JPS60132982A - ラクトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はラクトン誘導体に関する。

本発明のラクトン誘導体は、文献未載の新規化合物であ
って、下記一般式（Ｉ）で表わされる。

Ｒ１は水素原子又は水酸基を、Ｒ２は水素原子、水酸基
、低級アルカノイルオキシ基又はトリ（低級アルキル）
シリルオキシ基を、Ｒ３は水素原子、低級アルカノイル
オキシ基又はトリ（低級アルキル）シリルオキシ基をそ
れぞれ示す。但しＲ１、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子で
ある場合を除く。〕 本明細書においてＲ２及びＲｅで定義される低級アルカ
ノイルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、へキサノイ
ルオキシ基等の炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げら
れる。またトリ（低級アルキル）シリルオキシ基として
は、例えばトリメチルシリルオキシ、トリエチルシリル
オキシ、トリプロピルシリルオキシ、トリーｔｅｒｔ−
ブチルシリルオキシ、トリペンチルシリルオキシ、トリ
へキシルシリルオキシ、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシ
リルオキシ、ジメチル−プロピルシリルオキシ、ジメチ
ル−ペンチルシリルオキシ、ジエチル−へキシルシリル
オキシ、メチル−エチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキ
シ、メチル−プロピル＝ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ
基等の炭素数１〜６のアルキル基を３個有するトリアル
キルシリルオキシ基が挙げられる。

本発明の化合物は、心筋収縮力を増加させる作用（陽性
変力作用）を有し、例えばうっ血性心不全等の心疾患の
治療のための強心剤として有用である。本発明の化合物
は心拍数にはほとんど影響を及ぼすことはない。また従
来からのジキタリス等の強心剤は、安全域が狭いことも
あり、ジキタリス中毒、期外収縮、房室ブロック等の心
電図異常及び胃腸系や神経系に対する副作用が認められ
たが、本発明化合物は従来のジキタリス等の強心剤と比
較して上記副作用が極めて弱いという特徴を有している
。

本発明の化合物は、種々の方法により製造されるが、そ
の好ましい一例を挙げれば例えば下記反応行程式−１に
示す方法により製造される。

反応行程式−１ （Ｉ［） 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｒ４は水酸基
又はオキソ基を示す。〕 上記反応行゛程式−１に示される反応は、本発明者等が
見い出した新規な反応であり、本発明の化合物（Ｉ＞は
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に過酸を反応させる
ことにより製造される。即ち一般式（Ｕ）の化合物を適
当な不活性溶媒に溶解し、次にこの溶液に有機過酸を添
加し、有機過酸による酸化反応を行なわせればよい。有
機溶媒としては、処理すべき化合物及び有機過酸を溶解
し得るものであれば特に限定な（広（使用できる。その
具体例としては、例えばクロロホルム、二塩化メチレン
、四塩化炭素、トリクロルエチレン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等を例示
することができる。また有機過酸としても特に限定なく
広く使用でき、その例としては例えば過安息香酸、メタ
クロロ過安息香酸、メタニトロ過安息香酸、バラニトロ
過安息香酸、３，５−ジニトロ過安息香酸等の過安息香
酸類、過蟻酸、過酢酸等を例示することができる。

有機過酸の使用」としては、通常化合物（ＩＩ）に対し
て有機過酸を１〜５倍ｍ１好ましくは２〜３倍量使用す
るのがよい。本発明では有機過酸をそのまま添加しても
よいし、予め溶媒に溶解したものを添加してもよい。こ
こで用いられる溶媒としては、上記した有機溶媒と同一
のものを挙げることができる。上記酸化反応は通常室温
〜溶媒の還流濃度下、好ましくは室温〜７０℃にて好適
に進行し、一般に２０分〜４０時間で酸化反応は完結す
る。

上記一般式（Ｉ）中ＲＩ２が低級アルカノイルオキシ基
又はトリ（低級アルキル）シリルオキシ基である化合物
の場合には、該化合物を水、メタノール、エタノール等
の低級アルコール又はこれらの混合溶媒中、帽り硫酸、
塩化アルミニウム等の無１１１１Ｌ酢酸、４Ｍｌ！等の
有機酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩
基、アンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基等の存
在下に通常Ｏ〜１００℃程度、好ましくは０〜５０℃付
近で１０分〜４８時間程度処理することにより、上記一
般式（Ｉ）中Ｒ２が水酸基である化合物（以下「化合物
（Ｉ−Ａ）Ｊという）に変換することができる。

また上記一般式（Ｉ）中Ｒ２が低級アルカノイルオキシ
基を示す化合物は、化合物（Ｉ−Ａ）をアシル化するこ
とにより得ることができる。該アシル化反応は、アシル
化剤として例えば炭素数１〜６のアルカン酸パライト、
アルカン酸無水物を用いて常法に従い行なわれる。酸ハ
ライドを用いる反応は、不活性溶媒中、必要であれば脱
へ〇ゲン化水素剤、例えばトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニ
リン等のアミン類を用いて、−５０〜１５０℃の温度範
囲内で、１〜２４時間程度を要して行なわれる。また酸
無水物を用いる反応は、不活性溶媒中、室温〜２００℃
の温度範囲で、１〜１０時間程時間待なわれる。上記各
反応における不活性溶媒としては、例えばニトロベンゼ
ン、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類：ピリジン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類：メチルエーテル
、エチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類
を使用することができる。

また上記における化合物（Ｉ−Ａ）に対するアシル化剤
の使用割合は、通常前者１モルに対して後者を１モル以
上、好ましくは１〜５モル量とするのがよい。

上記一般式（Ｉ）中Ｒ２がトリ（低級アルキル）シリル
オキシ基を示す化合物は、化合物（Ｉ−Ａ＞をトリ（低
級アルキル）シリル化することにより得ることができる
。このトリ（低級アルキル）シリル化反応は、シリル化
剤として例えばジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルトリ
フルオロメタンスルホナート等の炭素数１〜６のトリア
ルキルシリル低級アルカンスルホナート類、トリメチル
シリフレクロリド等の炭素数１〜６のトリアルキルシリ
ルハライド等を例示できる。該反応は、不活性ｌ媒中、
塩基性触媒の存在下、−３０〜５０℃の温度範囲で１０
分〜１５時間程度要して行なわれる。上記反応において
用いられる不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、へキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる
。また塩基性触媒としては、ピリジン、キノリン、ルチ
ジン、イミダゾール等の有機塩基類を例示できる。シリ
ル化剤の使用量としては、通常化合物（Ｉ−Ａ）に対し
て少なくとも等モル、好ましくは等モル−３倍モルロと
するのがよい。

