えばヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル等を含む。置換基それ自身も置換され得る。置換基を置換する基(group)は、例えばカルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rまたはシクロアルキルであり得、ここでRは典型的には水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。置換された置換基が直鎖基を含む場合、置換は鎖内(例えば2−ヒドロキシプロピル、2−アミノブチル等)、または鎖の末端(例えば2−ヒドロキシエチル、3−シアノプロピル等)のいずれかで起こり得る。置換された置換基は、直鎖、分岐鎖、または共有結合した炭素またはヘテロ原子の環状配置であり得る。
低級アルキルおよび関連する用語
本明細書中で使用される「低級アルキル」は、1から10炭素原子を含む、分岐鎖または直鎖アルキル基を指し、それは独立に非置換、または例えば1つまたはそれ以上のハロゲン、ヒドロキシルまたは他の基で置換される。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ヘキシル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等を含むがこれに限らない。
ハロ
「ハロ」は、本明細書中で、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のようなハロゲンラジカルを指す。
アリールおよび関連する用語
「アリール」は、3から14個のバックボーン炭素原子を有する、単環および多環式芳香族基、または少なくとも1つの芳香族環を有する縮合環システムを指す。アリール基の例は、制限無しに、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等を含む。
ヘテロアリールおよび関連する用語
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で、芳香族環の環原子として1から4個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは芳香族または非芳香族炭素原子である、アリール基を指す。アリール置換基と関連して使用する場合、「多環式」という用語は、本明細書中で、例えばベンゾジオキサゾロ(benzodioxozolo)、ナフチル等のような、少なくとも1つの環状構造が芳香族である、縮合および非縮合環状構造を指す。本発明の化合物において置換基として採用される典型的なヘテロアリール部分は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、およびベンゾイミダゾリル等を含む。
アミノおよび関連する用語
「アミノ」は、本明細書中で、基−NH2を指す。「低級アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で、基−NRR’を指し、ここでRおよびR’はそれぞれ独立に水素または低級アルキルから選択される。「アリールアミノ」という用語は、本明細書中で、基−NRR’を指し、ここでRはアリールであり、そしてR’は水素、低級アルキル、アリール、またはアラルキルである。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書中で、基−NRR’を指し、ここでRはアラルキルであり、そしてR’は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルである。「ヘテロアリールアミノ」および「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、アリールアミノおよびアラルキルアミノに対する類似によって定義される。
チオ、スルホニル、スルフィニルおよび関連する用語
「チオ」という用語は、−SHを指す。「低級アルキルチオ」「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロへテロアルキルチオ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「(シクロアルキル)アルキルチオ」および「(シクロへテロアルキル)アルキルチオ」という用語は、−SRを指し、ここでRはそれぞれ任意に置換された低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、(シクロアルキル)アルキル、および(シクロへテロアルキル)アルキルである。
ホルミル、カルボキシル、カルボニル、チオカルボニル、および関連する用語
「ホルミル」は−C(O)Hを指す。
メチレンおよびメチン
本明細書中で使用される「メチレン」という用語は、正式のsp.sup.3混成を有する、非置換、一置換、または二置換炭素原子(すなわち−CRR’−、ここでRおよびR’は水素または独立な置換基である)を指す。
疾患を処置するために有用な新規化合物
新規化合物の定義
最初の局面において、本発明は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む、以下の構造を有する化合物を提供する:
本発明の化合物を、本開示と組み合わせて、当業者に周知の方法および材料を用いて作製し得る。例えば、R1およびR2が独立に水素、アルキル、またはハロ、特にフルオロ(fluoro)およびクロロ(chloro)であり、そしてR3−R6が独立に低級アルキル、特にメチルまたはエチル、またはそれらが結合するそれぞれの窒素と共にピロリジル環を形成する、上記の化合物1によって記載されたこれらの化合物の実施態様を、当業者によって、公開された米国特許出願番号US2006/0287523A1で記載された手順を用いて作製し得、それは本明細書中でその全体として、および全ての目的のために、参考文献に組み込まれる。実施例を、下記のセクション4.3で提供する。
