CN102666511B - 甲基锍氯化物结晶水合物 - Google Patents

甲基锍氯化物结晶水合物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了甲基锍氯化物的三种二水合物形式B、C和D和一水合物形式E。可在受控湿度和温度条件下由具有较高含水量的甲基锍氯化物制备形式B、C、D和E或通过水合物的转化制备形式B、C、D和E。可将所述水合物结合到药物组合物中。

Description

甲基锍氯化物结晶水合物
技术领域
本发明涉及甲基锍氯化物结晶水合物，特别是甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C、甲基锍氯化物二水合物形式D和甲基锍氯化物一水合物形式E；制备形式B、C、D和E的方法；和含有形式B、C、D和E的组合物，优选药物组合物。
背景技术
甲基锍氯化物(methylthioninium chloride)(MTC)[亚甲蓝：3,7-双(二甲基氨基)苯偶氮硫堇鎓氯化物(3,7-bisdimethylaminophenazothionium chloride),C16H18ClN3S,319.85g/mol]是在1876年首次制备的(The Merck Index,13thedition,Merck&Co.,Inc.,2001,entry 6085)。多种合成方法为已知的并且最近总结在WO 2006/032879中。WO 2006/032879也阐述了亚甲蓝的多种应用，所述应用包括用作医学染料、用作氧化还原指示剂、用作抗菌防腐剂、用于治疗和预防肾结石、治疗黑素瘤、疟疾、病毒感染和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)。MTC也被用作氧化剂和在CO、亚硝酸盐和苯胺中毒的情况下被用作解毒剂。
已知MTC以水合物形式存在。例如，Fluka目录以非常通用的术语阐述了MTC可含有高达22%的水[Fluka Catalogue 1997/1998,Fluka Chemie AG，1997]。文献中已配制出具有一至五个水分子的结构[J.O.Warwicker,J.Chem.Soc.(1955)2531；G.F.Davidson,J.Textile Institute 38(1947)T408-418]。三水合物的形成显然已得到普遍接受[例如，The Merck Index,13th edition,Merck&Co.,Inc.,2001,entry 6085]。然而，该主张在80多年前就受到争议，相反的是认为MTC会非特异性吸附水[H.Wales,O.A.Nelson,J.Am.Chem.Soc.45(1923)1657；C.M.Martin,J.W.G.Neuhaus,F.H.Reuter,Analyst 71(1946)29-31]。
迄今为止，已详细表征的唯一一种水合物为MTC五水合物[J.O.Warwicker,J.Chem.Soc.(1955)2531；H.E.Marr III,J.M.Stewart,M.F.Chiu,Acta Cryst.B29(1973)847]。对于该水合物，甚至可得到X射线单晶数据。其包括在与晶体的α-轴垂直的平面上排列的甲基锍阳离子的π-叠段柱。水分子和氯离子位于这些层之间，由此使氯离子在与水平面几近垂直和与所述柱的轴平行的平面上聚集。所述氯离子与来自3/2个水分子的三个氢键配位。
据推测，所述相同结构初期是由四水合物引起的[W.H.Taylor,Z.Krist.91(1935)450]。五水合物与第二种多晶型形式之间的相变被描述为在水性混悬液中在接近30°C发生[S.W.Bodman,S.P.Kodama,P.C.Pfeil,R.E.Stevens,J.Chem.Eng.Data 12(1967)500]。也可通过在室温真空干燥所述五水合物获得所述第二种形式，并且其含水量经指明为约1mol/mol的量。
化合物的固态形式对于药物应用非常重要。其可影响所述化合物本身及其制剂的化学和物理稳定性，并且可对药代动力学和生物利用度产生影响。在水合物的情况下，所述组成也可对活性药物成分的正确剂量产生影响。
在药物组合物中使用的甲基锍氯化物被描述为三水合物(亚甲蓝的USP材料安全数据表(目录编号1428008),2005)，其被认为是混合有其它组分的甲基锍氯化物五水合物。所述混合物或所述混合物中的组分在不同条件下是稳定的，它们可转化为其它多晶型或假多晶型类型，并因此改变了它们的组成，以致于给正确剂量带来问题并且认为其存储稳定性是不足的。
发明内容
本发明提供甲基锍氯化物水合物的特定多晶型形式以及它们安全且可再现的制备方法。本发明还提供在所定义的条件下稳定且具有良好溶解度和生物利用度的甲基锍氯化物水合物的特定多晶型形式。本发明提供甲基锍氯化物水合物的特定多晶型形式，其可容易地进行计量以在药物组合物中达到确定的含量，目的是给予确切量的活性化合物。
本发明第一个方面为基本为甲基锍氯化物二水合物结晶形式B的MTC。
在一些实施方案中，形式B不完全为二水合物，而是除二水合物外还可含有少量水(例如，~0.2-0.3当量)。然而，为方便起见，本申请中将其称作甲基锍氯化物二水合物结晶形式B。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式B具有在以下2θ值(±0.1°)含有特定峰的X射线粉末衍射图(波长1.54180)：5.8、11.2、25.3、26.8。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式B也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下额外峰：15.6、16.9、20.3、28.3。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式B可通过选自上面所列8个峰中的三个或多个峰的任意组合来表征，优选在低角度的峰。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式B的代表性粉末XRD图显示在图1中。
