JPH04169585A - (S)―10―(1―アミノシクロプロピル)―9―フルオロ―3―メチル―7―オキソ―2,3―ジヒドロ―7H―ピリド[1,2,3―de][1,4]ベンゾオキサジン―6―カルボン酸の製剤化方法 - Google Patents
(S)―10―(1―アミノシクロプロピル)―9―フルオロ―3―メチル―7―オキソ―2,3―ジヒドロ―7H―ピリド[1,2,3―de][1,4]ベンゾオキサジン―6―カルボン酸の製剤化方法Info
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- JPH04169585A JPH04169585A JP29441690A JP29441690A JPH04169585A JP H04169585 A JPH04169585 A JP H04169585A JP 29441690 A JP29441690 A JP 29441690A JP 29441690 A JP29441690 A JP 29441690A JP H04169585 A JPH04169585 A JP H04169585A
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Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野コ
本発明は、(S)−10−(1−アミノシクロプロピル
)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドローフH−ピリド[1,2,3−de][1,4
]ベンゾオキサンソ−6−カルボン酸(以下、T−37
61と略記する。)の製剤化方法に関する。
)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドローフH−ピリド[1,2,3−de][1,4
]ベンゾオキサンソ−6−カルボン酸(以下、T−37
61と略記する。)の製剤化方法に関する。
[従来の技術]
T−3761は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌に対
して優れた抗菌力を有し、β−ラクタマーゼ産生菌に対
しても有効であることが知られている(特開平2−28
178号)。
して優れた抗菌力を有し、β−ラクタマーゼ産生菌に対
しても有効であることが知られている(特開平2−28
178号)。
T −3761を直接打錠または乾式造粒すると、T−
3761は、製造機械に大量に付着する。そのため、T
−3761を粉体のまま扱うことは、極めて困難であっ
た。
3761は、製造機械に大量に付着する。そのため、T
−3761を粉体のまま扱うことは、極めて困難であっ
た。
一方、T−3761を通常の方法で、結合剤の水溶液を
用いて水系湿式造粒すると、T−3761・−水和物(
以下、T−3761水和物と略記する。)が容易に生成
し、製剤の物性に大きな影響を与える。中でも、錠剤の
崩壊時間および溶出時間の極端な延長を米たし、また、
崩壊時間および溶出時間が一足でないため、バイオアベ
イラビリティ−(bioava、1lability
>の低下が認められた。
用いて水系湿式造粒すると、T−3761・−水和物(
以下、T−3761水和物と略記する。)が容易に生成
し、製剤の物性に大きな影響を与える。中でも、錠剤の
崩壊時間および溶出時間の極端な延長を米たし、また、
崩壊時間および溶出時間が一足でないため、バイオアベ
イラビリティ−(bioava、1lability
>の低下が認められた。
[発明が解決しようとする課題]
このような状況下において、T−3761水和物を含有
しない造粒末を提供する経済的かつ簡便な方法の開発が
望まれていた。具体的には、T−3761を製剤化する
水系湿式造粒工程において、T−3761水和物を含有
しない造粒末を得る方法の開発が望まれていた。
しない造粒末を提供する経済的かつ簡便な方法の開発が
望まれていた。具体的には、T−3761を製剤化する
水系湿式造粒工程において、T−3761水和物を含有
しない造粒末を得る方法の開発が望まれていた。
[課題を解決するための手段]
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った
結果、T−3761を製剤化する水系湿式造粒工程にお
いて、その品温を40’C以上に維持し、さらに、40
℃以上で乾燥させることにより、T−3761水和物を
含有しない造粒末が得られることを見出し、本発明を完
成した。
結果、T−3761を製剤化する水系湿式造粒工程にお
いて、その品温を40’C以上に維持し、さらに、40
℃以上で乾燥させることにより、T−3761水和物を
含有しない造粒末が得られることを見出し、本発明を完
成した。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明方法は、T−3761の錠剤、顆粒剤、散剤また
は顆粒もしくは粉末などを充填するカプセル剤などの製