ウイルス疾患を処置するための方法
さらに別の局面において、本発明は、ウイルスに感染した動物を処置するための方法を提供し、それはそのような動物に、治療的に有効な量の、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、および水和物を含む以下の構造を有する化合物を投与する工程を含む:
化合物の合成
化合物3および化合物4の合成
化合物3および化合物4の合成を、スキーム1で説明する。
化合物3の合成
約2.0gの硫化ナトリウム(Na2S・9H2O)を、約8mlの水に溶解し、そして約8.1gの塩化第二鉄を50mlの2N塩酸に溶解した。中間体4a(2.0g)を約20mlの3N HClに溶解し、そして攪拌中、約0.8mlの硫化ナトリウム溶液、および次いで約5mlの塩化第二鉄溶液のアリコートを、2つの溶液それぞれを加えきるまで交互に加えた。最後のアリコートの添加後約2時間攪拌を続け、その間に沈殿物が形成された。沈殿物をろ過した;ろ過ケーキをメタノールに溶解した;そしてろ液をCH2Cl2で抽出した(100ml、3回)。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そしてろ過ケーキのメタノール溶液と合わせた。その溶液を濃縮し、そして粗製の産物を、CH2Cl2/CH3OH(12:1)で溶出することによって、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー精製を行い(数回)、続いて減圧乾燥した。収量:12.2mg。
化合物4の合成
約6.4gの硫化ナトリウム(Na2S・9H2O)を、約25mlの水に溶解し、そして約8.1gの塩化第二鉄を、約160mlの2N塩酸に溶解した。中間体4b(5.0g)を、約65mlの3N HClに溶解し、そして攪拌中、約1.25mlの硫化ナトリウム溶液、および次いで約8mlの塩化第二鉄溶液のアリコートを、2つの溶液それぞれを加えきるまで、交互に加えた。最後のアリコートの添加後約12時間攪拌を続け、その間に沈殿物が形成された。その沈殿物(粗製の産物)をろ過し、そしてCH2Cl2/CH3OH(14:1)で溶出することによって、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーで精製し(数回)、続いて減圧乾燥した。収量:9.1mg。
化合物6の合成
化合物6の合成を、スキーム2で説明する。
市販で入手可能なフェノチアジン(2.0g、10.0mmol)を、約120mlの実質的に酸素を含まない氷酢酸に溶解し、そして酢酸中の臭素(Br2)の溶液(100ml、10%、v/v、195mmol)を、単一のアリコートで激しく攪拌しながらフェノチアジン溶液に加えた。攪拌を約1分間続け、そして次いで約400mlの水を混合物に加え、そこで赤色の沈殿物が形成された。その赤色の沈殿物をろ過し、水およびジエチルエーテル(CH3OCH3)で洗浄し、そして減圧下で乾燥した。収量:4.4g(粗製、約100%)。
化合物6の合成
N2下に維持した、約250mlのCHCl3中のピロリジンの溶液(1.5ml、18mmol)に、まさしく記載したように調製した、約1.0g(2.3mmol)の3,7−ジブロモフェノチアジン−5−イウムブロミドを、単一のアリコートで、激しく攪拌しながら加えた。3時間後、CHCl3を減圧下で除去し、そして粗製の産物を、約150mlのCH2Cl2に溶解し、そして約50mlのHBr(1%、v/v)で1回、そして約50mlの水で1回抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そして最初にCH2Cl2/CH3OH(20:1)で、そして次いでCH2Cl2/CH3OH(10:1)で溶出することによって、粗製の産物を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー精製を行った(2回)。生じた粗製の産物を、再結晶によって精製し(CH2Cl2/PE、2回)、そして減圧乾燥した。収量:145mg(15%)。
化合物7の合成
化合物7を、スキーム3で説明するように作製した。
エボラ(EBOV)およびマルブルク生ウイルス動物アッセイ
テスト化合物(メチレンブルー、ジメチルMB)を、生理食塩水に800μg/mlで溶解し、そして100μlを、2日目に始めて、腹腔内注射(IP)によって1日2回投与した。
000pfuのEBOVまたはマルブルクウイルスを、0日目にIPによって、群1、2、4、5、および6に投与した。
ウイルス産生量の抑制および標準的プラークアッセイ
プラーク抑制アッセイ
上記で示した化合物それぞれに関して、2.5μM、10μM、および20μMの濃度で、記載した試験を3組行った。
HCV活性アッセイ
レプリコン強度および細胞傷害性
Huh−luc細胞(Bartenschlagaer I389luc−ubi−neo/NS3−3’/ET遺伝子型1bレプリコンを安定に複製する)を、段階希釈の化合物(DMSOを溶媒として使用した)で72時間処理した。レプリコンコピー数を、生物発光によって測定し、そして非線形回帰を行ってEC50を計算した。同じ薬剤の希釈で処理したパラレルプレートを、Promega CellTiter−Glo細胞生存能アッセイを用いて、細胞傷害性に関してアッセイした。
感染性HCVに対する強度および細胞傷害性
CD81を過剰発現するHuh−7細胞(Lun−CD81と呼ばれる)を、〜8日間感染させ、この時点でほとんどの細胞が感染し(すなわち、HCVコアタンパク質に関して陽性である)、そしてウイルスを〜103フォーカス形成単位(ffu)/mlで産生する。