上記一般式（Ｉ）中Ｒ３が低級アルカノイルオキシ基を
示す化合物は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされる化合
物をアシル化することにより得ることができる。一般式
（Ｉ［［）の化合物のアシル化は、前記化合物（Ｉ−Ａ
）のアシル化と同様の反応条件下に行なうことができる
。

上記で用いられる一般式（ＩＩＩ）の化合物は、文献未
載の新規化合物であり、該化合物は例えば一般式 Ｃ式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。〕で表わされ
る化合物に過酸を反応させることにより製造される。一
般式（ＩＶ）の化合物と過酸との反応は、前記一般式（
ＩＦ）の化合物と過酸との反応と同様の反応条件下に行
なうことができる。

さらに上記一般式（Ｉ）中Ｒ９がトリ（低級アルキル）
シリルオキシ基を示す化合物は、上記一般式（Ｉ［［）
の化合物をトリ（低級アルキル）シリル化することによ
り得ることができる。一般式（ＩＩＩ）の化合物のトリ
（低級アルキル）シリル化は前記化合物（Ｉ−Ａ）のト
リ（低級アルキル）シリル化と同様の反応条件下に行な
うことができる。

斯くして得られる本発明の目的化合物は、通常の単離手
段、例えば再結晶、溶媒抽出方法、高速液体クロマトグ
ラフィー等のカラムクロマトグラフィー、蒸留等の手段
により反応混合物から容易に単離、ＩＦ製される。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（Ｉ）の化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増母剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤
、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、
ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバ
ター、水素添加油等の崩壊抑Ｕ剤、第４級アンモニウム
塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリヒ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン
、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タ
ルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコ
ール等の滑沢剤等が例示でき−る。さらに錠剤は必要に
応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末
、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラ
ミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを
広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼ
ラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。

注射剤として調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤及びｍ濁剤の形態に成形するに際しては、希釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる
。

なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（Ｉ）の化
合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中１〜７０重量％、好ましくは１
〜３０重量％である。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形
態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与さ
れる。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更
には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択される
が、通常有効成分である一般式（Ｉ）の化合物の曾は１
日当り体！１１ｋｏ当り約０−．００１〜１１１３とす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を０．０
１〜２５ＩＩ１ｇ含有せしめるのがよい。

以下に実施例、参考例、条理試験結果及び製剤例を挙げ
る。

実施例１ ５β、１４β、−ジヒドロキシ−カルトド−２０（２２
）−■／７−１’ドー３−オ＞Ｏ，２０８ｏ　ｔ−乾燥
クロロホルム５ＩＩ１１に溶解し、これに■−りロロ過
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）Ｏ，１３８ｏ　を［＋え、室温
で３２時間撹拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣
をクロロホルム：メタノール−１＝１の溶媒に溶解し、
セファデックスＬＨ−２０（１００ｍＧ＞に付し、クロ
ロホルム：メタノール−１：１でＲ開して過剰のＭＣＰ
ＢＡを除去する。

得られたＭＣＰＢＡを含まない酸化生成物０．２３７０
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１１出液；ベ
ンゼン＝７セトンー２：１）で精製し、ベンゼン−アセ
トンより再結晶して下記式（Ｉａ　）で表わされるＡ−
ホモ−５，１４−ヒドロキシ−３−オキサ−５β、１４
β−カルド−２０（２２＞−エフライド−３８−オン（
以下「化合物（Ｉａ）Ｊという）を０．０８２Ｇ得る。

（Ｉａ　） ｌｐ、２６０−２６２℃ ｚＯＨ ＵＶ　λ　：２１６ｒｖ（ε１４２００）［α］：５：
３３．７°　（ｃ＝０．１７、メタノール） ＩＲν０′　： ３５２５．３４２５．３３４５゜ ２９５５、　１７２０．　１７０５゜ １６２０、　１４３５．　１４１０゜ １３１０、　１２９３．　１１９４゜ １１７５、　１１４０．　１１３０゜ １０７０、　１０５５．１０２Ｂ。

１０１５．９５０，９１０，８９５゜ ８６０ＣＩ−’ ＭＳ　ｌ／Ｚ；３８６（Ｍ”−１８＞ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２）ＣＤＣ９ｓ、δ　：５．９
０　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ４．９６　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝１８．ＯＨ７’）４．８
０　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−１８，０Ｈ７）４．２６　（１
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３，２Ｈｚ　。

１０、　７Ｈ２） ４．０７　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ　。

５、　３Ｈｚ　＞ ３．４６　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−１３，７Ｈｚ　）２．８
１　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０゜５．６Ｈｚ　） ２．４９　（１）１．ｄ　、Ｊ−１３，７８Ｚ　）１．
００　（３Ｈ，ｓ　） ０．９０　（３Ｈ，ｓ　） 元素分析値（Ｃｐ　３Ｈａ　２Ｏｓとして）Ｃ（％）　
Ｈ（％） 計算値　６８．２９　７．９７ 分析値　６８．１２　８．１４ 実施例２ シトキシン−１６−アセテート１．０２１（ｌを乾燥ク
ロロホルム８−に溶解し、これにＭＣＰＢＡＯ，５０９
（］を加え１２時間還流下に撹拌する。

