CN113195512A - 3.α.-羟基-17.β.-酰胺神经活性类固醇及其组合物 - Google Patents

3.α.-羟基-17.β.-酰胺神经活性类固醇及其组合物 Download PDF

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Abstract

本文提供的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、R11b、R16、R17、R3、R5、R19和RX如本文所定义且其中RY代表任选取代的杂芳基。本文还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和使用所述化合物，例如，用于治疗CNS相关障碍的方法。

Description

3.α.-羟基-17.β.-酰胺神经活性类固醇及其组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年12月21日提交的U.S.S.N.62/784,222和2018年12月21日提交的U.S.S.N.62/784,229的优先权，每个文件的内容通过引用全文并入本文中。
技术背景
脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平，是范围从昏迷到惊厥的连续体，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止时，神经元膜具有约-70mV的电势(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电势(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K+、Na+、Cl-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前泡囊中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜去极化(电势从-70mV到-50mV的变化)。该作用通过突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na+离子的膜渗透性。降低的膜电势以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。
在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过γ-氨基丁酸(GABA)，一种神经递质介导。GABA对总的脑兴奋性具有深度的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节单独的神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用，促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流入到细胞中。该阴离子水平的细胞内增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太敏感，即神经元兴奋性的降低。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性和唤醒水平越低。
有许多文献证明，GRC负责焦虑、发作行为和镇静的介导。因此，GABA和像GABA一样起作用或促进GABA的作用的药物(例如，治疗上使用的巴比妥酸盐和苯并二氮
Figure BDA0003124000600000011
(BZ)，例如
Figure BDA0003124000600000012
)，通过与GRC上的特异性调节位点相互作用，产生其治疗上有用的效果。积累的证据现已表明，除苯并二氮
Figure BDA0003124000600000023
和巴比妥酸盐结合位点之外，GRC还包含对于神经活性类固醇的独特的位点(参见，例如Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.(1991)16:347-356)。
神经活性类固醇可内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇为3α-羟基-5-还原孕甾烷-20-酮和3α-21-二羟基-5-还原孕甾烷-20-酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物的改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到(Majewska,M.D.等,Science 232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等,JPharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
需要用作脑兴奋性的调节剂的新的和改善的化合物，以及用于CNS相关疾病的预防和治疗的药物。本文中描述的化合物、组合物和方法针对该目标。
发明概述
本文提供的是被设计为例如，充当GABA调节剂的化合物。在一些实施方案中，设想这些化合物可以用作治疗CNS相关障碍的治疗剂。
在一些实施方案中，本文提供的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003124000600000021
在一些实施方案中，本文提供的是式(I-X)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000022
在一些实施方案中，本文提供的是式(I-1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000031
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000032
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-b1)或式(I-b2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000033
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c1)或式(I-c2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000034
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d1)或式(I-d2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000041
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000042
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000043
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-e)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000044
其中RY是杂芳基并且R1是–CH2CH3或–CH3。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-f)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000051
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-g)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003124000600000052
在一些实施方案中，药物组合物包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，包括向受试者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关障碍是产后抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关障碍是严重抑郁障碍。在一些实施方案中，严重抑郁障碍是中度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，严重抑郁障碍是重度严重抑郁障碍。
在一些实施方案中，所述化合物选自本文表1中确定的化合物。
在一个方面，本文提供的是本文描述化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供的是药学组合物，其包含本文描述化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在某些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。
在某些实施方案中，如本文描述的本发明化合物充当GABA调节剂，例如，以正的或负的方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)的兴奋性的调节剂，当通过其调节GABAA受体的能力介导时，预期这样的化合物具有CNS活性。
因此，在另一个方面，提供了在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是产后抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是严重抑郁障碍。在某些实施方案中，严重抑郁障碍是中度严重抑郁障碍。在某些实施方案中，严重抑郁障碍是重度严重抑郁障碍。在某些实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内施用化合物。在某些实施方案中，口服施用所述化合物。在某些实施方案中，长期施用所述化合物。在某些实施方案中，持续，例如，通过持续静脉输注施用所述化合物。
在优选的实施方案中，本文描述的化合物选择性调节GABAA受体的某些亚基组合(subunit composition)，例如，α4β3δ亚基组合。
本发明的某些实施方案的详细描述
如本文通常所描述，本发明提供了设计，例如，充当GABAA受体调节剂的神经活性类固醇(neuroactive steroids)。在优选的实施方案中，本文描述的化合物选择性调节GABAA受体的某些亚基组合，例如，α4β3δ亚基组合。如本文所用，“选择性调节”意指与GABAA受体的其他亚基组合相比，对某些亚基组合的调节更高或更大。在某些实施方案中，设想这些化合物可以用作治疗CNS相关障碍(例如，本文描述的障碍，例如抑郁症，如产后抑郁症或严重抑郁障碍)的治疗剂。
定义
化学定义
以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook ofChemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，UniversityScience Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced OrganicChemistry，第5版，(John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001)；Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，(VCH Publishers，Inc.，New York，1989)；和Carruthers，SomeModernMethods of Organic Synthesis，第3版，(Cambridge University Press，Cambridge，1987)中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应。
可通过本领域技术人员已知的方法将异构体(例如，立体异构体)从混合物中分离，所述方法包括手性高效液相色谱(HPLC)以及形成并结晶手性盐；或者优选的异构体可通过不对称合成制备。例如参见：Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文所述的作为单独异构体的化合物，其基本不含其它异构体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。
如本文所用，纯的对映异构体化合物基本上没有该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，“S”形式的化合物基本上没有“R”形式的化合物，并且因此呈“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”表示该化合物包含多于75％重量、多于80％重量、多于85％重量、多于90％重量、多于91％重量、多于92％重量、多于93％重量、多于94％重量、多于95％重量、多于96％重量、多于97％重量、多于98％重量、多于98.5％重量、多于99％重量、多于99.2％重量、多于99.5％重量、多于99.6％重量、多于99.7％重量、多于99.8％重量或多于99.9％重量的对映异构体。在一些实施方案中，该重量是基于化合物所有对映异构体或立体异构体的总重量。
在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的R-位置/中心/碳化合物的药物组合物可包含，例如，约90％赋形剂和约10％对映异构体纯的R-化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组合物中的该对映异构体纯的R-化合物可，例如，包含至少约95％重量R-化合物和至多约5％重量S-化合物。例如，包含对映异构体纯的S-化合物的药物组合物可包含，例如，约90％赋形剂和约10％对映异构体纯的S-化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组合物中的该对映异构体纯的S-化合物可，例如包含至少约95％重量S-化合物和至多约5％重量R-化合物。在一些实施方案中，该活性成分可与少量赋形剂或载体一起配制或不与它们一起配制。
术语“非对映异构体纯”表示化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的单一非对映异构体。用于测定非对映异构体纯度和对映异构体纯度的方法是本领域公知的。非对映异构体纯度可通过能够定量地区分化合物与其非对映异构体的任何分析方法，如高效液相色谱法(HPLC)测定。
“立体异构体”：还将理解，具有相同分子式但在其原子键合的性质或次序或者其原子的空间排列方面不同的化合物被称为“异构体”。在其原子的空间排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，且彼此是不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心，例如，其键合至四个不同的基团时，可存在一对对映异构体。对映异构体可以其非对称中心的绝对构型为特征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则、或者通过分子旋转偏振光的平面的方式来描述，且被称为右旋的或左旋的(即，分别称为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
冠词“一个”和“一种”可在此处用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。通过举例的形式，“类似物”是指一个或超过一个类似物。
当列出数值范围时，它包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
下列术语意图具有下面随其提供的含义，并且在理解本发明的说明书和预期范围中是有用的。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基团(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”，本文还指的是“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其它例子包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另作说明，否则，烷基的每个独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烷基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，所述烷基是未取代的C1-10烷基(例如，-CH3)。在一些实施方案中，烷基是取代的C1-10烷基。常规烷基缩写包括：Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
“亚烷基”是指除去烷基的两个氢而形成二价基的烷基，并且可以是取代或未取代的亚烷基。未取代的亚烷基包括但不局限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烷基，包括但不局限于：取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。当具体“亚烷基”提供了碳的范围或数目时，应当理解，所述范围或数目是指碳在直链二价碳链中的范围或数目。“亚烷基”可以被一个或多个本文所描述的取代基取代，或是未取代的。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)以及任选一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个碳-碳叁键)的直链或支链烃基团(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基不含有任何叁键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端部(例如，在1-丁烯基中)。C2-4烯基的例子包括：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的例子包括：上述的C2-4烯基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它例子包括：庚烯基(C7)、辛烯基(C8)，辛三烯基(C8)等。除非另作说明，否则，烯基的每个独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烯基是未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，烯基是取代的C2-10烯基。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。C2-4炔基的例子包括，但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的例子包括：上述C2-4炔基，以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它例子包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另作说明，否则，炔基的每个独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，炔基是未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，炔基是取代的C2-10炔基。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文所定义的烷基，在母体链内，它进一步含有一或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中，一个或多个杂原子在所述母体碳链内的相邻碳原子之间，和/或，一个或多个杂原子在碳原子和母体分子之间，即，在连接点之间。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至6个碳原子和1、2或3个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另作说明，否则，杂烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在一些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1-10烷基。
“芳基”是指具有提供在芳族环系中的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括这样的环系统，在这种环系统中，上述芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中，原子团或连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。典型的芳基包括，但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘。具体地说，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，否则，芳基的每个独立地任选被取代，即，未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
在一些实施方案中，芳基被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代。
取代的芳基的代表性的例子包括下列：
Figure BDA0003124000600000121
其中，R56和R57中的一个可以是氢，R56和R57中的至少一个各自独立地选自：C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R56和R57可以结合形成5至8个原子的环(饱和或不饱和)，其任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和R61独立地是氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基或取代的5-10元杂芳基。
“稠合的芳基”是指两个环碳与第二个芳基或杂芳基环共用或与碳环基或杂环基环共用的芳基。
“杂芳基”是指具有提供在芳族环系中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中上述杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系，其中，连接点在杂芳基环上，且在这样的情况中，环成员的数目继续表示杂芳基环系中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中上述杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系，其中，连接点在芳基或杂芳基环上，且在这样的情况中，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系中环成员的数目。其中一个环不包含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不包含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。
在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和1-4个环杂原子(存在于芳香环系中)的5-10元芳香环系，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和1-4个环杂原子(存在于芳香环系中)的5-8元芳香环系，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和1-4个环杂原子(存在于芳香环系中)的5-6元芳香环系，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另作说明，否则，杂芳基的每个独立地任选被取代的，即，未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括，但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括，但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括，但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括，但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括，但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括，但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括，但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括，但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括，但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括，但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
代表性的杂芳基的例子包括下列：
Figure BDA0003124000600000141
其中，每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；R65独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
“碳环基”或“碳环”是指在非芳香环系中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括，但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括，但不限于：上述C3-6碳环基，以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括，但不限于：上述C3-8碳环基，以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。正如前述实例所说明的那样，在一些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或包含稠环体系、桥环体系或螺环体系的碳环基，例如双环体系(“双环碳环基”)，且可为饱和的或者可为部分不饱和的碳环基。“碳环基”还包括其中上述碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中，连接点在碳环基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示碳环体系中的碳的数目。除非另作说明，否则，碳环基的每个独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基是未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，碳环基是取代的C3-10碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环的饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的例子包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的例子包括上述C5-6环烷基，以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的例子包括上述C3-6环烷基，以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另作说明，否则，环烷基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基是未取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，环烷基是取代的C3-10环烷基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系的原子团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠环体系、桥环体系或螺环体系，例如双环体系(“双环杂环基”)，且可为饱和的或者可为部分不饱和的杂环基。杂环基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中上述杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中，连接点在碳环基或杂环基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中，连接点在杂环基环上，且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。除非另作说明，否则，杂环基的每个独立地为任选地取代的，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是取代的3-10元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香环系，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香环系，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香环系，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括，但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括，但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括，但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括，但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括，但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括，但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括，但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括，但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括，但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括，但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环)包括，但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环)包括，但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“含氮杂环基”是指包含至少一个氮原子的4至7元非芳香环基团，例如但不限于：吗啉、哌啶(例如，2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，例如，N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。
“杂”当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子替代。杂可应用于上述任何烃基：例如，烷基，例如，杂烷基；环烷基，例如，杂环基；芳基，例如，杂芳基；环烯基，例如，环杂烯基等；其具有1至5个杂原子，尤其是1至3个杂原子。
“酰基”是指基团-C(O)R20，其中，R20为氢、本文所定义的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。“烷酰基”是其中的R20是非氢基团的酰基。代表性的酰基包括，但不限于：甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、-C(O)-C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在一些实施方案中，R21为被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基取代，所述取代基各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。
