ES2176206T5 - Derivados de ciclodextrinas que muestran solubilidad incrementada en el agua y utilizacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
SE DESCUBREN LOS DERIVADOS DE CICLODEXTRINA ETER SULFOALQUIL Y SU USO COMO AGENTES SOLUBILIZADORES PARA MEDICAMENTOS INSOLUBLES EN AGUA PARA ADMINISTRACION ORAL, INTRANASAL O PARENTERAL.
Description
Derivados de ciclodextrinas que muestran
solubilidad incrementada en el agua y utilización de los mismos.
La presente invención se refiere a la
utilización de derivados de ciclodextrina en compuestos
farmacéuticos orales y a compuestos farmacéuticos orales que
comprenden dichos derivados de ciclodextrina.
Las ciclodextrinas (CD) son un grupo de
oligosacáridos homólogos cíclicos que se obtienen a partir de la
degradación de almidón por acción de la enzima ciclodextrina
transglicosilasa elaborada por la bacteria Bacillus macerans.
Existen métodos publicados para la producción de ciclodextrina
transglicosilasa y también para preparar y aislar las
ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son moléculas cíclicas que
contienen seis o más unidades de
\alpha-D-glucopiranosa enlazadas
en las posiciones 1,4 por enlaces \alpha tal como en la amilosa.
Como consecuencia de esta disposición cíclica, la molécula se
caracteriza por no presentar un grupo extremorreductor ni un grupo
extremo no-reductor.
La molécula queda representada, a continuación,
con la fórmula esquemática (1), en la que los grupos hidróxilo se
han mostrado en posiciones 2, 3, y 6 de las unidades de
glucopiranosa.
El valor de n variable puede ser cualquier
número comprendido entre 4 y 6, o superior.
Cuando n=4 la molécula se conoce habitualmente
como \alpha-ciclodextrina o ciclohexaamilosa,
cuando n=5 la molécula se conoce comúnmente como
\beta-ciclodextrina o cicloheptaamilosa y cuando
n=6 la molécula se conoce comúnmente como
\gamma-ciclodextrina o ciclooctaamilosa. Cuando se
hace referencia en esta descripción a "ciclodextrina", se
comprende que incluye las formas anteriormente indicadas de
ciclodextrina y también las moléculas en las que n>6.
Se cree que, como consecuencia de la disposición
cíclica y de la conformación de las unidades de
\alpha-D-glucopiranosa, hay una
rotación libre limitada alrededor de los enlaces glucosídicos, y las
ciclodextrinas existen como moléculas de forma cónica con los
hidróxilos primarios situados en el extremo pequeño del cono y los
hidróxilos secundarios situados en la abertura grande del cono. La
cavidad está recubierta por átomos de hidrógeno de C_{3} y C_{5}
junto con los átomos de oxígeno glucosídicos resultando en una
cavidad relativamente lipofílica pero con una superficie externa
hidrofílica.
Como resultado de las dos regiones polares
separadas y de los cambios en la estructura del disolvente que
tienen lugar en la formación del complejo, las ciclodextrinas tienen
la capacidad de formar complejos con una serie de moléculas
orgánicas e inorgánicas. La formación de complejos por inclusión de
ciclodextrina con moléculas recibe la asignación de fenómeno
"hospedante-huésped".
Estas propiedades exclusivas de las
ciclodextrinas han tenido como resultado su aplicación comercial en
agricultura, tratamiento de aguas y tensoactivos, así como en
sistemas para la administración de medicamentos. La aplicación de
las ciclodextrinas en el campo farmacéutico ha tenido como resultado
el microencapsulado con liberación en el tiempo, mejor estabilidad
y solubilidad incrementada en el agua de diferentes
medicamentos.
Las ciclodextrinas son conocidas, de modo
general, por su mejora de la tasa de disolución de medicamentos.
Los complejos formados, no obstante, son también estables en
solución acuosa, de manera que la mejora en la disolución se ve
acompañada por un incremento de la solubilidad de saturación del
medicamento. Desafortunadamente, la misma
\beta-ciclodextrina, que forma los complejos más
estables con la mayor parte de medicamentos, tiene la solubilidad
en el agua más reducida, de manera que los medicamentos que forman
complejo con la misma no pueden ser llevados a solución en
concentraciones terapéuticas. La razón de ello parece ser debida a
la estructura cristalina de la propia
\beta-ciclodextrina.
Se conoce que la modificación química de las
ciclodextrinas modula sus características. Se han descrito
ciclodextrinas electroneutras por Parmerter y otros (Patente
U.S.A. Nº 3.453.259), y Gramera y otros (Patente U.S.A. Nº
3.459.731). Estos productos son obtenidos por la reacción de
condensación de ciclodextrinas con diferentes epóxidos o haluros
orgánicos.
Otros derivados comprenden ciclodextrinas con
características catiónicas (Parmerter (I); Patente U.S.A.
Nº
3.453.257), ciclodextrinas reticuladas insolubles (Solms; Patente U.S.A. Nº 3.420.788), y ciclodextrinas con propiedades aniónicas (Parmerter (II); Patente U.S.A. Nº 3.426.011). Entre los derivados de la ciclodextrina con características aniónicas, se han relacionado con la ciclodextrina principal los ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiofosfínicos, y ácidos sulfónicos (ver Parmerter (II), cita anterior).
3.453.257), ciclodextrinas reticuladas insolubles (Solms; Patente U.S.A. Nº 3.420.788), y ciclodextrinas con propiedades aniónicas (Parmerter (II); Patente U.S.A. Nº 3.426.011). Entre los derivados de la ciclodextrina con características aniónicas, se han relacionado con la ciclodextrina principal los ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiofosfínicos, y ácidos sulfónicos (ver Parmerter (II), cita anterior).
La publicación
WO-A-9111172 se refiere a derivados
purificados de sulfoalquil éter ciclodextrina.
Las ciclodextrinas han encontrado aplicaciones
en sistemas de administración farmacéutica. Como "hospedante"
para moléculas de medicamentos "huésped", estos complejos de
incursión (clatrato) han mostrado una solubilidad acuosa
incrementada para productos farmacéuticos con solubilidad acuosa
intrínsecamente baja (Jones; Patente U.S.A. 4.555.504).
Esta solubilización tiene como resultado la
mejora de la biodisponibilidad para algunos medicamentos. Como
complejo de clatrato, algunos medicamentos han mostrado una
estabilidad química mejorada en solución acuosa (Harada y
otros; Patente U.S.A. Nº 4.497.803 y Hayashi y otros;
Patente U.S.A. Nº 3.816.394). Además, las ciclodextrinas han
demostrado efectividad en el control de la liberación de productos
farmacéuticos altamente solubles en el agua (Friedman;
Patente U.S.A. 4.774.329).
A pesar de esta utilidad farmacéutica, las
ciclodextrinas no carecen de limitaciones. La utilización de
ciclodextrinas en aplicación clínica quedará limitada a
dosificaciones orales y tópicas, dado que las ciclodextrinas
muestran nefrotoxicidad al entrar en el cuerpo sin metabolizar.
Dado que las enzimas de mamíferos son específicas para la
degradación de moléculas de almidón lineales, las ciclodextrinas
permanecen principalmente sin metabolizar y se acumulan, debido a
su recirculación y readsorción, en las células tubulares
próximas.
Las ciclodextrinas y sus derivados son, en su
mayor parte, sólidos cristalinos, y la concentración en los tejidos
renales es seguida de formación cristalina provocando daños
necróticos en las células. A pesar de formar complejos de clatratos
solubles en el agua, los complejos de medicamentos de ciclodextrinas
cristalinas han sido limitados, en su utilidad, a la administración
sublingual.
Se han hecho esfuerzos para inhibir la formación
de cristales en los complejos medicamentosos de ciclodextrina al
derivatizar ciclodextrinas principales u originales de forma no
específica para obtener mezclas amorfas que contienen muchos
componentes derivados de ciclodextrina (ver Pitha; Patente
U.S.A. Nº 4.596.795 y 4.727.064). Estas mezclas impiden los
procesos de cristalización que se aprecian con compuestos únicos,
proporcionando una reducción de la toxicidad.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, un compuesto derivado de ciclodextrina tal como se
define en la reivindicación 1 se utiliza como componente para un
compuesto farmacéutico oral. De acuerdo con otros aspectos de la
presente invención, se definen compuestos farmacéuticos orales en
las reivindicaciones 25 y 48.
Los derivados de ciclodextrina pueden
encontrarse presentes tanto como derivados simples, como mezclas de
derivados. Éstos se obtienen calentando un material inicial de
ciclodextrina con reactivos que introducen un substituyente
específico de tipo aniónico, es decir, un sustituyente aniónico
(C_{2-6} alquileno)-SO_{3}^{-}
en la molécula de ciclodextrina. Se ha descubierto que éstos poseen
una solubilidad acuosa notablemente incrementada y un grado
ventajosamente reducido de toxicidad. Los derivados de ciclodextrina
con mayor substitución se ha descubierto además que no provocan, de
manera desventajosa, disrupción de la membrana. Estas ciclodextrinas
derivatizadas son útiles como agentes de clatrado en los antes
mencionados compuestos farmacéuticos orales y en otras utilizaciones
relacionadas.
La presente invención se apreciará de manera más
completa, y muchas de sus ventajas se obtendrán fácilmente al
comprender la invención más a fondo, haciendo referencia a la
descripción detallada siguiente en consideración con las figuras
adjuntas, en las que:
La figura 1 muestra la excreción de
ciclodextrina urinaria acumulativa en ratones para ciclodextrina no
derivatizada, ciclodextrina
hidroxipropil-derivatizada y dos derivados de
sulfoalquil ciclodextrina, según la presente invención;
Las figuras 2 y 3 proporcionan datos que
muestran que los ácidos alquilsulfónicos con mayor substitución de
la presente invención provocan una menor disrupción de la membrana,
tal como se determina por estudios de hemólisis de células rojas
sanguíneas, en comparación con los derivados de ácido
alquilsulfónico mono-substituidos, de manera que la
ciclodextrina no derivatizada provoca la mayor disrupción de la
membrana, y que los derivados de ácido alquilsulfónico
monosubstituidos de la presente invención provocan aproximadamente
la misma magnitud de disrupción de la membrana que el derivado de
hidroxipropil ciclodextrina, tal como se determina asimismo por
estudios de hemólisis de células rojas de la sangre;
Las figuras 4, 5 y 6 muestran que las constantes
de asociación para el equilibrio entre los derivados de sulfoalquil
ciclodextrina de la presente invención y la digoxina o progesterona
son considerablemente más grandes que la constante de asociación
para el equilibrio entre un derivado de hidroxipropil ciclodextrina
y digoxina o progesterona, respectivamente; y
Las figuras 7, 8, 9 y 10 muestran, de manera
similar, que con fenitoína y testosterona los derivados de
sulfoalquil ciclodextrina de la presente invención poseen constantes
de asociación notablemente superiores en comparación con el derivado
de hidroxipropil ciclodextrina.
Las figuras 11, 12, y 13 muestran los resultados
de estudios de solubilidad de testosterona, progesterona y naproxeno
con derivados de sulfoalquiléter ciclodextrina de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, la presente invención proporciona
derivados de ciclodextrina para su utilización farmacéutica. Estos
derivados son adecuados para su utilización como agentes de clatrado
con medicamentos para provocar complejos de clatrato que son útiles
en compuestos farmacéuticos orales. También se dan a conocer
procedimientos para la fabricación y aislamiento de los derivados de
ciclodextrina.
Los derivados de ciclodextrina son
funcionalizados con grupos
(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
y son por lo tanto especies cargadas. El hecho de que estos
compuestos han sido descubiertos como poseedores de un nivel muy
bajo de toxicidad, es sorprendente a la luz de lo que se aceptaba en
la técnica conocida de que los derivados de ciclodextrina deben
retener su electroneutralidad para mantener la falta de toxicidad
(ver Pitha, "Amorphous Water-Soluble"
``Third Int'l Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems,
Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987).
La elevada solubilidad en el agua de los
derivados de ciclodextrina y su nefrotoxicidad resultante más
reducida, es sorprendente teniendo en cuenta la Patente U.S.A.
4.727.064 de que para mantener un alto nivel de solubilidad para los
derivados de ciclodextrina se debe utilizar una mezcla de
derivados.
La solubilidad acuosa mostrada por los presentes
derivados de sulfoalquil ciclodextrina parece ser obtenida a través
de solvatación de las fracciones de ácido sulfónico. Por lo tanto,
la mezcla heterogénea de los presentes derivados de ciclodextrina
no es exigencia para que tenga lugar la mejora de solvatación
observada. Aunque se puede utilizar una mezcla de derivados de
sulfoalquil éter de acuerdo con la presente invención, esta mezcla
no es necesaria para mejorar la solubilidad.
En una realización preferente (1), los derivados
de ciclodextrina tienen estructuras representadas por la fórmula
(2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es 4, 5 ó 6;
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son,
independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}, de manera que como mínimo
uno de R_{1} y R_{2} es independientemente un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}, preferentemente un grupo
O-(CH_{2})-_{m}SO_{3}^{-}, en el que m es 2
a 6, preferentemente 2 a 4, (por ejemplo
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}); y
Cada uno de S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4},
S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9} son independientemente
un catión farmacéuticamente aceptable que comprende, por ejemplo,
H^{+}, metales alcalinos (por ejemplo Li^{+}, Na^{+},
K^{+}), metales alcalino térreos (por ejemplo, Ca^{+2},
Mg^{+2}), iones amonio y cationes de amina tales como cationes de
C_{1-6} alquilaminas, piperidina, piracina,
C_{1-6} alcanolamina y C_{4-8}
cicloalcanolamina; y
en el que dicho compuesto contiene más de 5%
pero menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.