造に適用することができる。
は顆粒もしくは粉末などを充填するカプセル剤などの製
造に適用することができる。
本発明を実施するには、結合剤の水溶液もしくは含水溶
媒を、粉末(T−3761および製剤担体)に加えて作
る水系湿式造粒法または水もしくは含水溶媒を、粉末(
T−3761および製剤担体)および結合剤に加えて作
る水系湿式造粒法を適用することができる。本発明の水
系湿式造粒法を実施するには、品温を40℃以上に維持
しながら、造粒する。
媒を、粉末(T−3761および製剤担体)に加えて作
る水系湿式造粒法または水もしくは含水溶媒を、粉末(
T−3761および製剤担体)および結合剤に加えて作
る水系湿式造粒法を適用することができる。本発明の水
系湿式造粒法を実施するには、品温を40℃以上に維持
しながら、造粒する。
具体的には、T−3761の所定量を通常用いられる製
剤担体と共に混合した後、あらかじめ40℃以上、好ま
しくは、55℃以上に加温してあく。その中に、40℃
以上、好ましくは、55°C以上の結合剤の水溶液また
は含水溶媒を添加または噴霧し、ついで、品温を40℃
以上、好ましくは、55°C以上に維持しながら、造粒
する(または、ボもしくは含水溶媒をT−3761の所
定量、製剤担体および結合剤の混合物に加えて混合した
後、上記と同様にして造粒することもできる。)。
剤担体と共に混合した後、あらかじめ40℃以上、好ま
しくは、55℃以上に加温してあく。その中に、40℃
以上、好ましくは、55°C以上の結合剤の水溶液また
は含水溶媒を添加または噴霧し、ついで、品温を40℃
以上、好ましくは、55°C以上に維持しながら、造粒
する(または、ボもしくは含水溶媒をT−3761の所
定量、製剤担体および結合剤の混合物に加えて混合した
後、上記と同様にして造粒することもできる。)。
乾燥工程においては、乾燥温度を40°C以上に維持す
ることができれば、通常汎用される乾燥方法を適用する
ことができる。なお、この乾燥工程は、上記水系湿式造
粒工程の後に行うこともできるが、また、その工程中に
組み入れて行うこともできる。
ることができれば、通常汎用される乾燥方法を適用する
ことができる。なお、この乾燥工程は、上記水系湿式造
粒工程の後に行うこともできるが、また、その工程中に
組み入れて行うこともできる。
このようにして得られる造粒末は、必要に応じて、さら
に、製剤担体を加え、適切な成型手段により、錠剤、顆
粒剤、散剤または顆粒もしくは粉末などを充填するカプ
セル剤などに成型することができる。
に、製剤担体を加え、適切な成型手段により、錠剤、顆
粒剤、散剤または顆粒もしくは粉末などを充填するカプ
セル剤などに成型することができる。
製剤担体としては、当該分野で従来公知のものであれば
、すべて使用することができ、たとえば、乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロースおよびケイWl塩などの賦形剤;カンテン末
、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムおよびデンプンなど
の崩壊剤;精製タルク、ステアリン酸塩およびポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤;第四級アンモニウム塩お
よびラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤;並びに
デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロギシブロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤
などが挙げられ、これらの製剤担体を、一種または二種
以上、適亘混合して用いることができる。
、すべて使用することができ、たとえば、乳糖、白糖、
ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロースおよびケイWl塩などの賦形剤;カンテン末
、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムおよびデンプンなど
の崩壊剤;精製タルク、ステアリン酸塩およびポリエチ
レングリコールなどの滑沢剤;第四級アンモニウム塩お
よびラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤;並びに
デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ヒドロギシブロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ
ルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤
などが挙げられ、これらの製剤担体を、一種または二種
以上、適亘混合して用いることができる。
また、水系湿式造粒工程における溶媒としては、アセト