“烷氧基”是指基团-OR29，其中，R29为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。具体烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体烷氧基是低级烷氧基，即，具有1至6个碳原子。进一步的具体烷氧基具有1至4个碳原子。
在一些实施方案中，R29为具有选自如下的1个或多个取代基的基团，例如，1至5个取代基，尤其是1至3个取代基，特别是1个取代基：氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的“取代的烷氧基”包括，但不限于：-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0至4的整数，且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体的示例性的“取代的烷氧基”为-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
“氨基”是指基团-NH2。
“氧代基团”是指–C(＝O)–。
“取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中，R38为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氨基保护基团，其中，至少一个R38不是氢。在一些实施方案中，每个R38独立地选自：氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基或C3-C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；被卤素或羟基取代的C3-C8烯基；被卤素或羟基取代的C3-C8炔基，或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中，t为0-8的整数，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R38基团结合形成亚烷基。
示例性的“取代的氨基”包括但不局限于：-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中，t为0至4的整数，例如，1或2，每个R39独立地代表H或C1-C8烷基；存在的任何烷基本身可以被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑惑，术语“取代的氨基”包括基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基，如下面所定义。取代的氨基包括单取代的氨基和二取代的氨基。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是氟或氯。
“卤代烷基”是指烷基，其中所述烷基基团取代有一个或多个卤素。典型的卤代烷基包括，但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基等。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团-NO2。
“硫酮基”是指基团＝S。
本文定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选取代的基团(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或者“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，不论前面是否有术语“任选”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。本发明考虑任何和所有这样的组合以获得稳定的化合物。出于本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。
示例性的碳原子取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc取代；
Raa的每个独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每个独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S；
Ree的每个独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可以结合形成＝O或＝S；其中，X-为反离子。
“反离子”或“阴离子型反离子”为带负电的基团，其与阳离子季氨基结合以保持电中性。示例性的反离子包括：卤根离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)，以及羧酸根离子(例如，醋酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根，等)。
在具体实施方式和权利要求中，更详细地描述这些及其它示例性的取代基。本发明不旨在以任何方式受到上面示例性列举的取代基限制。
其它定义
如本文所述，术语“调节”是指抑制或增强GABAA受体功能。“调节剂”(例如，调节化合物)可以是，例如，GABAA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂、或部分拮抗剂。
“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的监管机构或美国之外的国家的相应机构批准或可批准的，或列在美国药典或其它公认的药典中以用于动物的，且更具体地，用于人。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明的化合物的盐。具体地，这样的盐是无毒的，可以是有机或无机酸加成盐和碱加成盐。特别地，这样的盐包括：(1)酸加成盐，其由无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者由有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代时，或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅作为实例，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官能团时，进一步包括无毒的有机或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子反离子。这样的阳离子例如为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等(参见例如Berge,等人,J.Pharm.Sci.(1977)66(1)：1–79)。
术语“前药”意指涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的无治疗活性的化合物。一种用于制造前药的方法是设计在生理条件下于所靶向的体内作用位点处水解或裂解而展示所需分子，然后产生其治疗作用的选择的部分。在某些实施方案中，前药通过受试者的酶活性转化。
在替代的实施方案中，本发明提供式(I)化合物的前药，其中所述前药包括在式(I)中描绘的C3羟基上的可裂解部分。
“互变异构体”是指具体化合物结构的可互换形式且在氢原子和电子的移位方面改变的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常为H)的移动处于平衡状态。例如，烯醇和酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱的处理快速地互变。互变异构的另一实例是苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样地通过用酸或碱的处理形成。互变异构形式可以与达到感兴趣的化合物的最佳的化学反应性和生物学活性有关。
意欲施用的“受试者”包括，但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在此处可以互换使用。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括，但不限于–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域公知的且包括Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，该文献通过引用的方式并入本文中。
示例性的氧保护基包括，但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基甲氧苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲烷磺酰酯(甲磺酸酯)和甲苯磺酸酯(Ts)
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基(也称为巯醇保护基)。硫保护基包括，但不限于–Raa、–N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–S(＝O)Raa、–SO2Raa、–Si(Raa)3、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2和–P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域公知的且包括Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，该文献通过引用的方式并入本文中。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氨基保护基(本文也称为氮保护基)。氨基保护基包括，但不限于–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–C(＝O)Raa、–C(＝O)ORaa、–C(＝O)N(Rcc)2、–S(＝O)2Raa、–C(＝NRcc)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地取代有0、1、2、3、4或5个Rdd基团，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氨基保护基是本领域公知的且包括Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中所详细描述的那些，该文献通过引用的方式并入本文中。
示例性的氨基保护基包括，但不限于酰胺基团(例如，-C(＝O)Raa)，其包括，但不限于甲酰胺和乙酰胺；氨基甲酸酯(例如-C(＝O)ORaa)，其包括，但不限于氨基甲酸-9-芴甲酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)和氨基甲酸苯甲基酯(Cbz)；磺酰胺基团(例如，-S(＝O)2Raa)，其包括，但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、甲烷磺酰胺(Ms)和N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、障碍和病症在此处可以互换使用。
如本文所用，且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障碍或病症的严重性，或阻碍或延缓了疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，也表示在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引发期望的生物响应的量，例如，足以治疗CNS-相关障碍，足以引起麻醉或镇静的量。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可以根据以下因素改变：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、施用方式以及受试者的年龄、体重、健康和状况。
如本文所用，且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”是在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或减少与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可以包括改善了总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。
在替代的实施方案中，本发明考虑在受试者开始患有特定疾病、障碍或病症之前施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物作为预防剂。如本文所用，且除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状、或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。术语“预防有效量”可包括改善了总体的预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。
如本文所用，“间歇性给药方案”是给药方案，其中响应于障碍或其症状的诊断，例如抑郁症、严重抑郁障碍、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症的诊断或症状，在一段有限的时间向受试者施用式(I)化合物或包含式(I)化合物的组合物。在一些实施方案中，所述严重抑郁障碍为中度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，所述严重抑郁障碍为重度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，化合物被配制为单独的剂量单元，各单元包含式(I)化合物和一种或多种合适的药学上的赋形剂。在一些实施方案中，间歇性施用方案具有数周的持续时间，例如，约8周。相对于如本文所定义的长期施用，化合物的间歇性给药为在一段有限时间内(例如，在约2周至约8周)响应于障碍，例如抑郁症，或其症状的诊断。在一些实施方案中，间歇性给药在数周(例如，在约2周至约6周)内每天发生一次发生。在一个实施方案中，间歇性给药具有两周的持续时间。在一些实施方案中，向受试者施用多于一种的间歇性给药方案，例如在受试者一生中施用两种或两种以上间歇性方案。
化合物
应当理解，本文描述的式可以提及(reference)具体的碳原子，如C17、C3、C19等。这些提及是根据行业中已知和使用的甾族命名法基于碳原子的位置，如下所示：
Figure BDA0003124000600000261
例如，C17是指17位的碳，C3是指3位的碳。
在一些实施方案中，本文提供的是式(I)或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003124000600000271
其中：
Figure BDA0003124000600000272
代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2、–N(RD1)2或–NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、–OC(＝O)RA1、–OC(＝O)ORA1、–OC(＝O)SRA1、–OC(＝O)N(RA1)2、–SC(＝O)RA2、–SC(＝O)ORA1、–SC(＝O)SRA1、–SC(＝O)N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–NHC(＝O)SRA1、–NHC(＝O)N(RA1)2、–OS(＝O)2RA2、–OS(＝O)2ORA1、–S–S(＝O)2RA2、–S–S(＝O)2ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的
Figure BDA0003124000600000282
是单键时，则R5是氢或甲基；并且当
Figure BDA0003124000600000283
的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或取代的或未取代的烷基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本文提供的是式(I-X)化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003124000600000281
其中：
Figure BDA0003124000600000284
代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2、–N(RD1)2或–NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、–OC(＝O)RA1、–OC(＝O)ORA1、–OC(＝O)SRA1、–OC(＝O)N(RA1)2、–SC(＝O)RA2、–SC(＝O)ORA1、–SC(＝O)SRA1、–SC(＝O)N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–NHC(＝O)SRA1、–NHC(＝O)N(RA1)2、–OS(＝O)2RA2、–OS(＝O)2ORA1、–S–S(＝O)2RA2、–S–S(＝O)2ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的
Figure BDA0003124000600000292
是单键时，则R5是氢或甲基；并且当
Figure BDA0003124000600000293
的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或甲基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本文提供的是式(I-1)或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003124000600000291
其中：
Figure BDA0003124000600000294
代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2、–N(RD1)2或–NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、–OC(＝O)RA1、–OC(＝O)ORA1、–OC(＝O)SRA1、–OC(＝O)N(RA1)2、–SC(＝O)RA2、–SC(＝O)ORA1、–SC(＝O)SRA1、–SC(＝O)N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–NHC(＝O)SRA1、–NHC(＝O)N(RA1)2、–OS(＝O)2RA2、–OS(＝O)2ORA1、–S–S(＝O)2RA2、–S–S(＝O)2ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的
Figure BDA0003124000600000301
是单键时，则R5是氢；并且当
Figure BDA0003124000600000302
的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或甲基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。
基团R2a和R2b
在一个方面，R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，各R2a和R2b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或–OH。
在一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地是氢。
在一些实施方案中，R2a和R2b均是氢。
基团R4a和R4b
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R4a和R4b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或–OH。
在一些实施方案中，R4a和R4b独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R4a和R4b各自独立地是氢。
在一些实施方案中，R4a和R4b均是氢。
基团R11a和R11b
在一些实施方案中，R11a和R11b各自独立地是氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R11a和R11b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基或取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R11a和R11b独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R11a和R11b各自独立地是氢。
在一些实施方案中，R11a和R11b均是氢。
基团R7
在一些实施方案中，R7是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R7独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或–OH。
在一些实施方案中，R7独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R7是氢。
基团R6
在一些实施方案中，R6独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R6独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或–OH。
在一些实施方案中，R6独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R6是氢。
基团R16
R16独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或–OH。
在一些实施方案中，R16独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R16是氢。
基团R17
在一些实施方案中，R17独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、–ORD1、–OC(＝O)RD1、–NH2或–N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，各R17独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或–OH。
在一些实施方案中，R17独立地是氢、–CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或–CH(CH3)2。
在一些实施方案中，R17是氢。
基团R19
在一些实施方案中，R19独立地是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R19独立地是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R19独立地是氢、–CH3、–CH2CH3或–CH2OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，R19是氢。
在一些实施方案中，R19是-CH2OCH(CH3)2。
在一些实施方案中，R19是–CH3。
在一些实施方案中，R19是–CH2CH3。
基团R3
在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基。
在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的烷基。
在一些实施方案中，R3是取代的或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3是–CH2CH3或–CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH3。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-a)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000341
其中R1是取代的或未取代的烷基。
基团R1
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是–CH2CH3或–CH3。
在一些实施方案中，R1是–CH2CH3。
在一些实施方案中，R1是–CH3。
基团R5
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-b1)或式(I-b2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000351
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c1)或式(I-c2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000352
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d1)或式(I-d2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000353
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000354
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d2)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000361
基团RX
在一些实施方案中，RX独立地是氢或取代的或未取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，RX独立地是氢或取代的或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，RX独立地是氢、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施方案中，RX是氢。
基团RY
在一些实施方案中，式(I)化合物是是式(I-e)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000362
其中RY是杂芳基并且R1是–CH2CH3或–CH3。
在一些实施方案中，RY选自：
Figure BDA0003124000600000363
其中RD的每个实例独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2或-N(RGA)S(＝O)2RGA、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-4碳环基、取代的或未取代的3至6元杂环基、C5-10取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基、或任选地两个RGA与间隔原子结合形成取代的或未取代的3至4元碳环基或杂环基环；
其中RGA的每个独立地是氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-6碳环基、取代的或未取代的3至6元杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧连接时的氧保护基、与氮连接时的氮保护基、或两个RGA基团与间隔原子结合形成的取代的或未取代的碳环基或杂环基环；
其中RX1的每个是氢或取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的碳环基和
e是0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，RY选自：
Figure BDA0003124000600000371
在一些实施方案中，RD独立地是氢、卤素、取代的或未取代的C1-6烷基、-CN、取代的或未取代的5-6元杂芳基、取代的或未取代的5元杂环基，e是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，RY选自：
Figure BDA0003124000600000372
Figure BDA0003124000600000381
其中R是–CH3、-CH2CH3、-i-Pr、环丙基或-CN。
在一些实施方案中，RY选自：
Figure BDA0003124000600000382
在一些实施方案中，RY是：
Figure BDA0003124000600000383
在一些实施方案中，RY是：
Figure BDA0003124000600000384
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-f)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000391
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(I-g)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003124000600000392
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)、式(I-b1)、式(I-b2)、式(I-c1)、式(I-c2)、式(I-d1)、式(I-d2)、式(I-e)、式(I-f)或式(I-g)化合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，包括向受试者施用有效量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关障碍是产后抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关障碍是严重抑郁障碍。在一些实施方案中，严重抑郁障碍是中度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，严重抑郁障碍是重度严重抑郁障碍。
在一些实施方案中，化合物选自下面的表1的化合物：
表1.
Figure BDA0003124000600000393
Figure BDA0003124000600000401
Figure BDA0003124000600000411
Figure BDA0003124000600000421
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Figure BDA0003124000600000501
Figure BDA0003124000600000511
Figure BDA0003124000600000521
在一个方面，本文提供了本文描述的化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。
在一个方面，本文提供了包含本文描述的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在一些实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。
在一些实施方案中，如本文描述的本发明的化合物充当GABA调节剂，例如，以正的或负的方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)的兴奋性的调节剂，当通过其调节GABAA受体的能力介导时，预期这样的化合物具有CNS活性。
因此，在另一个方面，提供了在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，所述CNS相关障碍是抑郁症。在一些实施方案中，所述CNS相关障碍是产后抑郁症。在一些实施方案中，所述CNS相关障碍是严重抑郁障碍。在一些实施方案中，所述严重抑郁障碍是中度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，所述严重抑郁障碍是重度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内施用所述化合物。在一些实施方案中，口服施用所述化合物。在一些实施方案中，长期施用所述化合物。在一些实施方案中，持续，例如，通过持续静脉输注施用所述化合物。
示例性的本发明化合物可由以下已知起始材料，使用本领域技术人员知晓的或某些参考文献的方法合成。在一个方面，本文提供了本文描述的化合物(例如，式(I)化合物)的药学上可接受的盐。
替代的实施方案
在替代的实施方案中，本文描述的化合物还可以包含一个或多个同位素取代基。例如，氢可以是2H(D或氘)或3H(T或氚)；碳可以是，例如，13C或4C；氧可以是，例如，18O；氮可以是，例如，15N等。在其它的实施方案中，特定的同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可以代表占据化合物特定位点的元素总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。
药物组合物
在一方面，本文提供了包含本文描述的化合物(例如，式(I)化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在某些实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性成分。
本文提供的药物组合物可以通过多种途径施用，包括(但不限于)口服(肠道)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌肉内(IM)施用和鼻内施用。
一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病症病症，所选施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。
当用于预防CNS病症发作时，本文提供的化合物通常将在医师的建议和监督下，以上述剂量水平施用至处于患上所述病症的风险下的受试者。处于患上特定病症的风险下的受试者通常包括具有所述病症的家族史的那些，或已经通过基因测试或筛查鉴定为特别易于患上所述病症的那些。
本文提供的药物组合物也可以长期地施用(“长期施用”)。长期施用是指化合物或其药物组合物经一段延长时期、例如经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等施用，或者可无限期持续，例如，持续受试者的余生。在某些实施方案中，长期施用旨在提供化合物在血液中的恒定水平，例如，在一段延长时期内在治疗窗内。
本发明的药物组合物此外可使用多种给药方法递送。例如，在某些实施方案中，所述药物组合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的浓度至有效水平。推注剂量的放置取决于所需活性成分在整个身体内的全身水平，例如，肌肉内或皮下推注剂量允许活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉(例如，通过IV滴注)的推注允许更快速递送，其迅速提高活性成分在血液中的浓度至有效水平。在其它实施方案中，所述药物组合物可以连续输注形式(例如，通过IV滴注)施用，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。此外，在其它实施方案中，所述药物组合物可首先以推注剂量施用，接着连续输注。
用于口服施用的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液、或散装粉末形式。然而，更常见的是，所述组合物以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或针筒或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选地约1至约40重量％)，其余是各种媒介物或赋形剂和有助于形成所需剂型的加工助剂。
在口服给药下，每天一个至五个并且特别是两个至四个和通常三个口服剂量是代表性方案。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，其中优选的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg并且特别是约1至约5mg/kg。
透皮剂量通常被选择以提供相比于使用注射剂量所达到的类似或更低的血液水平，通常用量范围为约0.01至约20重量％，优选地约0.1至约20重量％，优选地约0.1至约10重量％，并且更优选地约0.5至约15重量％。
注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时到至少20mg/kg/小时，都是约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注以达到足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约5g/天。
适于口服施用的液体形式可包括具有缓冲剂、悬浮和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性媒介物。固体形式可包括例如任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其它可注射赋形剂。如前，这些组合物中的活性化合物通常是次要组分，通常是约0.05至10重量％，其余是可注射赋形剂等。
透皮组合物通常被配制成含有活性成分的局部软膏或乳膏。当配制成软膏时，活性成分通常将与石蜡或水混溶性软膏基质组合。可选地，活性成分可配制成具有例如水包油乳膏基质的乳膏。这些透皮制剂是本领域中熟知的并且通常包括另外的成分以增强活性成分或制剂的稳定性的皮肤渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本文提供的范围内。
本文提供的化合物还可以通过透皮装置施用。因此，可使用储集器或多孔膜类型或者固体基质种类的贴片来实现透皮施用。
用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅具代表性。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，所述文献以引用的方式并入本文中。
本发明的化合物还可以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences中。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即所述盐含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。
在另一个方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如，适合注射、例如用于静脉内(IV)施用的组合物。
药学上可接受的赋形剂包括适于所需特定剂型(例如，注射)任何和所有的稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等。在药物组合物药剂的配制和/或制造中的总体考虑可见于例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(LippincottWilliams&Wilkins,2005)中。
例如，可以根据已知技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮液。可使用的示例性赋形剂包括(但不限于)水、无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水、或林格氏溶液。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包含环糊精衍生物。最常见的环糊精分别是由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其任选地在连接糖部分上包含一个或多个取代基，其包括(但不限于)被取代或未被取代的甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代。在某些实施方案中，所述环糊精是磺基烷基醚β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，也称为
Figure BDA0003124000600000561
参见例如U.S.5,376,645。在某些实施方案中，所述组合物包含六丙基-β-环糊精。在一个更具体实施方案中，所述组合物包含六丙基-β-环糊精(10-50％于水中)。
可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物(其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)形式的灭菌剂来将可注射组合物灭菌。
一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病症，所选施用途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重、反应，患者症状的严重程度等。
所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或针筒。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％或优选地约1重量％至约40重量％)，其余是各种媒介物或载体和有助于形成所需剂型的加工助剂。
本文提供的化合物可以唯一活性剂形式施用，或者它们可与其它活性剂组合施用。在一个方面，本发明提供本发明化合物与另一种药理学活性剂的组合。组合施用可通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，所述技术包括例如单独、依序、同时和交替施用。
虽然本文提供的药物组合物的描述主要是针对适合施用至人类的药物组合物，但本领域技术人员应理解，这些组合物通常适合施用至所有种类的动物。对适合施用至人类的药物组合物的修改以使得所述组合物适合施用至各种动物是容易理解的，并且具有普通技能的兽医药理学家可以利用普通实验来设计和/或执行这种修改。药物组合物的配制和/或制造中的总体考虑可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005中。
在一个方面，提供了包括组合物(例如，固体组合物)的试剂盒，所述组合物包含式(I)的化合物。
使用和治疗方法
在一个方面，本文描述的化合物(例如式(I)化合物)在需要的受试者(例如，患有Rett综合征、脆性X染色体综合征或Angelman综合征的受试者)中用作治疗CNS相关的障碍(例如，睡眠障碍、心境障碍(如抑郁症)、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、癫痫发生、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣)的治疗剂。与GABA调节相关的示例性的CNS病症包括但不局限于：睡眠障碍[例如，失眠]、心境障碍[例如，抑郁症(例如，严重抑郁障碍(MDD))、双相性精神障碍(例如，I型和/或II型)、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)、社会焦虑障碍)、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性精神障碍(例如，强制性障碍(OCD))]、精神分裂症谱系障碍[例如，精神分裂症、情感分裂性精神障碍]、惊厥性障碍[例如，癫痫(例如，癫痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆障碍和/或认知障碍[例如，注意力障碍(例如，注意缺陷障碍伴多动(ADHD))、痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆(Lewis body typedementia)、血管型痴呆]、运动障碍[例如，亨廷顿病、帕金森病]、人格障碍[例如，反社会性人格障碍、强迫强制型人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如，自闭症、单病因的自闭症，例如突触机能障碍(synaptophathy)，例如，雷特综合征、脆性X染色体综合征、安格尔曼综合征]、疼痛[例如，神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛]、外伤性脑损伤(TBI)、血管疾病[例如，中风、缺血、血管畸形]、精神活性物质滥用障碍和/或戒断综合征[例如，对阿片制剂、可卡因和/或洒精成瘾]]和耳鸣。
在某些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是产后抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是严重抑郁障碍。在某些实施方案中，严重抑郁障碍是中度严重抑郁障碍。在某些实施方案中，严重抑郁障碍是重度严重抑郁障碍。
在一个方面，提供在受试者中缓解或预防癫痫发作活动的方法，其包括向有需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述方法缓解或预防癫痫形成。
在又一另一个方面，提供了本发明化合物与另一种药理学活性剂的组合。本文提供的化合物可以唯一活性剂形式施用，或者它们可与其它活性剂组合施用。组合施用可通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，所述技术包括例如单独、依序、同时和交替施用。
在另一个方面，提供在易患或患有与大脑兴奋性相关的病症的受试者中治疗或预防大脑兴奋性的方法，其包括向该受试者施用有效量的本发明化合物。
在又一另一个方面，提供在受试者中治疗或预防压力或焦虑的方法，其包括向有需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物或其药物组合物。
在又一另一个方面，提供在受试者中缓解或预防失眠的方法，其包括向有需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物或其药物组合物。
在又一另一个方面，提供诱导睡眠并基本上维持正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中不诱导实质性反弹性失眠，所述方法包括施用有效量的本发明化合物。
在又一另一个方面，提供在受试者中缓解或预防经前期综合征(PMS)或分娩后抑郁(PND)的方法，其包括向有需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。
在又一另一个方面，提供在受试者中治疗或预防心境障碍的方法，其包括向有需要此类治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，心境障碍是抑郁症。
在又一另一个方面，提供通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来增强认知或治疗记忆障碍的方法。在某些实施方案中，所述障碍是阿尔茨海默病。在某些实施方案中，所述障碍是Rett综合症。
在又一另一个方面，提供通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗注意力障碍的方法。在某些实施方案中，注意力障碍是ADHD。
在某些实施方案中，向受试者长期施用化合物。在某些实施方案中，向受试者口服、皮下、静脉内或肌肉内施用化合物。
神经内分泌障碍和功能障碍
本文提供可用于治疗神经内分泌障碍及功能障碍的方法。如本文所用，“神经内分泌障碍”或“神经内分泌功能障碍”是指由直接与大脑相关的人体激素产生不平衡所引起的多种病症。神经内分泌障碍包括神经系统与内分泌系统间的相互作用。因为丘脑下部及垂体腺体为调节激素产生的两个大脑区域，所以例如创伤性脑损伤引起的对丘脑下部或垂体腺的破坏可影响激素产生及大脑其它神经内分泌功能。在一些实施方案中，神经内分泌障碍或功能障碍与女性健康障碍或病症(例如，本文描述的女性健康障碍或病症)相关。在一些实施方案中，与女性健康障碍或病症相关的神经内分泌障碍或功能障碍是多囊卵巢综合征。
神经内分泌障碍的症状包括(但不限于)行为、情感及睡眠相关的症状、与生殖功能相关的症状及身体症状；包括(但不限于)疲乏、记忆力差、焦虑、抑郁、重量增加或减轻、情感不稳定、注意力不集中、注意困难、失去性欲、不育、闭经、肌肉损失、腹部体脂肪增加、血压低、心跳速率降低、掉发、贫血、便秘、寒冷耐受不良及皮肤干燥。
神经退行性疾病和障碍
本文所述的方法可用于治疗神经退行性疾病和障碍。术语“神经退行性疾病”包括与神经元的渐进性的结构或功能的丧失或神经元的死亡有关的疾病和障碍。神经退行性疾病和障碍包括，但不限于：阿尔茨海默病(包括轻度、中度或重度的认知损害的相关症状)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的损伤；运动失调和惊厥(包括：情感分裂性精神障碍或用于治疗精神分裂症谱系障碍的药物所引起的癫痫发作的治疗和预防所造成的)；良性健忘；脑水肿；小脑性共济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多综合征(MLS)；封闭性的颅脑损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和颅脑损伤)；痴呆，包括多梗塞性痴呆和老年痴呆；意识障碍；唐氏综合征；药物诱导或药物治疗诱导的震颤性麻痹(如抗精神病药诱导的急性静坐不能、急性肌张力障碍、震颤性麻痹或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综合征或药物诱导的姿势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；Gilles de la Tourette综合征；头部创伤；听力损伤和丧失；亨廷顿舞蹈症；Lennox综合征；左旋多巴诱导的运动障碍；智力迟钝；运动障碍，包括运动不能症和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底核退化、多系统萎缩、震颤性麻痹-ALS痴呆复合体、帕金森氏症、脑炎后震颤麻痹和渐进性核上性麻痹)；与肌原纤维僵直或无力相关的肌肉痉挛和病症，包括舞蹈病(如良性遗传性的舞蹈病、药物诱导的舞蹈病、偏侧颤搐、亨廷顿舞蹈症、神经棘红细胞增多症、Sydenham舞蹈病和症状性舞蹈病)、运动障碍(包括抽搐，如复杂型抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、震颤(如休息性震颤、姿势性震颤和意向震颤)和肌张力障碍(包括轴性肌张力障碍、张力障碍性指痉挛、偏瘫性肌张力障碍、突发性的肌张力障碍和局灶性肌张力障碍，如睑痉挛、口下颌肌张力障碍和间歇性的言语障碍和斜颈)；神经元损伤，包括眼睛的视觉损伤、视网膜病或黄斑变性；大脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤；帕金森氏症；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；小管硬化症和病毒感染诱导的神经变性(例如，爱滋病(AIDS)和脑病所引起的神经变性)。神经退行性疾病还包括，但不限于：大脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤。治疗或预防神经退行性疾病的方法还包括：治疗或预防神经变性病症特有的神经元功能的丧失。
心境障碍
本文还提供了治疗心境障碍的方法，例如临床抑郁、分娩后或产后抑郁、围产期抑郁症、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性严重抑郁障碍、紧张型抑郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁、轻度抑郁障碍、双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、因慢性医学病症引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施方案中，本文描述的方法向患有抑郁症(例如，中度或重度抑郁)的受试者提供治疗效果。在一些实施方案中，心境障碍与本文描述的疾病或障碍(例如，神经内分泌障碍和功能障碍、神经退行性疾病和障碍(例如，癫痫)、运动障碍、震颤(例如，帕金森病)、女性健康障碍或病症)相关。
临床抑郁症也称为严重抑郁症，严重抑郁障碍(MDD)，重度抑郁，单相抑郁症，单相障碍和复发性抑郁症，并且是指以普遍持续的低情绪为特征的精神障碍，伴有低自尊心和在正常的愉快的活动中的兴趣或快乐的丧失。有些临床抑郁症患者睡眠困难，体重减轻，一般感到焦虑和烦躁。临床抑郁症影响个人的感觉，思考和行为，并可能导致各种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动，并使个体感觉如同生命不值得活一样。
围产期抑郁症是指怀孕期间的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、不安、睡眠困难、极度疲惫(情绪和/或身体)、食欲改变、注意力不集中、增加的焦虑和/或担忧、与婴儿和/或胎儿断开的感觉和对以前愉快的活动失去兴趣。
分娩后抑郁症(PND)也称为产后抑郁症(PPD)，并且是指一种在分娩后影响女性的临床抑郁症。症状可以包括悲伤，疲劳，睡眠和饮食习惯的改变，性欲减退，哭泣发作，焦虑和易怒。在一些实施方案中，PND是治疗抗性抑郁症(例如，如本文所述的治疗抗性抑郁症)。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如，如本文所述的难治性抑郁症)。
在一些实施方案中，患有PND的受试者在怀孕期也经历抑郁症，或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文称为)围产期抑郁症。在一个实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者经历PND的风险增加。
非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如，矛盾的兴趣缺失(paradoxicalanhedonia))和积极性，显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠或嗜睡(睡眠过度)，肢体重度的感觉和作为对感知的人际间排斥的超敏性的结果的显著的社会障碍。
忧郁性抑郁症(Melancholic depression)的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(兴趣缺失)，对愉悦刺激反应失败，抑郁情绪比悲伤或损失情绪更明显，过度体重减轻或过度内疚。
精神性重性抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指重性抑郁发作，特别是忧郁症性质，其中个体经历精神病症状，如妄想和幻觉。
紧张性抑郁症是指涉及运动行为和其它症状紊乱的重性抑郁症。个体可能变得沉默和木僵，并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。
季节性情感障碍(SAD)是指一种季节性抑郁症类型，其中个体在秋季或冬季有抑郁发作的季节性模式。
心境恶劣是指与单相抑郁相关的状况，其中相同的身体和认知问题是明显的。它们不那么严重，往往更持久(例如，至少2年)。
双重抑郁症(Double depression)指持续至少2年的相当抑郁的情绪(恶劣心境)，并且由重度抑郁障碍的时期分隔。
抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁特征的人格障碍。
复发性短暂性抑郁症(RBD)是指个体具有约每月一次的抑郁发作的状况，每次发作持续2周或更少，通常小于2-3天。
轻度抑郁症或轻微抑郁是指其中存在至少2种症状2周的抑郁症。
双相障碍或双相性精神障碍(manic depressive disorder)引起极度情绪波动，包括情绪高(躁狂或轻躁狂)和低(抑郁)。在躁狂期间，个体可能感觉或行为异常愉快，精力充沛或易怒。他们经常做出很少考虑的决定，很少考虑到结果。睡眠的需要通常减少。在抑郁症期间，可能会哭泣，与他人很少眼睛接触，以及对生活的负面观点。20年来，患有该疾病的人中自杀的风险较高，达6％以上，而自身伤害发生在30-40％中。其它精神健康问题如焦虑症和物质使用障碍通常与双相型障碍有关。
由慢性医学病症引起的抑郁症是指由慢性医学病症如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性压力引起的抑郁症。
治疗抗性抑郁症是指病症，其中已经对个体治疗抑郁症但是症状没有改善。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理治疗)不能缓解患有治疗抗性抑郁症的个体的抑郁症状。在一些情况下，具有治疗抗性抑郁症的个体改善症状，但复发。难治性抑郁症发生在对标准药理治疗，包括三环抗抑郁药、MAOI、SSRI、以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药，以及非药理治疗(例如，心理治疗、电惊厥治疗、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)有抗性的患有抑郁症的患者中。
术后抑郁症是外科手术后(例如，由于不得不面对一个人的死亡)的抑郁感受。例如，个体可能会持续感到悲伤或空虚，对通常喜欢的爱好和活动失去乐趣或兴趣，或者持续感到无价值或无望。
与女性健康状况或障碍相关的心境障碍是指与女性健康病症或障碍(例如，如本文所描述)相关(例如，由其引起)的心境障碍(例如，抑郁症)。
自杀性、自杀意念、自杀行为是指个人自杀的倾向。自杀意念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀意念的范围极大变化，从例如短暂的想法到广泛的想法，详细的计划，角色扮演，不完全的尝试。症状包括谈论自杀，获得自杀的手段，退出社交联系，关注死亡，感觉陷入困境或无望的情况，增加使用酒精或毒品，做风险或自我毁灭的事情，告别别人就像他们不会再见面一样。
抑郁的症状包括持续的焦虑或悲伤的感觉、无助的感觉、无望、悲观主义、无价值、低能量、不安、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对兴趣活动或爱好的兴趣丧失、丧失集中力、丧失活力、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、进食过量、食欲下降、失眠、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重性、频率和持续时间可以根据具体情况而变化。抑郁症的症状和其缓解可由内科医生或心理学家(例如，通过精神状态检查)确定。
在一些实施方案中，所述方法包括用已知的抑郁量表监测受试者，例如，汉密尔顿抑郁(HAM-D)量表、临床总体印象改善量表(CGI)和蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(MADRS)。在一些实施方案中，治疗效果可以由受试者所展现的汉密尔顿抑郁(HAM-D)总分降低判定。HAM-D总分降低可以在4、3、2或1天内；或在96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小时或更短时间内发生。治疗效果可以在整个指定治疗期内进行评估。例如，治疗效果可以在施用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)后(例如，施用后12、24或48小时；或24、48、72或96小时或更久；或1天、2天、14天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2年或终身)，通过由HAM-D总分较基线的降低来判定。
在一些实施方案中，受试者患有轻度抑郁障碍，例如轻度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有中度抑郁障碍，例如中度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有重度抑郁障碍，例如重度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有非常重度抑郁障碍，例如非常重度严重抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总分(即在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之前)是至少24。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总分是至少18。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总分是在14与18之间(包括端值)。在一些实施方案中，受试者的基线HAM-D总分是在19与22之间(包括端值)。在一些实施方案中，在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之前，受试者的HAM-D总分大于或等于23。在一些实施方案中，基线分数是至少10、15或20。在一些实施方案中，在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)处理之后，受试者的HAM-D总分是约0至10(例如，小于10；0至10；0至6；0至4；0至3；0至2或1.8)。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)处理之后，受试者的HAM-D总分小于10、7、5或3。在一些实施方案中，在用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)处理之后，受试者的HAM-D总分由约20至30(例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线分数降低至约0至10(例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM-D总分。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之后，基线HAM-D总分比HAM-D总分降低至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍)。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之后，基线HAM-D总分比HAM-D总分降低的百分比是至少50％(例如60％、70％、80％或90％)。在一些实施方案中，治疗效果被测量为在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之后，HAM-D总分相对于基线HAM-D总分(例如施用后12、24、48小时；或24、48、72、96小时或更长时间；或1天、2天、14天或更长时间)降低至少10、15或20分。
在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)中的降低来测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗的第一天或第二天内提供治疗效果(例如，如通过HAM-D总分的统计学上显著的降低来测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在自使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗开始少于或等于14天内提供治疗效果(例如，如通过HAM-D总分的统计学上显著的降低来测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在自使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗开始少于或等于21天内提供治疗效果(例如，如通过HAM-D总分的统计学上显著的降低来测定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在自使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗开始少于或等于28天内提供治疗效果(例如，如通过HAM-D总分的统计学上显著的降低来测定)。在一些实施方案中，治疗效果是在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)处理(例如使用本文描述的化合物(例如，式(I)化合物)处理，一日一次，持续14天)后，HAM-D总分较基线降低。在一些实施方案中，在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之前，受试者的HAM-D总分是至少24。在一些实施方案中，在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之前，受试者的HAM-D总分是至少18。在一些实施方案中，在使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗之前，受试者的HAM-D总分是在14与18之间(包括端值)。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗受试者之后，HAM-D总分相对于基线HAM-D总分降低至少10。在一些实施方案中，使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗受试者之后，HAM-D总分相对于基线HAM-D总分降低至少15(例如，至少17)。在一些实施方案中，与使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗受试者相关的HAM-D总分不超过6至8范围内的数值。在一些实施方案中，与使用本文描述的化合物(例如式(I)化合物)治疗受试者相关的HAM-D总分不超过7。
在一些实施方案中，方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过临床总体印象改善量表(CGI)中的降低来测定)。在一些实施方案中，CNS病症是抑郁障碍，例如严重抑郁障碍。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如严重抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗效果。在一些实施方案中，治疗效果是在治疗期结束(例如施用后14天)时，CGI评分较基线降低。
在一些实施方案中，方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(MADRS)中的降低来测定)。在一些实施方案中，CNS病症是抑郁障碍，例如严重抑郁障碍。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如严重抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗效果。在一些实施方案中，治疗效果是在治疗期结束(例如施用后14天)时MADRS分数较基线降低。
对重度抑郁障碍的治疗效果可以通过由受试者展现的蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(MADRS)分数的下降来确定。例如，MADRS分数可以在4、3、2或1天；或96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小时或更短时间内下降。蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表(MADRS)是十项诊断问卷(关于面带悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减小、注意力困难、乏力、无力的感觉、悲观想法和自杀想法)，精神病学家使用其测定患有心境障碍的患者的抑郁事件的严重程度。
在一些实施方案中，方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)中的降低来测定)。在一些实施方案中，治疗效果是通过EPDS所测定的改善。
在一些实施方案中，方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过广泛性焦虑障碍7项量表(Generalized Anxiety Disorder 7-ItemScale，GAD-7)中的降低来测定)。
焦虑障碍
本文提供了治疗焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍、强迫症、恐惧症、创伤后应激障碍)的方法。焦虑障碍是一总称，包括若干不同形式的异常和病态恐惧以及焦虑。现行的精神病学诊断标准能够辨别多种焦虑障碍。
广泛性焦虑障碍是常见的慢性病症，其特征为：焦虑状态持久，不能集中于任何一个目标或情况。患有广泛性焦虑障碍的患者感受到非特定性的持久性恐惧和烦恼，并且变得过度地关心日常事物。广泛性焦虑障碍是影响年长的成人最常见的焦虑障碍。
在惊恐性障碍中，遭受强烈恐怖和顾虑的暂时性发病的人，通常显现发抖、晃动、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。APA将这些惊恐发作定义为突然出现的恐惧或不适，在十分钟以内达到最高峰，可以持续几个小时，并且可以通过紧张、恐惧或甚至锻炼而引发；不过，具体病因并不总是很明显。除了复发性的意外惊恐发作之外，惊恐性障碍的诊断还要求所述发病具有长期结果：对发病的可能性烦恼、对将来的发病持久恐惧或与发病相关的行为出现显著变化。相应地，遭受惊恐性障碍的人感受到的症状甚至超出特定惊恐急性发作的范围。通常，惊恐患者注意到心跳的正常变化，使得他们认为他们的心脏有毛病，或他们即将出现另一次惊恐发作。在一些情况下，在惊恐发作期间，人体机能的意识增高(警觉过度)，其中，任何可察觉的生理变化被认为是可能危及生命的疾病(即，极端臆想症)。
强迫性的强制性障碍是焦虑障碍的一种类型，主要以重复性的强迫观念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和强迫症(迫切进行具体行动或习惯)为特征。可以在某种程度上把OCD思维模式比作迷信，它涉及一种相信事实上不存在的因果关系。通常，过程完全不合逻辑；例如，可能采用特定行走模式的强迫症，以减轻威胁伤害的强迫观念。在很多情况下，强迫症完全莫名其妙，简单地强迫完成神经所引发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只有强迫观念感受，没有明显的强迫症；更少数的患者只有感受到强迫症。
焦虑障碍的单一最大类型是恐惧症，它包括具体刺激或情况所引发的恐惧和焦虑的所有病例。患者从遇到他们恐惧的目标开始，典型地预测恐怖结果，所述目标可以是从动物到位置到体液的任何东西。
创伤后应激障碍或PTSD是起因于外伤性经历的焦虑症。外伤后的应激可以起因于极端情况，如格斗、强奸、挟为人质或甚至严重事故。它还可以起因于长期接触严重的紧张性刺激，例如，能够忍受单一作战但不能应付连续作战的士兵。共同症状包括幻觉重现、逃避行为和抑郁(depression)。
女性健康障碍
本文提供用于治疗女性健康相关病症或障碍的方法。女性健康相关的病症或障碍包括，但不限于妇科健康和障碍(例如，经前期综合征(PMS)、经前焦虑性障碍(PMDD))、妊娠问题(例如，流产、堕胎)、不育和相关障碍(例如，多囊卵巢综合征(PCOS))、其它障碍和病症和女性整体健康和保健相关的问题(例如，停经)。
影响女性的妇科健康和障碍包括月经和月经不规律；泌尿道健康，包括尿失禁和盆腔疾病(pelvic floor disorders)；和如细菌性阴道炎、阴道炎、子宫肌瘤和外阴疼痛的障碍。
经前期综合征(PMS)是指在女性经期的前一至两周内出现的身体和情绪症状。症状变化但可包括出血、情绪波动、乳房胀痛(tender breasts)、饮食冲动、疲劳、易受刺激、痤疮和抑郁。
经前焦虑性障碍(PMDD)是PMS的严重形式。PMDD的症状类似于PMS但更严重，并且可干扰工作、社会活动和关系。PMDD症状包括情绪波动、抑郁情绪或无望的感觉、明显愤怒、增加的人际关系冲突、紧张和焦虑、易怒、对常见活动的兴趣减少、难以集中注意力、疲劳、食欲变化、感觉脱离控制或不堪重负、睡眠问题、身体问题(例如，腹胀、乳房胀痛(breasttenderness)、肿胀、头痛、关节疼痛或肌肉疼痛)。
妊娠问题包括孕前护理和产前护理、妊娠损失(流产和死胎)、早产和过早出生、婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome，SIDS)、哺乳和出生缺陷。
流产是指在妊娠期前20周内自行终止的妊娠。
堕胎是指故意终止妊娠，其可以在妊娠的前28周期间进行。
不孕和相关障碍包括子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位和原发性卵巢功能不全。
多囊卵巢综合征(PCOS)是指生殖年龄女性当中的内分泌系统障碍。PCOS是由女性体内升高的雄性激素引起的症状集合。大部分患有PCOS的女性在其卵巢上生长许多小的囊泡。PCOS的症状包括不规律月经或无月经期、月经过多、身体和面部毛发过多、痤疮、骨盆疼痛、难以受孕和粗糙、变暗、光滑柔软的皮肤的斑点。PCOS可以与包括II型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心脏病、心境障碍和子宫内膜癌的病症相关。
仅影响女性的其它障碍和病症包括特纳综合征(Turner syndrome)、Rett综合征以及卵巢癌和宫颈癌。
女性总体健康和保健相关问题包括针对女性的暴力、有残疾的女性和其特有难题(unique challenges)、骨质疏松和骨骼健康和停经。
停经是指女性最后一次月经后12个月且标志着月经周期结束。停经通常在女性40多岁或50多岁时发生。停经的身体症状(如潮热和情感症状)可能破坏睡眠、导致精力不足或触发焦虑、或悲伤或失落的感觉。停经包括天然停经和手术停经，所述手术停经为一类由于事件(如手术(例如，子宫切除术、卵巢切除术；癌症))诱导的停经。当卵巢因例如，辐射、化学疗法或其它药物治疗而严重损害时会诱发停经。
癫痫症
式(I)化合物或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的组合物可以用于本文描述的方法中，例如用于治疗本文描述的障碍，如癫痫症、持续性癫痫或癫痫发作。
癫痫症是但大脑障碍，其特征在于随时间推移重复癫痫发作。癫痫症的类型可包括，但不限于广泛性癫痫症，例如，儿童失神癫痫症、青少年肌阵挛癫痫症、唤醒时癫痫大发作的癫痫症、West综合征、Lennox-Gastaut综合征；部分性癫痫症，例如儿童的颞叶癫痫症、额叶性癫痫症、良性病灶性癫痫症。
癫痫形成
本文描述的化合物和方法可以用于治疗或预防癫痫形成。癫痫形成是正常大脑产生癫痫症的渐进过程(癫痫发作发生的慢性病症)。癫痫形成是由于初始损伤引起的神经元损害引起的(例如癫痫持续状态)。
癫痫持续状态(SE)
癫痫持续状态(SE)可以包括例如，惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已确定的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如广泛性癫痫持续状态、复杂部分癫痫持续状态；广泛性周期性癫痫样放电；和周期性单侧性癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征是存在惊厥性癫痫持续状态癫痫发作，并且可以包括早期癫痫持续状态、现有癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线疗法治疗。现有癫痫持续状态的特征是癫痫发作性癫痫发作持续状态，其尽管使用了一线疗法治疗，但仍持续存在，并施用了二线疗法。难治性癫痫持续状态的特征是癫痫发作性癫痫发作持续状态，其尽管用一线疗法和二线疗法治疗，但仍持续存在，并且通常施用了一般麻醉剂。超级难治性癫痫持续状态的特征是癫痫发作性癫痫持续状态，其尽管用一线疗法和二线疗法和一般麻醉剂治疗24小时或更长时间，但仍持续存在。
非惊厥性癫痫持续状态可以包括例如，病灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如复杂部分非惊厥性癫痫持续状态、简单部分非惊厥性癫痫持续状态、隐微非惊厥性癫痫持续状态；广泛性非惊厥性癫痫持续状态，例如晚发型失神非惊厥性癫痫持续状态、非典型失神非惊厥性癫痫持续状态或典型失神非惊厥性癫痫持续状态。
也可以在癫痫发作之前，向受试者施用作为预防剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物，所述受试者患有CNS障碍(例如创伤性脑损伤；癫痫持续状态，例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、确定的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超级难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如广泛性癫痫持续状态、复杂部分性癫痫持续状态；广泛性周期性癫痫样放电；和周期性单侧性癫痫样放电)。
癫痫发作
癫痫发作是大脑中异常电活动事件后发生的阳性体征(physical findings)或行为改变。术语“癫痫发作”通常可与“抽搐”互换使用。抽搐是人的身体快速且不受控制地摇晃的情况。在抽搐期间，人的肌肉反复收缩和放松。
基于行为和大脑活动的类型，将癫痫发作分成两种较宽广类别：广泛性和部分(也称为局部或病灶性)。将癫痫发作类型进行分类有助于医生诊断患者是否患有癫痫症。
广泛性癫痫发作由整个大脑中的电脉冲产生，而部分癫痫由大脑的相对较小部分中的电脉冲产生(至少起初)。产生癫痫的大脑部分有时称为病灶。
存在六种类型的广泛性癫痫发作。最常见且严重的，且因此最熟知的是广泛性痉挛，也称为癫痫大发作。在该类型癫痫发作中，患者失去意识且通常虚脱。失去意识后广泛性身体僵硬(称为癫痫发作的“强直”期)30至60秒，随后剧烈抽动(“阵挛”期)30至60秒，其后患者进入深度睡眠(“惊厥后(postictal)”期或癫痫发作后期)。在癫痫大发作期间，可能会出现受伤和事故，诸如咬舌和尿失禁。
失神性癫痫发作导致短暂意识丧失(仅几秒)，且几乎无症状。患者(最常为儿童)通常中断活动且茫然地凝视。这些癫痫发作突然开始和结束，且可以一日发生若干次。患者通常未意识到其具有癫痫发作，但其可能意识到“时间流失”。
肌阵挛性癫痫发作由偶发性肌肉抽搐(jerks)组成，通常在身体两侧。患者有时将肌肉抽搐描述为短暂电击。剧烈时，这些癫痫发作可能导致物体掉落或不由自主地投掷物体。
阵挛性癫痫发作是重复的节奏性肌肉抽搐，其同时涉及身体两侧。
强直性癫痫发作的特征在于肌肉僵硬。
失张力癫痫发作由突然和普遍的肌肉张力丧失，特别是在手臂和腿部组成，其通常导致跌倒。
本文描述的癫痫发作可以包括癫痫发作性癫痫发作；急性重复癫痫发作；密集式癫痫发作；连续癫痫发作；无间断癫痫发作；长期癫痫发作；反复性癫痫发作；癫痫发作性癫痫持续状态，例如难治性痉挛性癫痫持续状态、非痉挛性癫痫发作性癫痫持续状态；难治性癫痫发作；肌阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；强直性阵挛性癫痫发作；简单部分癫痫发作；复杂部分癫痫发作；继发广泛性癫痫发作；非典型失神癫痫发作；失神癫痫发作；失张力癫痫发作；良性罗兰多(Rolandic)癫痫发作；发热性癫痫发作；情绪性癫痫发作；病灶性癫痫发作；痴笑性癫痫发作；广泛性发作癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊癫痫发作(Jacksonianseizures)；大规模双侧肌阵挛癫痫发作；多灶性癫痫发作；新生儿发作癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶性癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小癫痫发作；森林癫痫发作(Sylvanseizures)；视觉反射癫痫发作或撤药癫痫发作。在一些实施例中，癫痫发作是与Darvet综合征、Lennox-Gastaut综合征、结节性硬化症、Rett综合征或PCDH19女婴癫痫相关的广泛性癫痫发作。
运动障碍
本文中还描述了用于治疗运动障碍的方法。如本文所用，“运动障碍”是指与过动性运动障碍及肌肉控制相关异常相关的多种疾病及病症。例示性运动障碍包括，但不限于帕金森病及帕金森综合征(具体由运动徐缓定义)、肌张力障碍、舞蹈症及亨廷顿氏病、共济失调、震颤(例如特发性震颤)、肌阵挛及惊吓、抽搐和Tourette综合征、腿不宁综合征、僵直人综合征及步态障碍。
震颤
本文所述的方法可用于治疗震颤，例如式(I)化合物可用于治疗小脑性震颤或意向性震颤、肌张力异常性颤抖、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤、心因性震颤、或红核震颤。震颤分别包括遗传性、退行性和特发性疾病，如Wilson疾病、帕金森病和特发性震颤；代谢疾病(例如，甲状腺-甲状旁腺-肝疾病和低血糖)；周围神经病(与Charcot-Marie-Tooth、Roussy-Levy、糖尿病、复杂性区域性疼痛综合征相关)；毒素(烟碱、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导的(麻醉剂、三环类、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、甾体、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心因性疾病。临床震颤可分类为生理震颤、增强的生理震颤、特发性震颤综合征(包括经典特发性震颤、原发性直立性震颤、和任务和位置特异性震颤)、肌张力异常性颤抖、帕金森病震颤、小脑性震颤、Holmes震颤(即、红核震颤)、软腭震颤、神经病性震颤、毒素或药物诱导的震颤和心因性震颤。
震颤是不自主的(有时是节奏性的)肌肉收缩和放松，其可以涉及一个或多个身体部位(例如，手、手臂、眼、脸、头、声带、躯干、腿)的振动或颤搐。
小脑性震颤或意向性震颤是在有目的的运动之后发生的肢体的缓慢，广泛的震颤。小脑性震颤是由例如肿瘤、中风、疾病(例如，多发性硬化、遗传性变性性病症)引起的小脑中的损伤或对小脑的损伤引起的。
肌张力异常性颤抖发生在受张力失常(一种运动障碍，其中持续的无意识肌肉收缩导致扭转和重复运动和/或疼痛和异常的姿势或位置的)影响的个体中。肌张力异常性颤抖可能影响身体内的任何肌肉。肌张力异常性颤抖不规则地发生，并且经常可以通过完全休息来缓解。
特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的，并且一些是非进展性的，并且可以是缓慢进展的，从身体的一侧开始，但在3年内影响两侧。手最常受影响，但头部、声音、舌、腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人的年龄下降，但严重程度可能会增加。加重的情绪、压力、发烧、身体疲惫或低血糖可引发震颤和/或增加其严重性。症状通常随时间进展且在发生后可为明显和持续的。
直立性颤抖(orthostatic tremor)的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即在腿和躯干中发生。在大腿和腿部感觉到痉挛，并且当被要求站在一个地点时，患者可能无法控制地摇晃。直立性颤抖可发生在患有特发性震颤的患者中。
帕金森病震颤(parkinsonian tremor)是由对大脑内控制运动的结构的损伤引起的。帕金森病震颤通常是帕金森病的前兆，并且通常被视为手的“滚丸”动作，也可能影响下巴，唇，腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动在一个肢体或身体的一侧开始，并且可以进展到包括另一侧。
生理性震颤可发生在正常个体中并且没有临床意义。它可以在所有自愿的肌肉群中看到。生理性震颤可由某些药物，酒精戒断或包括活动过度的甲状腺和低血糖的医学状况引起。震颤通常具有约10Hz的频率。
心理性震颤或歇斯底里震颤可发生在休息或姿势或动力运动期间。患有心理性震颤的患者可能具有转变障碍或另一种精神疾病。
红核性震颤(rubral tremor)的特征在于粗略的慢震颤，其可以在静息，姿势和在意图的情况下存在。震颤与影响中脑中的红核的状况，经典的不寻常中风相关。
帕金森病影响脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵直、震颤、言语和步态的变化。帕金森综合征的特征是震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳定。帕金森综合征与帕金森病有一些共同症状，但是为症状复合体，而不是进行性神经变性疾病。
肌张力障碍是一种运动障碍，其特征在于持续或间歇性肌肉收缩，引起异常，经常为重复的运动或姿势。肌张力障碍运动可以被图案化、扭曲，并且可能是震颤的。肌张力障碍通常由自发性动作引起或恶化，并与溢出肌肉活动相关。
舞蹈病是一种神经障碍，其特征是通常影响肩膀、臀部和脸部的急性不自主运动。亨廷顿舞蹈病是导致脑神经细胞消退的遗传疾病。症状包括不受控制的动作、笨拙和平衡问题。亨廷顿氏病可以阻碍走路、谈话和吞咽。
共济失调是指失去对身体运动的完全控制，并可能影响手指、手、手臂、腿部、身体、言语和眼睛运动。
肌阵挛和Startle是对突发和意想不到的刺激的反应，可以是声学、触觉、视觉或前庭。
抽搐是一种非自主的运动，通常会突然发作，简短、重复、但无节奏，通常模仿正常行为，通常发生在正常活动的背景之外。抽搐可以分为运动性或发声性，运动性抽搐与运动相关，而发声性抽搐与声音相关。抽搐可以被描述为简单或复杂的。例如，简单的运动性抽搐仅涉及限于特定身体部位的几个肌肉。Tourette综合征是一种遗传性神经精神障碍，发病于儿童期，其特征是多发运动抽搐和至少一种发声性抽搐。
不宁腿综合征是一种神经性感觉运动障碍，其特征在于静止时移动腿部的压倒性冲动。
僵人综合征是一种进行性运动障碍，其特征是无意识的疼痛痉挛和肌肉的僵硬，通常涉及下背部和腿部。僵硬的步态与夸张的腰椎前凸过度通常是结果。通常观察到具有椎旁轴向肌肉持续运动单位活动的EMG记录的特征性异常。变体包括“僵硬肢体综合征”，产生通常影响远端腿部和脚部的局部僵硬。
步态障碍是指由神经肌肉、关节炎或其它身体变化引起的步行方式或风格的异常。步态根据负责异常运动的系统进行分类，包括偏瘫步态、双足步态、神经性步态、肌病步态、帕金森步态、舞蹈病样步态、共济失调步态和感觉步态。
麻醉/镇静
麻醉是药理学诱导的和可逆性的健忘、痛觉丧失、响应缺失、骨骼肌反射缺失、应激反应降低或所有这些同时存在的状态。这些效果可以从能够单独提供合适的组合效果的单一药物获得，或偶而使用组合药物(例如，安眠药、镇静剂、麻痹剂、镇痛药)，获得非常特定的组合效果。麻醉允许患者进行手术及其它过程，使他们不会另外经受痛苦和疼痛。
镇静是通过给予药理学药剂而使应激性或兴奋性降低，通常便于医学过程或诊断过程。
镇静和镇痛包括连续的神智清醒的状态，范围从轻度镇静(焦虑症)至全身麻醉。
轻度镇静也称作抗焦虑。轻度镇静是药物诱导的状态，在此期间，患者通常对语言命令有反应。认知功能和协调性可能受到削弱。换气和心血管功能典型地未受影响。
中度镇静/镇痛(清醒性镇静)是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，患者对单独或伴有轻微触觉刺激的语言命令有目的地反应。通常不需要干预来保持呼吸道开放。自发性换气典型地可以满足要求。通常保持心血管功能。
深度镇静/镇痛是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，不容易唤醒患者，但在重复或疼痛刺激之后，会有目的地反应(疼痛刺激没有产生反射性退缩)。独立的通气功能可能受到削弱，并且为了保持呼吸道开放，患者可能需要得到帮助。自发性换气可能不足。通常保持心血管功能。
全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间，不能唤醒患者，甚至对于疼痛刺激。保持独立通气功能的能力通常受到削弱，并且为了保持呼吸道开放，通常需要帮助。由于自发性换气受到抑制，或药物诱导的神经肌肉机能降低，所以，可能需要正压通气。心血管功能可能受到削弱。
在重病监护室(ICU)中，镇静状态使得患者对环境的意识降低，并且降低他们对外部刺激的反应。它可以在护理病危患者中起作用，并且包括宽范围的症状控制，所述症状将在不同患者之间以及在个体中在其患病期间发生变化。在病危护理中，使用深度镇静状态，便于气管内导管耐受性和通气同步性，通常使用神经肌肉阻断剂。
在一些实施方案中，在ICU中，诱导镇静状态(例如，长期镇静状态、持续镇静状态)，并长时间保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长效镇静药剂可以作用长时间。在ICU中，镇静药剂可以具有短的消除半衰期。
程序性镇静和镇痛还称为清醒性镇静，是施用镇静剂或分离麻醉剂且含有或不含有镇痛药的技术，诱导受试者忍受不愉快的过程的状态，同时保持心肺功能。
实施例
为了可以更充分地理解本文描述的发明，列出下列实施例。提供本申请所描述的合成和生物学实施例，用来说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，且其不以任何方式解释为限制它们的范围。
原料和方法
使用下列一般方法和工艺，由容易获得的起始原料可以制备本文提供的化合物。应理解，在给予的典型的或优选的工艺条件下(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化来确定。
另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基，以防止某些官能团进行不希望的反应。对于具体官能团的合适保护基团以及对于保护和脱保护的合适条件的选择在本领域中是公知的。例如，许多保护基团以及它们的引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，NewYork，1991及其中引用的参考文献中。
本文提供的化合物可通过已知的标准方法分离和纯化。这种方法包括(但不限于)重结晶、柱色谱法、HPLC或超临界流体色谱法(SFC)。关于本文列出的代表性的氧化性胆固醇的制备细节，提供下列反应路线。本文提供的化合物，可通过有机合成领域的技术人员由已知的或商购的原料和试剂制备。在本文提供的对映异构体/非对映异构体的分离/纯化过程中，可以使用的示例性的手性柱包括，但不局限于：
Figure BDA0003124000600000761
AD-10、
Figure BDA0003124000600000762
OB、
Figure BDA0003124000600000763
OB-H、
Figure BDA0003124000600000764
OD、
Figure BDA0003124000600000765
OD-H、
Figure BDA0003124000600000766
OF、
Figure BDA0003124000600000767
OG、
Figure BDA0003124000600000768
OJ和
Figure BDA0003124000600000769
OK。
本文报道的1H-NMR(例如，对于约0.5至约4ppm的δ(ppm)之间的区域)将被理解为化合物的NMR谱(例如，示例性的峰积分)的示例性解释。
LC-ELSD/MS：(流动相：1.5ML/4L在水中的TFA(溶剂A)和0.75ML/4L在乙腈中的TFA(溶剂B)，在0.9分钟内使用30％-90％(溶剂B)的梯度洗脱，并以1.2ml/min的流速在90％保持0.6分钟；柱：Xtimate C18 2.1*30mm，3um；波长：UV 220nm；柱温：50℃；MS电离：ESI；检测器：PDA和ELSD。
缩写：CAN：乙腈；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷；EtOAc：乙酸乙酯；EDCI：N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
中间体
合成INT3的步骤
Figure BDA00031240006000007610
合成INT2
在-70℃向3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.0g，3.98mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中缓慢添加n-BuLi(在己烷中2.5M，1.90mL，4.77mmol)。在-70℃搅拌2h后，添加三丁基(氯)锡烷(1.68g，5.17mmol)。在-70℃搅拌1h后，使反应混合物温热至-10℃且添加NH4Cl饱和水溶液(10mL)。混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残留物，其通过快速柱色谱法(PE)进行纯化，得到呈油状的INT2(1.61g，88％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.56(m,1H),7.11-7.03(m,1H),2.66(s,3H),1.63-1.43(m,5H),1.36-1.29(m,6H),1.12-1.05(m,4H),0.93-0.85(m,12H)。
合成INT3
在N2下向INT2(1.3g，2.81mmol)在二甲苯(15mL)中的悬浮液中添加2-溴-5-氟嘧啶(470mg，2.66mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(100mg，0.1424mmol)、PPh3(75mg，0.2859mmol)。在135℃搅拌16h后，用水(50mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残留物，其通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/PE，15％)纯化，得到呈固体状的INT3(400mg，53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,2H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),2.83(s,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-137.524。
合成INT4和INT5
Figure BDA0003124000600000771
在N2下向3,6-二溴-2-甲基吡啶(1.5g，5.97mmol)、3-甲基-1H-吡唑(977mg，11.9mmol)和TMEDA(1.38g，11.9mmol)在DMSO(30mL)的悬浮液中添加K2CO3(2.47g，17.9mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫三次。随后将CuI(1.13g，5.97mmol)添加至悬浮液中并在真空下脱气且用N2吹扫三次。在起初在20℃搅拌30min并且随后加热至90℃并持续12h后，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机溶液，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。残留物通过快速柱(PE)纯化，得到固体(1.5g)，其通过SFC(柱：ChiralpakAD-3150×4.6mmI.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)；梯度：在5min内自5％至40％B，并在40％保持2.5min，随后5％B持续2.5min，流速：2.5mL/min)进一步纯化，得到呈固体状的INT5(384mg，26％，峰1)和INT4(106mg，7％，峰2)。通过2D NMR确认结构。
INT5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),6.18(s,1H),2.68(s,3H),2.65(s,3H)。
实施例1：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-13-甲基-N-(吡啶-4-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A2)
Figure BDA0003124000600000781
通用方法1：向A1(100mg，0.274mmol，报导在WO2018013613中)在吡啶(5mL)的混合物中添加EDCI(57.4mg，0.301mmol)。在室温搅拌15min后，向混合物中添加吡啶-4-胺(28.3mg，0.301mmol)。在60℃搅拌16h后，用HCl(1M，10mL)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备型HPLC(柱：Xbridge 150*30mm*10um，条件：水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN，开始B：60％，结束B：90％，梯度时间：7min，流速：25ml/min)纯化，得到呈固体状的A2(29mg，24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.45(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.20-7.15(s,1H),3.60-3.40(m,4H),2.80-2.75(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.85-1.55(m,9H),1.50-1.00(s,15H),0.74(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C27H41N2O3[M+H]+441,实测值441.
实施例2：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-13-甲基-N-(3-甲基吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A4)
Figure BDA0003124000600000791
通用方法2：向A3(200mg，0.436mmol，报导在WO2018013613中)在DCM(3mL)的溶液中添加AgOTf(56.0mg，0.218mmol)和3-甲基吡啶-2-胺(70.7mg，0.654mmol)。在室温搅拌16h后，过滤反应混合物，并用DCM(3×3mL)洗涤滤饼。合并的有机溶液用1M HCl(100mL)及盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过HPLC(柱Waters Xbridge150*255u条件水(10mM NH4HCO3)-ACN开始B57结束B77梯度时间(min)6 100％B保留时间(min)2流速(ml/min)25)纯化，得到呈固体状的A4(9mg，5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.22(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.12-7.06(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.71(s,1H),2.46-2.38(m,1H),2.31-2.10(m,5H),1.90-1.56(m,8H),1.56-1.05(m,16H),0.81(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度100％,MS ESI计算值C28H43N2O3[M+H]+455,实测值455。
实施例3：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-13-甲基-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A5)
Figure BDA0003124000600000792
通用方法3：在室温向A1(200mg，0.548mmol)在无水DCM(2mL)的溶液中依次添加乙二酰二氯(76.4mg，0.602mmol)和DMF(2mg，0.0274mmol)。在搅拌1h后，添加3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(133mg，0.822mmol)和DIPEA(352mg，2.73mmol)。在室温16h后，将反应混合物用水(2mL)淬灭并用DCM(2×2mL)萃取。浓缩合并的有机溶液，通过制备型HPLC(柱：YMC-ActusTriart C18100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度：60％～90％B；流速：25mL/min)纯化并冻干，得到产物(80mg)。将固体溶解在DCM(10mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩并在70℃在真空干燥器中干燥24h，得到呈固体状的A5(41mg，15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.53(s,1H),7.24-7.20(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.47-3.38(m,2H),2.72(s,1H),2.52-2.43(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.11-2.03(m,1H),1.90-1.70(m,6H),1.68-1.59(m,2H),1.51-1.34(m,7H),1.29-1.09(m,9H),0.80(s,3H)；19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-61.82；LC-ELSD/MS纯度99％MS ESI计算值C28H40F3N2O3[M+H]+509,实测值509。
实施例4：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-13-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A8)
合成A7
Figure BDA0003124000600000801
向A1(2.00g，5.48mmol，报导在WO2018013613中)在DMF(20mL)的溶液中添加HATU(1.98g，8.22mmol)和DIPEA(5.66g，43.8mmol)。在室温搅拌15min后，添加NH4Cl(1.17g，21.9mmol)。在搅拌16h后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、3％LiCl水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱(0～10％DCM/CH3OH)纯化残留物，得到呈固体状的A7(2.0g，100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.47-5.03(m,2H),3.53(q,J＝7.0Hz,2H),3.42(q,J＝9.2Hz,2H),2.25-2.05(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.85-1.34(m,14H),1.34-1.00(m,11H),0.71(s,3H)。
合成A8
Figure BDA0003124000600000811
通用方法4：向用氮气鼓泡2min的2-氯-6-甲基吡啶(105mg，0.824mmol)、A7(200mg，0.550mmol)、Xantphos(31.8mg，0.055mmol)和碳酸铯(355mg，1.09mmol)在二噁烷(5mL)的混合物中添加Pd2(dba)3(50.3mg，0.055mmol)。在微波中在105℃加热1h后，将反应混合物过滤，浓缩并通过制备型HPLC(柱Xtimate C18 150*25mm*5um；条件水(0.225％FA)-ACN开始B60；结束B 90梯度时间(min)8；100％B保留时间(min)2；流速(ml/min)30)纯化，得到呈固体状的A8(43mg，17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.4Hz,1H),3.53(q,J＝6.9Hz,2H),3.47-3.39(m,2H),2.73(s,1H),2.44(s,3H),2.36-2.22(m,2H),2.05(br d,J＝11.8Hz,1H),1.88-1.56(m,6H),1.56-1.30(m,9H),1.30-1.00(m,9H),0.74(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C28H43N2O3[M+H]+455,实测值455。
实施例5：合成(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A13)
合成A11
Figure BDA0003124000600000812
在0℃将液溴(2.63g，16.5mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(18.3mL，3M，55.1mmol)中。当溴溶解时，用冷的二噁烷(10mL)稀释混合物并将其缓慢添加至A10(2.0g，5.51mmol，报导在WO 2016061527中)在二噁烷(25mL)和水(10mL)的搅拌溶液中。均匀溶液缓慢变成无色并形成沉淀。在室温搅拌16h后，通过Na2SO3水溶液(30mL)淬灭反应混合物并用氢氯酸(3N)调节pH，产生沉淀。将悬浮液溶解在EtOAc(50mL)中并收集有机相。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。合并的有机物用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的A11(2.0g)。
合成A12
Figure BDA0003124000600000821
向A11(750mg，2.05mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加HATU(990mg，4.11mmol)和DIPEA(2.11g，16.4mmol)。在室温搅拌15min后，添加NH4Cl(438mg，8.20mmol)。搅拌16h后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、3％LiCl水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱(0～50％DCM/CH3OH)纯化，得到呈固体状的A12(530mg，71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.20(m,2H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.22-1.95(m,4H),1.78-1.56(m,4H),1.56-0.78(m,16H),0.76(s,3H),0.71(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C22H38NO3[M+H]+364,实测值364.
合成A13
Figure BDA0003124000600000822
通用方法5：2-氯-6-甲基吡啶(105mg，0.824mmol)、A12(200mg，0.550mmol)、Xantphos(31.8mg，0.055mmol)和碳酸铯(357mg，1.09mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，随后添加Pd2(dba)3(50.3mg，0.055mmol)。在微波中在130℃加热1h后，将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(柱Xtimate C18 150*25mm*5um；条件水(0.225％FA)-ACN开始B 80；结束B 100梯度时间(min)7；100％B保留时间(min)2；流速(ml/min)25)纯化，得到呈固体状的A13(137mg，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),6.86(d,J＝7.5Hz,1H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.43(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.04(br d,J＝11.3Hz,2H),1.85-1.56(m,3H),1.56-1.10(m,15H),1.05-0.80(m,2H),0.75(s,3H),0.73(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C28H43N2O3[M+H]+455,实测值455。
实施例6:合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺
Figure BDA0003124000600000831
在25℃向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酸(100mg，0.312mmol)在吡啶(2mL)的溶液中添加EDCI(71.7mg，0.374mmol)和2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺(45.9mg，0.312mmol)。在25℃搅拌16h后，将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到产物，其通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，梯度：10-80％B(A＝0.05％HCl-ACN,B＝乙腈)，流速：25mL/min)纯化，得到呈固体状的A14(75mg,63％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90(d,J＝6.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),6.97-6.93(m,1H),2.62(t,J＝9.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.30-2.08(m,2H),2.00-1.65(m,8H),1.64-1.31(m,10H),1.28-1.10(m,8H),0.83(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MSESI计算值C28H40N3O2[M+H]+450,实测值450。
实施例7：合成(3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A18)
合成A16
Figure BDA0003124000600000841
在0℃将液溴(1.5g，9.43mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(1.48gNaOH，37.1mmol，2.5M)中。在室温搅拌30min后，将混合物缓慢添加至A15(1.0g，2.86mmol，报导在WO2013056181中)在二噁烷(10mL)的搅拌溶液中。均匀溶液缓慢变成无色并形成沉淀。在搅拌16h后，用Na2SO3水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用HCl水溶液调节pH直至pH(约6)，产生沉淀。过滤固体并用水(3×20mL)洗涤，得到固体，其在真空下干燥，得到呈固体状的A16(1.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.89(s,1H),4.01(s,1H),3.23(s,3H),3.04(s,2H),2.26(m,1H),1.90(m,2H),1.71(m,5H),1.45(m,2H),1.13(m,12H),0.61(s,5H)。
合成A17
Figure BDA0003124000600000842
在室温向A16(500mg，1.42mmol)、HATU(809mg，2.13mmol)和NH4Cl(151mg，2.84mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加DIPEA(549mg，4.26mmol)。在搅拌18h后，将混合物倒入水(20mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。产物通过制备型HPLC分离(柱：YMC-Actus Triart C 18100*30mm*5um)，梯度：65-95％B(A＝水(0.05％HCl)，B＝ACN)，流速：25mL/min)纯化，得到呈固体状的A17(600mg)，其自MeOH 10mL和水10mL研磨，得到呈固体状的A17(330mg，55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.70(s,1H),4.01(s,1H),3.23(s,3H),3.04(s,2H),2.11(m,1H),1.97(m,1H),1.74(m,2H),1.57(m,6H),1.32(m,4H),1.03(m,8H),0.57(m,5H)。
合成A18
Figure BDA0003124000600000851
通用方法7：向A17(300mg，0.858mmol)和2-氯-6-甲基吡啶(218mg，1.71mmol)在无水二噁烷(4mL)的悬浮液中添加Pd2(dba)3(78.5mg，0.0858mmol)、XantPhos(49.6mg，0.0858mmol)和Cs2CO3(557mg，1.71mmol)。在微波中在130℃加热1h后，将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。残留物通过快速柱(30％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A18(200mg)。在室温用正己烷(10mL)研磨该固体，得到呈固体状的A18(167mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.43(s,3H),2.30(m,2H),2.02(m,2H),1.76(m,6H),1.57(m,8H),1.21(m,5H),0.74(m,5H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C34H48N2O3[M+H]+441,实测值441。
实施例8：合成(3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(乙氧基甲基)-10-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-
1)9-BBN
二聚体
2)NaOH
H2O2水溶液甲酰胺(29)
Figure BDA0003124000600000861
合成A20
在室温向PPh3MeBr(548g，1536mmol)在THF(1L)的悬浮液中添加t-BuOK(172g，1536mmol)。在45℃搅拌1h后，添加A19(200g，512mmol，报导在WO2016/134301中)在THF(500mL)中的溶液。在45℃搅拌10min后，将饱和NH4Cl溶液(500mL)和EtOAc(500mL)添加至混合物中。分离有机溶液，并用EtOAc(2×300mL)萃取水层。合并的有机溶液用盐水(2×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且在15℃自MeOH/H2O(1L/1L)研磨且通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝50/1至20/1)纯化，得到呈油状的A20(137g，69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.40-6.25(m,1H),5.15-5.00(m,2H),3.95-3.75(m,9H),2.10-1.65(m,9H),1.65-1.25(m,5H),1.25-1.05(m,6H),0.85-0.75(m,4H)。
合成A21
在N2下向A20(70g，180mmol)在THF(1L)的溶液中添加Pd/C(干燥，10％/碳，10g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫三次。在室温于30psi氢气氢化16h后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用THF(3×500mL)洗涤。浓缩滤液，得到呈油状的A21(141g，来自合并的两个平行反应)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH3.95-3.75(m,9H),2.10-1.90(m,2H),1.90-1.65(m,8H),1.65-1.25(m,4H),1.25-1.05(m,8H),0.80-0.45(s,7H)。
合成A22
向A21(141g，361mmol)在THF(1000mL)的溶液中添加HCl水溶液(361mL，4M，1444mmol)。在室温搅拌16h后，将混合物倒入水(500mL)中。收集有机相，并用EtOAc(2×300mL)萃取水层。合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(500mL)、H2O(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩并自PE(300mL)研磨，得到呈固体状的A22(82g，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH2.80-2.70(m,1H),2.55-2.45(m,3H),2.45-2.15(m,1H),2.15-2.00(m,3H),2.00-1.90(m,1H),1.90-1.65(m,6H),1.65-1.30(m,2H),1.30-1.10(m,7H),0.88(s,3H),1.85-0.75(m,3H)。
合成A23
在0℃向三甲基碘化锍(22.2g，109mmol)在DMSO/THF(100mL/500mL)的搅拌溶液中添加NaH(4.35g，109mmol，在油中60％)。在1h后，将混合物添加至A23(30g，99.1mmol)在DMSO(100mL)的溶液中。在室温搅拌4h后，用水(200mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机溶液用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈油状的A23(35g)。
合成A24和A24a
在15℃分十次向无水EtOH(200mL)中添加Na(25.4g，1107mmol)。在75℃搅拌1h后，添加A23(22g，69.5mmol)在无水乙醇(50mL)的溶液。在75℃搅拌16h后，用水(500ml)稀释反应混合物并浓缩以除去大部分溶剂。将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取，并将合并的有机溶液用饱和盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过快速柱(0～20％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈油状的A24(12g)和呈固体状的A24a(7g)。
A24：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.60-3.45(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.90-1.55(m,5H),1.55-1.30(m,7H),1.30-1.10(m,11H),0.90-0.80(m,3H),0.80-0.60(m,3H)。
A24a：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.55-3.46(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.47-2.35(m,1H),2.10-1.95(m,4H),1.95-1.85(m,1H),1.85-1.60(m,5H),1.55-1.35(m,6H),1.35-1.15(m,11H),0.90-0.80(m,6H)。
合成A24
在室温于N2下向溴(乙基)三苯基磷烷(48.9g，132mmol)在THF(200mL)的悬浮液中添加t-BuOK(14.7g，132mmol)。在45℃搅拌1h后，添加A24(12g，33.0mmol)在THF(20mL)的溶液。在45℃搅拌16h后，用NH4Cl(100mL)处理混合物并收集有机溶液。用EtOAc(2×50mL)萃取水相并用盐水(2×40mL)洗涤合并的有机溶液，用无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。在室温自MeOH/H2O(50mL/50mL)研磨残留物，得到呈油状的A25(17g)。
合成A26
在室温向A25(17g，45.3mmol)在THF(100mL)的溶液中添加9-BBN二聚体(22.1g，90.6mmol)。在搅拌16h后，将反应混合物冷却至0℃并非常缓慢地添加乙醇(20.8g，453mmol)和NaOH(90.6mL，5M，453mmol)。添加完成后，缓慢添加H2O2(45.3mL，453mmol，30％)，并将内部温度维持在15℃以下。在75℃搅拌所得溶液1h。添加Na2S2O3饱和水溶液(100mL)并在将混合物添加至水(2L)中之前，在0℃搅拌混合物1h。将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取并将合并的有机溶液用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈油状的A26(18g)。
合成A27
在室温向A26(18g，45.8mmol)在DCM(200mL)的溶液中添加PCC(19.6g，91.6mmol)和硅胶(15g)。在搅拌3h后，过滤反应混合物，并用无水DCM(2×100mL)洗涤残留物。浓缩合并的有机溶液并通过快速柱(0～20％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A27(8g，45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH3.60-3.50(m,2H),3.50-3.30(m,2H),2.74(s,1H),2.60-2.45(m,1H),2.20-2.05(m,4H),2.05-1.75(m,2H),1.75-1.50(m,7H),1.50-1.30(m,7H),1.30-1.05(m,10H),0.80-0.65(m,3H),0.59(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C25H41O2[M+H-H2O]+373,实测值373。
合成A28
在0℃将液溴(7.15g，44.8mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(35.6mL，3M，107mmol)中。当溴溶解时，混合物用冷的二噁烷(10mL)稀释并缓慢添加至A27(3.5g，8.9mmol)在二噁烷(30mL)和水(15mL)的搅拌溶液中。在室温搅拌16h后，用Na2SO3水溶液(30mL)淬灭反应混合物，然后在80℃加热混合物直至固体物质溶解。用盐酸(3N)酸化溶液至pH约6得到沉淀。过滤出沉淀固体，用水(2×50mL)洗涤并干燥，得到呈固体状的A28(3.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.65-3.50(m,2H),3.50-3.30(m,2H),2.45-2.30(m,1H),2.15-2.00(m,2H),2.00-1.80(m,1H),1.80-1.50(m,8H),1.50-1.25(m,7H),1.25-1.05(m,11H),0.90-0.75(m,3H),0.71(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C24H40O4 Na[M+Na]+415,实测值415。
合成A29
通用方法8：向A28(200mg，0.5094mmol)在吡啶(5mL)的溶液中添加EDCI(389mg，2.03mmol)。在室温搅拌10min后，添加1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(67.9mg，0.6112mmol)。在搅拌16h后，向反应混合物中添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。分离有机溶液。用EtOAc(2×10mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(2×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC((柱：YMC-Actus Triart C 18100*30mm*5um)，梯度：75-92％B(A＝水(0.05％HCl)，B＝MeCN)，流率：25mL/min)纯化，得到呈固体状的A29(150mg)。将固体(150mg)溶解在用NaHCO3饱和溶液(10mL)处理过的EtOAc(20mL)中。在搅拌30min后，分离有机相。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。将合并的有机溶液用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈固体状的A29(43mg，29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.71(s,1H),6.00(s,1H),3.67(s,3H),3.65-3.50(m,2H),3.50-3.30(m,2H),2.76(s,1H),2.35-2.15(m,5H),2.00-1.50(m,8H),1.50-1.25(m,9H),1.25-1.05(m,9H),0.90-0.75(m,3H),0.73(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C29H48N3O3[M+H]+486,实测值486。
实施例9：合成(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)-3-羟基-10-(异丙氧基甲基)-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A38)
Figure BDA0003124000600000901
合成A31和A32
在0℃在氮气下，向A30(10g，25.4mmol，报导在WO2016/134301中)在THF(100mL)的溶液中逐次添加氢化钠(3.03g，76.1mmol，w/w，60％)和随后添加在THF(50mL)中的硫酸二异丙酯(32.6g，177mmol)。使混合物缓慢温热至20℃，并随后加热至60℃。在60℃搅拌72h后，用水(200mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/PE，20％)纯化，得到呈固体状的A31和A32的混合物(5.2g)。
合成A32
在室温向A31(5.2g，与A32的混合物)在THF(80mL)的溶液中添加HCl(4M，9mL，36.0mmol)。在搅拌16h后，用乙酸乙酯(3×80mL)萃取反应混合物。将合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈固体状的A32(3g，73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(d,J＝9.2Hz,1H),3.41(td,J＝6.0,12.0Hz,1H),3.29(d,J＝9.2Hz,1H),2.60-2.50(m,1H),2.40(dd,J＝8.4,19.2Hz,1H),2.35-2.28(m,1H),2.25-2.17(m,2H),2.09-2.02(m,1H),2.02-1.74(m,7H),1.70-1.08(m,9H),1.06(dd,J＝1.6,6.0Hz,6H),0.83(s,3H)。
合成A33
在0℃在N2下向三甲基碘化锍(1.53g，7.50mmol)在DMSO(10mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(283mg，7.12mmol，60％在油中)持续1h。在0℃向混合物中添加A32(2g，5.77mmol)在DMSO(10mL)中的溶液。在室温搅拌16h后，用水(150mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残留物，其与自1.9的A32制备的另一批合并。通过快速柱色谱法(12％乙酸乙酯/PE)纯化合并的残留物，得到呈油状的A33(3.9g)。
合成A34
在室温向A33(3.9g，10.8mmol)在乙醇(150mL)的溶液中添加EtONa(11.0g，162mmol)。在78℃搅拌16h后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到均呈油状的A34(1g，23％)和A34a(910mg，21％)。
A34:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60-3.39(m,5H),3.24-3.18(m,1H),2.71(s,1H),2.43(dd,J＝8.4,19.2Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.99-1.62(m,9H),1.20(t,J＝6.8Hz,14H),1.13(d,J＝6.0Hz,7H),0.85(s,3H)。
合成A35和A36
在室温将在DME(5mL)中的A34(600mg，1.47mmol)在N2下添加至t-BuOK(3.29g，29.4mmol)在t-BuOH(8mL)的溶液中。在搅拌30min后，添加在DME(3mL)中的TosMic(1.14g，5.88mmol)。在室温搅拌16h后，将残留物倒入冰水(100mL)中并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/PE，12％)纯化残留物，得到呈固体状的A35(250mg，41％)和A36(80mg，13％)。
A35:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.61-3.37(m,6H),3.20(d,J＝9.2Hz,1H),2.77-2.64(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.99-1.70(m,6H),1.67-1.24(m,12H),1.20(t,J＝7.2Hz,4H),1.13(d,J＝6.0Hz,6H),1.10-0.97(m,2H),0.89(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C26H43NO3Na[M+Na]+440,实测值440。
A36:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57-3.38(m,6H),3.20(d,J＝9.2Hz,1H),2.64(s,1H),2.55(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.91-1.23(m,19H),1.20(t,J＝6.8Hz,4H),1.12(d,J＝6.0Hz,6H),0.79(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度97％,MSESI计算值C21H31N[M-iPrOH-EtOH-H2O+H]+296,实测值296。
合成A37
向A35(230mg，0.5507mmol)在THF(5mL)的溶液中添加NaOH溶液(2.3g在乙二醇/H2O中，8mL/2mL)。真空蒸发混合物以除去THF。在160℃搅拌3h后，添加额外KOH(1.54g，27.5mmol)和H2O2(0.33mL，10M，3.30mmol)。在160℃再搅拌3h后，将反应混合物冷却并倒入HCl(1.0M，150mL)中，得到沉淀，将其过滤并用水(3×50mL)洗涤，得到固体，通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/PE DCM(1:1)，60％)纯化，得到呈固体状的A37(70mg，29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.37(s,1H),5.24(s,1H),3.59-3.35(m,5H),3.20(d,J＝9.2Hz,1H),2.22-2.09(m,1H),1.98-1.66(m,6H),1.64-1.37(m,13H),1.21(t,J＝7.2Hz,8H),1.12(d,J＝6.0Hz,6H),0.70(s,3H)。
合成A38
通用方法9：在微波中在130℃搅拌A37(70mg，0.1606mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(75mg，0.4851mmol)、Cs2CO3(105mg，0.3212mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.03278mmol)和xantphos(20mg，0.03460mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物持续1.5h。过滤反应混合物且真空浓缩，得到残留物。通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/PE，15％)，然后通过制备型HPLC(YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；水(0.05％HCl)-ACN，70％-100％，在11min内；流速：25mL/min)纯化固体，得到呈固体状的A38(15mg，17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝9.2Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),3.58-3.50(m,3H),3.49-3.38(m,3H),3.21(d,J＝9.2Hz,1H),2.39-2.32(m,1H),2.31-2.18(m,1H),2.00(d,J＝7.2Hz,1H),1.92-1.70(m,6H),1.55-1.15(m,18H),1.13-1.09(m,6H),0.71(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C32H48N3O4[M+H]+538,实测值538。
实施例10：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A47)
Figure BDA0003124000600000931
合成A40
在0℃在N2下历经30min的时段向NaH(8.00g，200mmol)在DMSO(100mL)的溶液中逐滴添加三甲基碘化锍(40.7g，200mmol)在THF(100mL)中的溶液。然后将反应混合物添加至A39(50g，182mmol)在DMSO(100mL)的溶液中。在室温搅拌12h后，将残留物倒入冰水(w/w＝1/1)(400mL)中并搅拌20min。用EtOAc(3×400mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物自MeOH(300mL)研磨，得到呈固体状的A40(45g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.67-2.37(m,2H),2.28-2.13(m,2H),2.12-2.04(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.88-1.72(m,4H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.43(m,5H),1.41-1.04(m,8H),0.92-0.82(m,3H)。
合成A41
在室温将Na(21.5g，935mmol)逐次添加至MeOH(250mL)中。在N2下搅拌2h后，添加在MeOH(150mL)中的A40(45g，156mmol)。在温热至75℃后维持12h，将残留物倒入水(400mL)中并用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱(0～15％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈油状的A41(30g)和呈固体状的A41a(12g，24.0％)。
A41:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47-3.31(m,5H),2.42(dd,J＝8.4,19.2Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.86-1.67(m,6H),1.60-1.41(m,7H),1.38-1.17(m,7H),1.10-1.00(m,1H),0.85(s,3H)。
合成A42
在25℃在N2下，向EtPPh3Br(30.0g，84.0mmol)和t-BuOK(9.40g，84.0mmol)在THF(100mL)的溶液中添加。在搅拌1h后，添加A41(9g，28.0mmol)在THF(50mL)中的溶液。在40℃搅拌3h后，将溶液与分别由9g和18g制备的其它两批组合并倒入NH4Cl水溶液(200mL)中。用EtOAc(3×200mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物自MeOH(300mL)和水(300mL)研磨，得到呈油状的A42(30g)。
1H NMRδ5.17-5.05(m,1H),3.46-3.32(m,5H),2.59(br s,1H),2.43-2.12(m,4H),1.90-1.79(m,2H),1.77-1.69(m,7H),1.67-1.61(m,4H),1.43-1.32(m,3H),1.23-1.03(m,6H),0.87(s,3H)。
合成A43
在25℃向A42(30g，90.2mmol)在THF(150mL)的溶液中添加9-BBN二聚体(43.9g，180mmol)。在搅拌1h后，在0℃添加NaOH(108mL，5M在水中，541mmol)，然后逐滴添加过氧化氢(54.1mL，541mmol)。在78℃搅拌3h后，该反应用饱和Na2S2O3水溶液(100mL)和冰水(300mL)淬灭。在搅拌20min后，用EtOAc(3×250mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(2×250mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。自CH3OH(100mL)和水(500mL)研磨残留物，得到呈油状的A43(35g)，其通过快速柱(0～15％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A43(12g，34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74-3.66(m,1H),3.43-3.36(m,5H),2.60(s,1H),1.95-1.71(m,6H),1.64(s,4H),1.60-1.44(m,6H),1.35-1.19(m,6H),1.16-1.08(m,4H),0.92-0.80(m,1H),0.75(s,1H),0.65(s,3H).