\newpage
En otra realización preferente (2):
R_{1} es un grupo O-(C_{2-6}
alquilén)-SO_{3}^{-}, preferentemente, un grupo
O-(CH_{2})-_{m}SO_{3}^{-}, (por ejemplo,
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}
SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
SO_{3}^{-} o OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{2} a R_{9} son O^{-};
S_{1} a S_{9} se definen como en la
realización (1) anteriormente indicada: y en la que dicho
compuesto contiene menos de 50% de ciclodextrina no
derivatizada.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente (3):
Cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} son,
independientemente, un grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}-, (por
ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{4} a R_{9} son O^{-}; y
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
anterior realización (1); y en la que dicho compuesto contiene más
de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no derivatizada.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente (4):
R_{1} a R_{3} son los definidos en las
realizaciones (2) ó (3); anteriormente indicadas;
por lo menos uno de R_{4}, R_{6} y R_{8}
es un grupo
O-C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo
O-(CH_{2})_{m}-SO_{3}^{-} (por
ejemplo OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}).
R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
realización (1) anteriormente indicada; y en la que dicho
compuesto contiene más de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no
derivatizada.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferente (6):
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{6} y R_{8} son, independientemente, un grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo
O-(CH_{2})-_{m}SO_{3}^{-}, (por ejemplo
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} o
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
realización (1) anteriormente definida; y en la que dicho
compuesto contiene más de 5% pero menos de 50% de ciclodextrina no
derivatizada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos "alquileno" y "alquilo"
de este texto (por ejemplo, en el grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)SO_{3}^{-}
o en las alquilaminas), comprenden grupos alquileno bivalentes
lineales y ramificados, saturados e insaturados (es decir,
conteniendo un doble enlace), y grupos alquilo monovalentes,
respectivamente. El término "alcanol" utilizado en este texto,
incluye, de manera similar, componentes alquilo de los grupos
alcanol lineales y ramificados, saturados y no saturados, en los
que los grupos hidróxilo pueden quedar situados en cualquier
posición, en la fracción alquilo. El término "cicloalcanol"
comprende alcoholes cíclicos substituidos o no substituidos (por
ejemplo, metilo o etilo).
La presente invención da a conocer compuestos
farmacéuticos orales y utilizaciones de los compuestos farmacéuticos
orales, que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina, que
tienen la estructura indicada en la fórmula (2), en la que el
compuesto general contiene, como promedio, como mínimo, 1 y más
fracciones de ácido alquilsulfónico hasta 3n + 6 por molécula de
ciclodextrina.
Los presentes derivados de ciclodextrina son
substituidos, como mínimo, en uno de los grupos hidróxilo primarios
(es decir, como mínimo, uno de R_{1} a R_{3} es un
sustituyente), o están substituidos tanto en el grupo hidróxilo
primario como en el grupo hidróxilo de posición-3
(es decir, tanto uno, como mínimo, de R_{1} a R_{3} y, como
mínimo, uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} son un sustituyente). La
substitución en el grupo hidróxilo de posición-2,
si bien es teóricamente posible en base a los estudios de los
inventores, no parece ser substancial en los productos de la
invención.
Los derivados de ciclodextrina con mayor nivel
de substitución de ácido sulfónico se ha descubierto que poseen,
además de características de solubilidad notablemente aumentadas y
baja toxicidad, la característica ventajosa de provocar una menor
disrupción de la membrana. En estudios de hemolisis de células rojas
de la sangre, los derivados de ciclodextrina con mayor nivel de
substitución han mostrado una disrupción de membrana despreciable.
Los derivados monosubstituidos de ciclodextrina han provocado,
aproximadamente, la misma magnitud de disrupción de membrana que el
derivado hidroxi propilo.
Los inventores han descubierto que compuestos
que contienen proporciones algo más elevadas de
\beta-ciclodextrina sin reaccionar son útiles para
compuestos farmacéuticos de administración oral.
La absorción oral de
\beta-ciclodextrina es limitada (en caso de que
ocurra en absoluto) y la eliminación de
\beta-ciclodextrina en las heces excluiría
cualquier nefrotoxicidad. No obstante, el nivel de
\beta-ciclodextrina que se puede tolerar en un
compuesto farmacéutico oral dependería todavía de otras
características del material, especialmente de su solubilidad acuosa
intrínseca.
Como resultado, los derivados de sulfoalquiléter
de la presente invención pueden ser utilizados para compuestos
farmacéuticos orales, incluso si la
\beta-ciclodextrina sin reaccionar queda contenida
en una cantidad de más de 5% pero menos de 50%, si bien, de modo
preferente, la cantidad queda limitada a menos de 40%, y más
preferentemente, a menos de 25%.
Los derivados de ciclodextrina que se han
descrito se pueden preparar, de modo general, disolviendo la
ciclodextrina en una base acuosa con una temperatura apropiada, por
ejemplo, de 70ºC a 80ºC, a la concentración más elevada posible.
Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de la
realización (4), se añade una cantidad de alquil sulfona, que
corresponde al número de moles del grupo hidróxilo primario CD, con
agitación vigorosa para asegurar el contacto máximo de la fase
heterogénea.
Para preparar los derivados de ciclodextrina de
la realización (2), se utiliza una cantidad molar de la alquil
sulfona, correspondiendo al número de moles de CD. Tal como se
podría determinar fácilmente por el técnico en la materia, para
preparar derivados de ciclodextrina de la realización (1), que
comprenden ambos derivados de ciclodextrina (4) y (2), se utiliza
una cantidad de alquil sulfona entre las indicadas anteriormente.
Otros derivados de ciclodextrina proporcionados por la presente
invención, se preparan con los cambios oportunos ("Mutatis
Mutandis").
Las mezclas se dejan reaccionar hasta que
resulta una fase indicativa del agotamiento de la alquil sulfona.
La mezcla de reacción se diluye con un volumen igual de agua y se
neutraliza con un ácido, tal como ácido clorhídrico. La solución es
dializada, a continuación, para eliminar impurezas, seguido de
concentración de la solución por ultrafiltrado.
A continuación, la solución concentrada es
sometida a cromatografía de intercambio iónico para eliminar
ciclodextrina no reaccionada, y luego, se liofiliza para conseguir
el producto deseado.
La CD utilizada en esta invención puede ser
cualquier CD obtenida por métodos conocidos, por ejemplo, por la
acción de ciclodextrina-glucanotransferasa (CGTase,
E.C., 2.4.1.19.) sobre almidón. De este modo, CD significa, en este
caso, \alpha-CD en la que seis unidades de glucosa
están enlazadas entre sí a través de un enlace
\alpha-1,4, \beta-CD en el que
siete unidades de glucosa están unidas entre sí, o
\gamma-CD en el que ocho unidades de glucosa
están unidas entre sí, o una mezcla de los mismos. De estos, es más
preferible la utilización de \beta-CD para la
producción de productos parcialmente derivatizados de amplia
utilización.