ン、メタノール、エタノール、プロパツール、プロピレ
ンゲ1ノコール、ボ1ソエチレングリコールまたはグリ
セリンなどの水に可溶の有機溶媒を水と併用した含水溶
媒を用いることもできるが、特に、水のみを溶媒として
用いるのが好適である。
ン、メタノール、エタノール、プロパツール、プロピレ
ンゲ1ノコール、ボ1ソエチレングリコールまたはグリ
セリンなどの水に可溶の有機溶媒を水と併用した含水溶
媒を用いることもできるが、特に、水のみを溶媒として
用いるのが好適である。
また、本発明の水系湿式造粒法は、上記したように、造
粒および乾燥中の品温を40℃以上に維持可能な任意の
方法を採用できるか、特に、通常汎用される、Wt拌造
粒法、流動層造粒法または湿式破砕造粒法などにより加
温造粒するのが好適で市る。
粒および乾燥中の品温を40℃以上に維持可能な任意の
方法を採用できるか、特に、通常汎用される、Wt拌造
粒法、流動層造粒法または湿式破砕造粒法などにより加
温造粒するのが好適で市る。
[実施例]
つぎに、本発明を具体的に天厖例を挙げて説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
なあ、寅施例で使用されている商品名および機械名の一
般名および機械は、それぞれ、つぎのとおりである。
般名および機械は、それぞれ、つぎのとおりである。
7ビセルP旧()1 (旭化成):結晶セルロースアビ
セルPH102(旭化成)“結晶セルロースAc−di
−sol(旭化成) :クロスカルメロースナトリ
ウム E、C,G−505(五徳薬品) :カルボキシメチル
セルロースカルシウム コリトン30 (8ASF) : ポリビニル
ピロリドンに3O NPC−L (日7!S:曹達) 、ヒドロキ
シプロピルでルロース ニーダ−;水平式ニーダ− (生地鉄工所) パワーミル °スクリーン型破砕造粒機く
開田精工) マルチプレックス :t!を拌造粒機(パウレツ
ク) 実施例に −ダーを約70℃に加温して、その中にT−37612
009、AC−(li−5ol 9’jif3J:U7
ビt’ルPH10149びを入れ、品温が55℃以上に
なるまで、加温しながら混合する。これに、60℃に加
温したコリトン30の10%(W/W)水溶液1209
を徐々に添加し、品温を55〜58℃に維持しながら練
合した。練合物を加温したパワーミルで粉砕し、直ちに
50℃で乾燥、ざらに粉砕して造粒末を得る。ついで、
アビセルPH102189、Ac−di−sol 9
’jおよびステアリン酸マグネシウム3gを混合し、打
錠末とする。得られた打錠末を直径7.5711ff+
基石面の杵で、1錠当り150 ng(T−37611
00mg金含有に打錠し、錠剤を得る。
セルPH102(旭化成)“結晶セルロースAc−di
−sol(旭化成) :クロスカルメロースナトリ
ウム E、C,G−505(五徳薬品) :カルボキシメチル
セルロースカルシウム コリトン30 (8ASF) : ポリビニル
ピロリドンに3O NPC−L (日7!S:曹達) 、ヒドロキ
シプロピルでルロース ニーダ−;水平式ニーダ− (生地鉄工所) パワーミル °スクリーン型破砕造粒機く
開田精工) マルチプレックス :t!を拌造粒機(パウレツ
ク) 実施例に −ダーを約70℃に加温して、その中にT−37612
009、AC−(li−5ol 9’jif3J:U7
ビt’ルPH10149びを入れ、品温が55℃以上に
なるまで、加温しながら混合する。これに、60℃に加
温したコリトン30の10%(W/W)水溶液1209
を徐々に添加し、品温を55〜58℃に維持しながら練
合した。練合物を加温したパワーミルで粉砕し、直ちに
50℃で乾燥、ざらに粉砕して造粒末を得る。ついで、
アビセルPH102189、Ac−di−sol 9
’jおよびステアリン酸マグネシウム3gを混合し、打
錠末とする。得られた打錠末を直径7.5711ff+
基石面の杵で、1錠当り150 ng(T−37611
00mg金含有に打錠し、錠剤を得る。
実施例2
ニーダ−を約70℃に加温して、その中にT−3761
2009、E、C,G−50569およびアビセルPI
−1101613を入れ、品温が55℃以上になるまで
、加温しながら混合する。これに、60℃に加温したカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムの2%(W/W)
水溶液150 gを徐々に添加し、品温を60〜68℃
に維持しながら練合した。実施例1と同様にして、造粒
末を得た後、アビセルPH10215g、E、C,G−
505129およびステアリン酸マグネシウム37を混
合し、打錠末とする。得られた打錠末を実施例1と同様
にして、1錠当り150 mg (T−3761100
#Iy含有)に打錠し、錠剤を得る。
2009、E、C,G−50569およびアビセルPI
−1101613を入れ、品温が55℃以上になるまで
、加温しながら混合する。これに、60℃に加温したカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムの2%(W/W)
