JP3393253B2 - 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用 - Google Patents

水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用

Info

Publication number
JP3393253B2
JP3393253B2 JP50467894A JP50467894A JP3393253B2 JP 3393253 B2 JP3393253 B2 JP 3393253B2 JP 50467894 A JP50467894 A JP 50467894A JP 50467894 A JP50467894 A JP 50467894A JP 3393253 B2 JP3393253 B2 JP 3393253B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
composition
alkylene
group
prenitoin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50467894A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06511513A (ja
Inventor
ジェイ． ステラ，ヴァレンチノ
ラージェウスキー，ロジャー
Original Assignee
ザ ユニヴァシティ オブ カンサス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25440795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3393253(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ザ ユニヴァシティ オブ カンサス filed Critical ザ ユニヴァシティ オブ カンサス
Publication of JPH06511513A publication Critical patent/JPH06511513A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3393253B2 publication Critical patent/JP3393253B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明はシクロデキストリン誘導体に、そしてこれを
包接化剤として薬用に使用することに関する。
背景の説明 シクロデキストリン（CD）は細菌Bacillusmaceransが
産生する酵素シクロデキストリントランスグリコシラー
ゼの作用による澱粉の減成によって得られる同族の環式
オリゴ糖類である。シクロデキストリントランスグリコ
シラーゼの産生方法及びシクロデキストリンの製造・分
離方法については幾つの方法が発表されている。
シクロデキストリンは１、４位置がアミロースの場合
と同様なα結合によって結合されている６かそれ以上の
α−Ｄ−グルコピラノース単位を含む環式分子である。
この環式構成のため、この分子の特徴は還元性の末端基
・非還元性の末端基のいずれももたない点にある。
上記分子は下記構造式（１）表される。ヒドロキシル
基は、下記のように、グルコピラノース単位の２、３、
６位置にある。
変数ｎは４〜６か、それ以上の数字を示す。
この分子は、ｎ＝４の場合には、通常α−シクロデキ
ストリン又はシクロヘキサアミロースとして、ｎ＝５の
場合には、通常β−シクロデキストリン又はシクロヘプ
タアミロースとして、そしてｎ＝６の場合には、通常γ
−シクロデキストリン又はシクロオクタアミロースとし
て知られている。ここでいうシクロデキストリンは、前
記形のシクロデキストリン及びｎ＞６の分子も意味する
と理解すべきである。
なお、環式構成やα−Ｄ−グルコピラノース単位の立
体配座のため、グリコシド結合を軸とする自由回転が制
限され、従ってシクロデキストリンは円錐形の分子とし
て存在する。この場合、一次水酸基は円錐の頂点に、そ
して２次水酸基は円錐の底部に位置する。空洞部はC3及
びC5からの水素原子によってグルコシド酸素原子と共に
結合される結果、相対的にいえば、空洞部は親油性を、
そして外面は親水性を示す。
２つの極性部位が分離しているため、また錯体化によ
り生じる溶剤構造の変化のため、シクロデキストリンは
各種の無機・有機分子と錯体を形成できる。これら分子
とのシクロデキストリン包接錯体の形成は“ホスト−ゲ
スト”現象とよばれている。
これらの独特な性質から、シクロデキストリンは農薬
に、水処理に、表面活性剤として、そして薬剤デリバリ
ーシステムに利用されている。シクロデキストリンを薬
用として使用すると、経時放出マイクロカプセルが得ら
れ、また各種薬剤の安定性や水溶性が高くなる。
シクロデキストリンは一般に薬剤の溶解速度を改善す
ることが知られている。ところが、形成する錯体が水溶
液中で安定なため、溶解性も改善するが、これに伴って
薬剤の飽和溶解度も高くなる。悪いことに、大半の薬剤
と最も安定な錯体を形成するβ−シクロデキストリンは
水溶解度が最低なため、これと錯体化する薬剤は投薬濃
度で溶液化できない。この理由を推測すれば、β−シク
ロデキストリンそれ自体の結晶構造にあると思われる。
シクロデキストリンを化学的に変性すると、よく知ら
れているように、その特性を変性できる。
電気的に中性なシクロデキストリンはParmerter等に
よって（USP3,453,259）に、そしてGramera等によって
（USP3,459,731）に記載されている。これらはシクロデ
キストリンと各種エポキシドや有機ハロゲン化物との縮
合反応によって得られる。
これら以外の誘導体には、陰イオン性のシクロデキス
トリン（Parmerter（Ｉ）;USP3,453,257）、不溶性の架
橋シクロデキストリン（Solms;USP3,420,788）、そして
陽イオン性のシクロデキストリン（Parmerter（II）;US
P3,426,011）がある。
陽イオン性のシクロデキストリン誘導体では、原シク
ロデキストリンにカルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン
酸、ホスフィン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオホス
フィン酸やスルホン酸（Parmerter（II）；上記USP）が
結合している。
シクロデキストリンは薬用デリバリーシステムに利用
されている。“ゲスト”の薬剤分子の“ホスト”として
これら包接錯体は、水溶性が本質的に低い薬剤に対して
高い水溶性を示す（Jones;USP4,555,504）。
この可溶性があるため、ある種の薬剤の生物学的利用
能が向上する。包接錯体としてある種の薬剤は水溶液中
で高い化学的安定性を示す（原田等;USP4,497,803、及
び林等;USP3,816,394）。さらに、シクロデキストリン
は水溶性の高い薬剤の放出を調節するのに有効であるこ
とが証明されている（Friedman;USP4,774,329）。
このような薬剤上の効能にもかかわらず、シクロデキ
ストリンの使用には制限がある。シクロデキストリンを
臨床に使用する場合、投与形態は経口と局所投与に限ら
れる。というのは、シクロデキストリンは、代謝されて
いない体内では腎毒性を示すからである。また、哺乳類
の酵素は線状澱粉分子の減成に特異性を示すため、シク
ロデキストリンはほとんど代謝されずに残り、再循環・
再吸着により、末端の細管細胞に蓄積することになる。
シクロデキストリンやその誘導体はほとんどが結晶質
の固体で、腎組織に沈着すると、結晶を形成するが、こ
の結晶は細胞壊死の原因になる。水溶性の包接錯体を形
成するにもかかわらず、結晶質シクロデキストリン薬剤
錯体は投与が舌下投与に限られている。
原シクロデキストリンを非特異的に誘導体化して、多
くのシクロデキストリン誘導体成分を含む非晶質混合物
を得ることによってシクロデキストリン薬剤錯体の結晶
形成を防ぐ試みがある（Pitha;USP4,596,795及び4,727,
064）。これら混合物は化合物を単独で使用した場合に
見られる結晶形成を防止し、毒性を下げるものである。
発明の要約 本発明は精製シクロデキストリン誘導体を単独で、あ
るいは混合物の形で提供するものである。これらは、出
発シクロデキストリン物質を、シクロデキストリン分子
に特異的な陽イオン性置換基、即ち（C2-6アルキレン）
−SO3 -陽イオン性置換基を導入する試薬と共に加熱する
と得られる。これらシクロデキストリン誘導体は水溶性
が著しく高く、また毒性が非常に低い。さらに、置換度
がより高いシクロデキストリンは本質的に細胞膜破壊を
起こさない。これらシクロデキストリン誘導体は非経口
薬剤の包接化剤等として有効である。
図面の簡単な説明 以下、添付図面に参照して本発明の詳細な説明を読め
ば、本発明を、そして本発明の付随する利点の多くを容
易に理解できるはずである。
図１は非誘導化シクロデキストリン、ヒドロキシプロ
ピル誘導化シクロデキストリン、及び本発明の２種類の
スルホアルキルシクロデキストリン誘導体をマウスに投
与した場合のシクロデキストリンに関する蓄積排尿を説
明する図である。
図２及び図３は、赤血球溶血に関する実験によって判
定した場合、本発明の置換度の高いアルキルスルホン酸
は一置換アルキルスルホン酸誘導体よりも細胞膜破壊が
少なく（最も激しい破壊は非誘導化シクロデキストリン
を使用した場合に生じる）、また同様に赤血球溶血実験
によって判定した場合、本発明の一置換アルキルスルホ
ン酸誘導体は細胞膜破壊においてヒドロキシプロピルシ
クロデキストリンと同じであることを示すデータを与え
る図である。
図４、５及び６は、本発明のスルホアルキルシクロデ
キストリン誘導体とジゴキシン又はプロゲステロン間の
平衡会合定数はヒドロキシプロピルシクロデキストリン
誘導体とジゴキシン又はプロゲステロン間の平衡会合定
数よりもはるかに大きいことを示す。
図７、８、９及び10は、本発明のスルホアルキルシク
ロデキストリン誘導体をフェニトイン及びテストステロ
ンと併用した場合、ヒドロキシプロピルシクロデキスト
リン誘導体よりも、会合定数が著しく大きくなることを
示す。
図11、12及び13は、本発明のスルホアルキルシクロデ
キストリン誘導体と併用した場合のテストステロン、プ
ロゲステロン及びナプロキセンの溶解度実験の結果を示
す。
好ましい実施態様の詳細な説明 すなわち、本発明は薬用として好適なシクロデキスト
リン誘導体を提供するものである。これら誘導体は薬剤
とともに包接化剤として使用して、非経口薬剤等として
使用する包接錯体を提供するのに好適である。また、本
発明はこれらシクロデキストリン誘導体の調製・分離方
法をも提供するものである。
本発明のシクロデキストリン誘導体は（C2-6アルキレ
ン）−SO3 -基で官能化されているので、荷電種である。
これら化合物の毒性が非常に低い事実は、シクロデキス
トリン誘導体が非毒性であるためには、電気的に中性で
なければならないという従来の考えからみれば（Pitha;
“Amorphous Water−Soluble"“Third Int'l Sympos
ium on Recent Advances in Drug Delivery Sys
tem、SaltLake City、Utah、Feb.23−27、1987）驚く
べきことである。
また、本発明のシクロデキストリン誘導体の高い水溶
性及びその結果としての低い腎毒性は、シクロデキスト
リン誘導体の溶解度を高いレベルに維持するためには、
誘導体混合物を使用しなければならないというUSP4,72
7,064の開示からみれば、さらに驚くべきことである。
本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体が
示す水溶性はスルホン部位の溶媒和によるものと考えら
れる。本発明のシクロデキストリン誘導体の異種混合物
は、高いに溶媒和を得るための必要条件ではない。本発
明ではスルホアルキルエーテル誘導体の混合物を使用で
きるが、同時に、これら混合物は溶解度向上の必要条件
ではない。
好適な実施態様（１）では、本発明のシクロデキスト
リン誘導体の構造は次式（２）で表される。
式中： ｎは４、５又は６である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独
立してO-かＯ−（C2-6アルキレン）−SO3 -基であるが、
R1及びR2の少なくとも一方はＯ−（C2-6アルキレン）−
SO3 -基、好ましくはＯ−（CH2）ｍ−SO3 -基（ｍは２〜
６、好ましくは２〜４である）、（例えばOCH2CH2CH2SO
3 -又はOCH2CH2CH2SO3 -）である。
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及びS9はそれぞれ独
立に薬用上許容できる陽イオン、例えばH+、アルカリ金
属（例えばLi+、Na+、K+等）、アルカリ土類金属（例え
ばCa+2、Mg+2等）、アンモニウムイオン、及びC1-6アル
キルアミン、ピペリジン、ピラジン、C1-6アルカノール
アミンやC4-8シクロアルカノールアミン等のアミン陽イ
オンである。
別な好ましい実施態様（２）では、 R1はＯ−（C2-6アルキレン）−SO3 -基、好ましくはＯ
−（CH2）ｍ−SO3 -基、（例えばOCH2CH2CH2SO3 -又はOCH
2CH2CH2SO3 -）である。
R2〜R9はO-である。
S1〜S9は上記実施態様（１）の場合と同様である。
さらに別な好ましい実施態様（３）では、 R1、R2及びR3はそれぞれ独立してＯ−（C2-6アルキレ
ン）−SO3 -基、好ましくはＯ−（CH2）ｍ−SO3 -基、
（例えばOCH2CH2CH2SO3 -又はOCH2CH2CH2CH2SO3 -）であ
る。
R3〜R9はO-である。
S1〜S9は上記実施態様（１）の場合と同様である。
さらに別な好ましい実施態様（４）では、 R1〜R3は実施態様（２）又は（３）の場合と同様であ
る。
R4、R6及びR8の少なくとも一つはＯ−（C2-6アルキレ
ン）−SO3 -基、好ましくはＯ−（CH2）ｍ−SO3 -基、
（例えばOCH2CH2CH2SO3 -又はOCH2CH2CH2CH2SO3 -）であ
る。
R5、R7及びR9はO-である。
S1〜S9は上記実施態様（１）の場合と同様である。
別な好ましい実施態様（５）では、 R1、R2、R3、R4、R6及びR8それぞれ独立にＯ−（C2-6
アルキレン）−SO3 -基、好ましくはＯ−（CH2）ｍ−SO3
-基、（例えばOCH2CH2CH2SO3 -又はOCH2CH2CH2SO3 -）で
ある。
R5、R7及びR9はO-である。
S1〜S9は上記実施態様（１）の場合と同様である。
ここで（例えばＯ−（C2-6アルキレン）−SO3 -基やア
ルキルアミン中の）“アルキレン”及び“アルキル”は
それぞれ線状・枝分かれ状を問わず、あるいは飽和・不
飽和（即ちひとつの二重結合をもつ）を問わず、２価の
アルキレン基を、そして１価値のアルキル基を指す。同
様に、“アルカノール”は、水酸基がアルキル部位の任
意の位置にあってもよい、アルカノール基の線状・枝分
かれ状を問わず、あるいは飽和・不飽和の問わず、アル
キル成分が含まれる。また、“シクロアルカノール”に
は、未置換あるいは（例えばメチルやエチルで）置換さ
れた環式アルコールが含まれる。
さらに、本発明は構造式（２）で示される構造のシク
ロデキストリン誘導体の混合物を含む組成物を提供する
ものである。この場合、組成物全体はシクロデキストリ
ン分子につき平均して少なくともひとつ以上であるが、
3n＋６以下のアルキルスルホン酸部位を含む。また、本
発明は本質的にひとつのシクロデキストリン誘導体を含
む組成物を提供するものである。
本発明のシクロデキストリン誘導体は少なくとも一つ
の水酸基（即ちR1〜R3の少なくとも一つが一次置換基で
ある）で置換されている。あるいは、これらは一次水酸
基と３位の水酸基が（即ち、R1〜R3の少なくとも一つ
と、R4、R6及びR8の少なくともひとつが置換基である）