合成A44
在25℃向A43在DCM(100mL)的溶液中一次性添加DMP(33.1g，78.2mmol)。在35℃搅拌30min后，用NaHCO3(100mL)洗涤残留物并过滤，然后用在水中(100mL)的Na2SO3和NaHCO3(3:1)洗涤混合物。用DCM(100mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱(0～15％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状和不纯产物的A44(5g，42％)(4g)。通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝30/1至5/1)再纯化不纯产物，得到呈固体状的额外A44(2g，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45-3.34(m,5H),2.62(s,1H),2.59-2.46(m,1H),2.26-2.13(m,1H),2.13-2.09(m,1H),2.11(s,3H),2.03-1.97(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.83(brd,J＝15.2Hz,1H),1.78-1.63(m,5H),1.52-1.33(m,5H),1.31-1.00(m,8H),0.61(s,3H)。
合成45
在0℃将Br2(2.73g，17.1mmol)添加至NaOH水溶液(2.74g，10％在水中，17.1mmol)中。在0℃搅拌30min后，将溶液添加至A44(2g，5.73mmol)在二噁烷(20mL)和水(20mL)的溶液中。在室温搅拌3h后，用EtOAc(60mL)洗涤反应混合物。用HCl(12M在水中，22mL)酸化水层以将pH调节至1并搅拌30min。滤出沉淀的固体，用水(2×60mL)洗涤并干燥，得到呈固体状的A45(1.6g，59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.44-3.34(m,5H),2.44-2.35(m,1H),2.13-2.01(m,2H),1.88-1.72(m,5H),1.71-1.53(m,5H),1.51-1.31(m,7H),1.30-1.18(m,4H),1.09-0.99(m,2H),0.72(s,3H)。
合成A46
向A45(1.6g，4.56mmol)在DMF(20mL)的溶液中添加HATU(2.59g，6.84mmol)和DIPEA(2.35g，18.2mmol)。在室温搅拌10min后，添加NH4Cl(487mg，9.12mmol)。在室温搅拌16h后，将残留物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的A46(1.6g)。将固体溶解在EtOAc(50mL)中并用NH4 Cl(2×50mL)和LiCl(2×100mL，10g在200mL水中)洗涤，并在真空下浓缩，得到呈固体状的A46(1.5g，94.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.43-5.18(m,2H),3.46-3.34(m,5H),2.63(s,1H),2.23-2.07(m,2H),2.23-2.07(m,1H),1.96(td,J＝3.2,12Hz,1H),1.87-1.69(m,5H),1.64-1.54(m,3H),1.45-1.32(m,5H),1.28-1.06(m,7H),0.71(s,3H)。
合成A47
通用方法10：2-氯-5-氟吡啶(75.2mg，0.5722mmol)、A46(100mg，0.2861mmol)、Xantphos(16.5mg，0.02861mmol)和碳酸铯(187mg，0.5722mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，然后添加Pd2(dba)3(26.1mg，0.02861mmol)。在110℃搅拌16h后，将残留物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×400mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过HPLC分离(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，梯度：65-92％条件：水(0.05％HCl)-ACN，流速：25mL/min)纯化，得到呈固体状的A47(24mg，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30-8.19(m,1H),8.10(br s,1H),7.71(br s,1H),7.47-7.38(m,1H),3.40(s,5H),2.63(s,1H),2.71-2.59(m,1H),2.42-2.20(m,2H),2.03(br d,J＝16.5Hz,1H),2.01-1.97(m,1H),1.86-1.71(m,6H),1.55-1.34(m,8H),1.32-1.03(m,5H),0.74(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)-132.876.LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C26H38FN2O3[M+H]+445,实测值445。
实施例11：合成(3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-3-(乙氧基甲基)-10-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A49)
Figure BDA0003124000600000961
合成A48
向A28(200mg，0.509mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加HATU(183mg，0.763mmol)和DIPEA(526mg，4.07mmol)。在室温搅拌15min后，添加NH4Cl(108mg，2.03mmol)。在搅拌16h后，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(10mL)、3％LiCl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物通过快速柱(0～100％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A48(180mg，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.27(d,J＝26.8Hz,2H),3.58-3.50(m,2H),3.46-3.35(m,2H),2.74(s,1H),2.20-2.10(m,2H),1.98-1.90(m,2H),1.80-1.56(m,7H),1.56-1.15(m,17H),0.80-0.74(m,3H),0.70(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C24H32NO3[M+H]+392,实测值392。
合成A49
通用方法11：5-氯吡嗪-2-甲腈(85.3mg，0.612mmol)、A48(160mg，0.408mmol)、Xantphos(23.6mg，0.041mmol)和碳酸铯(265mg，0.816mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，然后添加Pd2(dba)3(37.3mg，0.041mmol)。在微波中在105℃加热1h后，过滤反应混合物，浓缩并通过制备型HPLC(柱Xtimate C18 150*25mm*5um；条件水(0.225％FA)-ACN开始B 90；结束B 100梯度时间(min)7；100％B保留时间(min)1流速(ml/min)25)纯化，得到呈固体状的A49(38mg，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.83(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.46-3.35(m,2H),2.77(s,1H),2.43-2.25(m,2H),2.05-1.56(m,9H),1.56-1.15(m,17H),0.80-0.74(m,3H),0.72(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C29H43N4O3[M+H]+495,实测值495。
实施例12：合成(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(乙氧基甲基)-10-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A68)
Figure BDA0003124000600000971
合成A51
在室温向A50(50.0g，165mmol)在DCM(1000mL)的溶液中添加咪唑(16.7g，247mmol)和TBSCl(37.2g，247mmol)。在12h后，将反应混合物与另一批A51一起纯化。用水(1000mL)稀释混合物并用DCM(3×600mL)萃取。将合并的有机溶液用1N HCl(500mL)、饱和NaHCO3(500mL)、饱和盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈油状的A51(110.0g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.87(s,1H),4.00-3.80(m,2H),2.68-2.25(m,6H),2.15-1.45(m,9H),1.30-1.00(m,4H),0.91(s,3H),0.85(s,9H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)。
合成A52
在-70℃将锂(9.2g，1314mmol)逐份添加至新鲜制备的液体氨(1.2L)中。在-70℃搅拌1h后，添加A51(110.0g，263mmol)在干燥THF(800mL)和叔丁醇(38.9g，526mmol)中的溶液。在-70℃搅拌1h后，添加氯化铵(500g)且使混合物温热至室温。在搅拌16h后，将反应混合物用水(1L)稀释并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机溶液用HCl水溶液(1M，2×500mL)、饱和NaHCO3水溶液(500mL)和盐水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，获得呈油状的A52(110g)，其无需进一步纯化即直接用在下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.89(d,J＝10.8Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.18-2.05(m,1H),1.90-1.52(m,9H),1.50-1.17(m,7H),1.10-0.84(m,15H),0.10(s,3H),0.08(s,3H)。
合成A53
向A52(110g，261mmol)在DCM(1500mL)的溶液中添加PCC(84.0g，391mmol)和硅胶(100g)。在室温搅拌1h后，过滤悬浮液，并用DCM(2×500mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1～5/1)纯化物质，得到呈固体状的A53(56.0g，51.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.96(d,J＝10.8Hz,1H),3.89(d,J＝10.8Hz,1H),2.51-2.40(m,4H),2.36-2.28(m,1H),2.20-2.02(m,2H),2.00-1.35(m,10H),1.30-1.15(m,4H),1.10-0.95(m,1H),0.93-0.87(m,12H),0.09(s,3H),0.08(s,3H)。
合成A54和A55
向A54(24.0g，57.3mmol)在甲苯(250mL)的溶液中添加PPTS(2.86g，11.4mmol)和乙烷-1,2-二醇(28.4g，458mmol)。在用迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)在135℃搅拌16h后，将反应混合物浓缩，溶解在EtOAc(500mL)中并用水(500mL)、盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物自EtOAc:PE(1:1，50mL)研磨，得到呈固体状的A55和A56的混合物，其通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到呈固体状的A55和A56。
A55:1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.95-3.80(m,9H),3.65(d,J＝10.4Hz,1H),2.27-2.20(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.83-1.32(m,14H),1.30-1.15(m,3H),1.05-0.75(m,15H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。
A56:1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.94(s,4H),3.85(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(d,J＝10.0Hz,1H),2.43(dd,J＝6.6,18.8Hz,1H),2.27-2.17(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.82-1.35(m,11H),1.28-1.12(m,5H),1.07-0.95(m,2H),0.92-0.88(m,12H),0.06(s,3H),0.05(s,3H)。
合成A57
向A55(33.0g，65.1mmol)在THF(300mL)的溶液中添加TBAF.3H2O(101.0g，325mmol)。在55℃搅拌12h后，将混合物倒入水(500mL)中并用EtOAc(2×300mL)萃取。将有机溶液用饱和盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到产物(25.5g)，其通过快速柱(0～50％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A57(18.7g，73.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.95-3.75(m,10H),2.25-2.18(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.85-1.60(m,7H),1.58-1.37(m,7H),1.30-1.03(m,5H),1.02-0.80(m,5H)。
合成A58
在室温向A57(18.7g，47.6mmol)在DCM(200mL)的溶液中添加PCC(15.3g，71.4mmol)和硅胶(20.0g)。在搅拌1h后，过滤悬浮液并用DCM(2×100mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，得到呈固体状的A58(18.5g)，其无需进一步纯化即直接用在下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 10.03(s,1H),4.10-3.70(m,8H),2.33(d,J＝12.4Hz,1H),2.10-1.15(m,18H),1.13-1.00(m,3H),0.76(s,3H)。
合成A59
向MePPh3Br(50.3g，141mmol)在THF(200mL)的悬浮液中添加t-BuOK(15.8g，141mmol)。在45℃搅拌0.5h后，添加A58(18.5g，47.3mmol)在THF(100mL)中的溶液。在45℃搅拌1h后，将饱和NH4Cl溶液(200mL)添加至混合物中并分离有机溶液。收集水层并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和盐水(200mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(PE/EtOAc＝10/1～4/1)纯化残留物，得到呈固体状的A59(13.6g，74.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.88(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.35(dd,J＝11.2Hz,1H),5.02(dd,J＝1.2,18.0Hz,1H),4.00-3.82(m,8H),2.20-2.12(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.85-1.12(m,18H),1.07-0.92(m,1H),0.90-0.80(m,1H),0.74(s,3H)。
合成A60
向A59(13.6g，35.0mmol)在THF(80mL)的溶液中添加12M HCl(29.1mL，350mmol)。在15℃搅拌16h后，用H2O(50mL)稀释反应混合物并用固体Na2CO3(20g)调节至pH＝9。用EtOAc(3×200mL)萃取水层。将合并的有机溶液用饱和盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩(10.5g)并通过快速柱(15～20％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A60(8.0g，76.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 6.03(dd,J＝11.2,18.0Hz,1H),5.52(d,J＝11.2Hz,1H),5.20(d,J＝18.0Hz,1H),2.55-2.40(m,3H),2.32-1.55(m,13H),1.55-1.15(m,4H),1.10-0.95(m,1H),0.93-0.83(m,1H),0.80(s,3H)。
合成A61
在Ar下向A60(8.0g，26.6mmol)在THF(200mL)的溶液中添加Pd-C(湿润，50％，2.0g)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫三次。在室温于30psi氢气氢化16h后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用THF(2×200mL)洗涤。减压浓缩滤液并通过快速柱(15～20％在PE中的EtOAc))纯化，得到呈固体状的A61(8.0g，99.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.55-2.25(m,5H),2.15-1.15(m,17H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H),1.05-0.95(m,1H),0.91(s,3H),0.85-0.65(m,1H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MSESI计算值C20H31O2[M+H]+303,实测值303。
合成A62
在0℃，向Me3SIO(4.35g，19.8mmol)在DMSO(30mL)和THF(30mL)的搅拌溶液中逐次添加NaH(791mg，19.8mmol，60％在油中)。在N2下搅拌1h后，将混合物添加至A61(5.0g，16.5mmol)在DMSO(30mL)的溶液中。在室温搅拌16h后，将反应混合物倒入冰水(300mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机溶液用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈油状的A62(5.0g)，其按原样使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.61(s,2H),2.42(dd,J＝8.8,19.6Hz,1H),2.15-1.40(m,11H),1.35-1.05(m,8H),1.02-0.70(m,10H)。
合成A63
向乙醇钠(ethoxysodium)(31.5mL，31.5mmol，1M在EtOH中)的新鲜制备溶液中添加在无水乙醇(20mL)中的A62(1.0g，3.15mmol)。在75℃搅拌16h后，用水(50mL)稀释反应混合物并浓缩以除去大部分溶剂。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机溶液用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-40％在PE中的EtOAc)纯化残留物，得到呈油状的A63(512mg，44.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.42(dd,J＝8.8,19.6Hz,1H),2.15-1.50(m,9H),1.50-1.10(m,15H),1.05-0.99(m,1H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H),0.90-0.65(m,4H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C23H38O3Na[M+Na]+385,实测值385。
合成A64
在15℃在N2下向溴(乙基)三苯基磷烷(22.4g，60.4mmol)在THF(100mL)的悬浮液中添加t-BuOK(6.76g，60.4mmol)。在45℃搅拌1h后，添加A63(5.5g，15.1mmol)在THF(100mL)中的溶液。在45℃搅拌16h后，用NH4Cl(300mL)处理混合物。分离有机溶液并用EtOAc(2×150mL)萃取所收集的水相。将合并的有机溶液用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物通过快速柱(0～15％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈油状的A64(5.0g，88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH5.15-5.05(m,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.40-2.10(m,4H),1.85-1.75(m,1H),1.70-1.40(m,7H),1.35-1.10(m,14H),1.10-0.80(m,11H)。
合成A65
向A64(3.0g，8.0mmol)在THF(50mL)的溶液中添加9-BBN二聚体(3.90g，16.0mmol)。在室温搅拌16h后，将混合物冷却至0℃，缓慢添加乙醇(3.68g，80.0mmol)，然后缓慢添加NaOH(16mL，5M，80.0mmol)。添加完成后，缓慢添加H2O2(8.01mL，80.0％mmol，30％)，并将内部温度维持在15℃以下。在75℃搅拌1h后，后处理反应混合物并与另一批一起纯化(在相同规模上进行)。添加Na2S2O3饱和水溶液(300ml)并在0℃将混合物搅拌另外1h。将混合物用水(200ml)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和盐水(200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈油状的A65(5.0g)，其按原样使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.75-3.65(m,1H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),3.20(s,2H),1.95-1.75(m,12H),1.74-1.40(m,13H),1.39-0.95(m,8H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.66(s,3H)。
合成A66
向A65(0.8g，2.0mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加PCC(872mg，4.1mmol)和硅胶(1g)。在室温搅拌3h后，过滤反应混合物，并用无水DCM(2×50mL)洗涤残留物。浓缩合并的有机溶液并通过快速柱(0～20％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A66(0.75g，94.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.25-2.10(m,5H),2.05-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.75-1.65(m,4H),1.55-1.05(m,18H),1.00-0.80(m,5H),0.62(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C25H41O2[M-H2O+H]+373,实测值373。
合成A67
在0℃将液溴(1.22g，7.7mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(10.2mL，3M，30.7mmol)中。当所有溴溶解时，将混合物缓慢添加至A66(1.0g，2.6mmol)在二噁烷(18mL)和水(6mL)的搅拌溶液中。在室温搅拌16h后，用Na2SO3水溶液(30mL)淬灭反应混合物并用盐酸(3N)调节pH，得到沉淀。用EtOAc(50mL)稀释悬浮液并收集有机相。用EtOAc(2×50mL)萃取水相。合并的有机溶液用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈固体状的A67(0.8g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.71(s,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.37(t,J＝9.2Hz,1H),2.15-2.00(m,3H),1.90-1.70(m,2H),1.60-1.10(m,20H),1.00-0.65(m,5H),0.74(s,3H)。
合成A68
向A67(200mg，0.5mmol)在吡啶(5mL)的溶液中添加EDCI(389mg，2.0mmol)。在室温搅拌10min后，添加6-氨基吡啶-3-甲腈(120mg，1.0mmol)。在45℃搅拌16h后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物通过快速柱(10～20％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A68(26mg，10.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),7.86(s,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.40-2.20(m,2H),2.15-1.95(m,2H),1.90-1.65(m,6H),1.50-1.05(m,16H),1.00-0.80(m,6H),0.75(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C30H44N3O3[M+H]+494,实测值494。
实施例13：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-N-(2-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A69)
Figure BDA0003124000600001041
向A14(50mg，0.111mmol)在EtOH(5mL)的溶液中添加Pd/C(50mg，＞50％水)。在25℃在30psi氢气下氢化16h后，通过硅藻土垫过滤混合物并在真空下浓缩滤液得到产物，其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um))，梯度：40-40％B(A＝0.1％NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：60mL/min)纯化，得到呈固体状的ST-320-018-024(室温:4.870,39mg,65％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.67(t,J＝5.8Hz,2H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),2.47(t,J＝9.2Hz,1H),2.25-2.11(m,1H),2.02(s,3H),2.00-1.93(m,3H),1.92-1.83(m,5H),1.82-1.65(m,4H),1.56-1.28(m,11H),1.24(s,3H),1.21-1.08(m,4H),0.77(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度98％,MS ESI计算值C28H44N3O2[M+H]+454,实测值454。
实施例14：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-氰基吡嗪-2-基)-3-羟基-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A75)
Figure BDA0003124000600001042
合成A71
在0℃在N2下向19-去甲孕甾-20-酮、3-羟基-,(3α,5β)-(CAS#16051-97-1)(500mg，1.64mmol)、咪唑(334mg，4.92mmol)和DMAP(386mg，1.64mmol)在DCM(10mL)的溶液中添加TBSCl(988mg，6.56mmol)。在30℃搅拌16h后，用水(15mL)稀释混合物并用DCM(35mL)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体(610mg)，其通过快速柱(0～5％在PE中的EtOAc)纯化，得到A71(590mg，86％)固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.64-3.52(m,1H),2.53(t,J＝8.9Hz,1H),2.23-2.07(m,4H),2.02-1.81(m,2H),1.78-1.59(m,6H),1.52-1.38(m,4H),1.34-0.96(m,10H),0.92-0.87(m,9H),0.60(s,3H),0.09-0.03(m,6H)。