水溶液150 gを徐々に添加し、品温を60〜68℃
に維持しながら練合した。実施例1と同様にして、造粒
末を得た後、アビセルPH10215g、E、C,G−
505129およびステアリン酸マグネシウム37を混
合し、打錠末とする。得られた打錠末を実施例1と同様
にして、1錠当り150 mg (T−3761100
#Iy含有)に打錠し、錠剤を得る。
実施例3
マルチプレックスのジャケットを約75℃に力0温して
、その中にT−37613009、Ac−di−sol
13.5yおよびアビセルP旧0173.5gを入れ
、品温が55°C以上になるまで、加温しながら混合す
る。これに、60℃に加温したコリトン30の10%(
W/W)水溶液180gを添加し、品温を45〜50℃
に維持しながら練合した。ついで、給気温度75°Cで
乾燥させ、T−3761の顆粒を得る。
、その中にT−37613009、Ac−di−sol
13.5yおよびアビセルP旧0173.5gを入れ
、品温が55°C以上になるまで、加温しながら混合す
る。これに、60℃に加温したコリトン30の10%(
W/W)水溶液180gを添加し、品温を45〜50℃
に維持しながら練合した。ついで、給気温度75°Cで
乾燥させ、T−3761の顆粒を得る。
参考例1
機械および結合剤を加温せずに、至温のまま、練合時の
品温を18〜27℃に維持しなから実施例1と同様にし
て、T−3761の錠剤を得る。
品温を18〜27℃に維持しなから実施例1と同様にし
て、T−3761の錠剤を得る。
参考例2
有効成分としてT−3761水和物を用い、参考例1と
同様にして、T−3761水和物の錠剤を得る。
同様にして、T−3761水和物の錠剤を得る。
つぎに、本発明の水系湿式造粒法で得られた製剤中の水
和物含有率、製剤の崩壊および溶出、ざらには製剤を投
与した場合の血中濃度に関する試験について述べる。
和物含有率、製剤の崩壊および溶出、ざらには製剤を投
与した場合の血中濃度に関する試験について述べる。
(1) 水和物検出試験
実施例]および参考例]で得られた造粒末中の水和物含
有率を、それぞれ、示差走査熱量計(理学電機: TA
S−200システム)(以下、DSCと略記する。)に
より測定した。その結果得られたチャートを、それぞれ
、図1および図2に示す。
有率を、それぞれ、示差走査熱量計(理学電機: TA
S−200システム)(以下、DSCと略記する。)に
より測定した。その結果得られたチャートを、それぞれ
、図1および図2に示す。
また、実施例1〜3並びに参考例1および2で得られた
造粒末中の水和物含有率を、それぞれ、ESCにより測
定した。その結果を表−1に示す。
造粒末中の水和物含有率を、それぞれ、ESCにより測
定した。その結果を表−1に示す。
!!−1
図1、図2f3よび表−1より、本発明の水系湿式造粒
法によれば、T−3761水和物が生成しないことは、
明らかである。
法によれば、T−3761水和物が生成しないことは、
明らかである。
(2) 崩壊および溶出試験
実施例1、参考例1および参考例2で得られた錠剤につ
き、それぞれ、崩壊試験および溶出試験を行った。
き、それぞれ、崩壊試験および溶出試験を行った。
(i) 崩壊試験は、試験液として日本薬局方の第1
液(p旧、2)または水を、それぞれ、使用して行った
。
液(p旧、2)または水を、それぞれ、使用して行った
。
その結果を、表−2に示す。
(U) 溶出試験は、試験液として日本薬局方の崩壊
試験法で用いられる第1液(pl(12)または第2液
(pH6,8>を、それぞれ、使用し、日本薬局方溶出
試験法第2法(パドル法)により、毎分50回転で試験
し、溶出率を求めた。
試験法で用いられる第1液(pl(12)または第2液
(pH6,8>を、それぞれ、使用し、日本薬局方溶出
試験法第2法(パドル法)により、毎分50回転で試験
し、溶出率を求めた。
その結果を、それぞれ、図3および図4に示す。
(i)および(i)の結果(表−2、図3および図4)
より、T−3761水和物を含有しない実施例1で得ら
れた錠剤は、T−3761水和物を含有する参考例1お
よび2で得られた錠剤に比べ、種々の条件で崩壊性およ
び溶出性が優れていることがわかる。
より、T−3761水和物を含有しない実施例1で得ら
れた錠剤は、T−3761水和物を含有する参考例1お
よび2で得られた錠剤に比べ、種々の条件で崩壊性およ
び溶出性が優れていることがわかる。
(3) ピーグル犬経口投与実験
実施例1および参考例1で得られた錠剤を、−夜絶食後
のピーグル大(雄、体重9〜12句、それぞれn=4)
に経口投与した。投与0.5.1,2,4゜6および8
時間後に、それぞれ、前肢静脈より採血し、高速液体ク
ロマトグラフィー(HPLC)法で、T−3761の含
量を定量し、T−3761の血清中濃度を求めた。
のピーグル大(雄、体重9〜12句、それぞれn=4)
に経口投与した。投与0.5.1,2,4゜6および8
時間後に、それぞれ、前肢静脈より採血し、高速液体ク
