BR122019022612B1 - forma e de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, seu processo de preparação, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio. A forma E pode ser preparada sob umidade e temperatura controlada a partir de cloreto de metiltionínio com teor de água mais alto ou a conversão de um hidrato. Os hidratos podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.

Description

Dividido do BR112012006638-2, depositado em 23.9.2010.

[001]A presente invenção se refere a hidratos de cloreto de metiltionínio cristalinos, em particular forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio e forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio; à a processos para a preparação de formas B, C, D e E; e a, de preferência composições farmacêuticas compreendendo formas B, C, D e E.

[002]Cloreto de metiltionínio (MTC) [Azul de metileno: cloreto de3,7-bisdimetilaminofenazotiônio, C16H18ClN3S, 319,85 g/mol] foi preparado pela primeira vez em 1876 (o índice da Merck, 13a edição, Merck & Co., Inc., 2001, entrada 6085). Vários métodos de síntese são conhecidos e foram recentemente sumarizados na WO 2006/032879. WO 2006/032879 também afirma numerosas aplicações de azul de metileno, que incluem o uso como um corante médico, como um indicador de redox, um antisséptico, para o tratamento e prevenção de pedras no rim, o tratamento de melanoma, malária, infecções virais, e Doença de Alzheimer. MTC foi também usado como um agente de oxidação e como um antídoto no caso de CO, nitrito e envenenamento com anilina.

[003]MTC é conhecido com existindo na forma de hidratos. Por exemplo, o catálogo de Fluka afirma em termos muito gerais que MTC pode conter até 22% de água [catálogo de Fluka 1997/1998, Fluka Chemie AG, 1997]. Estruturas com de um a cinco moléculas de água foram formuladas na literatura [J.O. Warwicker, J. Chem. Soc. (1955) 2531; G.F. Davidson, J. Textile Institute 38(1947) T408-418]. A formação de um triidrato aparentemente encontrou aparência difundida [por exemplo, O índice da Merck, 13a edição, Merck & Co., Inc., 2001, entrada 6085]. No entanto, essa reivindicação já foi disputada mais do que 80 anos atrás, e a adsorção não específica de água por MTC foi proposto ao invés disso [H. Wales, O.A. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 45 (1923) 1657; C.M. Martin, J.W.G. Neuhaus, F.H. Reuter, Analyst 71 (1946) 29-31].

[004]Até agora, o único hidrato que foi caracterizado em detalhes é um penta-hidrato de MTC [J.O. Warwicker, J. Chem. Soc. (1955) 2531; H.E. Marr III, J.M. Stewart, M.F. Chiu, Acta Cryst. B29 (1973) 847]. Para esse hidrato, ainda dados de raios X de cristal simples estão disponíveis. Consiste de colunas de π-empilhadas de cátions de metiltionínio que são dispostas em planos perpendiculares ao α-eixo do cristal. As moléculas de água e íons de cloreto estão localizados entre essas camadas, pelo que os íons de cloreto são concentrados em planos quase perpendiculares aos planos de água e paralelos ao eixo das colunas. Os íons de cloreto são coordenados com três ligações de hidrogênio de 3/2 de moléculas de água.

[005]Presumidamente a mesma estrutura foi anteriormente atribuída a um tetraidrato [W.H. Taylor, Z. Krist. 91 (1935) 450]. Uma transição de fases entre o penta-hidrato e uma segunda forma polimórfica foi descrita como ocorrendo próximo a 30°C em suspensão aquosa [S.W. Bodman, S.P. Kodama, P.C. Pfeil, R.E. Stevens, J. Chem. Eng. Data 12 (1967) 500]. A segunda forma foi também obtida por secagem a vácuo do penta-hidrato a temperatura ambiente, e seu teor de água foi indicado para quantidade a cerca de 1 mol/mol.

[006]A forma de estado sólida de um composto é de grande importância para as aplicações farmacêuticas. Pode influenciar a estabilidade química e física do próprio composto de suas formulações, pode ter um impacto na farmacocinética e biodisponibilidade. Nos casos dehidratos,a composição apresenta também uma influência na dosagem correta do ingrediente farmacêutico ativo.

[007]Cloretode metiltioníniousado nas composições farmacêuticasédescritocomo um triidrato(Folha de dados de segurança dematerialde USPpara Azul demetileno (Número de catálogo1428008),2005),que é pensadaser penta-hidrato de cloreto demetiltionínio misturado com outros componentes. A mistura ou componentes na mistura são estáveis sob diferentes condições, eles podem ser convertidos em outras espécies polimórficas ou pseudopoli- mórficas e, portanto, mudam sua composição, de modo que dosagem correta é um problema e estabilidade de armazenagem pode ser considerada ser insuficiente.

[008]A presente invenção provê formas polimórficas específicas de hidratos de cloreto de metiltionínio, bem como processos seguros e reproduzíveis para sua preparação. A presente invenção também provê formas polimórficas específicas de hidratos de cloreto de metiltionínio, que são estáveis sob condições definidas, e que têm boa solubilidade e biodisponibilidade. A presente invenção provê formas polimórficas específicas de hidratos de cloreto de metiltionínio, que podem ser facilmente medidos para alcançar os teores definidos nas composições farmacêuticas a fim de administrar quantidades exatas do composto ativo.

[009]Um primeiro aspecto da presente invenção é MTC substancialmente na forma B cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio.

[0010]Em algumas concretizações, Forma B não é exatamente um di-hidrato, mas pode conter uma pequena quantidade de água (por exemplo, ~0,2-0,3 equivalentes) em excesso do di-hidrato. No entanto, para conveniência é chamada aqui de forma B cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio.

[0011]Forma B cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio apresenta um padrão de difração de pós de raios X (comprimento de onda 1,54180 Â) contendo picos específicos nos seguintes valores 2θ (± 0,1°): 5,8, 11,.2, 25,3, 26,8.

[0012]Forma B cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ter os seguintes picos adicionais em um padrão de difração de pós de raios X nos seguintes valores 2θ (± 0,1°): 15,6, 16,9, 20,3, 28,3.

[0013]Forma B cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ser caracterizada por qualquer combinação de três ou mais picos selecionados da lista de 8 picos acima, com uma preferência dada a picos a ângulos baixos.

[0014]Um padrão de XRD de pó representativo de forma B de di- hidrato de cloreto de metiltionínio cristalina é mostrado na Figura 1.