置換されている。２位の水酸基置換は、本発明者等の研
究によれば、理論的には可能であるが、本発明にとって
は本質的ではない。
本発明のシクロデキストリン誘導体は、（以下に説明
するように）、精製組成物として、好ましくは少なくと
も95重量％のシクロデキストリン誘導体を含む組成物と
して得られる。この場合、シクロデキストリン分子の少
なくとも一次水酸基が置換される（即ち、300MHz1H−NM
Rで測定した、構造式（２）のR1、R2又はR3）。好まし
い実施態様では、少なくとも98重量％以上のシクロデキ
ストリン誘導体を含む精製組成物を得ることができる。
これは、シクロデキストリンとスルホン反応体との反
応生成物のみを得ることを報告しているUSP3,426,011の
開示とは対照的である。これら反応生成物はかなりの量
の未置換出発シクロデキストリン物質を含んでいる。
本発明のこれら好適な組成物では、未反応シクロデキ
ストリンが実質的に取除かれている。残りの不純物（組
成物の５重量％以下）はシクロデキストリン誘導体含有
組成物の性能には影響がない。
アルキルスルホン酸の置換率のより高いシクロデキス
トリン誘導体は溶解度が著しく高く、また毒性が低い上
に、細胞膜破壊を起こさないという有利な特性をもつ。
赤血球溶血の実験では、置換率のより高いシクロデキス
トリン誘導体は細胞膜破壊についてはほとんど無視でき
た。一置換シクロデキストリン誘導体の場合、細胞膜の
破壊量はヒドロキシプロピル誘導体と同じであった。
これらの優れた特徴は５％未満の、好ましくは２％未
満の未反応β−シクロデキストリンを含有する本発明の
生成組成物によって実現でき、またこれらは患者に非経
口投与する組成物にとって特に重要である。ところが、
未反応β−シクロデキストリンをやや多めに含有する組
成物の場合は、非経口投与には向かないが、経口投与に
好適なものであることがわかった。
シクロデキストリン配合薬を静脈投与する場合、β−
シクロデキストリンはそれに固有な腎毒性から配合すべ
きではない。静脈投与の場合、血液循環により腎臓に薬
効成分が達する。β−シクロデキストリンがいったん腎
細胞によって濾過されると、細胞膜からのコレステロー
ルの除去による細胞膜の破壊を理由とする腎毒性が生じ
る。従って、β−シクロデキストリンを非経口投与剤と
して使用すると、残留β−シクロデキストリンを含む誘
導体化シクロデキストリンに対する耐性がほとんどなく
なる。
対照的に、経口剤として使用するスルホアルキルエー
テルシクロデキストリンの場合は、残留β−シクロデキ
ストリンの許容度が高くなる。β−シクロデキストリン
が経口吸収される場合、その程度は低く、またβ−シク
ロデキストリンは排泄物の形で排泄されるので、腎毒性
の恐れはなくなる。しかし、経口薬剤として許容できる
β−シクロデキストリンのレベルは他の特性、特に固有
水溶性に左右されるものである。
この結果、β−シクロデキストリンが約50％以下、好
ましくは40％未満、特に好ましくは25％未満の量で含ま
れている場合でも、本発明のスルホアルキルエーテル誘
導体は経口薬剤として効力がある。
シクロデキストリン（CD）誘導体の調製 上記シクロデキストリン誘導体は、一般に、可能な限
り最も高い濃度で、適当な（例えば70℃〜80℃の）温度
でシクロデキストリンを水性媒体に溶解することによっ
て調製することができる。例えば、実施態様（４）のシ
クロデキストリン誘導体を調製するためには、一次CD水
酸基のモル数に相当する量の適当なアルキルスルトンを
加えて、激しく攪拌し、最大限に異種相を接触させる。
実施態様（２）のシクロデキストリン誘導体を調製す
るためには、CDの使用モル数に対応するモル量のアルキ
ルスルトンを使用する。また、当業者ならば簡単に理解
できるように、実施態様（４）及び（２）のシクロデキ
ストリン誘導体両者を包含する実施態様（１）のシクロ
デキストリン誘導体を調製するためには、上記で説明し
た量のアルキルスルトンを使用する。本発明による他の
シクロデキストリン誘導体は上記に準じて調製すればよ
い。
混合物は、アルキルスルトンがなくなったことを示す
単一相が生成するまで、反応させる。反応混合物を等容
量の水で希釈し、塩酸等の酸で中和する。次に、溶液を
透析して、不純物を除いてから、溶液を限外ろ過によっ
て濃縮する。
次に、濃厚溶液をイオン交換クロマトグラフィーにか
けて、未反応シクロデキストリンを除去してから、凍結
乾燥して、目的の生成物を得る。
本発明に使用するCDは公知方法によって、例えば澱粉
にシクロデキストリン−グルカノトランスフェラーゼ
（CGTase、E.C.、2.4.1.19）を作用させるなどして得た
任意のCDであればよい。即ち、ここでいうCDは６つのグ
ルコース単位がα−１、４結合で結合したα−CDを、７
つのグルコース単位が結合したβ−CDを、そして８つの
グルコース単位が結合したγ−CD、あるいはこれらの混
合物を意味する。これらのうちで、広い有用性をもつ部
分誘導体化生成物の調製に最適なのはβ−CDである。
上記したように、また求めるシクロデキストリン誘導
体に応じて、誘導体化剤として使用するアルキルスルト
ンの量は、CD中に存在する一次水酸基の数に基けば約１
モル当量以下でなければならないが、最適な量は反応体
濃度にいくぶん左右されるものである。促進剤としては
水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを
使用することができる。これらのうち、コストが低い理
由から水酸化ナトリウムが好ましい。反応体濃度が10％
以上、好ましくは40〜60％（wt/wt）であるという条件
で、その量は約30モル当量以上、好ましくは80〜200モ
ル当量である。
反応媒体としては、部分アルキル化に対して実質的に
不活性な溶剤ならば、任意の溶剤を使用することができ
る。代表例は水、DMF、DMSO、あるいはこれらの混合物
であるが、後処理が容易なため、水を単独で使用するの
が好ましい。
反応にとってアルキルスルトン及びアルカリの種類及
び濃度は臨界的ではないが、反応は通常10〜80℃で１時
間、好ましくは20〜50℃で５〜20時間、攪拌しながら実
施する。
反応混合物から目的とする化合物を分離・生成するた
めには、この分野で通常使用されている方法を利用する
ことができる。即ち、有機溶剤抽出；透析；活性炭、シ
リカゲル、アルミナや他の吸着剤を使用する吸着クロマ
トグラフィー；担体として架橋デキストリン、スチレン
／ジビニルベンゼン共重合体や他の架橋重合体を使用す
るクロマトグラフィーが使用でき、これら方法を組合わ
せて使用してもよい。
包接錯体の調製 本発明の包接錯体はシクロデキストリンの錯体を調製
するために従来知られている任意の方法によって調製す
ることができる。
例えば、水や、水と混和する有機溶剤に溶解したシク
ロデキストリン誘導体を、水と混和する有機溶剤に溶解
した生理学的に活性な化合物（薬剤）に加えて、包接錯
体を調製すればよい。混合物を加熱した後、混合物を減
圧濃縮するか、放冷すると、目的物が得られる。この場
合、有機溶剤と水との混合比は出発物質及び生成物の溶
解度に従って適宜変更すればよい。
シクロデキストリン誘導体と錯体化することができる
薬剤には、例えば、ジフェニルヒダントイン、アジフェ
ニン、アロバルビタール、アミノ安息香酸、アモバルビ
タール、アンピシリン、アネトール、アスピリン、アゾ
プロパゾン、アズレンバルビツル酸、ベクロメタゾン、
ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベンシクラン、ベンズ
アルデヒド、ベンゾカイン、ベンゾジアゼピン、ベンゾ
チアジド、β−メタゾン、β−メタゾン17−バレレー
ト、ブロモ安息香酸、ブロモイソバレリル尿素、ブチル
−ｐ−アミノベンゾエート、クロラルヒドレート、クロ
ラルブシル、クロラムフェニコール、クロロ安息香酸、
クロルプロマジン、ケイヒ酸、クロフィブレート、補酵
素Ａ、コルチゾン、酢酸コルチゾン、クロルバルビター
ル、シクロヘキシルアンスラニレート、デオキシコリン
酸、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジアゼパ
ム、ジギトキソン、ジゴキシン、エステラジオール、フ
ルフェナム酸、フロオシノロンアセトニド、５−フルオ
ロウラシル、フルビプロフェン、グリセオフルビン、グ
アイアズレン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、イブプロフェン、インジカン、インドメタシン、ヨ
ウ素、ケトプロフェン、ランカシジン系抗生物質、メフ
ェナミン酸、メナジオン、メフォバルビタール、メタル
ビタール、メチシリン、メトロニダゾール、マイトマイ
シン、ニトラゼパム、ニトログリセリン、ニトロ尿素、
パラメタゾン、ペニシリン、ペントバルビタール、フェ
ノバルビタール、フェノバルビトン、フェニル−酪酸、
フェニル−吉草酸、フェニトイン、プレドニゾロン、酢
酸プレドニゾロン、プロゲステロン、プロピルパラベ
ン、プロスシラリジン、プロスタグランジンＡ系薬、プ
ロスタグランジンＢ系薬、プロスタグランジンＥ系薬、
プロスタグランジンＦ系薬、キノロン系抗菌薬、レセル
ピン、スピロノラクトン、スルファセタミドナトリウ
ム、スルホンアミド、テストステロン、サリドマイド、
チアミンジラウリルサルフェート、パルミチン酸チアン
フェニコール、チオペンタール、トリアムシノロン、ビ
タミンＡ、ビタミンD3、ビタミンＥ、ビタミンK3、ワル
ファリン等がある。
これら薬剤は水や、（水と混和する、あるいは混和し
ない）有機溶剤に溶解すればよい。好適に利用できる溶
剤の例にはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドや低級脂肪族アルコール類がある。水か、
あるいはメタノールやエタノール等の水混和性溶剤に薬
剤を溶解するのが好ましい。また、薬剤は水に懸濁して
もよい。
平衡に達したならば、凍結乾燥、溶剤の蒸発、低温結
晶化や噴霧乾燥等の適当な方法によって錯体を分離すれ
ばよい。シクロデキストリン包接錯体は、少量の溶剤を
使用して、あるいは使用せずにシクロデキストリン及び
ゲスト分子を物理的に粉砕するか混練りしても調製する
ことができる。
本発明の包接錯体を調製するのに使用する薬剤に対す
るシクロデキストリン誘導体の比は適宜なものであれば
よいが、有利には、シクロデキストリン誘導体をモル過
剰量で使用する。
本発明にはいくつかの利点があるが、いずれも、シク
ロデキストリン誘導体の薬剤に対するモル比を10:1〜1:
10、好ましくは2:1〜5:1の範囲に、例えば3:1にし、前
記の方法を使用することによって得ることができる。得
られる好ましい錯体は20％w/w以下の薬剤を含有する。
しかし、投与量は通常低く、また活性成分と賦形剤との
均質な混合物を得るのが難しい理由から、シクロデキス
トリン誘導体を過剰量で存在させた状態で錯体を、例え
ば0.1〜10重量％、特に0.5〜0.2重量％の薬剤を含む錯
体を調製するのが望ましい。
本発明の包接錯体は薬剤を投与しやすくするもので、
この場合、シクロデキストリンは単に可溶化剤として作
用するだけで、薬効をいかなる意味でも変更するもので
はない。
本発明の包接錯体を含有する組成物 また、本発明はヒトや動物の治療薬として使用できる
包接錯体を提供するものである。錯体は、薬剤として使
用する場合、調合薬剤として提供することができる。
従って、本発明は薬剤とシクロデキストリン誘導体と
の包接錯体からなる調合薬剤を提供するもので、この場
合、薬用上許容できる担体と、治療用及び／又は予防用
成分とを適宜併用することができる。これら担体は“許
容できる”ものでなければならず、これは、該担体が他
の成分に対して適合性を示すと同時に、患者に無害であ
ることを意味する。この調合薬剤は単位投薬の形をとる
のが好適である。各単位投与量は、シクロデキストリン
を使用しない場合の単位投与量に調合される量で薬剤を
含むのがよい。
調合薬剤はいずれも包接錯体を投与することを可能に
するもので、経口投与、経鼻投与、眼内投与、あるいは
非経口投与（例えば筋肉・静脈投与を含む）に適する包
接錯体を含むものである。調合薬剤は、適当な場合に
は、離散的な投薬単位で製剤化でき、よく知られている
任意の方法で製剤化することができる。いずれの方法の
場合も、活性化合物を液体担体及び／又は微粉固体担体
に配合し、そして必要ならば所望の形に成形する工程を
実施するものである。
経口投与に好適な、固体担体を使用する調合薬剤は、
各々が所定量の活性成分を含有する丸剤、カプセル剤、
カシェ剤や錠剤などの単位投薬製剤とするのが最適であ
る。錠剤は、適宜１種以上の副成分とともに圧縮した
り、あるいは成型することによって製剤化することがで
きる。圧縮錠剤は易流動性の粉末状かあるいは粒子状の
活性化合物を適宜結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面
活性剤や分散剤等と混合してから、適当な装置で圧縮す
ることにより得ることができる。成形錠剤は不活性液体
希釈剤を成型することにより得ることができる。錠剤は
コーチングしてもよいし、コーチングしない場合は、刻
み目を付けてもよい。カプセル剤は活性化合物を単独
で、あるいは１種類以上の副成分と混合した形でカプセ
ルケースに充填した後、通常の方法で封止すれば得るこ
とができる。カシェ剤はカプセル剤とほぼ同じものであ
るが、活性成分を１種以上の副成分とともにライス・ペ
ーパーカプセルに封入するものである。
錠剤は、錠剤製造に好適な、非毒性の薬用上許容でき
る賦形剤との混合物の形で活性成分を含有する。これら
賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウムやリン酸ナトリウム等の
不活性希釈剤；トウモロコシ澱粉やアルギン酸等の造粒
剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチンやアラビヤゴム等の結合
剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸やタ
ルク等の潤滑剤等であればよい。錠剤はコーチングしな
くてもよいし、あるいは公知方法でコーチングするなら
ば、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせることによっ
て、効果を長期間にわたって持続させることができる。
例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸
グリセリル等の効能持続物質を単独使用するか、ワック
スと併用すればよい。
本発明は、本発明の錯体を薬剤組成物に配合して、薬
剤の放出を持続させることにも関する。薬剤の放出を持
続させる薬剤組成物は一般に公知である。このような薬
剤組成物は不活性な重合体や生分解性多価酸からなり、
これらに活性成分（本発明錯体）を分散するか、不安定
な結合により共有結合するか、あるいは重合体膜間でレ
ザバーとして保存される。持続放出の実現は活性成分の
重合体マトリックスへの拡散か、存在する共有結合の加
水分解による。
この持続放出は浸透ポンプによる活性成分のデリバリ
ーによっても実現できる。浸透ポンプは薬剤門をもつ半
透過性膜によって取囲んだ活性成分（即ち本発明錯体）
の溶液や懸濁液のレザバーからなる。水が半透過性膜を
通って錯体レザバーに入ると、錯体溶液が薬剤門から押
し出され、放出される。
本発明のシクロデキストリン誘導体はこれらシステム
においては薬剤可溶化剤の作用を示す。また、本発明の
シクロデキストリン誘導体は浸透駆動剤の作用ももち、
水を上記システムの流入させることができる。
経口投与に好適な、担体が液体である調合薬剤は水性
や非水性の溶液として、あるいは水中油形や油中水形エ
マルジョンとして投与することができる。非経口投与に
好適な調合薬剤は、投与に必要な薬剤単位の導入後封止
した単位投薬や分割投薬として投与することができる。
経口投与製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウムやカオリン等の不活性固体希釈剤と活性成分を混
合した硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは水や、ピ