ロマトグラフィー(HPLC)法で、T−3761の含
量を定量し、T−3761の血清中濃度を求めた。
その個体別(ピーグル大8頭:N01〜Nα8)でのT
−3761の血清中濃度推移を、表−3に示す。
−3761の血清中濃度推移を、表−3に示す。
(以下余白)
!!−3f単位:R/ml)
往) NO,1〜No、4 : 貢11例1の錠
剤を軽口投与したピーグル大(4m) 11o、5〜No、8 : 参考例1の錠剤を経口
投与したピーグル大以上のことより、不発明の水系湿式
造粒法で得られる製剤は、崩壊性および溶出性に優れ、
すみやかに吸収され、個々の吸収にバラツキも少ないこ
とが明らかである。
剤を軽口投与したピーグル大(4m) 11o、5〜No、8 : 参考例1の錠剤を経口
投与したピーグル大以上のことより、不発明の水系湿式
造粒法で得られる製剤は、崩壊性および溶出性に優れ、
すみやかに吸収され、個々の吸収にバラツキも少ないこ
とが明らかである。
1発明の効果]
本発明の水系湿式造粒法で得られる製剤は、酎1から中
性まで広く崩壊・溶出性に優れているため、胃酸の過少
に関わらず、すみやかに吸収され、個人間の吸収にバラ
ツキも少ない製剤として有用でおる。
性まで広く崩壊・溶出性に優れているため、胃酸の過少
に関わらず、すみやかに吸収され、個人間の吸収にバラ
ツキも少ない製剤として有用でおる。
そのため、−船釣に胃酸の分泌が少ない老人に投与した
場合でも、崩壊性および溶出性に優れ、すみやかに吸収
され、がっ、吸収にバラツキが少ない、と考えられる。
場合でも、崩壊性および溶出性に優れ、すみやかに吸収
され、がっ、吸収にバラツキが少ない、と考えられる。
図1および図2は、実施例1および参考例1で得られた
造粒末のDSCチャートを示す。 図3および図4は、実施例1、参考例1および参考例2
で得られた錠剤の溶出試験の結果を示す。
造粒末のDSCチャートを示す。 図3および図4は、実施例1、参考例1および参考例2
で得られた錠剤の溶出試験の結果を示す。
Claims (1)
- (1)(S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−
9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベ
ンゾオキサンソ−6−カルボン酸を製剤化する水系湿式
造粒工程において、品温を40℃以上に維持し、さらに
、乾燥工程を40℃以上で行うことを特徴とする製剤化
方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2294416A JP2884110B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | (S)―10―(1―アミノシクロプロピル)―9―フルオロ―3―メチル―7―オキソ―2,3―ジヒドロ―7H―ピリド[1,2,3―de][1,4]ベンゾオキサジン―6―カルボン酸の製剤化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2294416A JP2884110B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | (S)―10―(1―アミノシクロプロピル)―9―フルオロ―3―メチル―7―オキソ―2,3―ジヒドロ―7H―ピリド[1,2,3―de][1,4]ベンゾオキサジン―6―カルボン酸の製剤化方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04169585A true JPH04169585A (ja) | 1992-06-17 |
JP2884110B2 JP2884110B2 (ja) | 1999-04-19 |
Family
ID=17807475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2294416A Expired - Fee Related JP2884110B2 (ja) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | (S)―10―(1―アミノシクロプロピル)―9―フルオロ―3―メチル―7―オキソ―2,3―ジヒドロ―7H―ピリド[1,2,3―de][1,4]ベンゾオキサジン―6―カルボン酸の製剤化方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2884110B2 (ja) |
-
1990
- 1990-10-31 JP JP2294416A patent/JP2884110B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2884110B2 (ja) | 1999-04-19 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |