CN113301901B - 四唑啉酮取代的类固醇及其用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，包括式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物的药物组合物及其用途，其中本文描述了R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11a、R11b、R12、R16、R19a、R19b和R20。预期这样的化合物可用于预防和治疗各种CNS相关病症，例如治疗睡眠障碍、情绪障碍、运动障碍、惊厥性障碍、精神分裂症谱系障碍、记忆和/或认知障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣等。

Description

四唑啉酮取代的类固醇及其用途

相关申请的引证

本申请要求2019年1月14日提交的美国临时申请第62/792,243号的权益，其公开内容通过引证以其整体并入本文。

背景技术

人脑包括大约1000亿个神经元，形成了一个由无数连接组成的错综复杂的网络，在大脑成熟期间和整个生命周期中，随着来自外部和内部环境的输入以及生理突触、树突和轴突的雕刻，这些神经元不断地自我适应和重新连接。大脑兴奋性被定义为动物的唤醒水平，从昏迷到抽搐的连续体，并受到各种神经递质的调节。一般来说，神经递质负责调节跨神经细胞膜的离子电导。

GABA_A(γ-氨基丁酸)_A受体是哺乳动物脑内主要的抑制性神经递质受体。每个异构体由五个同源或相同的亚基组成，围绕着一个由GABA门控的中央氯离子选择通道。神经元内氯离子浓度越高，大脑兴奋性(唤醒水平)越低。GABA对整个大脑的兴奋性有深远的影响，因为大脑中多达40％的神经元利用GABA作为神经递质。

已有大量文献证明，GABA受体复合物影响广泛的脑回路，这些回路对多种行为状态如焦虑水平、癫痫发作、睡眠、警觉性和记忆力具有重要作用。与GABA类似的药物，如巴比妥酸盐和苯二氮卓类药物，如安定，通过与GABA受体复合物上的特定调控位点相互作用而产生治疗上的有用效果。除了苯二氮类药物和巴比妥酸盐的结合位点外，在GABA受体上还有一个明显的神经活性类固醇结合位点(Lan,N.C.等人,Neurochem.Res.16:347-356(1991))。

神经活性类固醇(NAS)或神经类固醇是最有效的神经元兴奋性调节剂。术语“神经类固醇”最早由Etienne Baulieu在20世纪80年代提出，最初指的是大脑和中枢神经系统(CNS)中由胆固醇合成的内源性类固醇。神经类固醇已被证明主要通过GABA_A受体(GABA_AR)的变构调节来影响CNS的功能。术语神经类固醇已经扩展到包括合成的和自然衍生的具有类似于内源性神经类固醇的CNS作用的类似物。越来越多的证据表明，神经类固醇产生的失调在应激和与应激相关的精神障碍(包括情绪和焦虑障碍)的病理生理学中发挥了作用。

自20世纪70年代以来，许多NAS化合物已经进入临床开发阶段，例如正在磺丁醚-β-环糊精制剂(“Phaxan”)作为静脉麻醉剂的人体研究中对阿法沙龙(alfaxalone)进行研究。米那索龙(minaxolone)发展成为水溶性麻醉剂NAS。Marinus制药公司一直在开发加奈索酮(ganaxolone)，其为四氢孕酮(allopregnanolone)的3β甲基衍生物，用于患有癫痫的成人和儿童的局灶起始发作(focalonset seizures)。Sage Therapeutics正在开发布瑞诺龙(Brexanolone)作为用于治疗产后障碍的一种胃肠外持续输注制剂。它们的口服GABA_AR激动剂SAGE-217正在开发中，用于治疗情绪障碍、运动障碍和帕金森氏症。(Blanco，M.J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.28:61-70(2018))。

许多NAS治疗化合物受到毒性、制剂问题的困扰，并且在治疗所需综合征方面并不总是有效。因此，需要新的和改进的神经活性类固醇，其用作脑兴奋性调节剂，以及用于预防和治疗CNS相关疾病。本文所述的化合物、组合物和方法涉及此目的。

发明内容

本发明部分基于提供具有良好效力、药代动力学(PK)特性、口服生物利用度、可配制性、稳定性、安全性、清除率和/或新陈代谢的新的化合物的期望。在某些实施方式中，改善的总PK参数和降低潜在毒性和副作用可以允许口服和/或长期给药。

在本公开的一个实施方式中，提供一种药物组合物，其包括式(AI)和(AII)的化合物及其任何亚类(例如式(I)、(I-A)-(I-D)、(I-A1)-(I-A8)、(I-B1)-(I-B8)、(I-C1)-(I-C7)、(I-D1)-(I-D7)、(I-E)-(I-G)、(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(II)、(II-A)-(II-D)、(II-A1)-(II-A8)、(II-B1)-(II-B8)、(II-C1)-(II-C7)、(II-D1)-(II-D7)等)，包括表A的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方式中，本公开的化合物具有式(AI)或(AII)的结构：

其中，

表示单键或双键；以及

当

中的一个是双键时，另一个

是单键并且R⁵不存在；

当

两者都是单键时，则R⁵是氢；

R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基(carbocylyl)、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

可替代地，R^11a和R^11b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；或R^11a和R^11b连接形成氧代(oxo)(＝O)基团；

R³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

R¹⁰是氢、卤素、氰基或取代或未取代的烷基；

R^19a是氢、取代或未取代的烷基、或-OR^A19，其中R^A19是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳环基；

R^19b是氢或取代或未取代的烷基；

可替代地，R^19a和R^19b连接形成氧代(＝O)基团，或R^19a和R^19b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；以及

R²⁰是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆烷基-，其中烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C_6-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、以及杂芳基-C₁-C₆烷基-可以任选地被取代基取代，所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、卤代烷基、取代或未取代的-C_6-C₁₂芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、卤素、硝基、氰基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

式(AI)或(AII)的化合物或其任何亚类(例如式(I)、(I-A)-(I-D)、(I-A1)-(I-A8)、(I-B1)-(I-B8)、(I-C1)-(I-C7)、(I-D1)-(I-D7)、(I-E)-(I-G)、(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(II)、(II-A)-(II-D)、(II-A1)-(II-A8)、(II-B1)-(II-B8)、(II-C1)-(II-C7)、(II-D1)-(II-D7)等)，包括表A的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、或前药在本文中统称为“本发明的化合物”。

在本发明化合物的一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁴是α构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁴是β构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁶是α构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁶是β构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁴和R⁶是氢。在一个实施方式中，一个

是单键，并且R⁴或R⁶中的至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在一个实施方式中，一个

是单键，并且R⁴或R⁶中的至少一个是F。

在一个实施方式中，本发明的化合物涉及式(I-A)、式(I-B)、式(II-A)或式(II-B)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在本发明化合物的一个实施方式中，取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基、-甲基环丙基，或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在本发明化合物的一个实施方式中，R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。

在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴和R⁶是氢。

在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。

在本发明化合物的一个实施方式中，R⁷是氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

在本发明化合物的一个实施方式中，R^11a和R^11b都是氢。在一个实施方式中，R^11a和R^11b一起形成＝O(氧代)。在一个实施方式中，R^11a为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。

在本发明化合物的一个实施方式中，R¹²是氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

在本发明化合物的一个实施方式中，R¹⁶是氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

在本发明化合物的一个实施方式中，R^19a和R^19b均为氢；或R^19a为-C_1-6烷基且R^19b为氢或-C_1-6烷基。

在本发明化合物的一个实施方式中，R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R^11a、R^11b、R¹²、R¹⁶、R^19a和R^19b都是氢。

在本发明化合物的一个实施方式中，R³是氢、未取代的-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基-。

在本发明化合物的一个实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在本发明化合物的一个实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。

在本发明化合物的一个实施方式中，化合物具有式(I-E1)或(I-F1)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R³是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，各自任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代；

R¹⁰是氢、卤素、氰基或-C_1-6烷基，其中-C_1-6烷基任选被卤素或-C_1-3烷氧基取代；以及

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基-C₁-C₆烷基-、或5-12元杂芳基、其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在式(I-E1)、(I-F1)、(I-E)或(I-F)化合物的一个实施方式中，R³是任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代的-C_1-6烷基。在一个实施方式中，R³为-C_1-6烷基。在一个实施方式中，R³为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在一个实施方式中，R³为-CH₃。

在式(I-E1)、(I-F1)、(I-E)或(I-F)化合物的一个实施方式中，R¹⁰是氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在式(I-E1)、(I-F1)、(I-E)或(I-F)化合物的一个实施方式中，R¹⁰是氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。

在本发明化合物的一个实施方式中，化合物具有式(I-G1)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在式(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(I-E)、(I-F)或(I-G)的化合物的一个实施方式中，R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基-C₁-C₆烷基-、或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代。在一个实施方式中，R²⁰为-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被取代。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu或-CH₂环丙基。在一个实施方式中，R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方式中，R²⁰是苯基。在一个实施方式中，R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的苯基。在一个实施方式中，R²⁰是吡啶。在一个实施方式中，R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的吡啶。在一个实施方式中，R²⁰是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。在一个实施方式中，R²⁰是氢。

在本发明化合物的一个实施方式中，化合物选自表A或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在本发明化合物的一个实施方式中，化合物选自实施例1-18中任一项制备的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在本发明化合物的一个实施方式中，化合物选自实施例19-29中任一项制备的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在另一方面，本公开提供包括本发明化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方式中，本发明的化合物以药物组合物中的有效量提供。在某些实施方式中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在某些实施方式中，本发明化合物以预防有效量提供。

本文所述的本发明化合物在某些实施方式中用作GABA调节剂，例如以积极或消极方式(positive or negative manner，阳性或阴性方式)影响GABA_A受体。作为中枢神经系统(CNS)兴奋性的调节剂，通过其调节GABA_A受体的能力介导，这类化合物有望具有CNS活性。

因此，在另一方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物。在某些实施方式中，CNS相关治疗是对睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍(schizophrenia spectrum disorder)、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣的治疗。

在本公开的一个实施方式中，提供了在有需要的受试者中诱导镇静和/或麻醉的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物。

在某些实施方式中，本发明的化合物可以经口、皮下、静脉内或肌内施用。在某些实施方式中，该化合物长期施用。

通过考虑随后的详细描述、实施例和权利要求，其它目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。

具体实施方式

出于所有目的，所有出版物、专利和专利申请，包括其中的任何附图和附录，均以引用的方式整体并入本文，其程度如同出于所有目的，每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录均已明确地并单独地以引用的方式整体并入。

虽然本文描述了本公开的各种实施方式，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方式仅作为示例提供。在不脱离本公开的情况下，对本文描述的实施方式的许多修改和改变以及变化和替换对于本领域技术人员将是显而易见的。应当理解，在实施本公开时可以采用本文所述实施方式的各种替代方案。还应当理解，本公开的每个实施方式可以任选地与本文所述的与该实施方式一致的任何一个或多个其它实施方式组合。

在以列表格式(例如，在马库什组中)呈现元素的情况下，应了解，还揭示元素的每一可能子组，且可从列表或组移除任何一个或多个元素。

还应当理解，除非明确地相反指示，否则在本文描述或要求保护的包括多于一个动作的任何方法中，该方法的动作的顺序不必限于引用该方法的动作的顺序，而是本公开包括其中顺序如此受限的实施方式。

还应当理解，一般而言，当说明书或权利要求中的实施方式被称为包括一个或多个特征时，本公开还涵盖由这些特征组成或基本上由这些特征组成的实施方式。

还应当理解，本公开的任何实施方式，例如在现有技术中发现的任何实施方式，可以明确地从权利要求中排除，而不管具体排除是否在说明书中陈述。

本文包括标题用于参考和帮助定位某些部分。标题并不旨在限制在这些标题下的部分中描述的实施方式和概念的范围，并且这些实施方式和概念可以在整个公开的其他部分中具有适用性。

I.定义

尽管相信本领域普通技术人员能很好地理解以下术语，但阐述以下定义是为了便于解释本发明公开的主题。

在整个本说明书中，术语“约”和/或“大约”可以与数值和/或范围结合使用。术语“约”应理解为意指接近所述值的那些值。例如，“约40[单位]”可意指在40的±25％内(例如，30至50)，在±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、小于±1％或其中或其以下的任何其它值或值的范围内。此外，短语“小于约[a值]”或“大于约[a值]”应根据本文提供的术语“约”的定义来理解。术语“约”和“大约”可互换使用。每当术语“约”或“大约”在两个或更多个数值系列中的第一个数值之前时，术语“约”或“大约”适用于该系列中列出的所有数值。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在一个标准偏差内。

在整个本说明书中，为某些量提供了数值范围。应当理解，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等端点的范围)。

术语“一个”或“一种”或“该”是指一个或多个实体。因此，术语“一个”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。此外，除非上下文清楚地要求存在一种且仅存在一种抑制剂，否则通过不定冠词“一个”或“一种”提及的“激动剂(agonist)”不排除存在多于一种激动剂的可能性。

当术语“不大于”或“小于”在两个或更多个数值序列中的第一个数值之前时，术语“不大于”或“小于”适用于该数值序列中的每个数值。

如本文所使用的，在本说明书和权利要求中所使用的动词“包括”及其变形在其非限制性意义上被使用，以表示包括词语之后的项目，但不排除未具体提及的项目。本发明可以适当地“包括”权利要求中描述的步骤、元素和/或试剂、“由其组成”或“基本上由其组成”。

还应当注意，权利要求可以被撰写以排除任何可选元素。因此，该陈述旨在用作结合权利要求要素的叙述或使用“负”限制来使用诸如“仅(solely)”、“仅(only)”等排他性术语的引用基础。

本文使用的术语“示例性”表示“用作示例、实例或说明”。本文中表征为“示例性”的任何实施方式不必解释为比其它实施方式优选或有利。

除非另有说明，本文提及的所有重量百分比(即，“按重量计的％”和“wt.％”和w/w)是相对于药物组合物的总重量测量的。

如本文所用，“基本上(substantially)”或“基本上(substantial)”是指动作、特性、性质、状态、结构、项目或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，“基本上(substantially)”封闭的物体是指物体完全封闭或几乎完全封闭。在某些情况下，偏离绝对完整性的确切允许程度可以取决于特定的上下文。然而，一般而言，完成的接近度将具有与获得绝对完成和完全完成相同的总体结果。当以否定的含义使用时，“基本上”的使用同样适用于指完全或接近完全缺乏动作、特征、性质、状态、结构、项目或结果。例如，“基本上不含”其它活性剂的组合物要么完全缺乏其它活性剂，或者几乎完全缺乏其它活性剂，以致其效果就好像完全缺乏其他活性剂一样。换句话说，“基本上不含”成分或元素或另一种活性剂的组合物仍然可以含有这种物质，只要其没有可测量的效果。

除非另有说明，本文所用的以下术语具有以下含义：

“酰基”是指-C(＝O)-烷基基团。

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“卤代”、“卤化物”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘基团。

“氢”是指H或D。

“羟基的(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。

“亚氨基”是指＝NH取代基。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧代”是指＝O取代基。

“硫代”是指＝S取代基。

“巯基(Sulfhydryl)”和“含巯基的(mercapto)”是指-SH基团。

“烷基”或“烷基基团”是指具有1至20个碳原子的完全饱和的、直链(线性)或支链的烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。包括含有1至20个任何数目的碳原子的烷基。包括至多达20个碳原子的烷基是C₁-C₂₀烷基，包括至多达10个碳原子的烷基是C₁-C₁₀烷基，包括至多达6个碳原子的烷基是C₁-C₆烷基，以及包括至多达5个碳原子的烷基是C₁-C₅烷基。C₁-C₅烷基包括C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基和C₁烷基(即甲基)。C₁-C₆烷基包括上述C₁-C₅烷基的所有部分，还包括C₆烷基。C₁-C₁₀烷基包括上述C₁-C₅烷基和C₁-C₆烷基的所有部分，还包括C₇、C₈、C₉和C₁₀烷基。类似地，C₁-C₁₂烷基包括所有前述部分，还包括C₁₁和C₁₂烷基。C₁-C₁₂烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非在说明书中另外特别说明，烷基可以任选被取代。术语“低级烷基”是指C₁-C₆烷基，其可以是直链或支链的，例如包括支链C₃-C₆烷基。

“亚烷基”、“-烷基-”或“亚烷基链”是指完全饱和的、直链或支链的二价烃链基团，并且具有1至20个碳原子。C₁-C₂₀亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基，亚正丁烯基、亚丙炔基(propynylene)、亚正丁炔基(n-butynylene)等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。亚烷基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链中的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另外特别说明，否则亚烷基链可以任选地被取代。

“烯基”或“烯基基团”是指具有2至20个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。每个烯基通过单键与分子的其余部分连接。包括含有2至20个任何数目的碳原子的烯基。包括至多达20个碳原子的烯基是C₂-C₂₀烯基，包括至多达10个碳原子的烯基是C₂-C₁₀烯基，包括至多达6个碳原子的烯基是C₂-C₆烯基，包括至多达5个碳原子的烯基是C₂-C₅烯基。C₂-C₅烯基包括C₅烯基、C₄烯基、C₃烯基和C₂烯基。C₂-C₆烯基包括上述C₂-C₅烯基的所有部分，还包括C₆烯基。C₂-C₁₀烯基包括上述C₂-C₅烯基和C₂-C₆烯基的所有部分，还包括C₇、C₈、C₉和C₁₀烯基。类似地，C₂-C₁₂烯基包括所有前述部分，还包括C₁₁和C₁₂烯基。C₂-C₁₂烯基的非限制性实例包括次乙基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非在说明书中另外特别说明，烷基可以任选被取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有2至20个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C₂-C₂₀亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。亚烯基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链中的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另外特别说明，否则亚烯基链可以任选地被取代。

“炔基”或“炔基基团”是指具有2至20个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基通过单键与分子的其余部分连接。包括含有2至20个任何数目的碳原子的炔基。包括至多达20个碳原子的炔基是C₂-C₂₀炔基，包括至多达10个碳原子的炔基是C₂-C₁₀炔基，包括至多达6个碳原子的炔基是C₂-C₆炔基，以及包括至多达5个碳原子的炔基是C₂-C₅炔基。C₂-C₅炔基包括C₅炔基、C₄炔基、C₃炔基和C₂炔基。C₂-C₆炔基包括上述C₂-C₅炔基的所有部分，还包括C₆炔基。C₂-C₁₀炔基包括上述C₂-C₅炔基和C₂-C₆炔基的所有部分，还包括C₇、C₈、C₉和C₁₀炔基。类似地，C₂-C₁₂炔基包括所有前述部分，还包括C₁₁和C₁₂炔基。C₂-C₁₂烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非在说明书中另外特别说明，烷基可以任选被取代。

“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有2至20个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C₂-C₂₀亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚炔丙基(propargylene)等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过单键与基团连接。亚炔基链与分子其余部分和基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非在说明书中另外特别说明，亚炔基链可以任选被取代。

“烷氧基”或“-O-烷基”是指式-OR_a的基团，其中R_a是含有1至20个碳原子的如上定义的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书中另外特别说明，烷氧基可以任选被取代。