a.RNA複製(EC50)−新規NS3プロテアーゼ基質アッセイを用いたEC50分析のために96穴プレートを用いた。
RVFVおよびLASVに関する標準的なプラークアッセイ
約540μlの培地(完全EMEM)を、タイターボックスの6列にアリコートに分けた。約60μlの各サンプルを、各列の最初のウェルに加えることによって、サンプル希釈を作製した。全てのサンプルを最初に加え、そして次いでプレート全体で6個の希釈に関して1:10に希釈した(60μlを540μlの中へ、6回上下にピペッティングすることによって各移動の前に完全に混合した)。ポジティブコントロールを含めた。
結論
当業者は、前述のことから、本発明は、既存の抗ウイルス治療に対する重要な追加である新規化合物および方法を提供し、そして真に広域スペクトルの抗ウイルス活性を提供することを認識する。後者の性質は、既存のウイルス、新規に発生したウイルス、および兵器化されるウイルスからの増加する脅威に取り組むことができる化学療法剤を提供するために重要である。様々な特定の実施態様および実施例が本明細書中で記載されたが、当業者は、本発明の多くの異なる実行を、本開示の意図または範囲から離れることなく達成し得ることを理解する。
Claims (31)
- 以下の構造:
R1およびR2は、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、カルボキシル、および任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキルオキシ、および任意に置換された低級アルキルカルボニルから成る基から独立に選択され;そして
R3−R6は、任意に置換された低級アルキルおよび低級ヒドロキシアルキルから成る基から独立に選択され、そしてさらにR3およびR4、ならびにR5およびR6は、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和の5または6員環を独立に形成し得;
R1およびR2がどちらも水素、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、またはハロゲン化C1−4アルキルから成る基から選択される場合、R3−R6はどれも置換または非置換C1−4アルキル、置換または非置換C2−4アルケニルではなく、そしてR1およびR2がどちらも水素である場合、R3−R6のどれも、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、ピペラジン−1−イルを形成しない、
化合物。 - R1およびR2の少なくとも1つが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2のどちらも水素である、請求項2に記載の化合物。
- R3−R6の少なくとも1つは、それらがそれぞれ結合する窒素と共に、任意に置換された飽和または不飽和の5または6員環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記5または6員環は飽和である、請求項4に記載の化合物。
- 前記5または6員環が5員環である、請求項5に記載の化合物。
- 前記5員環は、ピロリルである、請求項6に記載の化合物。
-
- R1およびR2は独立に、ハロゲン、カルボキシル、カルボニル、およびシアノから成る基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2の少なくとも1つはハロである、請求項9に記載の化合物。
- 前記R1およびR2の少なくとも1つは、塩素またはフッ素である、請求項10に記載の化合物。
- 前記R1およびR2の少なくとも1つはフッ素である、請求項11に記載の化合物。
- 前記R1およびR2の少なくとも1つは塩素である、請求項11に記載の化合物。
- R1およびR2はどちらもハロである、請求項10に記載の化合物。
- R1およびR2がどちらも塩素またはフッ素である、請求項14に記載の化合物。
- R1およびR2がどちらもフッ素である、請求項15に記載の化合物。
- R1およびR2がどちらも塩素である、請求項15に記載の化合物。
- R1およびR2の1つが塩素であり、そしてR1およびR2の他方がフッ素である、請求項15に記載の化合物。
- R3−R6の各々が任意に置換された低級アルキルである、請求項15に記載の化合物。
- R3−R6の各々が任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチルである、請求項19に記載の化合物。
- R3−R6の各々がメチルまたはエチルである、請求項20に記載の化合物。
- R3−R6の各々がメチルである、請求項21に記載の化合物。
- ウイルスに感染した動物を処置するための方法であって、そのような動物に、治療的に有効な量の、以下の構造:
- 前記ウイルスが、HCV、VEEV、RVFV、LASV、およびEBOVから成る群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記ウイルスがHCVまたはVEEVである、請求項24に記載の方法。
- 前記ウイルスがHCVである、請求項25に記載の方法。
- 前記ウイルスがVEEVである、請求項25に記載の方法。
- 前記ウイルスがLASV、RVFVまたはEBOVである、請求項24に記載の方法。
- 前記ウイルスがRVFVである、請求項28に記載の方法。
- 前記ウイルスがEBOVである、請求項28に記載の方法。
- 前記ウイルスがLASVである、請求項28に記載の方法。
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