ーナッツ油、液体パラフィンやオリーブ油等の油性媒体
と活性成分を混合した軟質ゼラチンカプセルとして投与
することができる。
なお、前記担体成分のほかに、前記調合薬剤には１種
類以上の他の付加的な担体成分、例えば、希釈剤、緩衝
剤、香味剤、結合材、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保
存剤（抗酸化剤を含む）等や、患者の血液に対して該薬
剤を等浸透圧性にする物質を配合することができる。
本発明の化合物は薬用上許容できる非毒性担体、補助
薬や賦形剤を含有する単位投薬製剤の形で傾向的に、局
所的に、経鼻的に、眼に、筋肉内に、非経口的に、吸入
的に、あるいは直腸に投与することができる。ここでい
う非経口投与には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸
骨注射や輸液法等が含まれる。ハツカネズミ、ネズミ、
ウマ、イヌ、ウシ等の温血動物の治療だけでなく、本発
明の化合物はヒトの治療にも使用できる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に好適な賦形剤との
混合物の形で活性物質を含有する。このような賦形剤と
して使用できるものには、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ヒドロキプロピルメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、トラガカントゴ
ムやアラビヤゴム等の懸濁剤；及びレシチン等の天然ホ
スファチド、アルキレンオキシドとポリオキシエチレン
ステアレート等の脂肪酸との縮合物、エチレンオキシド
とヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族
アルコールとの縮合物、エチレンオキシドと脂肪酸から
誘導された部分エステル及びポリオキシエチレンソルビ
トールモノオレート等のヘキシトールとの縮合物やエチ
レンオキシドと脂肪酸から誘導された部分エステル及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等へのヘキ
シトール無水物との縮合物等の分散剤や湿潤剤がある。
この水性懸濁液にはさらに安息香酸エチルやｎ−プロピ
ルｐ−ヒドロキシ等の１種類以上の保存剤、１種類以上
の着色剤、１種類以上の香味剤や、ショ糖やサッカリン
等の１種類以上の甘味剤を配合することができる。
油性懸濁液の場合は、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴ
マ油やココナッツ油などの植物油に、あるいは液体パラ
フィンなどの鉱油に活性成分を懸濁することによって得
ることができる。これら油性懸濁液にはさらに蜜ろう、
硬質パラフィンやセチルアルコール等の増粘剤を配合す
ることができる。既に言及したような甘味剤や香味剤等
を配合すると、飲み易い経口製剤を得ることができる。
これら組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の配合に
よって保存することができる。
水の配合によって水性懸濁液を調製する場合、好適な
分散性粉末及び粒子を使用すると、活性成分を分散剤又
は潤滑剤、懸濁剤及び１種類以上の保存剤と混合するこ
とができる。好ましい分散剤又は湿潤剤については、既
に言及してある。甘味剤、香味剤や着色剤などの賦形剤
も配合することができる。
また、本発明の薬用組成物は水中油形エマルジョンと
してもよい。油相はオリーブ油やピーナッツ油等の植物
油にしてもよいし、あるいは液体パラフィン等の鉱油と
してもよく、混合油も使用することができる。好適な乳
化剤はアラビヤガムやトラガカントガム等の天然ガム、
大豆レシチン等の天然ホスファチド、ソルビタンモノオ
レート等の脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導した
エステルあるいは部分エステル、そしてポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレート等の上記部分エステルとエ
チレンオキシドとの縮合物である。エマルジョンにはさ
らに甘味剤や香味剤を配合することができる。
シロップ剤やエリキシル剤の製剤化にはグリセロー
ル、ソルビトールやショ糖等の甘味剤を使用すればよ
い。これら製剤には粘滑剤、保存剤、香味剤、着色剤等
も配合することができる。また、水性や油性の懸濁液の
形をとる殺菌注射剤も実現することができる。既に言及
したような、分散剤や湿潤剤、懸濁剤を使用して、公知
方法に従って懸濁液を調製すればよい。この注射液とし
ては非経口用として許容できる非毒性希釈剤や溶剤の殺
菌溶液や懸濁液も使用することができる。
使用することができる許容ビヒクルや溶剤は水、リン
ゲル液、等浸透圧性塩化ナトリウム溶液等である。さら
に、溶剤又は懸濁媒体として殺菌した固定油を使用して
も有利である。この場合には、合成モノグリセリドやジ
グリセリドを始めとする任意の固定油を使用することが
できる。さらに、注射液にはオレイン酸等の脂肪酸も使
用することができる。
また、本発明の化合物は座薬として、直腸に投与して
もよい。これら座薬組成物は薬剤と、通常の温度では固
体であるが、直腸温度で液体になるため、直腸内で溶け
て、薬剤を放出できる適当な非刺激性賦形剤とを混合す
れば調製することができる。このような賦形剤の例はコ
コアバターやポリエチレングリコールである。
局所投与用とする場合には、活性成分を含むクリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液や懸濁液にして使用すればよ
い。
単位投薬形態とするために担体と併用する活性成分の
量は被治療ホストや投与方法に応じて調節すればよい。
例えば、ヒトに投与する場合、1.0〜750mgの活性成分を
適正量の担体と使用すればよい。この場合、担体は全組
成の約５〜約95重量％を占める。単位投薬形態の活性成
分含有量は約１〜約500mgである。
包接錯体のヒトへの投与 なお、患者への投薬レベルは用いる化合物の活性、年
令、体重、健康状態、性別、栄養状態、投与時間、投与
方法、排泄回数、薬剤の併用状態、病状等を始めとする
多くのファクターに左右されるものである。
通常は薬剤や病状に関連する薬理反応を望む通りに実
現するのに必要な投薬レベル及び投薬間隔で包接錯体を
含有する調合薬剤を投与する。
本発明の他の特徴は以下の実施例から理解できるはず
であるが、これら実施例は例示のみを目的とし、発明を
制限する意図はない。
実施例 以下の実施例に使用したヒドロキシルシクロデキスト
リン誘導体はPharmatec、Inc.、Alachua、Fl製のもので
あった。
本発明のシクロデキストリン誘導体の調製 実施例1:β−シクロデキストリンのモノスルホニルエー
テル 100mlの丸底フラスコにおいて温度を70℃に維持した
状態で、30mlの水と水酸化ナトリウム5.0gからなる水溶
液に攪拌しながらβ−シクロデキストリン10g（8.81x10
-3モル）を添加した。この溶液に激しく攪拌しながらブ
タンスルトン1.8ml（2.40g、1.76x10-2モル）をゆっく
り添加して、異種相を最大限に接触させた。アルキルス
ルトンがなくなったことを示す単一相を認めた後、溶液
を室温まで冷却し、20mlの水で希釈した。得られた溶液
を1Nの塩酸で中和し、3x700mlの水で透析して、副生物
の塩類及びヒドロキシルスルホン酸類を除去した。透析
物を限外ろ過によって濃縮し、1.25インチのi.d.ガラス
カラムに充填した50gのＡ−25DEAE−Sepadexからなるイ
オン交換カラムにいれ、処理した。蒸留水溶離によって
未反応β−シクロデキストリンを除去した。0.1Nの水酸
化ナトリウム溶離によってβ−シクロデキストリンの一
置換スルホブチルエーテルの分離した。この一置換誘導
体を含む溶離フラクションを限外ろ過して残留塩類を除
去した。得られたものを中和し、凍結乾燥して、β−シ
クロデキストリンの一置換スルホブチルエーテル2.17g
を白色の非晶質固体として得た。生成物の元素分析か
ら、炭素：イオウ比は13.7であった。これは分子当たり
の置換が約1.2に対応する。
実施例2:β−シクロデキストリンのモノスルホニルエー
テル 実施例１において、ブタンスルトンのかわりにプロパ
ンスルトン1.54ml（2.15g、1.76x10-2モル）を使用して
β−シクロデキストリンのモノスルホニルエーテル1.97
gを白色の非晶質固体として得た。生成物の元素分析か
ら、炭素：イオウ比は12.1であった。これは分子当たり
の置換が約1.4に対応する。
実施例3:β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテ
ル 50mlの丸底フラスコにおいて温度を70℃に維持した状
態で、10mlの水と水酸化ナトリウム2.0gからなる水溶液
に攪拌しながらβ−シクロデキストリン5g（4.41x10-3
モル）を添加した。この溶液に激しく攪拌しながらブタ
ンスルトン4.5ml（6.0g、4.41x10-2モル）をゆっくり添
加して、異種相を最大限に接触させた。アルキルスルト
ンがなくなったことを示す単一相を認めた後、溶液を室
温まで冷却し、20mlの水で希釈した。得られた溶液を1N
の塩酸で中和し、3x700mlの水で透析して、副生物の塩
類及びヒドロキシルスルホン酸類を除去した。
透析物を限外ろ過によって濃縮し、得られたものを中
和し、凍結乾燥して、β−シクロデキストリンのスルホ
ブチルエーテルを白色の非晶質固体として得た。生成物
の元素分析から、炭素：イオウ比は3.73であった。これ
は分子当たりの置換が約７に対応する。生成物の薄膜ク
ロマトグラフィー（2:ブタノン：メタノール：水、4:4:
2）から、未反応β−シクロデキストリンが存在しなか
ったことがわかった。
実施例4:上記以外のシクロデキストリンのスルホアルキ
ルエーテル 実施例３において反応体及びモル比をかえて、置換度
の異なるシクロデキストリン誘導体を得た。結果は次の
通りである。
シクロデキストリンの蓄積排尿 図１のデータから、マウスの場合、本発明のスルホア
ルキルシクロデキストリン誘導体・ヒドロキシプロピル
誘導体いずれも原化合物よりも排泄速度が高く、範囲も
広いが、最も排泄速度が高いのは本発明誘導体である。
図１のデータは非誘導化シクロデキストリン化合物、ヒ
ドロキシプロピル誘導体、本発明のスルホブチル誘導
体、及び本発明のスルホプロピル誘導体のデータであ
る。
非経口の場合における急性毒性 本発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体
は、5.49x10-3モル/kgで雌マウスに腹腔内投与した場
合、30日間にわたり毒性が観察されなかった。
上記投与量はモノスルホアルキル誘導体の場合は7.1g
/kgに、置換度がw/7のスルホブチル誘導体の場合は12.3
g/kgに、そして置換度がw/7のスルホプロピル誘導体の
場合は11.8g/kgに相当する。
プラズマ尿素窒素 プラズマ尿素窒素レベルは腎機能の指標であり、高い
レベルは腎機能低下を示す。表１のマウスデータから、
非誘導体化原化合物（対照化合物）と比較した場合、本
発明のスルホアルキルシクロデキストリン誘導体のプラ
ズマ尿素窒素レベルは低い。また、本発明誘導体とヒド
ロキシプロピル誘導体との間には実質的な差はない。
赤血球の溶血 図２及び３から理解できるように、溶血％で示される
細胞膜破壊について、本発明の置換度の高いアルキルス
ルホン酸誘導体は一置換誘導体よりもその程度が低い。
この一置換誘導体は細胞膜破壊においてヒドロキシプロ
ピル誘導体とほぼ同じであった。
相溶解度挙動 表２及び図4a・4bから理解できるように、本発明のス
ルホブチル誘導体とジゴキシンとの平衡会合定数はヒド
ロキシプロピル誘導体よりも５倍大きい。
なお、図4a及び図4bのグラフのｘ軸は-1.8％w/wシク
ロデキストリンの最大値をもつ。（USP4,727,064の表１
と同様に50％溶液で）本発明誘導体の溶解性をヒドロキ
シプロピル誘導体と相対化してみた場合、ジゴキシンの
見掛けの溶解度は本発明のスルホブチル誘導体について
は-216mg/mlで、これはヒドロキシプロピル誘導体につ
いての-80mg/mlとは対照的である。USP4,727,064に開示
されている45.0mg/mlの値は、ここで比較のために使用
したヒドロキシプロピル誘導体とは異なる置換度をもつ
ヒドロキシプロピル誘導体についてのものである。
同様にして、プロゲステロン（表３及び図５、６）、
フェニトイン（表４及び図７、８）、そしてテストステ
ロン（表５及び図９、10）についての結果を求めた。
経口用製剤の研究 既に述べたように、経口用製剤はβ−シクロデキスト
リンの量が多くても、これに耐性があり、毒性の心配は
ない。しかし、依然として、β−シクロデキストリンの
有効な耐性レベルは特に固有水溶解度を始めとする他の
特性の適正なバランスに左右されるものである。
変性シクロデキストリンの場合いずれもその最大水溶
解度が薬剤物質を可溶化する有効性の限界になる。水溶
解度が高くなる程、包接錯体の生成によって薬剤物質す
べてを可溶化するのに十分高い濃度でシクロデキストリ
ンを使用できる可能性が高くなる。表６に、＜0.7〜25
重量％の残留β−シクロデキストリンを含有するように
ドーピングした本発明による各種のスルホアルキルエー
テル誘導体の水溶解度と、69〜82重量％の残留β−シク
ロデキストリンを含有する、USP3,426,011（Parmerte
r）に記載されている方法で得られた誘導体の水溶解度
とを比較した結果を示す。
表６に結果から、残留β−シクロデキストリンの濃度
が＜１重量％から25重量％まで高くなるにつれて、水溶
解度が高くなることがわかる。また、残留β−シクロデ
キストリン濃度が25％（wt/wt）でも、スルホアルキル
エーテル誘導体の混合物はスルホプロピル誘導体につい
ては84mg/mlの、そしてスルホブチルエーテル誘導体に
ついては94mg/mlの水溶解度を示す。即ち、25重量％も
のβ−シクロデキストリンを含む本発明の製剤でも、対
応するParmerterの製剤よりも水溶解度が1.5〜２倍であ
る。
ki/Stella製剤 図11〜13のグラフに異なる量のβ−シクロデキストリ
ンを含有する本発明誘導体に対するいくつかの薬剤の溶
解度特性を示す。即ち、図11及び12には２種類の異なる
薬剤、テストステロン及びプロゲステロンの溶解度を示
す。図11及び12では、異なる量のβ−シクロデキストリ
ンを含有する本発明のスルホブチルエーテル及びスルホ
プロピルエーテル誘導体について、そしてParmerterの
スルホプロピルエーテル及びスルホブチルエーテル誘導
体について溶解度特性をプロットしてある。いずれの結
果も、本発明の誘導体のほうがParmerterの誘導体より
も溶解度がはるか高いことを示す。また、50％のβ−シ
クロデキストリンを含有する本発明のスルホブチルエー
テル誘導体を含む組成物でも、Parmerterの組成物より
も溶解度がはるかに高い。さらに、これら結果から、β
−シクロデキストリン量が50％を越えると、溶解度が大
きく低下することがわかる。
図13に、異なる量のβ−シクロデキストリンを含む本
発明のスルホブチルエーテル誘導体の組成物を併用した
場合のナプロキセンの溶解度特性を示す。図13から、驚
くべきことに、β−シクロデキストリンの濃度が低い場
合、ナプロキセンの溶解度はテストステロンやプロゲス
テロン程高くないが、β−シクロデキストリンの量が増
えても、この溶解度が大きくは低下しないことがわか
る。にもかかわらず、図11及び12から、ある種の薬剤の
溶解度はβ−シクロデキストリン量が増えるにつれ低下
することがわかる。これら薬剤については、本発明のス
ルホアルキルエーテルシクロデキストリンの組成物はβ
−シクロデキストリン含有量が40〜50％でもすぐれた薬
剤溶解性を与えるものである。
本発明では、種々の改変／変更が可能である。即ち、
請求の範囲内で、本発明は上記以外の方法でも実施する
ことができる。