次いでＭＣＰＢＡｏ、５０９ｃ＋と乾燥クロロホルム２
−を追加し、さらに１２時間還流下に撹拌する。反応溶
液を冷却し析出する結晶を枦去した後、炉液を濃縮する
。得られた残渣をクロロホルム：メタノール＝１＝１の
溶媒に溶解し、セファデックスＬＨ−２０（２００ｍＧ
＞に付し、同溶媒で展開して酸化生成物０．８５６＋＋
を得る。得られた酸化生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１
→１：２）で精製し、ついで高速液体クロマトグラフィ
ー（ウォーターズ社製、モデル４４０）により分画する
。カラムはし８４１０（ＯＤＳ直径１０ＩｌＩｆｆｌＸ
３ＯＣＩＩ１１東洋曹達工業−社製）を使用し、アセト
ニトリル：メタノール：水＝１：５：９を展開溶媒とし
て毎分３或で溶出する。紫外吸収計（２５４ｎｏ＋）な
らびに示差屈折計で検出を行ない、８．４１１１（ｌの
式（Ｉｂ　’）で表わされるＡ−ホモ−１４−ヒドロキ
シ−１６−アセチルオキシ−３＝オキサ−５β、１４β
、１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３８−
オン（以下［化合物（Ｉｂ）Ｊという）及び４．１１０
の式（Ｉｃ　）で表わされるＡ−ホモ−１４−ヒドロキ
シ−１６−アセチルオキシ−３８−オキサ−５β、１４
β。

１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
（以下［化合物（ＩＣ）］という）を得る。

（Ｉｂ　＞ 、Ｕ （Ｉｃ　） 化合物（Ｉｂ　）　： ■Ｉ）、２４０−２４２℃ ＵＶ　λ””：　２１３．５ｎｉ（ε１３８００）ＩＲ
νＫＢｙ　。

３５２５．３４７０．２９５０゜ ２８８０．１７９０．１７４０゜ １７２Ｂ、１６３４，１４４３゜ １３８２．１３６４，１２８２゜ １２５８．１２４２，１１８８゜ １１６０．１１１０．１０７８゜ １０６３．１０３０．９７８゜ ８９１　ｃｒ’ ＭＳ　ＩＩｌ／ｚ　；４０４（Ｍ”） ’ＨＮＭＲＣＤＣ（１３，６： ５、　９９　（１Ｈ，ｂｒ、ｓ、） ５．４９　（１）１．ｄｄｄ　、Ｊ＝９．３゜８．８．
２．７Ｈｚ　） ４．９７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８．１゜１、　５Ｈ２
） ４．８４　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１８．　１゜１．５Ｈ２
） ４．２６　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３，２゜１０．８Ｈ２
） ４．０８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３，２゜５．１Ｈ２） ３．　２０　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−８，８Ｈｚ　）３、　
１０　（１Ｈ，ｂｒ、ｔ、Ｊ−１３，７Ｈｚ） ２．７４　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５．６゜９．３Ｈｚ　
） ２、　２５　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−１３，７Ｈｚ　）１．
９８　（３Ｈ，ｓ　） １．０１　（３Ｈ，ｓ　） ０．９６　（３１−１，ｓ　） 化合物（Ｉｃ　）　： ｍｐ、２５５−２５７℃ Ｍ　ａ　０Ｈ。

ＵＶ　λ　、２１４ｎｍ（ε１４３００）ＩＲνＫ　Ｂ
　ｒ　： 與ＷａＸ ３５２５．２９５０．２８９０゜ １７９３．１７４０．１７１０゜ １６１２．１４４５．１３６８゜ １３５１．１３０２．１２９０゜ １２６９．１２４８．１１８７゜ １１６８．１１２０．１０９１゜ １０６８．１０５９．１０４０゜ １０２０．９８９．９４６，８９５゜ ８７５ｃｍ” ＭＳ　ｒａ／ｚ　：４４６（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲＣＤＣ＋２３．　δ： ６．００　（１Ｈ，ｂｒ、ｓ） ５．４９　（１Ｈ，ｄｄｄ　、Ｊ−９，３゜８．８．２
．８Ｈ２） ４．９６　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１８，１゜２．０Ｈｚ　
＞ ４．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８，１゜２、ＯＨ２） ４．５８　（１１−１，ｄｄ、Ｊ−１３，２゜１０．３
Ｈ２） ３．９４　（１Ｈ，ｂｒ、ｄ　、Ｊ＝１３゜２Ｈｚ） ３．２０　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８．８Ｈｚ　）２．７３
　（２Ｈ） ２．４２　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１４，６゜７．３１−１
２　） １．９８　（３Ｈ，ｓ　） １．０２　（３Ｈ，ｓ　） ０．９６　（３Ｈ，ｓ　） 実施例３ １２．１４−ジヒドロキシ−５β、１２β。

１４β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
０．１０５（＋を乾燥クロロホルム２−に溶解し、これ
にＭＣＰＢＡＯ，０８８ｏを加えて室温で１６時間撹拌
する。減圧下に濃縮して得られた残渣をクロロホルム：
メタノール−１：１の溶媒の少量に溶解し、セファデッ
クスＬＨ−２０（５０ｍ）に付し、同溶媒で展□開して
０．０７６Ｑの酸化生成物を得る。得られた酸化生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ社製モデ
ル４４０）により分画する。カラムとしてはＬＳ４１０
　（ＯＤＳ直径１０ｃｍｘ　３０ｃｍ、東洋曹達工業■
社製）を使用し、展開溶媒としてアセトニトリル：メタ
ノール：水−１：６：９を用いる。

紫外吸収計（２５４ｎｍ）及び示差屈折計を用いて検出
を行ない、毎分４ｍＧで溶出し、再度展開溶媒をアセ］
・ニトリル：メタノール：水＝１：２：９に変更して高
速液体クロマトグラフィーを行ない、８．８１１１の式
（Ｉｄ　）で表わされるＡ−ホモ−１２，１４−ジヒド
ロキシ−３−オキサ−５β。

１２β、１４β−カルリド−２０（２２）−エフライド
−３８−オン（以下［化合物（Ｉｅ）Ｊという）及び９
．８１１ｏの式（ｒｅ　）で表わされるＡ−ホモ−１２
，１４−ジヒドロキシ−３８−オキサ−５β、１２β、
１４β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
（以下［化合物（Ｉｅ）Ｊという）を得る。