[0015]Sem querer estar ligado pela teoria, Forma B é uma forma termodinamicamente metaestável a temperatura ambiente sobre a ampla faixa de umidade relativa. Raios X em pó e DSC indicam o caráter cristalino da forma B. Termogravimetria (TG, taxa de aqueci-mento 10°C/min) resulta em uma perda de água de 10,6% ou de 10,9 a 11.5% entre a temperatura ambiente e 150 °C, que corresponde a um teor de água de cerca de 2, por exemplo, de 2,2-2,3 de moléculas de água por azul de metileno em molécula. A análise de TG permite que Forma B seja distinguida das Formas A e E.

[0016]Forma B pode também ser caracterizada usando-se Calorimetria de varredura diferencial (DSC). Quando sujeito a DSC, com uma taxa de aquecimento 100°C/min em um cadinho de ouro, Forma B apresenta um pico de fusão a 186°C com um ressalto em relação a temperatura mais baixa. Quando sujeito a DSC, com uma taxa de aquecimento de 20°C/min em um cadinho de ouro, Forma B exibe um pico endotérmico pequeno próximo a 100°C e um pico de fusão a 183°C com um ressalto em relação a temperatura mais baixa. O pico de fusão é imediatamente seguido pela decomposição.

[0017]Forma B pode também ser caracterizada usando-se espectroscopia de infra-vermelho de reflexão total atenuada (ATR-IR). Sinais de IR característicos de desde B são encontrados a 1068. 87, e 839 cm-1.

[0018]A forma B cristalina é obtida como um pó esverdeado.

[0019]Forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio é solúvel em metanol e ácido acético e possui uma solubilidade baixa a moderada em água, ácido clorídrico e outros solventes orgânicos. Sua solubilidade é similar àquela da forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio.

[0020]Um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação da forma B, que compreende secagem de penta- hidrato de cloreto de metiltionínio de Forma A sólido a uma temperatura elevada e baixa umidade. A temperatura é de preferência pelo menos 40°C, ou ainda 50°C, e pode ser menos do que 70°C. Em concretizações preferidas, a temperatura é cerca de 60°C. A umidade é de preferência abaixo de 40% de umidade relativa, e é mais de preferência cerca de 35% de umidade relativa ou menos. A secagem continuaria por tempo suficiente para alcançar conversão na forma B.

[0021]Um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio cristalina, que compreende exposição de Forma A de penta-hidrato de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio sólida a temperatura ambiente a um fluxo de gás inerte tendo uma umidade relativa de 8 a 15%.

[0022]A umidade relativa é de preferência de 9 a 12% a temperatura ambiente. Exemplos para gases inertes são ar, nitrogênio, hélio, néon, argônio e criptônio, ou suas misturas. A Forma A de penta-hidrato de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio sólida está de preferência na forma de um pó cristalino, que pode ser agitado para acelerar a operação de secagem. O tempo de exposição depende da quantidade da Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio e pode variar de horas a várias semanas.

[0023]Temperatura ambiente pode significar uma temperatura de 15 a 30°C e de preferência de 20 a 25°C.

[0024]Os presentes inventores verificaram que cloreto de metiltionínio existe em pelo menos duas formas de di-hidrato cristalinas, aqui em seguida chamadas de formas C e D.

[0025]Um outro aspecto da presente invenção é uma forma C cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio.

[0026]Forma C cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio apresenta um padrão de difração de pó de raios X característico contendo picos específicos nos seguintes valores de 2θ (± 0.1°): 8,1, 11,1, 17,6, 25,9, 27,2.

[0027]Forma C cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ter os seguintes picos adicionais em um padrão de difração de pó de raios X nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°): 16,2, 17,8, 24,4, 30,8, 31,3, 33,0.

[0028]Forma C cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ter os seguintes outros picos em um padrão de difração de pó de raios X nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°): 13,4, 18,4, 28,7, 29,5, 30,0, 34,1, 36,0, 36,7, 39,5, 42,7, 45,3, 48,0.

[0029]Forma C cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ser caracterizada por qualquer combinação de cinco ou mais picos selecionados da lista de 23 picos acima, com uma preferência dada a picos a ângulos baixos.

[0030]Um padrão de XRD em pó representativo de forma C de di- hidrato de cloreto de metiltionínio cristalina é mostrada na Figura 2.

[0031]Sem querer estar ligado pela teoria, Forma C é a forma termodinamicamente estável a temperatura ambiente e uma umidade relativa de menos do que 40% e abaixo de cerca de 10%, ou possivelmente ainda abaixo de 4%. Essa ampla faixa de estabilidade termodinâmica (em comparação com Formas B, D ou E), que além disso amplia a temperaturas mais altas, forma Forma C a forma de escolha para a preparação, armazenagem ou uso acima das temperaturas de 25°C. Difração de raios X em pó e DSC indicam o caráter cristalino da forma C. Termogravimetria (TG), com uma taxa de aquecimento de 10°C/min, indica uma perda de água de cerca de 9,8 a 11,4% entre a temperatura ambiente e 150°C que corresponde a um teor de água de cerca de 1,9 a 2,3 moléculas de água por azul de metileno em molécula. Em concretizações preferidas, termogravimetria com uma taxa de aquecimento 10°C/min indicava uma perda de água de cerca de 9,8 a 10,7% entre temperatura ambiente e 150°C, em duas etapas. A perda de água total corresponde a um teor de água de quase exatamente duas moléculas de água por azul de metileno em molécula. A presença de duas etapas é característica do perfil de TG da Forma C. A análise de TG permite que a Forma C seja distinguida das Formas A e E.

[0032]Forma C pode também ser caracterizada usando-se Calorimetria de varredura diferencial (DSC). Quando sujeito a DSC, com uma taxa de aquecimento de 100°C/min em um cadinho de ouro, Forma C apresenta duas máximas endotérmicas a 151°C e 183°C.

[0033]Forma C pode também ser caracterizada usando-se espectroscopia de reflexão total atenuada (ATR-IR). Sinais de IR característicos da forma C são encontrados a 1497/1483 (pico duplo), 1438, 1301, e 1060 cm-1.

[0034]As formas C cristalinas obtidas como um pó esverdeado com um brilho dourado.

[0035]Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação da forma C por recristalização de cloreto de metiltionínio contendo água ou hidratos específicos a partir de dimetilsulfóxido.

[0036]Forma C pode também ser preparada por equilíbrio da suspensão das Formas A ou B ou outras formas polimórficas em acetonitrila ou isopropanol na presença de quantidades pequenas de água.