フロントページの続き (56)参考文献 米国特許3426011（ＵＳ，Ａ) 国際公開91／11172（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｓｕｐｐｌ. ４，21−５，1991 Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏ ｌ．36（１），１−６，1990 Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｙｃ ｌｏｄｅｘｔｉｒｎｓ，１ｓｔ （1982），Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓ ｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ，35（ＩＩ），Ｎｒ．７，１ 薬学雑誌，97（７），705−11，1977 Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈ ａｒｍａｃｙ，16（１），91 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/16 A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (48)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： （式中： ｎは４、５又は６である。 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立
    してＯ−又はＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であ
    るが、R1及びR2の少なくとも一方はＯ−（C2−６アルキ
    レン）−SO3−基である。 S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及びS9はそれぞれ独立
    しに薬用上許容できる陽イオンである）で表されるシク
    ロデキストリン誘導体からなり、50％以下の非誘導化シ
    クロデキストリンを含み、但し５％以下の未反応シクロ
    デキストリン含む組成物を除いたシクロデキストリン誘
    導体組成物。
  2. 【請求項２】R1、R2及びR3がそれぞれ独立してＯ−（C2
    −６アルキレン）−SO3−基である請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】R1、R2及びR3の少なくともひとつがＯ−
    （CH2）ｍ−SO3−基（但し、ｍは２、３、４、５又は６
    である）である請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】R1、R2及びR3がそれぞれ独立してＯ−（CH
    2）ｍ−SO3−基（但し、ｍは３又は４である）である請
    求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】R4、R6及びR8の少なくとも１つがそれぞれ
    独立してＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であり、R
    5、R7及びR9の全てがＯ−である請求項１記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】R4、R6及びR8の少なくとも１つがそれぞれ
    独立してＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であり、R
    5、R7及びR9の全てがＯ−である請求項２記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】R4、R6及びR8のそれぞれがＯ−（C2−６ア
    ルキレン）−SO3−基であり、R5、R7及びR9の全てがＯ
    −である請求項２記載の組成物。
  8. 【請求項８】ｎが５である請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】C2−６アルキレンがC3アルキレンである請
    求項８記載の組成物。
  10. 【請求項１０】C2−６アルキレンがC4アルキレンである
    請求項８記載の組成物。
  11. 【請求項１１】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約１つのＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求項９記載の
    組成物。
  12. 【請求項１２】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約3.6のＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求項９記載の
    組成物。
  13. 【請求項１３】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約７のＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求項９記載の
    組成物。
  14. 【請求項１４】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約１つのＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求項10記載の
    組成物。
  15. 【請求項１５】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約4.7のＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求項10記載の
    組成物。
  16. 【請求項１６】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約７のＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求項10記載の
    組成物。
  17. 【請求項１７】40％未満の非誘導化シクロデキストリン
    を含む請求項１記載の組成物。
  18. 【請求項１８】40％未満の非誘導化シクロデキストリン
    を含む請求項８記載の組成物。
  19. 【請求項１９】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項９記載の組成物。
  20. 【請求項２０】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項10記載の組成物。
  21. 【請求項２１】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項１記載の組成物。
  22. 【請求項２２】25％未満の非誘導化シクロデキストリン
    を含む請求項８記載の組成物。
  23. 【請求項２３】25％未満の非誘導化シクロデキストリン
    を含む請求項９記載の組成物。
  24. 【請求項２４】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項10記載の組成物。
  25. 【請求項２５】次式（２）： （式中： ｎは４、５又は６である。 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立
    してＯ−又はＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であ
    るが、R1及びR2の少なくとも一方はＯ−（C2−６アルキ
    レン）−SO3−基である。 S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及びS9はそれぞれ独立
    しに薬用上許容できる陽イオンである）で表されるシク
    ロデキストリン誘導体に錯体化した薬剤からなり、50重
    量％未満の非誘導化シクロデキストリンを含み、但し５
    ％以下の未反応シクロデキストリン含む組成物を除い
    た、静脈投与用としてでないシクロデキストリン誘導体
    組成物。
  26. 【請求項２６】R1、R2及びR3がそれぞれ独立してＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基である請求項25記載の
    組成物。
  27. 【請求項２７】R4、R6及びR8の少なくとも１つがそれぞ
    れ独立してＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であ
    り、R5、R7及びR9の全てがＯ−である請求項25記載の組
    成物。
  28. 【請求項２８】R4、R6及びR8の少なくとも１つがそれぞ
    れ独立してＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であ
    り、R5、R7及びR9の全てがＯ−である請求項25記載の組
    成物。
  29. 【請求項２９】R4、R6及びR8のそれぞれ独立してＯ−
    （C2−６アルキレン）−SO3−基である請求項28記載の
    組成物。
  30. 【請求項３０】該薬剤が、例えば、アモバルビタール、
    アンピシリン、アスピリン、ベクロメタゾン、ジプロピ
    オン酸、ベクロメタゾン、ベンゾカイン、ベンゾジアゼ
    ピン、ベンゾチアジド、クロラルブシル、クロラムフェ
    ニコール、クロルプロマジン、クロフィブレート、補酵
    素Ａ、コルチゾン、酢酸コルチゾン、シクロバルビター
    ル、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、ジアゼパ
    ム、ジギトキソン、ジゴキシン、エステラジオール、５
    −フルオロウラシル、フルビプロフェン、グリセオフル
    ビン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、イブ
    プロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メチシ
    リン、メトロニダゾール、マイトマイシン、ニトラゼパ
    ム、ニトログリセリン、ペニシリン、ピントバルビター
    ル、フェノバルビタール、フェノバルビトン、フェニト
    イン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プロゲス
    テロン、プロスタグランジンＡ系薬、プロスタグランジ
    ンＢ系薬、プロスタグランジンＥ系薬、プロスタグラン
    ジンＦ系薬、レセルピン、スルファセタミドナトリウ
    ム、テストステロン、ビタミンＡ、ビタミンD3、ビタミ
    ンＥ、ビタミンK3、ワルファリンから選択される１種で
    ある請求項25記載の組成物。
  31. 【請求項３１】ｎが５である請求項25記載の組成物。
  32. 【請求項３２】C2−６アルキレンがC3アルキレンである
    請求項31記載の組成物。
  33. 【請求項３３】C2−６アルキレンがC6アルキレンである
    請求項31記載の組成物。
  34. 【請求項３４】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約１、３、６
    又は７のＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請
    求項32記載の組成物。
  35. 【請求項３５】該組成物中の該シクロデキストリン誘導
    体がシクロデキストリン分子当たり平均で約１、4.7又
    は７のＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基を含む請求
    項32記載の組成物。
  36. 【請求項３６】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項25記載の組成物。
  37. 【請求項３７】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項31記載の組成物。
  38. 【請求項３８】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項32記載の組成物。
  39. 【請求項３９】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項33記載の組成物。
  40. 【請求項４０】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項34記載の組成物。
  41. 【請求項４１】40％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項35記載の組成物。
  42. 【請求項４２】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項25記載の組成物。
  43. 【請求項４３】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項31記載の組成物。
  44. 【請求項４４】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項32記載の組成物。
  45. 【請求項４５】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項33記載の組成物。
  46. 【請求項４６】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項34記載の組成物。
  47. 【請求項４７】25％未満のβ−シクロデキストリンを含
    む請求項35記載の組成物。
  48. 【請求項４８】経口投与に好適な薬用担体と、次式
    （２）： （式中： ｎは４、５又は６である。 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立
    してＯ−又はＯ−（C2−６アルキレン）−SO3−基であ
    るが、R1及びR2の少なくとも一方はＯ−（C2−６アルキ
    レン）−SO3−基である。 S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8及びS9はそれぞれ独立
    しに薬用上許容できる陽イオンである）で表されるシク
    ロデキストリン誘導体に錯体化した薬剤を含む包接錯体
    とからなり、 50重量％未満の非誘導化シクロデキストリンを含み、但
    し５％以下の未反応シクロデキストリン含む組成物を除
    いた、経口薬剤組成物。
JP50467894A 1992-07-27 1993-07-26 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用 Expired - Fee Related JP3393253B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/918,702 1992-07-27
US07/918,702 US5376645A (en) 1990-01-23 1992-07-27 Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
PCT/US1993/006880 WO1994002518A1 (en) 1992-07-27 1993-07-26 Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06511513A JPH06511513A (ja) 1994-12-22
JP3393253B2 true JP3393253B2 (ja) 2003-04-07