合成A72
在0℃向NaOH水溶液(10％在水中11.7g，29.7mmol)添加Br2(1.18g，7.44mmol)。在0℃搅拌30min后，将所得混合物添加至A71(590mg，1.40mmol)在二噁烷(6mL)的溶液中。在25℃搅拌6h后，在0℃向反应混合物添加由NaOH水溶液(10％在水中11.7g，29.7mmol)和Br2(1.18g，7.44mmol)制备的HBrO的另一批。在室温额外搅拌16h后，用Na2SO3水溶液(15mL)稀释反应混合物并在75℃搅拌1h。冷却至室温后，用HCl(4M)将pH调节至3～4并搅拌30min。过滤沉淀固体并干燥得到呈胶状的A72(514mg，87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.58(m,2H),2.34(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.94-1.60(m,8H),1.59-1.36(m,2H),1.33-0.98(m,11H),0.89(s,9H),0.70(s,3H),0.12--0.04(m,6H)。
合成A73
向A72(300mg，0.713mmol)在DMF(8mL)的溶液中添加HATU(809mg，2.13mmol)和DIPEA(275mg，2.13mmol)。在25℃搅拌30min后，添加NH4Cl(190mg，3.56mmol)。在25℃搅拌16h后，用水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL)萃取。将有机溶液用盐水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用PE(10mL)研磨残留物，得到呈油状的A73(160mg)，其通过快速柱(0～60％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈油状的A73(60mg，38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.51-5.15(m,2H),3.69-3.48(m,1H),2.24-2.06(m,2H),2.00-1.83(m,3H),1.70-1.61(m,6H),1.53-1.37(m,4H),1.35-1.03(m,9H),0.89(s,9H),0.76-0.68(m,3H),0.06(s,6H)。
合成A74
向A73(60mg，0.142mmol)在THF(2mL)的溶液中添加TBAF(295mg，1.13mmol)。在60℃搅拌16h后，将混合物倒入水(15mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到产物，其通过制备型HPLC(柱Xtimate C18 150*25mm*5um条件水(0.225％FA)-ACN开始B：28％结束B：58％梯度时间(min)：7.5 100％B保留时间(min)2；流速(ml/min)30)纯化，得到呈固体状的A74(9.2mg，21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.46-5.11(m,2H),3.64(m,1H),2.26-2.06(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.85-1.56(m,9H),1.50-1.34(m,3H),1.32-1.04(m,9H),0.72(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C19H32NO2[M+H]+306,实测值306。
合成A75
A74(200mg，0.654mmol)、5-溴吡嗪-2-甲腈(239mg，1.30mmol)、Xantphos(37.8mg，0.065mmol)和Cs2CO3(423mg，1.30mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，然后添加Pd2(dba)3(59.8mg，0.065mmol)。在115℃搅拌16h后，通过硅藻土垫过滤反应混合物并用DCM(3×20mL)萃取。浓缩合并的有机溶液并通过快速柱(0～25％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A75(35mg，13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.67(d,J＝1.3Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(s,1H),3.70-3.60(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.88-1.60(m,9H),1.56-1.05(m,13H),0.75(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C24H33N4O2[M+H]+409,实测值409。
实施例15：合成(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)-3-乙基-3-羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A80)
Figure BDA0003124000600001071
合成A77
在0℃向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(22.5g，102mmol)在甲苯(50mL)的溶液中逐滴添加AlMe3(25.5mL，51.0mmol，2M在甲苯中)。在25℃搅拌混合物1h并直接用作MAD溶液。在-70℃向MAD(51.0mmol)中逐滴添加孕甾-3,20-二酮(5β)-(5g，15.7mmol)在DCM(25mL)中的溶液。在-70℃在N2下搅拌1h后，在-70℃逐滴添加溴(乙基)镁(15.6mL，47.0mmol，3M在乙醚中)。在-70℃搅拌另外1h后，在低于10℃将反应混合物倒入柠檬酸饱和水溶液(50mL)中，然后添加冰水(60mL)并搅拌另外10min。用EtOAc(2×40mL)萃取水相。将合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱(10％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A77(3.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.59-2.46(m,1H),2.22-2.09(m,4H),2.04(s,1H),2.03-1.97(m,1H),1.94-1.78(m,2H),1.73-1.63(m,3H),1.62-1.35(m,8H),1.31-1.20(m,6H),1.19-0.95(m,3H),0.93(s,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H),0.59(s,3H)。
合成A78
将Br2(2.52g，15.8mmol)添加至NaOH水溶液(1.90g，10％在水中，47.5mmol)中。在0℃搅拌混合物30min并添加至A77(1.1g，3.17mmol)在二噁烷(6mL)和水(2mL)的溶液中。在25℃搅拌2h后，用EtOAc(20mL)洗涤反应混合物，并用HCl(12M在水中，12mL)酸化水层以将pH调节至1并搅拌30min。过滤沉淀固体，用水(2×12mL)洗涤，干燥并通过快速柱(0～30％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A78(1.06g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.39(t,J＝9.6Hz,1H),2.15-2.01(m,2H),1.94-1.80(m,3H),1.70(br d,J＝14.4Hz,3H),1.59(td,J＝7.6,14.9Hz,5H),1.45(br dd,J＝10.4,19.6Hz,7H),1.31-1.18(m,6H),0.94(s,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H),0.71(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C22H35O2[M-H2O+H]+331,实测值331。
合成A79
在室温向A78(530mg，1.52mmol)在DMF(5mL)的溶液中添加HATU(866mg，2.28mmol)和DIPEA(785mg，6.08mmol)，然后添加NH4Cl(161mg，3.04mmol)。搅拌16h后，将反应混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，然后将有机相用LiCl(3×50mL，5％在水中)洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的A79(266mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH5.25(br d,J＝11.6Hz,2H),2.23-2.08(m,2H),2.02-1.95(m,1H),1.93-1.61(m,6H),1.54-1.35(m,8H),1.34-1.06(m,9H),0.94(s,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H),0.70(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C22H38NO2[M+H]+348,实测值348。
合成A80
2,3-二氯-6-甲基吡啶(79.8mg，0.493mmol)、A79(150mg，0.449mmol)、Xantphos(25.9mg，0.0449mmol)和Cs2CO3(172mg，0.898mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，然后添加Pd2(dba)3(41.1mg，0.0449mmol)。在130℃搅拌16h后，将混合物倒入水(8mL)中并用EtOAc(2×8mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过快速柱(0～75％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A80(120.2mg，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),2.52(s,3H),2.50-2.44(m,1H),2.37-2.28(m,1H),2.14(br d,J＝10.3Hz,1H),1.94-1.79(m,3H),1.77-1.61(m,3H),1.56-1.36(m,8H),1.35-1.15(m,8H),1.05-0.97(m,1H),0.94(s,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H),0.79(s,3H)；LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C28H42ClN2O2[M+H]+473,实测值473。
实施例16：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(3-氯-6-甲基吡啶-2-基)-3-乙基-3-羟基-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A85)
Figure BDA0003124000600001091
合成A82
在氮气下在0℃向BHT(12g，54.4mmol)在甲苯(120mL)的溶液中逐滴添加三甲基铝(2M在甲苯中，14mL，28mmol)。在25℃搅拌混合物1h并无需进一步纯化即直接用作MAD溶液。在-70℃向上述新制备的MAD溶液中逐滴添加A81(6g，19.8mmol，CAS#10594-58-8)在DCM(60mL)中的溶液。在N2在-70℃搅拌1h后，在-70℃逐滴添加EtMgBr(20mL，60mmol，3M在乙醚中)。在-70℃搅拌1h后，在低于10℃将反应混合物倒入柠檬酸饱和水溶液(600mL)中并用DCM(2×800mL)萃取。将合并的有机溶液用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到产物，其通过PE(10mL)研磨，得到呈固体状的A82(3.83g，58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.56-2.50(m,1H),2.24-2.10(m,4H),2.07-1.99(m,1H),1.89-1.51(m,9H),1.50-1.20(m,12H),1.19-1.00(m,3H),0.98-0.80(m,3H),0.61(s,3H)。
合成A83
将Br2(2.39g，15mmol)添加至NaOH水溶液(10％在水中，1.9g，47.5mmol)中。在0℃搅拌混合物30min并添加至A82(1g，3mmol)在二噁烷(9mL)和水(3mL)的溶液中。在25℃搅拌2h后，用EtOAc(10mL)洗涤反应混合物。用HCl(12M在水中，12mL)酸化水层至pH约1并搅拌30min。滤出沉淀的固体，用水(2×12mL)洗涤，干燥并通过快速柱(0～30％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A83(500mg，50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.43-2.38(m,1H),2.20-2.00(m,2H),1.87-1.57(m,8H),1.56-149(m,3H),1.48-1.25(m,10H),1.24-1.00(m,4H),0.89-0.72(m,3H),0.73(s,3H)。
合成A84
向A83(500mg，1.49mmol)在DMF(3mL)的溶液中添加HATU(847mg，2.23mmol)和DIPEA(770mg，5.96mmol)。在室温搅拌10min后，添加氯化铵(157mg，2.98mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入水(8mL)中并用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2×8mL)洗涤。有机相用LiCl(3×8mL，5％在水中)研磨并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体状的A84(300mg，60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 6.00-5.85(m,1H),5.70-5.55(m,1H),2.26-2.24(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.0-1.85(m,1H),1.80-154(m,9H),1.50-1.20(m,12H),1.20-1.05(m,3H),0.95-0.82(m,3H),0.90(s,3H)。
合成A85
将2,3-二氯-6-甲基吡啶(73mg，0.45mmol)、A84(150mg，0.449mmol)、Xantphos(26mg，0.044mmol)和Cs2CO3(300mg，0.923mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物用氮气鼓泡2min，然后添加Pd2(dba)3(42mg，0.045mmol)。在130℃搅拌16h后，将反应混合物倒入水(8mL)中并用EtOAc(2×8mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过快速柱0～75％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A85(76.6mg)，其与由150mg A84制备的63.6mg另一批合并。合并的物质(140mg)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5um))，条件：0.1％NH3H2O EtOH，开始B：30％，结束B：30％，流速(ml/min)：65)纯化，得到呈固体状的A85(101mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.58(d,J＝8.0,1H),7.26(s,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),2.52-2.48(m,4H),2.30-2.25(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.90-1.70(m,6H),1.69-1.51(m,6H),1.50-1.25(m,12H),0.90-0.86(m,3H),0.81(m,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C27H40ClN2O2[M+H]+459,实测值459。
以下实施例是使用实施例1至16中的通用步骤(procedures)，用所列的反应物和SM制备的。
Figure BDA0003124000600001111
Figure BDA0003124000600001121
Figure BDA0003124000600001131
Figure BDA0003124000600001141
Figure BDA0003124000600001151
Figure BDA0003124000600001161
Figure BDA0003124000600001171
Figure BDA0003124000600001181
Figure BDA0003124000600001191
Figure BDA0003124000600001201
Figure BDA0003124000600001211
Figure BDA0003124000600001221
Figure BDA0003124000600001231
Figure BDA0003124000600001241
Figure BDA0003124000600001251
Figure BDA0003124000600001261
Figure BDA0003124000600001271
Figure BDA0003124000600001281
Figure BDA0003124000600001291
Figure BDA0003124000600001301
Figure BDA0003124000600001311
Figure BDA0003124000600001321
Figure BDA0003124000600001331
实施例66：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-(乙氧基甲基)-N-(2-氟吡啶-3-基)-3-羟基-13-甲基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A89)
Figure BDA0003124000600001332
合成A87
在0℃将液溴(6.55g，41.0mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(54.6mL，3M，164mmol)中。当所有的溴溶解时，混合物用冷的二噁烷(15mL)稀释并缓慢添加至A86(5g，13.7mmol)在二噁烷(20mL)和水(15mL)的搅拌溶液中。均匀黄色溶液缓慢变成无色，并形成白色沉淀。在25℃搅拌5h后，通过Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭剩余氧化试剂，然后加热混合物至80℃直至固体物质溶解。用HCl(3M，40mL)酸化溶液并将白色固体沉淀。过滤固体并用水(3×100mL)洗涤，得到固体，其在真空下干燥，得到呈固体状的A87(5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.89(br s,1H),4.13(br s,1H),3.46(q,J＝7.0Hz,2H),3.32-3.26(m,2H),2.29(t,J＝9.2Hz,1H),1.99-1.89(m,2H),1.78-1.46(m,7H),1.41-1.14(m,11H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H),1.07-0.91(m,3H),0.62(s,3H)。
合成A88
向A87(150mg，0.411mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(234mg，0.616mmol)和DIPEA(211mg，1.64mmol)。在25℃搅拌15min后，添加NH4Cl(43.9mg，0.822mmol)。在25℃搅拌16h后，将混合物倒入水(15mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过HPLC(柱：Xtimate C18 150x25mm,5um；条件：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；梯度：在9min内34％至59％B并保持100％持续2min；流速：30mL/min)纯化，得到呈固体状的A88(64mg，42.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.25(d,J＝15.6Hz,2H),3.53(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(q,J＝9.2Hz,2H),2.73(s,1H),2.23-2.08(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.86-1.58(m,8H),1.50-1.34(m,6H),1.21(s,10H),0.72(s,3H).LCMS:纯度100％,MS ESI计算值C22H38NO3[M+H]+364,实测值364。
合成A89
在100℃在N2下搅拌A88(300mg，0.825mmol)、Pd2(dba)3(75.5mg，0.0825mmol)、Xantphos(47.7mg，0.0825mmol)、Cs2CO3(537mg，1.65mmol)和3-溴-2-氟吡啶(290mg，1.65mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物持续16h。将反应混合物与来自100mg的A88的另一批合并。用水(10mL)淬灭合并的反应混合物并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱(10％～50％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A89(260mg)。A89(60mg，0.130mmol)通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX150*30mm*5um；条件：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；开始B：58％，最后B：88％；梯度时间(min)：8；100％B保留时间(min)：2；流速(ml/min)：30)进一步纯化，得到呈固体状的A89(16.8mg，28.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.81-8.72(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.22-7.14(m,2H),3.58-3.49(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.74(s,1H),2.41-2.33(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.91-1.70(m,6H),1.68-1.58(m,2H),1.54-1.36(m,7H),1.34-1.06(m,9H),0.73(s,3H).19F NMR(376.5MHz,CDCl3)δF-83.93.LC-ELSD/MS purity>99％MS ESI计算值C27H40FN2O3[M+H]+459,实测值459。
实施例67：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-羟基-13-甲基-3-丙基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A94)
Figure BDA0003124000600001351
合成A91
在0℃向2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(13.1g，59.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中逐滴添加AlMe3(14.9mL，29.8mmol，2M在甲苯中)。在25℃搅拌30min后，在-70℃向MAD溶液逐滴添加A90(3g，9.91mmol)在无水甲苯(40mL)中的溶液。在N2下在-70℃搅拌1h后，在-70℃逐滴添加n-PrMgCl(14.8mL，29.7mmol，2M在乙醚中)。在-70℃搅拌2h后，在10℃将反应混合物倒入柠檬酸饱和水溶液(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速柱(0～10％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A91(1.7g，49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.53(t,J＝8Hz,1H),2.16-2.11(m,4H),2.04-1.98(m,1H),1.83-1.52(m,3H),1.50-1.30(m,5H),1.27-1.02(m,10H),0.97-0.77(m,11H),0.61(s,3H)。
合成A92
在0℃将液溴(1.92g，12.0mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(15.0mL，4M，60.2mmol)中。当所有溴溶解时，将混合物缓慢添加至A91(700mg，2.0mmol)在二噁烷(12mL)和水(3mL)的搅拌溶液中。均匀黄色溶液缓慢变成无色，并形成白色沉淀。在25℃搅拌16h后，通过Na2SO3水溶液(30mL，饱和)淬灭剩余氧化试剂，然后在80℃加热混合物直至固体物质溶解。用盐酸(3M，40mL)酸化溶液得到白色沉淀。过滤固体并用水(3×50mL)洗涤，得到固体，其在真空下干燥，得到呈固体状的A92(600mg，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.41(t,J＝9.2Hz,1H),2.18-1.98(m,2H),1.95-1.59(m,9H),1.52-1.28(m,9H),1.25-1.00(m,9H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H),0.73(s,3H)。
合成A93
向A92(600mg，1.72mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加HATU(977mg，2.57mmol)、Et3N(868mg，8.60mmol)和NH4Cl(184mg，3.44mmol)。在40℃搅拌16h后，将混合物添加至水(100mL)中并过滤。用水(2×50mL)洗涤滤饼并浓缩，得到呈固体状的A93(600mg)。在20℃自乙腈(5mL)研磨A93(400mg，1.15mmol)，得到呈固体状的A93(155.7mg，39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.35-5.15(m,2H),2.25-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.90-1.60(m,7H),1.52-1.30(m,9H),1.28-1.05(m,10H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H),0.72(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C22H38NO2[M+H]+348.3,实测值348.3。
合成A94
在N2下向A93(200mg，0.58mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(159mg，1.15mmol)、X-Phos(27.3mg，0.058mmol)和Cs2CO3(374mg，1.15mmol)在二噁烷(10mL)的溶液中一次性添加Pd2(dba)3(52.6mg，0.058mmol)。在101℃搅拌20h后，将残留物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物通过快速柱(0～30％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A94(140mg)。在20℃通过乙腈(2mL)研磨A94(140mg，0.311mmol)，得到呈固体状的A94(71.3mg，51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.86(s,1H),2.37(t,J＝8.8Hz,1H),2.35-2.20(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.95-1.59(m,8H),1.52-1.30(m,13H),1.28-1.05(m,5H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H),0.73(s,3H).LC-ELSD/MS纯度99％,MS ESI计算值C28H40N3O2[M+H]+450.3,实测值450.3。
实施例68：合成(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(5-氰基吡啶-2-基)-3-羟基-10,13-二甲基-3-丙基十六氢-1H-环戊烯并[a]菲-17-甲酰胺(A99)
Figure BDA0003124000600001371
合成A96
在0℃在氮气下向2,6-二-叔丁基-对甲酚(丁基化羟基甲苯)(33.5g，152mmol)在甲苯(100mL)的溶液中逐滴添加三甲基铝(2M在甲苯中，38mL，76mmol)。在20℃搅拌1h后，在N2下在-70℃将A95(8.0g，25.2mmol)在甲苯(50mL)中的溶液逐滴添加至上面的溶液中。在-70℃搅拌1h后，逐滴添加nPrMgCl(37.8mL，75.6mmol，2M在THF中)。在-70℃搅拌0.5h后，将反应混合物倒入冰冷却的柠檬酸水溶液(500mL)中并用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物与粗产物的另一溶液合并以通过快速柱(0～25％在PE中的EtOAc)纯化，得到呈固体状的A96(5.9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.19-2.13(m,1H),2.11(s,3H),2.06-1.64(m,6H),1.54-1.36(m,11H),1.32-1.00(m,9H),0.96-0.91(m,6H),0.59(s,3H)。