不希望受理论束缚，形式B在室温和在整个相对湿度范围内为热力学亚稳定形式。粉末X射线和DSC表明了形式B的结晶特征。热重分析法(TG，加热速度为10°C/min)导致在室温和150°C之间失水量为10.6%或10.9%至11.5%，对应于含水量为约2例如2.2-2.3个水分子/亚甲蓝分子。所述TG分析使形式B与形式A和E区分开。
形式B也可使用差式扫描量热法(DSC)表征。当在金坩埚中以加热速度100°C/min进行DSC时，形式B在186°C具有肩峰朝向较低温度的熔化峰。当在金坩埚中以加热速度20°C/min进行DSC时，形式B在接近100°C呈现小的吸热峰和在183°C呈现肩峰朝向较低温度的熔化峰。熔化峰之后立即分解。
形式B也可使用衰减总反射红外(ATR-IR)光谱法表征。发现形式B的IR特征信号在1068、877和839cm-1处。
所获得的结晶形式B为浅绿色粉末。
甲基锍氯化物二水合物形式B在甲醇和乙酸中为可溶的并且在水、盐酸和其它有机溶剂中具有低至中等溶解度。其溶解度类似于甲基锍氯化物五水合物形式A的溶解度。
本发明另一个方面为形式B的制备方法，所述方法包括在高温和低湿度干燥甲基锍氯化物五水合物固体形式A。所述温度优选为至少40°C，或甚至是50°C，并且可低于70°C。在优选的实施方案中，所述温度为约60°C。所述湿度优选低于40%相对湿度(r.h.)，更优选为约35%r.h.或更低。所述干燥应持续足以实现转化成形式B的时间。
本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物结晶形式B的制备方法，所述方法包括在环境温度使甲基锍氯化物五水合物固体形式A暴露于具有8至15%相对湿度的惰性气流。
所述相对湿度在室温优选为9至12%。惰性气体的实例为空气、氮气、氦气、氖气、氩气和氪气，或它们的混合物。所述甲基锍氯化物五水合物固体形式A优选为结晶粉末形式，可将其搅动以加速干燥操作。暴露时间依赖于甲基锍氯化物五水合物形式A的量并且在数小时至数周范围内。
环境温度可指15至30°C的温度，优选20至25°C。
本发明还发现，甲基锍氯化物以至少两种另外的二水合物结晶形式存在，本申请中称作形式C和D。
本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物结晶形式C。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式C具有在以下2θ值(±0.1°)含有特定峰的特征性X射线粉末衍射图：8.1、11.1、17.6、25.9、27.2。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式C也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下额外的峰：16.2、17.8、24.4、30.8、31.3、33.0。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式C也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下其它峰：13.4、18.4、28.7、29.5、30.0、34.1、36.0、36.7、39.5、42.7、45.3、48.0。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式C也可通过选自上面所列23个峰中的五个或更多个峰的任意组合来表征，优选在低角度的峰。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式C的代表性粉末XRD图显示在图2中。
不希望受理论束缚，形式C在室温和小于40%并降至约10%(或甚至可能降至4%)的相对湿度为热力学稳定形式。该宽范围的热力学稳定性(与形式B、D或E相比)(其在较高温度时额外加宽)使形式C成为在高于25°C的温度进行的制备方法、存储或使用时所选择的形式。粉末X射线衍射和DSC表明了形式C的结晶性质。加热速度为10°C/min的热重分析法(TG)表明在室温和150°C之间失水量为约9.8至11.4%，对应于含水量为约1.9至2.3个水分子/亚甲蓝分子。在优选的实施方案中，加热速度为10°C/min的热重分析法表明在室温和150°C之间失水量为约9.8至10.7%，分两个步骤进行。总失水量对应于几乎正好为两个水分子/亚甲蓝分子的含水量。存在两个步骤为形式C的TG分布的特征。TG分析使形式C与形式A和E区分开。
形式C也可用差式扫描量热法(DSC)表征。当在金坩埚中以加热速度100°C/min进行DSC时，形式C具有在151°C和183°C的两个吸热最大值。
形式C也可用衰减总反射红外(ATR-IR)光谱法表征。形式C的IR特征信号在1497/1483(双峰)、1438、1301和1060cm-1处。
所得的结晶形式C为具有金色光泽的浅绿色粉末。
本发明另一个方面为形式C的制备方法，所述方法为用二甲基亚砜重结晶含水的甲基锍氯化物或特定的水合物。
也可通过以下方式制备形式C，所述方式为在少量水存在下，在乙腈或异丙醇中使形式A或B或其它多晶型形式混悬平衡。因此，本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物形式C的制备方法，其中将含水甲基锍氯化物或甲基锍氯化物的各种水合物的混合物或甲基锍氯化物的具体水合物混悬在含有少量水的溶剂中并在环境温度搅拌，所述溶剂选自异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、2-丁酮和乙腈，或它们的混合物。