“烷基氨基”是指式-NHR_a或-NR_aR_a的基团，其中每个R_a独立地是含有1至12个碳原子的如上定义的烷基、烯基或炔基。除非在说明书中另外特别说明，烷基氨基可以任选被取代。

“烷基羰基”是指-C(＝O)R_a部分，其中R_a是如上定义的烷基、烯基或炔基基团。烷基羰基的非限制性实例是甲基羰基(“缩醛”)部分。烷基羰基也可称为“Cw-Cz酰基”，其中w和z表示如上定义的R_a中碳数目的范围。例如，“C1-C₁₀酰基”是指如上所定义的烷基羰基，其中R_a是如上所定义的C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基或C₁-C₁₀炔基基团。除非在说明书中另外特别说明，烷基羰基可以任选被取代。

术语“氨基烷基”是指被一个或多个-NH₂基团取代的烷基。在某些实施方式中，氨基烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-NH₂基团取代。氨基烷基可以任选地被一个或多个如本文所述的另外的取代基取代。

“芳基”是指包括氢、6至18个碳原子和至少一个芳环的烃环体系基团。为了本发明的目的，芳基基团可以是单环、双环、三环或四环体系，其可以包括稠合或桥接环体系。芳基基团包括但不限于衍生自以下的芳基基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、

荧蒽、芴、不对称-二环戊二烯并苯(as-indacene)、对称-二环戊二烯并苯(s-indacene)、茚满、茚、萘、迫苯并萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯。除非在说明书中另外特别说明，术语“芳基”意指包括任选取代的芳基基团。

“芳烷基”、“芳基烷基”或“-烷基芳基”是指式-R_b-R_c的基团，其中R_b是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R_c是如上定义的一个或多个芳基基团，例如苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另外特别说明，芳烷基可以任选地被取代。

“碳环基”、“碳环(carbocyclic ring)”或“碳环(carbocycle)”是指其中形成环的原子各自为碳的环结构。碳环可以在环中包括3至20个碳原子。碳环包括芳基和环烷基。本文所定义的环烯基和环炔基。除非本说明书中另外特别说明，碳环基可以任选被取代。

“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和烃基，其可包括稠合或桥接环体系，具有3至20个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分。单环环烷基基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己烷、八氢并环戊二烯、双环[1.1.1]戊烷、立方烷等。除非在说明书中特别说明，环烷基可以任选被取代。

“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成，具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳族单环或多环的烃基，其可以包括稠合或桥接的环体系，具有3至20个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分。单环环烯基基团包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基基团包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非在说明书中特别说明，环烯基可以任选被取代。

“环炔基”是指仅由碳和氢原子组成，具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳族单环或多环的烃基，其可以包括稠合或桥接的环体系，具有3至20个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分。单环环炔基基团包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非在说明书中另外特别说明，环炔基可以任选被取代。

“环烷基烷基”或“-烷基环烷基”是指式-R_b-R_d的基团，其中R_b是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R_d是如上定义的环烷基、环烯基、环炔基。除非在说明书中另外特别说明，环烷基烷基可以任选被取代。

“卤代烷基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非本说明书中另外特别说明，卤代烷基可以任选被取代。

“卤代烯基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烯基基团，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非本说明书中另外特别说明，卤代烯基可以任选被取代。

“卤代炔基”是指被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的炔基基团，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非本说明书中另外特别说明，卤代烯基可以任选被取代。

“杂环基”、“杂环(heterocyclic ring)”或“杂环(heterocycle)”是指由2至12个碳原子和1至6个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至20元非芳族环基。杂环基或杂环包括如下定义的杂芳基。除非在本说明书中另外特别说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环体系，其可以包括稠合或桥接的环体系；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外特别说明，杂环基可以任选被取代。

术语“羟基烷基”或“含羟基的烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)取代的烷基。在某些实施方式中，羟基烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-OH基团取代。羟基烷基可以任选地被一个或多个如本文所述的另外的取代基取代。

术语“烃基”是指一价烃基，无论是脂族的、部分或完全不饱和的、无环的、环状或芳族的、或前述的任何组合。在某些实施方式中，烃基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个、或1至10个或更多个碳原子。术语“亚烃基”是指二价烃基。烃基或亚烃基可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基取代。

术语“杂烃基”是指其中一个或多个碳原子独立地被选自氧、硫、氮和磷的杂原子替代的烃基。在某些实施方式中，杂烃基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个、或1至10个或更多个碳原子，和1至10个或更多个、或1至5个或更多个杂原子。术语“杂亚烃基”是指二价烃基。杂烃基和杂亚烃基的实例包括但不限于乙二醇和聚乙二醇部分，例如(-CH₂CH₂O-)_nH(单价杂烃基)和(-CH₂CH₂O-)_n(二价杂亚烃基)，其中n是1至12或更大的整数，以及丙二醇和聚丙二醇部分，例如(-CH₂CH₂CH₂O-)_nH和(-CH₂CH(CH₃)O-)_nH(单价杂烃基)和(-CH₂CH₂CH₂O-)_n和(-CH₂CH(CH₃)O-)_n(二价杂亚烃基)，其中n是1至12或更大的整数。杂烃基或杂亚烃基可以任选被一个或多个如本文所述的取代基取代。

“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团，并且其中杂环基基团与分子其余部分的连接点是通过杂环基基团中的氮原子。除非在说明书中另外特别说明，N-杂环基可以任选被取代。

“杂环基烷基”或“-烷基杂环基”是指式-R_b-R_e的基团，其中R_b是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，R_e是如上定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可在氮原子处与烷基、烯基、炔基基团连接。除非在说明书中另外特别说明，杂环基烷基可以任选被取代。

“杂芳基”是指包括氢原子、1至13个碳原子，1至6个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子以及至少一个芳环的5至20元环体系基团。出于本发明的目的，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环体系，其可以包括稠合或桥接环体系；杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚烯基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基(indolizinyl)、异噁唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、2-氧代氮杂革基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四唑啉酮基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书中另外特别说明，杂芳基可以任选被取代。

“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基基团与分子其余部分的连接点是通过杂芳基基团中的氮原子。除非在说明书中另外特别说明，N-杂芳基可以任选被取代。

“杂芳基烷基”或“-烷基杂芳基”是指式-R_b-R_f的基团，其中R_b是如上定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，R_f是如上定义的杂芳基基团。除非本说明书中另外特别说明，杂芳基烷基可以任选被取代。

“硫代烷基”是指式-SR_a的基团，其中R_a是含有1至12个碳原子的如上定义的烷基、烯基或炔基基团。除非在说明书中另外特别说明，硫代烷基可以任选被取代。

本文所用的术语“取代的”是指任何上述基团(即烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)其中至少一个氢原子被连接到非氢原子的键替代，所述非氢原子例如但不限于：卤素原子例如F、Cl、Br和I；基团如羟基、烷氧基和酯基中的氧原子；基团如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基中的硫原子；基团如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还指其中一个或多个氢原子被杂原子的高级键(例如双键或三键)替代的任何上述基团，杂原子例如氧代基、羰基、羧基和酯基中的氧；和如亚胺、肟、腙和腈基中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、-OR_g、-SR_g、-NR_hR_i、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R_g、-C(＝NR_j)R_g、-S(＝O)R_g、-S(＝O)₂R_g、-S(＝O)₂OR_k、-C(＝O)OR_k、-OC(＝O)R_g、-C(＝O)NR_hR_i、-NR_gC(＝O)R_g、-S(＝O)₂NR_hR_i、-NR_gS(＝O)₂R_g、-OC(＝O)OR_g、-OC(＝O)NR_hR_i、-NR_gC(＝O)OR_g、-NR_gC(＝O)NR_hR_i、-NR_gC(＝NR_j)NR_hR_i、-P(＝O)(R_g)₂、-P(＝O)(OR_k)R_g、-P(＝O)(OR_k)₂、-OP(＝O)(R_g)₂、-OP(＝O)(OR_k)R_g和-OP(＝O)(OR_k)₂替代的任何上述基团。其中：R_g每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R_h和R_i每次出现时独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R_h和R_i与它们所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环；R_j每次出现时独立地为氢、-OR_g、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且R_k每次出现时独立地为氢、Z、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中Z每次出现时独立地为H⁺、Li⁺、Na⁺、K⁺、Cs⁺、Mg⁺²、Ca⁺²或-⁺N(R_g)₂R_hR_i。

如本文所用，符号

(下文可称为“连接键的点”)表示作为两个化学实体之间连接点的键，其中一个化学实体描绘为连接到连接键的点且另一个化学实体未描绘为连接到连接键的点。例如，

表示化学实体“XY”通过连接键的点键合到另一化学实体。此外，与未描述的化学实体的特定连接点可以通过推断来指定。例如，化合物CH₃-R³，其中R³是H或

是指当R³是“XY”时，连接键的点是与R³被描述成键合至CH₃的键相同的键。

“稠合的”是指与本发明化合物中存在的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠环是杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子可以被氮原子替代。

本文所用的“氧保护基”是指能够保护游离羟基的氧原子的基团，其可以随后除去而不干扰分子的其余部分。在一些实施方式中，氧保护基可以通过容易获得的，优选无毒的试剂以良好的产率选择性地除去，所述试剂不与分子中存在的其它官能团反应并且具有最小的额外官能团以避免在保护位点处的进一步反应。保护基的相容性通常考虑后续步骤中的反应条件。氧保护基可以是烷氧基羰基、酰基、缩醛、醚、酯、甲硅烷基醚、烷基磺酰基或芳基磺酰基。氧保护基的非限制性实例包括烯丙基、三苯基甲基(三苯甲基或Tr)、苄基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基(PMB)、对甲氧基苯基(PMP)、甲氧基甲基(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)、甲硫基甲基(MTM)₁、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、苯甲酸盐(Bz)₁、碳酸烯丙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)₁和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。用于氧及其合成的各种保护基可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons 1999年的“有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”中找到。

本文所用的“氮保护基”是指能够保护游离氨基或NH基团的氮原子的基团，其可以随后除去而不干扰分子的其余部分。在一些实施方式中，氮保护基可以通过容易获得的，优选无毒的试剂以良好的产率选择性地除去，所述试剂不与分子中存在的其它官能团反应并且具有最小的额外官能团以避免在保护位点处的进一步反应。保护基的相容性通常考虑后续步骤中的反应条件。氮保护基可以是甲硅烷基、取代的甲硅烷基、烷基醚、取代的烷基醚、环烷基醚、取代的环烷基醚、烷基、取代的烷基、氨基甲酸酯、脲、酰胺、酰亚胺、烯胺、亚磺酰基、磺酰基、硝基、亚硝基、氧化物、膦基、磷酰基、甲硅烷基、有机金属、二烃基硼酸和硼酸基团。氮保护基的非限制性实例包括甲硅烷基保护基(例如SEM：三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基)；烷基醚保护基例如环烷基醚(例如THP：四氢吡喃)；氨基甲酸酯保护基例如烷氧基羰基(例如Boc：叔丁氧基羰基)、芳氧基羰基(例如Cbz：苄氧基羰基和FMOC：芴-9-甲氧基羰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、烷基羰基或芳基羰基、取代的烷基、特别是芳基烷基(例如三苯甲基(三苯基甲基)、苄基和取代的苄基)、乙酰基、新戊酰基等。用于氮及其合成的各种保护基可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley&Sons1999年的“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”中找到。

本文所用的“硫保护基”是指能够保护游离硫醇基团的硫原子的基团，其可以随后除去而不干扰分子的其余部分。在一些实施方式中，硫保护基可以通过容易获得的，优选无毒的试剂以良好的产率选择性地除去，所述试剂不与分子中存在的其它官能团反应并且具有最小的额外官能团以避免在保护位点处的进一步反应。保护基的相容性通常考虑后续步骤中的反应条件。硫保护基的非限制性实例包括ACM(乙酰胺基甲基)等，吡啶甲基、三苯甲基等，二甲基苯基等，呫吨基(xanthyl)、苯甲酰甲基(phenacyl)等，苄基、芴基甲基(FM)等，2-吡喃基等，或低级烷基羰基和二硫化物部分。

本文公开的本发明还意在涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。这些产物可以由例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶促过程产生。因此，本发明包括通过一种方法产生的化合物，该方法包括将本发明的化合物给予哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间。这类产品通常是通过给动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人施用可检测剂量的本发明放射性标记化合物来鉴定的，这样就有足够的时间进行新陈代谢，并从尿液、血液或其他生物样本中分离出其转化产物。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够坚固以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。

如本文所用，“受试者”可以是人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))、非人灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、哺乳动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。术语“人”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，例如指哺乳动物受试者，例如人类受试者。

“哺乳动物”包括人和家畜如实验动物和家庭宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜如野生动物等。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、鲜味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局批准可接受用于人或家畜。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不希望的，并且其与无机酸形成，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不希望的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

通常结晶产生本发明化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包括一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。可替代地，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等、以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以是真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅仅保留外来的水或者是水加上一些外来溶剂的混合物。

“药物组合物”是指本发明化合物和本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。这种介质包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

术语“药学上可接受的”是指适合用于与受试者的组织和器官接触而没有过度刺激、过敏反应、免疫原性和毒性的物质(例如，活性成分或赋形剂)，其与合理的益处/风险比相称，并且对于其预期用途是有效的。药物组合物的“药学上可接受的”载体或赋形剂也与组合物的其它成分相容。

“有效量”是指治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间内达到预期治疗效果(例如缩小肿瘤大小、延长寿命、延长预期寿命)的有效量，或足以防止正在治疗的疾病或障碍发展，或在一定程度上减轻或消除正在治疗的疾病或障碍。术语“治疗有效量”也是指研究人员、兽医、医生或临床医生寻求的足以引起细胞、组织、器官、系统、动物或人的生物或医学反应的化合物的量。化合物的治疗有效量可以根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重以及该化合物在受试者中引起所需反应的能力等因素而变化。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量也是其中化合物的任何毒性或有害作用超过治疗有益作用的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间内达到预期预防效果(如缩小肿瘤、延长寿命、延长预期寿命或防止前列腺癌进展为耐阉割形式)的有效量。通常，在疾病的早期或之前在受试者中使用预防剂量，使得预防有效量可以小于治疗有效量。

本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖治疗患有关注疾病或病症的哺乳动物，优选患有关注疾病或病症的人，并且包括：

1.预防该疾病或病症在哺乳动物中发生，特别是当所述哺乳动物易患该病症但尚未被诊断为患有该病症时；

2.抑制疾病或病症，即阻止其发展；

3.缓解疾病或病症，即使疾病或病症消退；或者

4.减轻由疾病或病症引起的症状，即减轻疼痛而不治疗潜在的疾病或病症。如本文所用，术语“疾病”、“障碍”、和“病症”可以互换使用或可以不同，因为特定的疾病或病症不能具有已知的病原体(所以病因尚未确定)，因此其尚未被认为是疾病，而仅被认为是不期望的病症或综合征，其中临床医生已经确定了或多或少特定的一组症状。

“治疗性治疗”涵盖在受试者患有特定疾病、障碍或病症时发生的作用，其降低疾病、障碍或病症的严重性，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展。“预防性治疗”包括在受试者开始患有特定疾病、障碍或病症之前发生的作用。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”包括延迟或阻止疾病或障碍的发作，阻止受试者获得疾病或障碍，以及降低受试者获得疾病或障碍的风险。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-氨基酸。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式，无论它们是否在本文中具体描述。光学活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术例如色谱法和分步结晶拆分。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意指该化合物包括E和Z几何异构体。同样，也包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物，其不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，其是指分子彼此为不可重叠镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子移位。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

“平衡离子”或“阴离子平衡离子”是与阳离子季氨基结合以保持电中性的带负电荷的基团。示例性平衡离子包括卤离子(例如F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、SO₄ ^2-磺酸盐离子(例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1-磺酸-5-磺酸盐、乙-1-磺酸-2-磺酸盐等)和羧酸盐离子(例如乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐等)。

本文所用的术语“药物组合”、“治疗组合”或“组合”是指包括至少两种治疗活性剂的单一剂型，或包括至少两种治疗活性剂一起或单独用于组合治疗的单独剂型。例如，一种治疗活性剂可以配制成一种剂型，另一种治疗活性剂可以配制成单一或不同的剂型。例如，一种治疗活性剂可以配制成固体口服剂型，而第二种治疗活性剂可以配制成用于胃肠外给药的溶液剂型。

本文所用的化学命名方案和结构图(structure diagram)是I.U.P.A.C.命名系统的修改形式，使用ACD/名称(版本9.07)软件程序，ChemDraw Ultra(版本11.0.1)和/或ChemDraw Ultra(版本14.0)软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文所用的复杂化学名称，取代基在其所连接的基团之前命名。例如，环丙基甲基包括具有环丙基取代基的甲基主链。除了如下所述，在本文的化学结构图中确定了所有键，除了假定与足够的氢原子键合而完成化合价的一些碳原子。

II.本公开的化合物

本公开的一个实施方式涉及式(AI)或(AII)的新的四唑啉酮取代的神经活性类固醇化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；其中：

表示单键或双键；

当

中的一个是双键时，另一个

是单键并且R⁵不存在；

当

两者都是单键时，则R⁵是氢；

R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

可替代地，R^11a和R^11b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环(例如碳环基或杂环基环)；或R^11a和R^11b连接形成氧代(＝O)基团；

R³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

R¹⁰是氢、卤素、氰基或取代或未取代的烷基；

R^19a是氢、取代或未取代的烷基、或-OR^A19，其中R^A19是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳环基；

R^19b是氢或取代或未取代的烷基；

可替代地，R^19a和R^19b连接形成氧代(＝O)基团，或R^19a和R^19b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环(例如碳环基或杂环基环)；以及

R²⁰是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆烷基-，其中烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、以及杂芳基-C₁-C₆烷基-可以任选地被取代基取代，所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、卤代烷基、取代或未取代的-C_6-C₁₂芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、卤素、硝基、氰基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

本公开的一个实施方式涉及式(I)或(II)的新的四唑啉酮取代的神经活性类固醇化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；其中：

表示单键或双键；

当

中的一个是双键时，另一个

是单键并且R⁵不存在；

当

两者都是单键时，则R⁵是氢；

R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

可替代地，R^11a和R^11b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环(例如碳环基或杂环基环)；或R^11a和R^11b连接形成氧代(＝O)基团；

R³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

R¹⁰是氢或取代或未取代的烷基；

R^19a是氢、取代或未取代的烷基、或-OR^A19，其中R^A19是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳环基；

R^19b是氢或取代或未取代的烷基；

可替代地，R^19a和R^19b连接形成氧代(＝O)基团，或R^19a和R^19b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环(例如碳环基或杂环基环)；以及