（Ｉｄ　＞　（Ｔｅ　） 化合物（Ｉｄ）： ｉｐ、２５５−２５７℃ ［α］２８４４．８°　（ｃ＝０．１３．メタノール） ＵＶ　λ”。Ｈ：２１７ｎｉ（ε１６１００）ＩＲνに
Ｂｒ； ３５３０．２９５０．２８７５゜ １７４０．１７１５．１６２Ｂ。

１４４０．１４００．１２９３゜ １２８０．１２５２．１１８０゜ １１７０．１１００．１０８８゜ １０６６．１０２８．１０１１゜ ９６０、．９００．　８６０ｃｒ’ ＭＳ　ｍ／ｚ　：４０４（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲＣＤＣｌ２５　、δ； ５、９５　（１Ｈ，ｂｒ、ｓ） ４．９０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１８，１゜１．７Ｈ２） ４．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８，１゜１．７Ｈ７’
） ４．２５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１３，２゜１０．５Ｈ２
） ４．０９　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３，２゜６．３Ｈｚ　
） ３．４３　（１Ｈ，ｌ　） ３．３２　＜１１．ｄｄ、Ｊ−９，５゜６．４Ｈｚ　＞ ３．０８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３，９゜１２．５Ｈ２
） ２．２６’（ＩＨ，ｄ　、Ｊ、−１３，９Ｈｚ　）１．
０２　（３Ｈ，ｓ　） ２．８３　（３Ｈ，ｓ　） 化合物（Ｉｅ　）　： ｉｐ、２９５−２９８℃（分解） ［α］２８５２．１°　（０＝０．１３．メタノール） ＭｅＯＨ。

ＵＶ　λ　、２１７ｎＩｌ（ｇ１４６００）ＩＲ、ＫＢ
ｒ　。

ｍ　ａ　ｘ　’ ３５７５．３５００，２９５０゜ ２Ｂ８０．１７９０．１７３２゜ １６３４．１４００．１３００゜ １２９１．１２６５．１２５４゜ １１８０．１１４０．１１１０゜ １０６７．１０５２．１０２０゜ ９５５．８９０．８４９ｃｒ’ ＭＳ　ｌ／Ｚ　：４０４　（Ｍ÷　） ’ＨＮＭＲＣＤＣＱ　ａ　、δ　： ５．９６　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ４．８９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１８，１゜１．７Ｈｚ） ４．８１　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１８，１゜１．７Ｈ２） ４．５５　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１２，９゜９、　５Ｈ２
） ３．９５　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−１２，９Ｈｚ　）３．４
６　（１Ｈ，ｌｌ　＞ ３．３２　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−９，８゜６、　６Ｈ２） ２．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１４，２゜１３．４Ｈｚ
） ２．４３　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１４，２゜７．３Ｈｚ　
） １．０４　（３Ｈ，ｓ　） ０．８３　（３Ｈ，Ｓ　） 実施例４ １２−アセチルオキシ−１４−ヒドロキシ−５β、１２
β、１４β−カルド−２０（２２）−工ノライドー３−
オン０．７ｏ　、ＭＣＰＢＡｏ、６０５０及び塩化メチ
レン１５戚の混合物を室温で１２時間撹拌する。反応溶
液を塩化メチレンで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、ついで硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン−酢酸エチル−１
＝１→１：４）でｍ製し、ついで高速液体クロマトグラ
フィー（ウォーターズ社製　モデル４４０）により分画
する。カラムとしてはＬＳ４１０（直径４．６ＩＩｌＩ
ｌｘ３０ＣＩＩｌ）を使用し、展開溶媒としてメタノー
ル：水−１＝１を使用し、検出にはＵｖ検出器（２４０
ｎｍ）を用いて、１８４■ａの式（Ｉｆ　＞で表わされ
るＡ−ホモー１２−アセチルオキシ−１４−ヒドロキシ
−３８−オキサ−５β、１２β、１４β−カルド−２０
（２２）−エフライド−３−オン（以下「化合物（Ｉｆ
）Ｊという）及び１６９園σの式（Ｉｎで表わされるＡ
−ホモ−１２−アセチルオキシ−１４−ヒドロキシ−３
−オキサ−５β、１２β。

１４β−カルド−２０（２２）−エフライド−３ａ−オ
ン（ＪＸ下［化合物（Ｉｏ）Ｊという）を得る。

（Ｉｆ　）　（ｉ　） 化合物（Ｉｆ）ニ ーｐ、２５４−２５６℃ ８ ［（２１６３，８°　（ｃ−０，６１，クロロホルム） ＩＲνＫＢｒ　； ３６００．１７８２．１７３２゜ １６３２ｃａ＋−’ ＭＳ　ｍ／ｚ　：４４６（Ｍ”） ’８７ＮＭＲ（４００ＭＨ２）　ＣＤＣ（ｉｓ　、δ：
０．９１　（３Ｈ，ｓ　） １．０２　（３Ｈ，８） ２．１１　（３Ｈ，ｓ　） ２．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１５，１゜８．４Ｈｚ　
） ２．７５　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−１３，８Ｈｚ　）２．９
０　（ＩＨ，ｌ　） ３．９４　（１Ｈ，、ｄ　、Ｊ−１３，５Ｈｚ　）４．
５６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１０，０゜１３．５Ｈｚ　＞ ４．６４　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−４，３゜１２．２Ｈ２） ４．７７　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，９゜１８．１Ｈ２） ４．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，９゜１８．１Ｈ２） ５．８６　（１Ｈ，ｓ　） 化合物（Ｉ（１）　： ｇｉｐ、１６４−１６６　℃ ［α］”８６３．１°　（ｃ−０，５９，クロロホルム
） ＫＢｒ　。