[0037]Portanto, um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de Forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, em que um cloreto de metiltionínio contendo água ou uma mistura de vários hidratos ou um hidrato específico de cloreto de metiltionínio é suspenso e é agitado a temperatura ambiente em um solvente selecionado do grupo que compreende isopropanol, 1- propanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol, tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, 2-butanona, e acetonitrila, ou suas misturas, contendo uma pequena quantidade de água.

[0038]Os solventes orgânicos selecionados incluindo misturas de pelo menos dois solventes de preferência possuem uma solubilidade pobre para Forma C de di-hidrato de MTC na temperatura de isolamento desse produto cristalino, que está tipicamente a temperatura ambiente ou abaixo. Uma solubilidade de menos do que 20 g/L e em particular menos do que 2 g/L a temperatura ambiente é preferida. O solvente é miscível com água, e sua pressão de vapor de preferência excede aquele de água.

[0039]A quantidade de hidratos na suspensão pode ser de 1 a 70%, de preferência de 5 a 60%, mais de preferência de 5 a 50% e particularmente preferido de 10 a 40% em peso, com referência a quantidade de solvente. Temperatura ambiente pode significar uma temperatura de 15 a 30°C e de preferência de 20 a 25°C.

[0040]A pequena quantidade apropriada de água depende da quantidade de água já provida pelos hidratos de cloreto de metiltionínio adicionados inicialmente, a concentração de cloreto de metiltionínio na suspensão, e a atividade de água no solvente escolhido como uma função de teor de água. Quando conduzida a temperatura ambiente, o teor de água no fim do processo de transformação apresenta de corresponder a uma atividade de água entre 0,04 e 0,4, de preferência de 0,1 e 0,3 (que corresponde a 4 a 40 respectivamente de 10 a 30% de umidade relativa).

[0041]O tratamento seria longo o suficiente para a conversão das formas na Forma C. O tempo de tratamento principalmente depende da quantidade de sólido na suspensão e a composição do material de partida e pode ser de horas até vários dias.

[0042]Após a conversão na Forma C, o sólido pode ser isolado.Isolamento do sólido é realizado por filtração. Após o isolamento, solvente pode ser removido a partir da Forma C. Remoção do solvente pode ser realizada em vácuo e a uma temperatura abaixo de 100°C, de preferência abaixo de 50°C, e mais preferido próximo a temperatura ambiente. Alternativamente, um fluxo de gás com uma umidade relativa, que corresponde à faixa de estabilidade do hidrato, pode ser passado sobre a amostra para a secagem.

[0043]Um outro aspecto da presente invenção é forma D cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio.

[0044]Forma D cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio apresenta um padrão de difração de pó de raios X contendo picos específicos nos seguintes valores de 2θ (± 0.1°): 7,0, 8,5, 12,0, 14,4, 25,3, 25,7, 27,5.

[0045]Forma D cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ter os seguintes picos adicionais em um padrão de difração de pó de raios X nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°): 6,0, 10,4, 20,9, 21,1, 21,7, 22,3, 23,7, 24,5, 26,9, 28,5, 29,0, 30,4, 31,8.

[0046]Forma D cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ter os seguintes outros picos em um padrão de difração de pó de raios X nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°): 9,8, 16,3, 17,1, 18,1, 34,9, 41,5, 46,5.

[0047]Forma D cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ser caracterizada por qualquer combinação de cinco ou mais picos selecionados da lista de 27 picos acima, com uma preferência dada a picos a ângulos baixos.

[0048]Um padrão de XRD em pó representativo da forma D cristalina de di-hidrato de cloreto de metiltionínio é mostrado na Figura 3.

[0049]Sem querer estar ligado pela teoria, Forma D é termodina- micamente metaestável a temperatura ambiente e sobre a ampla faixa de umidade relativa. Difração de raios X em pó e DSC indicam o caráter cristalino da forma D. Termogravimetria (TG, taxa de aquecimento 10 °C/min) resulta em uma perda de água de cerca de 9,3 a 11,2% entre temperatura ambiente e 150°C, que corresponde a um teor de água de cerca de 1,9 a 2,3 moléculas de água por azul de metileno em molécula. A análise de TG permite que a Forma D seja distinguida das Formas A e E.

[0050]Forma D pode também ser caracterizada usando-se Calorimetria de varredura diferencial (DSC). Quando sujeito a DSC, com uma taxa de aquecimento 100°C/min em um cadinho de ouro, Forma D apresenta duas máximas de pico endotérmicas a 164°C e 185°C e uma etapa na linha de base é observada perto a 63°C.

[0051]Forma D pode também ser caracterizada usando-se espectroscopia de infra-vermelho de reflexão total atenuada (ATR-IR). Sinais de IR característicos da forma D são encontrados a 1181, 1140, 1066, 951, e 831 cm-1.

[0052]A forma D cristalina é obtida como um pó cinza a violeta.

[0053]Forma D pura pode ser preparada por processos de precipitação tal como a adição de uma solução em um bom solvente a um excesso grande de um não solvente. Correspondentemente, um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação da forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, compreendendo dissolução da Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio em metanol e combinação da solução com éter de t-butil-metila, ou por adição de éter de t-butil-metila à solução metanólico ou por adição da solução metanólica a éter de t-butil metila.

[0054]Um outro aspecto da invenção é um processo para a preparação da forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio essencialmente pura, compreendendo dissolução da Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio no ácido acético e combinação da solução com tolueno, ou por adição de tolueno à solução de ácido acético ou por adição da solução de ácido acético a tolueno.

[0055]A concentração da Forma A na solução de metanol ou ácido acético pode variar de 1 a 30% em peso e de preferência de 5 a 20% em peso, com base na quantidade de metanol ou ácido acético. A quantidade de éter de t-butil-metila ou tolueno pode ser igual ao volume de metanol ou ácido acético, mas de preferência excede esse volume por pelo menos um fator de 5, mais de preferência por um fator de 10.

[0056]Depois da precipitação da Forma D em qualquer um dos dois métodos acima, o sólido pode ser isolado por filtração. Depois do isolamento, o solvente pode ser removido a partir da Forma D. O solvente é removido por secagem a vácuo ou em um fluxo de gás inerte, pelo que a umidade de ar relativa em todas as etapas de processo é menos do que 50%, e de preferência menos do que 40%.

[0057]Os presentes inventores também verificaram que azul de metileno forma um mono-hidrato cristalino.

[0058]Um outro aspecto da presente invenção é forma E cristalina de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio.

[0059]Forma E cristalina de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio apresenta um padrão de difração de pó de raios X característico contendo picos específicos nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°): 9,0, 12,5, 14,1, 14,4, 18,1, 23,2, 24,1, 26,0.

[0060]Forma E cristalina de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio pode também ter os seguintes picos adicionais em um padrão de difração de pó de raios X nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°):24,5, 27,2.

[0061]Forma E cristalina de mono-hidrato de cloreto de metiltio- nínio pode também ter os seguintes outros picos em um padrão de difração de pó de raios X nos seguintes valores de 2θ (± 0,1°): 21,8, 22,1, 28,4, 29,6, 32,0, 39,3, 41,7, 47,1

[0062]Forma E cristalina de mono-hidrato de cloreto de metiltio- nínio pode também ser caracterizada por qualquer combinação de cinco ou mais picos selecionados da lista de 18 picos acima, com uma preferência dada a picos a ângulos baixos.

[0063]Um padrão de XRD em pó representativo da forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio cristalina é mostrada na Figura 4.

[0064]Sem querer estar ligado pela teoria, Forma E é termodina- micamente estável a temperatura ambiente a uma umidade relativa de menos do que cerca de 10%, ou menos do que cerca de 4%, e abaixo de cerca de 2%. Difração de raios X em pó indica o caráter cristalino da forma E.

[0065]Termogravimetria (TG, taxa de aquecimento 10°C/min) resulta em uma perda de água de 5,1% a 5,4% entre temperatura ambiente e 110°C, que corresponde a um teor de água de uma molécula de água por azul de metileno em molécula. TG pode ser usado para distinguir Forma E das formas A, B, C e D.

[0066]Forma E pode também ser caracterizada usando-se Calorimetria de varredura diferencial (DSC). Quando sujeito a DSC, com uma taxa de aquecimento de 100°C/min em um cadinho de ouro, Forma E não mostra nenhum evento térmico até a temperatura de decomposição próxima a 220°C.

[0067]Forma E pode também ser caracterizada usando-se espectroscopia de infra-vermelho de reflexão total atenuada (ATR-IR). Sinais de IR característicos da forma E são encontrados a 1350, 1323, 1242, 1218, 1175, 1134, e 1035 cm-1.

[0068]A forma E cristalina é obtida como um pó de cor ocre.

[0069]Forma E pura pode ser preparada por equilibração de suspensão de cloreto de metiltionínio contendo água ou formas A, B, C ou D ou suas misturas sob condições por via seca em um solvente. Solventes adequados incluem aqueles usados na equilibração de suspensão para a preparação da forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, a saber isopropanol, 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2- metil-2-butanol, tetra-hidrofurano, dioxano, acetona, 2-butanona, e acetonitrila. Correspondentemente, um outro aspecto da presente invenção é um processo para a preparação da forma E de mono- hidrato de cloreto de metiltionínio cristalina, em que cloreto de metiltionínio contendo água ou uma mistura de vários hidratos ou um hidrato específico de cloreto de metiltionínio é suspenso e é agitado a temperatura ambiente um solvente seco, de preferência isopropanol.

[0070]A quantidade de hidratos na suspensão pode ser de 1 a 70%, de preferência de 5 a 60%, mais de preferência de 5 a 50% e particularmente preferido de 10 a 40% em peso, com referência a uma quantidade de não solvente. Temperatura ambiente pode significar uma temperatura de 15 a 35°C e de preferência de 20 a 35°C. Um ciclo de temperatura de 20 a 35°C no período, por exemplo, 30 minutos pode ser aplicado a facilitar remoção de água. Isopropanol seco significa um teor de água de menos do que 1% em peso no isopropanol, de preferência menos do que 0,1% em peso.

[0071]O tempo de tratamento seria suficiente para permitir conversão na forma E. O tempo de tratamento principalmente depende da quantidade de sólido na suspensão e pode ser de horas a várias semanas. Depois de um tempo de equilíbrio apropriado, o solvente pode ter de ser removido e ser substituído por novo, solvente seco para manter o teor de água baixo.

[0072]Depois da formação da Forma E, o sólido pode ser isolado. Isolamento do sólido é realizado por filtração. Depois do isolamento do sólido, solvente pode ser removido a partir da Forma E. Remoção do solvente pode ser realizada em vácuo e a uma temperatura abaixo de 100°C, de preferência abaixo de 50°C, e mais preferida próxima a temperatura ambiente. Alternativamente, um fluxo de gás com uma umidade relativa, que corresponde à faixa de estabilidade do hidrato, pode ser passado sobre a amostra para a secagem.

Pureza

[0073]Em cada um dos aspectos acima, cloreto de metiltionínio está de preferência substancialmente na Forma descrita. "Substancialmente na Forma descrita" significa que pelo menos 50% em peso de

[0074]cloreto de metiltionínio está na Forma descrita, de preferência pelo menos 70% em peso, 80% ou 90% em peso. Em algumas concretizações, pelo menos 95% em peso, 99% em peso ou ainda 99,5% ou mais em peso pode estar na forma D cristalina descrita.

[0075]Em cada um dos aspectos acima, cloreto de metiltionínio está de preferência substancialmente livre de solvente. O termo "substancialmente livre de solvente" como usado aqui se refere à forma tendo apenas quantidades insignificantes de qualquer solvente, por exemplo, uma forma com um total de 0,5% em peso ou menos de qualquer solvente. A quantidade total de qualquer solvente pode ser de 0,25%, 0,1%, 0,05% ou 0,025% em peso ou menos.

Composições

[0076]Um aspecto da presente invenção pertence a composições compreendendo forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui.

[0077]Em uma concretização, a composição ulteriormente compre ende um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Métodos de inativação de patógenos

[0078]Um aspecto da presente invenção pertence ao uso da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui, em um método de inativação de um patógeno em uma amostra (por exemplo, amostra de sangue ou de plasma), o método compreendendo introdução do composto para dentro da amostra, e exposição da amostra a luz.

Métodos de tratamento médico

[0079]Um aspecto da presente invenção pertence à forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui, para o uso em um método de tratamento (por exemplo, de uma condição de doença) do corpo de ser humano ou animal por terapia.

[0080]Um aspecto da presente invenção pertence ao uso da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui, para a fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma condição de doença.

[0081]Um aspecto da presente invenção pertence ao uso da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui, no tratamento de uma condição de doença.

[0082]Um aspecto da presente invenção pertence ao método do tratamento de uma condição de doença em um paciente, compreen-dendo administração ao dito paciente de uma quantidade terapêutica-mente eficaz da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui.

Condições de doença

[0083]Em uma concretização, a condição de doença é uma tauopatia.

[0084] Uma "tauopatia" é uma condição em que proteína de tau (e seu processamento e função aberrante) desempenha um papel. Doença de Alzheimer é um exemplo de uma tauopatia. A patogênese de desordens neurodegenerativas tais como Doença de Pick e Paralisia supranuclear progressiva (PSP) parece se correlacionar com um acúmulo de agregados de tau truncados patológicos no giro denteado and células piramidais estreladas do neocórtex, respectivamente. Outras demências incluem demência fronto-temporal (FTD); parkinsonismo ligado a cromossoma 17 (FTDP-17); complexo de desinibição-demência- parkinsonismo- amiotrofia (DDPAC); degeneração pallido-ponto-nigral (PPND); síndrome de Guam-ALS; degeneração pallido-nigro-luysian (PNLD); degeneração córtico-basal (CBD) e outras (vide, por exemplo, Wischik, C.M., Theuring, F. & Harrington, C.R. (2000) A base molecular da patologia de proteína de tau na Doença de Alzheimer e demências neurodegenerativas relacionadas. Em Neurobiologia da Doença de Alzheimer (Eds. D. Dawbarn & S. J. Allen) Oxford University Press, Oxford, 103-206, especialmente Tabela 5.1 ali). Cada uma dessas doenças, que é caracterizada principalmente ou parcialmente por agregação de tau anormal, é chamada aqui de uma "tauopatia."

[0085]Em uma concretização, a condição de doença é Doença deAlzheimer (AD).

[0086]Em uma concretização, a condição de doença é um câncer de pele.

[0087]Em uma concretização, a condição de doença é um melanoma.

[0088]Em uma concretização, a condição de doença é viral, bacteriana ou protozoário.

[0089]Em uma concretização, a condição de doença de protozo ário é malária. Nesse tratamento de concretização pode estar em combinação com um outro agente antimicrobiano, por exemplo, em combinação com cloroquina ou atovaquona.

[0090]Em uma concretização, a condição de doença viral é causada por hepatite C, HIV ou vírus do Nilo Ocidental.

Tratamento

[0091]O termo "tratamento," como usado aqui no contexto do tratamento de uma condição, pertence em geral ao tratamento e terapia, se de um ser humano ou um animal (por exemplo, em aplicações de veterinária), em que algum efeito terapêutico desejado é alcançado, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada na taxa de progresso, regressão da condição, melhoramento da condição, e cura da condição. Tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia, prevenção) é também incluído.

[0092]O termo "quantidade terapeuticamente eficaz," como usado aqui, pertence àquela quantidade de um composto ativo, um material, composição ou dosagem de compreender um composto ativo, que é eficaz para a produção de algum efeito terapêutico desejado, adequado com uma razão de benefício/risco razoável, quando administrado de acordo com o regime de tratamento desejado.

[0093]O termo "tratamento" inclui tratamentos e terapias de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente.

[0094]Exemplos de tratamentos e terapias incluem, mas não são limitados a, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluin-do, por exemplo, fármacos, anticorpos (por exemplo, como em imunoterapia), pró-fármacos (por exemplo, como na terapia foto- dinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; terapia de radiação; e terapia genética.

Rotas de administração

[0095]Forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou composição farmacêutica compreendendo-a, pode ser administrada a um indiví- duo/paciente por qualquer rota de administração conveniente, se sistematicamente/perifericamente ou topicamente (isto é, no sítio da ação desejada).

[0096]Rotas de administração incluem, mas não são limitados a, oral (por exemplo, por ingestão); bucal; sublingual; transdérmico (incluindo, por exemplo, por um esparadrapo, emplastro, etc.); trans- mucosal (incluindo, por exemplo, por um esparadrapo, emplastro, etc.); intranasal (por exemplo, por spray nasal); ocular (por exemplo, por colírios); pulmonar (por exemplo, por terapia de inalação ou insuflação usando-se, por exemplo, via um aerosol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal (por exemplo, por supositório ou enema); vaginal (por exemplo, por pessário); parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnóide, e intrastemal (incluindo, por exemplo, injeção por intracateter para dentro do cérebro); por implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente.

O indivíduo/Paciente

[0097]O indivíduo/paciente pode ser um animal, mamífero, um mamífero com placenta, um marsupial (por exemplo, canguru, wombat), um monotrêmato (por exemplo, ornitorringo de bico de pato), um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), camundongo (por exemplo, um rato), um lagomorph (por exemplo, um coelho), aviária (por exemplo, um pássaro), canino (por exemplo, um cachorro), felino (por exemplo, um gato), equino (por exemplo, um cavalo), suíno (por exemplo, um porco), ovino (por exemplo, uma ovelha), bovino (por exemplo, uma vaca), um primata, símio (por exemplo, um macaco símio), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), um símio (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangutango, gibão), ou um ser humano.

[0098]Além do mais, o indivíduo/paciente pode ser qualquer um de sua forma de desenvolvimento, por exemplo, um feto.

[0099]Em uma concretização, o indivíduo/paciente é um serhumano.

Formulações

[00100] Embora seja possível para a forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio ser usada (por exemplo, administrada) sozinha, é frequentemente preferível apresentá-la como uma composição ou uma formulação.

[00101] Em uma concretização, a composição é uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação, preparação, medicamento) compreendendo forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltio- nínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00102] Em uma concretização, a composição é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos forma B, C ou D de di- hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como descrito aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo, mas não limitados a, veículos, diluentes, excipientes, auxiliares, materiais de enchimento, tampões, preservativos, anti-oxidantes, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, tensoativos (por exemplo, agentes de umectação), agentes de mascaramento, agentes de coloração, agentes flavorizantes e agentes adoçantes farmaceuticamente aceitáveis.

[00103] Em uma concretização, a composição ulteriormente com-preende outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêu-ticos ou profiláticos.

[00104] Veículos, diluentes, excipientes adequados, etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrão. Vide, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2a edição (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edição, 1994.

[00105] Um outro aspecto da presente invenção pertence a métodos de produção de uma composição farmacêutica compreendendo misturação de forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio ou forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metilti- onínio [11C]-radiomarcado, como definido aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, veículos, diluentes, excipientes, etc. se formulados como unidades discretas (por exemplo, comprimidos, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto ativo.