R²⁰是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆烷基-，其中烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、以及杂芳基-C₁-C₆烷基-可以任选地被取代基取代，所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、卤代烷基、取代或未取代的-C_6-C₁₂芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、卤素、硝基、氰基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，R³为任选取代的-C_1-6烷基。在另一个实施方式中，R³为任选被一个或多个烷氧基或卤素取代的-C_1-6烷基。在某些实施方式中，R³为任选被烷氧基或一个或两个卤素基团(例如氟)取代的C_1-6烷基，且R²⁰为氢，取代或未取代的-C_1-6烷基、取代或未取代的-C_3-12环烷基、取代或未取代的C_3-12环烷基(C_1-16烷基)-或取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，R³为甲基，且R²⁰为氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、取代或未取代的-C_3-12环烷基、取代或未取代的C_3-12环烷基(C_1-16烷基)-或取代或未取代的芳基或杂芳基。

在一个实施方式中，R²⁰为氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、取代或未取代的-C_3-12环烷基、取代或未取代的C_3-12环烷基(C_1-16烷基)-或取代或未取代的芳基或杂芳基。

在一个实施方式中，取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(C₁-C₆烷基)-OH、碳环基、杂环基、芳基、C_6-C₁₂芳基-(C₁-C₆烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C₁-C₆烷基)-、-OR^A、-(C₁-C₆烷基)-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-(C₁-C₆烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C₁-C₆)烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(C₁-C₆烷基)-OH、碳环基、杂环基、芳基、C_6-C₁₂芳基-(C₁-C₆烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C₁-C₆烷基)-、-OR^A、-(C₁-C₆烷基)-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-(C₁-C₆烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C₁-C₆烷基)-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在本发明化合物的一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁴是α构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁴是β构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁶是α构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁶是β构型。在一个实施方式中，两个

都是单键并且R⁴和R⁶是氢。在一个实施方式中，一个

是单键，并且R⁴或R⁶中的至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在一个实施方式中，一个

是单键，并且R⁴或R⁶中的至少一个是F。

应理解，基于前述描述，式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物(例如类固醇)涵盖四唑啉酮取代的神经活性类固醇，其中化合物的A/B环体系是顺式的(如式(I-A)和式(II-A)中提供的)，其中化合物的A/B环体系是反式的(如式(I-B)和式(II-B)中提供的)，并且化合物的A或B环包括双键(如式(I-C)、(I-D)和式(II-C)、(II-D)中提供的)：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在一个实施方式中，本公开涉及式(I-E1)或(I-F1)的新的四唑啉酮取代的神经活性类固醇化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R³是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，各自任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代；

R¹⁰是氢、卤素、氰基、或-C_1-6烷基，其中-C_1-6烷基任选被卤素或-C_1-3烷氧基取代；以及

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基-C₁-C₆烷基-、或5-12元杂芳基、其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，本公开涉及式(I-E)或(I-F)的新的四唑啉酮取代的神经活性类固醇化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R³是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，各自任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代；

R¹⁰是氢或-C_1-6烷基，其中-C_1-6烷基任选被卤素或-C_1-3烷氧基取代；以及

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基-C₁-C₆烷基-、或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，本公开涉及式(I-G1)的新的四唑啉酮取代的神经活性类固醇化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，本公开涉及式(I-G)的新的四唑啉酮取代的神经活性类固醇化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基、它们各自可以任选地被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

在式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亚类的一个实施方式中，相同氮原子上的两个R^A基团一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。在一个实施方式中，同一氮原子上的两个R^A基团一起形成杂环基或杂芳基环。

在式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亚类的一个实施方式中，氮保护基、硫保护基或氧保护基是苄基。

在以下部分中，单独讨论各种实施方式，其可应用于本文公开的任何结构，包括式(AI)或(AII)，或其任何亚类(例如式(I)、(I-A)-(I-D)、(I-A1)-(I-A8)、(I-B1)-(I-B8)、(I-C1)-(I-C7)、(I-D1)-(I-D7)、(I-E)-(I-G)、(I-E1)、(I-F1)、(I-G1)、(II)、(II-A)-(II-D)、(II-A1)-(II-A8)、(II-B1)-(II-B8)、(II-C1)-(II-C7)、(II-D1)-(II-D7)等)，包括表A中的化合物。

基团R³

如本文一般所定义，R³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。

在某些实施方式中，R³是取代或未取代的-C_1-6烷基，例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基、取代或未取代的-C_5-6烷基。R³的示例性-C_1-6烷基包括但不限于：取代或未取代的甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)、正己基(C₆)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个氟基团取代的C_1-6烷基(例如-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、二氟乙基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个氯基团取代的C_1-6烷基(例如、-CH₂Cl、-CHCl₂)、和被烷氧基取代的C_1-6烷基(例如、-CH₂OCH₃和-CH₂OCH₂CH₃)。在某些实施方式中，R³为取代的-C_1-6烷基，例如R³为卤代烷基、烷氧基烷基或氨基烷基。在某些实施方式中，R³为Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。在一个实施方式中，R³为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃或-CH₂OCH₃。

在某些实施方式中，R³为未取代的-C_1-3烷基，例如R³为-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃。在一个实施方式中，R³为-CH₃。

在一个实施方式中，R³是任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代的-C_1-6烷基。

在某些实施方式中，R³为被一个或多个氟原子取代的-C_1-6烷基，例如R³为-CH₂F、-CHF₂或-CF₃。在某些实施方式中，R³为被一个或两个氟原子取代的C_1-6烷基，例如R³为-CH₂F、-CHF₂。

在某些实施方式中，R³为被一个或多个-OR^A3基团取代的-C_1-6烷基，其中R^A3为氢或取代或未取代的烷基。在某些实施方式中，R³为-CH₂OR^A3，例如其中R^A3为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃，例如以提供式-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₃或-CH₂OCH₂CH₃CH₃的基团R³。

在某些实施方式中，R³是取代或未取代的-C_2-6烯基，例如取代或未取代的-C_2-3烯基、取代或未取代的-C_3-4烯基、取代或未取代的-C_4-5烯基、取代或未取代的-C_5-6烯基。在某些实施方式中，R³为乙烯基(C₂)、丙烯基(C₃)或丁烯基(C₄)，其被一个或多个选自由烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基组成的组的取代基取代或未取代。在某些实施方式中，R³为乙烯基、丙烯基或丁烯基，其被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基取代或未取代。在某些实施方式中，R³为乙烯基。

在某些实施方式中，R³是取代或未取代的-C_2-6炔基，例如取代或未取代的-C_2-3炔基、取代或未取代的-C_3-4炔基、取代或未取代的-C_4-5炔基、取代或未取代的-C_5-6炔基。在某些实施方式中，R³为乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被烷基、卤素、卤代烷基(例如CF₃)、烷氧基烷基、环烷基(例如环丙基或环丁基)或羟基取代或未取代。在某些实施方式中，R³选自由三氟乙炔基、环丙基乙炔基、环丁基乙炔基和丙炔基、氟丙炔基和氯丙炔基组成的组。在某些实施方式中，R³为乙炔基(C₂)、丙炔基(C₃)或丁炔基(C₄)，其被一个或多个选自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基组成的组的取代基取代或未取代。在某些实施方式中，R³为被取代的苯基取代的乙炔基(C₂)、丙炔基(C₃)或丁炔基(C₄)。在某些实施方式中，苯基取代基进一步被一个或多个选自由烷基、卤素、三氟烷基、烷氧基、酰基、氨基或酰氨基组成的组的取代基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基(C₂)、丙炔基(C₃)或丁炔基(C₄)，其被取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基(oxazoyl)、噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或四唑啉酮基(tetrazolonyl)取代。

在某些实施方式中，R³为乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基取代或未取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的芳基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其由被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、三卤代烷基或酰基取代或未取代的苯基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的碳环基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的杂芳基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡啶基或嘧啶基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基(oxazoyl)、噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基或四唑啉酮基(tetrazolonyl)取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的杂环基取代。在某些实施方式中，R³为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基取代。在某些实施方式中，R³为丙炔基或丁炔基，其被羟基或烷氧基取代。在某些实施方式中，R³为丙炔基或丁炔基，其被甲氧基或乙氧基取代。在某些实施方式中，R³为被氯取代的乙炔基或丙炔基。在某些实施方式中，R³为被三氟甲基取代的乙炔基或丙炔基。

在某些实施方式中，R³为取代或未取代的C_3-6碳环基，例如取代或未取代的C_3-4碳环基、取代或未取代的C_4-5碳环基或取代或未取代的C_5-6碳环基。在某些实施方式中，R³为取代或未取代的环丙基或取代或未取代的环丁基。

基团

、R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶

如本文一般所定义，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。在一个实施方式中，保护基是苄基。

在某些实施方式中，R²为氢。在某些实施方式中，R²为卤素，例如氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R²为氟或氯。在某些实施例中，R²是取代或未取代的-C_1-6烷基，例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基或取代或未取代的-C_5-6烷基。例如，在一些实施方式中，R²为任选被卤素(例如氟、氯、溴(即，以提供式-CH₂F、-CHF₂、-CF₃的基团R²))或-OR^A2取代的-C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^A2是氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃，即提供式-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃的基团R²。在某些实施方式中，R²是取代或未取代的-C_2-6烯基，例如取代或未取代的-C_2-3烯基、取代或未取代的-C_3-4烯基、取代或未取代的-C_4-5烯基、或取代或未取代的-C_5-6烯基。在某些实施方式中，R²是取代或未取代的-C_2-6炔基，例如取代或未取代的-C_2-3炔基、取代或未取代的-C_3-4炔基、取代或未取代的-C_4-5炔基或取代或未取代的-C_5-6炔基。在某些实施方式中，R²为取代或未取代的-C_3-6碳环基，例如取代或未取代的-C_3-4碳环基、取代或未取代的-C_4-5碳环基或取代或未取代的-C_5-6碳环基。在某些实施方式中，R²为取代或未取代的环丙基或取代或未取代的环丁基。在某些实施方式中，R²为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为-OR^A2。在某些实施方式中，R^A2是氢。在某些实施例中，R^A2是取代或未取代的烷基，例如取代或未取代的-C_1-6烷基、取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基或取代或未取代的-C_5-6烷基。在某些实施方式中，R^A2是氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃，即提供式-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃的基团R²。在某些实施方式中，R²为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R²为β构型的非氢取代基。

在某些实施方式中，R^11a和R^11b各自独立地为氢或-OR^A11，其中R^A11为氢或取代或未取代的-C_1-6烷基、取代或未取代的-C_2-6烯基、取代或未取代的-C_2-6炔基或取代或未取代的-C_3-6碳环基；或R^11a和R^11b连接形成氧代(＝O)基团。

在某些实施方式中，R^11a和R^11b是氢。

在某些实施方式中，R^11a和R^11b连接形成氧代(＝O)基团。

在一个实施方式中，R^11a为OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。

在某些实施方式中，R^11a为-OR^A11且R^11b为氢。在某些实施方式中，其中R^11a为-OR^A11且R^11a为α或β构型。在某些实施方式中，其中R^11a为-OR^A11且R^11a为α构型。在某些实施方式中，其中R^11a为-OR^A11且R^11a为β构型。在某些实施方式中，R^A11是氢。在某些实施方式中，R^A11是取代或未取代的-C_1-6烷基，例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基或取代或未取代的-C_5-6烷基。在某些实施方式中，R^A11是氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃，即提供式-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃的基团R^11a。

如本文通常所定义，

表示单键或双键；其中当

中的一个是双键时，另一个

是单键；且R⁵不存在；或者当两个

都是单键时，则R⁵是氢。

在式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亚类的一个实施方式中，

两者都是单键并且R⁵和R⁴是α构型。在其他实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁴是β构型。在一些实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁶是α构型。在其他实施方式中，两个

都是单键并且R⁵和R⁶是β构型。

在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢。在某些实施方式中，R⁴和R⁶各自独立地是取代或未取代的-C_1-6烷基，例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基或取代或未取代的-C_5-6烷基。在某些实施方式中，R⁴和R⁶各自独立地为-C₁烷基，例如-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶各自独立地为卤素，例如氟。

在一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。

在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁴和R⁶两者独立地是取代或未取代的-C_1-6烷基，例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基或取代或未取代的-C_5-6烷基。在某些实施方式中，R⁴和R⁶两者独立地为-C₁烷基，例如-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶两者都为卤素，例如氟。

在某些实施方式中，其中

表示单键，R⁴或R⁶为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，其中

表示单键，R⁴或R⁶为β构型的非氢取代基。

在某些实施方式中，R⁷为氢。在某些实施方式中，R⁷为烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂OR^A7)或-OR^A7，其中R^A7独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷、氧保护基。在某些实施方式中，R⁷为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

在某些实施方式中，R¹²为氢。在某些实施方式中，R¹²为烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂OR^A12)或-OR^A12，其中R^A12独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷、氧保护基。在某些实施方式中，R¹²为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

在某些实施方式中，R¹⁶为氢。在某些实施方式中，R¹⁶为烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂OR^A16)或-OR^A16，其中R^A16独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷、氧保护基。在某些实施方式中，R¹⁶为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少一个是氢。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少两个是氢。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少三个是氢。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少四个是氢。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少五个是氢。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少六个是氢。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶中的至少七个是氢。

在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶都是氢。

基团R¹⁰

如本文所一般定义的，R¹⁰是氢、卤素、氰基或取代或未取代的烷基。在一些实施方式中，R¹⁰为氢或取代或未取代的烷基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢。在某些实施方式中，R¹⁰为取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，未取代的烷基或-CH₂OR^A10)，其中R^A10为氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、或取代或未取代的-C_1-6烷氧基。在一个实施方式中，R¹⁰是甲基，被一个或多个氟取代。在一个实施方式中，R¹⁰为卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一个实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在本发明化合物的一个实施方式中、R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一个实施方式中、R¹⁰为氢、氟、氰基、-CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂CH₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一个实施方式中，R¹⁰为-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在某些实施方式中，R¹⁰为-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为卤素。在某些实施方式中，R¹⁰为氟。在一些实施方式中，R¹⁰为-CH₃或氟。

基团R¹⁹

如本文一般定义的，R^19a是氢、取代或未取代的烷基或-OR^A19，其中R^A19是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的碳环基；和R^19b是氢或取代或未取代的烷基；R^19a和R^19b连接形成氧代(＝O)基团；或者R^19a和R^19b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环(例如碳环基或杂环基环)。

在某些实施方式中，R^19a和R^19b都是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b中的一者不是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都不是氢。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基且R^19b为氢或C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19a为甲基且R^19b为氢。

基团R²⁰

如本文一般所定义，R²⁰是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C_6-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆烷基-，其中烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C_6-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、以及杂芳基-C₁-C₆烷基-可以任选地进一步被取代基取代，所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、卤代烷基、取代或未取代的-C_6-C₁₂芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、卤素、硝基、氰基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

在一个实施方式中，R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基、它们各自可以任选地被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

在本发明化合物的一个实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。在一个实施方式中，R²⁰为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、碳环基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、烯基、炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。在一个实施方式中，R²⁰为-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基或烷氧基取代。

在某些实施方式中，R^A的每个实例独立地是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基、或取代或未取代的-C_5-6烷基)、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，R^A的每个实例是氢、-CH₃、-CH₂CH₃或取代或未取代的苯基。

在某些实施方式中，R²⁰为氢。在某些实施方式中，R²⁰为非氢取代基。如本文所用，R²⁰“非氢取代基”是指R²⁰不是氢，而是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-中的任一个。

在一个实施方式中，R²⁰为-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被取代。在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被卤素(例如氟、溴、碘、或氯)、硝基、氰基取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-中的任一个。

在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被-OR^A取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-的任一个，其中R^A是氢或取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，-CH₃或-CF₃)。在某些实施方式中，-OR^A是-OH、-OCH₃、-OCF₃。

在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被-N(R^A)₂取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-的任一个，其中R^A是氢或取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，-CH₃或-CF₃)。在某些实施方式中，-N(R^A)₂为-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂。

在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A或-C(＝O)N(R^A)₂取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-的任一个，例如，其中R^A是氢或取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，-CH₃或-CF₃)。在某些实施方式中，-C(＝O)R^A为-CHO、-C(＝O)CH₃或-C(＝O)CH₂CH₃。在某些实施方式中，-C(＝O)OR^A为-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH₃或-C(＝O)OCH₂CH₃。在某些实施方式中，-C(＝O)N(R^A)₂为-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃或-C(＝O)N(CH₃)₂。

在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A或-OC(＝O)N(R^A)₂取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-的任一个，例如，其中R^A是氢或取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，-CH₃或-CF₃)。在某些实施方式中，-OC(＝O)R^A为-OC(＝O)CH₃。在某些实施方式中，-OC(＝O)OR^A为-OC(＝O)OCH₃。在某些实施方式中，-OC(＝O)N(R^A)₂为-OC(＝O)NHCH₃或-OC(＝O)N(CH₃)₂。

在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被-N(R^A)C(＝O)R^A、-N(R^A)C(＝O)OR^A或-N(R^A)C(＝O)N(R^A)₂取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-的任一个，例如，其中R^A是氢或取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，-CH₃或-CF₃)。在某些实施方式中，-N(R^A)C(＝O)R^A为-NHC(＝O)CH₃。在某些实施方式中，-N(R^A)C(＝O)OR^A为-NHC(＝O)OCH₃。在某些实施方式中，-N(R^A)C(＝O)N(R^A)₂为-NHC(＝O)NH₂或-NHC(＝O)N(CH₃)₂。

在某些实施方式中，R²⁰是-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或任选被-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代的5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-的任一个，例如，其中R^A是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如，-CH₃或-CF₃)、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。在某些实施方式中，-SR^A为-SCH₃或-S-芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，-S(＝O)R^A为-S(＝O)CH₃、-S(＝O)CF₃或-S(＝O)-芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，-S(＝O)₂R^A为-S(＝O)₂CH₃、-S(＝O)₂CF₃或-S(＝O)₂-芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，-S(＝O)₂OR^A为-S(＝O)₂OCH₃、-S(＝O)₂OCF₃或-S(＝O)₂O-芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，-OS(＝O)₂R^A为-OS(＝O)₂CH₃、-OS(＝O)₂CF₃或-OS(＝O)₂-芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，-S(＝O)₂N(R^A)₂为-S(＝O)₂NHCH₃、-S(＝O)₂NHCF₃或-S(＝O)₂NH-芳基，其中芳基是取代或未取代的芳基或杂芳基。在某些实施方式中，-N(R^A)S(＝O)₂R^A为-NHS(＝O)₂CH₃、-NHS(＝O)₂CF₃或-NHS(＝O)₂-芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。

在某些实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的-C_1-6烷基，例如取代或未取代的-C_1-2烷基、取代或未取代的-C_2-3烷基、取代或未取代的-C_3-4烷基、取代或未取代的-C_4-5烷基或取代或未取代的-C_5-6烷基。示例性-C_1-6烷基包括但不限于：取代或未取代的甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、正戊基(C₅)、3-戊基(C₅)、戊基(C₅)、新戊基(C₅)、3-甲基-2-丁基(C₅)、叔戊基(C₅)、正己基(C₆)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个氟基团取代的C_1-6烷基(例如-CF₃、-CH₂F、-CHF₂、二氟乙基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个氯基团取代的C_1-6烷基(例如、-CH₂Cl、-CHCl₂)、和被烷氧基取代的C_1-6烷基(例如、-CH₂OCH₃和-CH₂OCH₂CH₃)。在某些实施方式中，R²⁰或R^A为取代的-C_1-6烷基，例如卤代烷基、烷氧基烷基或氨基烷基。在某些实施方式中，R²⁰或R^A为Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。