ＩＲν１１１ ３４８０．１７８１．１７３２゜ １６３０ｃｒ’ ＭＳ　ｓ／ｚ　：４４６（Ｍ”） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）　ＣＤＣＱｓ　、　δ；
０．９０　（３Ｈ，ｓ　） １．００　（３Ｈ，ｓ　） ２．０９　（３Ｈ，ｓ　） ２．９０　（ＩＨ，ｍ　） ３．０９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−１４，３Ｈ２）４．０７　
（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−６，５゜１３．３８Ｚ　） ４．２８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１０，０゜１３．３）１
ｚ） ４．６１　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−４，３゜１１．９Ｈｚ） ４．７８　（１）（、ｄｄ、Ｊ＝１．６゜１８．１Ｈ２
） ４．８８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１８．１Ｈ２） ５．８６　（１Ｈ，ｓ　） 実施例５ １６−アセチルオキシ−１４−ヒドロキシ−５β、１４
β、１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−
オン１．００　、ＭＣｐＢ八０、へ６２１＋１＜１及び
塩化メチレン２０舖の混合物を室温で１２時間撹拌する
。反応液を塩化メチレンで希釈後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ついでｉ酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残漬をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル−
１：１）にて精製後、高速液体クロマトグラフィー（ウ
ォーターズ社製モデル４４０）により分画する。カラム
はＬＳ４１０（直径４．６１１Ｘ３０ＣＩｌｌ）を用い
、展開溶媒としてメタノール：水＝１：１を使用して、
３６０ｉｏの式（Ｉｈ　）で表わされるＡ−ホモ−１６
−アセチルオキシ−１４−ヒドロキシ−３８−オキサ−
５β、１４β。

１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
（以下「化合物（Ｉｈ）Ｊという）及び３８５１０の式
（工１）で表わされるＡ−ホモ−１６−アセチルオキシ
−１４−ヒドロキシ−３−オキサ−５β、１４β、１６
β−カルリド−２０（２２）−エフライド−３８−オン
（以下［化合物（Ｉｉ）Ｊという）を得る。

ｕ （Ｉｈ） （Ｉｉ　） 化合物（Ｉｈ）： ｉｐ、２５１−２５２℃ ［α］１８６．９２°　（ｃ−０，６５，クロロボルム
） ＩＲν０′　： ３５３０．１８００．１７４５゜ １７１８．１６１９ｃｍ＝ ＭＳ　ｉ／ｚ　：４４６（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）　ＣＤＣＧ３．６　；
０、９５　＜３ｔ−（、ｓ　） １．０２　（３Ｈ，Ｓ　） １．９７　（３Ｈ，ｓ　） ３６− ２．４１　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，８゜１４．３Ｈ２） ２．７１　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−９，５゜１５．７Ｈｚ） ２．７３　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−１４，３Ｈｚ　）３、　
１９　（１）１．ｄ　、Ｊ−９，５Ｈｚ　）３．９３　
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−１３，２Ｈｚ　）４．５８　（１Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝１０．０゜１３．２Ｈ２） ４．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１８．４Ｈｚ　
） ４．９５　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１８．４Ｈｚ　
） ５．４７　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−２，８゜９、　５Ｈ２）
　’ ５．９９　（１Ｈ，ｓ　） 化合物（Ｉｉ　）　： ｉ＋９．１４８−１５１℃ ［α］１８１１．１°　（ａ、−０，６４，クロロホル
ム） ＩＲν０′　； ３４８０．１７８０，１７４０゜ １６３２ｃｍ” ＭＳ　ｍ／ｚ　：４４６（Ｍ＋　） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）　ＣＤＣＱａ　、δ：０
．９５　（３Ｈ，ｓ　） １．０１　（３Ｈ，ｓ　） １．９８　（３Ｈ，Ｓ　） ２ン２４　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−１３，０Ｈｚ　）２．７
４　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．１゜１５．４Ｈ２） ３．１１（１日、ｔ　、Ｊ−１３，０Ｈｚ　）３．２０
　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−９，１Ｈｚ　）４．０７　（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝５．４゜１３．０Ｈ７） ４．２６　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．８゜１３．０ｆ−
１ｚ　） ４．８４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４゜１８．１Ｈｚ） ４．９７　（１Ｈ，、ｄｄ、Ｊ−１，４゜１８．１Ｈ２
） ５．４８　（１Ｈ，ｔｄ、Ｊ−２，７゜９．１Ｈｚ） ５．９９　（１Ｈ，ｓ　） 実施例６ １２．１４−ジヒドロキシ−５β、１２β。

１４β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
を実施例３と同様に酸化して得られた１２゜１４−ジヒ
ドロキシ−３−オキサ−５β、１２β。

１４β−カルリド−２０（２２）−エフライド−３ａ−
オン及び１２．１４−ジヒドロキシ−３８−オキサ−５
β、１２β、１４β−カルド−２０（２２）−エフライ
ド−３−オンの混合物２００＋１１０．２．６−ルチジ
ン０．０８５ｍＧ、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル
トリフルオロメタンスルホナート０．１４５１１１２及
び塩化メチレン５１１１の混合物を０℃で１０分撹拌す
る。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後乾
燥する。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ベンゼン：酢酸エチル−１：
１）にて精製し、ついで高速液体クロマトグラフィー（
ウォーターズ社製、モデル４４０）により分画する。カ
ラムＧｅｔ　Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ　Ｓ　ｉ　６０　
（直径４、６ｍ１ｘ３０ｃＩｌ）を使用し、展開溶媒と
して塩化メチレン：アセトニトリル−４＝１を使用し、
５７ｍｏの式（Ｉｊ）で表わされるＡ−ホモ−１２−ジ
メチル−ｔａｒｔ−ブチルシリルオキシ−１４−ヒドロ
キシ−３ａ−オキサ−５β、１２β、１４β−カルリド
−２０（２２）−エフライド−３−オン（以下［化合物
（ＩＪ）Ｊという）及び７０ｍ。

の式（Ｉｋ　）で表わされるＡ−ホモ−１２−ジメチル
−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ−１４−ヒト０キシ−
３−オキサ−５β、１２β、１４β−カルリド−２０（
２２）−エフライド−３８−オン（以下「化合物（Ｉｋ
）Ｊという）を得る。

（Ｉｊ　） （Ｉｋ　） 化合物（Ｉｊ　）　： ｉｐ、２２７−２２９℃ ［α１１８２７．１°　（ｃ−０，６８，クロコホルム
） ＩＲνＫ　Ｂ　ｒ　： ３４６０．１７４０．　１６２００ｍ−’ＭＳ　ＩＩｌ
／ｚ　：４６１　（Ｍ”−５７＞’）Ｉ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨ２）　ＣＤＣＱｓ　、δ８０．０５　（３Ｈ，ｓ
　） ０．０８　（３Ｈ，ｓ　） ０．８１　（３Ｈ，ｓ　） ０．９１　（９Ｈ，ｓ　） １．０２　（３Ｈ，ｓ　） ２．４２　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝８．１゜１５．１Ｈｚ
） ２．７０　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ＝１０．０Ｈｚ　）３．１
８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．７゜９．５Ｈｚ　） ３．３７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４，３゜１１．３Ｈ２） ３．９４　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ＝１３．０Ｈｚ　）４．５
５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．７゜１３．０Ｈｚ　） ４．７７　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，４゜１７．８Ｈｚ） ４．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，４゜１７．８Ｈｚ　
） ５．８９　（ＩＨ，ｓ　） 化合物（Ｉｋ　）　： 醜ｐ、２０７−２０９　℃ ［αコニ１３　２１．０’　（ｃ−０，８４，りＯロホ
ルム） ＫＪｌｒ　・ ＩＲν、６、　・ ３４９０．１７５０．１７２０ １６２０ｃ■−１ Ｍ５　ｉｉ　／ｚ　：　４６１　（Ｍ”　−５７）’Ｈ
ＮＭＲ（４０’ＯＭＨｚ）　ＣＤＣＱａ、δ：０．０３
　（３Ｈ，ｓ　） ０．０７　（３Ｈ，ｓ　） ０．８１　（３Ｈ，ｓ　） ０．９０　（９Ｈ，Ｓ　） １．０１　（３Ｈ，ｓ　） ２．２５　＜ＩＨ，ｄ　、Ｊ−１３，２Ｈｚ　）３．０
８　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−１３，２Ｈｚ　）３、　１７　
（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５，４゜９．５Ｈｚ　） ３．３６　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４．３゜１１．１８Ｚ） ４．０８　（１１−１，ｄｄ、Ｊ−５，７゜１３．２８
Ｚ） ４．２４　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１０，３゜１３．２Ｈｚ
） ４．７８　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１７．５Ｈ２） ４．８７　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１７．５Ｈ２） ５．８９　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−１，６Ｈｚ　）実施例７ １４．１６−シヒドロキシー５β、１４β。

１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
を接記参考例１と同様に酸化して得られたＡ−ホモ−１
４，１６−シヒドロキシー３−オキサ−５β、１４β、
１６β−ヵルド−２０（２２）−エフライド−３８−オ
ン及びＡ−ホモ−１４゜１６−シヒドロキシー３８−オ
キサ−５β、１４β、１６β−カルド−２０（２２）−
エノライド＝３−オンの混合物１．０ｇ、ジメチル−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシリＪレクロライド５３２１Ｌイミダゾ
ール４９３　ｍｒＪ及びジメチルホルムアミド１Ｏ−の
混合物を室温で１２時開度拌する。反応混合物を濃縮後
、残渣をシリカゲルカラムク０マドグラフイー（溶出液
：ベンゼン：酢酸エチル−１＝１）にてｌｌ製後、高速
液体クロマトグラフィー（ウォーターズ社製、モデル４
４０）により分画する。カラムはＬ　１ｃｈｒｏｓｏｒ
ｂ　Ｓ　ｉ　６０　（直径４．６ｍｓｘ３Ｑｃｍ）を使
用し、展開溶媒として塩化メチレン：アセトニトリル−
４：１を使用して４１０１０の式（工１）で表わされる
Ａ−ホモ−１４−ヒドロキシ−１６−シメチルーｔａｒ
ｔ−ブチルシリルオキシ−３ａ−オキサ−５β、１４β
、１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オ
ン（以下「化合物（ＩＩ）Ｊという）及び３９０ｍｏの
式（Ｉｓ）で表わされるＡ−ホモ−１４−ヒドロキシ−
１６−シメチルーｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ−３−
オキサ−５β、１４β、１６β−カルド−２０（２２）
−エフライド−３８−オン（以下「化合物（Ｉｓ）Ｊと
いう）を得る。

〃 （１１） （ニー　） 化合物（ＩＩ　）　： ■ｐ、１３０−１３４℃ ［α］１９２６．９”　（ｃ−０，６２，クロロホルム
） ＩＲシ、６□　・ ３４８０．１７８０．１７４０ １６１９ｃｍ−’ ＭＳ　ｌ　／Ｚ　：４６１　（Ｍ　÷　−５７）’Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）　ＣＤＣＱｓ、δ：０．０２　
（３Ｈ，ｓ　） ０．０５　（３Ｈ，ｓ　） ０．８４　（９Ｈ，ｓ　） ０．９５　（３Ｈ，ｓ　） １．０１　（３Ｈ，Ｓ　） １．６６　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１４．６Ｈ２） ２゜３９　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，６゜１３．５）１２
　） ２．４９　（１１−１，ｄｄ、Ｊ−７，６゜１４．６Ｈ
２） ２．７３　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−１３，５Ｈｚ　）３．０
５　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３、９３　（１
Ｈ，ｄｄ、、）　−　０　、　８　。

１２．７Ｈｚ） ４．５９　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−９，７゜１２．７Ｈｚ） ４．６４　（１Ｈ，ｔｄ、Ｊ−１，６゜７、　６Ｈ２） ５．００　（２Ｈ，ｓ　） ５、　８７　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−２，２Ｈ２）化合物（
工■）： ｍｐ、２６０−２６１℃ ［α１１９　３４．７’　（ｃ−１，２４，クロロホル
ム） ＩＲνＫｎｒ　・ ｍａｎ　’ ３４９０．１８００．１７３０ １６１２ｃｒ’ ＭＳ　ｗ、／ｚ　：４６１　（Ｍ÷−５７）’ＨＮＭＲ
（４００ＭＨｚ　＞　ＣＤＣＱｓ　、δ；０．０２　（
３Ｈ，ｓ　） ０、０６　（３１（、Ｓ　） ０．８５　（９Ｈ，ｓ　） ０．９６　（３Ｈ，ｓ　） １．００　（３Ｈ，ｓ　） １．７０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１，６゜１４．９Ｈ２） ２．０３　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５，９゜１５．９Ｈｚ） ２．２４　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−１３，２）１ｚ　）２．
５０　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−７，６゜１４．９Ｈｚ） ３．０４　＜ＩＨ，ｄ　、Ｊ−７，６Ｈｚ　）３．１２
　（ＩＨ，ｔ　、Ｊ−１３，２Ｈｚ　＞４．０６　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５，７゜１３．５Ｈｚ　） ４．２６　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１０，８゜１３．５８Ｚ
） ４．６４　（１Ｈ，ｔｄ、Ｊ−１，６゜７．６Ｈ２） ５．００　（２Ｈ，ｓ　） ５．８７　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ−２，２８Ｚ　）参考例１ １４．１６−ジヒドロキシ−５β、１４β。

１６β−カルド−２０（２２）−エフライド−３−オン
Ｏ，９０４ｏを乾燥クロロホルム５−に溶解し、これに
ＭＣＰＢΔＯ，７５４（］を加えて室温で３時間撹拌す
る。析出する結晶を枦去し、炉液を減圧上濃縮して得ら
れた残漬を少旦のクロロホルム：メタノール−１：１の
ＩＩに溶解し、セファデックスＬＨ−２０（２００ｍ）
を用い、クロロホルム：メタノール−１：１（０，３５
１１）で展開して、０．８７４ｏの酸化生成物を得る。

得られた酸化生成物をシリカゲルカラムク０マドグラフ
イー（溶出液：ベンゼン：アセトン−２，５：１）で精
製し、ついで高速液体クロマトグラフィー（ウォーター
ズ社製モデル４４０）により分画する。カラムはＬＳ４
１０（ＯＤＳ直径１０＋ａｍｘ３０ｃａ＋、東洋費達工
業■社製）を使用し、展Ｈ溶媒としてアセトニトリル：
メタノール：水−１：６：９を使用する。溶出速度はＪ
ＩＧ／分とする。０．１４９１１の式（Ｉｌ［ａ）で表
わされるＡ−ホモ−１４，１６−シヒドロキシー３−オ
キサ−５β、１４β、１６β−カルド−２０（２２）−
エフライド−３８−オン（以下「化合物（ｌｉｒａ）Ｊ
とい−う）及び０．１５３０の式（Ｉ［［ｂ　）で表わ
されるＡ−ホモ−１４，１６−ジヒドロキシ−３８−オ
キサ−５β、１４β、１６β−カルド−２０（２２）−
エフライド−３−オン（以下「化合物（Ｉｆｆｂ）Ｊと
いう）を得る。

（ｌｌ［ａ　）　（Ｉ［［ｂ　） 化合物（Ｉ［Ｉａ　）　： ｍｐ、２３３−２３５℃ ［α］３０５Ｂ、１°　（ｃ−０，１８，りＯロホルム
） ｔＯＨ ＵＶ　λ　：２１７．５ｎｉ＋（ε１３６００）ＩＲν
ＫＢｒ　： ３５００．２９５０．２８８０ １８００、　１７６０．　１７４３ １７２０、　１６３０．１４５５ １４４０．１３８５．１３００ １２８０．１２６９．　１２４８ １１７５．１１０９．　１０９９ １０８０、　１０６０．　１０３０ ８９４．６９９ｃｍ→ ＭＳ　ｍ／ｚ　：４０４　（Ｍ”） ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　）　ＣＤＣＱ３　、δ；
５．９８　（１Ｈ，ｔ　、Ｊ＝１．７Ｈ７）５．０５　
（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１８，１１，７Ｈｚ） ４．９２　（１１−１，ｄｄ、Ｊ＝１８．１゜１．７Ｈ
ｚ） ４、　５５　（１１−１，ｄｄｄ　、Ｊ−８，３゜７、
　１．６．２Ｈ７） ４．２５　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３．４゜１０．５Ｈ２
） ４．０７　（ＩＨ，ｄｄｄ　、Ｊ−１３，４゜６．３．
１．２Ｈ２） ３．１２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１４，２゜１３、　２Ｈ
ｚ　） ２．９８　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ　、Ｊ−８，３Ｈｚ） ２．９６　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−７，１Ｈｚ　）２．４１
　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１４，６゜６、　２Ｈｚ　） ２．３３　（１Ｈ，ｂｒ、ｓ） ２．２６　（１Ｈ，ｄ　、Ｊ−１４，，２Ｈｚ　）２．
０４　（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１６，７゜６、　４Ｈ２） １．８９　（１Ｈ，、ｄ　、Ｊ＝１４．６Ｈｚ　）１．
０１　（３Ｈ，ｓ　） ０．９７　（３Ｈ，ｓ　） 化合物（Ｉ［［ｂ　）　： ｍｐ、２１１−２１３℃ Ｏ ［α］Ｄ　５２．８°　（０−０，１１，クロロホルム
） ＵＶ　２ＭｌＯＨ：　２１７．５ｒ＋ｍ（ε１４６００
）ＩＲνＫ　Ｂ　ｒ　； ３４５０．２９５０．２８５５ １７９０．１７５８．１６３０ １４５０．１４００．１３４３ １３０５．１２１２．１１８０ １１２０．１０８６．１０６５ １０３０．９４５．８９９ｃＩＩｌ−’ＭＳ　ＩＩｌ／
ｚ　：４０４　（Ｍ÷）参考例２ 化合物（Ｉｈ　）と化合物（Ｉｔ　）との混合物５０１
Ｉｉｏをメタノール４−に溶解し、これに１０％塩！１
１！２１１を添加し、室温で２０時間放置した。反応溶
液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、メタ
ノールを留去し、次に酢酸エチル、水をそれぞれ２０ｍ
Ｇ加え、十分に撹拌した後、酢酸エチル層を分離、水層
はさらに酢酸エチル２０Ｉｌ１２で抽出し、先の酢酸エ
チル円と合ぜて、水洗、脱水、濃縮する。得られた残漬
をメタノール１−に溶解し、参考例１の場合と同様の条
件で高速液体クロマトグラフィーを行なって化合物（Ｉ
Ｉ［ａ　）４．５１１（１（ＩＩＤ、２３３−２３５℃
）及び化合物（Ｉｌｒｂ　”）　２．０８１Ｇ（−０，
２１１−２１３℃）を得る。