所选的有机溶剂(包括至少两种溶剂的混合物)优选在分离该结晶产物的温度(通常在室温或更低)就MTC二水合物形式C而言具有差的溶解度。优选的是在室温小于20g/l的溶解度特别是小于2g/l的溶解度。所述溶剂与水混溶，并且其蒸汽压优选超过水的蒸汽压。
就溶剂的量而言，水合物在混悬液中的量可为约1至70wt%，优选5至60wt％，更优选5至50wt％，特别优选为10至40wt%。环境温度可指15至30°C的温度，优选20至25°C。
所述适当少量的水依赖于由最初加入的甲基锍氯化物水合物所提供的水的量、甲基锍氯化物在混悬液中的浓度和在所选溶剂中的作为含水量函数的水活度。当在室温进行时，转化过程结束时的含水量务必对应于0.04至0.4的水活度，优选0.1至0.3(分别对应于4至40%的相对湿度和10至30%的相对湿度)。
为了使其它形式转化成形式C，所述处理的时间应当足够长。处理时间主要依赖于混悬液中的固体量和起始物质的组成并且可从数小时至数天。
转化成形式C后，可分离所述固体。通过过滤分离所述固体。分离后，可将溶剂从形式C中除去。可在真空和在低于100°C优选低于50°C且最优选接近室温的温度除去溶剂。可选择地，可使具有相对湿度(对应于所述水合物的稳定性范围)的气流通过样品来进行干燥。
本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物结晶形式D。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式D具有在以下2θ值(±0.1°)含有特定峰的X射线粉末衍射图：7.0、8.5、12.0、14.4、25.3、25.7、27.5。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式D也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下额外峰：6.0、10.4、20.9、21.1、21.7、22.3、23.7、24.5、26.9、28.5、29.0、30.4、31.8。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式D也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下额外峰：9.8、16.3、17.1、18.1、34.9、41.5、46.5。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式D也可通过选自上面所列27个峰中的五个或更多峰的任意组合来表征，优选在低角度的峰。
甲基锍氯化物二水合物结晶形式D的代表性粉末XRD图显示在图3中。
不希望受理论束缚，形式D在室温和整个相对湿度范围内为热力学亚稳定的。粉末X射线衍射和DSC表明了形式D的结晶性质。热重分析法(TG，加热速度10°C/min)导致在室温和150°C之间的失水量为约9.3至11.2%，对应于含水量为约1.9至2.3个水分子/亚甲蓝分子。所述TG分析使形式D与形式A和E区分开。
形式D也可使用差式扫描量热法(DSC)表征。当在金坩埚中以加热速度100°C/min进行DSC时，形式D具有在164°C和185°C的两个吸热峰最大值，并且在接近63°C观察到基线中的台阶(step)。
形式D也可用衰减总反射红外(ATR-IR)光谱法表征。形式D的IR特征信号在1181、1140、1066、951和831cm-1处。
所得到的结晶形式D为灰色至紫色粉末。
纯的形式D可通过诸如以下沉淀方法制备：将于良好溶剂中的溶液加至过量非溶剂中。因此，本发明另一个方面为甲基锍氯化物二水合物形式D的制备方法，包括将甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在甲醇中并通过将叔丁基甲基醚加至所述甲醇溶液中或通过将所述甲醇溶液加至叔丁基甲基醚中来将所述溶液与叔丁基甲基醚混合。
本发明另一个方面为制备基本纯的甲基锍氯化物二水合物形式D的方法，包括将甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在乙酸中，并通过将甲苯加至所述乙酸溶液中或通过将所述乙酸溶液加至甲苯中将所述溶液与甲苯合并。
以甲醇或乙酸的量计，形式A在甲醇或乙酸溶液中的浓度范围为1至30wt%，优选为5至20wt%。叔丁基甲基醚或甲苯的量可等于甲醇或乙酸的体积，但优选超过该体积至少5倍，更优选10倍。
在上面两种方法中的任一种中，在形式D沉淀后，可通过过滤分离固体。分离后，可从形式D中除去溶剂。通过真空干燥或在惰性气流中除去溶剂，由此使所有方法步骤中的相对空气湿度小于50%，优选小于40%。
本发明还发现，亚甲蓝形成结晶一水合物。
本发明另一个方面为甲基锍氯化物一水合物结晶形式E。
甲基锍氯化物一水合物结晶形式E具有在以下2θ值(±0.1°)含有特定峰的特征性X射线粉末衍射图：9.0、12.5、14.1、14.4、18.1、23.2、24.1、26.0。
甲基锍氯化物一水合物结晶形式E也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下额外峰：24.5、27.2。
甲基锍氯化物一水合物结晶形式E也可在X射线粉末衍射图中在以下2θ值(±0.1°)具有以下额外峰：21.8、22.1、28.4、29.6、32.0、39.3、41.7、47.1。
甲基锍氯化物一水合物结晶形式E也可通过选自上面所列18个峰中的五个或更多峰的任意组合来表征，优选在低角度的峰。
甲基锍氯化物一水合物结晶形式E的代表性粉末XRD图显示在图4中。