Tal como se ha indicado anteriormente, y
dependiendo del derivado de ciclodextrina pretendido, la cantidad
de alquil sultona utilizada como agente de derivatizado, no debe ser
superior a un equivalente molar aproximadamente, basándose en el
número de grupos hidróxilo primarios en la CD, si bien la cantidad
óptima puede ser algo dependiente de la concentración de reactivos.
El hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico pueden
ser utilizados como acelerador. De estos, el hidróxido sódico es
preferible a causa de su bajo coste. Su cantidad debe ser superior,
aproximadamente, a 30 equivalentes molares y, preferentemente, se
debe encontrar en una gama de 80 a 200 equivalentes molares, con la
concentración de reactivo ajustada a un nivel superior a 10%
(peso/peso), preferentemente, en una gama de 40 a 60%
(peso/peso).
Cualquier disolvente substancialmente inerte a
la alquilación parcial puede ser utilizado como medio de reacción.
Son ejemplos típicos, agua, DMF, DMSO, y mezclas de los mismos, pero
el uso del agua sola es lo más preferente para facilidad de
post-tratamiento.
El tipo de concentración de alquilsultona y
alcali no son críticos para la reacción. No obstante, la reacción
es llevada a cabo normalmente con agitación a una temperatura de 10
a 80ºC durante una hora, preferentemente, de 20 a 50ºC durante 5 a
20 horas.
Se pueden utilizar técnicas habitualmente
conocidas en este campo para aislar y purificar los compuestos
objetivo con respecto a las mezclas de reacción. Estos incluyen
extracción con disolventes orgánicos, diálisis, cromatografía de
adsorción con carbón activado, gel de sílice, alúmina y otros
absorbentes, cromatografía utilizando como portador dextrina
reticulada, copolímeros de estireno/divinilbenceno y otros polímeros
reticulados, y combinaciones de los mismos.
Los complejos de clatrato de la invención se
pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica para la
preparación de complejos de ciclodextrinas.
Por ejemplo, para preparar los complejos de
clatrato, un derivado de ciclodextrina disuelto en agua, o en un
disolvente orgánico miscible en agua, puede ser añadido a un
compuesto fisiológicamente activo (medicamento) disuelto en un
disolvente orgánico que es miscible con agua. Después de calentar la
mezcla, el producto deseado es obtenido por concentración de la
misma a presión reducida o permitiendo su enfriamiento. En este
caso, la proporción de mezcla del disolvente orgánico con agua se
puede variar de manera adecuada, de acuerdo con las solubilidades de
los materiales y productos iniciales.
Se incluyen entre los ejemplos de medicamentos
que pueden ser sometidos a complejo con los derivados de
ciclodextrina, la difenil hidantoína, adifenina, alobarbital, ácido
aminobenzoico, amobarbital, ampicilina, anetol, aspirina,
azopropazona, ácido azuleno barbitúrico, beclometasona, dipropronato
de beclometasona, benciclano, benzaldehído, benzocaína,
benzodiacepinas, benzotiacida, betametasona, betametasona
17-valerato, ácido bromobenzoico,
bromoisovalerilurea,
butil-p-aminobenzoato,
cloralhidrato, clorambucil, cloramfenicol, ácido clorobenzoico,
clorpromacina, ácido cinámico, clofibrato, coenzima A, cortisona,
acetato de cortisona, ciclobarbital, ciclohexil antranilato, ácido
desoxicólico, dexametasona, acetato de dexametasona, diacepam,
digitoxón, digoxín, estradiol, ácido flufenámico, acetonida
fluocinolona, 5-fluorouracilo, flurbiprofeno,
griseofulvina, guayazuleno, hidrocortisona, acetato de
hidrocortisona, ibuprofén, indicán, indometacín, yoduro,
quetoprofén, antibióticos del grupo de la lancacidina, ácido
mefanámico, menadiona, meforbarbital, metbarbital, meticilina,
metronidazol, mitomicina, nitrosureas de nitracepam nitroglicerina,
parametasona, penecilina, pentobarbital, fenobarbital,
fenobarbitona, ácido fenil-butírico, ácido
fenil-valérico, fenitoina, prednisolona, acetato de
prednisolona, progesterona, propilparaben, proscilaridin, serie de
prostaglandinas A, serie de prostaglandinas B, serie de
prostaglandinas E, serie de prostaglandinas F, antimicrobianos de
quinolona, reserpina, espironolactona, sulfacetamida sódica,
sulfonamida, testosterona, talidomida, diarilsulfato de tiamina,
tiamfenicol-palmitato, tiopental, triamcinolona,
vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina K3, y warfarina.
El medicamento se puede disolver en agua o en un
disolvente orgánico (miscible o inmiscible con agua). Se incluyen
entre los disolventes apropiados, por ejemplo, dietiléter,
tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetilsulfóxido,
dimetilformamida y alcoholes alifáticos inferiores. Preferentemente,
el medicamento es disuelto en agua o en una mezcla de agua y un
disolvente miscible en agua, tal como metanol o etanol. El
medicamento puede también ser suspendido en agua.
Después de alcanzar el equilibrio, el complejo
puede ser aislado por cualquier técnica adecuada, por ejemplo,
liofilización, evaporación del disolvente, precipitación,
cristalización a baja temperatura o secado por rociado. Los
complejos por inclusión de ciclodextrina pueden ser producidos,
también, por molturación o amasado físico de la ciclodextrina y la
molécula huesped con o sin una pequeña cantidad de disolvente.
La proporción derivada de ciclodextrina con
respecto al medicamento utilizado para preparar el complejo de
clatrato de la invención puede ser cualquier proporción conveniente,
pero a efectos de comodidad, el derivado de ciclodextrina es
utilizado con un exceso molar.
Las ventajas que se derivan de la invención se
pueden obtener haciendo la proporción molar del derivado de
ciclodextrina con respecto al medicamento en una gama de 10:1 a
1:10, preferentemente de 2:1 a 5:1, por ejemplo, 3:1, y utilizando
los métodos y proporciones que se han descrito. Los complejos se
obtienen de manera conveniente hasta un 20% peso/peso del
medicamento. No obstante, teniendo en cuenta las bajas dosis del
medicamento que normalmente se administran y la dificultad de
preparar mezclas homogéneas de ingrediente activo y excipientes,
puede ser deseable preparar el complejo con un exceso del derivado
de ciclodextrina presente, por ejemplo, complejos que contienen del
orden de 0,1 a 10% en peso del medicamento, particularmente, en una
gama de 0,5 a 0,2%
en peso.
en peso.
Los complejos de clatrato de la invención
proporcionan una forma conveniente de administrar los medicamentos,
actuando la ciclodextrina meramente como agente solubilizante sin
alterar el comportamiento terapéutico del medicamento en modo
alguno.