在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu或-CH₂环丙基。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu或-t-Bu。

在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-。在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的环丙基甲基-。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₂环丙基。

在某些实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的-C_2-6烯基，例如取代或未取代的-C_2-3烯基、取代或未取代的-C_3-4烯基、取代或未取代的-C_4-5烯基、取代或未取代的-C_5-6烯基。在某些实施方式中，R²⁰或R^A为乙烯基(C₂)、丙烯基(C₃)或丁烯基(C₄)，其被一个或多个选自由烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基组成的组的取代基取代或未取代。在某些实施方式中，R²⁰或R^A为乙烯基、丙烯基或丁烯基，其被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基取代或未取代。

在某些实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的-C_2-6炔基，例如取代或未取代的-C_2-3炔基、取代或未取代的-C_3-4炔基、取代或未取代的-C_4-5炔基、取代或未取代的-C_5-6炔基。在某些实施方式中，R²⁰或R^A为乙炔基、丙炔基或丁炔基，其被烷基、卤素、卤代烷基(例如CF₃)、烷氧基烷基、环烷基(例如环丙基或环丁基)或羟基取代或未取代。

在某些实施方式中，R²⁰或R^A为取代或未取代的C_3-6碳环基，例如取代或未取代的C_3-4碳环基、取代或未取代的C_4-5碳环基或取代或未取代的C_5-6碳环基。在某些实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丙基甲基-、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环己基。

在一个实施方式中，R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在某些实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的3-至6-元杂环基，例如取代或未取代的3-4元杂环基、取代或未取代的4-5元杂环基、或取代或未取代的5-6元杂环基。

在一个实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的-C₆-C₁₂芳基。在一个实施方式中，R²⁰是苯基。在某些实施方式中，R²⁰是被氰基、烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或羟基取代或未取代的苯基。

在一个实施方式中，R²⁰或R^A是取代或未取代的5-12元杂芳基。在某些实施方式中，R²⁰是取代或未取代的吡啶基。在某些实施方式中，R²⁰是取代或未取代的噁唑。在某些实施方式中，R²⁰是取代或未取代的吡唑。

在一个实施方式中，R²⁰是被烷基取代的吡唑。在一些实施方式中，R²⁰是被甲基取代的吡唑。在一些实施方式中，R²⁰为N-甲基吡唑。

在本发明化合物的一个实施方式中，R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R^11a、R^11b、R¹²、R¹⁶、R^19a和R^19b都是氢，R³是甲基，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。在一个实施方式中，R²⁰为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、烯基或炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。在一个实施方式中，R²⁰为-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基或烷氧基取代。在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的-C_1-6烷基。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。在一个实施方式中，R²⁰是-CH₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu或-CH₂环丙基。在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的-C_3-12环烷基。在一个实施方式中，R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的-C₆-C₁₂芳基。在一个实施方式中，R²⁰是苯基。在一个实施方式中，R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的苯基。在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的5-12元杂芳基。在一个实施方式中，R²⁰是吡啶。在一个实施方式中，R²⁰是被一个或多个卤素、氰基、烷氧基取代的吡啶。在一个实施方式中，R²⁰是取代或未取代的噁唑或吡唑。在一个实施方式中，R²⁰是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

在一个实施方式中，R²⁰是R²⁰是氢、-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、环丙基、-CH₂环丙基、环戊基、环己基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、苯基、吡啶基、噁唑或吡唑，其中苯基、吡啶基、噁唑和吡唑各自任选地被取代。在一个实施方式中，R²⁰是R²⁰是氢、-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、环丙基、-CH₂环丙基、环戊基、环己基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、苯基、吡啶基、噁唑或吡唑，其中苯基、吡啶基、噁唑和吡唑各自任选地被卤素、氰基、-O(C₁-C₃烷基)或-C₁-C₃烷基取代。

在一个实施方式中，R²⁰是R²⁰是氢、-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、环丙基、-CH₂环丙基、环戊基、环己基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、苯基、

吡啶基、噁唑、吡唑，或N-甲基吡唑基、-CH₂环丙基、环戊基、环己基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、苯基、

在一个实施方式中，氮保护基、硫保护基或氧保护基是苄基。

某些实施方式的各种组合

本文还考虑了某些实施方式的各种组合。

例如，在某些实施方式中，其中R²是氢或非氢α取代基，提供了式(I-A1)、(I-B1)、(I-C1)、(I-D1)、(II-A1)、(II-B1)、(II-C1)或(II-D1)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R^11a和R^11b都是氢。在某些实施方式中，R^11a和R^11b连接形成＝O(氧代)。在某些实施方式中，R^11a为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b中的一者不是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都不是氢。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19b为氢或C_1-6烷基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN、或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R²是氢或非氢β取代基，提供了式(I-A2)、(I-B2)、(I-C2)、(I-D2)、(II-A2)、(II-B2)、(II-C2)或(II-D2)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R^11a和R^11b都是氢。在某些实施方式中，R^11a和R^11b连接形成＝O(氧代)。在某些实施方式中，R^11a为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b中的一者不是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都不是氢。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19b为氢或C_1-6烷基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN、或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R^11a是氢或非氢α取代基，且R^11b是氢，提供了式(I-A3)、(I-B3)、(I-C3)、(I-D3)、(II-A3)、(II-B3)、(II-C3)或(II-D3)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R^11a为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b中的一者不是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都不是氢。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19b为氢或C_1-6烷基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN、或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R^11a是氢或非氢β取代基，且R^11b是氢，提供了式(I-A4)、(I-B4)、(I-C4)、(I-D4)、(II-A4)、(II-B4)、(II-C4)或(II-D4)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R^11a为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b中的一者不是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都不是氢。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19b为氢或C_1-6烷基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R^11a和R^11b连接形成氧代基团，提供了式(I-A5)、(I-B5)、(I-C5)、(I-D5)、(II-A5)、(II-B5)、(II-C5)、(II-D5)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R²、R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b中的一者不是氢。在某些实施方式中，R^19a和R^19b都不是氢。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19b为氢或C_1-6烷基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R^19a是非氢取代基，且R^19b是氢，提供了式(I-A6)、(I-B6)、(I-C6)、(I-D6)、(II-A6)、(II-B6)、(II-C6)或(II-D6)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R^11a和R^11b都是氢。在某些实施方式中，R^11a和R^11b连接形成＝O(氧代)。在某些实施方式中，R^11a为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19a为甲基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R^19a是非氢取代基，且R^19b是氢，提供了式(I-A7)、(I-B7)、(I-C7)、(I-D7)、(II-A7)、(II-B7)、(II-C7)、(II-D7)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在某些实施方式中，R^11a和R^11b都是氢。在某些实施方式中，R^11a和R^11b连接形成＝O(氧代)。在某些实施方式中，R^11a为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。在某些实施方式中，R⁴和R⁶独立地是氢、氟、-CH₃或-CF₃。在本发明化合物的一个实施方式中，R⁴或R⁶中至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。在某些实施方式中，R⁴和R⁶都是氢。在某些实施方式中，R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为α构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R⁴、R⁶、R⁷、R¹²和R¹⁶独立地为β构型的非氢取代基。在某些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂OCH₃。在某些实施方式中，R^19a为C_1-6烷基。在某些实施方式中，R^19a为甲基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R^11a、R^11b、R¹²、R¹⁶、R^19a和R^19b是氢，提供了式(I-A8)、(I-B8)、(II-A8)或(II-B8)的类固醇：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在某些实施方式中，R³为氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃或取代或未取代的环丙基。在某些实施方式中，R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基(例如-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN)、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、杂环基、-C₆-C₁₂芳基(例如苯基)、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基(例如吡啶、噁唑、或吡唑)、或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

在某些实施方式中，R³为甲基。

在式(I-A8)、(I-B8)、(II-A8)或(II-B8)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的一个实施方式中：

R³是甲基；以及

R²⁰是氢、-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-t-Bu、环丙基、-CH₂环丙基、环戊基、环己基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、苯基、吡啶基、噁唑或吡唑；

其中苯基、吡啶基、噁唑和吡唑任选地被卤素、氰基、-O(C₁-C₃烷基)或-C₁-C₃烷基取代。

在某些实施方式中，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的类固醇选自表A或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在本发明化合物的一个实施方式中，化合物选自实施例1-18中任一项制备的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在本发明化合物的一个实施方式中，化合物选自实施例19-29中任一项制备的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在一个实施方式中，本公开的化合物提供药物组合物，其包括药学上可接受的赋形剂或载体和任何式(AI)、(I)、(AII)或(II)的化合物或其任何亚类或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。在一些实施方式中，药物组合物包括至少一种另外的治疗活性剂。在一些实施方式中，药物组合物包括至少一种另外的治疗活性剂。

III.使用和治疗方法

本公开还包括使用式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和/或包括一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的药物组合物的方法，如本文所述。在一些实施方式中，本公开提供通过使一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与有需要的细胞、器官或受试者接触来调节GABA_A受体的方法。在一个实施方式中，调节GABA_A受体的方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一个实施方式中，受试者是包括人的哺乳动物。

在一些实施方式中，本公开提供治疗、改善或预防响应于GABA_A受体调节的病症的方法，其中使一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药与有需要的细胞、器官或受试者接触。在一个实施方式中，治疗、改善或预防响应于GABA_A受体调节的病症的方法包括向受试者施用治疗有效量的一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

在一些实施方式中，本发明提供在受试者中诱导镇静和/或麻醉的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物或其组合物。在一些实施方式中，本发明提供了一种使用本发明的化合物或其组合物作为治疗剂的方法，用于治疗有需要的受试者(例如，患有雷特(Rett)综合征、脆性X综合征或安格曼(Angelman)综合征的受试者)的CNS相关障碍(例如，睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣)。在某些实施方式中，化合物通过静脉内给药来施用。在某些实施方式中，化合物通过口服给药来施用。

如本文一般性描述的，本发明涉及四唑啉酮取代的神经活性类固醇，其被设计成例如用作GABA调节剂。先前已经制备了合成的神经活性类固醇，例如美国专利5,232,917，该专利公开了神经活性类固醇化合物，用于治疗应激、焦虑、失眠、癫痫发作和情绪障碍(例如抑郁症)，具有治疗益处。

本文所述的本发明化合物通常设计为调节GABA功能，并因此用作治疗和预防受试者中CNS相关病症的神经活性类固醇。本文所用的调节是指GABA受体功能的抑制或增强。因此，本文提供的化合物和药物组合物用作预防和/或治疗哺乳动物(包括人和非人哺乳动物)中CNS病症的治疗剂。因此，本发明包括在其范围内并延伸至所列举的治疗方法，以及用于此类方法的化合物，以及此类化合物用于制备可用于此类方法的药物的用途。

与GABA调节相关的示例性CNS病症包括但不限于睡眠障碍[例如失眠]、情绪障碍[例如抑郁、情绪障碍症(例如轻度抑郁)、双相情感障碍(例如I型和/或II型)、焦虑症(例如广泛性焦虑症(GAD)、社交焦虑症)、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍(例如强迫症(OCD))]、精神分裂症谱系障碍[例如精神分裂症、分裂情感性障碍]、惊厥性障碍[例如癫痫(例如癫痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆和/或认知障碍[例如注意力障碍(例如注意力缺陷多动障碍(ADHD))、痴呆(例如阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆、血管性痴呆)]、运动障碍[例如亨廷顿病、帕金森病]、人格障碍[例如反社会型人格障碍、强迫性人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如自闭症、自闭症的单基因原因例如突触机能障碍(synaptophathy)、例如雷特(Rett)综合征、脆性X综合征、安格曼(Angelman)综合征]、疼痛(例如神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛)、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病[例如中风、局部缺血、血管畸形]、物质滥用障碍和/或戒断综合征[例如对阿片类、可卡因和/或酒精成瘾]和耳鸣。

在另一方面，提供了本发明化合物和另一种药理学活性剂的组合。本文提供的化合物可以作为唯一活性剂施用，或者它们可以与其它药剂组合施用。联合给药可以通过本领域技术人员显而易见的任何技术进行，包括例如分开、顺序、同时和交替给药。

在另一方面，提供了治疗或预防易感或患有与脑兴奋性相关的病症的受试者的脑兴奋性的方法，所述方法包括给予受试者有效量的本发明化合物。

在又一方面，提供了治疗或预防受试者的应激或焦虑的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物或其组合物。

在另一方面，提供了减轻或预防受试者癫痫发作活性的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了减轻或预防受试者失眠的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物或其组合物。

在又一方面，提供了诱导睡眠并基本上维持正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中基本上不诱发反弹性失眠，所述方法包括给予有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了减轻或预防受试者中PMS或PND的方法，其包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。

在另一方面，提供了治疗或预防受试者情绪障碍的方法，包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。在某些实施方式中，情绪障碍是抑郁症。

在另一方面，提供了在受试者中诱导麻醉的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物。

在又一方面，提供了通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来增强认知或治疗记忆障碍的方法。在某些实施方式中，障碍为阿尔茨海默病。在某些实施方式中，障碍为雷特综合征。

在又一方面，提供了通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗注意力障碍的方法。在某些实施方式中，注意力障碍是ADHD。

在某些实施方式中，长期给予受试者该化合物。在某些实施方式中，化合物经口服、皮下、肌内或静脉内给予受试者。

麻醉/镇静

麻醉是健忘症，痛觉缺失，反应性丧失，骨骼肌反射丧失，应激反应降低或所有这些同时发生的药理学诱导的和可逆的状态。这些效果可以从单独提供合适的组合效果的单一药物获得，或偶而使用组合药物(例如，安眠药、镇静剂、麻痹剂、镇痛药)，获得非常特定的组合效果。麻醉允许患者进行手术及其它过程，使他们不会另外经受痛苦和疼痛。

镇静是通过药理学药剂给药而使应激性或兴奋性降低，通常便于医学过程或诊断过程。

镇静和止痛包括从轻度镇静(抗焦虑)到全身麻醉的连续意识状态。

轻度镇静也称为抗焦虑。轻度镇静是药物诱导的状态，在此期间，患者通常对语言命令有反应。认知功能和协调可能受损。通气和心血管功能通常不受影响。

中度镇静/止痛(清醒镇静)是药物诱导的意识抑制，在该过程中患者有目的地对口头命令，或者单独地或者伴随轻微的触觉刺激做出反应。通常不需要干预来维持患者气道。自发通气通常是足够的。通常维持心血管功能。

深度镇静/止痛是药物诱导的意识抑制，在此期间患者不容易被唤醒，而是在重复或疼痛刺激之后有目的地反应(疼痛刺激没有产生反射性退缩)。独立的通气功能可能受损并且患者可能需要帮助以维持患者气道。自发通气可能不足。通常维持心血管功能。

全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间患者不能被唤醒(甚至是疼痛刺激)。维持独立通气功能的能力经常受损，并且经常需要帮助来维持患者气道。由于自发通气抑制或药物诱导的神经肌肉功能抑制，可能需要正压通气。心血管功能可能受损。

重症监护室(ICU)中的镇静使得患者对环境的意识降低，并且降低了他们对外部刺激的反应。它可以在护理病危患者中起作用，并且包括宽范围的症状控制，症状将在不同患者之间以及在个体中在其患病期间发生变化。在重症监护中，重度镇静已用于促进气管内导管耐受性和呼吸机同步，通常使用神经肌肉阻断剂。

在一些实施方式中，在ICU中，诱导镇静状态(例如，长期镇静状态、持续镇静状态)，并长时间保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长期镇静剂可以具有长的作用持续时间。ICU中的镇静剂可能具有短的消除半衰期。

程序性镇静和镇痛还称为清醒性镇静，是给药镇静剂或分离麻醉剂且含有或不含有镇痛药的技术，诱导受试者忍受不愉快的过程的状态，同时保持心肺功能。

焦虑症

焦虑症是一总称，包括若干不同形式的异常和病态恐惧以及焦虑。现行的精神病学诊断标准能够辨别多种焦虑症。

广泛性焦虑症是常见的慢性病症，其特征为：焦虑状态持久，不能集中于任何一个目标或情况。患有广泛性焦虑症的患者感受到非特定性的持久性恐惧和烦恼，并且变得过度地关心日常事物。广泛性焦虑症是最常见的焦虑症，影响年长的成人。

在惊恐性障碍中，遭受强烈恐怖和顾虑的暂时性发病的人，通常显现发抖、晃动、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。APA将这些惊恐发作定义为突然出现的恐惧或不适，在小于十分钟达到高峰，可以持续几个小时，并且可以通过应激、恐惧或甚至锻炼而引发；不过，具体病因并不总是很明显。除了复发性的意外惊恐发作之外，惊恐性障碍的诊断还要求所述发病具有长期结果：对发病的可能性烦恼、对将来的发病持久恐惧或与发病相关的行为出现显著变化。相应地，遭受惊恐性障碍的人感受到的症状甚至超出特定惊恐急性发作的范围。通常，惊恐患者注意到心跳的正常变化，使得他们认为他们的心脏有问题，或他们即将出现另一次惊恐发作。在一些情况下，在惊恐发作期间，人体机能的意识增高(警觉过度)，其中，任何可察觉的生理变化被认为是可能危及生命的疾病(即，极端臆想症)。

强迫症是焦虑症的一种类型，主要以重复性的强迫观念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和强迫行为(迫切进行具体行动或习惯)为特征。可以在某种程度上把OCD思维模式比作迷信，它涉及一种相信事实上不存在的因果关系。通常，过程完全不合逻辑；例如，可能采用特定行走模式的强迫行为，以减轻威胁伤害的强迫观念。在很多情况下，强迫行为完全莫名其妙，简单地强迫完成神经所引发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只有强迫观念感受，没有明显的强迫行为；更少数的患者只有感受到强迫行为。

焦虑症的单一最大类型是恐惧症，它包括特定刺激或情况所引发的恐惧和焦虑的所有病例。患者遇到他们恐惧的目标后，通常会预测恐怖结果，所述目标可以是从动物到位置到体液的任何东西。

创伤后应激障碍或PTSD是起因于外伤性经历的焦虑症。外伤后的应激可以起因于极端情况，例如，格斗、掠夺、挟为人质或甚至严重事故。它还可以起因于长期(慢性)接触严重的紧张性刺激，例如，能够忍受单一作战但不能应付连续作战的士兵。共同症状包括幻觉重现、逃避行为和压抑。