不希望受理论束缚，形式E在室温和小于约10%或小于约4%并降至约2%的相对湿度为热力学稳定的。粉末X射线衍射表明了形式E的结晶性质。热重分析法(TG，加热速度10°C/min)导致在室温和110°C之间失水量为5.1%至5.4%，对应于含水量为一个水分子/亚甲蓝分子。TG可用于将形式E与形式A、B、C和D区分开。
形式E也可用差式扫描量热法(DSC)表征。当在金坩埚中以加热速度100°C/min进行DSC时，形式E在高至接近220°C的分解温度未显示热事件。
形式E也可用衰减总反射红外(ATR-IR)光谱法表征。形式E的IR特征信号在1350、1323、1242、1218、1175、1134和1035cm-1处。
所得的结晶形式E为土黄色粉末。
纯的形式E可通过在干燥条件下使含水甲基锍氯化物或形式A、B、C或D或它们的混合物在溶剂中混悬平衡来制备。适当的溶剂包括在制备甲基锍氯化物二水合物形式C的混悬平衡中使用的那些溶剂，即异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丁醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、2-丁酮和乙腈。因此，本发明另一个方面为甲基锍氯化物一水合物结晶形式E的制备方法，其中在环境温度，将含水甲基锍氯化物或甲基锍氯化物的各种水合物的混合物或甲基锍氯化物的具体水合物在无水溶剂优选异丙醇中混悬。
就非溶剂的量而言，水合物在混悬液中的量可为1至70wt%，优选5至60wt%，更优选5至50wt%，以及特别优选的是10至40wt%。环境温度可指15至35°C，优选20至35°C的温度。可采用温度周期(历时例如30分钟从20至35°C)以促进水的去除。无水异丙醇是指异丙醇中的含水量小于1wt%，优选小于0.1wt%。
处理时间应足以实现转化成形式E。处理时间主要依赖于混悬液中固体的量并且可从数小时至数周。经适当平衡时间后，务必除去溶剂并用新的无水溶剂替换，目的是保持低的含水量。
形成形式E后，可分离所述固体。通过过滤分离所述固体。分离固体后，可将溶剂从形式E中除去。可在真空并在低于100°C、优选低于50°C和最优选接近室温的温度除去溶剂。可选择地，可使具有相对湿度(对应于所述水合物的稳定性范围)的气流通过样品来进行干燥。
纯度
在上面每个方面中，甲基锍氯化物优选基本为所描述的形式。“基本为所描述的形式”是指至少50wt%甲基锍氯化物为所描述的形式，优选至少70wt%、80wt%或90wt%。在一些实施方案中，至少95wt%、99wt%或甚至99.5wt%或更高可为所描述的结晶形式。
在上面每个方面中，甲基锍氯化物优选基本无溶剂。本申请使用的术语“基本无溶剂”是指仅具有不显著量的任意溶剂的形式，例如总计具有0.5wt%或更低的任意溶剂的形式。任意溶剂的总量可为0.25wt%、0.1wt%、0.05wt%或0.025wt%或更低。
组合物
本发明一个方面涉及含有如本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E的组合物。
在一个实施方案中，所述组合物还含有药用载体、稀释剂或赋形剂。
使病原体失活的方法
本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在使样品(例如血液或血浆样品)中的病原体失活的方法中的用途，所述方法包括将所述化合物引入到样品中并使所述样品暴露于光。
医学处理方法
本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E，其用在通过疗法处理(例如，治疗疾病病症)人或动物体的方法中。
本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在制备用于治疗疾病病症的药物中的用途。
本发明一个方面涉及本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E在治疗疾病病症中的用途。
本发明一个方面涉及在患者中治疗疾病病症的方法，包括向所述患者给予治疗有效量的本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E。
疾病病症
在一个实施方案中，所述疾病病症为tau病变(tauopathy)。
"tau病变"为其中tau蛋白(及其异常功能或加工)发挥作用的病症。阿尔茨海默病为tau病变的实例。神经变性障碍诸如皮克病(Pick's disease)和进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy)(PSP)的发病机理看上去与病理性截短的tau聚集物分别在齿状回和新皮质的星状锥体细胞中的累积有关。其它痴呆包括额颞痴呆(fronto-temporal dementia)(FTD)；与染色体相关的帕金森综合征(parkinsonism linked to chromosome 17)(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-肌萎缩综合症(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophycomplex)(DDPAC)；核-桥脑-黑质退化(pallido-ponto-nigraldegeneration)(PPND)；Guam-ALS综合征；核-黑质-苍白球退化(pallido-nigro-luysian degeneration)(PNLD)；皮质-基底核退化(cortico-basaldegeneration)(CBD)和其它(参见，例如Wischik,C.M.,Theuring,F.&Harrington,C.R.(2000)The molecular basis of tau protein pathology inAlzheimer’s disease and related neurodegenerative dementias.In Neurobiologyof Alzheimer’s Disease(Eds.D.Dawbarn&S.J.Allen)Oxford University Press,Oxford,103-206，特别是其中的表5.1)。主要或部分以异常tau累积为特征的这些疾病中的每一种在本申请中被称作"tau病变"。