Family

ID=25440795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50467894A Expired - Fee Related JP3393253B2 (ja) 1992-07-27 1993-07-26 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5376645A (ja)
EP (1) EP0620828B2 (ja)
JP (1) JP3393253B2 (ja)
KR (1) KR100279111B1 (ja)
AT (1) ATE217325T1 (ja)
AU (1) AU672814B2 (ja)
CA (1) CA2119154C (ja)
DE (1) DE69331900T3 (ja)
DK (1) DK0620828T4 (ja)
ES (1) ES2176206T5 (ja)
GE (1) GEP19991649B (ja)
MD (1) MD1813C2 (ja)
PT (1) PT620828E (ja)
RU (1) RU2113442C1 (ja)
TJ (1) TJ275B (ja)
WO (1) WO1994002518A1 (ja)

Families Citing this family (579)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709099A3 (en) * 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5468502A (en) * 1994-12-20 1995-11-21 American Home Products Corporation Ibuprofen enhancing solvent system
AU5774796A (en) * 1995-06-13 1997-01-09 Dyer, Alison Margaret Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclod extrin
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
US5906981A (en) * 1996-06-04 1999-05-25 Troy Corporation Halopropargyl inclusion complexes
JP4215277B2 (ja) * 1996-08-09 2009-01-28 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド シクロデキストリンを含有する薬学的組成物用防腐剤系
DE19716120A1 (de) * 1997-04-17 1998-10-22 Europ Lab Molekularbiolog Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
DE69819721T2 (de) * 1997-06-13 2004-09-23 Cydex Inc., Overland Park Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
PT889056E (pt) * 1997-07-01 2006-07-31 Pfizer Prod Inc Processo para produzir um,a ciclodextrina.
US6596706B1 (en) * 1997-11-07 2003-07-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
US6699849B1 (en) 1998-02-23 2004-03-02 Cyclops, Ehf. Cyclodextrin complexes of benzodiazepines
CA2320772A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Cyclops, Ehf. High-energy cyclodextrin complexes
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
FR2784584B1 (fr) * 1998-10-14 2002-09-20 Adir Procede de preparation d'une solution pour pulverisation nasale contenant une ou plusieurs hormones sexuelles et une cyclodextrine
US7375096B1 (en) 1998-12-04 2008-05-20 California Institute Of Technology Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network
WO2000033885A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 California Institute Of Technology Supramolecular complexes containing therapeutic agents
KR100708360B1 (ko) 1999-01-21 2007-04-17 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 라스-파르네실트란스퍼라제 억제제와술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 착물 및 방법
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
CA2315614C (en) 1999-07-29 2004-11-02 Pfizer Inc. Pyrazoles
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2001030391A2 (en) * 1999-10-27 2001-05-03 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition containing midazolam
AU4866001A (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Farmarc Nederland Bv Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
DK1526134T3 (da) 2000-05-26 2008-11-17 Pfizer Triazolyltropanderivater som CCR5-modulatorer
US6667314B2 (en) 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US6753322B2 (en) 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6420557B1 (en) 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
AR030312A1 (es) * 2000-08-03 2003-08-20 Antares Pharma Ipl Ag Composicion novedosa para la administracion transdermica y/o transmucosica de compuestos activos, que asegura adecuados niveles terapeuticos
US7198801B2 (en) 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
JP2005503446A (ja) * 2001-01-11 2005-02-03 イーストマン ケミカル カンパニー シクロデキストリンスルホネート、ゲスト包接錯体、その製造方法及び関連物質
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
IL141647A0 (en) * 2001-02-26 2002-03-10 Yeda Res & Dev Synthetic human peptides and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment of systemic lupus erythematosus
US6579898B2 (en) 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
NZ529403A (en) * 2001-04-10 2005-06-24 Pfizer Pyrazole derivatives for treating HIV
OA12596A (en) * 2001-05-01 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Method for manufacturing a low dose pharmaceuticalcomposition.
US7595378B2 (en) 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
WO2003002153A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Wyeth Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using cyclodextrins
CA2452364A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Maxygen Aps Stabilized formulations of interferons with sulfoalkyl ether cyclodextrins
GB0116453D0 (en) 2001-07-05 2001-08-29 Imp College Innovations Ltd Method
JP2004536888A (ja) * 2001-07-20 2004-12-09 デイナミート ノーベル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エクスプロジーフシュトッフ− ウント ジステームテヒニク 硝酸エステル−シクロデキストリン錯体
US6653339B2 (en) 2001-08-15 2003-11-25 Pfizer Inc. Method of treating irritable bowel syndrome
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
GB0129273D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Pfizer Ltd Crystalline drug form
US6881726B2 (en) 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
BR0307332A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
RS70104A (en) 2002-02-11 2007-02-05 Pfizer Limited, Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
JP2005521691A (ja) * 2002-02-22 2005-07-21 ファルマシア・コーポレーション シクロデキストリン化合物及び塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用抗菌性薬物製剤
TW200400055A (en) * 2002-02-22 2004-01-01 Pharmacia Corp Ophthalmic formulation with novel gum composition
GB0207104D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Pfizer Ltd Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
GB0209022D0 (en) 2002-04-19 2002-05-29 Imp College Innovations Ltd Compounds
US6869939B2 (en) 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6818662B2 (en) * 2002-05-28 2004-11-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
GB0212749D0 (en) * 2002-06-01 2002-07-10 Boots Co Plc Personal care compositions
SI1542668T1 (sl) * 2002-08-20 2009-08-31 Bristol Myers Squibb Co Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
GB0221169D0 (en) 2002-09-12 2002-10-23 Univ Bath Crystal
EP1545477A4 (en) * 2002-09-13 2006-11-22 Cydex Inc CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US7230025B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
IL152575A (en) * 2002-10-31 2008-12-29 Transpharma Medical Ltd A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs
IL152573A (en) * 2002-10-31 2009-11-18 Transpharma Medical Ltd A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
MXPA05007552A (es) 2003-01-14 2006-05-19 Teva Pharma Formulaciones parenterales de un peptido para el tratamiento de lupus sistemico eritematoso.
EA009123B1 (ru) * 2003-01-14 2007-10-26 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Парентеральные композиции пептидов для лечения системной красной волчанки
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
JP4564920B2 (ja) * 2003-04-18 2010-10-20 株式会社最先端医学研究所 眼に適用する疾患治療剤
CL2004000826A1 (es) 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US7157446B2 (en) * 2003-05-02 2007-01-02 Bristol Myers Squibb Company Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
US7875630B2 (en) 2003-09-03 2011-01-25 Glaxo Group Limited Process salts compositions and use
PL1664036T3 (pl) 2003-09-03 2012-04-30 Pfizer Związki benzimidazolonu wykazujące działanie agonistyczne względem receptora 5-ht4
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US6960300B2 (en) * 2003-09-08 2005-11-01 Sami Labs Limited Process for preparing water soluble diterpenes and their applications
AU2004271800A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
AU2004278158B2 (en) 2003-10-03 2009-08-13 Pfizer Inc. Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
ES2377932T3 (es) 2003-10-10 2012-04-03 Ferring Bv Formulación farmacéutica transdérmica para minimizar los residuos sobre la piel
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7129042B2 (en) * 2003-11-03 2006-10-31 Diagnostic Hybrids, Inc. Compositions and methods for detecting severe acute respiratory syndrome coronavirus
CA2546347A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Combinatorx, Incorporated Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
US20070020299A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
NZ548225A (en) * 2003-12-31 2012-12-21 Cydex Pharmaceuticals Inc Inhalant formulation containing sulfoakyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020196A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
EA011167B1 (ru) 2004-01-22 2009-02-27 Пфайзер Инк. Производные сульфонамида для лечения заболеваний
JP4036343B2 (ja) 2004-01-22 2008-01-23 ファイザー・インク 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
US7629358B2 (en) 2004-03-17 2009-12-08 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
PL1730103T3 (pl) 2004-03-23 2010-10-29 Pfizer Pochodne formamidu użyteczne jako adrenoreceptor
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
CN102174076A (zh) 2004-04-15 2011-09-07 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
US20050234018A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
RU2006141358A (ru) * 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
WO2005117911A2 (en) * 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
DK2030981T3 (da) * 2004-05-10 2014-10-13 Onyx Therapeutics Inc Forbindelser til proteasom-enzymhæmning
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
KR100875558B1 (ko) 2004-06-15 2008-12-23 화이자 인코포레이티드 벤즈이미다졸론 카복실산 유도체
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
GEP20104973B (en) 2004-08-12 2010-04-26 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
ITMI20041763A1 (it) * 2004-09-16 2004-12-16 Altergon Sa Nuove formulazioni iniettabili contenenti progesterone
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
US20060105992A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
DK1819353T3 (da) * 2004-12-07 2011-05-16 Proteolix Inc Sammensætning til proteasomhæmning
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
US8703099B2 (en) 2005-02-24 2014-04-22 Dr Pharma Nova, Llc Registry method and control system for DEA schedule II-V medicines
CN101160285A (zh) 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
DE602006003416D1 (de) 2005-03-21 2008-12-11 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
ATE492275T1 (de) * 2005-04-15 2011-01-15 Einstein Coll Med Vitamin k zur vorbeugung und behandlung von hautausschlag infolge einer anti-egfr-therapie
ES2525096T3 (es) 2005-04-19 2014-12-17 Kings College London Uso de bip contra la pérdida ósea y osteoporosis
WO2007124250A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
EP1874292A2 (en) * 2005-04-24 2008-01-09 Wyeth Methods for modulating bladder function
AU2006242920A1 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Pfizer Limited 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as Toll-Like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis C
PL1888548T3 (pl) 2005-05-26 2013-01-31 Neuron Systems Inc Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki
US8067399B2 (en) 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US7645786B2 (en) 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
AU2006257647A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles for use against parasites
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
DE102005041860A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen
RU2455996C2 (ru) 2005-09-30 2012-07-20 Лундбек Инк. Новая парентеральная композиция карбамазепина
US20100204178A1 (en) * 2006-10-02 2010-08-12 James Cloyd Novel parenteral carbamazepine formulation
DK2581078T3 (en) 2005-10-26 2015-03-02 Cydex Pharmaceuticals Inc Sulfoalkylætercyclodekstrinsammensætninger and processes for the preparation thereof
US7629331B2 (en) * 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
PL1948678T3 (pl) 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
EP1959966B1 (en) 2005-11-28 2020-06-03 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US20070135586A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Shreyas Chakravarti Polyamide blend compositions formed article and process thereof
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
EP1971348A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-24 Tika Läkemedel AB Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an increased lung deposition
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070141684A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Pfizer Inc Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein
GB0600406D0 (en) 2006-01-10 2006-02-15 Univ Bath Crystal
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
GB0600928D0 (en) 2006-01-17 2006-02-22 Novacta Biosystems Ltd Improvements relating to lantibiotics
JP2009526858A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 ティカ レーケメデル アーベー コルチコステロイド溶液を製造する方法
MX2008012105A (es) * 2006-03-24 2008-10-03 Wyeth Corp Metodos para modular la funcion de la vejiga.
CN101410112A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 治疗抑郁症的新治疗组合
PE20080126A1 (es) * 2006-03-24 2008-04-07 Wyeth Corp Metodos para tratar trastornos cognitivos y otros afines
WO2007112065A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for treating cognitive and other disorders
JP2009531434A (ja) * 2006-03-24 2009-09-03 ワイス 痛みの治療
US20070238789A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Chin-Ming Chang Prednisolone acetate compositions
WO2007121483A2 (en) * 2006-04-18 2007-10-25 Ekr Therapeutics, Inc. Pre-mixed, ready-to-use iv bolus compositions and methods of use
CN100374468C (zh) * 2006-05-25 2008-03-12 重庆通量精细化工有限公司 水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺
DK2041158T3 (da) 2006-06-19 2013-06-24 Onyx Therapeutics Inc Peptid-epoxidketoner til proteasom inhibering
CA2656613A1 (en) * 2006-07-03 2008-01-10 Genmab A/S Prevention of rash in patients undergoing anti-egfr therapy
AR061889A1 (es) 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
EP2040744B1 (en) 2006-07-25 2016-03-09 The Secretary of State for Defence Live vaccine strains of francisella
US20100022481A1 (en) * 2006-08-02 2010-01-28 Dong Wang Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof
US20080207731A1 (en) 2006-08-23 2008-08-28 Intellect Neurosciences, Inc. 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom
EP2068853A2 (en) 2006-09-15 2009-06-17 Stevia APS Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance with bicyclo[3.2.1]octans such as steviol and isosteviol
US20090239942A1 (en) 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
EP2061458B1 (en) * 2006-09-15 2014-12-10 Regents of the University of Minnesota Topiramate compositions and methods for their use
CA2657550C (en) 2006-09-21 2011-11-01 Raqualia Pharma Inc. Benzimidazole derivatives as selective acid pump inhibitors
BRPI0719250A2 (pt) 2006-10-12 2015-06-16 Wyeth Corp Métodos e composições com opalescência reduzida.
KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2012-09-18 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바이아릴 에터 우레아 화합물
AU2007325576B2 (en) 2006-10-20 2013-01-10 Icos Corporation Compositions of Chk1 inhibitors
WO2008050199A2 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Pfizer Japan Inc. Substituted phenylmethyl bicyclocarboxyamide compounds
US8158609B1 (en) * 2006-11-02 2012-04-17 Novartis Ag Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen
EP2395077A1 (en) 2006-11-03 2011-12-14 Wyeth LLC Glycolysis-inhibiting substances in cell culture
KR100822133B1 (ko) * 2006-11-06 2008-04-15 한미약품 주식회사 비타민 ｄ 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제
KR20090087079A (ko) * 2006-11-21 2009-08-14 노파르티스 아게 벤조디아제핀 구조의 ｒｓｖ 억제제를 포함하는 안정한 비경구 제형
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
EP2131849B1 (en) * 2007-03-02 2011-10-26 The University Of Wollongong Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents
AU2008223133A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Wyeth Use of copper and glutamate in cell culture for production of polypeptides
KR20150041173A (ko) 2007-04-27 2015-04-15 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
AU2015255164B2 (en) * 2007-04-27 2017-06-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US7960353B2 (en) * 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008142550A2 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Pfizer Limited Spirocyclic derivatives
TWI364290B (en) 2007-05-25 2012-05-21 Ipsen Pharma Sas Melanocortin receptor ligands modifled with hydantoin
ES2493641T3 (es) * 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
TWI428132B (zh) * 2007-07-02 2014-03-01 Lilly Co Eli 癌症化療效果之強化
GB0714030D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
GB0714029D0 (en) 2007-07-18 2007-08-29 Novacta Biosystems Ltd Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity
KR101225233B1 (ko) 2007-09-05 2013-01-22 화이자 리미티드 Ｎ4-(2,2-다이플루오로-4ｈ-벤조〔1,4〕옥사진-3-온)-6-일〕-5-플루오로-ｎ2-〔3-(메틸아미노카보닐메틸렌옥시)페닐〕2,4-피리미딘다이아민의 지나포에이트 염
KR100929920B1 (ko) * 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
KR20150131405A (ko) 2007-10-04 2015-11-24 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
EP2057982A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-13 Archimedes Development Limited Intranasal compositions
US8040246B2 (en) * 2007-12-04 2011-10-18 Avaya Inc. Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene
US8192721B2 (en) * 2007-12-13 2012-06-05 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents
US8815953B2 (en) * 2008-03-13 2014-08-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Formulations of vitamin K analogs for topical use
GB2458473A (en) 2008-03-17 2009-09-23 Imuthes Ltd 3'-O-allyl- and 3'-O-carboxymethyl- 2'-aminosaccharide derivatives, & amides thereof with peptides, as adjuvants
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP5643195B2 (ja) * 2008-06-16 2014-12-17 デビオファーム インターナショナル ソシエテ アノニム 濃縮オキサリプラチン溶液及びその調製方法
US20100022635A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
EP2163253B1 (en) 2008-09-15 2013-07-17 ULLRICH, Oliver Extracts from the plant Hornstedtia scyphifera and immunosuppressive effects thereof