神经退行性疾病和障碍

术语“神经退行性疾病”包括与神经元的渐进性的结构或功能的丧失或神经元的死亡有关的疾病和障碍。神经退行性疾病和障碍包括但不限于：阿尔茨海默病(包括轻度、中度或重度的认知损害的相关症状)；肌萎缩性侧索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的损伤；运动失调和惊厥(包括：情感分裂性精神障碍或用于治疗精神分裂症的药物所引起的癫痫发作的治疗和预防所造成的)；良性健忘；脑水肿；小脑性共济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多综合征(MLS)；封闭性的颅脑损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和颅脑损伤)；痴呆，包括多梗塞性痴呆和老年痴呆；意识障碍；唐氏综合征；药物诱导或药物治疗诱导的震颤性麻痹(例如，抗精神病药诱导的急性静坐不能、急性肌张力障碍、震颤性麻痹或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综合征或药物诱导的姿势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette’ssyndrome)；头部创伤；听力损伤和丧失；亨廷顿舞蹈症；雷诺克斯(Lennox)综合征；左旋多巴诱导的运动障碍；智力迟钝；运动障碍，包括运动不能症和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底核退化、多系统萎缩、震颤性麻痹-ALS痴呆复合体、帕金森氏症、脑炎后震颤麻痹和渐进性核上性麻痹)；与肌原纤维僵直或无力相关的肌肉痉挛和病症，包括舞蹈病(例如，良性遗传性的舞蹈病、药物诱导的舞蹈病、偏侧颤搐、亨廷顿舞蹈症、神经棘红细胞增多症、西登哈姆氏(Sydenham)舞蹈病和症状性舞蹈病)、运动障碍(包括抽搐，例如，复杂型抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、震颤(例如，休息性震颤、姿势性震颤和意向震颤)和肌张力障碍(包括轴性肌张力障碍、张力障碍性指痉挛、偏瘫性肌张力障碍、突发性的肌张力障碍和局灶性肌张力障碍，例如睑痉挛、口下颌肌张力障碍和间歇性的言语障碍和斜颈)；神经元损伤，包括眼睛的视觉损伤、视网膜病或黄斑变性；大脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤；帕金森氏症；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；小管硬化症和病毒感染诱导的神经变性(例如，爱滋病(AIDS)和脑病所引起的神经变性)。神经退行性疾病还包括但不限于：大脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤。治疗或预防神经退行性疾病的方法还包括：治疗或预防神经退行性疾病特有的神经元功能的丧失。

癫痫

癫痫是以随着时间的推移而重复的癫痫发作为特征的脑病。癫痫的类型可以包括但不局限于：普遍性癫痫，例如，儿童癫痫小发作、少年肌阵挛性癫痫、觉醒时癫痫大发作、韦斯特(West)综合征、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、部分性癫痫，例如，颞叶癫痫、额叶癫痫、儿童期的良性局灶性癫痫。

癫痫持续状态(SE)

癫痫持续状态(SE)可以包括，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非抽搐性癫痫持续状态，例如，全身性癫痫持续状态、复杂的部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性一侧性癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特点在于：存在惊阙性癫痫持续状态的癫痫发作，并且可以包括早期癫痫持续状态、已建立的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态。可用一线疗法来治疗早期癫痫持续状态。已建立的癫痫持续状态的特点在于：癫痫持续状态发作，虽然用一线疗法和二线疗法治疗，但还持续发作。难治性癫痫持续状态的特点在于：癫痫持续状态发作，虽然用一线疗法和二线疗法治疗，但还持续发作，并且通常进行全身麻醉。超难治性癫痫持续状态的特点在于：癫痫持续状态发作，虽然用一线疗法、二线疗法和全身麻醉进行治疗，但还持续发作24小时或更长时间。

非惊厥性癫痫持续状态可以包括，例如，局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂的部分非惊厥性癫痫持续状态、简单的部分非惊厥性癫痫持续状态、轻度非惊厥性癫痫持续状态、全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如，迟发性失神性非惊厥性癫痫持续状态、非典型失神性非惊厥性癫痫持续状态或典型失神性非惊厥性癫痫持续状态。

在开始发作之前，本文所述的组合物还可以给予患有下列病症的受试者作为预防剂：CNS障碍，例如，外伤性脑损伤、癫痫持续状态，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、已建立的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如，全身性持续状态、复杂的部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性一侧性癫痫样放电。

癫痫发作

癫痫发作是在脑中的异常电活性的发作之后出现的物理发现或行为变化。术语“癫痫发作”通常可与“惊厥”互换使用。当人的身体快速并且不能控制地晃动时，是惊厥。在惊厥期间，人的肌肉反复地收缩和松驰。

基于行为和大脑活动的类型，癫痫发作被分成两个大类：全身性和部分性(还称为局部或局灶性)癫痫发作。癫痫发作类型的分类，能够帮助医生诊断患者是否患有癫痫。

电脉冲遍及整个脑部，引起全身性癫痫发作，而电脉冲在脑的相对小部分中，则引起部分性发作(至少在初始的时候)。产生癫痫发作的脑的部分有时称为病灶。

全身性癫痫发作有六个类型。最常见的和突出的，并因此是最众所周知的，是全身性惊厥，还称为大发作。在这类癫痫发作中，患者丧失意识，并且通常崩溃。意识丧失之后，持续全身性身体变硬(称为癫痫发作的“强直”阶段)30至60秒，然后强烈痉挛(“阵挛”阶段)30至60秒，而后患者深度睡眠(“发作后”或癫痫发作之后的阶段)。在大发作期间，可能出现损伤和意外，例如，咬舌和尿失禁。

失神性发作导致短时意识丧失(只有几秒)，同时几乎没有症状。患者(通常大部分是儿童)典型地中止活动，并且发呆。这些发作突然地开始和结束，并且一天可以出现若干次。患者通常没有意识到他们出现发作，只不过他们可以意识到“失去时间”。

肌肉阵挛性发作包括偶发性痉挛，通常在身体的两侧。患者有时将痉挛描述为暂时性电震。当发作强烈时，这些发作可以导致跌倒，或无意地投掷物体。

阵挛性发作是重复的、有节奏的痉挛，它同时涉及身体的两侧。

强直性发作的特点在于肌肉变硬。

无张力性癫痫发作由肌张力的突然和全身性丧失组成，尤其是臂和腿，通常导致跌倒。

本文描述的发作可以包括：癫痫性发作；急性的重复发作；集群性发作；连续发作；不间断的发作；长期发作；复发性发作；癫痫持续状态，例如，难治疗的惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态；难治疗的发作；肌肉阵挛性发作；强直性发作；强直-阵挛性发作；简单的部分性发作；复杂的部分性发作；继发性全身性癫痫发作；非典型性的失神性发作；失神性发作；无张力性癫痫发作；良性罗兰多性发作；热性发作；情感性发作；局灶性发作；痴笑性发作；全身性癫痫发作；婴幼儿痉挛；病灶性癫痫发作；大规模的双向肌阵挛性发作；多灶性发作；初生儿癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；外伤后的癫痫发作；微小发作；希尔凡癫痫(Sylvan seizure)；视反射性发作；或撤药痉挛。

IV.药物组合物和制剂

本公开还包括药物组合物，其包括一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。在一些实施方式中，如本文所述的药物组合物中的一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药调节GABA_A受体。在其它实施方式中，如本文所述的药物组合物中的一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药可用于治疗、改善或预防病症的方法中，其响应GABA_A受体调节或治疗CNS相关障碍的方法。

一方面，本发明提供包括本发明化合物(也称为“活性成分”)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方式中，药物组合物包括有效量的活性成分。在某些实施方式中，药物组合物包括治疗有效量的活性成分。在某些实施方式中，药物组合物包括预防有效量的活性成分。

本公开的合适的药物组合物可以根据受试者给药组合物的任何临床上可接受的途径来确定。施用组合物的方式部分取决于病因和/或部位。本领域技术人员将认识到某些给药途径的优点。所述方法包括施用有效量的药剂或化合物(或包括药剂或化合物的组合物)以实现期望的生物反应，例如，全部或部分地减轻、改善或预防待治疗病症(例如CNS障碍)的症状的有效量。在各个方面，给药途径是全身的，例如口服或注射。药剂或化合物，或其药学上可接受的盐或衍生物通过各种方式施用，包括但不限于在含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂中通过口服、鼻、经皮、皮内、肺、吸入、口含、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内、门内、和胃肠外给药。本文所用的术语胃肠外包括皮下(SC)、静脉内(IV)、肌内(IM)和动脉内注射与各种输注技术。本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管给药。可替代地或另外，给药途径是局部的(local)，例如局部的(topical)。在一些实施方式中，该化合物是口服施用的。

通常，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病症，所选给药途径，所施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重、反应，患者症状的严重程度等。

当用于预防CNS障碍发作时，本文提供的化合物通常将在医师的建议和监督下，以上述剂量水平施用至处于患上所述病症的风险下的受试者。处于患上特定病症的风险下的受试者通常包括具有所述病状的家族史的那些，或已经通过基因测试或筛查鉴定为特别易于患上所述病状的那些。

本文提供的药物组合物也可以长期施用(“长期给药”)。长期给药是指化合物或其药物组合物经一段延长时期、例如经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等给药，或者可无限期持续，例如，持续受试者的余生。在某些实施方式中，长期给药旨在提供化合物在血液中的恒定水平，例如，在一段延长时期内在治疗窗内。

本发明的药物组合物此外可使用多种给药方法递送。例如，在某些实施方式中，药物组合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的浓度至有效水平。单次剂量的放置取决于全身所需活性成分的全身水平，例如肌内或皮下单次剂量允许活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉(例如通过IV滴注)的单次剂量允许更快速地递送。在其他实施方式中，药物组合物可以连续输注形式(例如，通过IV滴注)施用，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。在其它实施方式中，药物组合物可以首先以单次剂量给药，然后连续输注。

本文公开的化合物可以根据适于所需给药途径的常规方法配制。因此，本文公开的化合物可以采取在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的化合物还可以配制为用于植入或注射的制剂。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶性衍生物(例如，作为微溶性盐)配制。可替代地，活性成分可以是粉末形式，在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原的水配制。可以在例如A.Gennaro编的雷明顿：药物科学和实践第20版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，费城，PA(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA)中找到适用于每种这些给药方法的合适制剂，出于所有目的通过引用将其全部公开内容并入本文。

在某些实施方式中，制备本公开的药物组合物用于口服给药。在某些这样的实施方式中，通过组合一种或多种药剂和药学上可接受的载体来配制药物组合物。某些这样的载体能使药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等，供受试者口服摄取。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方式中，任选将这种混合物研磨并任选加入助剂。在某些实施方式中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在某些实施方式中，加入崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠)。

在某些实施方式中，糖衣丸芯具有包衣。在某些这样的实施方式中，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸包衣中。

在某些实施方式中，用于口服给药的药物组合物是由明胶制成的适配式胶囊(push-fit capsule)。某些这样的适配式胶囊包括与一种或多种填充剂(例如乳糖)，粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的一种或多种本发明的药剂。在某些实施方式中，用于口服给药的药物组合物是由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。在某些软胶囊中，将本发明的一种或多种药剂溶解或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。

用于口服给药的组合物可采用散装液体溶液或混悬液、或散装粉末形式。然而，更通常地，组合物以单位剂型存在以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量安瓿或针筒或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(按重量计约0.1至约50％或优选地按重量计约1至约40％)，其余是各种媒介物或赋形剂和有助于形成所需剂型的加工助剂。

在口服给药下，每天一个至五个，特别是两个至四个，通常三个口服剂量是代表性方案。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，其中优选的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg并且特别是约1至约5mg/kg。

经皮剂量通常被选择以提供相比于使用注射剂量所达到的类似或更低的血浓度，通常用量范围为按重量计约0.01至约20％，优选地按重量计约0.1至约20％，优选地按重量计约0.1至约10％，并且更优选地按重量计约0.5至约15％。

在其它实施方式中，本公开的化合物通过静脉内途径施用。在进一步的实施方式中，胃肠外给药可以推注或输注的形式提供。

注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时到至少10mg/kg/小时，都是约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注以达到足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约2g/天。

在某些实施方式中，使用已知技术制备本公开的药物组合物，已知技术包括但不限于混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、包封(encapsulating)、包埋(entrapping)或压片工艺。

在一个实施方式中，本公开提供药物组合物，其包括如本文公开的式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药、以及药学上可接受的载体。在一个实施方式中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水性或有机溶液。药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，包括但不限于约0.01至约0.1M，优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。这样的药学上可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、混悬液和乳液。适用于本申请的非水溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射有机酯如油酸乙酯。

适用于本申请的水性载体包括但不限于水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或混悬液、包括盐水和缓冲介质。口服载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。

适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂和加压化合物。活性成分可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。

适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体还可以包括油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于包括用于胃肠外给药的化合物的无菌液体形式。本文公开的用于加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。

适用于本申请的固体载体包括但不限于惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。固体载体可进一步包括一种或多种充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；它也可以是包封材料。在粉剂中，载体可以是与细分活性化合物混合的细分固体。在片剂中，将活性化合物与具有必要压缩性质的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有高达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制任选与粘合剂(例如聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线。片剂可以任选地具有肠溶衣，以在除胃以外的部分肠道中提供释放。

适用于本申请的胃肠外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏和不挥发性油。静脉内载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏葡萄糖的那些等。还可以存在防腐剂和其它添加剂，诸如，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。

适用于本申请的载体可以根据需要使用本领域已知的常规技术与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。载体也可使用本领域通常已知的不与化合物有害反应的方法灭菌。

稀释剂可以加入到本发明的制剂中。稀释剂增加了固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使含有该组合物和/或组合的药物剂型更易于患者和护理者处理。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石。

另外的实施方式涉及药物制剂，其中所述制剂选自由固体、粉末、液体和凝胶组成的组。在某些实施方式中，本发明的药物组合物是固体(例如、粉末、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集体)。在某些这样的实施方式中，固体药物组合物包括本领域已知的一种或多种成分，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

压制成剂型如片剂的固体药物组合物可以包括赋形剂，其功能包括在压制后帮助将活性成分和其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物和/或组合的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如KOLLIDON、PLASDONE)、预胶凝淀粉、藻酸钠和淀粉。赋形剂可以包括例如淀粉或乳糖。

压实的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过向组合物和/或组合中加入崩解剂来增加。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB)、马铃薯淀粉、玉米淀粉、淀粉和Primogel。

可以加入助流剂以改善未压实的固体组合物和/或组合的流动性并改善给药的准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙。

当通过压制粉末组合物制备剂型如片剂时，组合物经受来自冲头和染料的压力。一些赋形剂和活性成分倾向于粘附到冲头和染料的表面，这可导致产品具有点蚀和其它表面不规则性。可以将润滑剂加入到组合物和/或组合中以降低粘合性和使产物易于从染料中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。

调味剂和增味剂使剂型更符合病人的口味。可以包括在本发明的组合物和/或组合中的用于药物产品的常用调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚、薄荷、水杨酸甲酯、橙子调味剂和酒石酸。甜味剂可以包括例如蔗糖或糖精。

固体和液体组合物也可以使用任何药学上可接受的着色剂染色以改善它们的外观和/或促进患者识别产品和单位剂量水平。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物是液体(例如混悬液、酏剂和/或溶液)。在某些这样的实施方式中，使用本领域已知的成分制备液体药物组合物，所述成分包括但不限于水、缓冲剂、二醇、油、醇、悬浮剂和分散剂、调味剂、防腐剂和着色剂。

液体药物组合物可使用式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药、和其中组分溶解或悬浮于液体载体如水、缓冲剂、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中的任何其它固体赋形剂来制备。

例如，用于胃肠外给药的制剂可以含有无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等作为常用赋形剂。特别地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是控制活性化合物释放的有用赋形剂。其它潜在有用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂含有例如乳糖作为赋形剂，或可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或以滴鼻剂形式给药的油性溶液，或作为鼻内施用的凝胶。用于胃肠外给药的制剂还可以包括用于口含给药的甘胆酸盐、用于直肠给药的甲氧基水杨酸盐、或用于阴道给药的柠檬酸。

液体药物组合物可含有乳化剂以将活性成分或不溶于液体载体的其它赋形剂均匀分散在整个组合物和/或组合中。可用于本发明的液体组合物和/或组合的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。

液体药物组合物还可以含有粘度增强剂以改善产品的口感和/或涂覆胃肠道的内层。这些试剂包括阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羧基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。

可以加入甜味剂如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。

防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸可以以摄取安全的水平加入以改善储存稳定性。

液体组合物还可以含有缓冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂和用量的选择可以由制剂科学家根据经验和本领域标准方法和参考工作的考虑容易地确定。

在一个实施方式中，制备用于通过注射(例如静脉内、皮下、肌内等)给药的药物组合物。在某些这样的实施方式中，药物组合物包括载体并且配制在水溶液中，例如水或生理相容的缓冲液例如汉克斯(Hanks)溶液、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。在某些实施方式中，包括其它成分(例如有助于溶解或用作防腐剂的成分)。在某些实施方式中，使用合适的液体载体、悬浮剂等制备可注射混悬液。用于注射的某些药物组合物以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中。用于注射的某些药物组合物是在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液，并且可以含有配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油，例如芝麻油、合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，以及脂质体。水性注射混悬液可含有增加混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，这样的混悬液还可以含有合适的稳定剂或增加药剂溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。

无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中的溶液或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、无菌盐水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制备注射剂。用于静脉内给药的制剂可包括无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，制剂还可包括增溶剂和局部麻醉剂以减轻注射部位的疼痛。通常，所述成分单独提供或以单位剂型混合在一起，例如，作为在密封容器例如指示活性剂量的安瓿或小袋中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。当通过输注给予化合物时，可以用含有无菌药用级水、盐水或葡萄糖/水的输液瓶将其配制成制剂。当化合物通过注射施用时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以便在给药前混合各成分。

合适的制剂还包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使制剂与预期接受者的体液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

在某些实施方式中，本发明的经皮组合物配制成含有活性成分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制成软膏剂时，活性成分通常将与石蜡或水混溶性软膏基质组合。可替代地，活性成分可配制成具有例如水包油乳膏基质的乳膏剂。这些经皮制剂是本领域中熟知的并且通常包括另外的成分以增强活性成分或制剂的稳定性的皮肤渗透。所有这些已知的经皮制剂和成分都包括在本文提供的范围内。

本文提供的化合物还可以通过经皮装置施用。因此，可使用储集器或多孔膜类型或者固体基质种类的贴片来实现经皮给药。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物被配制为贮库制剂。某些这样的贮库制剂通常比非贮库制剂作用更长。在某些实施方式中，这样的制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在某些实施方式中，使用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶性衍生物，例如作为微溶性盐，制备贮库制剂。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包含包括疏水性化合物的那些。在某些实施方式中，使用某些有机溶剂如二甲亚砜。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括共溶剂体系。某些这样的共溶剂体系包括例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水混溶性有机聚合物和水相。在某些实施方式中，此类共溶剂体系用于疏水性化合物。这种共溶剂体系的非限制性实例是VPD共溶剂体系，其是包括3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酸酯80和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。这样的共溶剂体系的比例可以显著变化而不显著改变它们的溶解度和毒性特征。此外，助溶剂组分的特性可以变化：例如，可以使用其它表面活性剂代替聚山梨醇酯80；聚乙二醇的级分大小可以变化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其它糖或多糖可以代替葡萄糖。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物包括缓释体系。这种缓释体系的非限制性实例是固体疏水聚合物的半渗透基质。在某些实施方式中，缓释体系可根据其化学性质在数小时、数天、数周或数月内释放药剂。

在某些实施方式中，制备用于口含给药的药物组合物。某些这样的药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。

在某些实施方式中，制备用于经粘膜给药的药物组合物。在某些这样的实施方式中，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的。

在某些实施方式中，制备用于通过吸入给药的药物组合物。用于吸入的某些这样的药物组合物在加压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾的形式制备。某些这样的药物组合物包括抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压气雾剂的某些实施方式中，可以通过提供一定量的阀门来确定剂量单位。在某些实施方式中，可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒。某些这样的制剂包括本发明药剂和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

在某些实施方式中，制备用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。某些这样的药物组合物包括已知成分，例如可可脂和/或其它甘油酯。

在某些实施方式中，制备用于局部给药的药物组合物。某些这样的药物组合物包括温和的保湿基质，例如软膏剂或乳膏剂。示例性的合适软膏剂基质包括但不限于凡士林、凡士林加挥发性硅酮、以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合适乳膏剂基质包括但不限于冷乳膏剂和亲水性软膏剂。

在某些实施方式中，将一种或多种式(AI)、(I)、(AII)和(II)化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药配制成前药。在某些实施方式中，在体内给药时，前药被化学转化为生物学、药学或治疗上更有活性的形式。在某些实施方式中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更容易施用。例如，在某些情况下，前药可以比相应的活性形式更具有生物利用度(例如通过口服给药)。在某些情况下，前药与相应的活性形式相比可以具有改善的溶解度。在某些实施方式中，前药的水溶性低于相应的活性形式。在某些情况下，这些前药具有优异的穿过细胞膜的透过性，其中水溶性对流动性有害。在某些实施方式中，前药是酯。在某些这样的实施方式中，所述酯在给药时代谢水解成羧酸或等价物。在某些情况下，含羧酸或酸等价物的化合物是相应的活性形式。在某些实施方式中，前药包括与酸或酸等价物结合的短肽(聚氨基酸)。在某些这样的实施方式中，肽在给药时被切割以形成相应的活性形式。

在某些实施方式中，前药通过修饰药物活性化合物使得活性化合物在体内给药时再生而产生。前药可设计成改变药物的代谢稳定性或转运特性、掩盖副作用或毒性、改善药物味道或改变药物的其它特性或性质。根据体内药效学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员一旦已知药物活性化合物，就可以设计该化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)药物化学一种生化方法(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach)，牛津大学出版社(Oxford University Press)，纽约，388-392页)。

在某些实施方式中，治疗有效量足以预防、减轻或改善疾病症状。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。

在各个方面，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药的量，可以以约0.001mg/kg至约100mg/kg体重(例如，约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5mg/kg)施用。

所公开的化合物在药学上可接受的混合物中的浓度将根据若干因素而变化，因素包括待施用的化合物的剂量，所用化合物的药代动力学特征和给药途径。药剂可以单剂量或重复剂量施用。使用本发明化合物的给药方案根据各种因素选择，包括患者的类型、人种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾功能和肝功能；所用的具体化合物或其盐。治疗可以每天或更频繁地进行，这取决于多种因素，包括患者的整体健康状况，以及所选化合物的制剂和给药途径。通常熟练的医生或兽医可以很容易地确定和开出预防、对抗或阻止病情进展所需的药物的有效量。

本公开的化合物或药物组合物可以以单或多单位剂量形式制备和/或施用，例如作为片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬液、乳液、颗粒或栓剂。在这种形式中，药物组合物可以细分为含有适量化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的小袋。可替代地，单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或者它可以是适当数量的包装形式的任何这样的组合物，这样的单位剂型可以含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并且可以以单一剂量或以两个或更多个剂量给药。这样的剂量可以以用于将化合物导向受体血流的任何方式给药，包括口服、通过植入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道、经皮或本文公开的任何其它方法。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方式中，制剂包括水。在另一个实施方式中，制剂包括环糊精衍生物。最常见的环糊精分别是由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其任选地在连接糖部分上包括一个或多个取代基，其包括但不限于甲基化、羟基烷基化、酰化和磺基烷基醚取代。在某些实施方式中，环糊精是磺基烷基醚β-环糊精，例如，磺基丁基醚β-环糊精，也称为

参见例如U.S.5,376,645。在某些实施方式中，制剂包括六丙基-β-环糊精(例如10-50％在水中)。

本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即该盐含有药理学上可接受的阴离子，例如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。

本公开的化合物或药物组合物可以与一种或多种治疗活性剂共同施用。术语“共同给药(co-administration)”或“共同给药(coadministration)”是指(a)式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，和(b)至少一种另外的治疗活性剂以协同方式一起施用。例如，共同给药可以是同时给药、顺序给药、重叠给药、间隔给药、连续给药或其组合。在一个实施方式中，将本公开的化合物和至少一种另外的治疗活性剂配制成单一剂型。在另一个实施方式中，本公开的化合物和至少一种另外的治疗活性剂以单独的剂型提供。

在一个实施方式中，共同给药进行一个或多个治疗周期。“治疗周期”是指共同施用本公开的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)和至少一种治疗活性剂的预定时间段。通常，在每个治疗周期结束时检查患者以评价本联合治疗的效果。

根据患者的病情和预期的治疗效果，本公开的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)中的每一种，和至少一种治疗活性剂的给药频率可以是每天一次至每天六次。也就是说，给药频率可以是每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次。在一些实施方式中，给药频率可以是每周一至六次或每月一至四次。在一个实施方式中，给药频率可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。

在治疗周期中可以有一个或多个空白天(void day)。“空白天”是指既不施用本公开的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)也不施用至少一种治疗活性剂的一天。换言之，本公开的化合物和至少一种治疗活性剂中没有一种在空白天施用。任何治疗周期必须具有至少一个非空白天。“非空白天”是指施用本公开的化合物中的至少一种和至少一种治疗活性剂的一天。

“同时给药”是指本公开的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)和至少一种治疗活性剂在同一天施用。对于同时给药，本公开的化合物和至少一种治疗活性剂可以同时施用或一次施用一种。在24小时或更短时间内进行本公开的化合物和至少一种治疗活性剂的给药。

在同时给药的一个实施方式中，本公开的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)每天施用一至四次、每周施用一至四次、每两周施用一次、每三周一次、每四周一次或每月一至四次；所述至少一种另外的治疗活性剂每天给药一至四次、每周一至四次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一至四次。在同时给药的另一个实施方式中，本公开的化合物每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次；所述至少一种另外的治疗活性剂每天施用一至四次、每周一至四次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一至四次。

“顺序给药”是指在没有任何空白天的情况下连续共同给药两天或更多天期间，仅有一种本公开的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、或前药)和至少一种治疗活性剂在任何给定的日期给药。

在顺序给药的一个实施方式中，本公开的化合物(例如式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)每天施用一至四次、每周施用一至四次、每两周施用一次、每三周一次、每四周一次或每月一至四次；所述至少一种另外的治疗活性剂每天给药一至四次、每周一至四次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一至四次。在顺序给药的另一个实施方式中，本公开的化合物每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次或每月施用一次；所述至少一种另外的治疗活性剂每天施用一至四次、每周一至四次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一至四次。

“重叠给药”是指在连续共同给药两天或更多天期间没有任何空白天，存在至少一天同时给药和至少一天当仅有一种本公开的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)和至少一种治疗活性剂被施用。

“间隔给药”是指与至少一个空白天共同给药的时期。“连续给药”是指没有任何空白天的共同给药期间。如上所述，连续给药可以是同时、顺序或重叠的。

在本方法中，共同给药包括口服给药、胃肠外给药或其组合。胃肠外给药的实例包括但不限于静脉内(IV)给药、动脉内给药、肌内给药、皮下给药、骨内给药、鞘内给药或其组合。本公开的化合物(例如，式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物及其任何亚类，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药)和至少一种治疗活性剂可以独立地口服或胃肠外施用。在一个实施方式中，本公开的化合物和至少一种治疗活性剂胃肠外施用。胃肠外给药可以通过注射或输注进行。

当施用用于治疗特定疾病状态或障碍(例如CNS障碍)时，应理解有效剂量可取决于所使用的特定化合物、给药模式和所治疗病症的严重程度以及与所治疗个体相关的各种物理因素。在治疗应用中，可以向已经患有疾病的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病症状及其并发症的量的本发明的化合物。用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括具体病症及其状态以及患者的大小、年龄和反应模式。

现在已经一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例通过举例说明的方式提供并且不旨在限制本发明。

实施例

为了可以更充分地理解本文所述的本发明，给出以下实施例。提供本申请中描述的合成和生物学实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，且不应以任何方式解释为限制其范围。

材料和方法

本发明提供的化合物，可通过有机合成领域的技术人员由已知的或商购的原料和试剂制备。使用下列一般方法和操作，由容易获得的起始原料可以制备本发明提供的化合物。应理解，在给予的典型的或优选的工艺条件下(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。

另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基，以防止一些官能团进行不希望的反应。对于具体官能团的合适保护基以及对于保护和脱保护的合适条件的选择在本领域中是公知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基，第2版，Wiley，纽约，1991(Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,Wiley,New York,1991)及其中引用的参考文献中描述了许多保护基以及它们的引入和除去。

本发明提供的化合物可通过已知的标准操作分离和纯化。这种方法包括(但不限于)重结晶、柱色谱法、HPLC或超临界流体色谱法(SFC)。

合成方法

以下方案提供了用于制备本公开的化合物的示例性合成途径。这些通用方案与以下具体实施例一起为合成提供指导。

式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物可以根据方案1-4中概述的方法制备。

方案1：由亲核取代制备式(AI)或(I)的化合物。

方案2：通过亲核取代制备式(AII)或(II)的化合物。

方案3：四唑啉酮中间体的制备。

方案4：四唑啉酮中间体的制备。

实施例1：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮(化合物7)的合成

根据专利PCT/CN2014/075594和J.Med.Chem.2017,60,7810-7819中公开的程序合成化合物7。

步骤1：(5R,8R,9R,10S,13S,14S)-13-甲基十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17(2H)-二酮(化合物2)的合成

将化合物1(50.0g，184.56mmol，1.0eq)、钯黑(2.5g，5％w/w)在四氢呋喃(300mL)和浓氢溴酸(1mL)中的混合物用70psi氢气氢化。将混合物在室温下搅拌24小时。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，通过硅藻土(celite)垫和烧结漏斗过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物从丙酮中重结晶，得到化合物2(45.0g，89％)。TLC：己烷/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物1)＝0.4；Rf：(化合物2)＝0.3。

步骤2：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-酮(化合物3)的合成

在-78℃，氮气氛下，向甲基铝双(2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧化物(MAD)(0.192mol，3.5eq，新制备的)的THF溶液中滴加化合物2(25.0g，54.74mmol，1.0eq)的无水甲苯(150mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后在-78℃在氮气氛下将甲基溴化镁(乙醚中3M，63.9mL，0.192mol，3.5eq)缓慢滴加到上述混合物中。然后将反应混合物在-78℃搅拌3h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，在-78℃下将饱和氯化铵水溶液缓慢滴加到上述混合物中。然后过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过硅胶色谱法(石油醚中的5-25％乙酸乙酯)纯化，得到化合物3(23.2g 87％)。TLC：己烷/乙酸乙酯(5:1)；R_f：(化合物2)＝0.5；R_f：(化合物3)＝0.2；

步骤3：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-17-乙叉基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(化合物4)的合成

在0℃下，向乙基三苯基溴化膦(296.6g，0.799mol，10.0eq)在四氢呋喃(800mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(THF中1M，79.9mL，0.799mol，10.0eq)。加入完成后，将反应混合物在60℃搅拌1h，然后在60℃滴加化合物3(23.2g，79.94mmol，1.0eq)的四氢呋喃(232mL)溶液。将反应混合物在60℃搅拌18h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(2-10％乙酸乙酯在石油醚中)，得到化合物4(17.6g，72％)。TLC：己烷/乙酸乙酯(6:1)；Rf：(化合物3)＝1；Rf：(化合物4)＝0.5。

步骤4：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(化合物5)的合成

在冰浴下向化合物4(17.6g，58.28mmol，1.0eq)的无水四氢呋喃(200mL)溶液中逐滴添加硼烷-甲硫醚络合物(四氢呋喃中2M，437.1mL，0.874mol，15.0eq)的溶液。添加完成后，将反应混合物在室温(14-20℃)下搅拌3h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至0℃，加入3.0M氢氧化钠水溶液(291.4mL，0.874mol，15.0eq)，随后加入30％过氧化氢水溶液(30％，138.9mL)。将混合物在室温(14-20℃)下搅拌2h，然后过滤，用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制化合物5(11.8g，63％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。TLC：己烷/乙酸乙酯(1:1)；Rf：(化合物4)＝1；Rf：(化合物5)＝0.7。

步骤5：1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮(化合物6)的合成

在0℃向化合物5(11.8g，36.88mmol，1.0eq)的二氯甲烷(100mL)溶液中分批加入氯铬酸吡啶鎓(15.9g，73.75mmol，2.0eq)。然后将反应混合物在室温(16-22℃)下搅拌3h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，过滤反应混合物并用二氯甲烷洗涤。有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(0-11％乙酸乙酯在石油醚中)，得到化合物6(5.45g，46％)。TLC：己烷/乙酸乙酯(15:1)；Rf：(化合物5)＝0.7；Rf：(化合物6)＝0.5。

步骤6：2-溴-1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮(化合物7)的合成

向化合物6(3.45g，10.85mmol，1.0eq)和甲醇(30mL)中溴化氢水溶液(2滴，48％在水中)中加入溴(1.9g，11.93mmol，1.1eq)。然后将反应混合物在17℃搅拌1.5h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液在0℃淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(5-15％乙酸乙酯在石油醚中)，得到化合物7(1.42g，33％)。TLC：己烷/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物6)＝0.2；Rf：(化合物7)＝0.4。

实施例2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物8)的合成

向碳酸钾(42mg，0.303mmol，0.8eq)的四氢呋喃(5mL)混悬液中加入1-甲基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(114mg，1.14mmol，3.0eq)和化合物7(150mg，0.379mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时。通过TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物倒入10mL水中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余混合物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的化合物8(50mg，31％)。TLC：PE/EA＝3/1，254nm；Rf(化合物7)＝0.4；Rf(化合物8)＝0.2；LC-MS:417(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.76–4.62(m,2H),3.62(s,3H),2.58(d,J＝9.1Hz,1H),2.19(d,J＝9.1Hz,1H),2.06(t,J＝12.9Hz,1H),1.89–1.68(m,4H),1.63(s,1H),1.55–1.35(m,8H),1.28(d,J＝19.6Hz,6H),1.08(s,3H),0.67(s,3H)。

实施例3：1-乙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物11)的合成

步骤1：1-乙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物10)的合成

将异氰酸根合乙烷(1.0g，14.08mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(3.5ml，26.76mmol，1.9eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物10(460mg，28％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物10)＝0.5。

步骤2：1-乙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物11)的合成

向碳酸钾(697mg，5.05mmol，10eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物10(173mg，1.52mmol，3.0eq)和化合物7(200mg，0.505mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物11，为白色固体，100mg，产率46％。TLC：PE/EA＝3/1，254nm；Rf(化合物7)＝0.4；Rf(化合物11)＝0.2；LC-MS:413.25[M-18]^-；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.69(d,J＝2.9Hz,2H),4.04–3.95(m,2H),2.58(d,J＝8.9Hz,1H),2.24–2.14(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.76(dt,J＝13.8,12.9Hz,4H),1.60(s,3H),1.44(dt,J＝14.4,6.3Hz,11H),1.25(s,5H),1.11(dd,J＝16.7,7.9Hz,4H),0.68(d,J＝5.1Hz,3H)。

实施例4：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-异丙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物14)的合成

步骤1：1-异丙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物13)的合成

将2-异氰酸根合丙烷(700mg，8.24mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(2.0ml，15.65mmol，1.9eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物13(500mg，47％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物13)＝0.5；化合物12：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.76–3.62(m,1H),1.27(s,3H),1.25(s,3H)；化合物13:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.50(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.51(s,3H),1.49(s,3H)。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-异丙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物14)的合成

向碳酸钾(697mg，5.05mmol，10eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物13(195mg，1.52mmol，3.0eq)和化合物7(200mg，0.505mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物14，为白色固体，70mg，产率31％。TLC：二氯甲烷/甲醇＝10/1，254nm；Rf(化合物14)＝0.2；LC-MS:427.30[M-18]^-；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.71(dd,J＝42.2,18.2Hz,2H),4.52–4.44(m,1H),2.78(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),1.80(s,3H),1.72(d,J＝11.3Hz,3H),1.50(dd,J＝6.7,3.4Hz,8H),1.36(d,J＝10.4Hz,5H),1.22(d,J＝8.8Hz,8H),1.14–1.10(m,3H),0.93(s,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H)。

实施例5：1-(叔丁基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物17)的合成

步骤1：1-(叔丁基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物16)的合成

将2-异氰酸基-2-甲基丙烷(3.0g，30.3mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(9.0ml，67.5mmol，2.2eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物16(441mg，10％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物16)＝0.5；化合物15：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.34(s,9H)；化合物16：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.61(s,9H)。

步骤2：1-(叔丁基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物17)的合成

向碳酸钾(1.0g，7.25mmol，10eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物16(322.3mg，2.27mmol，3.0eq)和化合物7(300mg，0.76mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物17，为白色固体，206mg，产率59％。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物7)＝0.4；Rf：(化合物17)＝0.2；LC-MS:459(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.65(d,J＝4.2Hz,2H),2.58(t,J＝8.9Hz,1H),2.23–2.03(m,1H),1.85–1.77(m,8H),1.62(s,9H),1.48–1.36(m,8H),1.28–1.21(m,9H),0.66(s,3H)。

实施例6：1-环丙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物20)的合成

步骤1：1-环丙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物19)的合成

将异氰酸根合环丙烷(1.0g，12.0mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(3ml，22.5mmol，2.2eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为黄色固体的化合物19(521mg，34％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物19)＝0.5；化合物18：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ2.78–2.70(m,1H),0.69–0.65(m,2H),0.62(ddd,J＝4.1,3.7,1.7Hz,2H)；化合物19:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.27(ddd,J＝12.9,7.2,3.9Hz,1H),1.20–1.10(m,4H)。

步骤2：1-环丙基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物20)的合成

向碳酸钾(690mg，5.0mmol，10.0eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物19(189.2mg，1.5mmol，3.0eq)和化合物7(200mg，0.5mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物20，为白色固体，56mg，产率25％。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物7)＝0.4；Rf：(化合物20)＝0.2；LC-MS:443(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.67(d,J＝3.4Hz,2H),3.26(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.58(t,J＝9.0Hz,1H),2.25–2.03(m,2H),1.82–1.69(m,4H),1.56(s,4H),1.45–1.37(m,8H),1.25(m,8H),1.19–1.15(m,1H),1.11–1.06(m,3H),0.67(s,3H)。