一个实施方案中，所述疾病病症为阿尔茨海默病(AD)。
一个实施方案中，所述疾病病症为皮肤癌。
一个实施方案中，所述疾病病症为黑素瘤。
一个实施方案中，所述疾病病症为病毒疾病病症、细菌疾病病症或原虫疾病病症。
一个实施方案中，所述原虫疾病病症为疟疾。在该实施方案中，处理可与另一种抗微生物药联合，例如与氯喹或阿托伐醌联合。
一个实施方案中，所述病毒疾病病症是由丙型肝炎病毒、HIV或西尼罗河病毒(West Nile)造成的。
处理
本申请在治疗病症的语境中使用的术语"处理"大体上涉及处理和治疗在其中实现某种期望的治疗作用(例如抑制病症的进展)的人或动物(例如，在兽医应用中)，并且包括使进展速度降低、使进展速度停止、病症消退、病症改善和病症治愈。还包括作为预防措施(即，预防(prophylaxis)、防止(prevention))的处理。
本申请使用的术语"治疗有效量"涉及当根据期望的治疗方案给予时有效产生某种期望的治疗作用的活性化合物或物质、含有活性化合物的组合物或剂型的量，其与合理的益处/风险比例相称。
术语"处理"包括联合处理和治疗，其中将两种或多种处理或治疗组合，例如顺序组合或同时组合。
处理和治疗的实例包括但不限于化学疗法(给予活性剂，包括例如药物、抗体(例如，如在免疫疗法中)、前药(例如，如在光动力学疗法中、GDEPT、ADEPT等中)；外科手术；放射疗法；和基因疗法。
给药途径
可通过任意便利的给药途径将甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E或含有其的药物组合物给予至受试者/患者，不管其是全身的/外周的或局部的(即，在所期望的作用位点)。
给药途径包括但不限于口服(例如，通过吞服)；含服；舌下；透皮(包括例如，通过贴剂、膏剂等)；透粘膜(包括例如，通过贴剂、膏剂等)；鼻内(例如通过鼻腔喷雾剂)；眼部(例如，通过滴眼剂)；肺部(例如，通过吸入疗法或吹入疗法，使用例如经气雾剂(例如通过口或鼻))；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过阴道栓剂)；肠胃外给药，例如，通过注射包括皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、椎管内注射、囊内注射、囊下注射、眼眶内注射、腹膜内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射和胸骨内(intrastemal)注射(包括，例如导管内注射到脑中)；通过例如皮下或肌内植入埋入库(depot)或储库(reservoir)。
受试者/患者
所述受试者/患者可为动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋类动物(例如，袋鼠、袋熊)、单孔类动物(例如，鸭嘴兽)、啮齿类动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔子)、鸟类动物(例如，鸟)、犬科动物(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马科动物(例如，马)、猪科动物(例如，猪)、羊科动物(例如，羊)、牛族动物(例如，奶牛)、灵长类动物、类人猿(例如，猴子或猿)、猴(例如，狨猴、狒狒)、猿(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
此外，所述受试者/患者可为其发育形式中的任一种，例如，胎儿。
在优选实施方案中，所述受试者/患者为人。
制剂
尽管可单独使用(例如，给药)甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E，但通常优选的是将其作为组合物或制剂提供。
一个实施方案中，所述组合物为药物组合物(例如，制剂(formulation)、制品(preparation)、药物(medicament))，其包含本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E和药用载体、稀释剂或赋形剂。
一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，其包含本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E中的至少一种以及一种或多种本领域技术人员已知的其它药用成分，所述其它药用成分包括但不限于药用载体、稀释剂、赋形剂、辅料、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
一个实施方案中，所述组合物还包含其它活性剂，例如包含其它治疗剂或预防剂。
适当的载体、稀释剂、赋形剂等可在标准药学教材中找到。参见，例如，Handbook of Pharmaceutical Additives,2nd Edition(eds.M.Ash and I.Ash),2001(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott,New York,USA),Remington's Pharmaceutical Sciences,20th edition,pub.Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd edition,1994。