合成A97
在0℃将液溴(1.32g，8.28mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(10.3mL，4M，41.4mmol)中。当所有溴溶解时，将混合物缓慢添加至A96(500mg，1.38mmol)在二噁烷(10mL)和水(2.5mL)的搅拌溶液中。均匀黄色溶液缓慢变成无色，并形成白色沉淀。在25℃搅拌16h后，用HCl(在水中4M，13mL)酸化反应混合物以将pH调节至1并搅拌30min。滤出沉淀固体，用水(2×30mL)洗涤并干燥，得到呈固体状的A97(500mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.42-2.04(m,3H),1.88-1.46(m,13H),1.39-1.01(m,13H),0.96-0.91(m,6H),0.71(s,3H)。
合成A98
向A97(500mg，1.37mmol)在DMF(10mL)的溶液中添加HATU(779mg，2.05mmol)、Et3N(693mg，6.85mmol)和NH4Cl(146mg，2.74mmol)。在40℃搅拌16h后，将混合物添加至水(100mL)中并在15℃搅拌10min。过滤混合物；用水(2×30ml)洗涤滤饼，得到呈固体状的A98(1.2g)，在15℃自乙腈(20ml)研磨，得到呈固体状的A98(250mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH5.34-5.16(m,2H),2.22-2.02(m,3H),1.99-1.67(m,7H),1.50-1.33(m,9H),1.30-1.05(m,9H),0.97-0.89(m,6H),0.70(s,3H).LC-ELSD/MS:纯度99％；MS ESI计算值C23H40NO2[M+H]+362.3,实测值362.3。
合成A99
在N2下向A98(150mg，0.41mmol)、6-氯吡啶-3-甲腈(114mg，0.83mmol)、X-Phos(19.7mg，0.041mmol)和Cs2CO3(270mg，0.83mmol)在二噁烷(10mL)的溶液中一次性添加Pd2(dba)3(37.9mg，0.041mmol)。在110℃搅拌16h后，将残留物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱(0～40％在PE中的EtOAc)纯化，得到A99(100mg)，其在15℃自乙腈(5ml)研磨，得到呈固体状的A99(31.0mg，31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.85(s,1H),2.39-2.21(m,2H),2.04-1.67(m,6H),1.54-1.36(m,10H),1.36-0.98(m,10H),0.97-0.91(m,6H),0.71(s,3H).LC-ELSD/MS:纯度99％,MS ESI计算值C29H42N3O2[M+H]+464.3,实测值464.3。
TBPS结合的类固醇抑制
在5μM GABA存在下的使用大鼠脑皮质膜的[35S]-叔丁基二环硫逐磷酸酯(TBPS)结合测定已被描述(Gee等,J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353；Hawkinson等,Mol.Pharmacol.1994,46,977-985；Lewin,A.H等,Mol.Pharmacol.1989,35,189-194)。
简而言之，在将二氧化碳麻醉的Sprague-Dawley大鼠(200-250g)去头之后快速地取出皮质。使用玻璃/特氟龙匀浆器，将皮质在10体积的冰冷却的0.32M蔗糖中匀浆化，并在4℃以1500x g离心10分钟。将所得上清液在4℃以10,000x g离心20分钟，获得P2片状沉淀物(pellets)。将P2片状沉淀物再悬浮于200mM NaCl/50mM磷酸Na-K pH 7.4缓冲液中，并在4℃以10,000x g离心10分钟。重复该洗涤过程两次，并将片状沉淀物复悬在10体积的缓冲液中。在5μM GABA的存在下，使用3nM[35S]-TBPS和溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试药物的5mL等分试样(最终0.5％)，将膜悬浮液的等分试样(100μL)培养。用缓冲液使培养液达到1.0mL的最终体积。在2μM未标记的TBPS的存在下测定非特异性结合，且范围从15％到25％。在室温培养90分钟后，使用细胞收集器(Brandel)，通过玻璃纤维过滤器(Schleicher andSchuell No.32)过滤终止测定，并用冰冷却的缓冲液冲洗三次。通过液体闪烁光谱法测定过滤器结合的放射性。使用Prism(GraphPad)对每个浓度的每种药物的全部数据进行非线性曲线拟合。如果F检验的平方和显著更低，则将数据拟合为部分抑制模型，而不是完全抑制模型。类似地，如果F检验的平方和显著较低，则将数据拟合为双组分(two component)抑制模型，而不是单组分抑制模型。使用用于全部数据的相同模型，为单独的实验确定产生特异性结合的50％抑制(IC50)和最大抑制程度(Imax)的测试化合物的浓度，然后计算单独的实验的平均值+SEM.。印防己毒素(Picrotoxin)充当这些研究的阳性对照，这是因为其已经证明可以很好地抑制TBPS结合。
筛选或可以筛选多种化合物，测定它们作为[35S]-TBPS体外结合的调节剂的潜力。这些测定根据或可根据上述内容进行。
在下表2中，A表示TBPSI C50(μM)<0.1μM，B表示0.1μM至<1μM的TBPSI C50(μM)，C表示≥1.0μM的TBPSI C50(μM)。
表2
Figure BDA0003124000600001391
Figure BDA0003124000600001401
Figure BDA0003124000600001411
Figure BDA0003124000600001421
Figure BDA0003124000600001431
Figure BDA0003124000600001441
Figure BDA0003124000600001451
Figure BDA0003124000600001461
Figure BDA0003124000600001471
Figure BDA0003124000600001481
Figure BDA0003124000600001491
Figure BDA0003124000600001501
Figure BDA0003124000600001511
Figure BDA0003124000600001521
等效方案和范围
在权利要求书中，除非相反指示或者从上下文显而易见，否则冠词如“一个”和“所述”可能是指一个或一个以上。除非相反指示或者从上下文显而易见，否则如果一个、超过一个或所有的群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关，则包括“或”介于一个或多个群组成员的权利要求或说明书被视为满意的。本发明包括其中确切一个群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关的实施方案。本发明包括其中一个以上或所有的群组成员存在于、使用于或者另外与给定产物或过程相关的实施方案。
此外，本发明涵盖其中来自一个或多个所列出的权利要求的一种或多种限制、要素、条款和描述性术语被引入另一个权利要求中的所有变化、组合和排列。例如，依赖于另一个权利要求的任何权利要求可被修改为包括在依赖于相同基础权利要求的任何其它权利要求中存在的一种或多种限制。在要素以列表形式(例如，以马库什组格式)呈现时，也公开了所述要素的每个子组，并且可从所述组中除去任何要素。应该理解的是，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这些要素和/或特征组成或基本上由这些要素和/或特征组成。为简化目的，那些实施方案未明确阐述于本文这些措词中。此外注意到，术语“包含”和“含有”旨在是开放的并且允许包括另外的要素或步骤。在给出范围时，端点包括在内。此外，除非另有说明或者另外从上下文显而易见和本领域普通技术人员理解，否则在本发明的不同实施方案中以范围表示的值可取所述范围内的任何特定值或子范围，到所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另有明确说明。
本申请提及各种已授权专利、已公开专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些都以引用的方式并入本文中。如果任何所并入参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明书为准。另外，落在现有技术范围内的本发明的任何特定实施方案可明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以它们可被排除，即使本文中未明确阐述所述排除。本发明的任何特定实施方案可出于任何原因从任何权利要求中排除，而无论是否与现有技术的存在有关。
本领域技术人员应认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的特定实施方案的许多等效方案。本文所述的本实施方案的范围并不旨在局限于上述说明书，而是如所附权利要求中所阐述。本领域普通技术人员应理解，可在不脱离如以下权利要求中所限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims (73)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003124000590000011
其中：
Figure FDA0003124000590000012
代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2、-N(RD1)2或-NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA1)2、-SC(＝O)RA2、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-NHC(＝O)SRA1、-NHC(＝O)N(RA1)2、-OS(＝O)2RA2、-OS(＝O)2ORA1、-S-S(＝O)2RA2、-S-S(＝O)2ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-s(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的
Figure FDA0003124000590000021
是单键时，则R5是氢或甲基；并且当
Figure FDA0003124000590000022
的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或取代的或未取代的烷基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-X)化合物：
Figure FDA0003124000590000023
其中：
Figure FDA0003124000590000024
代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2、-N(RD1)2或-NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA1)2、-SC(＝O)RA2、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-NHC(＝O)SRA1、-NHC(＝O)N(RA1)2、-OS(＝O)2RA2、-OS(＝O)2ORA1、-S-S(＝O)2RA2、-S-S(＝O)2ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-s(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的
Figure FDA0003124000590000031
是单键时，则R5是氢或甲基；并且当
Figure FDA0003124000590000032
的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或甲基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-1)化合物：
Figure FDA0003124000590000033
其中：
Figure FDA0003124000590000041
代表单键或双键，只要化合价允许；
各R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a和R11b独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的炔基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2、-N(RD1)2或-NRD1C(＝O)RD1，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与氮原子连接时的氮保护基，或两个RD1基团结合形成取代的或未取代的杂环基环；或者R2a和R2b、R4a和R4b、R7a和R7b、R11a和R11b中任一组结合形成氧代(＝O)基团；
各R16和R17各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(＝O)RA1、-OC(＝O)ORA1、-OC(＝O)SRA1、-OC(＝O)N(RA1)2、-SC(＝O)RA2、-SC(＝O)ORA1、-SC(＝O)SRA1、-SC(＝O)N(RA1)2、-NHC(＝O)RA1、-NHC(＝O)ORA1、-NHC(＝O)SRA1、-NHC(＝O)N(RA1)2、-OS(＝O)2RA2、-OS(＝O)2ORA1、-S-S(＝O)2RA2、-S-S(＝O)2ORA1、-S(＝O)RA2、-SO2RA2或-S(＝O)2ORA1，其中RA1的每个独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧原子连接时的氧保护基、与硫原子连接时的硫保护基、与氮原子连接时的氮保护基、-SO2RA2、-C(O)RA2，或两个RA1基团结合形成取代的或未取代的杂环基或杂芳基环；并且RA2是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
R3是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；
当所有的
Figure FDA0003124000590000042
是单键时，则R5是氢；并且当
Figure FDA0003124000590000043
的一者是双键时，则R5不存在；
R19是氢或甲基；
RX独立地是氢或取代的或未取代的烷基，
RY独立地是取代的或未取代的杂芳基。
4.权利要求1至3所述的化合物，其中R2a和R2b各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中各R2a和R2b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b各自独立地是氢。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b均是氢。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中各R4a和R4b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b各自独立地是氢。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4a和R4b均是氢。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R11a和R11b各自独立地是氢、卤素、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中各R11a和R11b独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基或取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基。
16.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R11a和R11b独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3或-CH(CH3)2。
17.权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R11a和R11b各自独立地是氢。
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R11a和R11b均是氢。
19.权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R7独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
20.权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中各R7独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。
21.权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R7独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。
22.权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
23.权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R6独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
24.权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中各R6独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。
25.权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R6独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。
26.权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
27.权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R16独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
28.权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中各R16独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。
29.权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R16独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。
30.权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R16是氢。
31.权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R17独立地是氢、卤素、氰基、羟基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、-ORD1、-OC(＝O)RD1、-NH2或-N(RD1)2，其中RD1的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
32.权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中各R17独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的C1-C6卤代烷氧基或-OH。
33.权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中R17独立地是氢、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3或-CH(CH3)2。
34.权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R17是氢。
35.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中R19独立地是氢或取代的或未取代的C1-C6烷基。
36.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R19独立地是氢或取代的或未取代的C1-C4烷基。
37.权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中R19独立地是氢、-CH3、-CH2CH3或-CH2OCH(CH3)2。
38.权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中R19是氢。
39.权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中R19是-CH2OCH(CH3)2。
40.权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中R3是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基或取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基或取代的或未取代的杂环基。
41.权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R3是取代的或未取代的烷基。
42.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中R3是取代的或未取代的C1-C6烷基。
43.权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-a)化合物：
Figure FDA0003124000590000081
其中R1是取代的或未取代的烷基。
44.权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2CH3或-CH3。
45.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2CH3。
46.权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3。
47.权利要求1-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-b1)或式(I-b2)化合物：
Figure FDA0003124000590000091
48.权利要求1-47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-c1)或式(I-c2)化合物：
Figure FDA0003124000590000092
49.权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-d1)或式(I-d2)化合物：
Figure FDA0003124000590000093
50.权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-d1)化合物：
Figure FDA0003124000590000094
51.权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-d2)化合物：
Figure FDA0003124000590000101
52.权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中RX独立地是氢或取代的或未取代的C1-6烷基。
53.权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中RX独立地是氢或取代的或未取代的C1-4烷基。
54.权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中其中RX独立地是氢、-CH3或-CH2CH3。
55.权利要求1-54中任一项所述的化合物，其中RX是氢。
56.权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-e)化合物：
Figure FDA0003124000590000102
其中RY是杂芳基并且R1是-CH2CH3或-CH3。
57.权利要求1-56中任一项所述的化合物，其中RY选自：
Figure FDA0003124000590000103
其中RD的每个实例独立地是氢、卤素、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(＝O)RGA、-C(＝O)ORGA、-C(＝O)N(RGA)2、-OC(＝O)RGA、-OC(＝O)ORGA、-N(RGA)C(＝O)RGA、-OC(＝O)N(RGA)2、-N(RGA)C(＝O)ORGA、-S(＝O)2RGA、-S(＝O)2ORGA、-OS(＝O)2RGA、-S(＝O)2N(RGA)2或-N(RGA)S(＝O)2RGA、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-4碳环基、取代的或未取代的3至6元杂环基、C5-10取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的5至10元杂芳基、或任选地两个RGA与间隔原子结合形成取代的或未取代的3至4元碳环基或杂环基环；
其中RGA的每个实例独立地是氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的C2-6炔基、取代的或未取代的C3-6碳环基、取代的或未取代的3至6元杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、与氧连接时的氧保护基、与氮连接时的氮保护基、或两个RGA基团与间隔原子结合形成的取代的或未取代的碳环基或杂环基环；
其中RX1的每个实例是氢或取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的碳环基和
e是0、1、2、3、4或5。
58.权利要求1-57中任一项所述的化合物，其中RY选自：
Figure FDA0003124000590000111
其中RD的每个实例独立地是氢、卤素、取代的或未取代的C1-6烷基、-CN、取代的或未取代的5-6元杂芳基、取代的或未取代的5元杂环基，
e是0、1、2、3或4。
59.权利要求1-58中任一项所述的化合物，其中RY选自：
Figure FDA0003124000590000112
Figure FDA0003124000590000121
其中R是-CH3、-CH2CH3、-i-Pr、环丙基或-CN。
60.权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中RY选自：
Figure FDA0003124000590000122
61.权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中RY是：
Figure FDA0003124000590000123
62.权利要求1-61中任一项所述的化合物，其中RY是：
Figure FDA0003124000590000124
63.权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003124000590000131
Figure FDA0003124000590000141
Figure FDA0003124000590000151
Figure FDA0003124000590000161
Figure FDA0003124000590000171
Figure FDA0003124000590000181
Figure FDA0003124000590000191
Figure FDA0003124000590000201
Figure FDA0003124000590000211
Figure FDA0003124000590000221
Figure FDA0003124000590000231
Figure FDA0003124000590000241
Figure FDA0003124000590000251
64.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-f)化合物：
Figure FDA0003124000590000261
65.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)化合物是式(I-g)化合物
Figure FDA0003124000590000262
66.药物组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
67.在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，其包括向受试者施用有效量的权利要求1-65中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求66的药物组合物。
68.权利要求67所述的方法，其中所述CNS相关障碍是睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。
69.权利要求67所述的方法，其中所述CNS相关障碍是抑郁症。
70.权利要求67所述的方法，其中所述CNS相关障碍是产后抑郁症。
71.权利要求67所述的方法，其中所述CNS相关障碍是严重抑郁障碍。
72.权利要求67所述的方法，其中所述严重抑郁障碍是中度严重抑郁障碍。
73.权利要求67所述的方法，其中所述严重抑郁障碍是重度严重抑郁障碍。
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