[00106] O termo "farmaceuticamente aceitável," como usado aqui, pertence a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que estão dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequado para o uso em contato com tecidos da objeto em questão (por exemplo, ser humano) sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação excessiva, adequado com uma razão de benefício/risco razoável. Cada veículo, diluente, excipiente, etc. deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

[00107] As formulações podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de colocação em associação com o composto ativo com um veículo que constitui um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas por colocação uniforme e íntima em associação com o composto ativo com veículos (por exemplo, veículos líquidos, veículo sólido finamente dividido, etc.), e então modelando o produto, se necessário.

[00108] A formulação pode ser preparada para prover liberação rápida ou lenta; liberação imediata, atrasada, cronometrada ou sustentada; ou uma sua combinação.

[00109] Formulações adequadas para a administração parenteral (por exemplo, por injeção), incluem líquidos aquosos ou não aquosos, isotônicos, livres de pirogênio, estéreis (por exemplo, soluções, suspensões), em que o ingrediente ativo é dissolvido, é suspenso ou de outra maneira provido (por exemplo, em um lipossoma ou outras micropartículas). Tais líquidos podem adicionalmente conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como anti-oxidantes, tampões, preservativos, estabilizadores, bacterioestatos, agentes de suspensão, agentes de suspensão e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue (ou outro fluido de corpo relevante) do receptor pretendido. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol óleos vegetais, e semelhantes. Exemplos de veículos isotônicos adequados para o uso em tais formulações incluem injeção de cloreto de sódio, solução de Ringe, ou injeção de Ringer lactada. Tipicamente, a concentração do ingrediente ativo no líquido é de cerca de 1 ng/mL a cerca de 10 μg/mL, por exemplo, de cerca de 10 ng/mL a cerca de 1 μg/mL. As formulações podem ser apresentadas em recipientes selados de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.

Exemplos de Formulações Preferidas

[00110] Um aspecto da presente invenção pertence a uma dosagem unitária (por exemplo, uma cápsula ou comprimido farmacêutico) compreendendo de 20 a 300 mg da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio como descrito aqui, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00111] Em uma concretização, a dosagem unitária é um comprimido.

[00112]Em uma concretização, a dosagem unitária é uma cápsula.

[00113]Em uma concretização, a quantidade é de 20 a 200 mg.

[00114]Emumaconcretização,a quantidade é de cerca de 20mg.

[00115]Emumaconcretização,a quantidade é de cerca de 60mg.

[00116]Emumaconcretização,a quantidade é de cerca de 100mg.

[00117]Emumaconcretização,a quantidade é de cerca de 150mg.

[00118] Em uma concretização, a quantidade é de cerca de 200 mg.

[00119] Em uma concretização, o veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável é ou compreende um ou mais de um glicerídeo (por exemplo, Gelucire 44/14®; lauroyl macrogol-32glycerides PhEur, USP) e dióxido de silício coloidal (por exemplo, 2% de Aerosil 200 ®; Colliodal Silicon Dioxide PhEur, USP).

Dosagem

[00120] Será apreciado por aquele de habilidade na técnica que dosagens apropriadas da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, e composições compreendendo forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltio- nínio, pode variar de paciente para paciente. Determinação da dosagem ótima em geral envolverá o equilíbrio do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco de efeitos colaterais nocivos. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, mas não limitados à atividade do composto particular, da rota de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto, da duração do tratamento, de outros fármacos, dos compostos e/ou dos materiais usados em combinação, da severidade da condição, e da espécie, do sexo, da idade, do peso, da condição, da saúde geral e da história médica anterior do paciente. A quantidade de composto e rota de administração finalmente serão a critério do médico, do veterinário do clínico, embora em geral a dosagem será selecionada para alcançar concentrações locais no sítio de ação que alcançam o efeito desejado sem causar efeitos colaterais deletérios ou nocivos substanciais.

[00121] Administração pode ser efetuada em uma dose, continua-mente ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas a intervalos apropriados) através de todo o curso do tratamento. Métodos de determinação da dosagem e do meio mais eficaz de administração são bem conhecidos por aqueles de habilidade na técnica e variarão com a formulação usada para a terapia, a finalidade da terapia, a(s) célula(s) alvo a ser(em) tratada(s), e o indivíduo a ser tratado. Administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e padrão a serem selecionados pelo tratamento do médico, veterinário ou clínico.

[00122] Em uma dose adequada da forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de Mono-hidrato de cloreto de metiltionínio está na faixa de cerca de 100 ng a cerca de 25 mg (mais tipicamente cerca de 1 μg a cerca de 10 mg) por quilograma de peso de corpo do indivíduo por dia.

[00123] Em uma concretização, forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio é administrada a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 100 mg, 3 vezes diariamente.

[00124] Em uma concretização, forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio é administrada a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 150 mg, 2 vezes diariamente.

[00125] Em uma concretização, forma B, C ou D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, ou forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio é administrada a um paciente humano de acordo com o seguinte regime de dosagem: cerca de 200 mg, 2 vezes diariamente.

Breve Descrição das Figuras

[00126] Figura 1 é um padrão de difração de pó de raios X característico da água cristalina contendo Forma B de cloreto de metiltionínio;

[00127] Figura 2 é um padrão de difração de pó de raios X característico do di-hidrato cristalino de Forma C de cloreto de metiltionínio;

[00128] Figura 3 é um padrão de difração de pó de raios X característico do di-hidrato cristalino de Forma D de cloreto de metiltionínio;

[00129] Figura 4 é um padrão de difração de pó de raios X característico do mono-hidrato cristalino da Forma E cloreto de metiltionínio.

[00130] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitar o escopo descrito.

Experiência:

[00131] Difração de raios X em pó (PXRD): PXRD foi realizado em um difractômetro de raios X em pó Bruker D8 Advance usando-se radiação de CuKa. D-espaçamentos são calculados a partir dos valores 2θ usando-se o comprimento de onda de 1,54180 Â. Em geral, valores 2θ estão dentro de um erro de ±0,1-0,2°. O erro experimental nos valores de d-espaçamento é portanto no localização de pico.

[00132] Calorimetria de varredura diferencial (DSC): Perkin Elmer DSC 7, medições realizadas em panela de amostra de ouro herméticamente selada sob condições ambientes. A taxa de aquecimento ou de 20K/min ou 100 K/min foi usada. Todos os dados pontos de fusão aqui são determinados a partir da temperatura de pico das medições de DSC.

[00133] Termogravimetria (TG): Perkin Elmer TGS 2. Cadinho de alumínio (aberta), atmosfera de N2, taxa de aquecimento 10°C min-1, faixa de 25-350°C.

[00134] Medições termogravimétricas com detecção de IR (TG- FTIR): Netzsch Thermo-Microbalance TG 209 acoplado a um Vetor 22 de espectrômetro Bruker FTIR (panelas de amostra com pinhole, atmosfera de nitrogênio, taxa de aquecimento 10 K/min).

Forma A de Hidrato

[00135] Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio pode ser obtido por recristalização do produto preparado de acordo com WO 2006/032879 de ácido clorídrico a 0,1 M e secagem em vácuo a cerca de 60 mbar e temperatura ambiente (vide Exemplo 17). Como uma comparação, d-valores (A) são dados na tabela 1 para a Forma ATabela 1: d-Espaçamentos para a Forma A de cristal.

[00136] As abreviações em entre parênteses significam: (vs) = intensidade muito forte; (s) = forte intensidade; (m) = intensidade média; e (w) = intensidade fraca.

[00137] Sinais de IR característicos da forma A em ATR-IR são encontrados a 1491,1421, 1356,1225/1215 (pico duplo), 1177, e 1151 cm-1.

[00138] Preparação de Forma B de Polimorfo

Exemplo A1:

[00139]150 mg de penta-hidrato de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio cristalino são aquecidos para 60°C por 5 dias a 35% de umidade relativa. Termogravimetria no produto mostra uma perda de peso de 10,6% até uma temperatura de 150°C, que corresponde à presença de dois equivalentes de água. PXRD revelou uma amostra cristalina. O padrão de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 1 e os picos característicos em 2θ com os valores de d-espaçamento correspondentes em  são dados na tabela 2. DSC (-50°C a 210°C, 100 °C/min, cadinho de ouro) revelou um pico de fusão a 186°C com um ressalto em relação a temperatura mais baixa.Tabela 2: d-Espaçamentos para a Forma B de hidrato

Exemplo A2:

[00140]1 g de pó de Forma A de penta-hidrato de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio cristalino, contaminado com uma pequena quantidade da forma B, foi armazenado a temperatura ambiente por 3 semanas sob agitação com um agitador magnético pequeno sob um fluxo de nitrogênio umidificado tendo cerca de 9% de umidade relativa. Desidratação está completa depois de 3 semanas e fornece quantita-tivamente forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal esverdeado. PXRD corresponde àquele do exemplo A1.

Exemplo A3:

[00141]2 g de pó de Forma A de penta-hidrato de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio cristalino, contaminados com uma pequena quantidade da forma B, foi armazenado a temperatura ambiente por 4 semanas sob agitação com um agitador magnético pequeno sob um fluxo de nitrogênio umidificado tendo cerca de 14% de umidade relativa. Desidratação está completa depois de 3 semanas e fornece quantitativamente forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal esverdeado. PXRD corresponde àquele do exemplo A1.

[00142] Preparação da Forma C de polimorfo

Exemplo B1:

[00143] Uma mistura de Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio e forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio (170 mg) foi suspensa em 2 mL acetonitrila e foi agitada a temperatura ambiente por 4 dias. O sólido foi separado por filtração e foi seco em vácuo em 1 mbar e a temperatura ambiente por 15 minutos. 110 mg da forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio foram obtidos como um pó de cristal esverdeado.

[00144] PXRD revelou uma amostra cristalina. O padrão de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 2 e os picos característicos em 2θ com os valores de d-espaçamento correspondentes em  são dados na tabela 3. TG-FTIR revelou uma perda de massa de cerca de 11,4% em duas etapas entre temperatura ambiente e 150°C, que corresponde a um teor de água de 2,2 equivalentes, que é levemente mais do que esperado para o di-hidrato. DSC (-50°C a 210°C, 100 °C/min, cadinho de ouro) revelou dois picos endotérmico a 151°C e 183 °C. Tabela 3: d-Espaçamentos para Forma C de hidrato

Exemplo B2:

[00145]175 mg de uma mistura de Forma E de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio e forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio foram dissolvidos a cerca de 100°C em 3 mL dimetilsulfóxido (DMSO). A solução foi deixada se resfriar para a temperatura ambiente e foi armazenada de um dia para o outro em um refrigerador. A mistura sólida fria foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente, pelo que DMSO se funde. O sólido restante foi separado por filtração e foi seco em vácuo a 1 mbar e a temperatura ambiente. Isso fornece 135 mg forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio esverdeado. O PXRD corresponde àquele do exemplo B1. Exemplo B3:

[00146]2 g de Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio foi suspensa em 10 mL acetonitrila e foi agitada a temperatura ambiente por 6 dias. O sólido foi separado por filtração e foi seco em vácuo a 1 mbar e a temperatura ambiente por 15 minutos. Esse procedimento foi repetido duas vezes. Forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio pura foi obtida como um pó de cristal esverdeado. O PXRD corresponde àquele do exemplo B1. Termogravimetria revelou uma perda de massa de 9,8% em duas etapas entre temperatura ambiente e 150°C. A perda de massa total corresponde quaseexatamente a um teor de água de 2 equivalentes.

Exemplo B4:

[00147]100 mg de uma mistura compreendendo Forma A de penta- hidrato de cloreto de metiltionínio, forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio e forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio foram suspensos em 2 mL de isopropanol contendo 20 μl de água (que corresponde a cerca de 12% de umidade relativa). A suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 6 dias. O sólido é separado por filtração e é seco em vácuo em 1 mbar e a temperatura ambiente por 5 minutos. Isso forneceu a forma C de di- hidrato de cloreto de metiltionínio pura como um pó de cristal esverdeado. O PXRD corresponde àquele do exemplo B1.

Exemplo B5:

[00148]100 mg de uma mistura compreendendo Forma A penta- hidrato de cloreto de metiltionínio, forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio e forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio foram suspensos em 2 mL de isopropanol contendo 50 μl de água (cerca de 28% de umidade relativa.). A suspensão foi agitada a temperatura ambiente por 6 dias. O sólido foi separado por filtração e foi seco sob vácuo a 1 mbar e a temperatura ambiente por 5 minutos. Isso forneceu forma C de di- hidrato de cloreto de metiltionínio pura como um pó de cristal esverdeado. O PXRD corresponde àquele do exemplo B1.

[00149]100 mg do produto em pó foram comprimidos para formar um comprimido a uma pressão de 1 a/0,5 cm2. Forma C foi retida no comprimido. O PXRD corresponde àquele do exemplo B1.

Exemplo B6:

[00150]500 mg de Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltio- nínio foram suspensos em 10 mL de isopropanol e foram agitados por 2 semanas. O sólido foi separado por filtração e foi seco sob vácuo a 1 mbar e a temperatura ambiente por 5 minutos. Isso forneceu a forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal esverdeado. O PXRD corresponde àquele do exemplo B1.

[00151] Preparação da Forma D de hidrato

Exemplo C1:

[00152]100 mg da forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio foram dissolvidos em 2 mL de ácido acético puro. A solução foi filtrada através de um filtro com seringa de 0,2 μm e foi adicionada a 10 mL tolueno. Um precipitado espesso se forma durante um período curto de tempo. O sólido foi separado por filtração cerca de 3 minutos depois da precipitação, foi lavado com tolueno e foi seco sob vácuo a 1 mbar e a temperatura ambiente por 15 minutos. Isso fornece 70 mg da forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal cinza a violeta.

[00153] PXRD revelou uma amostra cristalina. O padrão de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 3 e os picos característicos em 2θ com os valores d-espaçamento correspondentes em  são dados na tabela 4. TG revelou uma perda de massa de cerca de 9,3% e TG- FTIR revelou uma perda de massa de cerca de 11,0% entre temperatura ambiente e 150°C, que corresponde a um teor de água de 2,2 equivalentes, que é levemente mais do que esperado para o di- hidrato. DSC (-50°C a 210°C, 100 °C/min, cadinho de ouro) revelou dois picos endotérmicos a 164°C e 185°C.Tabela 3: d-Espaçamentos para a Forma D de polimorfo

Exemplo C2:

[00154]118 mg da Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio foram dissolvidos em 2 mL ácido acético puro. A solução foi filtrada através de um filtro de seringa de 0,2 μm e foi adicionada a 10 mL tolueno. Um precipitado espesso se forma no período curto de tempo. O sólido foi separado por filtração cerca de 3 minutos depois da precipitação, foi lavado com tolueno e foi seco a temperatura ambiente por 60 minutos. Isso forneceu forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal cinza a violeta. O PXRD corresponde àquele do exemplo C1.

Exemplo C3:

[00155]1 g de Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio foi dissolvido em 10 mL de metanol. A solução é filtrada através de um filtro de seringa de 0,2 μm e foi adicionada sem agitação a 100 mL de éter de t-butil-metila (tBME). Um precipitado se forma em um período curto de tempo. O sólido foi separado por filtração cerca de 3 minutos depois da precipitação, foi lavado com tBME e foi seco em um fluxo de nitrogênio por 1 hora. Isso fornece 850 mg da forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal de cinza a violeta. O PXRD corresponde àquele do exemplo C1.

[00156] D) Preparação de Forma E de Hidrato

Exemplo D1:

[00157]80 mg de uma mistura compreendendo Forma A penta- hidrato de cloreto de metiltionínio, forma B de di-hidrato de cloreto de metiltionínio, forma C de di-hidrato de cloreto de metiltionínio e forma D de di-hidrato de cloreto de metiltionínio foram suspensos em 2 mL de isopropanol seco contendo menos do que 0,1% em peso de água. A suspensão foi agitada sob ciclagem de temperatura entre 25°C e 35°C por 1 semana. O sólido foi filtrado e foi seco sob vácuo a 1 mbar e a temperatura ambiente por 5 minutos. Isso forneceu forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó de cristal ocre.

[00158] PXRD revelou uma amostra cristalina. O padrão de difração de raios X em pó é mostrado na Figura 4 e os picos característicos em 2θ com os valores de d-espaçamento correspondentes em  são dados na tabela 5. TG revelou uma perda de massa de cerca de 5,1% entre temperatura ambiente e 125 °C, que corresponde a um teor de água de 1 equivalente. DSC (-50°C a 210°C, 100 °C/min, cadinho de ouro) revelou nos eventos térmicos até a temperatura de decomposição de cerca de 200°C.Tabela 3: d-Espaçamentos para Forma E de Polimorfo

Exemplo D2:

[00159]1 g de Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio foi suspenso em 20 mL de isopropanol seco e foi agitado a temperatura ambiente por 3 dias. O sólido foi separado por filtração, foi ressuspenso em 10 mL de isopropanol seco e foi agitada uns outros 9 dias. O sólido foi separado por filtração novamente. Quando se tornando livre de solvente, a torta de filtragem se transforma em cor ocre. Isopropanol residual é removido sob um fluxo de nitrogênio seco por 2 horas. Isso fornece 700 mg da forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó cristalino ocre. O PXRD corresponde àquele do exemplo D1.

Exemplo D3:

[00160]1 g de Forma A de penta-hidrato de cloreto de metiltionínio foi suspenso em 10 mL de isopropanol seco e foi agitado a temperatura ambiente por 1 dia. O sólido foi separado por filtração, novamente foi suspenso em 10 mL de isopropanol seco e foi agitada por 3 dias. Filtração, ressuspensão e agitação foi repetida novamente uma vez. O sólido se transforma em cor ocre. Finalmente, o sólido ocre foi separado por filtração e isopropanol residual é removido sob um fluxo de nitrogênio seco por 2 horas. Isso fornece 650 mg da forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio como um pó cristalina ocre. O PXRD corresponde àquele do exemplo D1.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é mono-hidrato de cloreto de metiltionínio cristalino, na Forma E, e que apresenta os seguintes picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó utilizando radiação CuKα:

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta os seguintes picos característicos em um padrão de difração de raios X em pó utilizando radiação CuKα:

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que não apresenta qualquer evento térmico até a temperatura de decomposição a 220°C quando aquecida a uma taxa de 100°C por minuto em Calorimetria de Varredura Diferencial.

4.Processo para preparação da forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: cloreto de metiltionínio contendo água ou uma mistura de vários hidratos ou um hidrato específico de cloreto de metiltionínio é suspenso e é agitado a temperatura ambiente em um solvente seco, de preferência isopropanol, para gerar a forma E; o sólido é isolado por filtração; e solvente residual é removido a partir do sólido por secagem a vácuo ou por purga com gás seco.

5.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

6.Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

7.Forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento do corpo de ser humano ou animal por terapia.

8.Forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição de doença.

9.Forma E de mono-hidrato de cloreto de metiltionínio, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma tauopatia, Doença de Alzheimer (AD), câncer de pele, melanoma, Hepatite C, HIV ou vírus do Nilo Ocidental.

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