本发明另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括将本申请所定义的[11C]-放射标记的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E与一种或多种本领域技术人员已知的其它药用成分例如载体、稀释剂、赋形剂等混合在一起。如果配制成离散单元(例如，片剂等)，每个单元含有预定量(剂量)的活性化合物。
本申请使用的术语"药用的"涉及化合物、成分、物质、组合物、剂型等，在合理医学判断范围内它们适用于与存在问题的受试者(例如，人)的组织接触而无过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，其与合理的益处/风险比例相称。就与所述制剂的其它成分相容而言，每种载体、稀释剂、赋形剂等必须是"可接受的"。
所述制剂可通过药学领域公知的任意方法制备。所述方法包括使活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体缔合(association)。大体上，可通过以下方式制备所述制剂：使活性化合物与载体(例如，液体载体、微细粉碎的固体载体等)均匀且充分地缔合在一起，然后如果有必要使产物成型。
可制备所述制剂以提供快速或缓慢释放；立即释放、延迟释放、定时释放或持续释放；或它们的组合。
适于肠胃外给药(例如，通过注射)的制剂包括活性成分溶解、混悬其中的水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体(例如，溶液剂、混悬剂)或提供所述活性成分(例如，在脂质体或其它微粒中)的水性或非水性、等渗、无热原、无菌液体(例如，溶液剂、混悬剂)。所述液体可额外含有其它药用成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂和使所述制剂与预期接受者的血液(或其它相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如，水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适用于所述制剂中的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格溶液(Ringer's Solution)或乳酸林格注射液(Lactated Ringer's Injection)。通常，所述活性成分在所述液体中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如从约10ng/ml至约1μg/ml。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，这仅需要在使用前即时加入无菌液体载体例如注射用水。可由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射用溶液和混悬液。
优选制剂的实例
本发明一个方面涉及剂量单位(例如，药物片剂或胶囊剂)，其含有20至300mg本申请所述的甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E和药用载体、稀释剂或赋形剂。
一个实施方案中，所述剂量单位为片剂。
一个实施方案中，所述剂量单位为胶囊剂。
一个实施方案中，所述量为20至200mg。
一个实施方案中，所述量为约20mg。
一个实施方案中，所述量为约60mg。
一个实施方案中，所述量为约100mg。
一个实施方案中，所述量为约150mg。
一个实施方案中，所述量为约200mg。
一个实施方案中，所述药用载体、稀释剂或赋形剂为甘油酯(例如，Gelucire月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯PhEur,USP)和胶体二氧化硅(例如，2%Aerosil胶体二氧化硅PhEur,USP)中的一种或两种或包括甘油酯(例如，Gelucire月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯PhEur,USP)和胶体二氧化硅(例如，2%Aerosil胶体二氧化硅PhEur,USP)中的一种或两种。
剂量
本领域技术人员应当理解的是，甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E以及含有甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E的组合物的适当剂量可随患者变化。确定最佳剂量通常牵涉治疗益处水平与任意风险或有害副作用之间的平衡。所选择的剂量水平依赖于多种因素包括但不限于具体化合物的活性、给药途径、给药时间、所述化合物的排泄速度、治疗的持续时间、组合中使用的其它药物、化合物和/或物质、病症的严重程度以及所述患者的种类、性别、年龄、体重、病症、一般健康状况和在先的医疗史。化合物的量和给药途径最终由医师、兽医或临床医师决定，但一般而言，选择所述剂量以在作用位点达到局部浓度，所述剂量实现所期望的作用而不造成大量有害或有毒的副作用。
可在整个治疗过程中按一种剂量连续或间歇(例如，适当间隔的分份剂量)给药。确定最有效手段和给药剂量的方法是本领域技术人员公知的并随用于治疗的制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者而变化。可进行单次或多次给药，其中剂量水平和模式由进行治疗的医师、兽医或临床医师选择。
大体上，甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E的适当剂量范围为约100ng至约25mg(更常见的为约1μg至约10mg)/kg受试者的体重/日。