实施例7：1-(环丙基甲基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物24)的合成

步骤1：(异氰酸甲酯基)环丙烷(化合物22)的合成

向环丙基甲胺(2.0g，28.12mmol，1.0eq)的无水乙酸乙酯(6ml)溶液中加入双光气(6.67g，33.75mmol，1.2eq)的无水乙酸乙酯(6ml)溶液和催化量的炭。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热至回流直至混合物澄清。通过LCMS监测反应混合物的进程。反应完成后，将溶液冷却至室温，过滤并减压浓缩，得到粗制化合物22(3.2g)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：1-(环丙基甲基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物23)的合成

将化合物22(3.2g，粗品)和叠氮基三甲基硅烷(10ml，75mmol，2.2eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为无色油状物的化合物23(210mg，两个步骤为5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.80(d,J＝7.3Hz,2H),1.28–1.21(m,1H),0.62–0.55(m,2H),0.41(q,J＝4.9Hz,2H)；TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物23)＝0.5。

步骤3：1-(环丙基甲基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物24)的合成

向碳酸钾(1.0g，7.6mmol，10.0eq)的四氢呋喃(15mL)混悬液中加入化合物23(319.5mg，2.28mmol，3.0eq)和化合物7(300.0mg，0.76mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物24，为白色固体，82mg，产率24％。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物7)＝0.4；Rf：(化合物24)＝0.2；LC-MS:457(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.70(d,J＝3.2Hz,2H),3.81(dd,J＝7.2,2.7Hz,2H),2.60(t,J＝9.0Hz,1H),2.24–2.06(m,2H),1.86–1.70(m,6H),1.57(s,7H),1.42(d,J＝13.7Hz,5H),1.27(t,J＝12.6Hz,4H),1.08(d,J＝6.9Hz,3H),0.68(s,3H),0.60(dd,J＝12.4,5.5Hz,2H),0.46–0.38(m,2H)。

实施例8：1-环戊基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物27)的合成

步骤1：1-环戊基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物26)的合成

将异氰酸根环戊烷(1.0g，9.0mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(3.0ml，22.5mmol，2.5eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物26(524mg，38％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物26)＝0.5；化合物25：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.95–3.79(m,1H),1.90–1.78(m,2H),1.77–1.71(m,2H),1.67(dddd,J＝9.2,4.1,2.5,1.2Hz,2H),1.64–1.57(m,2H)；化合物26:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.68–4.52(m,1H),2.15–2.06(m,2H),2.04–1.97(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.71(dt,J＝8.2,6.1Hz,2H)。

步骤2：1-环戊基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物27)的合成

向碳酸钾(690mg，5.0mmol，10.0eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物26(233mg，1.5mmol，3.0eq)和化合物7(200mg，0.5mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物27，为白色固体，72mg，产率31％。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物7)＝0.4；Rf：(化合物27)＝0.2；LC-MS:471(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.69(d,J＝2.7Hz,2H),2.59(t,J＝8.5Hz,1H),2.09(ddd,J＝29.2,15.5,7.9Hz,5H),1.83(dd,J＝32.4,9.3Hz,6H),1.75–1.65(m,8H),1.48–1.36(m,8H),1.25(s,3H),1.14–1.03(m,5H),0.67(s,3H)。

实施例9：1-环己基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物30)的合成

步骤1：1-环己基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物29)的合成

将异氰酸根环己烷(1.0g，8.0mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(3.0ml，22.5mmol，2.8eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物29(520mg，39％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物29)＝0.5；化合物28：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.40(ddd,J＝12.7,8.8,3.7Hz,1H),1.95–1.79(m,2H),1.75–1.62(m,2H),1.53–1.37(m,3H),1.36–1.21(m,3H)；化合物29:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.10(td,J＝11.7,3.9Hz,1H),2.03–1.95(m,2H),1.89(d,J＝15.5Hz,2H),1.79(ddd,J＝34.2,21.5,8.1Hz,2H),1.40(dd,J＝25.5,12.6Hz,2H),1.32–1.19(m,2H)。

步骤2：1-环己基-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物30)的合成

向碳酸钾(690mg，5.0mmol，10.0eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物29(252mg，1.5mmol，3.0eq)和化合物7(200mg，0.5mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物30，为无色油状物，50mg，产率20％。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物7)＝0.4；Rf：(化合物30)＝0.2；LC-MS:467.35(M-18)^-；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.79–4.63(m,2H),4.12–4.04(m,1H),2.77(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),2.01(d,J＝5.9Hz,3H),1.88(d,J＝9.4Hz,3H),1.78(dd,J＝7.4,2.8Hz,8H),1.73–1.69(m,3H),1.38(dd,J＝8.7,4.2Hz,6H),1.31(s,2H),1.24–1.20(m,9H),1.10–1.06(m,2H),0.92(s,3H)。

实施例10：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-苯基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物33)的合成

步骤1：1-苯基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物32)的合成

将异氰酸基苯(1.0g，8.4mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(3.0ml，22.5mmol，2.7eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。反应完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物32(1.0g，74％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；Rf：(化合物32)＝0.7；化合物31：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.51–7.32(m,2H),7.29–7.15(m,2H),7.03–6.93(m,1H)；化合物32:¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.89–7.80(m,2H),7.55–7.45(m,2H),7.38(ddd,J＝8.0,2.2,1.1Hz,1H)。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-苯基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物33)的合成

向碳酸钾(1.0g，7.25mmol，10.0eq)的四氢呋喃(10mL)混悬液中加入化合物32(368.1mg，2.27mmol，3.0eq)和化合物7(300mg，0.76mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物。得到所需产物33，为无色油状物，162mg，产率45％。TLC：石油醚/乙酸乙酯(3:1)；Rf：(化合物7)＝0.4；Rf：(化合物33)＝0.2；LC-MS:479(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),4.77(t,J＝10.4Hz,2H),2.62(d,J＝8.9Hz,1H),2.29–2.05(m,1H),1.86–1.68(m,3H),1.47(dd,J＝36.4,20.0Hz,10H),1.26(m,8H),1.12(d,J＝11.4Hz,3H),0.70(s,3H)。

实施例11：1-(4-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物36)的合成

步骤1：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物35)的合成

将化合物34(1.0g，7.29mmol，1.0eq)和叠氮基三甲基硅烷(3ml，13.86mmol，1.9eq)的搅拌混合物加热至100℃并搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进程。完成后，将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3×10mL)萃取。在有效搅拌下，向合并的水层中加入6M盐酸以调节pH<3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为白色固体的化合物35(925mg，70.44％)。TLC：二氯甲烷/甲醇(10:1)；R_f：(化合物35)＝0.5；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.99–7.79(m,2H),7.22–7.15(m,2H)。

步骤2：1-(4-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物36)的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物35反应以产生化合物36(136mg，产率22％)。LC-MS:479(M-H₂O+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.94–7.86(m,2H),7.33–7.24(m,2H),5.02(d,J＝18.4Hz,2H),2.79(d,J＝9.0Hz,1H),2.27–2.07(m,7H),1.99(m,5H),1.97–1.66(m,13H),1.57(s,J＝4.1Hz,3H),1.55–0.71(m,4H),0.62(s,3H)。

实施例12：1-(3-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物39)的合成

步骤1：1-(3-氟苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物38)的合成

在用于制备化合物35的类似合成程序下，使1-氟-3-异氰酸基苯(1g)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物38(961mg，产率73％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.82–7.67(m,2H),7.61–7.45(m,1H),7.24–6.98(m,1H)。

步骤2：1-(3-氟苯基)-4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物39)的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物38反应以产生化合物39(148mg，产率24％)。LC-MS:479(M-H₂O+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.81–7.69(m,2H),7.62–7.46(m,1H),7.15(q,J＝8.7Hz,1H),5.06–4.90(m,2H),2.80(t,J＝8.7Hz,1H),2.18(dd,J＝24.8,15.0Hz,2H),1.95–1.62(m,8H),1.51–1.26(m,12H),1.22(s,3H),1.16–1.07(m,4H),0.69(s,3H)。

实施例13：4-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物42)的合成

步骤1：4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物41)的合成

在用于制备化合物35的类似合成程序下，使4-异氰酸基苯甲腈(1g)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物41(1.1g，产率85％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.27–8.02(m,2H),7.98–7.71(m,2H)。

步骤2：4-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物42)的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物41反应以产生化合物42(102mg，产率16％)。LC-MS：504(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.18(d,J＝9.2Hz,2H),7.91(d,J＝9.2Hz,2H),5.01-4.96(m,2H),3.29(s,1H),3.0(t,J＝8.7Hz,1H),2.82-2.77(m,3H),1.73–1.65(m,14H),1.58–1.24(m,18H),1.23-1.15(m,13H),0.68(s,3H)。

实施例14：3-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物45)的合成

步骤1：3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物41)的合成

在用于制备化合物35的类似合成程序下，使3-异氰酸基苯甲腈(1g)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物44，其不经纯化直接用于下一步骤。

步骤2：3-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)苯甲腈(化合物45)的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物44反应以产生化合物45(115mg，产率18％)。LC-MS:504(M+1)⁺；¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.33(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),5.07-4.90(m,2H),2.74(t,J＝8.7Hz,1H),2.37-2.17(m,3H),1.85–1.75(m,12H),1.74–1.27(m,29H),1.26-1.15(m,15H),0.69(s,3H)。

实施例15：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物48)的合成

步骤1：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物47)的合成

在用于制备化合物35的类似合成程序下，使1-异氰酸基-4-甲氧基苯(1g)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物47(1.1g，85％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.77(dd,J＝9.0,1.8Hz,2H),7.10–6.90(m,2H),3.84(d,J＝1.7Hz,3H)。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物4的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物47反应以产生化合物48(148mg，产率24％)。LC-MS:491(M-H₂O+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.83–7.57(m,2H),7.17–6.84(m,2H),5.15–4.88(m,2H),2.79(t,J＝8.9Hz,1H),2.23–2.07(m,1H),1.75(ddt,J＝30.9,28.5,11.1Hz,10H),1.54–1.28(m,14H),1.22(s,J＝0.9Hz,3H),1.13(d,J＝13.9Hz,4H),0.68(s,3H)。

实施例16：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物51)的合成

步骤1：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物50)的合成

在用于制备化合物35的类似合成程序下，使1-异氰酸基-3-甲氧基苯(1g)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物50(1.1g，85％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.54–7.24(m,3H),6.95(ddd,J＝7.9,2.5,1.4Hz,1H),4.83(s,3H)。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物51)的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物50反应以产生化合物51(148mg，产率23％)。LC-MS:510.6(M+1)⁺；¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ7.48-7.39(m,3H),7.00-6.97(m,1H),5.16(d,J＝18.4Hz,1H),4.84(d,J＝18.8Hz,1H),4.22(s,1H),3.78(s,3H),2.77–2.72(m,1H),2.03–2.00(m,2H),1.69-0.99(m,32H),0.55(s,3H)。

实施例17：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-4-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物55)的合成

步骤1：1-(吡啶-4-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物54)的合成

将化合物52(2.0g，16.25mmol，1.0eq)和SOCl₂(30ml)的混合物加热至85℃并搅拌4h。通过LC-MS监测反应混合物的进程。完成后，将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗制化合物53(3.2g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

将化合物53(3.2g，粗品)和叠氮基三甲基硅烷(10ml，75mmol，2.2eq)的混合物加热至100℃并搅拌16h。通过LC-MS监测反应混合物的进程。完成后，将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到粗制化合物54(1.2g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-4-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物55)的合成

向碳酸钾(2.0g，15.2mmol，10.0eq)的四氢呋喃(20mL)混悬液中加入化合物54(1.2g，粗品，7.36mmol，5.8eq)和化合物7(500.0mg，1.26mmol，1.0eq)。将混合物在室温下搅拌15小时，通过TLC监测。完成后，将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化残余混合物，获得为白色固体的化合物55，(63.8mg，11％)。TLC：石油醚/乙酸乙酯(1:1)；Rf：(化合物7)＝0.7；Rf：(化合物55)＝0.1；LC-MS:480(M+1)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.84(d,J＝6.1Hz,2H),8.52–8.27(m,2H),5.25–4.97(m,2H),2.80(d,J＝8.9Hz,1H),2.28–1.99(m,3H),2.00–1.64(m,8H),1.38(d,J＝12.8Hz,9H),1.22(s,3H),1.16–1.10(m,4H),0.69(s,3H)。

实施例18：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物58)的合成

步骤1：1-(吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物57)的合成

在用于制备化合物35的类似合成程序下，使3-异氰酸吡啶(1g)与叠氮基三甲基硅烷反应以产生化合物57，其不经纯化直接用于下一步骤。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(吡啶-3-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物58)的合成

在用于制备化合物33的类似合成程序下，化合物7(500mg)与化合物57反应以产生化合物58(304mg，产率50％)。LC-MS:480(M+1)⁺；¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ9.23(s,1H),8.83–8.33(m,2H),7.73(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),5.24–4.90(m,2H),2.81(t,J＝8.7Hz,1H),2.27–2.09(m,3H),1.95–1.69(m,10H),1.52–1.32(m,13H),1.28(s,2H),1.22(s,3H),1.16–1.11(m,2H),0.69(s,3H)。

实施例19：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物60)的合成

步骤1：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物59)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由2-(4-甲氧基苯基)乙酸产生化合物59。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物60)的合成

将化合物59(0.38mmol，1.0eq)和硝酸铈铵(3.8mmol，10.0eq)在乙腈(5mL)和水(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。使用制备型HPLC(C18柱)纯化粗制产物，得到为白色固体的最终化合物60(60mg)。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ4.90(s,2H),2.80-2.76(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.82-1.74(m,3H),1.72-1.68(m,3H),1.57-1.45(m,3H),1.41-1.36(m,7H),1.28-1.21(m,7H),1.15-1.00(m,3H),0.66(s,3H)。

实施例20：2-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)乙腈(化合物61)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由2-氰基乙酸产生化合物61(54.1mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.87(s,2H),4.73(s,2H),2.62-2.57(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.82-1.74(m,3H),1.72-1.57(m,6H),1.47-1.35(m,7H),1.25-1.11(m,7H),1.12-1.07(m,3H),0.66(s,3H)。

实施例21：3-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)丙腈(化合物62)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由3-氰基丙酸产生化合物62(110.9mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.67(s,2H),4.26(d,J＝7.2Hz,2H),2.92(d,J＝7.2Hz,2H),2.59-2.57(m,1H),2.21-2.16(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.72-1.64(m,3H),1.45(s,3H),1.45-1.33(m,7H),1.14-1.06(m,7H),1.12-1.07(m,3H),0.66(s,3H)。

实施例22：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物63)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由2,2,2-三氟乙酸产生化合物63(94mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.86(s,2H),2.51-2.46(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.88-1.77(m,4H),1.73-1.67(m,3H),1.53(s,3H),1.47-1.33(m,7H),1.29-1.20(s,7H),1.10-1.04(m,3H),0.63(s,3H)。

实施例23：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(噁唑-5-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物64)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由噁唑-5-羧酸产生化合物64(30mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.05(s,1H),7.86(s,1H),4.96-4.92(m,1H),4.77-4.73(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.88-1.77(m,3H),1.73-1.62(m,6H),1.47-1.33(m,7H),1.29-1.20(s,7H),1.10-1.04(m,3H),0.63(s,3H)。

实施例24：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(噁唑-4-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物65)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由噁唑-4-羧酸产生化合物65(36.6mg)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,1H),7.94(s,1H),4.77(s,2H),2.63-2.58(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.82-1.61(m,8H),1.64-1.58(m,2H),1.46-1.36(m,7H),1.32-1.22(m,7H),1.14-1.06(m,3H),0.67(s,3H)。

实施例25：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物67)的合成

步骤1：叔丁基5-(4-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-四唑-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸酯(化合物66)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-5-羧酸产生化合物66。

步骤2：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1H-吡唑-5-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物67)的合成

向化合物66(0.38mmol，1.0eq)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中添加TFA(0.76mmol，2.0eq)，且将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用NaHCO₃(水溶液)洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。使用制备型HPLC(C18柱)纯化粗制产物，得到为白色固体的最终化合物67(45.9mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(s,1H),6.67(s,1H),4.75(s,2H),2.51-2.46(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.08-2.02(m,1H),1.88-1.77(m,3H),1.73-1.62(m,6H),1.47-1.33(m,7H),1.29-1.20(s,7H),1.10-1.04(m,3H),0.63(s,3H)。

实施例26：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物68)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸产生化合物68(105.2mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.51(d,J＝2.1Hz,1H),4.79(s,2H),3.86(s,3H),2.61(d,J＝9.0Hz,1H),2.22-2.19(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.85-1.77(m,7H),1.48-1.38(m,7H),1.30-1.25(m,7H),1.15-1.07(m,3H),0.68(s,3H)。

实施例27：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物69)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸产生化合物69(96.5mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.3Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.76(s,2H),3.93(s,3H),2.61(t,J＝8.9Hz,1H),2.21-2.16(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.84-1.77(m,3H),1.74-1.67(m,6H),1.43-1.32(m,7H),1.29-1.20(m,7H),1.13-1.06(m,3H),0.67(s,3H)。

实施例28：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物70)的合成

在制备化合物67的类似合成程序下，由1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-羧酸产生化合物70(87.1mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(s,2H),4.79(s,2H),2.65-2.63(m,1H),2.21-2.18(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.84-1.77(m,4H),1.74-1.67(m,5H),1.43-1.32(m,7H),1.29-1.20(m,7H),1.13-1.06(m,3H),0.69(s,3H)。

实施例29：1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(化合物71)的合成

在制备化合物55的类似合成程序下，由1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸产生化合物71(128.7mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(s,1H),7.86(s,1H),4.76(s,2H),3.93(s,3H),2.63-2.59(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.85-1.77(m,4H),1.75-1.70(m,3H),1.65-1.58(m,1H),1.47-1.38(m,7H),1.32-1.22(m,7H),1.14-1.06(m,3H),0.67(s,3H)。

实施例30：重组α1β2γ2GABA_A受体的膜片钳电生理学测定

细胞电生理学用于测量GABA_A受体调节剂在异源细胞系统中的药理学性质。测试每种化合物在亚极量激动剂剂量(GABA EC₂₀＝2μM)下影响GABA介导的电流的能力。HEK293T细胞用GABA_A受体的α1β2γ2亚基稳定转染。将HEK293 GABA_A细胞的烧瓶或培养皿保持在培养基(DMEM，11％(v/v)热灭活FBS，100或200μg/ml G418，40μg/ml潮霉素B，80μg/ml吉欧霉素(Zeocin))中并在37℃下在具有5％CO₂的潮湿培养箱中培养。在电生理学记录前12至24小时，将细胞铺在置于培养皿中的玻璃盖玻片上，并保持在相同的孵育和培养基条件下。涂布在盖玻片上的细胞数量应达到大多数细胞为单个细胞的融合率。

对于研究中的电生理学记录，使用以下外部和内部溶液(表1)：

表1：用于GABA_A PAM电生理学测定的细胞外液和细胞内液的组合物

HEKA EPC 10USB膜片钳放大器(来自HEKA Elektronik，德国)用于全细胞记录。取出在表面上具有大量单HEK293T-GABA_A细胞的盖玻片，并置于安装在倒置显微镜上的连续灌注(约1-2ml/分钟)的记录槽中。使用标准全细胞记录技术从单细胞记录GABA_A Cl^-电流。2μM GABA用于诱发GABA_A Cl^-电流(2μM GABA是在本研究中使用的稳定GABA_A内部获得的激动剂GABA的EC₁₀-EC₂₀值)。在实现破膜(break-in)(全细胞)构型后，将细胞电压钳位在-80mV的保持电位。仅使用满足记录参数(膜电阻Rm>500MΩ，通路电阻(Ra)<15MΩ，在90％的记录时间内漏电流<100pA)的稳定细胞。首先向细胞施用2μM GABA以诱导稳定的Cl^-电流作为对照持续约2秒，接着向细胞施用测试化合物(即式(AI)、(I)、(AII)和(II)的化合物或其任何亚类)3分钟，然后施用2μM GABA以观察对GABA_A Cl^-电流的增强作用。当细胞稳定时，将不同剂量的测试化合物从低至高施用至同一细胞。当不时地施加到细胞的2μM GABA引起的电流大小相似时，认为细胞是稳定的。为了使GABA_A Cl^-电流的可能脱敏最小化，将施加测试制品之间的持续时间设定为180秒。

将测试化合物溶解于DMSO中以形成原液(10mM)。将测试化合物在浴溶液中稀释至0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM。在每个细胞上测试测试制品的AU浓度。使用HEKA、Microsoft Excel和GraphPad Prism提供的软件分析数据(表2)。

测试化合物在膜片钳电生理学测定中对重组α1β2γ2GABAA受体显示出非常强的活性。

表2：示例性化合物对α1β2γ2 GABA_A受体的电生理学评价

实施例31：GABA调节剂的药代动力学性质

本发明的化合物(测试化合物)表现出良好的药代动力学性质。通过口服(p.o.)以5mg/kg或通过静脉内注射(i.v.)以1mg/kg对雄性CD1小鼠施用测试化合物。静脉内给药后0.083、0.25、0.5、1.0、3.0、6.0和24小时以及在口服给药后0.25、0.5、1.0、3.0、6.0和24小时后采集血样。通过HPLC测定化合物的血浆浓度。药代动力学(PK)性质显示在表3中。

测试化合物在小鼠PK研究中显示出高口服生物利用度。

表3：GABA调节剂的小鼠PK性质

实施例32：急性PTZ方法

类似于Giardina&Gasior(2009)Curr Protoc Pharmacol.，第5章所述的方法，在小鼠中的戊四唑(pentylenetetazol)诱导的癫痫发作测定中评估测试化合物的抗惊厥作用。雄性CD-1小鼠按五只一组在受控条件下(温度22±2℃和12:12明暗循环，上午8:00开灯)饲养，并且水和食物可随意获得。在行为测试前将小鼠饲养1周，此时它们重25-35g。将戊四唑(PTZ，Sigma)溶于无菌0.9％盐水中，浓度为12mg/mL，用于皮下给药。配制测试化合物并在PTZ注射前60分钟通过口服施用。AU溶液是新鲜的，以10ml/kg体重的体积给药。

在化合物给药之前，使小鼠适应测试室至少30分钟。将小鼠随机分成至少四个测试组(载体和至少三个剂量的测试化合物)，每组10只小鼠。在化合物给药后，观察小鼠镇静的定性评估60分钟。在药物预处理时间之后，给小鼠皮下注射PTZ(120mg/kg)。PTZ注射后立即将小鼠单独置于观察室(25×15×15cm)中并启动三通道计时器。连续观察每只小鼠30分钟并由对治疗不知情的观察者记录以下行为：1)持续3秒并随后没有正位反射的阵挛性惊厥的潜伏期2)强直性惊厥的潜伏期，其特征在于所有四肢的刚性伸展超过与身体成90度角3)死亡潜伏期4)阵挛性和强直性惊厥次数。用平均值±S.E.M表示数据，并且使用Dunnetfs或邦佛洛尼的事后分析(Bonferroni'post-hoc)检验的单向方差分析来检测载体和剂量组之间的潜伏期和次数的显著差异，p值<0.05被认为具有统计学意义。

表4：PTZ治疗小鼠阵挛性和强直性发作的有效抗惊厥药。

在表2-4中，实施例编号对应于参考实施例编号中制备的化合物。例如，实施例2对应于化合物8。

测试化合物在PTZ模型中都显示非常有效的抗惊厥作用。

编号实施方式

在一些实施方式中，本公开涉及以下实施方式。

实施方式1：一种式(AI)或(AII)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药；

其中，

表示单键或双键；以及

当

中的一个是双键时，另一个

是单键并且R⁵不存在；

当

两者都是单键时，则R⁵是氢；

R²、R⁴、R⁶、R⁷、R^11a、R^11b、R¹²和R¹⁶各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

可替代地，R^11a和R^11b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；或R^11a和R^11b连接形成氧代(＝O)基团；

R³是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；

R¹⁰是氢、卤素、氰基或取代或未取代的烷基；

R^19a是氢、取代或未取代的烷基、或-OR^A19，其中R^A19是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或取代或未取代的碳环基；

R^19b是氢或取代或未取代的烷基；

可替代地，R^19a和R^19b连接形成氧代(＝O)基团，或R^19a和R^19b与它们都连接的碳原子一起形成任选含有选自N、O或S的一个或多个杂原子作为环成员的3-8元饱和、部分饱和或不饱和环；以及

R²⁰是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基或杂芳基-C₁-C₆烷基-，其中烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、以及杂芳基-C₁-C₆烷基-可以任选地被取代基取代，所述取代基选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、卤代烷基、取代或未取代的-C_6-C₁₂芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、卤素、硝基、氰基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢或者取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、卤代烷基、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

实施方式2：根据实施方式1的化合物，其中R³是任选地被烷氧基或一至三个卤素基团取代的C_1-6烷基，并且R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基(C_1-16烷基)-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、-C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

实施方式3：根据实施方式1的化合物，其中

两者均为单键并且R⁵和R⁴为α构型。

实施方式4：根据实施方式1的化合物，其中

两者均为单键并且R⁵和R⁴为β构型。

实施方式5：根据实施方式1的化合物，其中

两者均为单键并且R⁵和R⁶为α构型。

实施方式6：根据实施方式1的化合物，其中

两者均为单键并且R⁵和R⁶为β构型。

实施方式7：根据实施方式1的化合物，其中该化合物具有式(I-A)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

实施方式8：根据实施方式1的化合物，其中该化合物具有式(I-B)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

实施方式9：根据实施方式1的化合物，其中该化合物具有式(II-A)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

实施方式10：根据实施方式1的化合物，其中该化合物具有式(II-B)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

实施方式11：根据实施方式1-10中任一项的化合物，其中氮保护基、硫保护基或氧保护基是苄基。

实施方式12：根据实施方式1-11中任一项的化合物，取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、-(C₁-C₆烷基)-OH、碳环基、杂环基、芳基、C_6-C₁₂芳基-(C₁-C₆烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C₁-C₆烷基)-、-OR^A、-(C₁-C₆烷基)-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-(C₁-C₆烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C₁-C₆烷基)-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

实施方式13：根据实施方式1-12中任一项的化合物，其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

实施方式14：根据实施方式1-13中任一项的化合物，其中相同氮原子上的两个R^A基团一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

实施方式15：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R³是未取代的-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基-。

实施方式16：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R³是被烷氧基取代的C_1-6烷基。

实施方式17：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R³是被一至三个卤素基团取代的C_1-6烷基。

实施方式18：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R³为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃或-CH₂OCH₃。

实施方式19：根据实施方式18的化合物，其中R³为-CH₃。

实施方式20：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R²为氢、-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、取代或未取代的环丙基、氟或氯。

实施方式21：根据实施方式20的化合物，其中R²为-CH₃或-OCH₃。

实施方式22：根据实施方式21的化合物，其中R²为-OCH₃。

实施方式23：根据实施方式20的化合物，其中R²为氢。

实施方式24：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R^11a和R^11b都是氢。

实施方式25：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R^11a和R^11b一起形成＝O(氧代)。

实施方式26：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R^11a为-OH、-OCH₃、-OCH₂CH₃或-OCH₂CH₃CH₃，且R^11b为氢。

实施方式27：根据实施方式1、2和11-14中任一项的化合物，其中

两者都是单键并且R⁴和R⁶是氢。

实施方式28：根据实施方式1、2和11-14中任一项的化合物，其中一个

是单键，并且R⁴或R⁶中的至少一个是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、卤素、-CH₃或-CF₃。

实施方式29：根据实施方式28的化合物，其中R⁴或R⁶是氟。

实施方式30：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

实施方式31：根据实施方式30的化合物，其中R²⁰为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

实施方式32：根据实施方式31的化合物，其中R²⁰为-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、或烷氧基取代。

实施方式33：根据实施方式32的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的-C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-。

实施方式34：根据实施方式33的化合物，其中R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。

实施方式35：根据实施方式32的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的-C_3-12环烷基。

实施方式36：根据实施方式35的化合物，其中R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

实施方式37：根据实施方式32的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的-C_6-C₁₂芳基。

实施方式38：根据实施方式37的化合物，其中R²⁰为苯基。

实施方式39：根据实施方式37的化合物，其中R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的苯基。

实施方式40：根据实施方式32的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的5-12元杂芳基。

实施方式41：根据实施方式40的化合物，其中R²⁰是吡啶。

实施方式42：根据实施方式40的化合物，其中R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

实施方式43：根据实施方式30的化合物，其中R²⁰是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

实施方式44：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R⁷是氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

实施方式45：根据实施方式44的化合物，其中R⁷为氢。

实施方式46：根据实施方式44的化合物，其中R⁷为-CH₃。

实施方式47：根据实施方式44的化合物，其中R⁷为-OH或-OCH₃。

实施方式48：根据实施方式44的化合物，其中R⁷为-CH₂OCH₃。

实施方式49：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R¹²是氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

实施方式50：根据实施方式49的化合物，其中R¹²为氢。

实施方式51：根据实施方式49的化合物，其中R¹²为-CH₃。

实施方式52：根据实施方式49的化合物，其中R¹²为-OH或-OCH₃。

实施方式53：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R¹⁶是氢、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-OH、-OCH₃或-CH₂OCH₃。

实施方式54：根据实施方式53的化合物，其中R¹⁶为氢。

实施方式55：根据实施方式53的化合物，其中R¹⁶为-CH₃。

实施方式56：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。

实施方式57：根据实施方式56的化合物，其中R¹⁰为氢。

实施方式58：根据实施方式56的化合物，其中R¹⁰为-CH₃或氟。

实施方式59：根据实施方式56的化合物，其中R¹⁰为-CH₂OCH₃。

实施方式60：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R^19a和R^19b都是氢。

实施方式61：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R^19a为-C_1-6烷基且R^19b为氢或-C_1-6烷基。

实施方式62：根据实施方式61的化合物，其中R^19a为甲基且R^19b为氢。

实施方式63：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R^11a、R^11b、R¹²、R¹⁶、R^19a和R^19b中的至少一者为氢。

实施方式64：根据实施方式1-14中任一项的化合物，其中R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R^11a、R^11b、R¹²、R¹⁶、R^19a和R^19b都是氢。

实施方式65：根据实施方式64的化合物，其中R³是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基或C_3-12环烷基-C_1-6烷基-。

实施方式66：根据实施方式65的化合物，其中R³为甲基。

实施方式67：根据实施方式66的化合物，其中R²⁰是氢、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、5-12元杂芳基或5-12元杂芳基-C₁-C₆烷基-。

实施方式68：根据实施方式67的化合物，其中R²⁰为-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、硝基、氰基、取代或未取代的-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代，其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-，或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

实施方式69：根据实施方式68的化合物，其中R²⁰为-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其可任选被卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、或烷氧基取代。

实施方式70：根据实施方式69的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的-C_1-6烷基或C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-。

实施方式71：根据实施方式70的化合物，其中R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。

实施方式72：根据实施方式69的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的-C_3-12环烷基。

实施方式73：根据实施方式72的化合物，其中R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

实施方式74：根据实施方式69的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的-C₆-C₁₂芳基。

实施方式75：根据实施方式74的化合物，其中R²⁰为苯基。

实施方式76：根据实施方式74的化合物，其中R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的苯基。

实施方式77：根据实施方式69的化合物，其中R²⁰是取代或未取代的5-12元杂芳基。

实施方式78：根据实施方式77的化合物，其中R²⁰是吡啶。

实施方式79：根据实施方式77的化合物，其中R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

实施方式80：根据实施方式67的化合物，其中R²⁰是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

实施方式81：根据实施方式1的化合物，其中该化合物具有式(I-E1)或(I-F1)的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R³是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基或-C_2-6炔基，各自任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代；

R¹⁰是氢、卤素、氰基、或-C_1-6烷基，其中-C_1-6烷基任选被卤素或-C_1-3烷氧基取代；以及

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基-C₁-C₆烷基-、或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

实施方式82：根据实施方式81的化合物，其中R³是任选地被一至三个选自卤素或-C_1-6烷氧基的基团取代的-C_1-6烷基。

实施方式83：根据实施方式82的化合物，其中R³为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₂CH₃或-CH₂OCH₃。

实施方式84：根据实施方式83的化合物，其中R³为-CH₃。

实施方式85：根据实施方式81-84中任一项的化合物，其中R¹⁰为氢、卤素、氰基、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃或-CH₂SCH₃。

实施方式86：根据实施方式1的化合物，其中该化合物具有式(I-G1)的结构

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药，其中：

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代；

其中R^A独立地是氢、取代或未取代的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、碳环基、杂环基、芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基、杂芳基-C₁-C₆烷基-、与氧连接时的氧保护基、与硫连接时的硫保护基、或与氮连接时的氮保护基；或者两个R^A基团可以与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；

其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH₂CN、-CH₂CH₂CN、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂SCH₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、噁唑、吡唑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

实施方式87：根据实施方式86的化合物，其中R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_1-6卤代烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、C₆-C₁₂芳基-C₁-C₆烷基-、杂芳基-C₁-C₆烷基-、或5-12元杂芳基，其各自可任选被卤素、硝基、氰基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、-C_3-12环烷基、3-12元杂环基、-C₆-C₁₂芳基、5-12元杂芳基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A或-NR^AS(＝O)₂R^A取代。

实施方式88：根据实施方式81-87中任一项的化合物，其中R²⁰为氢、-C_1-6烷基、-C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C₁-C₆烷基-、-C₆-C₁₂芳基或5-12元杂芳基，其各自任选被取代。

实施方式89：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。

实施方式90：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

实施方式91：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰为苯基。

实施方式92：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的苯基。

实施方式93：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰是吡啶。

实施方式94：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

实施方式95：根据实施方式88的化合物，其中R²⁰是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

实施方式96：根据实施方式81-88中任一项的化合物，其中氮保护基、硫保护基或氧保护基是苄基。

实施方式97：根据实施方式81-88中任一项的化合物，其中相同氮原子上的两个R^A基团一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。

实施方式98：根据实施方式1-12中任一项的化合物，其中取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-甲基羟基、吗啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-乙基甲氧基、-甲基环丙基、-OR^A、-C(＝O)R^A、-C(＝O)OR^A、-OC(＝O)R^A、-OC(＝O)OR^A、-C(＝O)NR^AR^A、-NR^AR^A、-NR^AC(＝O)R^A、-OC(＝O)NR^AR^A、-NR^AC(＝O)OR^A、-NR^AC(＝O)NR^AR^A、-SR^A、-S(＝O)R^A、-S(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂OR^A、-OS(＝O)₂R^A、-S(＝O)₂NR^AR^A、或-NR^AS(＝O)₂R^A，其中R^A独立地是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、-乙基甲氧基或-甲基环丙基或两个R^A基团可与它们所连接的原子一起形成杂环基或杂芳基环。

实施方式99：根据实施方式1、69或88的化合物，其中化合物是：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。

实施方式100：一种药物组合物，其包括根据实施方式1-99中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体。

实施方式101：根据实施方式100的药物组合物，其还包括至少一种另外的治疗活性剂。

实施方式102：一种在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的方法，其包括向受试者施用有效量的实施方式1-99中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。

实施方式103：根据实施方式102的方法，其中CNS相关障碍是睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣

实施方式104：根据实施方式102的方法，其中化合物经口、皮下、静脉内或肌内施用。

实施方式105：根据实施方式102的方法，其中化合物长期施用。

实施方式106：一种在有需要的受试者中诱导镇静和/或麻醉的方法，其包括向受试者施用有效量的实施方式1-99中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请指示本公开所属领域技术人员的水平。出于所有目的，所有出版物，专利和专利申请均以引用的方式并入本文中，其程度如同每一单独出版物或专利申请具体且单独地指示以引用的方式并入一样。本文中的任何内容都不应被解释为承认本公开由于先前公开而无权先于这种公开。本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请指示本公开所属领域技术人员的水平。出于所有目的，所有出版物，专利和专利申请均以引用的方式并入本文中，其程度如同每一单独出版物或专利申请具体且单独地指示以引用的方式并入一样。本文中的任何内容都不应被解释为承认本公开由于先前公开而无权先于这种公开。

受益于在前面的说明书和相关附图中呈现的教导，本文所述的公开内容的许多修改和其它实施方式对于这些公开内容所属领域的技术人员来说将是显而易见的。因此，应当理解，本公开不限于所公开的特定实施方式，并且修改和其它实施方式旨在包括在所附权利要求的范围内。尽管这里采用了特定的术语，但是它们仅用于一般的和描述性的意义，而非用于限制的目的。

虽然已经结合本公开的特定实施方式描述了本公开，但是应当理解，本公开能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖本公开的任何变化、使用或修改，其通常遵循本公开的原理并包括在本公开所属领域内的已知或常规实践内的偏离，以及可应用于上文所述的基本特征和随后的所附权利要求的范围内。

Claims (16)

1.一种式(I-G1)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

R²⁰是氢、-C_1-6烷基、-C_3-10环烷基、C_3-10环烷基-C₁-C₆烷基-、苯基、吡啶、噁唑、吡唑或N-甲基吡唑，它们各自任选被卤素、氰基、或烷氧基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是-CH₃、-CF₃、-CH₂CH₃、-i-Pr、-n-Pr、-i-Bu、-s-Bu、-t-Bu、-CH₂环丙基、-CH₂CN或-CH₂CH₂CN。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是苯基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的苯基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是吡啶。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是被一个或多个卤素、氰基或烷氧基取代的吡啶。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R²⁰是噁唑、吡唑或N-甲基吡唑。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物是：

或其药学上可接受的盐。

10.一种药物组合物，包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含至少一种另外的治疗活性剂。

12.有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中治疗CNS相关障碍的药物中的应用。

13.根据权利要求12所述的应用，其中，所述CNS相关障碍是睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、或耳鸣。

14.根据权利要求12所述的应用，其中，经口、皮下、静脉内或肌内施用所述化合物。

15.根据权利要求12所述的应用，其中，长期施用所述化合物。

16.有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的受试者中诱导镇静和/或麻醉的药物中的应用。