参考例３ 化合物（Ｉｈ）と化合物（Ｉｔ　）との混合物２０園（
＋をメタノール５１１Ｑに溶解し、これに５％炭酸水素
ナトリウム水溶液０．５−を添加し、交易で２日間放置
する。反応溶液を減圧下に濃縮して、メタノールを留去
し、これに酢酸エチル、水をそれぞれ１０−加えて十分
に撹拌し、酢酸エチル層を分離した後、水層は、さらに
酢酸エチル１０１１ｆｌで抽出し、先の酢酸エチル層に
合せて、水洗、脱水、濃縮する。得られた残渣をメタノ
ール０．１５−に溶解し、参考例１の場合と同様の条件
で高速液体クロマトグラフィーを行なって化合物（１１
［ａ　）　０．４ｍ０（ＩＤ、　２３３−２３５℃）及
び化合物（Ｉ［Ｉｂ　＞０．３１１＋１（Ｉｌｐ、　２
１１−２１３℃）を得る。

血液潅流摘出乳頭筋標本 体重８〜１２ｋｏの雑梯成犬にベンドパルビタール・ナ
トリウム塩を３０１１１１１！／ｋｌｌの用量で静脈内
投与し麻酔にかける。へバリンのナトリウム塩を１００
０Ｕ／ｋ（＋の容量で静脈内投与後説血致死させ、心臓
を摘出する。標本は主に乳頭筋および心変中隔からなり
、前中隔動脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導
かれた血液で１００１■Ｈ（１の定圧で潅流される。供
血穴は体重１４〜３０ｋ。

で予めベンドパルビタール・ナトリウム塩３０ｍ０７ｋ
Ｑの静脈内投与により麻酔され、へバリン・ナトリウム
塩１０００Ｕ／ｈａが静脈内投与されている。双極電極
を用い、＠値の１．５倍の電圧（０，５〜３Ｖ）　、５
ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１．５ｇでζ乳
頭筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中
隔動脈の血８！量は電磁流の計を用いて測定する。発生
張力および血流量の記録はインク書き記録計上に記録し
た。この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告されて
いる（Ａ１．Ｊ、　Ｐｈａｓｌｏｌ、第２１８巻、第１
４５９〜１４６３頁、１９７０年、Ｎａｕｎｙｎ　−８
ｃｈ＊１ｅｄｅｂｅｒａ　’　ｓ　Ａｃｈｉｅｖｅｓ　
ｏｆｐ　ｈａｒｉｉａｃｏ＋ｏｏｙ　、第２７８巻、第
１３５〜１５０頁、１９７３年：心房ＭＩＩＡ本）。供
試化合物は１０〜３０μＱの容」で４秒間で動脈内投与
した。

供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力に対する
％変化として表わした。

第１表に結果を示す。

第　１　表 製剤例　１ 化合物（Ｉａ　）　Ｏ，０２５ａ。

デンプン　１３２ｍ（＋ マグネシウムステアレート　１８ｆｉｌＯ乳゛（糖　５
０１ａ 計　約２００１０ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ 化合物（Ｉｂ　）　０．２５＋。

デンプン　１３０■ マグネシウムステアレート　２０Ｉｌ１ｇ乳　糖　５０
Ｉｌ１０ 計　約２００ｕ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　３ 化合物（１：ａ　）　１２．５＋。

ポリエチレングリコール （分利ｉ：　４０００）　Ｏ，３゜ 塩化ナトリウム　０．９０ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート　０．４０ メタ重亜硫酸ナトリウム　０．１０ メチル−パラベン　０．１８１Ｊ プロピル−パラベン　０．０２０ 注射用蒸溜水　ｉｏｏｍ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で蒸溜水に溶解する。得
られた溶液を４０℃まで冷却し、これに本発明化合物、
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に
注射用蒸溜水を加えて最終の容量にＩＩ！！シ、適当な
フィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅
菌して１−ずつアンプルに分注し注射剤を調製する。

【図面の簡単な説明】

第１図は化合物（Ｉａ　）のＮＭＲスペクトル図、第２
図は化合物（Ｉａ　）のＩＲスペクトル図、第３図は化
合物（Ｉｂ　）のＮＭＲスペクトル図、第４図は化合物
（Ｉｂ　）のＩＲスペクトル図、第５図は化合物（Ｉｃ
　）のＮＭＲスペクトル図、第６図は化合物（ＩＣ）の
ＩＲスペクトル図、第７図は化合物（Ｉｄ　’）のＮＭ
Ｒスペクトル図、第８図は化合物（Ｉｄ）のＩＲスペク
トル図、第９図は化合物（Ｉｅ　）のＮＭＲスペクトル
図、第１０図は化合物（ｒｅ）のＩＲスベグトル図、第
１１図は化合物（Ｉｆ　）のＮＭＲスペクトル図、第１
２図は化合物（■０）のＮＭＲスペクトル図、第１３図
は化合物（Ｉｈ）のＮＭＲスペクトル図、第１４図は化
合物（１１）のＮＭＲスペクトル図、第１５図は化合物
（ＩＪ　）のＮＭＲスペクトル図、第１６図は化合物（
Ｉｋ　）のＮＭＲスペクトル図、第１７図は化合物（工
１）のＮＭＲスペクトル図、第１８図は化合物（工ｌｌ
１）のＮＭＲスペクトル図である。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 Ｒ１は水素原子又は水酸基を、Ｒ２は水素原子、水酸基
   、低級アルカノイルオキシ基又はトリ（低級アルキル）
   シリルオキシ基を、Ｒｅは水素原子、低級アルカノイル
   オキシ基又はトリ（低級アルキル）シリルオキシ基をそ
   れぞれ示す。但しＲ１、Ｒｅ及びＲ３が共に水素原子で
   ある場合を除く。〕 で表わされるラクトン誘導体。