一个实施方案中，将甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E按以下剂量方案给予至人类患者：约100mg，每天3次。
一个实施方案中，将甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E按以下剂量方案给予至人类患者：约150mg，每天2次。
一个实施方案中，将甲基锍氯化物二水合物形式B、C或D或甲基锍氯化物一水合物形式E按以下剂量方案给予至人类患者：约200mg,每天2次。
附图说明
图1为含水的甲基锍氯化物结晶形式B的特征性X射线粉末衍射图；
图2为甲基锍氯化物二水合物结晶形式C的特征性X射线粉末衍射图；
图3为甲基锍氯化物二水合物结晶形式D的特征性X射线粉末衍射图；
图4为甲基锍氯化物一水合物结晶形式E的特征性X射线粉末衍射图。
以下实施例示例说明本发明而不限制所述范围。
具体实施方案
实施例:
粉末X射线衍射(PXRD)：PXRD在Bruker D8高级粉末X射线衍射仪上使用CuKα辐射来进行。使用波长1.54180由2θ值计算D-间隔。大体上，2θ值在±0.1-0.2°误差内。因此，d-间隔值的实验误差依赖于峰位置。
差式扫描量热法(DSC)：Perkin Elmer DSC 7，在环境条件下在密封的金样品盘上进行测量。使用20K/min或100K/min的加热速度。本申请给出的所有熔点由DSC测量的峰温度确定。
热重分析法(TG)：Perkin Elmer TGS 2。铝坩埚(敞口)，氮气气氛，加热速度为10°C min-1，温度范围为25-350°C。
具有IR检测的热重测量(TG-FTIR)：与Bruker FTIR光谱仪Vector 22(具有针孔的样品盘，氮气气氛，加热速度为10K/min)连接的NetzschThermo-Microbalance TG 209。
水合物形式A
可通过以下方式得到甲基锍氯化物五水合物形式A：将根据WO2006/032879制备的产物用0.1M盐酸重结晶并在约60mbar和室温真空干燥(参见实施例17)。作为对比，表1中给出了形式A的d-值
表1：结晶形式A的d-间隔
括号内的缩写是指：(vs)=非常强的强度；(s)=强的强度；(m)=中等强度；和(w)=弱强度。
形式A在ATR-IR中的IR特征信号在1491、1421、1356、1225/1215(双峰)、1177和1151cm-1处。
A)多晶型形式B的制备
实施例A1:
将150mg结晶的甲基锍氯化物五水合物在35%相对湿度加热至60°C且保持5天。对产物进行的热重分析法表明高至150°C温度的质量损失为10.6%，这对应于存在两当量水。PXRD显示其为结晶样品。粉末X射线衍射图显示在图1中，并且具有相应d-间隔值(单位为)的特征峰(单位为2θ)在表2中给出。DSC(-50°C至210°C,100°C/min,金坩埚)显示出在186°C的熔化峰，其中肩峰朝向较低温度。
表2：水合物形式B的d-间隔
实施例A2:
在具有约9%相对湿度的潮湿氮气流中，在用小的磁力搅拌子搅拌下，将1g污染有少量形式B的甲基锍氯化物五水合物结晶形式A粉末在室温储存3周。3周后脱水结束并定量得到甲基锍氯化物二水合物形式B，其为浅绿色结晶粉末。PXRD对应于实施例A1的PXRD。
实施例A3:
在具有约14%相对湿度的潮湿氮气流中，在用小的磁力搅拌子搅拌下，将2g污染有少量形式B的甲基锍氯化物五水合物结晶形式A粉末在室温储存4周。3周后脱水结束并定量得到甲基锍氯化物二水合物形式B，其为浅绿色结晶粉末。PXRD对应于实施例A1的PXRD。
B)多晶型形式C的制备
实施例B1:
将甲基锍氯化物五水合物形式A和甲基锍氯化物二水合物形式B的170mg混合物在2ml乙腈中混悬并在室温搅拌4天。过滤出固体并在1mbar和室温真空干燥15分钟。得到110mg甲基锍氯化物二水合物形式C，其为浅绿色结晶粉末。
PXRD显示其为结晶样品。粉末X射线衍射图显示在图2中，并且表3中给出具有相应d-间隔值的特征峰(2θ)。TG-FTIR显示在室温和150°C之间两步的质量损失为约11.4%，这对应于含水量为2.2当量(其稍微多于就二水合物所预期的含水量)。DSC(-50°C至210°C,100°C/min,金坩埚)显示在151°C和183°C的两个吸热峰。
表3：水合物形式C的d-间隔
实施例B2:
在约100°C，将甲基锍氯化物五水合物形式A和甲基锍氯化物二水合物形式B的175mg混合物溶解在约3ml二甲基亚砜(DMSO)中。使溶液冷却至室温并在冰箱中储存过夜。使冷的固体混合物温热至室温，DMSO由此熔化。过滤出剩余的固体并在1mbar和室温真空干燥。得到135mg浅绿色甲基锍氯化物二水合物形式C。PXRD对应于实施例B1的PXRD。
实施例B3:
将2g甲基锍氯化物五水合物形式A在10ml乙腈中混悬并在室温搅拌6天。过滤出固体并在1mbar和室温真空干燥15分钟。将该操作重复两次。得到纯的甲基锍氯化物二水合物形式C，其为浅绿色结晶粉末。PXRD对应于实施例B1的PXRD。热重分析法显示在室温和150°C之间两步的质量损失为9.8%。总质量损失几乎完全对应于2当量的含水量。
实施例B4:
将甲基锍氯化物五水合物形式A、甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C和甲基锍氯化物二水合物形式D的100mg混合物在含有20μl水(对应于约12%相对湿度)的2ml异丙醇中混悬。将混悬液在室温搅拌6天。过滤出固体并在1mbar和室温真空干燥5分钟。这得到纯的甲基锍氯化物二水合物形式C，其为浅绿色结晶粉末。PXRD对应于实施例B1的PXRD。
实施例B5:
将含有甲基锍氯化物五水合物形式A、甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C和甲基锍氯化物二水合物形式D的100mg混合物在含有50μl水(约28%相对湿度)的2ml异丙醇中混悬。将混悬液在室温搅拌6天。过滤出固体并在1mbar和室温真空干燥5分钟。这得到纯的甲基锍氯化物二水合物形式C，其为浅绿色结晶粉末。PXRD对应于实施例B1的PXRD。
将100mg粉末状产物以1至/0.5cm2的压力压成片剂。形式C保留在所述片剂中。PXRD对应于实施例B1的PXRD。
实施例B6:
将500mg甲基锍氯化物五水合物形式A在10ml异丙醇中混悬并搅拌2周。过滤出固体并在1mbar和室温真空干燥5分钟。这得到甲基锍氯化物二水合物形式C，其为浅绿色结晶粉末。PXRD对应于实施例B1的PXRD。
C)水合物形式D的制备
实施例C1:
将100mg甲基锍氯化物二水合物形式B溶解在2ml纯乙酸中。用0.2μm注射器式滤器过滤所述溶液并加至10ml甲苯中。历时一短段的时间形成粘性沉淀物A。沉淀后约3分钟过滤出固体，用甲苯洗涤并在1mbar和室温真空干燥15分钟。这得到70mg甲基锍氯化物二水合物形式D，其为灰色至紫色的结晶粉末。
PXRD显示为结晶样品。粉末X射线衍射图显示在图3中，并且表4中给出具有相应d-间隔值的特征峰(2θ)。TG显示约9.3%的质量损失，并且TG-FTIR显示在室温和150°C之间约11.0%的质量损失，对应于含水量为2.2当量(稍微多于就二水合物所预期的含水量)。DSC(-50°C至210°C,100°C/min,金坩埚)显示在164°C和185°C的吸热峰。
表4：多晶型形式D的d-间隔
实施例C2:
将118mg甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在2ml纯乙酸中。用0.2μm注射器式滤器过滤所述溶液并加至10ml甲苯中。历时一段短的时间形成粘性沉淀物。沉淀后约3分钟过滤出所述固体，用甲苯洗涤并在室温干燥60分钟。这得到甲基锍氯化物二水合物形式D，其为灰色至紫色结晶粉末。PXRD对应于实施例C1的PXRD。
实施例C3:
将1g甲基锍氯化物五水合物形式A溶解在10ml甲醇中。用0.2μm注射器式滤器过滤所述溶液并在非搅拌下加至100ml叔丁基甲基醚(tBME)中。历时一段短的时间形成沉淀物。沉淀后约3分钟过滤出所述固体，用tBME洗涤并在氮气流中干燥1小时。这得到850mg甲基锍氯化物二水合物形式D，其为灰色-紫色结晶粉末。PXRD对应于实施例C1的PXRD。
D)水合物形式E的制备
实施例D1:
将含有甲基锍氯化物五水合物形式A、甲基锍氯化物二水合物形式B、甲基锍氯化物二水合物形式C和甲基锍氯化物二水合物形式D的80mg混合物在含有小于0.1wt%水的2ml无水异丙醇中混悬。将混悬液在25°C至35°C的温度周期搅拌1周。过滤固体并在1mbar和室温真空干燥5分钟。这得到甲基锍氯化物一水合物形式E，其为土黄色结晶粉末。
PXRD显示其为结晶样品。所述粉末X射线衍射图显示在图4中，并且表5中给出了具有相应d-间隔值的特征峰(2θ)。TG显示室温至125°C约5.1%的质量损失，这对应于含水量为1当量。DSC(-50°C至210°C,100°C/min,金坩埚)显示在高至约200°C的分解温度无热事件。
表5：多晶型形式E的d-间隔
实施例D2:
将1g甲基锍氯化物五水合物形式A在20ml无水异丙醇中混悬并在室温搅拌3天。过滤出固体，重新在10ml无水异丙醇中混悬并再搅拌9天。再次过滤出固体。当变成无溶剂时，滤饼转变为土黄色。在干燥氮气流中除去残余的异丙醇，保持2小时。这得到700mg甲基锍氯化物一水合物形式E，其为土黄色结晶粉末。PXRD对应于实施例D1的PXRD。
实施例D3:
将1g甲基锍氯化物五水合物形式A在10ml无水异丙醇中混悬并在室温搅拌1天。过滤出固体，再次在10ml无水异丙醇中混悬并搅拌3天。再将过滤、重新混悬和搅拌重复一次。所述固体转变为土黄色。最后，过滤出土黄色固体并在氮气流中除去残余的异丙醇，保持2小时。这得到650mg甲基锍氯化物一水合物形式E，其为土黄色结晶粉末。PXRD对应于实施例D1的PXRD。

Claims (9)

1.结晶的甲基锍氯化物二水合物，其为形式C，其在粉末X射线衍射图中具有以下特征峰：
2.权利要求1的化合物，其在粉末X射线衍射图中具有以下特征峰：
3.权利要求1至2中任一项的化合物，当在差式扫描量热法中以100℃/分钟的速度加热时，其具有在151℃和183℃的两个吸热最大值。
4.制备权利要求1至3中任一项的为形式C的甲基锍氯化物二水合物的方法，其中将含水的甲基锍氯化物或其各种水合物的混合物混悬在含有水的溶剂中并在环境温度搅拌以生成形式C，所述溶剂选自异丙醇和乙腈；然后分离固体；以及从所述固体中除去溶剂。
5.药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项的甲基锍氯化物二水合物形式C。
6.药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项的甲基锍氯化物二水合物形式C和药用载体。
7.药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项的甲基锍氯化物二水合物形式C和药用赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1至3中任一项的甲基锍氯化物二水合物形式C在制备用于治疗疾病病症的药物中的用途。
9.权利要求1至3中任一项的甲基锍氯化物二水合物形式C在制备用于治疗tau病变、阿尔茨海默病(AD)、皮肤癌、黑素瘤、丙型肝炎、HIV或西尼罗河病毒的药物中的用途。
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