La invención proporciona, por lo tanto, según un
aspecto, un compuesto farmacéutico oral que comprende un complejo
de inclusión de un medicamento con un derivado de ciclodextrina
conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable para el
mismo, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos. Los portadores deben ser "aceptables" en el
sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la fórmula y no
perjudiciales para el receptor del mismo. De manera adecuada, los
compuestos farmacéuticos adoptarán forma de dosis unitaria. Cada
unidad de dosificación contendrá de modo conveniente la cantidad de
medicamento normalmente incorporado en una dosis unitaria de dicho
medicamento en ausencia de una ciclodextrina.
Los compuestos farmacéuticos pueden ser
presentados, de manera conveniente, en caso apropiado, en unidades
de dosificación individuales y pueden ser preparados por cualquiera
de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los
métodos incluyen la fase de asociar el compuesto activo con
portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o
ambos y, entonces, en caso necesario, conforman el producto en los
compuestos deseados.
Los compuestos farmacéuticos orales apropiados
en los que el portador es un sólido, se presentan de manera más
preferente como dosis unitaria, tal como bolos, cápsulas, bolsitas o
tabletas, conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada
del ingrediente activo. Una tableta puede quedar realizada por
compresión o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes
accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas
comprimiendo en una máquina adecuada el compuesto activo de forma
libre, tal como polvo o gránulos mezclados opcionalmente con un
aglomerante, lubrificante, diluyente inerte, agente lubrificante,
tensoactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser
realizadas por moldeo de un diluyente inerte líquido. Las tabletas
pueden quedar opcionalmente dotadas de recubrimiento y, en caso de
no presentarlo, pueden recibir un tratamiento opcional. Las
cápsulas pueden ser preparadas por llenado del compuesto activo,
solo o en mezcla con uno o varios ingredientes accesorios, formando
cápsulas y cerrándolas luego, de forma estanca, de manera habitual.
Las bolsas son análogas a las cápsulas en las que los ingredientes
activos junto con cualesquiera ingredientes accesorios quedan
cerrados de forma estanca en una envolvente de papel de arroz.
Las tabletas contienen el ingrediente activo en
mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que
son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato
cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato
sódico; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo,
almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo,
almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo,
estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden
no presentar recubrimiento o pueden presentar recubrimiento por
técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en
el tracto gastrointestinal, proporcionando, de esta manera, una
acción continuada durante un largo período de tiempo. Por ejemplo,
se puede utilizar un material de retardo en el tiempo, tal como
gliceril monoestearato o gliceril diestearato solo o con una
cera.
La presente invención da a conocer, también, los
complejos de la presente invención en compuestos farmacéuticos
orales que muestran la liberación continuada de un medicamento. Se
conocen, de manera general, compuestos farmacéuticos que muestran
una liberación continuada de un medicamento. Estos compuestos
incluyen dispositivos realizados a base de polímeros inertes de
poliácidos biodegradables en los que el ingrediente activo (el
complejo actual) es dispersado, enlazado de forma covalente
mediante enlaces inestables, o almacenado como un recipiente entre
membranas de polímeros. La liberación continuada se consigue por la
difusión del ingrediente activo a través de la matriz del polímero o
por hidrólisis de cualesquiera enlaces covalentes que existan.
La liberación continuada también se puede
producir por suministro del ingrediente activo mediante bombas
osmóticas. Las bombas osmóticas consisten en un recipiente de una
solución o suspensión de un ingrediente activo (es decir, el
complejo presente) rodeado de una membrana semipermeable que
contiene un portador del medicamento. Al penetrar el agua a través
de la membrana semipermeable hacia adentro del recipiente complejo,
la solución del complejo es empujada a través del portador
("portal") y liberada.
Los derivados de ciclodextrina de la invención
actúan como agentes solubilizantes del medicamento en estos
sistemas. Los presentes derivados de ciclodextrina pueden actuar
también como agentes de acción osmótica que proporcionan un
potencial para la entrada de agua en dichos sistemas. Se pueden
presentar compuestos farmacéuticos orales adecuados en los que el
portador es líquido como solución en un líquido acuoso o no acuoso,
o tal como una emulsión de aceite en agua, o de agua en aceite. Los
compuestos farmacéuticos adecuados para administración parenteral
se presentan convenientemente en recipientes de dosis unitarias o
multidosis, cerrados de forma estanca después de la introducción de
la unidad de formulación requerida para su utilización.
También pueden encontrarse presentes compuestos
orales como cápsulas de gelatina dura en los que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo,
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el ingrediente activo es mezclado con
agua o un aceite, por ejemplo, aceite de "arachis", aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Se debe comprender que, además de los
ingredientes portadores antes mencionados, los compuestos
farmacéuticos que se han descrito pueden incluir, como apropiado,
uno o varios ingredientes portadores adicionales, tales como
diluyentes, tampones, agentes de sabor, aglomerantes, agentes de
actividad superficial, espesantes, lubricantes, preservantes
(incluyendo antioxidantes) y similares, y substancias incluidas con
el objetivo de hacer los compuestos isotónicos con la sangre del
receptor a los que van destinados.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropil- metilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes
dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido natural, por
ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de
alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, de polioxietilén
estearato, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, hepta-
decaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol, tales como polioxietilén sorbitol
mono-oleato, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y
anhídridos de hexitol, por ejemplo, polioxietilén sorbitan
mono-oleato. Las suspensiones acuosas pueden
contener, también, uno o varios conservantes, por ejemplo, etil o
n-propil p-hidroxi benzoato, uno o
varios agentes de color, uno o varios agentes de sabor, y uno o
varios agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones de aceite se pueden formular
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por
ejemplo, aceite de "arachis", aceite de oliva, aceite de sésamo
o aceite de coco, o bien en un aceite mineral, tal como una
parafina líquida. Las suspensiones en aceite pueden contener un
agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida o
cetil alcohol. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los
indicados anteriormente, y agente de sabor para conseguir un
preparado de buen sabor a la boca. Estos compuestos pueden ser
conservados por adición de un antioxidante, tal como ácido
ascórbico.
Los polvos dispersables y gránulos adecuados
para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua
proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente
dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o varios
conservantes. Se pueden indicar ejemplos de dichos agentes adecuados
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión por los que se
han indicado ya anteriormente. También se pueden encontrar presentes
excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de sabor
y colorantes.
Los compuestos farmacéuticos de la invención
pueden adoptar, también, forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de
oliva o aceites de "arachis", o un aceite mineral, por
ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes
emulsificantes pueden ser gomas de tipo natural, por ejemplo, goma
acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo,
lecitina de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, sorbitan
mono-oleato, y productos de condensación de dichos
ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietilén
sorbitán mono-oleato. Las emulsiones pueden
contener, también, agentes suavizantes y de sabor.
Se pueden formular jarabes y elixires con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, sorbitol o sacarosa.