US20100093872A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-15 Erimos Pharmaceuticals Llc Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs
EP2349313A4 (en) 2008-10-21 2012-08-29 Onyx Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES
US10463677B2 (en) 2008-11-07 2019-11-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
PE20160116A1 (es) 2008-11-15 2016-03-09 Melinta Therapeutics Inc Composiciones antimicrobianas
ES2549005T3 (es) 2008-11-21 2015-10-22 Raqualia Pharma Inc Nuevo derivado de pirazol-3-carboxamida que tiene actividad antagonista del receptor 5-HT2B
MX2011006516A (es) 2008-12-17 2011-08-04 Genentech Inc Terapia de combinacion de virus de hepatitis c.
PE20142099A1 (es) 2009-01-12 2014-12-13 Icagen Inc Derivados de sulfonamida
GB0900599D0 (en) 2009-01-14 2009-02-18 Novacta Biosystems Ltd Treatment
NZ594011A (en) 2009-01-14 2013-12-20 Novacta Biosystems Ltd Deoxyactagardine derivatives
JP5731407B2 (ja) 2009-02-04 2015-06-10 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド アクタガルジン誘導体
US8828937B2 (en) 2009-03-12 2014-09-09 Haase Investments Ug Bone morphogenetic protein 2 (BMP2) variants with reduced BMP antagonist sensitivity
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
EP2233502A1 (en) 2009-03-27 2010-09-29 Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin Sialylated antigen-specific antibodies for treatment or prophylaxis of unwanted inflammatory immune reactions and methods of producing them
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
KR101743591B1 (ko) 2009-05-13 2017-06-20 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
US11020363B2 (en) 2009-05-29 2021-06-01 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same
CN102458114A (zh) 2009-05-29 2012-05-16 锡德克斯药物公司 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法
WO2010136940A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Pfizer Limited Novel glucocorticoid receptor agonists
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
EP2266563A1 (en) 2009-06-11 2010-12-29 Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) Use of opioid receptor antagonists for acute treatment of paraphilic arousal states
DK2442791T3 (da) 2009-06-16 2020-03-02 Pfizer Former til dosering af apixaban
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
WO2011041593A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
CA2782015C (en) 2009-12-11 2020-08-25 Neuron Systems, Inc. Topical ophthalmic compositions and methods for the treatment of macular degeneration
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
PT2516434E (pt) 2009-12-23 2015-10-05 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromáticas fundidas como inibidores de syk
WO2011083387A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Pfizer Limited Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester
ES2646829T3 (es) 2010-01-21 2017-12-18 Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd. Formulación anestésica
GB201001688D0 (en) 2010-02-02 2010-03-17 Novacta Biosystems Ltd Compounds
JP5852966B2 (ja) 2010-02-02 2016-02-03 ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド ランチビオティックの塩
JP2013520489A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 ファイザー・リミテッド ペプチド類似体
MX2012010017A (es) 2010-03-01 2012-10-01 Onyx Therapeutics Inc Compuestos de para la inhibicion de inmunoproteasomas.
ES2533030T3 (es) * 2010-03-13 2015-04-07 Eastpond Laboratories Limited Composiciones que enlazan grasa
CN102946729B (zh) 2010-04-07 2014-11-05 欧尼斯治疗公司 结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂
EP2566858A2 (en) 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
NZ604498A (en) 2010-05-26 2014-10-31 Neurophyxia B V 2-iminobiotin formulations and uses thereof
WO2011154871A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
US20120142768A1 (en) * 2010-06-11 2012-06-07 Baxter Healthcare S.A. Formulations including amiodarone and salts thereof and methods of their manufacture and use
US9096558B2 (en) 2010-07-09 2015-08-04 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide compounds
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013531030A (ja) 2010-07-12 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤としてのｎ−スルホニルベンズアミド
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
US8772343B2 (en) 2010-07-12 2014-07-08 Pfizer Limited Chemical compounds
GB201013513D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Formulations
GB201013507D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013508D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
GB201013509D0 (en) 2010-08-11 2010-09-22 Novacta Biosystems Ltd Compounds
NZ607000A (en) 2010-08-24 2015-02-27 Imp Innovations Ltd Glycodendrimers of polypropyletherimine
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
JP6013349B2 (ja) 2010-11-01 2016-10-25 メイ ファーマ, インク.Mei Pharma, Inc. 癌の処置のためのイソフラボノイド化合物および方法
CA2817896A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Viiv Healthcare Uk Limited Inhibitors of hiv replication
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
MY175318A (en) 2011-01-26 2020-06-19 Allergan Inc Androgen composition for treating an opthalmic condition
JP5931933B2 (ja) 2011-02-25 2016-06-08 武田薬品工業株式会社 Ｎ−置換オキサジノプテリジンおよびオキサジノプテリジノン
WO2012120398A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Pfizer Limited Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators
CN103534257A (zh) 2011-04-05 2014-01-22 辉瑞有限公司 作为原肌球蛋白相关激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
JP5608873B2 (ja) 2011-05-18 2014-10-15 ラクオリア創薬株式会社 ４−｛［４−（｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−カルボン酸の多形形態
TWI544922B (zh) 2011-05-19 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物
KR101731155B1 (ko) 2011-06-15 2017-04-27 신톤 비.브이. 안정화된 보리코나졸 조성물
US9056873B2 (en) 2011-06-22 2015-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
WO2013008123A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pfizer Limited Enkephalin analogues
US8575336B2 (en) 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
WO2013017136A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 Pensieve Biosciences Cyprus Limited Treatment of cognitive impairment
KR20140041906A (ko) 2011-08-02 2014-04-04 화이자 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 크리조티닙
CN113956315B (zh) 2011-09-08 2024-08-09 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
MX346432B (es) 2011-09-18 2017-03-21 Euro-Celtique S A * Composiciones farmaceuticas.
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
CN108976272B (zh) 2011-10-14 2021-05-25 萨奇治疗股份有限公司 3,3-二取代的19-去甲孕甾烷化合物、组合物、及其用途
JP5363636B2 (ja) 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
PE20141682A1 (es) 2011-10-26 2014-11-14 Pfizer Ltd Derivados de (4-fenilimidazol-2-il) etilamina utiles como moduladores de canal de sodio
US9273011B2 (en) 2011-10-28 2016-03-01 Inhibitaxin Limited Substituted pyridazines for the treatment of pain
ES2593533T3 (es) 2011-12-15 2016-12-09 Pfizer Limited Derivados de sulfonamida
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
TW201332572A (zh) 2011-12-28 2013-08-16 Otsuka Pharma Co Ltd 具有經取代的β－環糊精之藥物製劑
JP6067031B2 (ja) 2012-01-04 2017-01-25 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
CA2861439C (en) 2012-02-03 2016-07-12 Pfizer Inc. Benzimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
TW201336527A (zh) 2012-02-10 2013-09-16 Alcon Res Ltd 具增強的穩定性之水性藥學組成物
DK3702374T3 (da) 2012-02-15 2022-06-27 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremsgangsmåde til fremstilling for cyclodextrin-derivater
KR20200106100A (ko) 2012-02-28 2020-09-10 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
LT2822953T (lt) 2012-03-06 2017-04-10 Pfizer Inc. Makrocikliniai dariniai, skirti proliferacinių ligų gydymui
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
CA2869056C (en) 2012-03-30 2020-02-25 Sapiotec Gmbh Anthocyanidin complex
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
UY34893A (es) 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
CA2880880C (en) 2012-08-03 2021-01-26 John Mckew Cyclodextrin for the treatment of lysosomal storage diseases
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
US9533989B2 (en) 2012-09-18 2017-01-03 Ziarco Pharma Ltd. Substituted pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2900653A1 (en) 2012-09-28 2015-08-05 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
CA2885253A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2912036A1 (en) 2012-10-04 2015-09-02 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
EP2903986A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Tropomyosin-related kinase inhibitors
US20150258202A1 (en) * 2012-10-17 2015-09-17 Sapiotec Gmbh Anthocyanidin complex for the treatment of multiple myeloma
CA2888822C (en) 2012-10-22 2021-01-26 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
GEP201606598B (en) 2012-11-08 2017-01-10 Pfizer Heteroaromatic compounds as dopamine d1 ligands
EP3323821A1 (en) 2012-11-08 2018-05-23 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6235603B2 (ja) * 2012-11-15 2017-11-22 ザピオテック・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＳＡＰＩＯＴＥＣ ＧｍｂＨ 消炎性および／または免疫抑制性活性成分としてのデルフィニジン複合体
CA2890861C (en) 2012-11-21 2021-03-30 Raqualia Pharma Inc. Polymorphic forms of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid
DK2925725T3 (en) 2012-12-03 2017-01-16 Pfizer androgen receptor modulators
CA2893881C (en) * 2012-12-11 2020-09-22 Sapiotec Gmbh Delphinidin for combating melanoma cells
UA112028C2 (uk) 2012-12-14 2016-07-11 Пфайзер Лімітед Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
KR102435676B1 (ko) 2013-01-23 2022-08-24 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
RU2619944C2 (ru) 2013-02-21 2017-05-22 Пфайзер Инк. Твердые формы селективного ингибитора CDK4/6
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
MX2015012437A (es) 2013-03-13 2016-04-15 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos, composiciones, y usos de los mismos.
EP3932932A1 (en) 2013-03-13 2022-01-05 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steriods and methods of use thereof
EP2784083A1 (en) 2013-03-28 2014-10-01 Charité - Universitätsmedizin Berlin Bone Morphogenetic Protein (BMP) variants with highly reduced antagonist sensitivity and enhanced specific biological activity
HUE041369T2 (hu) 2013-04-17 2019-05-28 Sage Therapeutics Inc 19-nor C3,3-diszubsztituált C21-N-pirazolil-szteroidok és eljárás ezek alkalmazására
ES2807264T3 (es) 2013-04-17 2021-02-22 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos 19-nor para métodos de tratamiento
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3019158A1 (en) 2013-07-08 2016-05-18 AbbVie Inc. Stabilized pharmaceutical dosage forms comprising atrasentan
GB201312737D0 (en) 2013-07-17 2013-08-28 Univ Greenwich Cyclodextrin
CA3199003A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
CA3235088A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
US8962675B1 (en) 2013-09-12 2015-02-24 Abbvie Inc. Atrasentan mandelate salts
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
RU2572334C2 (ru) * 2013-12-06 2016-01-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
CA2934010A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Pfizer Limited N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015106014A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
WO2015106012A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azaindole derivatives
CN104971355B (zh) * 2014-04-02 2018-04-24 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有利伐沙班的组合物及其制备方法
EP3131891A1 (en) 2014-04-15 2017-02-22 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors containing both a 1h-pyrazole and a pyrimidine moiety
EP3134405B1 (en) 2014-04-25 2019-08-28 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
BR112016023740A2 (pt) 2014-04-25 2017-08-15 Pfizer compostos heteroaromáticos e seu uso como ligantes de dopamina d1
CA2946471C (en) 2014-04-25 2018-08-07 Pfizer Inc. Fused bicyclic heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3137469B1 (en) 2014-04-28 2019-10-09 Pfizer Inc Heterocyclic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3137454A1 (en) 2014-04-28 2017-03-08 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2015173683A1 (en) 2014-05-14 2015-11-19 Pfizer Inc. Pyrazolopyridines and pyrazolopyrimidines
MX371014B (es) 2014-05-15 2020-01-10 Pfizer Forma cristalina de 6-[(4r)-4-metil-1,2-dióxido-1,2,6-tiadiazinan- 2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo.
TWI672300B (zh) 2014-05-20 2019-09-21 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 苯并異唑衍生物鹽類
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
SG10201803812TA (en) 2014-05-29 2018-06-28 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2015181797A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
US9802945B2 (en) 2014-06-12 2017-10-31 Pfizer Limited Imidazopyridazine derivatives as modulators of the GABAA receptor activity
PL3157915T3 (pl) 2014-06-17 2019-07-31 Pfizer Inc. Podstawione związki dihydroizochinolinonowe
WO2015193768A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
NZ725354A (en) 2014-06-18 2018-05-25 Elanco Us Inc Transdermal formulations of pergolide and uses thereof
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
WO2016009296A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016009303A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors
WO2016009297A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Pfizer Inc. Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016029179A1 (en) 2014-08-22 2016-02-25 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
WO2016034971A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Pfizer Limited Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors
JOP20200195A1 (ar) 2014-09-08 2017-06-16 Sage Therapeutics Inc سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها
US10017529B2 (en) 2014-09-16 2018-07-10 BioPharma Works LLC Metformin derivatives
GB201417163D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
GB201417165D0 (en) 2014-09-29 2014-11-12 Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Treatments for Autoimmune Disease
JP2017530982A (ja) 2014-10-07 2017-10-19 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性化合物およびその使用方法
US20170233433A1 (en) 2014-10-16 2017-08-17 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
MX2017005002A (es) 2014-10-16 2018-01-23 Sage Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos del snc.
WO2016067143A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Pfizer Inc. N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
EP3719029A1 (en) 2014-11-27 2020-10-07 Sage Therapeutics, Inc. Compositions for inducing sedation
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
UY36530A (es) 2015-01-22 2016-08-31 Phytoplant Res S L Métodos para purificar cannabinoides, composiciones y kits de estos
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
ES2877712T3 (es) 2015-02-02 2021-11-17 Mei Pharma Inc Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer de mama
JP2018504420A (ja) 2015-02-06 2018-02-15 マリナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 静注用ガナキソロン製剤ならびにてんかん重積状態および他の発作性障害の治療におけるその使用
DK3258939T3 (da) 2015-02-20 2022-12-12 Sage Therapeutics Inc Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser heraf
CR20170384A (es) 2015-02-24 2017-11-16 Pfizer Derivados de nucleosidos sustituidos utiles como agentes antineoplasicos
CA2979527A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Endocyte, Inc. Conjugates of pyrrolobenzodiazepine (pbd) prodrugs for treating disease
CN108348560A (zh) 2015-03-19 2018-07-31 锡德克斯药物公司 包含水飞蓟素和磺烃基醚环糊精的组合物及其使用方法
US20180311258A1 (en) 2015-04-10 2018-11-01 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
KR20180035787A (ko) 2015-06-10 2018-04-06 브이테스, 인코포레이티드 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 조성물 및 방법
CA2991313C (en) 2015-07-06 2023-12-19 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10696712B2 (en) 2015-07-06 2020-06-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
MX2020011449A (es) 2015-07-06 2022-02-28 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos.
US20170007617A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Gilead Sciences Drive Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor
EP3328849B9 (en) 2015-07-31 2021-01-06 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
BR112018003250A2 (pt) 2015-08-21 2018-09-25 Aldeyra Therapeutics Inc compostos deuterados e usos dos mesmos
CA3007595C (en) 2015-12-10 2020-08-25 Pfizer Limited 4-(biphen-3-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridazine derivatives of formula (i) as gaba receptor modulators for use in the treatment of epilepsy and pain
UY37046A (es) 2015-12-24 2017-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co Cocristal, método de produccion del mismo,y medicamento que contiene dicho cocristal
TWI726968B (zh) 2016-01-07 2021-05-11 開曼群島商Ｃｓ醫藥技術公司 Egfr酪胺酸激酶之臨床重要突變體之選擇性抑制劑
WO2017119732A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Electronic device and operating method thereof
ES2837018T3 (es) 2016-01-15 2021-06-29 Pfizer Ligandos del receptor D3 de dopamina de 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-d]azepina
CA3014294A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Melinta Therapeutics, Inc. Oritavancin formulations
MX2018010292A (es) 2016-02-28 2018-09-27 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de condiciones oculares alergicas con ciclodextrinas.
US11753626B2 (en) 2016-03-09 2023-09-12 Beijing Percans Oncology Co., Ltd. Tumor cell suspension cultures and related methods
CN109071496B (zh) * 2016-03-31 2021-07-30 武田药品有限公司 异喹啉基三唑酮复合物
AU2017240157B2 (en) 2016-04-01 2022-10-20 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10752653B2 (en) 2016-05-06 2020-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
US20190030170A1 (en) * 2016-05-10 2019-01-31 Vireo Health LLC Cannabinoid formulations with improved solubility
CA2969295A1 (en) 2016-06-06 2017-12-06 Pfizer Inc. Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