Estos compuestos pueden contener también un emulgente, un
conservante y agentes de sabor y de color.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que
se pueden utilizar se encuentran agua, solución de Ringer y
solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan
convencionalmente aceites fijados, estériles, como disolvente o
medio de suspensión. Para esta finalidad, cualquier aceite fijado
suave puede ser utilizado incluyendo mono- o diglicéridos.
La cantidad de ingrediente activo que se puede
combinar con los materiales portadores para producir una forma de
dosificación única, variará dependiendo del hospedante tratado y del
modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación
destinada a administración oral de humanos puede contener de 1,0 a
750 mg. de agente activo combinado con la cantidad apropiada y
conveniente de un material portador, que puede variar
aproximadamente entre 5 y 95 por ciento en peso del compuesto total.
Las formas de dosificación unitaria contendrán, en general,
aproximadamente entre 1 y 500 mg de ingrediente activo.
Se comprenderá que el nivel de dosis específica
para cualquier paciente determinado dependerá de una serie de
factores, incluyendo la actividad del compuesto específico
utilizado, la edad, el peso corporal, estado general de salud,
sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa
de excreción, combinación de medicamentos y la gravedad de la
enfermedad específica sometida a terapia.
Se pueden administrar compuestos farmacéuticos
que contienen complejos de inclusión con niveles de dosis e
intervalos de dosis requeridos para conseguir la respuesta
farmacológica deseada, normalmente asociada con el medicamento y
estado de enfermedad en ausencia de la ciclodextrina.
Las otras características de la invención
quedarán evidentes en el curso de las descripciones siguientes de
realizaciones a título de ejemplo, que se indican a título
ilustrativo y que no están destinadas a limitar la invención.
El derivado de hidroxipropil ciclodextrina
utilizado en los experimentos indicados a continuación fue adquirido
a la firma Pharmatec, Inc., Alachua, Fl.
En un frasco de fondo redondo de 100 mL, se
añadieron 10 gramos de \beta-ciclodextrina (8,81 x
10^{-3} moles) con agitación a una solución acuosa compuesta por
30 mL de agua y 5,0 gramos de hidróxido sódico mantenida a 70ºC. A
esta solución se añadieron lentamente 1,8 mL (2,40 gm, 1,76 x
10^{-2} moles) de butano sultona con agitación vigorosa para
asegurar el contacto máximo de las fases heterogéneas.
Después de observar una fase única indicando el
agotamiento de la alquil sultona, la solución fue enfriada a
temperatura ambiente y diluida con 20 mL de agua. La solución
resultante fue neutralizada con ácido clorhídrico 1 N y dializada
contra 3 x 700 mL de agua para eliminar sales y ácidos hidroxialquil
sulfónicos formados como productos secundarios.
El dializado fue concentrado por ultrafiltración
y situado sobre una columna de intercambio iónico compuesta por 50
gramos de A-25 DEAE-Sephadex,
rellenado en una columna de cristal de 1,25 pulgadas de diámetro
interior. La \beta-ciclodextrina sin reaccionar
fue eliminada por elución con agua destilada. El sulfobutil éter
monosubstituido de \beta-ciclodextrina fue
aislado por elución con hidróxido sódico 0,1 N. La fracción del
efluente conteniendo el derivado mono-substituido
fue sometida a ultrafiltración para eliminar cualesquiera sales
residuales. El pH del producto retenido fue ajustado a estado
neutro y liofilizado obteniendo 2,17 gramos del sulfobutil éter
monosubstituido de \beta-ciclodextrina en forma de
sólido blanco amorfo. El análisis elemental del producto mostró una
proporción de carbón a azufre de 13,7, que corresponde
aproximadamente a 1,2 substituciones por molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitieron los procesos del Ejemplo 1
substituyendo 1,54 mL (2,15 gramos, 1,76 x 10^{-2} moles) de
propano sultona por butano sultona, dando lugar a 1,97 gramos de
mono-sulfobutil éter de
\beta-ciclodextrina en forma de un sólido blanco
amorfo. El análisis elemental del producto mostró una proporción de
carbono a azufre de 12,1 que corresponde aproximadamente a 1,4
substituciones por molécula.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
En un frasco de fondo redondo de 50 mL se
añadieron 5 gramos de \beta-ciclodextrina (4,41 x
10^{-3} moles) con agitación a una solución acuosa compuesta por
10 mL de agua y 2,0 gramos de hidróxido sódico mantenido a 70ºC. A
esta solución se añadieron lentamente 4,5 mL (6,0 gm, 4,41 x
10^{-2} moles) de butano sultona con agitación vigorosa para
asegurar el contacto máximo de las fases heterogéneas. Después de
observar una fase única indicando agotamiento de la alquil sultona,
la solución fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con 20 mL
de agua. La solución resultante fue neutralizada con ácido
clorhídrico 1 N y dializada contra 3 x 700 mL de agua para eliminar
sales y ácidos hidroxialquil sulfónicos formados como productos
secundarios. El diasilato fue concentrado por ultrafiltración y el
pH del cuerpo retenido fue ajustado a estado neutro y liofilizado
para obtener el sulfobutil éter de
\beta-ciclodextrina en forma de sólido de color
blanco amorfo. El análisis elemental del producto mostró una
proporción de carbono a azufre de 3,73, que corresponde
aproximadamente a 7 substituciones por molécula. La cromatografía de
capa delgada del producto (2-butanona:metanol:agua,
4:4:2) muestra la ausencia de \beta-ciclodextrina
sin reaccionar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se variaron los procesos del Ejemplo 3 con
respecto a reactivos y proporciones molares para obtener derivados
de ciclodextrina con diferentes grados de substitución. A
continuación, se indican los resultados representativos:
Los datos proporcionados en el grupo indicado en
la figura 1 indican que, si bien los derivados de sulfoalquil
ciclodextrina de la invención y también, los derivados de
hidroxipropilo son secretados más rápidamente y en un grado mayor
en ratones que en el compuesto principal, los derivados actuales son
secretados de manera más rápida. La figura 1 proporciona datos para
el compuesto de ciclodextrina no derivatizado, el derivado de
hidroxipropilo, el derivado de sulfobutilo de la invención, y el
derivado de sulfopropilo, asimismo, de la invención.
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Los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la
presente invención no muestran efectos tóxicos observables en
ratones macho a lo largo de un período de 30 días que sigue la
administración intraperitoneal de 5,49 x 10^{-3} mol/kg.
Esta dosis es equivalente a 7,1 gm/kg para los
derivados de monosulfoalquilo, 12,3 gm/Kg para el derivado de
sulfobutilo con w/7 grados de substitución y 11,8 gm/Kg para el
derivado de sulfopropilo w/7 grados de substitución.
\vskip1.000000\baselineskip
Los niveles de nitrógeno de urea del plasma son
un indicador de la función del riñón, de manera que los niveles más
altos indican lesiones renales. Los datos de la Tabla 1 indican que
los derivados de sulfoalquil ciclodextrina de la invención no
provocan niveles elevados de nitrógeno de urea del plasma en ratones
en comparación con el compuesto de procedencia (control) no
derivatizado. No obstante, no hay diferencia estadística entre los
derivados de la invención y el derivado de hidroxipropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede apreciar de los datos de las
figuras 2 y 3, los derivados de ácido alquilsulfónico altamente
substituidos de la invención provocaron menos disrupción de la
membrana, tal como se indica por el porcentaje de hemólisis que los
derivados monosubstituidos. Los derivados monosubstituidos
provocaron aproximadamente la misma magnitud de disrupción de la
membrana que el derivado de hidroxipropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede apreciar de la siguiente Tabla
2 y los datos proporcionados en las figuras 4a y 4b, las constantes
de asociación para el equilibrio entre los derivados de sulfobutilo
de la invención y Digoxina son 5 veces mayores que los del derivado
de hidroxipropilo.
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Se debe observar que el eje x para los
gráficos de las figuras 4a y 4b tiene un máximo de \sim1,8%
peso/peso de ciclodextrina. Si la capacidad de solubilización
relativa de los presentes derivados se considera con respecto a la
del derivado de hidroxipropilo (a soluciones de 50% tal como se hace
en la Patente U.S.A. 4.727.064, Tabla 1) la solubilidad aparente de
la digoxina es de \sim216 mg/mL para los presentes derivados de
sulfobutilo en comparación con \sim80 mg/mL para el derivado de
hidroxipropil. El valor de 45,0 mg/mL indicado en la Patente U.S.A.
4.727.064 era para un derivado de hidroxipropilo con un grado
distinto de substitución que el derivado de hidroxipropilo utilizado
en este caso para comparación.
Se pueden ver resultados similares para
progesterona (ver Tabla 3 y figuras 5 y 6), fenitoína (ver Tabla 4 y
figuras 7 y 8), y testosterona (ver Tabla 5 y figuras 9 y 10).
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Tal como se ha explicado anteriormente, las
formulaciones orales pueden tolerar cantidades mayores de
\beta-ciclodextrina sin poner en compromiso
cuestiones de toxicidad. Los niveles útiles tolerados de
\beta-ciclodextrina, no obstante, dependen de un
equilibrado apropiado de otras características, incluyendo
especialmente solubilidad acuosa intrínseca.
La máxima solubilidad en agua de cualquier
ciclodextrina modificada dicta los límites de su utilidad en la
solubilización de substancias medicamentosas. Cuanto mayor es la
solubilidad acuosa, mayor es el potencial de utilización de la
ciclodextrina a concentraciones suficientemente elevadas para
solubilizar la totalidad de la substancia medicamentosa por
formación de un complejo de inclusión. La Tabla 6 muestra los
resultados de la comparación de la solubilidad en agua de
diferentes derivados de sulfoalquil éter generados por la presente
invención que han sido dopados para contener <0,7 a 25% en peso
residual de \beta-ciclodextrina con respecto a la
solubilidad en el agua de los derivados generados por el método
descrito por la Patente U.S.A. 3.426.011 de Parmerter que contienen
69-82% en peso residual de
\beta-ciclodextrina.
Los resultados de la Tabla 6 muestran que, al
incrementar la concentración del contenido de
\beta-ciclodextrina residual, de <1 por ciento
en peso hasta 25 por ciento en peso la solubilidad en agua
disminuye. No obstante, incluso con un contenido de 25% (peso/peso)
de \beta-ciclodextrina residual, la mezcla de los
derivados de sulfoalquil éter muestra solubilidades en agua de 84 y
94 mg/mL para los derivados de sulfopropil y sulfobutil éter
respectivamente. Esto significa que la preparación según la presente
invención que contiene hasta 25% en peso de
\beta-ciclodextrina, mostraría una solubilidad en
agua 1,5-2 veces la de las correspondientes
preparaciones Parmerter.
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Las figuras 11-13 muestran
gráficamente las características de solubilidad de varios
medicamentos con los derivados de la presente invención conteniendo
cantidades variables de \beta-ciclodextrina. Las
figuras 11 y 12 muestran los resultados de estudios de solubilidad
con dos medicamentos distintos, testosterona y progesterona,
respectivamente. En ambas figuras, las características de
solubilidad se han trazado para los derivados de sulfobutil éter y
sulfopropil éter de la presente invención conteniendo diferentes
cantidades de \beta-ciclodextrina y también se
han trazado los derivados de sulfopropil éter y sulfobutil éter de
Parmerter. Los resultados de ambos estudios muestran que los
derivados de la presente invención tienen una solubilidad mucho más
elevada en comparación con los derivados Parmerter. Incluso la
composición que contiene el derivado de sulfobutil éter de la
presente invención con 50% de \beta-ciclodextrina,
mostró una solubilidad mucho más elevada en comparación con los
compuestos de Parmerter. Los resultados indican también, no
obstante, una disminución muy acusada de solubilidad después de que
la cantidad de \beta-ciclodextrina se hace
superior a 50%.
La figura 13 indica los resultados de
características de solubilidad para naproxeno para compuestos de
derivados de sulfobutil éter de la invención con diferentes
cantidades de \beta-ciclodextrina. Este estudio
mostró sorprendentemente que la solubilidad de naproxeno no era tan
elevada como la de la testosterona y progesterona para niveles
bajos de \beta-ciclodextrina, pero que asimismo la
solubilidad del medicamento no parecía disminuir significativamente
al aumentar las cantidades de \beta-ciclodextrina.
No obstante, los resultados de las figuras 11 y 12 muestran que la
solubilidad de ciertos medicamentos disminuye al aumentar las
cantidades de \beta-ciclodextrina. Para estos
medicamentos, composiciones de derivados de sulfoalquiléter
ciclodextrina de la presente invención proporcionan excelente
solubilidad de los medicamentos, incluso con 40-50%
de \beta-ciclodextrina.
Claims (48)
1. Utilización como componente de un compuesto
farmacéutico oral de un derivado de ciclodextrina que comprende un
derivado de ciclodextrina de fórmula
en la
que:
n es 4, 5 ó 6;
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son,
independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}, y como mínimo uno de
R_{1} y R_{2} es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}; y
Cada uno de S_{1}, S_{2}, S_{3}, S_{4},
S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8} y S_{9}, son,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable y en el
que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene ciclodextrina
no derivatizada en una cantidad superior a 5% pero inferior a 50% de
la cantidad total de ciclodextrina en dicho compuesto derivado de
ciclodextrina.
2. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que R_{1}, R_{2} y R_{3} son, cada uno de ellos,
independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}.
3. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que como mínimo uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es,
independientemente, un grupo
O-(CH_{2})_{m}-SO_{3}^{-}, en el que
m es 2, 3, 4, 5 ó 6.
4. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente,
un grupo O-(CH_{2})_{m}-SO_{3}^{-},
en el que m es 3 ó 4.
5. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que:
como mínimo uno de R_{4}, R_{6} y R_{8}
es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-};
y
R_{5}, R_{7}, y R_{9} son todos
O^{-}.
6. Utilización, según la reivindicación 2, en la
que:
como mínimo uno de R_{4}, R_{6} y R_{8}
es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-};
y
R_{5}, R_{7}, y R_{9} son todos
O^{-}.
7. Utilización, según la reivindicación 2, en la
que cada uno de:
R_{4}, R_{6} y R_{8} son un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}; y
todos los grupos R_{5}, R_{7}, y R_{9} son
O^{-}.
8. Utilización, según la reivindicación 1, en la
que n es 5.
9. Utilización, según la reivindicación 8, en la
que dicho C_{2-6} alquileno es un C_{3}
alquileno.
10. Utilización, según la reivindicación 8, en
la que dicho C_{2-6} es un C_{4} alquileno.
11. Utilización, según la reivindicación 9, en
la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto
contienen un promedio aproximado de un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
12. Utilización, según la reivindicación 9, en
la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto
contienen un promedio aproximado de 3,6 grupos
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
13. Utilización, según la reivindicación 9, en
la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto
contienen un promedio aproximado de 7 grupos
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
14. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto
contienen un promedio aproximado de un grupo de
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
15. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto
contienen un promedio aproximado de 4,7 grupos de
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
16. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto
contienen un promedio aproximado de 7 grupos de
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
17. Utilización, según la reivindicación 1, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
40% de ciclodextrina no derivatizada.
18. Utilización, según la reivindicación 8, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
40% de ciclodextrina no derivatizada.
19. Utilización, según la reivindicación 9, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
40% de \beta-ciclodextrina.
20. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
40% de \beta-ciclodextrina.
21. Utilización, según la reivindicación 1, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
25% de \beta-ciclodextrina.
22. Utilización, según la reivindicación 8, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
25% de ciclodextrina no derivatizada.
23. Utilización, según la reivindicación 9, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
25% de ciclodextrina no derivatizada.
24. Utilización, según la reivindicación 10, en
la que dicho compuesto derivado de ciclodextrina contiene menos de
25% de \beta-ciclodextrina.
25. Compuesto farmacéutico oral que comprende un
medicamento constituido en complejo con un derivado de ciclodextrina
de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
n es 4, 5 ó 6;
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son,
independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}, y, como mínimo, uno de
R_{1} y R_{2} es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}; y
S_{1} a S_{9} son cada uno de ellos,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable;
en el que dicho compuesto contiene ciclodextrina
no derivatizada en una cantidad superior a 5% pero inferior a 50% de
la cantidad total de ciclodextrina del compuesto.
26. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que R_{1}, R_{2} y R_{3} son cada uno de ellos,
independientemente, dicho grupo O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}.
27. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que:
como mínimo, uno de R_{4}, R_{6} y R_{8}
es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-};
y
todos los grupos R_{5}, R_{7} y R_{9} son
O^{-}.
28. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que:
como mínimo, uno de R_{4}, R_{6} y R_{8}
es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-};
y
todos los grupos R_{5}, R_{7} y R_{9} son
O^{-}.
29. Compuesto, según la reivindicación 28, en el
que cada uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} son, independientemente,
dicho grupo O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}.
30. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que dicho medicamento es un elemento seleccionado del grupo que
consiste, sin que ello sea limitativo, en amobarbital, ampicilina,
aspirina, beclometasona, benzocaína, benzodiacepinas, betametasona,
clorambucil, cloranfenicol, clorpromacina, clofibrato, coenzima A,
cortisona, acetato de cortisona, ciclobarbital, dexametasona,
acetato de dexametasona, diacepam, digitoxón, digoxina, estradiol,
5-fluorouracilo, flurbiprofeno, griseofulvina,
hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, ibuprofén, indometanina,
quetoprofén, meticilina, metronidazol, mitomicina, nitrazepam,
nitroglicerina, penecilina, pentobarbital, fenobarbital,
fenobarbitona, feniltoina, prednisolona, acetato de predisolona,
progesterona, prostaglandina serie A, prostaglandina serie B,
prostaglandina serie E, prostaglandina serie F, reserpina,
sulfaceatamida sódica, testosterona, vitamina A, vitamina D3,
vitamina E, vitamina K3, y warfarina.
31. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que n es 5.
32. Compuesto, según la reivindicación 31, en el
que dicho C_{2-6} alquileno es un C_{3}
alquileno.
33. Compuesto, según la reivindicación 31, en el
que dicho C_{2-6} es un C_{4} alquileno.
34. Compuesto, según la reivindicación 32, en el
que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen
un promedio aproximadamente de 1, 3,6, ó 7 grupos
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
35. Compuesto, según la reivindicación 33, en el
que dichos derivados de ciclodextrina de dicho compuesto contienen
un promedio aproximado de 1, 4,7 ó 7 grupos
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-} por molécula de
ciclodextrina.
36. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que dicho compuesto contiene menos de 40% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
37. Compuesto, según la reivindicación 31, en el
que dicho compuesto contiene menos de 40% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
38. Compuesto, según la reivindicación 32, en el
que dicho compuesto contiene menos de 40% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
39. Compuesto, según la reivindicación 33, en el
que dicho compuesto contiene menos de 40% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
40. Compuesto, según la reivindicación 34, en el
que dicho compuesto contiene menos de 40% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
41. Compuesto, según la reivindicación 35, en el
que dicho compuesto contiene menos de 40% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
42. Compuesto, según la reivindicación 25, en el
que dicho compuesto contiene menos de 25% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
43. Compuesto, según la reivindicación 31, en el
que dicho compuesto contiene menos de 25% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
44. Compuesto, según la reivindicación 32, en el
que dicho compuesto contiene menos de 25% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
45. Compuesto según la reivindicación 33, en el
que dicho compuesto contiene menos de 25% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
46. Compuesto, según la reivindicación 34, en el
que dicho compuesto contiene menos de 25% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
47. Compuesto, según la reivindicación 35, en el
que dicho compuesto contiene menos de 25% de
\beta-ciclodextrina de la cantidad total de
ciclodextrina del compuesto.
\newpage
48. Compuesto farmacéutico para vía oral, que
comprende un portador farmacéutico adecuado para vía oral y un
complejo de clatrato que comprende un medicamento en forma de
complejo de un derivado de ciclodextrina de fórmula (2):
en la
que:
n es 4, 5 ó 6;
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son,
independientemente, un grupo O^{-} o bien un grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}, y, como mínimo, uno de
R_{1} y R_{2} es, independientemente, dicho grupo
O-(C_{2-6}
alquileno)-SO_{3}^{-}; y
S_{1} a S_{9} son cada uno de ellos,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable;
en el que dicho compuesto contiene menos de 50%
en peso de ciclodextrina no derivatizada en una cantidad superior a
5% pero inferior a 50% de la cantidad total de ciclodextrina del
compuesto.
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