MD3481846T2 (ro) 2016-07-07 2021-11-30 Sage Therapeutics Inc 24-Hidroxisteroli 11-substituiți pentru utilizare în tratamentul stărilor legate de NMDA
IL309259A (en) 2016-07-11 2024-02-01 Sage Therapeutics Inc C17, C20 and C21 converted neuroactive steroids and methods of using them
JP7065825B2 (ja) 2016-07-11 2022-05-12 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７、ｃ１２、およびｃ１６置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
JP2019532021A (ja) 2016-07-29 2019-11-07 ファイザー・インク Ｃ５ａ受容体アンタゴニストとしての環状ペプチド
AU2017311412B2 (en) 2016-08-11 2023-05-18 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
EP3497103B1 (en) 2016-08-15 2021-05-05 Pfizer Inc. Pyridopyrimdinone cdk2/4/6 inhibitors
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CA3038900A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as nmda modulators
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
AU2017345399B2 (en) 2016-10-18 2022-02-24 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
NZ752732A (en) 2016-10-18 2024-08-30 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
JP2019535722A (ja) 2016-11-18 2019-12-12 アイキュリス アンチ−インフェクティブ キュアズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換ベータ−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
EP3558950B1 (en) 2016-12-20 2023-05-10 Oligomerix, Inc. Novel quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
WO2018134695A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
JP6778833B2 (ja) 2017-01-20 2020-11-04 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ， Ｉｎｃ． キナーゼ活性を抑制するための（ヘテロ）アリールアミド類化合物
EP3838897A3 (en) 2017-01-20 2021-07-07 Shenzhen TargetRx, Inc. (hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity
SG11201906427QA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Pfizer Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
US11274164B2 (en) 2017-02-07 2022-03-15 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Method for the preparation of sulfobutylether beta cyclodextrin sodium
WO2018170476A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
DK3600312T3 (da) 2017-03-26 2023-07-31 Takeda Pharmaceuticals Co Piperidinyl- og piperazinylsubstituerede heteroaromatiske carboxamider som modulatorer af gpr6
CN109803972B (zh) 2017-04-01 2021-11-23 晟科药业（江苏）有限公司 1h-咪唑[4,5-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
AU2018263924B2 (en) 2017-05-03 2024-07-04 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing cyclodextrin and busulfan
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
JOP20180057A1 (ar) 2017-06-15 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات رابع هيدروبيريدو بيرازين والتي تعمل كمعدلات gpr6
SG11201912397RA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human sting
EP3626709A1 (en) 2017-06-26 2020-03-25 Shenzhen Targetrx, Inc. Indazole compound for use in inhibiting kinase activity, composition and application thereof
JP7374496B2 (ja) 2017-06-26 2023-11-07 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 Ｂｃｌ－２タンパク質を阻害するためのＮ－ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN111094291B (zh) 2017-08-11 2022-06-21 晟科药业（江苏）有限公司 1h-吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂
EP3653622B1 (en) 2017-08-30 2022-12-28 Shenzhen TargetRx, Inc. Aminopyrimidine compound and composition comprising same and use thereof
US11773132B2 (en) 2017-08-30 2023-10-03 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides as stimulator of interferon genes modulators
EP3680236A4 (en) 2017-09-05 2021-04-21 Bioardis LLC AROMATIC DERIVATIVE, MANUFACTURING PROCESS FOR IT AND MEDICAL APPLICATION OF IT
MA50245A (fr) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs allostériques octahydrocyclopenta[c]pyrrole de shp2
TW201920108A (zh) 2017-09-25 2019-06-01 日商武田藥品工業有限公司 N-(氰基取代之苄基或吡啶基甲基)-3-羥基吡啶醯胺衍生物
CA3077362A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders
WO2019075362A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Sage Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS WITH NEUROSTEROIDS AND GABAERGIC COMPOUNDS
JP2021505608A (ja) 2017-12-08 2021-02-18 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ＣＮＳ障害を処置するためのジュウテリウム化された２１−［４−シアノ−ピラゾール−１−イル］−１９−ノル−プレガン−３．α−オール−２０−オン誘導体
JP7085242B2 (ja) 2017-12-21 2022-06-16 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド
EP3715343B1 (en) 2017-12-21 2024-02-14 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
JP7076158B2 (ja) 2017-12-21 2022-05-27 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 新規抗ウイルス性ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
US11389463B2 (en) 2017-12-21 2022-07-19 Shenzhen Targetrx, Inc. Antiviral nucleoside reverse transcriptase inhibitor
EP4442695A2 (en) 2017-12-22 2024-10-09 Sage Therapeutics, Inc. 19-homo, 3.alpha.-hydroxy-steroid-20-one compounds for treating cns disorders
BR112020012761A2 (pt) 2017-12-22 2021-02-17 Sage Therapeutics, Inc. composições e métodos para o tratamento de distúrbios do snc
TW201930269A (zh) 2018-01-12 2019-08-01 美商賽吉醫療公司 用於治療cns病症之組合物及方法
WO2019145552A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Phytoplant Research S.L Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
TWI834637B (zh) 2018-03-01 2024-03-11 日商武田藥品工業有限公司 六氫吡啶基-3-(芳氧基)丙醯胺及丙酸酯
US10538542B2 (en) 2018-03-15 2020-01-21 Pfizer Inc. Cyclopentane-based modulators of STING (stimulator of interferon genes)
JP7092405B2 (ja) 2018-04-16 2022-06-28 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 キナーゼ活性を阻害するためのジ（ヘテロ）アリール大環状化合物
WO2019201194A1 (zh) 2018-04-16 2019-10-24 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途
CR20200503A (es) 2018-04-26 2020-12-17 Pfizer Inhibidores de cinasa dependientes de ciclina
CN112218627B (zh) 2018-05-30 2024-04-16 康维尔特制药有限公司 前药及其在医学上的应用
EP4241563A3 (en) 2018-06-01 2023-11-15 Bayer CropScience LP Stabilized fungicidal composition comprising cyclodextrin
WO2019243823A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Curadev Pharma Limited Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
WO2020007234A1 (zh) 2018-07-02 2020-01-09 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物
EP3816162A4 (en) 2018-07-12 2021-08-11 Shenzhen TargetRx, Inc. DIARYL PYRAZOLE COMPOUND, COMPOSITION THEREOF, AND USE THEREOF
WO2020015615A1 (zh) 2018-07-17 2020-01-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基（杂）芳环类化合物
WO2020016710A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
US12006298B2 (en) 2018-08-06 2024-06-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
JP7505786B2 (ja) 2018-09-25 2024-06-25 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド ドライアイ疾患を処置するための製剤
WO2020076728A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited SUBSTITUTED OXAZINOPTERIDINONES AS INHIBITORS OF mTOR
CN110577543B (zh) 2018-10-10 2022-07-08 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种二氢咪唑并吡嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途
ES2966055T3 (es) 2018-10-12 2024-04-18 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos sustituidos en la posición 10 con un grupo cíclico para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC
MX2021004452A (es) 2018-10-19 2021-08-11 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos no saturados 9(11) y sus métodos de uso.
US11142525B2 (en) 2018-11-15 2021-10-12 Pfizer Inc. Azalactam compounds as HPK1 inhibitors
EP3886984A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Pfizer Inc. Pyrazoles as modulators of hemoglobin
MX2021006618A (es) 2018-12-05 2021-09-23 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroactivos y sus metodos de uso.
JP7347853B2 (ja) 2018-12-06 2023-09-20 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
CN113195512A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 萨奇治疗股份有限公司 3.α.-羟基-17.β.-酰胺神经活性类固醇及其组合物
CN111349084B (zh) 2018-12-21 2022-11-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物
US11246851B2 (en) 2019-01-04 2022-02-15 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof
CN113301901B (zh) 2019-01-14 2022-09-09 北京轩义医药科技有限公司 四唑啉酮取代的类固醇及其用途
TWI732431B (zh) 2019-01-23 2021-07-01 美商輝瑞股份有限公司 多形體
AU2020213761C1 (en) 2019-01-31 2023-08-10 Pfizer Inc. 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1 Fi-pyrazole compounds having inhibitory activity on CDK2
US20220098204A1 (en) 2019-02-18 2022-03-31 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted fused aromatic ring derivative, composition and use thereof
US11802113B2 (en) 2019-02-27 2023-10-31 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyrazole compounds, compositions containing same, and use thereof
AR118471A1 (es) 2019-03-22 2021-10-06 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de pirrol e imidazol fusionados con piridina como inhibidores de ripk2
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
US20220119361A1 (en) 2019-04-29 2022-04-21 Solent Therapeutics, Llc 3-amino-4h-benzo[e][1,2,4]thiadiazine 1,1-dioxide derivatives as inhibitors of mrgx2
CA3137301A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
US12098132B2 (en) 2019-05-02 2024-09-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. Process for preparation of aldehyde scavenger and intermediates
MA56046A (fr) 2019-05-31 2022-04-06 Sage Therapeutics Inc Stéroïdes neuroactifs et compositions associées
TWI778366B (zh) 2019-06-06 2022-09-21 中國商北京泰德製藥股份有限公司 作為atr激酶抑制劑的2,4,6-三取代的嘧啶化合物
JP2022538300A (ja) 2019-06-27 2022-09-01 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を治療するための組成物及び方法
WO2020264512A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compounds for treating cns disorders
CA3143509A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
WO2021014415A2 (en) 2019-07-25 2021-01-28 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule inhibitors of acetyl coenzyme a synthetase short chain 2 (acss2)
WO2021026124A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
WO2021026310A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 L.E.A.F. Holdings Group Llc Processes of preparing polyglutamated antifolates and uses of their compositions
JP2022546375A (ja) 2019-08-23 2022-11-04 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 Ｅｇｆｒおよびａｌｋを阻害してそれらの分解を阻害する化合物
CA3150508A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Holger Monenschein Azole-fused pyridazin-3(2h)-one derivatives
CA3155569A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Pfizer Inc. Polyheterocyclic modulators of sting (stimulator of interferon genes)
JP7353682B2 (ja) 2019-09-26 2023-10-02 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用
EP4056570A4 (en) 2019-11-01 2023-12-20 ShanghaiTech University EED INHIBITOR AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF
CA3158280A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Alex Aimetti Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
WO2021121261A1 (zh) 2019-12-16 2021-06-24 北京泰德制药股份有限公司 抑制并诱导降解egfr激酶的化合物
AU2021208762A1 (en) 2020-01-17 2022-08-11 Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. Novel compounds as inhibitors of PCSK9
US20230124361A1 (en) 2020-02-12 2023-04-20 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
WO2021188778A2 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and their methods of use
AR121683A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4
AR121682A1 (es) 2020-03-31 2022-06-29 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4
JP2021167301A (ja) 2020-04-08 2021-10-21 ファイザー・インク Ｃｄｋ２阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのｃｄｋ４／６およびｃｄｋ２阻害剤による同時処置
MX2022013401A (es) 2020-05-01 2022-11-14 Pfizer Compuestos de azalactama como inhibidores de hpk1.
AU2021266690A1 (en) 2020-05-04 2022-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Luminally-acting N-(piperidin-4-yl)benzamide derivatives
WO2021224818A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
EP4149470A4 (en) 2020-05-13 2024-04-24 Aldeyra Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND USES THEREOF
CN115551860A (zh) 2020-05-20 2022-12-30 北京泰德制药股份有限公司 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物
IL299176A (en) 2020-06-24 2023-02-01 Sage Therapeutics Inc Neuroactive steroids converted to 3.alpha.-hydroxy, 17.beta.-C-(O)-N-aryl and their compounds
TW202214641A (zh) 2020-06-30 2022-04-16 美商艾瑞生藥股份有限公司 Ｈｅｒ２突變抑制劑
IL299804A (en) 2020-07-13 2023-03-01 Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd Pyrazolopyrimidine compounds for use as ATR kinase inhibitors
US20240116937A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Pfizer Inc. Polymorph of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol
US20230242539A1 (en) 2020-07-15 2023-08-03 Pfizer Inc. Polymorphs of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(Difluoromethyl)-5-Fluoro-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-8-YL)OXY)-5-(4-Methyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-7-YL)Cyclopentane-1,2-DIOL Mono-Hydrochloride
WO2022018667A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors
GB202011812D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
GB202011811D0 (en) 2020-07-29 2020-09-09 Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid Compounds
JP2023538774A (ja) 2020-08-27 2023-09-11 晟科薬業（江蘇）有限公司 新規な選択的ｆｌｔ３阻害剤としての１ｈ－イミダゾ［４，５－ｈ］キナゾリン化合物
TW202229239A (zh) 2020-09-23 2022-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 作為ｒｉｐｋ２抑制劑之３－（６－胺基吡啶－３－基）苯甲醯胺衍生物
WO2022115381A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Sage Therapeutics, Onc. Compositions and methods for treating cns disorders cross reference to related application
US11964978B2 (en) 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
MX2023011633A (es) 2021-03-31 2023-12-15 Sevenless Therapeutics Ltd Inhibidores de sos1 e inhibidores de ras para su uso en el tratamiento del dolor.
GB202104609D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Sevenless Therapeutics Ltd New Treatments for Pain
EP4320121A2 (en) 2021-04-07 2024-02-14 LifeArc 2,4-diaminopyrimidine derivatives as ulk1/2 inhibitors and their use thereof
US11649299B2 (en) 2021-06-10 2023-05-16 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins
JP7511097B1 (ja) 2021-06-26 2024-07-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｈｅｒ２変異阻害薬
JP2024527992A (ja) 2021-07-28 2024-07-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイドの結晶形
EP4384267A1 (en) 2021-08-11 2024-06-19 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule sting antagonists
CA3228653A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Monali BANERJEE Small molecule urea derivatives as sting antagonists
WO2023049295A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof
WO2023099072A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Compounds
CN116478136A (zh) 2022-01-17 2023-07-25 苏州浦合医药科技有限公司 2-哌啶基或2-吡唑基取代的嘧啶化合物作为egfr抑制剂
AU2023211928A1 (en) * 2022-01-25 2024-09-12 Leiutis Pharmaceuticals Llp Novel naproxen sodium preparations for parenteral administration
US11958917B2 (en) 2022-02-18 2024-04-16 Beren Therapeutics P.B.C. Compositions of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and methods of purifying the same
WO2023165570A1 (zh) 2022-03-03 2023-09-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 环烷基或杂环基取代的杂芳基化合物及其组合物及用途
AU2023247317A1 (en) 2022-03-30 2024-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives
AR129012A1 (es) 2022-04-07 2024-07-03 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de piridazina fusionados
WO2023205165A1 (en) * 2022-04-22 2023-10-26 Brii Biosciences Offshore Limited A polymyxin composition and methods for producing the same
CN116969851A (zh) 2022-04-29 2023-10-31 北京剂泰医药科技有限公司 可电离脂质化合物
EP4332087A1 (en) 2022-04-29 2024-03-06 Beijing Jitai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Lipid nanoparticles
WO2024026337A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Sage Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a neuroactive steroid
WO2024023727A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Pfizer Inc. Novel acc inhibitors
TW202417456A (zh) 2022-08-10 2024-05-01 日商武田藥品工業股份有限公司 雜環化合物
WO2024059608A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Sage Therapeutics, Inc. Deuterated neuroactive steroids
WO2024074827A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain
WO2024105363A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 Curadev Pharma Ltd Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1
WO2024112759A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Sage Therapeutics, Inc. Negative nmda-modulating compounds and methods of use thereof
WO2024157205A1 (en) 2023-01-26 2024-08-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-amino-4-phenylphthalazine derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) * 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
JPS503362B1 (ja) * 1970-06-10 1975-02-04
AU558787B2 (en) * 1981-01-23 1987-02-12 Wellcome Foundation Limited, The Inclusion complexes of cyclodextrins and cardiac clycosides
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
EP0146841A3 (de) * 1983-12-17 1986-11-20 Consortium für elektrochemische Industrie GmbH Wasserlösliche Mischether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3477929D1 (en) * 1983-12-17 1989-06-01 Hoechst Ag Beta-cyclodextrin and process for its preparation
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPH0651725B2 (ja) * 1985-02-28 1994-07-06 メルシャン株式会社 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US4808232A (en) * 1986-12-08 1989-02-28 American Maize-Products Company Separation and purification of cyclodextrins
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
US4774329A (en) * 1987-08-04 1988-09-27 American Maize-Products Company Controlled release agent for cetylpyridinium chloride
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0518930A4 (en) * 1990-03-02 1993-09-15 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３６（１），１−６，１９９０
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（ＩＩ），Ｎｒ．７，１
Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１６（１），９１
Ｊ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｓｕｐｐｌ．４，２１−５，１９９１
Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｉｒｎｓ，１ｓｔ（１９８２），Ｍｅｅｔｉｎｇ
薬学雑誌，９７（７），７０５−１１，１９７７

Also Published As

Publication number Publication date
EP0620828B1 (en) 2002-05-08
TJ275B (en) 2000-10-05
WO1994002518A1 (en) 1994-02-03
DE69331900T2 (de) 2003-01-16
CA2119154A1 (en) 1994-02-03
MD1813B2 (en) 2001-12-31
DE69331900T3 (de) 2009-03-26
GEP19991649B (en) 1999-06-14
RU2113442C1 (ru) 1998-06-20
KR100279111B1 (ko) 2001-03-02
JPH06511513A (ja) 1994-12-22
DK0620828T3 (da) 2002-08-26
CA2119154C (en) 1998-06-16
US5376645A (en) 1994-12-27
ES2176206T3 (es) 2002-12-01
ES2176206T5 (es) 2008-12-01
ATE217325T1 (de) 2002-05-15
DK0620828T4 (da) 2008-11-03
AU672814B2 (en) 1996-10-17
PT620828E (pt) 2002-10-31
MD1813C2 (ro) 2002-08-31
EP0620828A1 (en) 1994-10-26
DE69331900D1 (de) 2002-06-13
EP0620828A4 (en) 1996-05-15
EP0620828B2 (en) 2008-07-09
AU4779993A (en) 1994-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3393253B2 (ja) 水溶性の高いシクロデキストリン誘導体及びその使用
JP2722277B2 (ja) 水溶解性の高いシクロデキストリン誘導体組成物及びその用途
WO1994002518A9 (en) Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5856359A (en) Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same
JP4439596B2 (ja) 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法
US4727064A (en) Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US7786095B2 (en) Amphiphilic macrocyclic derivatives and their analogues
JPH0336827B2 (ja)
Duchêne et al. Pharmaceutical and medical applications of cyclodextrins
EP0268215B1 (en) Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same
EP1594515A2 (en) Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins
JP2000507258A (ja) ジクロフェナック／ガンマ―シクロデキストリン包接化合物
Erdoğar et al. Cyclodextrins in drug delivery
KUM et al. THE CYCLODEXTRINS: A REVIEW
Puranajoti Preparation, characterization, and evaluation of miconazole-cyclodextrin complexes

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080131

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090131

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090131

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100131

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110131

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110131

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120131

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130131

Year of fee payment: 10

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees