BR112020012761A2 - composições e métodos para o tratamento de distúrbios do snc - Google Patents

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Francesco G. Salituro
Maria Jesus Blanco-Pillado
Daniel La
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Abstract

É fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (I-I) (I-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que t, R7, R3, R9, R6a, R6b, R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a, R19b, R5a, R5b, R8 e R13 são definidos nesse relatório descritivo. Também são fornecidas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I-I) e métodos de utilização dos compostos, por exemplo, no tratamento de distúrbios relacionados ao SNC.

Description

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SNC Referência cruzada com pedidos relacionados
[001] Esse pedido reivindica prioridade para Pedidos U.S. Provisórios Nos 62/610.067, depositado em 22 de dezembro de 2017, 62/611.977, depositado em 29 de dezembro de 2017, 62/765.164, depositado em 17 de agosto de 2018, 62/612.067, depositado em 29 de dezembro de 2017, 62/728.499, depositado em 7 de setembro de 2018, 62/754,977, depositado em 2 de novembro de 2018, 62/612.070, depositado em 29 de dezembro de 2017, 62/612.164, depositado em 29 de dezembro de 2017, 62/737.559, depositado em 27 de setembro de 2018, cujas totalidades são incorporadas nesse relatório descritivo por referência. Fundamentos da invenção
[002] A excitabilidade cerebral é definida como o nível de excitação de um animal, um contínuo que varia de coma a convulsões, e é regulada por vários neurotransmissores. Em geral, neurotransmissores são responsáveis pela regulação da condutância de íons através de membranas neuronais. Em repouso, a membrana neuronal possui um potencial (ou voltagem da membrana) de aproximadamente -70 mV, com o interior da célula sendo negativo com relação ao exterior da célula. O potencial (voltagem) é o resultado do equilíbrio de íons (K+, Na+, Cl-, ânions orgânicos) através da membrana neuronal semipermeável. Os neurotransmissores são armazenados em vesículas pré-sinápticas e são liberados sob a influência de potenciais de ação potenciais neuronais. Quando liberados na fenda sináptica, um transmissor químico excitatório como, por exemplo, acetilcolina, causará a despolarização da membrana, por exemplo, uma alteração de potencial de -70 mV para -50 mV. Esse efeito é mediado por receptores nicotínicos pós-sinápticos que são estimulados por acetilcolina para aumentar a permeabilidade da membrana aos íons de Na+. O potencial de membrana reduzido estimula a excitabilidade neuronal na forma de a potencial de ação pós-sináptico.
[003] No caso do complexo receptor GABA (GRC), o efeito sobre a excitabilidade cerebral é mediado por ácido γ- aminobutírico (GABA), um neurotransmissor. GABA possui uma influência profunda sobre a excitabilidade cerebral global, pois até 40% dos neurônios no cérebro utilizam GABA como um neurotransmissor. GABA regula a excitabilidade de neurônios individuais por regulação da condutância de íons cloreto através da membrana neuronal. GABA interage com seu sítio de reconhecimento no GRC para facilitar o fluxo de íons cloreto sob um gradiente eletroquímico do GRC para dentro da célula. Um aumento intracelular nos níveis desse ânion causa hiperpolarização do potencial transmembrana, tornando o neurônio menos suscetível aos estímulos excitatórios, ou seja, excitabilidade neuronal reduzida. Em outras palavras, quanto maior a concentração de íon cloreto no neurônio, menor a excitabilidade cerebral e o nível de excitação.
[004] Está bem documentado que o GRC é responsável pela mediação da ansiedade, atividade convulsiva e sedação. Dessa forma, GABA e fármacos que atuam como GABA ou facilitam os efeitos de GABA (por exemplo, os barbituratos e benzodiazepinas (BZs) terapeuticamente úteis, por exemplo, Valium®) produzem seus efeitos terapeuticamente úteis por interação com sítios reguladores específicos no GRC. Evidências acumuladas indicaram agora que, além do sítio de ligação de benzodiazepina e barbiturato, o GRC contém um sítio distinto for esteróides neuroativos. Veja, por exemplo, Lan, N.C. e cols., Neurochem Res. (1991) 16: 347-
356.
[005] Esteróides neuroativos podem ocorrer endogenamente. Os esteróides neuroativos endógenos mais potentes são pregnan-20-ona 3α-hidróxi-5-reduzida e pregnan- 20-ona 3α-21-diidróxi-5-reduzida, metabólitos de esteróides hormonais progesterona e desoxicorticosterona, respectivamente. A habilidade desses metabólitos de esteróides para alterar a excitabilidade cerebral foi reconhecida em 1986 (Majewska, M.D. e cols., Science 232:
1.004-1.007 (1986); Harrison, N.L. e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)).
[006] São necessários compostos novos e aprimorados que atuem como agentes moduladores para a excitabilidade cerebral, bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas ao SNC. Os compostos, composições e métodos descritos nesse relatório descritivo têm essa finalidade. Sumário da invenção
[007] São fornecidos nesse relatório descritivo compostos projetados para atuar como moduladores de GABA. Em algumas modalidades, prevê-se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC.
[008] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (I-I)
(I-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[009] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ia) (I-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[010] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Iab) (I-Iab) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[011] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ib) ou Fórmula (I-Ibb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[012] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ic) ou Fórmula (I-Icb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[013] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Id) ou Fórmula (I-Idb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[014] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ie) ou Fórmula (I-Ieb)
(I-Ie) ou (I-Ieb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[015] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-If) ou Fórmula (I-Ifb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[016] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ig) ou Fórmula (I-Igb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[017] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ih) ou Fórmula (I-Ihb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[018] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ii) ou Fórmula (I-Iib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[019] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ik) ou Fórmula (I-Ikb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[020] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (I-II): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[021] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIa) ou Fórmula (I-IIab) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[022] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIb) ou Fórmula (I-IIbb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[023] Em algumas modalidades, o composto de é de Fórmula (I-IId) ou Fórmula (I-IIdb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[024] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIe) ou Fórmula (I-IIeb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[025] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIf) ou Fórmula (I-IIfb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[026] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIg) ou Fórmula (I-IIgb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[027] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIh) ou Fórmula (I-IIhb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[028] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(I-IIi) ou Fórmula (I-IIib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[029] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[030] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (II-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[031] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-II)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[032] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ia), (II-Iab) ou (II-Iac) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[033] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ib), (II-Ibb) ou (II-Ibc)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[034] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ic), (II-Icb) ou (II-Icc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[035] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ie), (II-Ieb) ou (II-Iec)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[036] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ig), (II-Igb) ou (II-Igc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[037] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ieg), (II-Iegb) ou (II-Iegc)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[038] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ih), (II-Ihb) ou (II-Ihc)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[039] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ii), (II-Iib) ou (II-Iic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[040] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIa) ou (II-IIab) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[041] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIb) ou (II-IIbb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[042] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIc) ou (II-IIcb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[043] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIe) ou (II-IIeb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[044] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIg) ou (II-IIgb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[045] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIh) ou (II-IIhb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[046] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIi) ou (II-IIib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[047] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (III-I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[048] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[049] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[050] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[051] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Id)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[052] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[053] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[054] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ig)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[055] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[056] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[057] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ij)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[058] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ik) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[059] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IL)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[060] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Im) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[061] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-In) ou Fórmula (III-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[062] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (III-II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[063] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[064] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[065] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[066] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(III-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[067] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[068] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[069] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIg)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[070] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIh) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[071] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[072] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(III-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[073] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[074] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIL)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[075] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[076] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIn) ou Fórmula (III-IIo) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[077] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[078] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[079] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[080] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
[081] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[082] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ie)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[083] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV- I) é um composto de Fórmula (IV-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[084] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV- I) é um composto de Fórmula (IV-Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[085] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ih)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[086] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[087] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[088] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ik)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[089] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[090] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Im) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[091] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-In) ou Fórmula (IV-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[092] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-II):
[093] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[094] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[095] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[096] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[097] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIe)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[098] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[099] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIg) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[100] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIh)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[101] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[102] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[103] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIk)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV- IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[104] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[105] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIn) ou Fórmula (IV-IIo)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[106] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[107] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[108] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[109] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ib)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[110] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[111] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[112] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ie)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[113] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[114] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[115] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[116] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ii)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[117] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[118] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ik) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[119] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IL)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[120] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Im) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[121] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-In) ou Fórmula (V-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[122] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[123] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[124] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[125] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[126] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IId)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[127] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[128] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[129] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIg)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[130] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIh) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[131] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[132] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[133] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[134] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[135] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[136] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIn) ou Fórmula (V-IIo) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[137] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[138] Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um composto descrito nesse relatório descritivo ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[139] Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo um método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado de mal epiléptico. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior. Em algumas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado. Em algumas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo.
[140] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela I-1, Tabela I-2, Tabela I-3, Tabela II-1, Tabela III-1, Tabela IV-1, Tabela V-1, nesse relatório descritivo.
[141] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)).
[142] Em um aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II- I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.
[143] Os compostos da presente invenção como descritos nesse relatório descritivo, atuam, em certas modalidades, como moduladores de GABA, por exemplo, afetando o receptor GABAA de forma positiva ou negativa. Como moduladores da excitabilidade do sistema nervoso central (SNC), como mediada por sua habilidade para modular o receptor GABAA, espera-se que esses compostos tenham atividade no SNC.
[144] Dessa forma, em outro aspecto, são fornecidos métodos de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado de mal epiléptico. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior. Em certas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado. Em certas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo. Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente, por via subcutânea, por via intravenosa, ou intramuscular. Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente. Em certas modalidades, o composto é administrado cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado continuamente, por exemplo, por infusão intravenosa contínua. Descrição detalhada de certas modalidades da invenção
[145] Como geralmente descrita nesse relatório descritivo, a presente invenção fornece compostos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em certas modalidades, prevê-se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, um distúrbio como descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, depressão, por exemplo, depressão pós-parto ou transtorno depressivo maior). Definições Definições químicas
[146] Definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos em mais detalhe abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, “Handbook of Chemistry and Physics”, 75ª Edição, Contracapa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como nele descritos. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em “Thomas Sorrell, Organic Chemistry”, “University Science Books”, Sausalito, 1999; Smith e March, “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5ª Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, Inc., Nova York, 1989; e Carruthers, “Some Modern Methods of Organic Synthesis”, 3ª Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[147] Isômeros, por exemplo, estereoisômeros, podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo cromatografia quiral líquida de alta pressão (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques e cols., “Enantiomers, Racemates and Resoluções” (Wiley Interscience, Nova York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33: 2.725 (1977); Eliel, “Stereochemistry of Carbon Compounds” (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, “Tables of Resolving Agents and Optical Resoluções”, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972). A invenção adicionalmente engloba compostos descritos nesse relatório descritivo como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[148] “Estereoisômeros”: Subentende-se também que compostos que possuem a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço, são denominados “isômeros”. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens especulares não superponíveis um do outro são denominados “enantiômeros”. Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, ele está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de seqüenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela forma na qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (ou seja, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura destes. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é denominada uma “mistura racêmica”.
[149] Como usado nesse relatório descritivo, um composto enantiomérico puro é substancialmente livre de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, dessa forma, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo “enantiomericamente puro” ou “enantiômero puro” significa que o composto compreende mais do que 75% por peso, mais do que 80% por peso, mais do que 85% por peso, mais do que 90% por peso, mais do que 91% por peso, mais do que 92% por peso, mais do que 93% por peso, mais do que 94% por peso, mais do que 95% por peso, mais do que 96% por peso, mais do que 97% por peso, mais do que 98% por peso, mais do que 98,5% por peso, mais do que 99% por peso, mais do que 99,2% por peso, mais do que 99,5% por peso, mais do que 99,6% por peso,
mais do que 99,7% por peso, mais do que 99,8% por peso ou mais do que 99,9% por peso, do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos se baseiam no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[150] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “pureza diastereomérica” se refere à quantidade de um composto que possui a estereoquímica absoluta retratada, expressa como uma percentagem da quantidade total do composto retratado e seus diastereômeros. O termo “diastereomericamente puro” representa que o composto compreende mais do que 75% por peso, mais do que 80% por peso, mais do que 85% por peso, mais do que 90% por peso, mais do que 91% por peso, mais do que 92% por peso, mais do que 93% por peso, mais do que 94% por peso, mais do que 95% por peso, mais do que 96% por peso, mais do que 97% por peso, mais do que 98% por peso, mais do que 98,5% por peso, mais do que 99% por peso, mais do que 99,2% por peso, mais do que 99,5% por peso, mais do que 99,6% por peso, mais do que 99,7% por peso, mais do que 99,8% por peso ou mais do que 99,9% por peso, do diastereômero. Métodos para determinação da pureza diastereomérica e enantiomérica são bem conhecidos na técnica. A pureza diastereomérica pode ser determinada por qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativamente entre um composto e seus diastereômeros, por exemplo, cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
[151] Nas composições fornecidas nesse relatório descritivo, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto-R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto-R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto-R enantiomericamente puro nessas composições pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 95% por peso de composto-R e, no máximo, cerca de 5% por peso de composto- S, por peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto-S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto-S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto-S enantiomericamente puro nessas composições pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 95% por peso de composto-S e no máximo cerca de 5% por peso de composto-R, por peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[152] Os artigos “um” e “uma” podem ser usados nesse relatório descritivo para se referir a um ou a mais do que um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Como forma de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[153] Quando uma faixa de valores é listada, ela visa englobar cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo, “C1-6 alquil” visa englobar, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6 alquil.
[154] Os termos seguintes visam ter os significados com eles apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e do escopo desejado da presente invenção.
[155] “Alquil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado que possui de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 12 átomos de carbono (“C1-12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquil”, também denominado nesse relatório descritivo “alquil inferior”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 átomo de carbono (“C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquil”). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2-butanil (C5), amil terciário (C5) e n-hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e semelhantes.
Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil não substituído (por exemplo, - CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil substituído. Abreviações comuns de alquil incluem Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (- CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[156] “Alquileno” se refere a um grupo alquil no qual dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquileno não substituídos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- ), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Grupos alquileno substituídos exemplares, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil) incluem, sem limitação, metileno substituído (-CH(CH3)-), (-C(CH3)2-), etileno substituído (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, - CH2C(CH3)2-), propileno substituído (-CH(CH3)CH2CH2-, - CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, - CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) e semelhantes. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo alquileno particular, subentende-se que a faixa ou número se refere à faixa range ou número de carbonos na cadeia divalente linear de carbono. Grupos alquileno podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes, como descrito nesse relatório descritivo.
[157] “Alquenil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de
2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (“C2-20 alquenil”). Em certas modalidades, alquenil não contém nenhuma ligação tripla.
Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). As (uma ou mais) ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, em 2-butenil) ou terminais (por exemplo, em 1- butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2- butenil (C4), butadienil (C4) e semelhantes.
Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquenil mencionados anteriormente, bem como pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6) e semelhantes.
Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8) e semelhantes.
Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) com um ou mais substituintes por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil substituído.
[158] “Alquinil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) (“C2-20 alquinil”). Em certas modalidades, alquinil não contém nenhuma ligação dupla. Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquinil”). As (uma ou mais)
ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, em 2-butinil) ou terminais (por exemplo, em 1- butinil). Exemplos de C2-4 grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2-propinil (C3), 1- butinil (C4), 2-butinil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil mencionados anteriormente, bem como pentinil (C5), hexinil (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octinil (C8) e semelhantes. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo alquinil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquinil não substituído”) ou substituído (um “alquinil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil substituído.
[159] O termo “heteroalquil”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo alquil, como definido nesse relatório descritivo, que ainda compreende 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) dentro da cadeia parental, em que os (um ou mais) heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia parental de carbono e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parental, ou seja, entre o ponto de adesão. Em certas modalidades, um grupo heteroalquil se refere a um grupo saturado que possui de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-10 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-9 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“hetero-C1-7 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo que possui 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos (“hetero-C1-6 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero-C1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“hetero-C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“hetero-C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“hetero-C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“hetero- C2-6 alquil”). Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo heteroalquil é independentemente não substituído (um “heteroalquil não substituído”) ou substituído (um “heteroalquil substituído”) com um ou mais substituintes.
Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um hetero-C1-10 alquil não substituído.
Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um hetero-C1-10 alquil substituído.
[160] “Aril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático (“C6-14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril possui seis átomos de carbono no anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui dez átomos de carbono no anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil como, por exemplo, 1- naftil e 2-naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui catorze átomos de carbono no anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). “Aril” também inclui sistemas de anel nos quais o anel aril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel aril e, nesses casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel aril. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Grupos aril particularmente úteis incluem fenil, naftil, indenil e tetrahidronaftil. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo aril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril substituído.
[161] Em certas modalidades, um grupo aril é substituído com um ou mais de grupos selecionados de halo, C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, ciano, hidróxi, C1-C8 alcóxi e amino.
[162] Exemplos de aris substituídos representativos incluem os seguintes: em que um de R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 é, cada um independentemente, selecionado de C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, C1-C8 alcóxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COO- alquil, COO-aril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S- alquil, SO-alquil, SO2-alquil, S-aril, SO-aril, SO2-aril; ou R56 e R57 podem ser ligados para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados do grupo de N, O ou S. R60 e R61 são, independentemente, hidrogênio, C1-C8 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, C6-C10 aril substituído, heteroaril de 5-10 membros ou heteroaril de 5- 10 membros substituído.
[163] “Aril fundido” se refere a um aril que possui dois de seus carbonos do anel em comum com um segundo anel aril ou heteroaril ou com um anel carbociclil ou heterociclil.
[164] “Heteroaril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6 ou 10 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heteroaril” inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o ponto de adesão está no anel heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroaril. “Heteroaril” também inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de adesão está no anel aril ou heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel representa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril / heteroaril). Em grupos heteroaril bicíclicos nos quais um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de adesão pode ser no anel, ou seja, no anel que abriga um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-
indolil).
[165] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1 heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heteroaril não substituído”) ou substituído (um “heteroaril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-
14 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-14 membros substituído.
[166] Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos heteroaril 6,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[167] Exemplos de heteroaris representativos incluem os seguintes: em que cada Z é selecionado de carbonil, N, NR65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros.
[168] “Carbociclil” ou “carbocíclico” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático que possui de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-10 carbociclil”) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 carbociclil”). Grupos C3-6 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6) e semelhantes. Grupos C3-8 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclil mencionados anteriormente, além de cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8) e semelhantes. Grupos C3-10 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclil mencionados anteriormente, além de ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Como os exemplos citados anteriormente ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monocíclico (“carbociclil monocíclico”) ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (“carbociclil bicíclico”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. “Carbociclil” também inclui sistemas de anel nos quais o anel carbociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril nos quais o ponto de adesão está no anel carbociclil e, nesses casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo carbociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “carbociclil não substituído”) ou substituído (um “carbociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é C3-10 carbociclil não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um C3-10 carbociclil substituído.
[169] Em algumas modalidades, “carbociclil” é um grupo carbociclil saturado monocíclico que possui de 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3-10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 6 átomos de carbono no anel (“C5-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 cicloalquil”). Exemplos de grupos C5-6 cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclohexil (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os grupos C5-6 cicloalquil mencionados anteriormente, além de ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil incluem os grupos C3-6 cicloalquil mencionados anteriormente, além de cicloheptil (C7) e ciclooctil (C8). Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil substituído.
[170] “Heterociclil” ou “heterocíclico” se refere a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 3-10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio,
como a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (“heterociclil monocíclico”) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (“heterociclil bicíclico”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel bicíclico heterociclil podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heterociclil” também inclui sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil, em que o ponto de adesão é no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de adesão é no anel heterociclil e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterociclil. Salvo especificação em contrário, cada caso de heterociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil de 3-10 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil de 3-10 membros substituído.
[171] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-
8 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5- 6 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[172] Grupos heterociclil de 3 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Grupos heterociclil de 4 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, diidrofuranil, tetrahidrotiofenil, diidrotiofenil, pirrolidinil, diidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxassulfuranil, dissulfuranil e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinil.
Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, diidropiridinil e tianil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Grupos heterociclil de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Grupos heterociclil de 8 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares fundidos a um anel C6 aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, diidrobenzofuranil, diidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares fundidos a um anel aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil e semelhantes.
[173] Grupo “heterociclil contendo nitrogênio” significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolino, piperidina (por exemplo, 2- piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas como, por exemplo, N-metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[174] “Hetero”, quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. “Hetero” pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil descritos acima como, por exemplo, alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterociclil, aril, por exemplo, heteroaril, cicloalquenil, por exemplo, cicloheteroalquenil e semelhantes, que possuem de 1 a 5 e, particularmente, de 1 a 3 heteroátomos.
[175] “Acil” se refere a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como definidos nesse relatório descritivo “Alcanoil” é um grupo acil no qual R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, sem limitação, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alquil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -C(O)-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril,
arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído.
[176] “Alcóxi” se refere ao grupo -OR29, em que R29 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n- hexóxi e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, ou seja, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi particulares adicionais possuem entre 1 e 4 átomos de carbono.
[177] Em certas modalidades, R29 é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e, particularmente, de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionados do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3- C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, halogênio, heteroaril de 5-10 membros, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Grupos “alcóxi substituído” exemplares incluem, sem limitação, -O-(CH2)t(C6-C10 aril), -O-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -O-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -O- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos aril, heteroaril,
cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1- C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Grupos “alcóxi substituído” exemplares particulares são -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2- ciclopropil, -OCH2CH2OH e -OCH2CH2NMe2.
[178] “Amino” se refere ao radical -NH2.
[179] “Grupo oxo” se refere a -C(=O)-.
[180] “Amino substituído” se refere a um grupo amino da fórmula -N(R38)2, em que R38 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é selecionado independentemente de hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C8 alquenil, C3-C8 alquinil, C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros, heterociclil de 4-10 membros ou C3-C10 cicloalquil; ou C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C8 alquenil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C8 alquinil, substituído com halo ou hidróxi ou -(CH2)t(C6-C10 aril), - (CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) ou -(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1- C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído; ou ambos os grupos R38 estão unidos para formar um grupo alquileno.
[181] Grupos “amino substituído” exemplares incluem, sem limitação, -NR39-C1-C8 alquil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), -NR39- (CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR39-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -NR39-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, 1 ou 2, cada R39 representa independentemente H ou C1-C8 alquil; e quaisquer grupos alquil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidróxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1- C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Para evitar dúvidas, o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído, como definidos abaixo. Amino substituído engloba grupos amino tanto amino monossubstituído quanto amino dissubstituído.
[182] “Carbóxi” se refere ao radical -C(O)OH.
[183] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[184] “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[185] “Haloalquil” se refere a um radical alquil no qual o grupo alquil é substituído com um ou mais halogênios. Grupos haloalquil típicos incluem, sem limitação,
trifluormetil (-CF3), difluormetil (-CHF2), fluormetil (- CH2F), clorometil (-CH2Cl), diclorometil (-CHCl2), tribromometil (-CH2Br) e semelhantes.
[186] “Hidróxi” se refere ao radical -OH.
[187] “Nitro” se refere ao radical -NO2.
[188] “Tioceto” se refere ao grupo =S.
[189] Grupos alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril, como definidos nesse relatório descritivo, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquil “substituído” ou “não substituído”, alquenil “substituído” ou “não substituído”, alquinil “substituído” ou “não substituído”, carbociclil “substituído” ou “não substituído”, heterociclil “substituído” ou “não substituído”, aril “substituído” ou “não substituído” ou heteroaril “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, seja ele precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído com um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não passa espontaneamente por transformação como, por exemplo, por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo “substituído” possui um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quando mais do que uma posição em certa estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos nesse relatório descritivo que resultem na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas essas combinações a fim de chegar em um composto estável. Para as finalidades dessa invenção, heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito nesse relatório descritivo que satisfaçam às valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção estável.
[190] Substituintes do átomo de carbono exemplares incluem, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, - NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbb SO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa, por exemplo, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 - C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, - OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, - NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alquil, C1-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos
Rdd; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada caso de Raa é selecionado, independentemente, de C1-10 alquil, C1-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb é, independentemente, selecionado de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois Rbb grupos são unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 Rdd grupos; cada caso de Rcc é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-10 alquil, C1-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2- 10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois Rcc grupos são unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 Rdd grupos; cada caso de Rdd é, independentemente, selecionado de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, - C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, - OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, - C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes de Rdd geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; cada caso de Ree é, independentemente, selecionado de C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-
10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada caso de Rff é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff são unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquil, -ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)3+X-, -NH(C1-6 alquil)2+X-, - NH2(C1-6 alquil) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), - N(OH)(C1-6 alquil), -NH(OH), -SH, -SC1-6 alquil, -SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), -CO2H, -CO2(C1-6 alquil), - OC(=O)(C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), -C(=O)NH2, - C(=O)N(C1-6 alquil)2, -OC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)( C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)C(=O)( C1-6 alquil), -NHCO2(C1-6 alquil), -NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquil), - NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alquil), -OC(=NH)(C1-6 alquil), - OC(=NH)OC1-6 alquil, -C(=NH)N(C1-6 alquil)2, -C(=NH)NH(C1-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, -OC(NH)NH(C1-6 alquil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=NH)NH2, - NHSO2(C1-6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)2, -SO2NH(C1-6 alquil), - SO2NH2, -SO2-C1-6 alquil, -SO2OC1-6 alquil, -OSO2C1-6 alquil, - SOC1-6 alquil, -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil)3 - C(=S)N(C1-6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, - C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S)SC1-6 alquil, -SC(=S)SC1-6 alquil, -P(=O)2(C1-6 alquil), -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes de Rg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.
[191] Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo carregado negativamente associado com um grupo amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Contra-íons exemplares incluem íons haleto (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons SO4-2 sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2- sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfônico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfônico-2-sulfonato e semelhantes), e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes)
[192] Esses e outros substituintes exemplares são descritos em mais detalhe na Descrição detalhada e nas Reivindicações. A invenção não visa ser limitada de forma alguma pela listagem de substituintes exemplares acima. Outras definições
[193] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “modulação” se refere à inibição ou potencialização da função do receptor GABA. Um “modulador” (por exemplo, um composto modulador) pode ser, por exemplo, um agonista, agonista parcial, antagonista, ou antagonista parcial do receptor GABA.
[194] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por um órgão regulador do governo federal ou estadual ou pelo órgão correspondente em países além dos Estados Unidos, ou que está listado na “U.S.
Pharmacopoeia” ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.
[195] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Em particular, esses sais são atóxicos e podem ser sais de adição ácida e sais de adição básica inorgânicos ou orgânicos. Especificamente, esses sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e semelhantes. Sais ainda incluem, apenas como exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio e semelhantes; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos atóxicos, por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes. O termo “cátion farmaceuticamente aceitável” se refere a um contra-íon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Esses cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio e semelhantes. Veja, por exemplo, Berge, e cols., J. Pharm. Sci. (1977) 66 (1): 1-79.
[196] O termo “pró-fármaco” visa englobar compostos terapeuticamente inativos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método para a produção de um pró- fármaco é o design de porções selecionadas que são hidrolisadas ou clivadas em um local de ação visado in vivo sob condições fisiológicas para liberar a molécula desejada, que então produz seu efeito terapêutico. Em certas modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do indivíduo.
[197] Em uma modalidade alternativa, a presente invenção fornece pró-fármacos de composto de um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou
Fórmula (V-III), em que o pró-fármaco inclui uma porção clivável no hidróxi C3, como retratado em um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II- II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III).
[198] “Tautômeros” se referem aos compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto em particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Portanto, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de seus elétrons e um átomo (normalmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros, pois são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são, do mesmo modo, formadas por tratamento com ácido ou base. As formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reatividade química ótima e atividade biológica de um composto de interesse.
[199] Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, seres humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer grupo de idade, por exemplo, um ser pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de média idade ou idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como, por exemplo, primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus), gado, porcos, cavalos, carneiro, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano.
[200] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (também denominado como um grupo de proteção de hidroxil). Grupos de proteção de oxigênio incluem, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 e -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb e Rcc são como definidos nesse relatório descritivo. Grupos de proteção de oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em “Protecting Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3ª Edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[201] Grupos de proteção de oxigênio exemplares incluem, sem limitação, metil, metoxilmetil (MOM), 2-metoxietoximetil (MEM), benzil (Bn), triisopropilsilil (TIPS), t- butildimetilsilil (TBDMS), t-butilmetoxifenilsilil (TBMPS), metanossulfonato (mesilato) e tosilato (Ts).
[202] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo de proteção de enxofre (também denominado como um grupo de proteção de tiol). Grupos de proteção de enxofre incluem, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, - C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, - P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2 e -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são como definidos nesse relatório descritivo. Grupos de proteção de enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em “Protecting Groups in Organic
Synthesis”, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3ª Edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[203] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de amino (também denominado nesse relatório descritivo um grupo de proteção de nitrogênio). Grupos de proteção de amino incluem, sem limitação, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, - C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, - C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e grupos heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos nesse relatório descritivo. Grupos de proteção de amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em “Protecting Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3ª Edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[204] Grupos de proteção de amino exemplares incluem, sem limitação, grupos amida (por exemplo, -C(=O)Raa), que incluem, sem limitação, formamida e acetamida; grupos carbamato (por exemplo, -C(=O)ORaa), que incluem, sem limitação, 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), t-butil carbamato (BOC) e benzil carbamato (Cbz); grupos sulfonamida (por exemplo, -S(=O)2Raa), que incluem, sem limitação, p- toluenossulfonamida (Ts), metanossulfonamida (Ms) e N-[2-
(trimetilsilil)etóxi]metilamina (SEM).
[205] Os termos doença, distúrbio e condição são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.
[206] Como usados nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificada, que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença, distúrbio ou condição. Em uma modalidade alternativa, a presente invenção contempla a administração dos compostos da presente invenção como um profilático antes que um indivíduo comece a sofrer da doença, distúrbio ou condição especificada.
[207] Em geral, a “quantidade eficaz” de um composto se refere a uma quantidade suficiente para despertar a resposta biológica desejada, por exemplo, para tratar um distúrbio relacionado ao SNC, é suficiente para induzir anestesia ou sedação. Como será observado por aqueles habilitados nessa técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores como, por exemplo, do desfecho biológico desejado, da farmacocinética do composto, da doença que está sendo tratada, do modo de administração, e da idade, peso, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz engloba tratamento terapêutico e profilático.
[208] Como usada nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[209] Como usada nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou evitar sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático. Compostos Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (I-I) (I-I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que t é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou metil, ou quando é uma ligação dupla, R7 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R9 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a ou R19b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R11a e R11b, R15a e R15b, R16a e R16b, R17a e R17b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R5a, R5b, R8 e R13 é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, - N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; ou R8 e R13 são unidos para formar um grupo oxo (=O), em que, quando R8 e R13 são unidos para formar um grupo oxo (=O), R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que pelo menos um de R5a, R5b, R8 e R13 deve ser etil, alquil substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1; em que R8 e R13 não podem ser, ambos, metil; em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente no Anel B, então um de R6a ou R6b e R7 está ausente. Fórmula (I-I): Grupos R15a e R15b
[210] Em alguns aspectos, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -
ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[211] Em alguns aspectos, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[212] Em alguns aspectos, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[213] Em alguns aspectos, R15a e R15b são, ambos, hidrogênio.
[214] Em algumas modalidades, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[215] Em algumas modalidades, R15a e R15b são,
independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[216] Em algumas modalidades, R15a ou R15b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-I): Grupos R16a e R16b
[217] Em alguns aspectos, R16a ou R16b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[218] Em alguns aspectos, R16a ou R16b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[219] Em alguns aspectos, R16a ou R16b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio,
alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[220] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, ambos, hidrogênio. Em modalidades adicionais, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[221] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH. Em alguns outros aspectos, R16a ou R16b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2. Fórmula (I-I): Grupos R17a e R17b
[222] Em algumas modalidades, R17a ou R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[223] Em algumas modalidades adicionais, R17a ou R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -
N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[224] Em alguns aspectos, R17a ou R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R17a e R17b são, ambos, hidrogênio.
[225] Em alguns aspectos, R17a e R17b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R17a e R17b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[226] Em alguns aspectos, R17a ou R17b é -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-I): Grupos R18a e R18b
[227] Em alguns aspectos, R18a ou R18b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[228] Em algumas modalidades, R18a ou R18b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[229] Em algumas modalidades, R18a ou R18b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[230] Em algumas modalidades adicionais, R18a e R18b são, ambos, hidrogênio.
[231] Em alguns aspectos, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R18a e R18b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[232] Em alguns aspectos, R18a ou R18b é -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
Fórmula (I-I): Grupos R19a e R19b
[233] Em algumas modalidades, R19a ou R19b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[234] Em algumas modalidades adicionais, R19a ou R19b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[235] Em alguns aspectos, R19a ou R19b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[236] Em alguns aspectos, R19a e R19b são, ambos, hidrogênio.
[237] Em alguns aspectos, R19a e R19b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[238] Em alguns aspectos, R19a e R19b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[239] Em alguns aspectos, R19a ou R19b é -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-I): Grupo R7
[240] Em alguns aspectos, R7 é hidrogênio na posição cis. Em alguns outros aspectos, R7 é hidrogênio na posição trans. Em algumas modalidades, R7 é metil na posição cis. Em algumas modalidades adicionais, R7 é metil na posição trans. Fórmula (I-I): Grupo t
[241] Em algumas modalidades, t é 1.
[242] Em algumas modalidades, t é 2. Fórmula (I-I): Grupo R3
[243] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[244] Em algumas modalidades, R3 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[245] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído.
[246] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído. Em algumas modalidades,
R3 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é metil. Fórmula (I-I): Grupo R9
[247] Em alguns aspectos, R9 é hidrogênio.
[248] Em algumas modalidades, R9 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R9 é alquil não substituído.
[249] Em algumas modalidades, R9 é metil. Em algumas modalidades, R9 é -OCH3. Em alguns aspectos, R9 é etil. Fórmula (I-I): Grupos R6a e R6b
[250] Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[251] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[252] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil não substituído.
[253] Em alguns aspectos, tanto R6a quanto R6b são hidrogênio. Em alguns aspectos, R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, ambos, halo.
[254] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, ambos, alquil.
[255] Em algumas modalidades, R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo. Fórmula (I-I): Grupos R11a e R11b
[256] Em algumas modalidades, R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi,
alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[257] Em alguns aspectos, R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[258] Em algumas modalidades, R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[259] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, ambos, hidrogênio.
[260] Em algumas modalidades adicionais, R11a e R11b são,
cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Fórmula (I-I): Grupos R8 e R13
[261] Em alguns aspectos, R8 ou R13 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1 ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[262] Em algumas modalidades, R8 ou R13 é alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - C(=O)N(RA1)2 ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[263] Em alguns aspectos, R8 ou R13 é -C(O)RA1, em que RA1 é alquil substituído.
[264] Em algumas modalidades, o alquil é substituído com um heteroaril.
[265] Em algumas modalidades adicionais, o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros. Fórmula (I-I): Grupos R5a e R5b
[266] Em alguns aspectos, R5a e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[267] Em algumas modalidades, R5a e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou - OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[268] Em alguns aspectos, R5a e R5b são, cada um, hidrogênio.
[269] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ia)
(I-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído;
e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[270] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Iab) (I-Iab) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[271] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ib) ou Fórmula (I-Ibb) (I-Ib) ou (I-Ibb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[272] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ic) ou Fórmula (I-Icb) (I-Ic) ou (I-Icb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[273] Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
[274] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e n ou e é 0, 1, 2, 3, 4 ou
5.
[275] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído,
C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e n ou e é 0, 1, 2, 3, 4 ou
5.
[276] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Id) ou Fórmula (I-Idb) (I-Id) ou (I-Idb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[277] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ie) ou Fórmula (I-Ieb) (I-Ie) ou (I-Ieb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que e é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[278] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-If) ou Fórmula (I-Ifb) (I-If) ou (I-Ifb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[279] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ig) ou Fórmula (I-Igb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[280] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ih) ou Fórmula (I-Ihb)
(I-Ih) ou (I-Ihb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que cada R10 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e m é 0, 1, 2 ou 3.
[281] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ii) ou Fórmula (I-Iib) (I-Ii) ou (I-Iib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que n é 0, 1 ou 2; e cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído,
heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[282] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-Ik) ou Fórmula (I-Ikb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; e R12 é -N(Rab)2, em que cada Rab é independentemente H, alquil substituído ou não substituído, -ORab, -SO2(R15), -C(O)R15, em que R15 é alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou cicloalcano substituído ou não substituído.
[283] Em um aspecto, o composto é de Fórmula (I-II): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R77 é hidrogênio ou metil; R23 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R29 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; cada um de R26a e R26b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R26a e R26b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R21a, R21b, R25a, R25b, R36a, R36b, R27a, R27b, R29a ou R29b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R21a e R21b, R25a e R25b, R36a e R36b, R27a e R27b e R29a e R29b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R55a, R55b, R33a e R33b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente no Anel B, então um de R26a ou
R26b e R77 está ausente, e desde que, se uma ligação simples está presente no Anel B, então o hidrogênio em C5 está na alpha ou beta posição. Fórmula (I-II): Grupos R25a e R25b
[284] Em algumas modalidades, R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[285] Em algumas modalidades, R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[286] Em algumas modalidades, R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[287] Em algumas modalidades, R25a e R25b são, ambos, hidrogênio.
[288] Em algumas modalidades, R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[289] Em algumas modalidades, R25a e R25b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[290] Em algumas modalidades, R25a ou R25b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-II): Grupos R36a e R36b
[291] Em algumas modalidades, R36a ou R36b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[292] Em algumas modalidades, R36a ou R36b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[293] Em algumas modalidades, R36a ou R36b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[294] Em algumas modalidades, R36a e R36b são, ambos, hidrogênio.
[295] Em algumas modalidades, R36a e R36b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[296] Em algumas modalidades, R36a e R36b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[297] Em algumas modalidades, R36a ou R36b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-II): Grupos R27a e R27b
[298] Em algumas modalidades, R27a ou R27b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[299] Em algumas modalidades, R27a ou R27b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[300] Em algumas modalidades, R27a ou R27b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[301] Em algumas modalidades, R27a e R27b são, ambos, hidrogênio.
[302] Em algumas modalidades, R27a e R27b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[303] Em algumas modalidades, R27a e R27b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[304] Em algumas modalidades, R27a ou R27b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-II): Grupos R29a e R29b
[305] Em algumas modalidades, R29a ou R29b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[306] Em algumas modalidades, R29a ou R29b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[307] Em algumas modalidades, R29a ou R29b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[308] Em algumas modalidades, R29a e R29b são, ambos, hidrogênio.
[309] Em algumas modalidades, R29a e R29b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[310] Em algumas modalidades, R29a e R29b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[311] Em algumas modalidades, R29a ou R29b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-II): Grupos R21a e R21b
[312] Em algumas modalidades, R21a ou R21b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[313] Em algumas modalidades, R21a ou R21b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[314] Em algumas modalidades, R21a ou R21b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[315] Em algumas modalidades, R21a e R21b são, ambos, hidrogênio.
[316] Em algumas modalidades, R21a e R21b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[317] Em algumas modalidades, R21a e R21b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[318] Em algumas modalidades, R21a ou R21b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (I-II): Grupo R77
[319] Em algumas modalidades, R77 é hidrogênio na posição cis. Em algumas modalidades, R77 é hidrogênio na posição trans.
[320] Em algumas modalidades, R77 é metil na posição cis. Em algumas modalidades, R77 é metil na posição trans. Fórmula (I-II): Grupo R23
[321] Em algumas modalidades, R23 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R23 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R23 é alquil substituído ou não substituído.
[322] Em algumas modalidades, R23 é hidrogênio.
[323] Em algumas modalidades, R23 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R23 é alquil não substituído.
[324] Em algumas modalidades, R23 é metil. Fórmula (I-II): Grupo R29
[325] Em algumas modalidades, R29 é hidrogênio.
[326] Em algumas modalidades, R29 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R29 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, R29 é metil. Em algumas modalidades, R29 é -OCH3. Em algumas modalidades, R29 é etil. Fórmula (I-II): Grupos R26a e R26b
[327] Em algumas modalidades, R26a e R26b são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[328] Em algumas modalidades, R26a e R26b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[329] Em algumas modalidades, R26a e R26b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído.
[330] Em algumas modalidades, R26a e R26b são, independentemente, hidrogênio ou alquil não substituído. Em algumas modalidades, R26a e R26b são hidrogênio. Em algumas modalidades, R26a é halo ou alquil e R26b é hidrogênio. Em algumas modalidades, R26a e R26b são, ambos, halo. Em algumas modalidades, R26a e R26b são, ambos, alquil. Em algumas modalidades, R26a e R26b são unidos para formar um grupo oxo. Fórmula (I-II): Grupos R55a e R55b
[331] Em algumas modalidades, R55a ou R55b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)SRA1 ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[332] Em algumas modalidades, R55a ou R55b é alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - C(=O)N(RA1)2 ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[333] Em algumas modalidades, R55a ou R55b é -C(O)RA1, em que RA1 é alquil substituído. Em algumas modalidades, o alquil é substituído com um heteroaril. Em algumas modalidades, o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros. Fórmula (I-II): Grupos R33a e R33b
[334] Em algumas modalidades, R33a e R33b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[335] Em algumas modalidades, R33a e R33b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou - OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[336] Em algumas modalidades, R33a e R33b são, cada um, hidrogênio.
[337] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIa) ou Fórmula (I-IIab)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R31 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; v é 0, 1 ou 2; e d é 0, 1, 2 ou 3.
[338] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIb) ou Fórmula (I-IIbb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que as variáveis são definidas como acima para a Fórmula (I-IIa) ou Fórmula (I-IIab).
[339] Em algumas modalidades, R31 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
[340] Em algumas modalidades, R31 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-
6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e ou n é 0, 1, 2, 3, 4 ou
5.
[341] Em algumas modalidades, R31 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-
6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[342] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IId) ou Fórmula (I-IIdb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que v é 0, 1, 2 ou 3 e R10 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[343] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIe) ou Fórmula (I-IIeb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 3; v é 0, 1, 2 ou 3; e cada R5 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[344] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIf) ou Fórmula (I-IIfb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que v é 0, 1, 2 ou 3; R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[345] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIg) ou Fórmula (I-IIgb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que v é 0, 1, 2 ou 3; e cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2- , -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[346] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIh) ou Fórmula (I-IIhb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que v é 0, 1, 2 ou 3; e cada R10 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e m é 0, 1, 2 ou 3.
[347] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIi) ou Fórmula (I-IIib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que v é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[348] Em algumas modalidades, R3 é metoximetil ou etoximetil.
[349] Em algumas modalidades, quando R8 ou R13 é -C(O)CH3, então R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[350] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (I-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; e R12 é -N(Rab)2, -ORab, em que cada Rab é independentemente H, alquil substituído ou não substituído, -SO2(R15), -C(O)R15, em que R15 é alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou cicloalcano substituído ou não substituído.
[351] Em algumas modalidades, R8 ou R13 é -C(O)RA1, - C(=O)N(RA1)2, em que RA1 é alquil substituído.
[352] Em algumas modalidades, R8 e R13 são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[353] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela I-1 abaixo: Tabela I-1.
ESTRUTURA ID I-A7 I-A8
I-B6
I-C4
I-C5
I-C6
I-7
I-8
I-9
I-10
I-11
I-12
I-E4
I-14
I-15
I-16
I-17
I-D7
I-D9
I-20
I-G14
I-G16
I-23
I-M3
I-25
I-26
I-27
I-H5
I-K2
I-L6
I-L8
I-L9
I-39
I-40
I-N11
I-50
I-53
I-B11
I-P9
I-L14
I-L17
I-L19
I-Q8a
I-Q8
I-R13
I-R14
I-R16
I-R17
I-R20
I-R21
I-S3
I-R23
I-R24
I-R26
I-T6a
I-10a
I-11a
I-D7a
I-20a
I-G16a
I-23a
I-N11a
I-R17a
I-S3a
I-R24a
I-U11
Tabela I-2
ESTRUTURA ID do Composto
I-AA6
I-AA6a
I-AA8
I-AA8a
I-103
I-103a
I-AA10
I-105
I-106
I-107
I-107a
I-AB1
I-AB1a
I-AC8
I-AC8a
I-AC9
I-AC9a
I-AD8
I-AD8a
I-AD10
I-AD10a
I-117
I-118
I-AC11
I-AC12
I-AC14
I-AA11
I-AA12
Tabela I-3
ESTRUTURA ID do Composto
I-BA3
I-BA5a
I-BA5b
I-BA6a
I-BA6
I-BA9a
I-BA11
I-BA11a
I-BA12
I-BA16a
I-BA16
I-BA17
I-BA17a
I-BB6
I-BC10
I-BC11
I-BC11a
I-BC14a
I-BC14b
I-BC16 I-BC16a
[354] Deve ser observado que as fórmulas descritas nesse relatório descritivo podem fazer referência a átomos de carbono particulares como, por exemplo, C17, C3, C19 etc. Essas referências se baseiam na posição de átomos de carbono de acordo com a nomenclatura de esteróides conhecida e usada na indústria, como mostrado abaixo:
[355] Por exemplo, C17 se refere ao carbono na posição 17 e C3 se refere ao carbono na posição 3.
[356] Deve ser observado que a estereoquímica em C17 poderia ser retratada em qualquer uma das seguintes formas equivalentes:
[357] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (II-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que t é 1; n é 0, 1 ou 2; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído; R5 é hidrogênio ou metil; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3a, R3b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a ou R12b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R2a e R2b, R4a e R4b, R7a e R7b, R11a e R11b e R12a e R12b são unidos para formar um grupo oxo (=O); em que pelo menos um de R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3a, R3b, R4a ou R4b é hidróxi; cada um de R15a, R15b, R16a e R16b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1,
-OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que, quando n é 0, t é 1, R19 é metil, R5 é hidrogênio, R3a é hidróxi, o Anel B possui uma ligação dupla e R6a, R6b, R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a e R16b são, cada um, hidrogênio, então R1 não é metil; em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente no Anel B, então um de R6a ou R6b e R5 está ausente.
[358] Em algumas modalidades, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (II-II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que as variáveis são definidas como citadas na Fórmula (II-I); em que pelo menos um de R1a, R1b, R2a, R2b, R3a ou R3b, é hidroxi.
[359] Em algumas modalidades, n é 1. Em outras modalidades, n é 2. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R3a e R3b
[360] Em alguns aspectos, R3a e R3b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[361] Em alguns aspectos, R3a e R3b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[362] Em alguns aspectos, R3a e R3b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[363] Em alguns aspectos, R3a e R3b são, ambos, hidrogênio.
[364] Em algumas modalidades, R3a e R3b cada independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[365] Em algumas modalidades, R3a e R3b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[366] Em algumas modalidades, R3a e R3b é -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R2a e R2b
[367] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[368] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[369] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[370] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, ambos, hidrogênio.
[371] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[372] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[373] Em algumas modalidades, R2a e R2b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (II-I): Grupos R2aa e R2ab
[374] Em alguns aspectos, R2aa e R2ab são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[375] Em alguns aspectos, R2aa e R2ab são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[376] Em alguns aspectos, R2aa e R2ab são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[377] Em alguns aspectos, R2aa e R2ab são, ambos, hidrogênio.
[378] Em algumas modalidades, R2aa e R2ab são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[379] Em algumas modalidades, R2aa e R2ab são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[380] Em algumas modalidades, R2aa e R2ab são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R1a e R1b
[381] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[382] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[383] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[384] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, ambos, hidrogênio.
[385] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[386] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[387] Em algumas modalidades, R1a e R1b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (II-I): Grupos R4a e R4b
[388] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,
azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[389] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[390] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[391] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, ambos, hidrogênio. Em modalidades adicionais, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[392] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH. Em alguns outros aspectos, R4a e R4b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R11a e R11b
[393] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[394] Em algumas modalidades adicionais, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[395] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, ambos, hidrogênio.
[396] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[397] Em alguns aspectos, R11a e R11b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[398] Em algumas modalidades, R11a e R11b são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R15a e R15b
[399] Em alguns aspectos, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[400] Em algumas modalidades, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[401] Em algumas modalidades, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[402] Em algumas modalidades adicionais, R15a e R15b são, ambos, hidrogênio.
[403] Em alguns aspectos, R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R15a e R15b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH. Em alguns aspectos, R15a e R15b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R16a e R16b
[404] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[405] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[406] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[407] Em algumas modalidades adicionais, R16a e R16b são, ambos, hidrogênio.
[408] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R16a e R16b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[409] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupos R7a e R7b
[410] Em algumas modalidades, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou qualquer um de R7a e R7b são unidos juntos para formar oxo (=O).
[411] Em algumas modalidades adicionais, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[412] Em alguns aspectos, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[413] Em alguns aspectos, R7a e R7b são todos hidrogênio.
[414] Em alguns aspectos, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R7a e R7b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[415] Em alguns aspectos, R7a e R7b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[416] Em algumas modalidades, quaisquer de R7a e R7b são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupo R5
[417] Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio na posição cis, em relação à posição C19. Em alguns outros aspectos, R5 é hidrogênio na posição trans, em relação à posição C19. Em algumas modalidades, R5 é metil na posição cis, em relação à posição C19. Em algumas modalidades adicionais, R5 é metil na posição trans, em relação à posição C19. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupo R19
[418] Em alguns aspectos, R19 é hidrogênio.
[419] Em outras modalidades, R19 é alquil substituído.
[420] Em outras modalidades, R19 é C2-C6 alquil substituído.
[421] Em outras modalidades, R19 é C2-C6 alquil não substituído.
[422] Em outras modalidades, R19 é alquenil substituído. Em outras modalidades, R19 é alquenil não substituído.
[423] Em outras modalidades, R19 é alquinil substituído. Em outras modalidades, R19 é alquinil não substituído.
[424] Em algumas modalidades, R19 é C2-C6 alquil com uma substituição de deutério.
[425] Em algumas modalidades, R19 é etil. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupo R6a e R6b
[426] Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[427] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[428] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil não substituído.
[429] Em alguns aspectos, tanto R6a quanto R6b são hidrogênio. Em alguns aspectos, R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, ambos, halo.
[430] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, ambos, alquil.
[431] Em algumas modalidades, R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo. Fórmula (II-I) e Fórmula (II-II): Grupo R12a e R12b
[432] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,
azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[433] Em alguns aspectos, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[434] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[435] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, ambos, hidrogênio.
[436] Em algumas modalidades adicionais, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[437] Em algumas modalidades, R12a e R12b são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O).
[438] Em algumas modalidades, Anel A é selecionado do grupo que consiste em em que indica onde A se anexa ao Anel B.
[439] Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
[440] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[441] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, - S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[442] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ia), (II-Iab) ou (II-Iac) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[443] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ib), (II-Ibb) ou (II-Ibc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[444] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ic), (II-Icb) ou (II-Icc)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[445] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ie), (II-Ieb) ou (II-Iec) em que m é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 3; cada R32 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[446] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(II-Ig), (II-Igb) ou (II-Igc)
em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[447] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ieg), (II-Iegb) ou (II-Iegc)
em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[448] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ih), (II-Ihb) ou (II-Ihc) em que cada R35 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e r é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[449] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-Ii), (II-Iib) ou (II-Iic)
em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[450] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIa) ou (II-IIab) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[451] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(II-IIb) ou (II-IIbb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[452] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIc) ou (II-IIcb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[453] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIe) ou (II-IIeb) em que m é 0, 1, 2 ou 3;
p é 0, 1 ou 3; cada R32 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[454] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIg) ou (II-IIgb) em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[455] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIh) ou (II-IIhb) em que cada R35 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e r é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[456] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (II-IIi) ou (II-IIib) em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[457] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela II-1 abaixo: Tabela II-1 ID do Composto Estrutura II-C2a II-C2b II-C3
ID do Composto Estrutura
II-C5
II-B5
II-C6
II-C8
II-D2a
ID do Composto Estrutura
II-D2b
II-D3b
II-D3a
II-D5a
II-D5b
ID do Composto Estrutura
II-E7a
II-E7b
II-E8
II-E8a
II-E10
ID do Composto Estrutura
II-E10a
II-C10
II-C11
II-C12
ID do Composto Estrutura
II-F3
II-F6
II-F7
II-F8
II-F9
ID do Composto Estrutura
II-F11
II-F12
II-F13
II-F19
II-F21
ID do Composto Estrutura
II-G8
II-G10
II-H11
II-H13
ID do Composto Estrutura
II-H17
II-H19
II-J9
II-J11
ID do Composto Estrutura II-G11 II-G12
[458] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (III-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído), alquenil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquinil substituído ou não substituído); cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a, R7b, R7aa e R7bb é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R7a e R7b e R7aa e R7bb são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R17a e R17b são unidos para formar um grupo oxo; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[459] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (III-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído), alquenil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquinil substituído ou não substituído); cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a, R7b, R7aa e R7bb é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R7a e R7b e R7aa e R7bb são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -
NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R17a e R17b são unidos para formar um grupo oxo; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[460] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (III-II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a, R7b, R7aa e R7bb é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R7a e R7b e R7aa e R7bb são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -
NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R1a e R1b
[461] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[462] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[463] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[464] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, ambos, hidrogênio.
[465] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[466] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[467] Em algumas modalidades, R1a e R1b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R2a e R2b
[468] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[469] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[470] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[471] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, ambos, hidrogênio.
[472] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[473] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[474] Em algumas modalidades, R2a e R2b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R4a e R4b
[475] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[476] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[477] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[478] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, ambos, hidrogênio. Em modalidades adicionais, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[479] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH. Em alguns outros aspectos, R4a e R4b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R11a e R11b
[480] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[481] Em algumas modalidades adicionais, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[482] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, ambos, hidrogênio.
[483] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[484] Em alguns aspectos, R11a e R11b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[485] Em algumas modalidades, R11a e R11b são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R16a e R16b
[486] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[487] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[488] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[489] Em algumas modalidades adicionais, R16a e R16b são, ambos, hidrogênio.
[490] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R16a e R16b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[491] Em alguns aspectos, R16a e R16b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R7a, R7b, R7aa e R7bb
[492] Em algumas modalidades, R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou qualquer um de R7a e R7b ou R7aa e R7bb são unidos juntos para formar oxo (=O).
[493] Em algumas modalidades adicionais, R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -
NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[494] Em alguns aspectos, R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[495] Em alguns aspectos, R7a, R7b, R7aa e R7bb são todos hidrogênio.
[496] Em alguns aspectos, R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R7a, R7b, R7aa e R7bb é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[497] Em alguns aspectos, R7a, R7b, R7aa e R7bb são -CH3, - CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[498] Em algumas modalidades, quaisquer de R7a e R7b ou R7aa e R7bb são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupo R5
[499] Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio na posição cis. Em alguns outros aspectos, R5 é hidrogênio na posição trans. Em algumas modalidades, R5 é metil na posição cis. Em algumas modalidades adicionais, R5 é metil na posição trans. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupo R3
[500] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[501] Em algumas modalidades, R3 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[502] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído.
[503] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é metil. Fórmula (III-I): Grupo R19
[504] Em alguns aspectos, R19 é hidrogênio.
[505] Em algumas modalidades, R19 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R19 é alquil não substituído.
[506] Em algumas modalidades, R19 é metil. Em algumas modalidades, R19 é -OCH3. Em alguns aspectos, R19 é etil. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R6a e R6b
[507] Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[508] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[509] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente,
hidrogênio ou alquil não substituído.
[510] Em alguns aspectos, tanto R6a quanto R6b são hidrogênio. Em alguns aspectos, R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, ambos, halo.
[511] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, ambos, alquil.
[512] Em algumas modalidades, R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R12a e R12b
[513] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[514] Em alguns aspectos, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[515] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[516] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, ambos, hidrogênio.
[517] Em algumas modalidades adicionais, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[518] Em algumas modalidades, R12a e R12b são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O). Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R17a e R17b
[519] Em alguns aspectos, R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1 ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[520] Em algumas modalidades, R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou - OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[521] Em alguns aspectos, R17a e R17b são -C(O)RA1, em que RA1 é alquil substituído.
[522] Em algumas modalidades, o alquil é substituído com um heteroaril.
[523] Em algumas modalidades adicionais, o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros. Fórmula (III-I) e Fórmula (III-II): Grupos R18a e R18b
[524] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[525] Em alguns aspectos, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[526] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[527] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, ambos, hidrogênio.
[528] Em algumas modalidades adicionais, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[529] Em algumas modalidades, R18a e R18b são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O). Fórmula (III-I)
[530] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[531] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(III-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[532] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[533] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[534] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ie)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[535] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1 ou 2.
[536] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -
S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[537] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -
O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[538] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[539] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[540] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Ik)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[541] Em algumas modalidades, R21 é -CN. Em algumas modalidades, m é 1 e n é 1.
[542] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[543] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-Im)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[544] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III-I) é de Fórmula (III-In) ou Fórmula (III-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído. Fórmula (III-II)
[545] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(III-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[546] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[547] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[548] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IId)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[549] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[550] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2,
-SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[551] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIg)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[552] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIh) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[553] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(III-IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[554] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIj)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[555] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[556] Em algumas modalidades, R21 é -CN. Em algumas modalidades, m é 1 e n é 1.
[557] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[558] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIm)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[559] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (III-IIn) ou Fórmula (III-IIo) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[560] Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
[561] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[562] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e ou n é 0, 1, 2, 3, 4 ou
5.
[563] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[564] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1- C6 alquil substituído ou não substituído), alquenil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[565] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-II): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e
R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -
N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[566] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IV-III)
em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, C substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, - OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, - SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído), alquenil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquinil substituído ou não substituído). Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R1a e R1b
[567] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[568] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[569] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[570] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, ambos, hidrogênio.
[571] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[572] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[573] Em algumas modalidades, R1a e R1b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R2a e R2b
[574] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[575] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[576] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[577] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, ambos, hidrogênio.
[578] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[579] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[580] Em algumas modalidades, R2a e R2b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R4a e R4b
[581] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[582] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[583] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[584] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, ambos, hidrogênio. Em modalidades adicionais, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[585] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH. Em alguns outros aspectos, R4a e R4b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R11a e R11b
[586] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[587] Em algumas modalidades adicionais, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,
carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[588] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, ambos, hidrogênio.
[589] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[590] Em alguns aspectos, R11a e R11b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[591] Em algumas modalidades, R11a e R11b são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R16a e R16b
[592] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[593] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[594] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[595] Em algumas modalidades adicionais, R16a e R16b são, ambos, hidrogênio.
[596] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R16a e R16b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[597] Em alguns aspectos, R16a e R16b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupo R5
[598] Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio na posição cis. Em alguns outros aspectos, R5 é hidrogênio na posição trans. Em algumas modalidades, R5 é metil na posição cis. Em algumas modalidades adicionais, R5 é metil na posição trans. Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II) e Fórmula (IV-III): Grupo R3
[599] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[600] Em algumas modalidades, R3 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[601] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído.
[602] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é metil. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-III): Grupo R19
[603] Em alguns aspectos, R19 é hidrogênio.
[604] Em algumas modalidades, R19 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R19 é alquil não substituído.
[605] Em algumas modalidades, R19 é metil. Em algumas modalidades, R19 é -OCH3. Em alguns aspectos, R19 é etil. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R6a e R6b
[606] Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[607] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[608] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil não substituído.
[609] Em alguns aspectos, tanto R6a quanto R6b são hidrogênio. Em alguns aspectos, R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, ambos, halo.
[610] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, ambos, alquil.
[611] Em algumas modalidades, R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupo R12a e R12b
[612] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[613] Em alguns aspectos, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi,
alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[614] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[615] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, ambos, hidrogênio.
[616] Em algumas modalidades adicionais, R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[617] Em algumas modalidades, R12a e R12b são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O). Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R17a e R17b
[618] Em alguns aspectos, R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1 ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[619] Em algumas modalidades, R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou - OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[620] Em alguns aspectos, R17a e R17b são -C(O)RA1, em que RA1 é alquil substituído.
[621] Em algumas modalidades, o alquil é substituído com um heteroaril.
[622] Em algumas modalidades adicionais, o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros. Fórmula (IV-I) e Fórmula (IV-II): Grupos R18a e R18b
[623] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[624] Em alguns aspectos, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[625] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[626] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, ambos, hidrogênio.
[627] Em algumas modalidades adicionais, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[628] Em algumas modalidades, R18a e R18b são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O). Fórmula (IV-I)
[629] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ia)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[630] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[631] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[632] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[633] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ie)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[634] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[635] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[636] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -
S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[637] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[638] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[639] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Ik)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[640] Em algumas modalidades, R21 é -CN. Em algumas modalidades, m é 1 e n é 1.
[641] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[642] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-Im) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[643] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV- I) é de Fórmula (IV-In) ou Fórmula (IV-Io)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[644] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é -CH3. Em algumas modalidades, R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R19 é C1-C6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R19 é -CH3. Fórmula (IV-II)
[645] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIa)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[646] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[647] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[648] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[649] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[650] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIf)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[651] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIg) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído,
heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[652] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV- II) é de Fórmula (IV-IIh) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[653] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[654] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[655] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
[656] Em algumas modalidades, R21 é -CN. Em algumas modalidades, m é 1 e n é 1.
[657] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV- II) é um composto de Fórmula (IV-IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[658] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (IV-IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[659] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV- II) é de Fórmula (IV-IIn) ou Fórmula (IV-IIo)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[660] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R3 é C1-C6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é -CH3.
[661] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[662] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-
6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4; e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[663] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela IV-1 abaixo:
Tabela IV-1. Intermediário ESTRUTURA
IV-A14
IV-A16
IV-B7
IV-B9
[664] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído), alquenil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquinil substituído ou não substituído); cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R12aa e R12bb, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[665] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído),
alquenil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquinil substituído ou não substituído); cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R12aa e R12bb, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[666] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-II): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído (por exemplo, -CH3), ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b é, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R12aa e R12bb, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído,
heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
[667] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (V-III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2,
-SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e R19 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C1-C6 alquil substituído ou não substituído), alquenil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído), ou alquinil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquinil substituído ou não substituído). Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R1a e R1b
[668] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[669] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[670] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[671] Em alguns aspectos, R1a e R1b são, ambos, hidrogênio.
[672] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[673] Em algumas modalidades, R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[674] Em algumas modalidades, R1a e R1b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R2a e R2b
[675] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[676] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[677] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[678] Em alguns aspectos, R2a e R2b são, ambos, hidrogênio.
[679] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[680] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[681] Em algumas modalidades, R2a e R2b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R4a e R4b
[682] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[683] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[684] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[685] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, ambos, hidrogênio. Em modalidades adicionais, R4a e R4b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[686] Em alguns aspectos, R4a e R4b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH. Em alguns outros aspectos, R4a e R4b são -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -
CH(CH3)2. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R11a e R11b
[687] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[688] Em algumas modalidades adicionais, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[689] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, ambos, hidrogênio.
[690] Em alguns aspectos, R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R11a e R11b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[691] Em alguns aspectos, R11a e R11b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[692] Em algumas modalidades, R11a e R11b são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R16a e R16b
[693] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[694] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[695] Em algumas modalidades, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[696] Em algumas modalidades adicionais, R16a e R16b são, ambos, hidrogênio.
[697] Em alguns aspectos, R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R16a e R16b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[698] Em alguns aspectos, R16a e R16b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R7a e R7b
[699] Em algumas modalidades, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído,
carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R7a e R7b são unidos juntos para formar oxo (=O).
[700] Em algumas modalidades adicionais, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou - N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[701] Em alguns aspectos, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[702] Em alguns aspectos, R7a e R7b são todos hidrogênio.
[703] Em alguns aspectos, R7a e R7b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos, R7a e R7b são, independentemente, hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
[704] Em alguns aspectos, R7a e R7b são -CH3, -CH2CH3, - OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
[705] Em algumas modalidades, R7a e R7b são unidos juntos para formar oxo (=O). Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupo R5
[706] Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio na posição cis. Em alguns outros aspectos, R5 é hidrogênio na posição trans. Em algumas modalidades, R5 é metil na posição cis. Em algumas modalidades adicionais, R5 é metil na posição trans. Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) e Fórmula (V-III): Grupo R3
[707] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[708] Em algumas modalidades, R3 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[709] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído.
[710] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é metil. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-III): Grupo R19
[711] Em alguns aspectos, R19 é hidrogênio.
[712] Em algumas modalidades, R19 é alquil substituído. Em algumas modalidades, R19 é alquil não substituído.
[713] Em algumas modalidades, R19 é metil. Em algumas modalidades, R19 é -OCH3. Em alguns aspectos, R19 é etil. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R6a e R6b
[714] Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
[715] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[716] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil substituído. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, independentemente, hidrogênio ou alquil não substituído.
[717] Em alguns aspectos, tanto R6a quanto R6b são hidrogênio. Em alguns aspectos, R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6a e R6b são, ambos, halo.
[718] Em alguns aspectos, R6a e R6b são, ambos, alquil.
[719] Em algumas modalidades, R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R12a, R12b, R12aa e R12bb
[720] Em algumas modalidades, R12a, R12b, R12aa e R12bb é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[721] Em alguns aspectos, R12a, R12b, R12aa e R12bb é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[722] Em algumas modalidades, R12a, R12b, R12aa e R12bb é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[723] Em algumas modalidades, R12a, R12b, R12aa e R12bb são, ambos, hidrogênio.
[724] Em algumas modalidades adicionais, R12a, R12b, R12aa e R12bb é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[725] Em algumas modalidades, R12a e R12b ou R12aa e R12bb são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O). Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupo R17a e R17b
[726] Em alguns aspectos, R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1 ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de
RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[727] Em algumas modalidades, R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1 ou - OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[728] Em alguns aspectos, R17a e R17b são -C(O)RA1, em que RA1 é alquil substituído.
[729] Em algumas modalidades, o alquil é substituído com um heteroaril.
[730] Em algumas modalidades adicionais, o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros. Fórmula (V-I) e Fórmula (V-II): Grupos R18a e R18b
[731] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[732] Em alguns aspectos, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[733] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[734] Em algumas modalidades, R18a e R18b são, ambos, hidrogênio.
[735] Em algumas modalidades adicionais, R18a e R18b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
[736] Em algumas modalidades, R18a e R18b são unidos juntos para formar um grupo oxo (=O). Fórmula (V-I)
[737] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(V-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[738] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[739] Em algumas modalidades o composto é de Fórmula (V- Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[740] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Id)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[741] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[742] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1 ou 2.
[743] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2,
-SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[744] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ih)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[745] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou -
S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[746] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[747] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Ik)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[748] Em algumas modalidades, R21 é -CN. Em algumas modalidades, m é 1 e n é 1.
[749] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[750] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-Im) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[751] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-In) ou Fórmula (V-Io)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[752] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, em que R3 é -CH3. Em algumas modalidades, R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R19 é C1-C6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R19 é -CH3. Fórmula (V-II)
[753] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V-
II) é um composto de Fórmula (V-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[754] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V- II) é um composto de Fórmula (V-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[755] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V- II) é um composto de Fórmula (V-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[756] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[757] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula
(V-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[758] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[759] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIg) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -
NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2 ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre, quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou
3.
[760] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIh) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído;
[761] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[762] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V- II) é um composto de Fórmula (V-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[763] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V- II) é um composto de Fórmula (V-IIk)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
[764] Em algumas modalidades, R21 é -CN. Em algumas modalidades, m é 1 e n é 1.
[765] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V- II) é um composto de Fórmula (V-IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[766] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V- II) é um composto de Fórmula (V-IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[767] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula (V-IIn) ou Fórmula (V-IIo)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - O-, -S-, -N- ou N(RN)-, em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[768] Em algumas modalidades, R3 é alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R3 é alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é -CH3.
[769] Em algumas modalidades, R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído. Fórmula (V-III)
[770] Em algumas modalidades, R1 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R1 é C1-C6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R1 é - CH3. Em algumas modalidades, R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R19 é C1-C6 alquil não substituído. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquil não substituído.
[771] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído,
C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[772] Em algumas modalidades, R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído,
C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2- 6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio, quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio, quando anexado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico substituído ou não substituído; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[773] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela V-1 nesse relatório descritivo. Tabela V-1: ID do Composto ESTRUTURA V-A8
V-A10
[774] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)).
[775] Em um aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II- I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.
[776] Os compostos da presente invenção como descritos nesse relatório descritivo, atuam, em certas modalidades, como moduladores de GABA, por exemplo, afetando o receptor
GABAA de forma positiva ou negativa. Como moduladores da excitabilidade do sistema nervoso central (SNC), como mediada por sua habilidade para modular o receptor GABAA, espera-se que esses compostos tenham atividade no SNC.
[777] Dessa forma, em outro aspecto, são fornecidos métodos de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado de mal epiléptico. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior. Em certas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado. Em certas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo. Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente, por via subcutânea, por via intravenosa, ou intramuscular. Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente. Em certas modalidades, o composto é administrado cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado continuamente, por exemplo, por infusão intravenosa contínua.
[778] Como usado nesse relatório descritivo, um “regime de dosagem episódico” é um regime de dosagem em que um composto de uma Fórmula descrita nesse relatório descritivo ou uma composição que compreende um composto de uma Fórmula descrita nesse relatório descritivo é administrado a um indivíduo por um período de tempo finito em resposta ao diagnóstico de um distúrbio ou sintoma deste, por exemplo, um diagnóstico ou sintoma de depressão, um episódio de transtorno depressivo maior, depressão bipolar, ansiedade ou depressão pós-parto.
Em algumas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado.
Em algumas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo.
Em algumas modalidades, o composto é formulado como unidades de dosagem individuais, cada unidade compreendendo um composto de uma Fórmula descrita nesse relatório descritivo e um ou mais excipientes farmacêuticos adequados.
Em algumas modalidades, o regime de dosagem episódico possui uma duração de diversas semanas, por exemplo, cerca de 8 semanas.
Em contraste com administração crônica como definida nesse relatório descritivo, a dosagem episódica de um composto ocorre ao longo de um período de tempo finito, por exemplo, de cerca de 2 semanas até cerca de 8 semanas, em resposta a um diagnóstico de um distúrbio, por exemplo, depressão, ou um sintoma desta.
Em algumas modalidades, a dosagem episódica ocorre uma vez por dia através de diversas semanas, por exemplo, de cerca de 2 semanas até cerca de 6 semanas.
Em uma modalidade, a dosagem episódica possui uma duração de duas semanas.
Em algumas modalidades, mais do que um regime de dosagem episódico é administrado ao indivíduo, por exemplo, dois ou mais regimes episódicos ao longo da vida do indivíduo.
[779] Compostos da invenção exemplares podem ser sintetizados a partir dos materiais de partida conhecidos seguintes com o uso de métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou certas referências. Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)). Modalidades alternativas
[780] Em uma modalidade alternativa, os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, hidrogênio pode ser 2H (D ou deutério) ou 3H (T ou trítio); carbono pode ser, por exemplo, 13C ou 14C; oxigênio pode ser, por exemplo, 18O; nitrogênio pode ser, por exemplo, 15N e semelhantes. Em outras modalidades, um isótopo particular (por exemplo, 3H, 13C, 14C, 18O ou 15N) pode representar pelo menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,9% da abundância isotópica total de um elemento que ocupa um local específico do composto.
Composições farmacêuticas
[781] Em um aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II- I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.
[782] Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz do ingrediente ativo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade profilaticamente eficaz do ingrediente ativo.
[783] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo pode ser administradas por diversas vias, incluindo, sem limitação, administração oral (enteral), parenteral (por injeção) administração, administração retal, administração transdérmica, administração intradérmica, administração intratecal, administração subcutânea (SC), administração intravenosa (IV), administração intramuscular (IM) e administração intranasal.
[784] Geralmente, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, em vista das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[785] Quando usados para prevenir o surgimento de um distúrbio do SNC, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo serão administrados a um indivíduo em risco para o desenvolvimento da condição, tipicamente sob orientação e supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Indivíduos em risco para o desenvolvimento de uma condição particular geralmente incluem aqueles que possuem uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados por testagem ou avaliação genética como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da condição.
[786] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo também podem ser administradas cronicamente (“administração crônica”). Administração crônica se refere à administração de um composto ou composição farmacêutica deste ao longo de período de tempo estendido, por exemplo, ao longo de 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos etc., ou pode ser continuada indefinidamente, por exemplo, pelo resto da vida do indivíduo. Em certas modalidades, a administração crônica visa fornecer um nível constante do composto no sangue, por exemplo, dentro da janela terapêutica ao longo do período de tempo estendido.
[787] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda ser liberadas usando diversos métodos de dosagem. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser dada como um bolo, por exemplo, a fim de elevar a concentração do composto no sangue até um nível eficaz. A colocação da dose em bolo depende dos níveis sistêmicos do ingrediente ativo desejado por todo o corpo, por exemplo, uma dose em bolo intramuscular ou subcutânea permite uma liberação lenta do ingrediente ativo, enquanto um bolo liberado diretamente nas veias (por exemplo, por meio de um gotejamento IV) permite uma liberação bem mais rápida, que eleva rapidamente a concentração do ingrediente ativo no sangue até um nível eficaz. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada como uma infusão contínua, por exemplo, por gotejamento IV, para fornecer manutenção de uma concentração estável do ingrediente ativo no corpo do indivíduo. Além disso, ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada inicialmente como uma dose em bolo, seguida por infusão contínua.
[788] As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas medidas previamente, pré- preenchidas, das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes, no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1 até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, de cerca de 1 até cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou excipientes e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[789] Com a dosagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e, tipicamente, três doses orais por dia são regimes representativos. Com o uso desses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 até cerca de 20 mg/kg do composto fornecido nesse relatório descritivo, com cada uma das doses preferidas fornecendo de cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg e, especialmente, cerca de 1 até cerca de 5 mg/kg.
[790] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sangüíneos similares ou menores do que são obtidos usando doses de injeção, geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 10% por peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 até cerca de 15% por peso.
[791] Os níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/hora até pelo menos 20 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 até cerca de 120 horas e, especialmente, 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para obter níveis estáveis adequados. Espera-se que a dose total máxima não exceda cerca de 5 g/dia para um paciente humano com 40 a 80 kg.
[792] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e de dispensa, corantes, flavorizantes e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante como, por exemplo, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como, por exemplo, amido ou lactose, um agente desintegrante como, por exemplo, ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio; um glidante como, por exemplo, dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como, por exemplo, sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como, por exemplo, hortelã, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.
[793] Composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina injetável estéril ou solução salina tamponada com fosfato ou outros excipientes injetáveis conhecidos na técnica. Como anteriormente, o composto ativo nessas composições é tipicamente um componente menor, freqüentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso, com o restante sendo o excipiente injetável e semelhantes.
[794] Composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos). Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Essas formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas essas formulações e ingredientes transdérmicos conhecidos estão incluídos dentro do escopo fornecido nesse relatório descritivo.
[795] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Conseqüentemente, a administração transdérmica pode ser obtida usando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matrizes sólidas.
[796] Os componentes descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17ª Edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[797] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou por sistemas de liberação de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”.
[798] A presente invenção também está relacionada ao sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção. O ácido que pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é aquele que forma um sal de adição ácida atóxico, ou seja, um sal contendo ânions farmacologicamente aceitáveis como, por exemplo, o sal de cloridrato, hidroiodeto, hidrobrometo, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, paratoluenossulfonato, e semelhantes.
[799] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma composição adequada para injeção, por exemplo, para administração intravenosa (IV).
[800] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem qualquer um e todo os diluentes ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, conservantes, lubrificantes e semelhantes, como adequado para a forma de dosagem desejada particular, por exemplo, injeção. Considerações gerais na formulação e/ou fabricação de agentes de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 16ª Edição, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 21ª Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[801] Por exemplo, preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados. Excipientes exemplares que podem ser empregados incluem, sem limitação, água, solução salina estéril ou solução salina tamponada com fosfato ou solução de Ringer.
[802] Em certas modalidades, a composição farmacêutica ainda compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α-, β- e γ-ciclodextrinas que consistem em 6, 7 e 8 unidades de glicose α-1,4-ligadas, respectivamente, compreendendo opcionalmente um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, sem limitação, substituído ou não substituído substituição metilada, hidroxialquilada, acilada e de sulfoalquiléter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter β-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter β- ciclodextrina, também conhecida como Captisol®. Veja, por exemplo, U.S. 5.376.645. Em certas modalidades, a composição compreende hexapropil-β-ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a composição compreende hexapropil-β- ciclodextrina (10-50% em água).
[803] A composição injetável pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[804] Geralmente, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[805] As composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas medidas previamente, pré-preenchidas, das composições líquidas. Nessas composições, o composto é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1% até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, de cerca de 1% até cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[806] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo, ou podem ser administrados em combinação com outros agentes ativos. Em um aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. A administração em combinação pode proceder por qualquer técnica aparente para aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, a administração separada, seqüencial, concomitante e alternante.
[807] Embora as descrições de composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo sejam dirigidas principalmente às composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será subentendido por aqueles habilitados na técnica que essas composições são geralmente adequadas para administração aos animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a humanos a fim de tornar as composições adequadas para administração a vários animais é bem compreendida, e o farmacologista veterinário habilitado pode projetar e/ou realizar essa modificação com experimentação habitual. Considerações gerais na formulação e/ou fabricação de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” 21ª Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
[808] Em um aspecto, é fornecido um kit que compreende uma composição (por exemplo, uma composição sólida) que compreende um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III). Métodos de uso e tratamento
[809] Em um aspecto, prevê-se que os compostos descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, compostos de Fórmula (I-I) ou Fórmula (I-II), sejam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, transtorno do sono, um transtorno do humor como, por exemplo, depressão, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, epileptogênese,
um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência ou zumbido) em um indivíduo necessitado (por exemplo, um indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X Frágil, ou síndrome de Angelman). Condições do SNC exemplares relacionadas à modulação de GABA incluem, sem limitação, transtornos do sono [por exemplo, insônia], transtornos do humor [por exemplo, depressão (por exemplo, transtorno depressivo maior (MDD)), transtorno distímico (por exemplo, depressão leve), transtorno bipolar (por exemplo, I e/ou II), transtornos de ansiedade (por exemplo, transtorno de ansiedade generalizada (GAD), transtorno de ansiedade social), stress, transtorno de estresse pós- traumático (PTSD), transtornos compulsivos (por exemplo, transtorno obsessivo-compulsivo (OCD))], transtornos do espectro da esquizofrenia [por exemplo, esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo], distúrbios convulsivos [por exemplo, epilepsia (por exemplo, estado de mal epiléptico (SE)), convulsões], distúrbios da memória e/ou cognição [por exemplo, distúrbios de atenção (por exemplo, transtorno de déficit de atenção-hiperatividade (ADHD)), demência (por exemplo, demência do tipo Alzheimer, demência do tipo corpo de Lewis, vascular tipo demência], distúrbios do movimento [por exemplo, doença do Huntington, doença de Parkinson], transtornos da personalidade [por exemplo, transtorno da personalidade anti-social, transtorno da personalidade obsessivo-compulsivo], transtornos do espectro do autismo (ASD) [por exemplo, autismo, causas monogenéticas de autismo, por exemplo, de sinaptopatia, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X Frágil, síndrome de Angelman], dor [por exemplo, dor neuropática, síndromes de dor relacionada a lesões, dor aguda, dor crônica], lesão cerebral traumática (TBI), doenças vasculares [por exemplo, acidente vascular encefálico, isquemia, vascular malformações], transtornos de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinências [por exemplo, vício em opiáceos, cocaína e/ou álcool], e zumbido.
[810] Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado de mal epiléptico. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior. Em certas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado. Em certas modalidades, o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo.
[811] Em um aspecto, é fornecido um método de alívio ou prevenção de atividade convulsiva em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, o método alivia ou evita epileptogênese.
[812] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo ou eles podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode proceder por qualquer técnica evidente para aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, administração separada, seqüencial, concomitante e alternada.
[813] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível ou que sofre de uma condição associada com excitabilidade cerebral, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao indivíduo.
[814] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de estresse ou ansiedade em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição deste.
[815] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de alívio ou prevenção de insônia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição deste.
[816] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de indução de sono e manutenção substancialmente do nível de sono REM that é encontrado no sono normal, em que insônia- rebote substancial não é induzida, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[817] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de alívio ou prevenção de síndrome pré-menstrual (PMS) ou depressão pós-natal (PND) em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[818] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de transtornos do humor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo necessitado desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades o transtorno do humor é depressão.
[819] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de aumento da cognição ou de tratamento de distúrbio da memória pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio é doença de Alzheimer. Em certas modalidades, o distúrbio é síndrome de Rett.
[820] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de distúrbios de atenção pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio de atenção é ADHD.
[821] Em certas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo oralmente, por via subcutânea, intramuscular, ou por via intravenosa. Distúrbios e disfunção neuroendócrinos
[822] São fornecidos nesse relatório descritivo métodos que podem ser usados para o tratamento de distúrbios e disfunção neuroendócrinos. Como usado nesse relatório descritivo, “distúrbio neuroendócrino” ou “disfunção neuroendócrina” se refere a diversas condições causadas por desequilíbrios na produção de hormônios do corpo diretamente relacionados ao cérebro. Distúrbios neuroendócrinos envolvem interações entre o sistema nervoso e o sistema endócrino. Como o hipotálamo e a glândula hipófise são duas áreas do cérebro que regulam a produção de hormônios, danos ao hipotálamo ou à glândula hipófise, por exemplo, por lesão cerebral traumática, podem impactar na produção de hormônios e de outras funções neuroendócrinas do cérebro. Em algumas modalidades, o distúrbio ou disfunção neuroendócrina está associada a um distúrbio ou condição da saúde das mulheres (por exemplo, um distúrbio ou condição da saúde das mulheres descrita nesse relatório descritivo). Em algumas modalidades, o distúrbio ou disfunção neuroendócrina está associada a um distúrbio ou condição da saúde das mulheres é síndrome de ovário policístico.
[823] Sintomas de distúrbio neuroendócrino incluem, sem limitação, sintomas comportamentais, emocionais e relacionados ao sono, sintomas relacionados à função reprodutiva, e sintomas somáticos; incluindo, sem limitação, fadiga, memória ruim, ansiedade, depressão, ganho ou perda de peso, labilidade emocional, ausência de concentração, dificuldades de atenção, perda de libido, infertilidade, amenorréia, perda de massa muscular, gordura abdominal aumentada, pressão arterial baixa, freqüência cardíaca reduzida, queda de cabelos, anemia, constipação, intolerância ao frio e pele seca. Doenças e distúrbios neurodegenerativos
[824] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados para o tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos.
O termo “doença neurodegenerativa” inclui doenças e distúrbios que estão associados à perda progressiva da estrutura ou função de neurônios, ou à morte de neurônios.
Doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem, sem limitação, doença de Alzheimer (incluindo os sintomas associados de déficit cognitivo leve, moderado ou severo); esclerose lateral amiotrófica (ALS); lesões anóxicas e isquêmicas; ataxia e convulsão (incluindo para o tratamento e prevenção de convulsões que são causadas por transtorno esquizoafetivo ou por fármacos usados para tratar esquizofrenia); esquecimento benigno; edema cerebral; ataxia cerebelar, incluindo síndrome de neuroacantocitose de McLeod (MLS); lesão craniana fechada; coma; lesões contusas (por exemplo, lesão da medula espinhal e lesão craniana); demências, incluindo demência por multinfarto e demência senil; distúrbios da consciência; síndrome de Down; Parkinsonismo induzido por fármaco ou induzido por medicação (por exemplo, acatisia aguda induzida por neuroléptico, distonia aguda, Parkinsonismo ou discinesia tardia, síndrome neuroléptica maligna ou tremor postural induzido por medicação); epilepsia; síndrome do X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; trauma craniano; déficit e perda de audição; doença de Huntington; síndrome de Lennox; discinesia induzida por levodopa; retardo mental; distúrbios do movimento, incluindo acinesias e síndromes acinéticas (rígidas) (incluindo calcificação de gânglios basais, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, complexo de demência Parkinsonismo-ALS, doença de Parkinson,
parkinsonismo pós-encefálico e paralisia supranuclear progressiva); espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade ou fraqueza muscular incluindo, coréia (por exemplo, coréia hereditária benigna, coréia induzida por fármacos, hemibalismo, doença de Huntington, neuroacantocitose, coréia de Sydenham e coréia sintomática), discinesia (incluindo tiques como, por exemplo, tiques complexos, tiques simples e tiques sintomáticos), mioclono (incluindo mioclono generalizado e cicloclono focal), tremor (por exemplo, tremor de repouso, tremor postural e tremor intencional) e distonia (incluindo distonia axial, câimbra distônica do escritor, distonia hemiplégica, distonia paroxísmica e distonia focal, por exemplo, blefarospasmo, distonia oromandibular e disfonia espasmódica e torcicolo); dano neuronal, incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho; lesão neurotóxica após acidente vascular encefálico, acidente vascular encefálico tromboembólico, acidente vascular encefálico hemorrágico, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anóxia, asfixia perinatal e parada cardíaca; doença de Parkinson; ataque epiléptico; estado de mal epiléptico; acidente vascular encefálico; zumbido; esclerose tubular e neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo, causada por síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) e encefalopatias). Doenças neurodegenerativas também incluem, sem limitação, lesão neurotóxica após acidente vascular encefálico, acidente vascular encefálico tromboembólico, acidente vascular encefálico hemorrágico, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anóxia, asfixia perinatal e parada cardíaca. Métodos de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa também incluem tratamento ou prevenção de perda de função neuronal característica de distúrbio neurodegenerativo. Transtornos do humor
[825] Também são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de um transtorno do humor, por exemplo, depressão clínica, depressão pós-natal ou depressão pós-parto, depressão perinatal, depressão atípica, depressão melancólica, depressão maior psicótica, depressão catatônica, transtorno afetivo sazonal, distimia, depressão dupla, transtorno depressivo da personalidade, depressão breve recorrente, transtorno depressivo menor, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maníaco, depressão causada por condições médicas crônicas, depressão resistente ao tratamento, depressão refratária, suicidalidade, ideação suicida ou comportamento suicida. Em algumas modalidades, o método descrito nesse relatório descritivo fornece efeito terapêutico a um indivíduo que sofre de depressão (por exemplo, depressão moderada ou severa). Em algumas modalidades, o transtorno do humor está associado a uma doença ou distúrbio descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, doenças e distúrbios neuroendócrinos, doenças e distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, epilepsia), distúrbios do movimento, tremor (por exemplo, doença de Parkinson), distúrbios ou condições da saúde das mulheres).
[826] Depressão clínica também é conhecida como depressão maior, transtorno depressivo maior (MDD), depressão severa, depressão unipolar, transtorno unipolar e depressão recorrente, e se refere a um distúrbio mental caracterizado por humor baixo difuso e persistente que é acompanhado por baixa auto-estima e perda de interesse ou prazer em atividades normalmente agradáveis. Algumas pessoas com depressão clínica possuem problemas de sono, perdem peso e geralmente se sentem agitadas e irritáveis. A depressão clínica afeta como o indivíduo se sente, pensa e se comporta e pode levar a diversos problemas emocionais e físicos. Indivíduos com depressão clínica podem ter problemas em fazer as atividades do dia-a-dia e ela faz com que o indivíduo sinta como se não valesse a pena viver.
[827] Depressão periparto se refere à depressão na gravidez. Os sintomas incluem irritabilidade, choro, sensação de inquietude, problemas de sono, exaustão extrema (emocional e/ou física), alterações no apetite, dificuldade de concentração, ansiedade e/ou preocupação aumentada, sensação de desconexão com o bebê e/ou feto, e perda de interesse em atividades anteriormente agradáveis.
[828] Depressão pós-natal (PND) também é denominada depressão pós-parto (PPD), e se refere a um tipo de depressão clínica que afeta mulheres após o parto. Os sintomas podem incluir tristeza, fadiga, alterações no sono e hábitos alimentares, desejo sexual reduzido, episódios de choro, ansiedade e irritabilidade. Em algumas modalidades, a PND é uma depressão resistente ao tratamento (por exemplo, uma depressão resistente ao tratamento, como descrito nesse relatório descritivo). Em algumas modalidades, a PND é depressão refratária (por exemplo, uma depressão refratária, como descrito nesse relatório descritivo).
[829] Em algumas modalidades, uma mulher que possui PND também apresenta depressão, ou um sintoma de depressão,
durante a gravidez. Essa depressão é denominada nesse relatório descritivo como depressão perinatal. Em uma modalidade, uma mulher que apresenta depressão perinatal possui um risco aumentado para apresentar PND.
[830] Depressão atípica (AD) é caracterizada por reatividade do humor (por exemplo, anedonia paradoxal) e positividade, ganho de peso significante ou apetite aumentado. Pacientes que sofrem de AD também podem ter sono excessivo ou sonolência (hipersônia), uma sensação de peso nos membros, e alteração social significante como conseqüência de hipersensibilidade à rejeição interpessoal percebida.
[831] Depressão melancólica é caracterizada por perda do prazer (anedonia) na maioria ou em todas as atividades, incapacidade de reagir a estímulos agradáveis, humor deprimido mais pronunciado do que aquele de dor ou perda, perda de peso excessiva ou culpa excessiva.
[832] Depressão psicótica maior (PMD) ou depressão psicótica se refere a um episódio depressivo maior, em particular de natureza melancólica, em que o indivíduo apresenta sintomas psicóticos como, por exemplo, delírios e alucinações.
[833] Depressão catatônica se refere à depressão maior que envolve distúrbios de comportamento motor e outros sintomas. Um indivíduo pode ficar mudo e sob torpor, e fica imóvel ou exibe movimentos sem sentido ou bizarros.
[834] Transtorno afetivo sazonal (SAD) se refere a um tipo de depressão sazonal em que um indivíduo possui padrões sazonais de episódios depressivos que começam no outono ou inverno.
[835] Distimia se refere a uma condição relacionada à depressão unipolar, em que os mesmos problemas físicos e cognitivos são evidentes. Eles não são tão severos e tendem a durar mais tempo (por exemplo, pelo menos 2 anos).
[836] Depressão dupla se refere a um humor bem deprimido (distimia) que dura por pelo menos 2 anos e é pontuado por períodos de depressão maior.
[837] Transtorno de personalidade depressiva (DPD) se refere a um transtorno da personalidade com características depressivas.
[838] Depressão breve recorrente (RBD) se refere a uma condição na qual indivíduos possuem episódios depressivos aproximadamente uma vez por mês, cada episódio durando 2 semanas ou menos e tipicamente menos do que 2-3 dias.
[839] Transtorno depressivo menor ou depressão menor se refere a uma depressão na qual pelo menos 2 sintomas estão presentes por 2 semanas.
[840] Transtorno bipolar ou distúrbio maníaco-depressivo causa mudanças de humor extremas que incluem altos (mania ou hipomania) e baixos (depressão) emocionais. Durante os períodos de mania o indivíduo pode se sentir ou agir anormalmente alegre, energético ou irritável. Eles freqüentemente tomam decisões pouco pensadas, com pouca consideração com as conseqüências. A necessidade de sono é normalmente reduzida. Durante os períodos de depressão pode haver choro, pouco contato ocular com outras pessoas, e uma visão negativa sobre a vida. O risco de suicídio entre aqueles com o transtorno é alto, em mais de 6% ao longo de 20 anos, enquanto lesões autoinfligidas ocorrem em 30-40%. Outras questões de saúde mental como, por exemplo, transtorno de ansiedade e distúrbio de uso abusivo de substâncias, são comumente associadas ao transtorno bipolar.
[841] Depressão causada por condições médicas crônicas se refere à depressão causada por condições médicas crônicas como, por exemplo, câncer ou dor crônica, quimioterapia, estresse crônico.
[842] Depressão resistente ao tratamento se refere a uma condição na qual os indivíduos foram tratados para depressão, mas os sintomas não melhoram. Por exemplo, antidepressivos ou aconselhamento psicológico (psicoterapia) não melhoram os sintomas de depressão para indivíduos com depressão resistente ao tratamento. Em alguns casos, indivíduos com depressão resistente ao tratamento melhoram os sintomas, mas eles retornam. A depressão refratária ocorre em pacientes que sofrem de depressão que são resistentes aos tratamentos farmacológicos padronizados, incluindo antidepressivos tricíclicos, MAOIs, SSRIs, e inibidores duplos e triplos da captação e/ou fármacos ansiolíticos, bem como tratamentos não farmacológicos (por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana).
[843] Depressão pós-cirúrgica se refere aos sentimentos de depressão que surgem após um procedimento cirúrgico (por exemplo, como resultado de ter que se confrontar com sua própria mortalidade). Por exemplo, os indivíduos podem sentir tristeza ou humor vazio persistentemente, uma perda de prazer ou interesse em hobbies e atividades normalmente prazerosas, ou uma sensação persistente de inutilidade ou desesperança.
[844] Transtorno do humor associado a condições ou distúrbios da saúde das mulheres se refere aos transtornos do humor (por exemplo, depressão) associados a (por exemplo, que resultam de) uma condição ou distúrbio da saúde das mulheres (por exemplo, como descrito nesse relatório descritivo).
[845] Suicidalidade, ideação suicida ou comportamento suicida se refere à tendência de um indivíduo a cometer suicídio. A ideação suicida se refere aos pensamentos sobre ou à preocupação incomum com suicídio. A gama de ideação suicida varia amplamente de, por exemplo, pensamentos transitórios até pensamentos abrangentes, planejamento detalhado, encenação, tentativas incompletas. Os sintomas incluem falar sobre suicídio, obter meios para cometer suicídio, retirada do contato social, se preocupar com a morte, se sentir preso ou sem esperanças sobre uma situação, uso crescente de álcool ou fármacos, fazer coisas arriscadas ou autodestrutivas, se despedir das pessoas como se não fosse vê-las novamente.
[846] Os sintomas de depressão incluem sentimentos ansiosos ou de tristeza persistentes, sensações de impotência, desesperança, pessimismo, inutilidade, baixa energia, inquietação, dificuldade no sono, insônia, irritabilidade, fadiga, ataques motores, perda de interesse em atividades ou hobbies agradáveis, perda de concentração, perda de energia, baixa auto-estima, ausência de pensamentos ou planos positivos, sono excessivo, comer em excesso, perda de apetite, insônia, automutilação, pensamentos de suicídio e tentativas de suicídio. A presença, gravidade, freqüência e duração dos sintomas podem variar caso a caso. Os sintomas de depressão, e o alívio dos mesmos, podem ser verificados por um médico ou psicólogo (por exemplo, por um exame do estado mental).
[847] Em algumas modalidades, o método compreende o monitoramento de um indivíduo com uma escala de depressão conhecida, por exemplo, a escala de Depressão de Hamilton (HAM-D), a Escala de Melhora da Impressão Clínica Global (CGI), e a Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). Em algumas modalidades, um efeito terapêutico pode ser determinado por redução na pontuação total de Depressão de Hamilton (HAM-D) exibida pelo indivíduo. Uma redução na pontuação total de HAM-D pode acontecer dentro de 4, 3, 2 ou 1 dias; ou 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. O efeito terapêutico pode ser avaliado através de um período de tratamento especificado. Por exemplo, o efeito terapêutico pode ser determinado por uma diminuição desde o nível de base na pontuação total de HAM-D após administração de um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III) (por exemplo, 12, 24 ou 48 horas após administração; ou 24, 48, 72 ou 96 horas ou mais; ou 1 dia, 2 dias, 14 dias, 21 dias, ou 28 dias; ou 1 semana, 2 semanas, 3 semanas ou 4 semanas; ou 1 mês, 2 meses, 6 meses ou 10 meses; ou 1 ano, 2 anos, ou por toda a vida).
[848] Em algumas modalidades, o indivíduo possui um transtorno depressivo leve, por exemplo, transtorno depressivo maior leve. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um transtorno depressivo moderado, por exemplo,
transtorno depressivo maior moderado. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um transtorno depressivo severo, por exemplo, transtorno depressivo maior severo. Em algumas modalidades, o indivíduo possui um transtorno depressivo muito severo, por exemplo, transtorno depressivo maior muito severo. Em algumas modalidades, a pontuação total no nível de base de HAM-D do indivíduo (ou seja, antes do tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III)) é pelo menos 24. Em algumas modalidades, a pontuação total no nível de base de HAM-D do indivíduo é pelo menos
18. Em algumas modalidades, a pontuação total no nível de base de HAM-D do indivíduo é entre e incluindo 14 e 18. Em algumas modalidades, a pontuação total no nível de base de HAM-D do indivíduo é entre e incluindo 19 e 22. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do indivíduo antes de tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é maior ou igual a 23. Em algumas modalidades, a pontuação no nível de base é pelo menos 10, 15, ou 20. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do indivíduo após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula
(III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é cerca de 0 a 10 (por exemplo, menos do que 10; 0 a 10, 0 a 6, 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2 ou 1,8). Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é menos do que 10, 7, 5, ou 3. Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D é de uma pontuação no nível de base de cerca de 20 a 30 (por exemplo, 22 a 28, 23 a 27, 24 a 27, 25 a 27, 26 a 27) até uma pontuação total de HAM-D de cerca de 0 a 10 (por exemplo, menos do que 10; 0 a 10, 0 a 6, 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2 ou 1,8) após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III). Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total no nível de base de HAM-D para a pontuação total de HAM-D após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II- I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 ou 100 vezes). Em algumas modalidades, a diminuição da percentagem na pontuação total no nível de base de HAM-D para a pontuação total de HAM-D após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é pelo menos 50% (por exemplo, 60%, 70%, 80% ou 90%). Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é medido como uma diminuição na pontuação total de HAM-D após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), em relação à pontuação total no nível de base de HAM-D (por exemplo, 12, 24, 48 horas após administração; ou 24, 48, 72, 96 horas ou mais; ou 1 dia, 2 dias, 14 dias, ou mais) é pelo menos 10, 15, ou 20 pontos.
[849] Em algumas modalidades, o método de tratamento de um transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior fornece um efeito terapêutico (por exemplo, como medido por redução na Pontuação de Depressão de Hamilton (HAM-D)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2 ou 1 dias, ou 24, 20, 16, 12, 10 ou 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o método de tratamento do transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, como determinado por uma redução estatisticamente significante na pontuação total de HAM-D) dentro do primeiro ou segundo dia do tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula
(I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III). Em algumas modalidades, o método de tratamento do transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, como determinado por uma redução estatisticamente significante na pontuação total de HAM-D) dentro de menos ou igual a 14 dias desde o começo do tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III). Em algumas modalidades, o método de tratamento do transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, como determinado por uma redução estatisticamente significante na pontuação total de HAM-D) dentro de menos ou igual a 21 dias desde o começo do tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III). Em algumas modalidades, o método de tratamento do transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, como determinado por uma redução estatisticamente significante na pontuação total de HAM-D) dentro de menos ou igual a 28 dias desde o começo do tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III). Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma diminuição desde o nível de base na pontuação total de HAM-D após tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III) (por exemplo, tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), uma vez por dia por 14 dias). Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do indivíduo antes de tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II- I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é pelo menos 24. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do indivíduo antes de tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou
Fórmula (V-III), é pelo menos 18. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do indivíduo antes de tratamento com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), é entre e incluindo 14 e 18. Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D após tratamento do indivíduo com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II- I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), em relação à pontuação total no nível de base de HAM-D é pelo menos 10. Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D após tratamento do indivíduo com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II- II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III), em relação à pontuação total no nível de base de HAM-D é pelo menos 15 (por exemplo, pelo menos 17). Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM- D associada ao tratamento do indivíduo com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III) é, no máximo, um número que varia de 6 a 8. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D associada ao tratamento do indivíduo com um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula (I-I), Fórmula (I-II), Fórmula (II-I), Fórmula (II-II), Fórmula (III-I), Fórmula (III-II), Fórmula (IV-I), Fórmula (IV-II), Fórmula (IV-III), Fórmula (V-I), Fórmula (V-II) ou Fórmula (V-III) é, no máximo, 7.
[850] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, como medido por redução na Escala de Melhora da Impressão Clínica Global (CGI)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2 ou 1 dias, ou 24, 20, 16, 12, 10 ou 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC é um transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior. Em algumas modalidades, o método de tratamento do transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior fornece um efeito terapêutico dentro do segundo dia do período de tratamento. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma diminuição desde o nível de base na pontuação de CGI no final de um período de tratamento (por exemplo, 14 dias após administração).
[851] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, como medido por redução na Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2 ou 1 dias, ou 24, 20, 16, 12, 10 ou 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC é um transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior. Em algumas modalidades, o método de tratamento do transtorno depressivo, por exemplo, transtorno depressivo maior fornece um efeito terapêutico dentro do segundo dia do período de tratamento. Em algumas modalidades,
o efeito terapêutico é uma diminuição desde o nível de base na pontuação de MADRS no final de um período de tratamento (por exemplo, 14 dias após administração).
[852] Um efeito terapêutico para transtorno depressivo maior pode ser determinado por uma redução na pontuação da Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) exibida pelo indivíduo. Por exemplo, a pontuação de MADRS pode ser reduzida dentro de 4, 3, 2 ou 1 dias; ou 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. A Escala de Classificação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) é um questionário diagnóstico de dez itens (em relação à tristeza aparente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldades de concentração, lassitude, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas) que os psiquiatras usam para medir a gravidade de episódios depressivos em pacientes com transtornos do humor.
[853] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, como medido por redução na Escala de Depressão Pós-Natal de Edimburgo (EPDS)) dentro de 4, 3, 2, 1 dias; 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma melhora medida pela EPDS.
[854] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, como medido por redução na Escala de Transtorno de Ansiedade Generalizada de 7 Itens (GAD-7)) dentro de 4, 3, 2, 1 dias; 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. Transtornos de ansiedade
[855] São fornecidos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de transtornos de ansiedade (por exemplo, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, fobia, transtorno de estresse pós-traumático). Transtorno de ansiedade é um termo amplo que cobre diversas formas diferentes de medo e ansiedade anormais e patológicos. Os critérios diagnósticos psiquiátricos atuais reconhecem uma ampla variedade de distúrbios de ansiedade.
[856] O distúrbio de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum caracterizado por ansiedade de longa duração que não é concentrada em qualquer objeto ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada apresentam medo e preocupação persistentes inespecíficos e ficam altamente preocupados com as questões do dia-a-dia. O transtorno de ansiedade generalizada é o transtorno de ansiedade mais comum que afeta adultos mais velhos.
[857] No transtorno do pânico, uma pessoa sofre de ataques breves de terror e apreensão intensos, freqüentemente marcados por tremores, agitação, confusão, vertigem, náusea, dificuldade de respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto que surgem abruptamente e alcançam um pico em menos de dez minutos, podem durar por várias horas e podem ser desencadeados por estresse, medo ou até mesmo exercícios, embora a causa específica nem sempre seja aparente. Além de ataques de pânico recorrentes inesperados, um diagnóstico de transtorno do pânico também exige que os referidos ataques possuam conseqüências crônicas: preocupação em relação às implicações potenciais dos ataques, o medo persistente de ataques futuros, ou alterações significantes no comportamento relacionadas aos ataques. Conseqüentemente, aqueles que sofrem de transtorno do pânico apresentam sintomas até mesmo fora de episódios de pânico específicos. Freqüentemente, alterações normais na freqüência cardíaca são percebidas por um paciente com pânico, fazendo com que pensem que há algo errado no coração ou que estão prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, uma consciência exaltada (hipervigilância) do funcionamento do corpo ocorre durante os ataques de pânico, em que qualquer alteração fisiológica percebida é interpretada como uma possível enfermidade potencialmente fatal (ou seja, hipocondria extrema).
[858] O transtorno obsessivo-compulsivo é um tipo de transtorno de ansiedade caracterizado primariamente por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens agonizantes, persistentes e intrusivos) e compulsões (urgência em realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento do OCD pode estar ligado a superstições enquanto desenvolve uma crença em um relacionamento causativo que, na realidade, não existe. Freqüentemente o processo é inteiramente ilógico; por exemplo, a compulsão de caminhar em certo padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de perigo iminente. E, em muitos casos, a compulsão é inteiramente inexplicável, simplesmente uma urgência em completar um ritual desencadeado por nervosismo. Em uma minoria de casos, os que sofrem de OCD podem apresentar apenas obsessões, sem compulsões perceptíveis; um número bem menor de pacientes apresenta apenas compulsões.
[859] A única categoria maior de transtornos de ansiedade é aquela da fobia, que inclui todos os casos nos quais o medo e a ansiedade são desencadeados por um estímulo ou uma situação específica. Os pacientes tipicamente antecipam conseqüências terríveis decorrentes do encontro com o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa desde um animal até a localização de um fluido corporal.
[860] O transtorno do estresse pós-traumático ou PTSD é um transtorno de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, por exemplo, combate, estupro, situações de refém ou até mesmo um acidente sério. Ele também pode resultar de exposição de longo prazo (crônica) a um estressor severo, por exemplo, soldados que toleram batalhas individuais, mas não conseguem lidar com combate contínuo. Os sintomas comuns incluem flashbacks, comportamentos evasivos e depressão. Distúrbios relacionados à saúde das mulheres
[861] São fornecidos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de condições ou distúrbios relacionados à saúde das mulheres. Condições ou distúrbios relacionados à saúde das mulheres incluem, sem limitação, saúde e distúrbios ginecológicos (por exemplo, síndrome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD)), questões ligadas à gravidez (por exemplo, aborto espontâneo, aborto), infertilidade e distúrbios relacionados (por exemplo, síndrome de ovário policístico (PCOS)), outros distúrbios e condições, e questões relacionadas à saúde geral e bem- estar das mulheres (por exemplo, menopausa).
[862] Saúde e distúrbios ginecológicos que afetam mulheres incluem menstruação e irregularidades menstruais; condições e distúrbios da saúde do trato urinário, incluindo incontinência urinária e distúrbios do assoalho pélvico; e distúrbios como vaginose bacteriana, vaginite, fibróides uterinos e vulvodínia.
[863] Síndrome pré-menstrual (PMS) se refere aos sintomas físicos e emocionais que ocorrem uma a duas semanas antes da menstruação das mulheres. Os sintomas variam, mas podem incluir sangramento, mudanças de humor, mamas sensíveis, desejos alimentares, fadiga, irritabilidade, acne e depressão.
[864] Distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD) se refere a uma forma severa de PMS. Os sintomas de PMDD são similares aos da PMS, mas mais severos e podem interferir com o trabalho, atividade social e relacionamentos. Os sintomas de PMDD incluem mudanças de humor, humor deprimido ou sentimentos de desesperança, raiva acentuada, conflitos interpessoais aumentados, tensão e ansiedade, irritabilidade, interesse diminuído nas atividades comuns, dificuldade na concentração, fadiga, alteração no apetite, se sentir foram do controle ou sobrecarregada, problemas de sono, problemas físicos (por exemplo, distensão abdominal, sensibilidade nas mamas, edema, dores de cabeça, dor articular ou muscular).
[865] Questões relacionadas à gravidez incluem cuidados preconcepção e cuidados pré-natais, perda de gravidez (aborto espontâneo e bebê natimorto), trabalho pré-termo e nascimento prematuro, síndrome da morte súbita do lactente (SIDS), amamentação e defeitos do nascimento.
[866] Aborto espontâneo se refere a uma gravidez que termina espontaneamente, dentro das primeiras 20 semanas de gestação.
[867] Aborto se refere ao término deliberado de uma gravidez, que pode ser realizado durante as primeiras 28 semanas de gravidez.
[868] Infertilidade e distúrbios relacionados incluem fibróides uterinos, síndrome de ovário policístico, endometriose e insuficiência ovariana primária.
[869] Síndrome de ovário policístico (PCOS) se refere a um distúrbio do sistema endócrino entre mulheres de idade reprodutiva. A PCOS é um conjunto de sintomas que resultam de um nível elevado de hormônio masculino em mulheres. A maioria das mulheres com PCOS desenvolve pequenos cistos em seus ovários. Os sintomas de PCOS incluem períodos menstruais irregulares ou ausentes, menstruações pesadas, excesso de cabelos no corpo e na face, acne, dor pélvica, dificuldade de engravidar e manchas espessa, mais escuras, aveludadas na pele. A PCOS pode estar associada com condições que incluem diabetes tipo 2, obesidade, apnéia obstrutiva do sono, doença cardíaca, transtornos do humor e câncer endometrial.
[870] Outros distúrbios e condições que afetam somente as mulheres incluem síndrome de Turner, síndrome de Rett e cânceres ovarianos e cervicais.
[871] Questões relacionadas à saúde geral e bem-estar das mulheres incluem violência contra mulheres, mulheres com deficiências e seus desafios únicos, osteoporose e saúde óssea e menopausa.
[872] Menopausa se refere aos 12 meses após o último período menstrual da mulher e marca o final dos ciclos menstruais. A menopausa tipicamente ocorre na quarta ou quinta década de idade da mulher. Sintomas físicos como, por exemplo, rubores e sintomas emocionais de menopausa podem interromper o somo, reduzir a energia ou desencadear ansiedade ou sentimento de tristeza ou perda. Menopausa inclui menopausa natural e menopausa cirúrgica, que é um tipo de menopausa induzida em conseqüência de um evento como, por exemplo, cirurgia (por exemplo, histerectomia, ooforectomia; câncer). Ela é induzida quando os ovários são gravemente danificados, por exemplo, por radiação, quimioterapia, ou outras medicações. Epilepsia
[873] O composto de Fórmula (I-I) ou Fórmula (I-II), ou sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmaceuticamente aceitável deste, pode ser usado em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, epilepsia, estado de mal epiléptico ou convulsão.
[874] A epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões repetidas ao longo do tempo. Os tipos de epilepsia podem incluir, sem limitação, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência da infância, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia com convulsões do tipo grande mal ao acordar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância. Epileptogênese
[875] Os compostos e métodos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados para tratar ou evitar epileptogênese. A epileptogênese é um processo gradual pelo qual um cérebro normal desenvolve epilepsia (uma condição crônica na qual ocorrem convulsões). A epileptogênese resulta de dano neuronal precipitado pela agressão inicial (por exemplo, estado epilético). Estado de mal epiléptico (SE)
[876] O estado de mal epiléptico (SE) pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super-refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, estado de mal epiléptico complexo parcial; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. O estado de mal epiléptico convulsivo é caracterizado pela presença de convulsões de estado de mal epiléptico convulsivo, e pode incluir estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico inicial super- refratário. O estado de mal epiléptico inicial é tratado com uma terapia de primeira linha. O estado de mal epiléptico estabelecido é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, e uma terapia de segunda linha é administrada. O estado de mal epiléptico refratário é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e uma de segunda linha, e um anestésico geral é geralmente administrado. O estado de mal epiléptico super- refratário é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha e um anestésico geral por 24 horas ou mais.
[877] O estado de mal epiléptico não convulsivo pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo focal, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial complexo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial simples, estado de mal epiléptico não convulsivo sutil; estado de mal epiléptico não convulsivo generalizado, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência de surgimento tardio, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência atípico ou estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência típico.
[878] O composto de Fórmula (I-I) ou Fórmula (I-II) ou sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmaceuticamente aceitável deste, também pode ser administrado como um profilático a um indivíduo que possui um distúrbio do SNC, por exemplo, uma lesão cerebral traumática, estado de mal epiléptico, por exemplo, estado de mal epiléptico convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, parcial estado de mal epiléptico complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas; antes do início de uma convulsão. Convulsão
[879] Uma convulsão consiste nos achados físicos ou alterações no comportamento que ocorrem após um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo “convulsão”
é freqüentemente usado de forma intercambiável com “crises”. Convulsões são quando o corpo de uma pessoa se agita rapidamente e descontroladamente. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidamente.
[880] Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as convulsões são divididas em duas categorias amplas: generalizadas e parciais (também denominadas locais ou focais). A classificação do tipo de convulsão ajuda os médicos a diagnosticar se um paciente possui ou não epilepsia.
[881] Convulsões generalizadas são produzidas por impulsos elétricos por todo o cérebro, enquanto as convulsões parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as convulsões é algumas vezes denominada o foco.
[882] Há seis tipos de convulsões generalizadas. A mais comum e dramática e, portanto, a mais bem conhecida, é a convulsão generalizada, também denominada convulsão do tipo grande mal. Nesse tipo de convulsão, o paciente perde consciência e normalmente desfalece. A perda de consciência é seguida por enrijecimento do corpo generalizado (denominada a fase “tônica” da convulsão) por 30 a 60 segundos, e depois por espasmos violentos (a fase “clônica”) por 30 a 60 segundos, após a qual o paciente passa para um sono profundo (a fase “pós-crise” ou pós-convulsão). Durantes as convulsões do tipo grande mal, podem ocorrer lesões e acidentes, por exemplo, mordedura da língua e incontinência urinária.
[883] Convulsões de ausência causam uma perda de consciência curta (apenas poucos segundos) com poucos ou nenhum sintoma. O paciente, mais freqüentemente uma criança, tipicamente interrompe uma atividade e adquire um olhar perdido. Essas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Os pacientes normalmente não têm consciência que estão tendo uma convulsão, exceto que podem ter consciência de “perda do tempo”.
[884] Convulsões mioclônicas consistem em espasmos esporádicos, normalmente em ambos os lados do corpo. Os pacientes algumas vezes descrevem os espasmos como choques elétricos breves. Quando violentas, essas convulsões podem resultar na queda ou arremesso involuntário de objetos.
[885] As convulsões clônicas são espasmos rítmicos repetitivos, que envolvem ambos os lados do corpo ao mesmo tempo.
[886] As convulsões tônicas são caracterizadas por enrijecimento dos músculos.
[887] As convulsões atônicas consistem em uma perda súbita e geral de tônus muscular, particularmente nos braços e pernas, o que freqüentemente resulta em uma queda.
[888] As convulsões descritas nesse relatório descritivo podem incluir convulsões epilépticas; convulsões repetitivas agudas; convulsões em salvas; convulsões contínuas; convulsões não remitentes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; convulsões de estado de mal epiléptico, por exemplo, convulsões de estado epiléptico convulsivo refratário, convulsões de estado epiléptico não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; convulsões tônico-clônicas; convulsões parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; convulsões de ausência atípica; convulsões de ausência; convulsões atônicas; convulsões rolândicas benignas; convulsões febris; convulsões emocionais; convulsões focais; convulsões gelásticas; convulsões de surgimento generalizado; espasmos infantis; convulsões Jacksonianas; convulsões de mioclonia bilateral maciça; convulsões multifocais; convulsões de surgimento neonatal; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumáticas; convulsões sutis; convulsões de Sylvan; convulsões de reflexo visual; ou convulsões de retirada. Em algumas modalidades, a convulsão é uma convulsão generalizada associada à síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut, complexo da esclerose tuberosa, síndrome de Rett ou Epilepsia Pediátrica Feminina PCDH19. Distúrbios do movimento
[889] Também são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de um distúrbio do movimento. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “distúrbios do movimento” se refere a diversas doenças e distúrbios que estão associados com distúrbios hipercinéticos do movimento e anormalidades relacionadas no controle muscular. Distúrbios do movimento exemplares incluem, sem limitação, doença de Parkinson e parkinsonismo (definido particularmente por bradicinesia), distonia, coréia e doença de Huntington, ataxia, tremor (por exemplo, tremor essencial), mioclono e sobressalto, tiques e síndrome de Tourette, síndrome das pernas inquietas, síndrome da pessoa rígida, e distúrbios da marcha. Tremor
[890] Os métodos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados para tratar tremor, por exemplo, o composto de Fórmula (I-I) ou Fórmula (I-II) pode ser usado para tratar tremor cerebelar ou tremor intencional, tremor distônico, tremor essencial, tremor ortostático, tremor parkinsoniano, tremor fisiológico, tremor psicogênico ou tremor rubral. Tremor inclui distúrbios hereditários, degenerativos e idiopáticos como, por exemplo, doença de Wilson, doença de Parkinson e tremor essencial, respectivamente; doenças metabólicas (por exemplo, doença da tireóide-paratireóide, do fígado e hipoglicemia); neuropatias periféricas (associadas à síndrome de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dor regional complexa); toxinas (nicotina, mercúrio, chumbo, CO, manganês, arsênico, tolueno); induzido por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, lítio, cocaína, álcool, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteróides, valproato, amiodarona, hormônios da tireóide, vincristina); e distúrbios psicogênicos. O tremor clínico pode ser classificado em tremor fisiológico, tremor fisiológico aumentado, síndromes de tremor essencial (incluindo tremor essencial clássico, tremor ortostático primário, e tremor tarefa- e posição-específico), tremor distônico, tremor parkinsoniano, tremor cerebelar, tremor de Holmes (ou seja, tremor rubral), tremor palatal, tremor neuropático, tremor tóxico ou induzido por fármacos, e tremor psicogênico.
[891] O tremor é uma contração e um relaxamento musculares involuntários, às vezes rítmicos, que podem envolver oscilações ou agitação de uma ou mais partes do corpo (por exemplo, mãos, braços, olhos, face, cabeça, cordas vocais, tronco, pernas).
[892] O tremor cerebelar ou tremor intencional é um tremor amplo, lento, das extremidades que ocorre após um movimento intencional. O tremor cerebelar é causado por lesões ou dano ao cerebelo que resultam de, por exemplo, tumor, acidente vascular encefálico, doença (por exemplo, esclerose múltipla, um distúrbio degenerativo hereditário).
[893] O tremor distônico ocorre em indivíduos que sofrem de distonia, um distúrbio do movimento no qual contrações musculares involuntárias sustentadas causam torção e movimentos repetitivos e posturas ou posições anormais e/ou dolorosas. O tremor distônico pode afetar qualquer músculo no corpo. O tremor distônico ocorre irregularmente e freqüentemente pode ser aliviado por repouso completo.
[894] O tremor essencial ou tremor benigno essencial é o tipo mais comum de tremor. O tremor essencial pode ser leve e não progressivo em alguns pacientes, e pode ser lentamente progressivo, começando em um lado do corpo, mas afetar ambos os lados em até 3 anos. As mãos são mais freqüentemente afetadas, mas a cabeça, voz, língua, pernas e tronco também podem estar envolvidos. A freqüência do tremor pode diminuir à medida que a pessoa envelhece, mas a gravidade pode aumentar. Emoções exaltadas, estresse, febre, exaustão física ou glicemia baixa podem desencadear tremores e/aumentar sua gravidade. Os sintomas geralmente evoluem ao longo do tempo e podem ser visíveis e persistentes após o surgimento.
[895] O tremor ortostático é caracterizado por contrações musculares rápidas rítmicas (por exemplo, maiores do que 12 Hz) que ocorrem nas pernas e tronco imediatamente após o paciente ficar de pé. São sentidas câimbras nas coxas e pernas e o paciente pode se agitar descontroladamente quando solicitado a ficar de pé subitamente. O tremor ortostático pode ocorrer em pacientes com tremor essencial.
[896] O tremor parkinsoniano é causado por danos às estruturas dentro do cérebro que controlam os movimentos. O tremor parkinsoniano é freqüentemente um precursor da doença de Parkinson e é tipicamente observado como uma ação “pill- rolling” das mãos que pode afetar o queixo, lábios, pernas e o tronco. O surgimento do tremor parkinsoniano tipicamente começa após 60 anos de idade. Os movimentos começam em um membro ou em um lado do corpo e podem progredir para incluir o outro lado.
[897] O tremor fisiológico pode ocorrer em indivíduos normais e não tem significância clínica. Ele pode ser observado em todos os grupos musculares voluntários. O tremor fisiológico pode ser causado por certos fármacos, abstinência de álcool ou condições médicas que incluem uma tireóide hiperativa e hipoglicemia. O tremor classicamente possui uma freqüência de cerca de 10 Hz.
[898] O tremor psicogênico ou tremor histérico pode ocorrer em repouso ou durante movimentos posturais ou cinéticos. O paciente com tremor psicogênico pode ter um distúrbio de conversão ou outra doença psiquiátrica.
[899] O tremor rubro é caracterizado por um tremor grosseiro lento que pode estar presente em repouso, na postura e com intenção. O tremor está associado a condições que afetam o núcleo vermelho no mesencéfalo, em acidentes vasculares encefálicos não usuais.
[900] A doença de Parkinson afeta células nervosas no cérebro que produzem dopamina. Os sintomas incluem rigidez muscular, tremores e alterações na fala e marcha. O parkinsonismo é caracterizado por tremor, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural. O parkinsonismo compartilha sintomas encontrados na doença de Parkinson, mas é um complexo de sintomas ao invés de uma doença neurodegenerativa progressiva.
[901] A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes que causam movimentos ou posturas anormais, freqüentemente repetitivas. Os movimentos distônicos podem ser padronizados, contorcionais, e podem ser trêmulos. A distonia é freqüentemente iniciada ou piorada por ação voluntária e está associado com ativação muscular excessiva.
[902] A coréia é um distúrbio neurológico caracterizado por movimentos involuntários estranhos que tipicamente afetam os ombros, quadris e face. A doença de Huntington é uma doença hereditária que faz com que as células nervosas no cérebro se dissipem. Os sintomas incluem movimentos não controlados, descoordenação e problemas de equilíbrio. A doença de Huntington pode dificultar a macha, fala e deglutição.
[903] Ataxia se refere à perda do controle total de movimentos corporais, e pode afetar os dedos das mãos, mãos, braços, pernas, corpo, a fala e os movimentos oculares.
[904] O mioclono e sobressalto são uma resposta a um estímulo súbito e inesperado, que pode ser acústico, tátil, visual ou vestibular.
[905] Os tiques são um movimento involuntário que normalmente surge subitamente, breve, repetitivo, mas não rítmico, que tipicamente imita o comportamento normal e que freqüentemente começa em um fundo de atividade normal. Os tiques podem ser classificados como motores ou vocais, com os tiques motores associados aos movimentos, e os tiques vocais associados ao som. Os tiques podem ser caracterizados como simples ou complexos. Por exemplo, os tiques motores simples envolvem apenas poucos músculos restritos a uma parte do corpo específica. A síndrome de Tourette é um distúrbio neuropsiquiátrico hereditário com surgimento na infância, caracterizado por múltiplos tiques motores e pelo menos um toque vocal.
[906] A síndrome das pernas inquietas é um distúrbio neurológico sensório-motor caracterizado por uma urgência incontrolável de mover as pernas quando em repouso.
[907] A síndrome da pessoa rígida é um distúrbio do movimento progressivo caracterizado por espasmos dolorosos e rigidez involuntários dos músculos, que normalmente envolvem a região lombar e as pernas. Tipicamente resulta na marcha das pernas rígidas com hiperlordose lombar exagerada. Tipicamente são observadas anormalidades características nos registros de EMG com atividade contínua da unidade motora dos músculos para-espinhais axiais. Variantes incluem a “síndrome do membro rígido” que produz rigidez focal que tipicamente afeta as pernas distais e pés.
[908] Os distúrbios da marcha se referem a uma anormalidade na forma ou estilo de caminhar, que resulta de alterações neuromusculares, artríticas ou de outras alterações do corpo. A marcha é classificada de acordo com o sistema responsável pela locomoção anormal, e incluem marcha hemiplégica, marcha diplégica, marcha neuropática,
marcha miopática, marcha parkinsoniana, marcha coreiforme, marcha atáxica e marcha sensorial. Anestesia / Sedação
[909] Anestesia é um estado farmacologicamente induzido e reversível de amnésia, analgesia, perda de responsividade, perda de reflexos dos músculos esqueléticos, resposta diminuída ao estresse, ou todos esses simultaneamente. Esses efeitos podem ser obtidos por um único fármaco que isoladamente fornece a combinação correta de efeitos, ou ocasionalmente com uma combinação de fármacos (por exemplo, hipnóticos, sedativos, paralíticos, analgésicos) para obter combinações muito específicas de resultados. A anestesia permite que os pacientes sejam submetidos a cirurgias e a outros procedimentos, sem o sofrimento e a dor que de outro modo apresentariam.
[910] A sedação é a redução da irritabilidade ou agitação por administração de um agente farmacológico, geralmente para facilitar um procedimento médico ou um procedimento diagnóstico.
[911] A sedação e a analgesia incluem uma seqüência contínua de estados de consciência que varia de sedação mínima (ansiólise) à anestesia geral.
[912] A sedação mínima também é conhecida como ansiólise. A sedação mínima é um estado induzido por fármacos durante o qual o paciente responde normalmente aos comandos verbais. A função cognitiva e a coordenação podem estar prejudicadas. As funções ventilatórias e cardiovasculares tipicamente não são afetadas.
[913] A sedação/analgesia moderada (sedação consciente) é uma depressão da consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente responde resolutamente ao comando verbal, isoladamente ou acompanhado por estimulação tátil-luminosa. Nenhuma intervenção normalmente é necessária para manter uma via aérea patente. A ventilação espontânea é tipicamente adequada. A função cardiovascular é normalmente mantida.
[914] A sedação/analgesia profunda é uma depressão da consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente não pode ser facilmente despertado, mas responde resolutamente (não uma retirada reflexa de um estímulo doloroso) após estimulação repetida ou dolorosa. A função ventilatória independente pode estar prejudicada e o paciente pode necessitar de assistência para manter uma via aérea patente. A ventilação espontânea pode ser inadequada. A função cardiovascular é normalmente mantida.
[915] A anestesia geral é uma perda de consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente não é despertável, até mesmo por estímulos dolorosos. A habilidade para manter função ventilatória independente está freqüentemente prejudicada, e freqüentemente é necessária assistência para manter uma via aérea patente. Ventilação com pressão positiva pode ser necessária em função de ventilação espontânea deprimida ou da depressão induzida por fármacos da função neuromuscular. A função cardiovascular pode estar prejudicada.
[916] A sedação na unidade de tratamento intensivo (UTI) permite a depressão da consciência de pacientes do ambiente e redução de sua resposta à estimulação externa. Ela pode ter um papel nos cuidados de pacientes criticamente enfermos, e engloba um espectro amplo de controle de sintomas que irá variar entre pacientes, e entre indivíduos ao longo da evolução de suas enfermidades. A sedação pesada em cuidados intensivos tem sido usada para facilitar a tolerância ao tubo endotraqueal e a sincronização do ventilador, freqüentemente com agentes de bloqueio neuromuscular.
[917] Em algumas modalidades, a sedação (por exemplo, sedação de longo prazo, sedação contínua) é induzida e mantida na UTI por um período de tempo prolongado (por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses). Agentes de sedação de longo prazo podem ter duração de ação longa. Os agentes de sedação na UTI podem ter meia-vida de eliminação curta.
[918] A sedação e analgesia de procedimentos, também denominada consciente, é uma técnica de administração de agentes sedativos ou dissociativos com ou sem analgésicos para induzir um estado que permite que um indivíduo tolere procedimentos desagradáveis mantendo, ao mesmo tempo, a função cardiorrespiratória. Exemplos
[919] A fim de que a invenção descrita nesse relatório descritivo possa ser mais totalmente compreendida, são apresentados os exemplos seguintes. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos nesse relatório descritivo, e não devem ser considerados de forma alguma como limitantes de seu escopo. Materiais e métodos
[920] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais seguintes. Será observado que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, proporções em mol de reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que estabelecido de forma diferente. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas essas condições podem ser determinadas por aqueles habilitados na técnica por otimização de rotina.
[921] Adicionalmente, como será evidente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como das condições adequadas para proteção e desproteção, é bem conhecida na técnica. Por exemplo, diversos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991, e referências nesse citadas.
[922] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser isolados e purificados por procedimentos-padrão conhecidos. Esses procedimentos incluem (sem limitação) recristalização, cromatografia em coluna, HPLC ou cromatografia em fluido supercrítico (SFC). Os esquemas seguintes são apresentados com detalhes quanto à preparação de oxiesteróis representativos que foram listados nesse relatório descritivo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos disponíveis comercialmente por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Colunas quirais exemplares disponíveis para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros fornecidos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB- H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.
[923] Será subentendido que 1H-RNM relatado nesse relatório descritivo (por exemplo, para a região entre δ (ppm) de cerca de 0,5 até cerca de 4 ppm) será uma representação exemplar do espectro de RNM (por exemplo, integrações de picos exemplares) de um composto. O método geral exemplar para HPLC preparativa: Coluna: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19 x 250 mm. Fase móvel: acetonitrila, água (NH4HCO3) (30 litros de água, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Taxa de fluxo: 25 ml/min.
[924] Método geral exemplar para HPLC analítica: Fase móvel: A: água (10 mM de NH4HCO3), B: Gradiente de acetonitrila: B 5%-95% em 1,6 ou 2 min. Taxa de fluxo: 1,8 ou 2 ml/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 µm a 45°C.
[925] Método geral exemplar para LC-ELSD/MS: Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Temperatura da coluna: 50°C; PDA, Comprimento de onda: UV 220 nm; ionização por MS: ESI & ELSD.
[926] Método geral exemplar para SFC: Coluna: CHIRALPAK® AD CSP (250 mm x 30 mm, 10 μm), Gradiente: 45% B, A= NH3H2O, B= MeOH, taxa de fluxo: 60 ml/min. Por exemplo,
AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML indicaria: “Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 µm. Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%) Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min. Taxa de fluxo: 2,5 ml/min. Temperatura da coluna: 35°C”. Abreviações:
[927] PE: éter de petróleo; EtOAc: acetato de etila; THF: tetrahidrofurano; PCC: clorocromato de piridínio; TLC: cromatografia de camada delgada; PCC: clorocromato de piridínio; t-BuOK: terc-butóxido de potássio; 9-BBN: 9- borabiciclo[3.3.1]nonano; Pd(t-Bu3P)2: bis(tri-terc- butilfosfino)paládio(0); AcCl: cloreto de acetila; i-PrMgCl: cloreto de isopropilmagnésio; TBSCl: terc- Butil(cloro)dimetilsilano; (i-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titânio; BHT: 2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido; Me: metil; i- Pr: iso-propil; t-Bu: terc-butil; Ph: fenil; Et: etil; Bz: benzoil; BzCl: cloreto de benzoíla; CsF: fluoreto de césio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4- dimetilaminopiridina; DMP: periodinana de Dess-Martin; EtMgBr: brometo de etilmagnésio; EtOAc: acetato de etila; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonil. Py: piridina; TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio; THF: tetrahidrofurano; TBS: t-butildimetilsilil; TMS: trimetilsilil; TMSCF3: (Trifluormetil)trimetilsilano; Ts: p- toluenossulfonil; Bu: butil;
[928] Ti(OiPr)4: tetraisopropoxititânio; LAH: hidreto de lítio-alumínio; LDA: diisopropilamida de lítio; LiOH.H2O: hidratos de hidróxido de lítio; MAD: metil alumínio bis(2,6- di-t-butil-4-metilfenóxido); MeCN: acetonitrila; NBS: N- bromossuccinimida; Na2SO4: sulfato de sódio; Na2S2O3:
tiossulfato de sódio; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; Boc: t-butoxicarbonil; MTBE: metil terc-butil éter; K-selectride: tri(s-butil)borohidreto de potássio.
Esquema sintético geral I-I
Esquema sintético geral I-II Esquema I-1.
Esquema I-2.
Esquema I-5.
Esquema sintético geral I-III Esquema I-6.
Esquema I-7
Esquema I-8
Esquema I-9
Esquema I-10
Esquema I-11
Esquema I-12
Exemplo I-1a, I-1 e I-2: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-(hidroximetil)-2,6a- dimetiloctadecahidrocrisen-2-ol (I-A3), N- (((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)metil)benzenossulfonamida (I-A7) e N-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-
8,12a-dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)metil)-N- metilbenzenossulfonamida (I-A8)
[929] O experimental do Intermediário I-A1 poderia ser encontrado no Exemplo I-18 (I-D4) nesse relatório descritivo. Síntese de I-A2
[930] A uma suspensão de Ph3PMeBr (23,3 g, 65,5 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionado t-BuOK (7,34 g, 65,5 mmol) a 25°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 20 min. Uma solução de I-A1 (4 g, 13,1 mmol) em THF anidro (50 ml) foi gotejada após agitação a 50°C por 1 h. A mistura foi derramada em água gelada (200 ml) e agitada por 10 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-A2 (3,5 g, 88%) como um óleo.
[931] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,60-4,56 (m, 2H), 2,36- 2,30 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,64 (m, 8H), 1,51- 1,40 (m, 5H), 1,35-1,24 (m, 9H), 1,13-1,05 (m, 2H), 0,98- 0,88 (m, 6H). Síntese de I-A3
[932] A uma solução de I-A2 (3,5 g, 11,5 mmol) em THF anidro (60 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (6,94 g, 28,7 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura foi resfriada, extinta por EtOH (15 ml) a 0°C. NaOH (11,4 ml, 5 M, 57,4 mmol) foi adicionado muito lentamente. Após agitação a 60°C por mais 1 h, a mistura foi resfriada. A mistura foi derramada em água (300 ml). A suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com Na2SO3 (100 ml) e água (100 ml) e concentrada in vacuum para gerar I-A3 (3 g) como um sólido.
[933] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,95-3,85 (m, 1H), 3,32- 3,23 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,89- 1,81 (m, 3H), 1,68-1,66 (m, 3H), 1,65-1,63 (m, 3H), 1,44- 1,37 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 5H), 1,21-1,08 (m, 5H), 0,99- 0,94 (m, 3H), 0,89-0,85 (m, 3H), 0,73 (s, 3H). Síntese de I-A4
[934] A uma solução de I-A3 (3 g, 9,35 mmol), TEA (1,41 g, 14 mmol) e 1-metil-1H-imidazol (767 mg, 9,35 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (2,13 g, 11,2 mmol) a 0°C. A solução de reação foi agitada a 25°C por 10 horas. A mistura de reação foi extinta com água (50 ml) e extraída com DCM (20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com 1 N HCl (50 ml), salmoura (100 ml),
seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I- A4 (3,5 g, 79%) como um óleo.
[935] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,82-7,76 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,86-1,74 (m, 3H), 1,66- 1,62 (m, 3H), 1,52-1,50 (m, 1H), 1,40-1,36 (m, 3H), 1,27- 1,22 (m, 9H), 1,18-1,04 (m, 3H), 0,97-0,78 (m, 6H), 0,69 (s, 2H). Síntese de I-A5
[936] A uma solução de I-A4 (3,5 g, 7,37 mmol) em DMSO (50 ml) foi adicionado NaN3 (955 mg, 14,7 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. À mistura foi adicionado NaHCO3 10% aquoso (100 ml) até pH > 8 e extraída com EtOAc (2 x 80 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE/EtOAc = 2/1) para gerar I-A5 (2 g, 79%) como um sólido.
[937] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,59-3,53 (m, 1H), 2,90- 2,84 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,81-1,74 (m, 3H), 1,70- 1,65 (m, 3H), 1,42-1,36 (m, 6H), 1,32-1,22 (m, 9H), 1,14- 1,05 (m, 2H), 0,97-0,94(m, 3H), 0,90-0,85 (m, 3H), 0,74 (s, 3H). Síntese de I-A6
[938] A uma solução de I-A5 (2 g, 5,78 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado Pd/C (0,5 g, 50% água). A seguir, a solução foi hidrogenada sob 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado in vacuum para gerar I- A6 (1,2 g) como um óleo.
[939] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,95-2,91 (m, 1H), 2,25- 2,19 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 5H), 1,67-1,58 (m, 5H), 1,44- 1,39 (m, 5H), 1,26-1,25 (m, 8H), 1,14-1,04 (m, 4H), 0,95- 0,89 (m, 5H), 0,69 (s, 3H). Síntese de I-A7
[940] A uma solução de I-A6 (300 mg, 0,938 mmol) e TEA (236 mg, 2,34 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de benzenossulfonila (247 mg, 1,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por separação por HPLC (coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 µm, gradiente: 65-95% B (água (HCl 0,05%)-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar I-A7 (200 mg) como um sólido.
[941] O material foi purificado por coluna flash (acetona 5% em DCM) para gerar I-A7 (120 mg, 70%, 26 mg) como um sólido.
[942] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,87-7,84 (m, 2H), 7,61- 7,57 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 2H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,23- 3,18 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 1,93-1,79 (m, 1H), 1,76- 1,57 (m, 8H), 1,52-1,31 (m, 4H), 1,29-1,16 (m, 8H), 1,13- 1,00 (m, 3H), 0,76-0,72 (m, 6H), 0,66 (s, 3H).
[943] LC-ELSD/MS Rt = 1,244 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2 min. Lcm. (Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA & ELSD), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C27H40NO2S [M+H-H2O]+ 442, encontrada 442. Síntese de I-A8
[944] A uma solução de I-A7 (94 mg, 0,204 mmol), Cs2CO3 (167 mg, 0,51 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado iodometano (34,6 mg, 0,244 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE/EtOAc = 5/1 até 3/1) para gerar I-A8 (26 mg, 27%) como um sólido.
[945] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,78-7,76 (m, 2H), 7,61- 7,50 (m, 3H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,88-1,62 (m, 9H), 1,54-1,15 (m, 15H), 1,08-0,81 (m, 6H), 0,75 (s, 3H).
[946] LC-ELSD/MS Rt = 1,330 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2 min. Lcm. (Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA & ELSD), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C27H44NO3S [M+H]+ 474, encontrada 474. Exemplo I-3: Síntese de (4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-8-hidróxi- 12a-metilhexadecahidrocrisen-1(2H)-ona (I-B6)
Síntese de I-B2
[947] A uma suspensão de Me3SOI (8,4 g, 38,2 mmol) em DMSO (150 ml) foi adicionado t-BuOK (4,27 g, 38,2 mmol) a 20°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 30 minutos. Uma solução de I-B1 (CAS # 5696-51-5) (10 g, 36,4 mmol) em DMSO (100 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação a 20°C por 1 h, a mistura de reação foi derramada em água (1500 ml) com agitação e a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (2 x 500 ml) e seca para gerar I-B2 (10 g) como um sólido, que foi usado na etapa seguinte diretamente.
[948] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,64 (s, 2H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,13-2,02 (m, 1H), 2,00-1,73 (m, 6H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,54-1,13 (m, 9H), 1,11-0,98 (m, 2H), 0,92-0,72 (m, 5H). Síntese de I-B3
[949] Na (4,12 g, 72 mmol) foi cuidadosamente adicionado ao EtOH anidro (300 ml) em porções. Após agitação a 20°C por 1 h, uma solução de I-B2 (10 g, 34,6 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada em porções. Após agitação a 80°C sob N2 por 16 horas, a mistura foi extinta com NH4Cl 10% (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NH4Cl 10% (500 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar produto desejado I-B3 (8 g, 69%) como um sólido.
[950] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,56-3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 4H), 1,67-1,56 (m, 3H), 1,54-1,40 (m, 2H), 1,37-1,17 (m, 7H), 1,15-0,96 (m, 4H), 0,87 (s, 3H), 0,82-0,71 (m, 2H). Síntese de I-B4
[951] Uma solução gelada (-78°C) de diisopropilamina de lítio da adição de n-butil-lítio em hexano (34,4 ml, 2,5 M, 86 mmol) à diisopropilamina (9,79, 96,8 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada a uma solução agitada de I-B3 (9 g, 26,9 mmol) e 2-diazoacetato de etila (9,19 g, 80,6 mmol) em THF (500 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. A seguir, ácido acético (14,8 g, 247 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado. A mistura foi então aquecida até 20°C. Após agitação a 20°C por 12 h, a mistura de reação foi extinta com água (2 litros) e extraída com EtOAc (2 x 600 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (1.000 ml), seca por Na2SO4, concentrada e purificada por Combiflash (0- 20% de EtOAc em PE) para gerar I-B4 (9 g, 75%) como um óleo.
[952] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,31-4,19 (m, 2H), 3,56- 3,47 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,94-1,69 (m, 6H), 1,68-1,62 (m, 1H), 1,52-1,32 (m, 3H), 1,31-1,26 (m, 4H), 1,25-1,17 (m, 6H), 1,16-0,93 (m, 7H), 0,92 (s, 3H), 0,75-0,63 (m, 2H). Síntese de I-B5
[953] A uma solução de I-B4 (9 g, 20 mmol) em DME (300 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (176 mg, 0,4 mmol) em uma porção a 20°C. Após agitação a 20°C por 16 horas, a mistura foi concentrada para gerar I-B5 (8 g) como um sólido, que foi usado diretamente na etapa seguinte diretamente. Síntese de I-B6
[954] A uma solução de I-B5 (8 g, 19 mmol) em MeOH (200 ml) foi adicionado KOH (5,32 g, 95 mmol). Após agitação a 60°C por 2 h, a mistura foi extinta com NH4Cl 10% (300 ml) e extraída com EtOAc (2 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-B6 (6,1 g, 92%) como um sólido.
[955] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,58-3,45 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,94-1,72 (m, 6H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,54-1,33 (m, 4H), 1,23-1,15 (m, 6H), 1,08 (s, 3H), 1,06-0,84 (m, 5H), 0,78-0,63 (m, 2H).
[956] LC-ELSD/MS Rt = 1,178 min em 30-90AB_2min_E (Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Fase móvel: A: água (4 litros) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrila (4 litros) + TFA (0,75 ml); Gradiente: de 30% até 90% de B em 0,9 min e manter 90% por 0,6 min, e depois 30% de B por 0,5 min; Taxa de fluxo: 1,2 ml/min; comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura do forno: 50°C; ionização por MS: ESI), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C22H35O2 [M+H-H2O]+ 331, encontrada 331. Exemplo I-4: Síntese de N- (((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)metil)benzamida (I-C4)
[957] O experimental do Intermediário I-C1 poderia ser encontrado no Exemplo I-5 nesse relatório descritivo. Síntese de I-C2
[958] A uma solução de I-C1 (600 mg, 1,88 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionada 1-fenilmetanamina (10 ml) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 30 min, NaBH4 (213 mg, 5,64 mmol) foi adicionado a 25°C. Após agitação a 25°C por 30 min, a mistura foi derramada em água (50 ml), agitada por 10 min e tratada com ácido cítrico saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca over Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de DCM em MeOH) para gerar I-C2 (1 g) como um sólido.
[959] Quinhentos mg do I-C2 foram purificados por HPLC preparativa (Instrumento: FE, Coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 µm, Condição: água (HCl 0,05%)-ACN, B inicial: 20, B final: 90, Tempo do gradiente (min): 10, Tempo de manutenção de B 100% (min): 1, Taxa de fluxo (ml/min): 25) para gerar I-C2 (150 mg, 30%) como um sólido.
[960] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,64-7,61 (m, 2H), 7,41- 7,38 (m, 3H), 4,25-3,98 (m, 2H), 3,22-2,89 (m, 1H), 2,48- 2,30 (m, 1H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,88-1,56 (m, 14H), 1,25- 1,00 (m, 10H), 0,96-0,73 (m, 6H), 0,61 (s, 3H). Síntese de I-C3
[961] Uma solução de I-C2 (150 mg, 0,366 mmol) e Pd/C
(100 mg, seco) em MeOH (5 ml) foi hidrogenada sob 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta do filtro foi lavada com MeOH (3 x 30 ml). O licor do filtro foi concentrado para gerar I-C3 (100 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte. Síntese de I-C4
[962] A uma solução de I-C3 (100 mg, 0,313 mmol) em THF anidro (5 ml) foram adicionados K2CO3 (87,7 mg, 0,623 mmol) e BzCl (87,9 mg, 0,623 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 25°C por 4 h, a mistura foi extinta por água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (5-15% de EtOAc em PE) para gerar I-C4 (27 mg, 20%) como um sólido.
[963] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,79-7,67 (m, 2H), 7,51- 7,41 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 1H), 1,98-1,58 (m, 10H), 1,45-1,10 (m, 15H), 1,05-0,84 (m, 5H), 0,82 (s, 3H).
[964] LC-ELSD/MS Rt = 1,195 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E (Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Fase móvel: A: água (4 litros) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrila (4 litros) + TFA (0,75 ml); Gradiente: de 30% até 90% de B em 0,9 min e manter 90% por 0,6 min, e depois 30% de B por 0,5 min; Taxa de fluxo: 1,2 ml/min; comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura do forno: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA, ELSD), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C28H42NO2 [M+H]+ 424, encontrada 424. Exemplo I-5: Síntese de
(2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-2,6a-dimetil-7- ((metilamino)metil)octadecahidrocrisen-2-ol (I-C5) Síntese de I-C1
[965] A uma solução de I-A3 (5 g) em DCM (100 ml) foram adicionados sílica gel (15 g) e PCC (9,99 g, 46,5 mol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 1 h, PE (100 ml) foi adicionado. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e a torta do filtro foi lavada com PE/DCM (2 x 100 ml/100 ml). O filtrado foi concentrado in vacuum e purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 20/1 até 10/1) para gerar I-C1 (2 g, 40%) como um óleo.
[966] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 10,08 (s, 0,2H), 9,82- 9,81 (m, 0,8 H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,80- 1,62 (m, 8H), 1,45-1,21 (m, 15H), 1,00-0,89 (m, 8H). Síntese de I-C5
[967] Uma solução de I-C1 (600 mg, 1,88 mmol) em CH3NH2 (30 ml, 2 M em EtOH) foi agitada a 25°C por 2 h sob N2, seguido por adição de NaBH4 (142 mg, 3,76 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 30 min, a mistura foi derramada em NH4Cl (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado de EtOAc (20 ml) a 25°C para gerar I-C5 (250 mg, 40%) como um sólido.
[968] Cinqüenta mg de I-C5 (50 mg, 0,150 mmol) foram triturados com EtOAc (1 ml) a 70°C para gerar I-C5 (31 mg, 77%) como um sólido.
[969] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,75-2,70 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,89-1,44 (m, 12H), 1,38-1,09 (m, 14H), 1,07-0,78 (m, 5H), 0,71 (s, 3H).
[970] LC-ELSD/MS Rt = 0,771 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E (Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Fase móvel: A: água (4 litros) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrila (4 litros) + TFA (0,75 ml); Gradiente: de 30% até 90% de B em 0,9 min e manter 90% por 0,6 min, e depois 30% de B por 0,5 min; Taxa de fluxo: 1,2 ml/min; comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura do forno: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA, ELSD), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C22H40NO [M+H]+ 334, encontrada 334. Exemplo I-6: Síntese de N- (((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)metil)-N-metilbenzamida (I- C6)
[971] A uma solução de I-C5 (200 mg, 0,599 mmol) em THF anidro (10 ml) foram adicionados K2CO3 (250 mg, 1,79 mmol) e BzCl (251 mg, 1,79 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 25°C por 12 h, a mistura foi derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (5- 15% de EtOAc em PE) para gerar I-C6 (102 mg, 39%) como um sólido.
[972] 1H-RNM (400 MHz, DMSO t=80) δH 7,45-7,37 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,46-3,28 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,83-1,35 (m, 13H), 1,34-1,03 (m, 12H), 0,99- 0,79 (m, 5H), 0,74-0,53 (m, 2H).
[973] LC-ELSD/MS Rt = 1,263 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E (Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Fase móvel: A: água (4 litros) + TFA (1,5 ml) B: acetonitrila (4 litros) + TFA (0,75 ml); Gradiente: de 30% até 90% de B em 0,9 min e manter 90% por 0,6 min, e depois 30% de B por 0,5 min; Taxa de fluxo: 1,2 ml/min; comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura do forno: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA, ELSD), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C29H44NO2 [M+H]+ 438, encontrada 438. Exemplo I-7: Síntese de 4- (((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)amino)benzonitrila
[974] A uma solução de I-A1 (100 mg, 0,328 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados 4-aminobenzonitrila (154 mg, 1,31 mmol) e TsOH (28,2 mg, 0,164 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi refluída a 110°C por 10 horas. Após resfriamento, a reação foi diluída com MeOH (20 ml), seguido por adição de
NaBH4 (123 mg, 3,26 mmol) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. A mistura foi derramada em água (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por HPLC (Instrumento: BP; Método: Coluna Waters Xbridge 150 x 25, 5 µm. Condição: água (10 mM de NH4HCO3)- ACN; Gradiente B 67%-87%; Tempo do gradiente (min)：6) para gerar 4-(((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi- 8,12a-dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)amino)benzonitrila (40 mg) como um sólido, que foi ainda triturado de MeCN (2 ml) e H2O (2 ml) a 25°C para gerar 4- (((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)amino)benzonitrila (17 mg, 29%) como um sólido.
[975] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,12-2,99 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 8H), 1,42-1,22 (m, 14H), 1,17-0,90 (m, 7H), 0,86 (m, 3H).
[976] LC-ELSD/MS Rt = 1,026 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C27H39N2O [M+H]+ 407, encontrada 407. Exemplos I-8- I-12
[977] Os exemplos seguintes foram feitos a partir da anilina listada e I-A1. Em alguns casos, os diastereômeros menores da redução em C17 foram isolados. Exemp Nome do Anilina 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) MS-ESI lo composto 4- (2R,4aS,4bR,6 δH 7,06 (d, J = 8,8 Hz, Calculada I-8 cloroanilina aS,7S,10aS,10 2H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, para bR,12aR)-7- 2H), 3,38 ( s, 1H), 2,92 C26H39ClNO ((4- (s, 1H), 1,86 (d, J = [M+H]+ 416, clorofenil)am 12,8 Hz, 2H), 1,81-1,71 encontrada ino)-2,6a- (m, 4H), 1,71-1,59 (m, 416 dimetiloctade 4H), 1,54-1,46 (m, 1H), cahidro- 1,44-1,37 (m, 2H), 1,36- crisen-2-ol 1,27 (m, 6H), 1,26 (s, (I-8) 4H), 1,15-1,04 (m, 1H), 1,03-0,86 (m, 5H), 0,84 (s, 3H).
δH 7,05-6,98 (m, 1H), (2R,4aS,4bR,6 6,59-6,54 (m, 2H), 6,46- aS,7S,10aS,10 6,41 (m, 1H), 3,47 ( s, bR,12aR)-7- 1H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, Calculada ((3- 1H), 1,90-1,81 (m, 2H), para 3- clorofenil)am 1,81-1,72 (m, 4H), 1,72- C26H39ClNO I-9 cloroanilina ino)-2,6a- 1,59 (m, 4H), 1,54-1,47 [M+H]+ 416, dimetiloctade (m, 1H), 1,44-1,30 (m, encontrada cahidro- 7H), 1,29-1,23 (m, 5H), 416 crisen-2-ol 1,16-1,05 (m, 1H), 1,04- (I-9) 0,86 (m, 5H), 0,84 (s, 3H).
3- δH 7,19-7,13 (m, 1H), (((1S,4aS,4bR 6,89-6,85 (m, 1H), 6,78- Calculada ,6aR,8R,10aS, 6,70 (m, 2H), 3,65-3,60 para 3-aminobenzo- 10bR,12aS)-8- (m, 1H), 3,01-2,90 (m, C27H39N2O I-10 nitrila hidróxi- 1H), 1,93-1,56 (m, 10H), [M+H]+ 407, 8,12a- 1,50-0,98 (m, 13H), 1,15- encontrada dimetiloctade 0,86 (m, 6H), 0,85 (s, 407 cahidro- 3H).
crisen-1-
il)amino)
benzonitrila
(I-10)
3-
(((1R,4aS,4bR
,6aR,8R,10aS, δH 7,22-7,15 (m, 1H), 10bR,12aS)-8- Calculada 6,89-6,85 (m, 1H), 6,80- hidróxi- para 6,76 (m, 2H), 4,17-4,11 3-aminoben- 8,12a- C27H39N2O I-10a (m, 1H), 3,15-3,10 (m, zonitrila dimetiloctade [M+H]+ 407, 1H), 1,89-1,56 (m, 11H), cahidro- encontrada 1,50-1,15 (m, 13H), 1,15- crisen-1- 407 0,86 (m, 8H). il)amino)
benzonitrila
(I-10a)
(2R,4aS,4bR,6 aS,7S,10aS,10 bR,12aR)-7- δH 6,85-6,81 (m, 2H), Calculada
((4- 6,54-6,48 (m, 2H), 2,90- para
4- fluorfenil)am 2,82 (m, 1H), 1,95-1,55 C26H39FNO I-11 fluoranilina ino)-2,6a- (m, 10H), 1,50-1,21 (m, [M+H]+ 400,
dimetiloctade 14H), 1,15-0,90 (m, encontrada cahidro- 6H),0,84 (s, 3H). 400 crisen-2-ol
(I-11)
(2R,4aS,4bR,6 δH 6,89-6,81 (m, 2H), Calculada
4- aS,7R,10aS,10 6,55-6,48 (m, 2H), 3,04 para I-11a fluoranilina bR,12aR)-7- (s, 1H), 1,90-1,55 (m, C26H39FNO
((4- 12H), 1,50-1,15 (m, 13H), [M+H]+ 400,
fluorfenil)am 1,15-0,94 (m, 8H). encontrada ino)-2,6a- 400 dimetiloctade cahidro-
crisen-2-ol
(I-11a)
(2R,4aS,4bR,6 aS,7S,10aS,10 δH 7,08-6,98 (m, 1H), bR,12aR)-7- Calculada 6,38-6,23 (m, 3H), 3,52 ((3- para (brs, 1H), 2,96-2,91 (m, 3- fluorfenil)am C26H39FNO I-12 1H), 1,88-1,56 (m, 10H), fluoranilina ino)-2,6a- [M+H]+ 400, 1,45-1,20 (m, 13H), 1,15- dimetiloctade encontrada 0,85 (m, 6H), 0,84 (s, cahidro- 400 3H). crisen-2-ol
(I-12)
Exemplo I-13: Síntese de ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)((S)-2-metilpiperidin-1- il)metanona (I-E4)
[978] O experimental do Intermediário I-D7a poderia ser encontrado no Exemplo I-18. Síntese de I-E2
[979] A uma solução de I-D7a (2,1 g, 6,31 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado MeONa (3,40 g, 63,0 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 40 horas. Após resfriamento, a mistura foi extinta por adição de água (10 ml) e acetato de etila (50 ml). A mistura foi derramada em água gelada (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi triturado por PE (40 ml) para gerar I-E2 (1,1 g, 53%) como um sólido e o líquido-mãe foi concentrado para gerar I-E2 (1,0 g) como um óleo.
[980] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,91-1,57 (m, 10H), 1,54-1,28 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,04-0,93 (m, 4H), 0,92 (s, 3H), 0,89- 0,81 (m, 3H). Síntese de I-E3
[981] Brometo líquido (1,44 g, 9,00 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução aquosa vigorosamente agitada de hidróxido de sódio (9 ml, 4 M, 36,0 mmol) a 0°C. Quando todo o brometo estava dissolvido, a mistura foi adicionada lentamente a uma solução agitada de I-E2 (500 mg, 1,50 mmol) em dioxano (20 ml) e água (5 ml). A solução homogênea formou lentamente um precipitado, e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. O reagente oxidante restante foi extinto por Na2S2O3 aquoso (50 ml) e a mistura foi então aquecida a 80°C até que o material sólido fosse dissolvido. A acidificação da solução com ácido clorídrico (3 N, 10 ml)
gerou um precipitado. O sólido foi filtrado e lavado com água (3 x 100 ml) para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila em PE, 15%) para gerar I-E3 (100 mg, 20%) como um sólido.
[982] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 1,96 (dd, J = 3,6, 12,8 Hz, 1H), 1,78-1,37 (m, 12H), 1,35 (s, 2H), 1,33-1,12 (m, 8H), 1,09 (s, 3H), 0,99-0,80 (m, 8H). Síntese de I-E4
[983] A uma solução I-E3 (100 mg, 0,2989 mmol) e DIPEA (115 mg, 0,8967 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado HATU (227 mg, 0,5978 mmol) a 25°C, seguido por adição de (2S)-2- metilpiperidina (44,4 mg, 0,4483 mmol). Após agitação a 25°C por 16 horas, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 x 100 ml), salmoura (60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Boston Green ODS 150 x 30, 5 µ, Condição: água (TFA 0,1%)-ACN, B inicial: 55%, B final: 85%, Tempo do gradiente: 8 min, Taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar I-E4 (13 mg, 10%) como um sólido.
[984] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,02-4,93 (m, 0,6H), 4,58-4,50 (m, 0,4H), 4,31-4,26 (m, 0,4H), 3,93-3,85 (m, 0,6H), 3,16-3,02 (m, 0,6H), 2,61 (J = 13,2 Hz, 0,4H), 2,41- 2,28 (m, 1H), 1,96-1,73 (m, 5H), 1,71-1,60 (m, 7H), 1,59- 1,50 (m, 7H), 1,50-1,20 (m, 13H), 1,13-0,79 (m, 9H).
[985] LC-ELSD/MS Rt = 1,199 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza de 98%, MS-ESI calculada para C27H46NO2 [M+H]+ 416, encontrada 416. Exemplos I-14 - I-17: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-N-benzil-8-hidróxi-
8,12a-dimetiloctadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-14), (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a-dimetil- N-feniloctadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-15), (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-N,N-dietil-8-hidróxi- 8,12a-dimetiloctadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-16) e (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a-dimetil- N-(piridin-2-ilmetil)octadecahidrocriseno-1-carboxamida (I- 17).
[986] Os exemplos seguintes foram feitos a partir de I- E3 com as aminas listadas ao invés de (2S)-2-metilpiperidina. Exem Nome do amina 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) MS-ESI plo composto (1S,4aS,4bR,6aR δH 7,41-7,27 (m, 5H), ,8R,10aS,10bR,1 5,65-5,55 (m, 1H), 2aS)-N-benzil- 4,49-4,35 (m, 2H), Calculada 8-hidróxi- 1,95-1,59 (m, 11H), para C28H42NO2 I-14 Benzilamina 8,12a- 1,53-1,28 (m, 9H), [M+H]+ 424, dimetiloctadeca 1,26 (s, 3H), 1,23- encontrada hidro-criseno- 1,05 (m, 3H), 1,00 (s, 424 1-carboxamida 3H), 0,98-0,89 (m, (I-14) 4H).
(1S,4aS,4bR,6aR δH 7,51-7,49 (m, 2H), ,8R,10aS,10bR,1 7,39-7,29 (m, 2H), 2aS)-8-hidróxi- 7,15-7,08 (m, 1H), Calculada 8,12a-dimetil- 7,07-7,01 (m, 1H), para C27H40NO2 I-15 Anilina N- 1,95-1,59 (m, 13H), [M+H]+ 410, feniloctadecahi 1,53-1,28 (m, 7H), encontrada dro-criseno-1- 1,27 (s, 3H), 1,25- 410.
carboxamida (I- 1,05 (m, 3H), 1,03 (s, 15) 3H), 1,01-0,89 (m,
4H).
(1S,4aS,4bR,6aR δH 3,65-3,51 (m, 2H), ,8R,10aS,10bR,1 3,25-3,05 (m, 2H), 2aS)-N,N- Calculada 2,27-2,24 (m, 1H), dietil-8- para C25H44NO2 1,95-1,59 (m, 10H), I-16 Dietilamina hidróxi-8,12a- [M+H]+ 390, 1,53-1,28 (m, 10H), dimetiloctadeca encontrada 1,26 (s, 3H), 1,24- hidro-criseno- 390 1,09 (m, 7H), 1,07 (s, 1-carboxamida 3H), 0,99-0,89 (m, 5H) (I-16) δH 8,55-8,53 (m, 1H), (1S,4aS,4bR,6aR 7,66-7,65 (m, 1H), ,8R,10aS,10bR,1 7,25-7,24 (m, 1H), 2aS)-8-hidróxi- 7,23-7,21 (m, 1H), Calculada 8,12a-dimetil- 6,66-6,59 (m, 1H), 1-(piridin- para C27H41N2O2 N-(piridin-2- 4,55-4,45 (m, 2H), I-17 2-il) [M+H]+ 425, ilmetil) 1,95-1,56 (m, 11H), metanamina encontrada octadecahidrocr 1,53-1,28 (m, 10H), 425 iseno-1- 1,26 (s, 3H), 1,23- carboxamida (I- 1,02 (m, 3H), 0,99 (s, 17) 3H), 0,98-0,89 (m, 3H).
Exemplo I-18 e I-18a: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-D7) e 1- ((1R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-D7a)
[987] O experimental do Intermediário I-D1 poderia ser encontrado no WO 2014/169833, Exemplo 1. Síntese de I-D2
[988] Uma solução gelada (-78°C) de diisopropilamida de lítio preparada a partir de n-butil-lítio (6,55 ml 2,5 M em hexano, 16,4 mmol) com diisopropilamina (2,59 ml, 0,72 g/ml, 18,5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada a uma solução agitada de I-D1 (3 g, 10,3 mmol) e diazoacetato de etila (1,75 g, 15,4 mmol) em THF (60 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. A seguir, ácido acético (1,1 g, 18,5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado para extinguir a reação a -78°C. A mistura foi então aquecida até 20°C. Água (100 ml) foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o produto como um óleo, e depois purificadas por Combiflash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-D2 (2,6 g, 63%) como um óleo.
[989] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,75-4,65 (m, 1H), 4,27- 4,24 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,94-1,58 (m, 8H), 1,52- 1,36 (m, 7H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,21- 0,96 (m, 6H), 0,92 (s, 3H). Síntese de I-D3
[990] A uma solução de I-D2 (2,6 g, 6,42 mmol) em DME (25 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (25,5 mg, 0,0577 mmol) em uma porção a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar I-D3 (2,2 g, 91%) como um óleo.
[991] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,70 (dd, J = 13,6, 6,0 Hz, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 1,80-1,75 (m, 3H), 1,65-1,49 (m, 10H), 1,32-1,29 (m, 4H), 1,29-1,25 (m, 9H), 1,11 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 1,08-0,85 (m, 4H). Síntese de I-D4
[992] A I-D3 (2,2 g, 5,84 mmol) foi adicionada uma solução de KOH (19,5 g, 35 mmol) em MeOH (220 ml) a 20°C. A mistura de reação foi refluída a 70°C por 1 hora. A reação foi derramada em salmoura (200 ml), e depois extraída com DCM (3 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl (1 M, 200 ml), NaHCO3 saturado (200 ml), salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o I-D4 (1,7 g, 96%) como um sólido.
[993] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,65-2,57 (m, 1H), 2,23- 2,16 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,92-1,60 (m, 9H), 1,51- 1,27 (m, 10H), 1,26-1,24 (m, 4H), 1,23-1,09 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,07-0,91 (m, 1H). Síntese de I-D5
[994] A uma mistura de bromo(etil)trifenilfosforano (14,5 g, 39,3 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado t-BuOK
(4,40 g, 39,3 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 50°C por 30 min e depois I-D4 (2 g, 6,56 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado gota a gota a 30°C. A mistura de reação foi agitada a 40°C sob N2 por 16 horas. A mistura foi resfriada até 0°C e extinta com H2O (200 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar produto como um óleo. O produto foi purificado por Combiflash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-D5 (1,8 g, 87%) como um óleo.
[995] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,19-5,11 (m, 1H), 2,52- 2,48 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,01-1,68 (m, 9H), 1,65- 1,58 (m, 3H), 1,53-1,28 (m, 8H), 1,28-1,23 (m, 6H), 1,19- 1,06 (m, 2H), 1,05-1,04 (m, 1H), 1,03-0,94 (m, 2H), 0,92- 0,91 (m, 2H). Síntese de I-D6
[996] A uma solução de I-D5 (1,4 g, 4,42 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado BH3.Me2S (2,21 ml, 22,1 mmol, 10 M) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0°C. Etanol (2,03 g, 44,2 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. NaOH aquoso (8,84 ml, 44,2 mmol, 5 M) foi adicionado gota a gota, seguido por peróxido de hidrogênio (4,42 ml, 44,2 mmol, 10,0 M) a 0°C. A suspensão foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar I-D6 (1,5 g) como um sólido.
[997] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 1,93-1,63 (m, 12H), 1,31-1,29 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 11H), 1,17-1,10 (m, 4H),
0,99-0,89 (m, 8H), 0,79-0,77 (m, 1 H). Síntese de I-D7 e I-D7a
[998] A uma solução de I-D6 (1,5 g, 4,48 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada sílica gel (5 g), seguida por PCC (1,92 g, 8,96 mmol) a 20°C. A reação foi agitada a 20°C por 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O filtrado combinado foi evaporado para gerar um resíduo, que foi purificado por coluna flash (EtOAc em PE = 0-10%) para gerar I-D7 (130 mg, 8%), I-D7a (200 mg), e I-D7a (300 mg, 20%) como um sólido.
[999] O I-D7a (200 mg) foi purificado novamente por coluna flash (EtOAc em PE = 0-5%) para gerar I-D7 (51 mg, 25% recuperados) e I-D7a (50 mg) como um óleo.
[1000] I-D7:
[1001] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,30 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,90-1,64 (m, 8H), 1,52-1,49 (m, 2H), 1,43-1,29 (m, 8H), 1,27-1,25 (m, 4H), 0,99-0,96 (m, 4H), 0,92 (s, 3H), 0,91-0,82 (m, 3H).
[1002] LC-ELSD/MS Rt = 1,063 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C22H35O [M+H-2H2O]+ 315, encontrada 315.
[1003] I-D7a:
[1004] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,89-1,59 (m, 10H), 1,54-1,26 (m, 12H), 1,24 (s, 3H), 1,11-0,96 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,92-0,83 (m, 2H).
[1005] LC-ELSD/MS Rt = 1,145 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C22H35O [M+H-2H2O]+ 315, encontrada 315. Exemplo I-19: Síntese de 1-(2-
((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4- carbonitrila (I-D9) Síntese de I-D8
[1006] A uma solução de I-D7 (160 mg, 0,481 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionada uma gota de HBr (7,79 mg, 0,0962 mmol) e Br2 (84,6 mg, 0,529 mmol). A mistura de reação final foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura foi extinta com NaHCO3 50% (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para gerar I-D8 (1,4 g, 95%) como um sólido.
[1007] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,01-3,87 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 12,4, 3,0 Hz, 1H), 1,92-1,62 (m, 10H), 1,53-1,30 (m, 13H), 1,26 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,93-0,87 (m, 3H). Síntese de I-D9
[1008] A uma solução de I-D8 (170 mg, 0,413 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionada 1H-pirazol-4-carbonitrila (57,6 mg, 0,619 mmol), seguida por K2CO3 (85,4 mg, 0,619 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas. A mistura foi extinta com NaHCO3 50% (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para gerar I-D9, que foi purificado por coluna flash (EtOAc/PE = 0-20%) para gerar I-D9 (80 mg) como um sólido. O sólido foi triturado com n-hexano para gerar I-D9 (57 mg, 0,134 mmol,
71,6%) como um sólido.
[1009] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,82 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 5,08-4,91 (m, 3H), 2,32 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 2H), 1,92-1,56 (m, 12H), 1,45-1,32 (m, 7H), 1,27 (s, 3H), 1,02- 0,96 (m, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,95-0,93 (m, 2H).
[1010] LC-ELSD/MS Rt = 1,051 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C26H36N3O [M+H-H2O]+ 406, encontrada 406. Exemplo I-20 e I-20a: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrocrisen-1-il)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2- il)etan-1-ona (I-20) e 1- ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrocrisen-1-il)-2-(5-metil-1H-tetrazol-1- il)etan-1-ona (I-20a) Os exemplos seguintes foram feitos a partir de I-D8 com 5-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol ao invés de 1H-pirazol-4- carbonitrila gerando uma mistura de regioisômeros. Exemplo ArNH Nome do composto 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) MS-ESI 1- ((1S,4aS,4bR,6aR δH 5,38 (s, 2H), 2,56 ,8R,10aS,10bS,12 (s, 3H), 2,33 (dd, J = Calculada 5-metil- aS)-8-hidróxi- 2,8, 12,8 Hz, 1H), para 2H- 8,10a,12a- 1,90-1,47 (m, 15H), C25H41N4O2 I-20 1,2,3,4- trimetiloctadeca 1,39-1,33 (m, 5H), [M+H]+ 429, tetrazol hidrocrisen-1- 1,26-1,18 (m, 8H), encontrada il)-2-(5-metil- 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 429. 2H-tetrazol-2- 3H). il)etan-1-ona (I-20)
1-
((1S,4aS,4bR,6aR δH 5,13 (dd, J = 18,4, ,8R,10aS,10bS,12 27,2 Hz, 2H), 2,44 (s, Calculada 5-metil- aS)-8-hidróxi- 3H), 2,39 (dd, J = para 2H- 8,10a,12a- 3,6, 12,8 Hz, 1H), C25H41N4O2 I-20a 1,2,3,4- trimetiloctadeca 1,92-1,60 (m, 12H), [M+H]+ 429, tetrazol hidrocrisen-1- 1,43-1,21 (m, 16H), encontrada il)-2-(5-metil- 0,95 (s, 3H), 0,94 (s, 429. 1H-tetrazol-1- 3H). il)etan-1-ona
(I-20a)
Exemplo I-21: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-G14)
Síntese de I-G2
[1011] Lítio (12,7 g, 1,83 mol) foi adicionado à amônia líquida recém preparada (1,5 litro) em porções a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, uma solução de I-G1 (50 g, 183 mmol) em THF seco (500 ml) e uma solução de t-butanol (27,1 g, 366 mmol) em THF seco (100 ml) foram adicionados a essa mistura sob forte agitação. A temperatura foi mantida abaixo de -60°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 1 h. Cloreto de amônio (150 g) foi adicionado à mistura de reação; a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi neutralizada com HCl (2,5 M, 1500 ml), extraída com EtOAc (3 x 1 litro), lavada com salmoura (1 litro), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar um sólido, que foi usado diretamente sem purificação adicional. A uma solução do sólido (150 g, 538 mmol) em DCM (2 litros) foram adicionados PCC (230 g, 1,07 mol) e sílica gel (230 g) a 25°C. A solução foi agitada a 25°C por 3 h. À mistura foi adicionado PE (2 litros), e depois filtrada e o resíduo foi lavado com DCM anidro (2 x 1 litro) e PE (2 x 1 litro). O filtrado combinado foi concentrado in vacuum para gerar I-G2 (90 g) como um sólido.
[1012] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,50-2,30 (m, 3H), 2,28- 2,20 (m, 3H), 2,12-2,00 (m, 3H), 1,98-1,25 (m, 6H), 1,30- 1,12 (m, 7H), 0,90 (s, 3H), 0,88-0,67 (m, 1H). Síntese de I-G3
[1013] A uma solução de I-G2 (60 g, 218 mmol) em THF anidro (300 ml) foi adicionada uma solução de LiAlH(Ot-Bu)3 (80,3 g, 316 mmol) em THF anidro (300 ml) gota a gota a - 70°C ao longo de um período de 30 min sob N2, durante o qual a temperatura foi mantida abaixo de -60°C. A mistura de reação foi agitada por 30 min a -70°C, derramada em NH4Cl saturado (1 litro) a 0°C e agitada por 30 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 600 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 500 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar um sólido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 8/1 até 5/1) para gerar I-G3 (51 g) como um sólido.
[1014] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 4,10-3,55 (m, 1H), 2,45- 2,30 (m, 1H), 2,00-1,30 (m, 12H), 1,25-1,10 (m, 8H), 0,89- 0,86 (m, 3H), 0,85-0,80 (m, 3H). Síntese de I-G4
[1015] A uma suspensão de Me3SI (75,0 g, 368 mmol) em THF anidro (400 ml) foi adicionado t-BuOK (41,2 g, 368 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação por 30 min a 25°C, uma solução de I-G3 (51 g) em THF anidro (400 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por mais 1 h. A mistura foi derramada em água gelada (1,5 litro) a 0°C. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 700 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 500 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado por PE (600 ml) a 25°C para gerar I- G4 (30 g, 56%) como um sólido.
[1016] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,15-3,50 (m, 1H), 2,91- 2,85 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 1H), 2,01-1,83 (m, 3H), 1,78- 1,43 (m, 15H), 1,25-1,05 (m, 6H), 0,90-0,86 (m, 3H). Síntese de I-G5
[1017] Uma solução de I-G4 (30 g, 103 mmol), azida de sódio (26,7 g, 412 mmol) e cloreto de amônio (24,7 g, 463 mmol) em etanol (700 ml) e água (140 ml) foi aquecida a 90°C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada até 25°C e tratada com água (1 litro). O precipitado foi filtrado e lavado com água (3 x 500 ml) para obter um sólido. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (2 x 500 ml), lavado com salmoura aquosa saturada (2 x 500 ml), filtrada e concentrada para gerar I- G5 (36 g) como um sólido.
[1018] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,60-3,50 (m, 2H), 3,25- 3,20 (m, 1H), 2,00-1,75 (m, 8H), 1,69-1,50 (m, 7H), 1,25- 1,00 (m, 7H), 0,89-0,86 (m, 3H), 0,75-0,65 (m, 3H). Síntese de I-G6
[1019] A uma solução de I-G5 (36 g) em MeCN anidro (700 ml) foram adicionados NaI (160 g, 1,07 mol) e TMSCl (116 g, 1,07 mol) gota a gota a 0°C sob N2. Após agitação por 30 min, a mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por mais 12 h. A mistura foi derramada em água gelada (1 litro) e foi adicionado Na2S2O3 aquoso saturado (1 litro). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 600 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura aquosa saturada (2 x 500 ml), filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-G6 (36 g) como um sólido.
[1020] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,12-4,02 (m, 1H), 3,65- 3,50 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,12-1,50 (m, 11H), 1,48- 1,10 (m, 10H), 1,07-1,05 (m, 4H), 0,13-0,12 (m, 2H). Síntese de I-G7
[1021] A uma suspensão de Ph3PEtBr (91,3 g, 246 mmol) em THF anidro (400 ml) foi adicionado t-BuOK (27,6 g, 246 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 30 min. A seguir, uma solução de I-G6 (36 g, 123 mmol) em THF anidro (400 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até 50°C e agitada por 1 h. A mistura foi resfriada e derramada em água gelada (800 ml) e agitada por 10 min. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 500 ml), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado por MeOH/H2O (1/1, 400/400 ml) a 25°C para gerar I-G7 (20 g) como um sólido. O G7 (20 g) foi purificado por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar I-G7 (15 g) como um sólido.
[1022] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,28-5,10 (m, 1H), 3,60- 3,50 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,00-1,61 (m, 17H), 1,25- 1,00 (m, 14H). Síntese de I-G8
[1023] A uma solução de I-G7 (15 g, 49,5 mmol) em DCM (300 ml) foi adicionado DMP (41,9 g, 99,0 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por 30 min, tratada com água (1 ml) e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado pH 7-8 abaixo de 10°C. A suspensão foi filtrada. A fase de DCM no filtrado foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1:1, 2 x 300 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-G8 (10 g, 68%) como um óleo.
[1024] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,20-5,13 (m, 1H), 2,52- 2,49 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 7H), 1,75-1,50 (m, 10H), 1,48- 1,25 (m, 2H), 1,25-0,95 (m, 10H), 0,93-0,91 (m, 1H). Síntese de I-G9
[1025] A uma solução de I-G8 (10 g, 33,2 mmol) em MeOH (50 ml) foi lentamente adicionado NaBH4 (2,52 g, 66,4 mmol)
a 0°C. A mistura foi agitada por 30 min. À mistura de reação foi adicionada água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com MeCN (50 ml) no refluxo por 1 h. A mistura agitada foi resfriada até 25°C. A suspensão foi filtrada in vacuum para obter 3 g de um sólido, que foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 50 mm, 10 µm), Condição: NH3H2O 0,1% - ETOH, B inicial: 25%) para gerar I-G9 (PK2: 1 g, 33%) como um sólido e I-G9a (PK1: 1 g, 33%) como um sólido.
[1026] As estrutura de I-G9 e I-G9a foram designadas aleatoriamente.
[1027] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,16-5,13 (m, 1H), 3,60- 3,55 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 3H), 1,95- 1,32 (m, 11H), 1,22-0,90 (m, 12H), 0,88-0,78 (m, 2H), 0,68- 0,54 (m, 2H). Síntese de I-G10
[1028] A uma solução de I-G9 (1 g, 3,30 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DMP (2,79 g, 6,60 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por 30 min. À mistura foi adicionada uma gota de água e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado pH 7-8 abaixo de 10°C. A suspensão foi filtrada. A fase de DCM no filtrado foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1/1, 2 x 10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-G10 (0,9 g, 91%) como um sólido.
[1029] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,16-5,14 (m, 1H), 2,48-
2,43 (m, 1H), 2,35-2,12 (m, 8H), 1,72-1,57 (m, 7H), 1,45- 1,25 (m, 2H), 1,21-1,05 (m, 10H), 0,80-0,75 (m, 3H). Síntese de I-G11
[1030] A uma suspensão de Me3SOI (1,31 g, 5,98 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado t-BuOK (671 mg, 5,98 mmol). Após agitação a 25°C por 30 min, uma solução de I-G10 (0,9 g) em DMSO/THF (10/10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora e tratada com NH4Cl aquoso (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-G11 (1 g) como um óleo.
[1031] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,16-5,12 (m, 1H), 2,67- 2,60 (m, 1H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 3H), 1,75- 1,50 (m, 7H), 1,32-1,10 (m, 16H), 0,88-0,65 (m, 4H). Síntese de I-G12
[1032] A uma solução de I-G11 (1 g) em MeOH (20 ml) foi adicionado MeONa (3,42 g, 63,4 mmol). Após agitação a 25°C por 10 min sob N2, a mistura foi aquecida até 60°C e agitada por 3 h. Após resfriamento, a mistura foi tratada com água (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-G12 (0,6 g, 55%) como um óleo.
[1033] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,15-5,12 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,89-1,50 (m, 10H), 1,25-0,80 (m, 17H). Síntese de I-G13
[1034] A uma solução de I-G12 (0,6 g, 1,73 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado dímero de 9-BNN (1,04 g, 4,32 mmol) e agitada a 0°C por 30 min sob N2. Após agitação a 50°C por 1 h, a mistura de reação foi resfriada e extinta com EtOH (10 ml) a 0°C, seguido por adição de NaOH (3,46 ml, 5 M, 17,3 mmol) muito lentamente. Após a adição, H2O2 (1,96 g, 17,3 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente até que a temperatura interna não subisse mais e a temperatura interna foi mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada a 50°C por mais 1 h. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 saturado (2 x 30 ml), salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-G13 (1 g) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
[1035] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,23-4,21 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,89-1,75 (m, 8H), 1,50- 1,12 (m, 10H), 1,10-0,75 (m, 15H). Síntese de I-G14
[1036] A uma solução de I-G13 (1 g, 2,74 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (1,74 g, 4,11 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por 30 min, e depois tratada com uma gota de água e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado pH 7-8 abaixo de 10°C. A suspensão foi filtrada. A fase de DCM no filtrado foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1/1, 2 x 10 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-G14 (0,25 g, 25%) como um sólido.
[1037] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,38 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,31-2,27 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,85-
1,50 (m, 12H), 1,48-1,10 (m, 12H), 0,91-0,56 (m, 4H). Exemplo I-22 e I-22a: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)-2-(5- metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (I-G16) e 1- ((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)-2-(5- metil-1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (I-G16a) Síntese de I-G15
[1038] A uma solução de I-G14 (0,2 g, 0,551 mmol) em metanol (10 ml) foram adicionados HBr (40%, 111 g, 0,551 mmol) e Br2 (96,8 mg, 0,606 mmol) gota a gota a 25°C. A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada por 1 h. A mistura de reação foi derramada em água (30 ml) e agitada por mais 30 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com NaHCO3 aquoso saturado/Na2S2O3 aquoso (3 x 30/30 ml) e seco no ar para gerar I-G15 (0,3 g) como um sólido.
[1039] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,98-3,91 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,88-1,50 (m, 7H), 1,48-1,10 (m, 8H), 1,08-0,68 (m, 11H), 0,68-0,58 (m, 1H). Síntese de I-G16 e I-G16a
[1040] A uma solução de I-G15 (0,3 g) em THF anidro (10 ml) foram adicionados 5-metil-1H-tetrazol (113 mg, 1,35 mmol) e K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 12 h, a mistura de reação foi resfriada, tratada com água (20 ml) e agitada por 30 min. As fases aquosas foram extraídas com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-50% de EtOAc em PE) para gerar I-G16 (12 mg, 4%) como um sólido e I-G16a (6 mg, 2%) como um sólido.
[1041] I-G16:
[1042] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,40-5,36 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,10- 1,98 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 8H), 1,48-1,25 (m, 5H), 1,21- 0,75 (m, 15H).
[1043] Rt de HPLC = 4,57 min em cromatografia de 10 min, 30-90_AB_1,2 ml_E, pureza de 97%, MS-ESI calculada para C25H41N4O3 [M+H]+ 445, encontrada 445.
[1044] I-G16a:
[1045] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,15-5,12 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,43-2,40 (m, 4H), 2,02 (s, 1H), 1,89- 65 (m, 7H), 1,64-1,50 (m, 3H), 1,48-0,79 (m, 17H), 0,75-0,70 (m, 1H).
[1046] LC-ELSD/MS Rt = 0,991 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C25H41N4O3 [M+H]+ 445, encontrada 445. Exemplo I-23 e I-23a: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aS)-7-((4-fluorfenil)amino)- 2-(metoximetil)-6a-metiloctadecahidrocrisen-2-ol (I-23) e (2R,4aS,4bR,6aS,7R,10aS,10bR,12aS)-7-((4-fluorfenil)amino)- 2-(metoximetil)-6a-metiloctadecahidrocrisen-2-ol (I-23a)
[1047] O experimental do Intermediário I-H5 poderia ser encontrado no Exemplo I-28 nesse relatório descritivo.
[1048] A uma solução de I-H5 (200 mg, 0,597 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados 4-fluoranilina (132 mg, 1,19 mmol) e ácido 4-metilbenzenossulfônico (10,2 mg, 0,0597 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi refluída a 130°C por 6 horas. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com MeOH (20 ml) e tratada com NaBH4 (225 mg, 5,96 mmol) em uma porção a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para gerar (220 mg) como um sólido, que foi purificado por HPLC (Coluna: Waters Xbridge 150 x 25, 5 µm; Condição: água (10 mM de NH4HCO3)- ACN; Gradiente B 76%-96%; Tempo do gradiente (min): 6) para gerar I-23 (152 mg, 60%) e I-23a (16 mg, 6%) como um sólido.
[1049] I-23:
[1050] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,91-6,78 (m, 2H), 6,53- 6,48 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,01-1,51 (m, 13H), 1,40-0,90 (m, 12H), 0,94-0,76 (m, 5H).
[1051] LC-ELSD/MS Rt = 1,024 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C27H41FNO2 [M+H]+ 430, encontrada 430.
[1052] (Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água
(solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA & ELSD).
[1053] I-23a:
[1054] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,91-6,78 (m, 2H), 6,53- 6,48 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,01- 1,51 (m, 10H), 1,40-0,90 (m, 13H), 0,89-0,76 (m, 7H).
[1055] LC-ELSD/MS Rt = 1,179 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C27H41FNO2 [M+H]+ 430, encontrada 430.
[1056] (Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA & ELSD). Exemplo I-24: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-N,N-dietil-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-M3)
[1057] O experimental do Intermediário I-M2 poderia ser encontrado no Exemplo I-17.
[1058] A uma solução de I-M2 (300 mg, 0,82 mmol) em DCM (4 ml) foram adicionados HATU (623 mg, 1,64 mmol) e Et3N (414 mg, 4,1 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 0,5 hora. Dietilamina (119 mg, 1,64 mmol) foi adicionada à mistura de reação a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 10 horas. A mistura foi tratada por água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo. O residual foi resolvido em EtOAc e lavado com água (2 x 10 ml), salmoura (10 ml), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para gerar I-M3 (300 mg) como um sólido. O produto foi purificado por HPLC (coluna: Xtimate C18, 150 x 25 mm x 5 µm), condição: água (FA 0,225%)-ACN, gradiente: B 50-80%, Tempo do gradiente: 11,3 min, Tempo de manutenção de B 100%: 2 min, taxa de fluxo: 30 ml/min) para gerar I-M3 (30 mg, 10%) como um sólido.
[1059] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,67-3,52 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,23-3,06 (m, 4H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,05-1,59 (m, 12H), 1,43-1,08 (m, 12H), 1,07 (s, 3H), 1,04-0,91 (m, 4H), 0,87-0,58 (m, 4H).
[1060] LC-ELSD/MS Rt = 1,037 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C26H46NO3 [M+H]+ 420, encontrada 420.
[1061] (Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x
30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA & ELSD). Exemplo I-25- I-27: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-N-benzil-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-25), (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metil-N-(piridin-2- ilmetil)octadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-26), e (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metil-N-feniloctadecahidrocriseno-1- carboxamida (I-27)
[1062] Os exemplos seguintes foram feitos a partir de I- M2 com as aminas listadas substituintes usadas acima. Exem- 1H-RNM (400 MHz, amina Nome do composto MS-ESI plo CDCl3) δH 7,36-7,30 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 5,64-5,56 (m, (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10a 1H), 4,48-4,35 (m, Calculada S,10bR,12aS)-N-benzil- 2H), 3,38 (s, 3H), para 8-hidróxi-8- Benzila- 3,17 (s, 2H), 2,01 C29H44NO3 I-25 (metoximetil)-12a- mina (brs, 1H), 1,93-1,59 [M+H]+ 454, metiloctadecahidro- (m, 11H), 1,42-1,01 encontrada criseno-1-carboxamida (m, 8H), 1,00 (s, 454 (I-25) 3H), 0,99-0,89 (m, 3H), 0,84-0,61 (m, 4H).
1- (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10a δH 8,57-8,51 (d, J = Calculada I-26 (piridin S,10bR,12aS)-8- 4,4 Hz, 1H), 7,69- para -2- hidróxi-8- 7,61 (m, 1H), 7,24 C28H43N2O3 il)meta- (metoximetil)-12a- (s, 1H), 7,21-7,15 [M+H]+ 455, namina metil-N-(piridin-2- (m, 1H), 6,65-6,59 encontrada ilmetil)octadecahidro- (m, 1H), 4,61-4,46 455 criseno-1-carboxamida (m, 2H), 3,37 (s, (I-26) 3H), 3,17 (s, 2H), 2,08-1,62 (m, 11H), 1,57-1,01 (m, 9H), 0,99 (s, 3H), 0,98- 0,57 (m, 7H).
δH 7,53-7,48 (d, J = (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10a 8 Hz, 2H), 7,33-7,27 S,10bR,12aS)-8- (t, J = 8 Hz, 2H), Calculada hidróxi-8- 7,12-7,03 (m, 2H), para (metoximetil)-12a- 3,38 (s, 3H), 3,18 C28H42NO3 I-27 anilina metil-N- (s, 2H), 2,06-1,62 [M+H]+ 440, feniloctadecahidro- (m, 12H), 1,44-1,04 encontrada criseno-1-carboxamida (m, 8H), 1,02 (s, 440 (I-27) 3H), 1,01-0,58 (s, 7H).
Exemplo I-28: Síntese de (4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8-(metoximetil)- 12a-metilhexadecahidrocrisen-1(2H)-ona (I-H5)
[1063] A síntese de I-G2 poderia ser encontrada no Exemplo I-21. Síntese de I-H1
[1064] Uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfoxônio (26,1 g, 119 mmol) e t-BuOK (13,3 g, 119 mmol) em DMSO (300 ml) foi aquecida a 40°C por 1,0 h sob N2. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de I-G2 (30 g, 109 mmol) em THF (100 ml) e agitada a 40°C por 30 min. A mistura de reação foi combinada com as outras bateladas de 1 g e 10 g de G2, respectivamente. A reação foi tratada com água (1.000 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-H1 (40 g, 95%) como um sólido.
[1065] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,63 (s, 2H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 4H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,61-1,40 (m, 2H), 1,40-0,99 (m, 10H), 0,95-0,73 (m, 5H). Síntese de I-H2
[1066] A uma solução de I-H1 (41 g, 142 mmol) em MeOH (500 ml) foi adicionado MeONa (38,3 g, 710 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 70°C no refluxo por 16 h sob N2. A reação foi tratada com água (1.000 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-H2 (30 g, 66%) como um sólido.
[1067] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,38 (s, 3H), 3,18 (s,
2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,58-1,40 (m, 2H), 1,40-1,19 (m, 5H), 1,19-0,98 (m, 4H), 0,87 (s, 3H), 0,85-0,70 (m, 2H). Síntese de I-H3
[1068] Uma solução gelada (0°C) de diisopropilamida de lítio da adição de n-butil-lítio em hexano (19,9 ml, 49,9 mmol, 2,5 M em hexano) em diisopropilamina (7,87 ml, 56,1 mmol, 072 g/ml) em THF (20 ml) a -78°C foi adicionada ao longo de 30 min a uma solução agitada de I-H2 (5 g, 15,6 mmol) e diazoacetato de etila (4,88 ml, 46,7 mmol, 1,09 g/ml) em THF (20 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 2 horas, e depois ácido acético (3,19 ml, 56,1 mmol, 1,050 g/ml) em THF (10 ml) foi adicionado durante 20 min. A mistura foi então aquecida até 25°C e agitada 2 horas. Água (100 ml) foi então adicionada. A camada orgânica foi separada e a solução aquosa extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-H3 (3 g, 44%) como um sólido.
[1069] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,71 (s, 1H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,10- 1,95 (m, 1H), 1,95-1,55 (m, 2H), 1,55-1,20 (m, 11H), 1,20- 0,82 (m, 13H), 0,80-0,60 (m, 2H). Síntese de I-H4
[1070] A uma solução de I-H3 (3 g, 6,90 mmol) em DME (50 ml) foi adicionado dímero de acetato de ródio (II) (15,2 mg, 0,0345 mmol) em uma porção a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi concentrada para gerar I-H4
(2,7 g) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Síntese de I-H5
[1071] A uma solução de I-H4 (2,7 g, 6,64 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado KOH (3,72 g, 66,4 mmol) em uma porção a 25°C. A mistura foi agitada a 65°C por 16 horas e tratada com água (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-H5 (1,8 g, 81%) como um sólido.
[1072] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,37 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,68-2,52 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,65 (m, 7H), 1,65-1,30 (m, 5H), 1,30-0,85 (m, 11H), 0,80-0,55 (m, 2H).
[1073] LC-ELSD/MS Rt = 1,038 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_ELSD, pureza de 100,0%, MS-ESI calculada para C21H33O2 [M+H-H2O]+ 317, encontrada 317. Exemplo I-34: 1-((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8- hidróxi-8,10a,12a-trimetiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1- ona (I-K2)
[1074] A THF anidro (3 ml) sob nitrogênio a 10°C foi adicionado LiCl anidro (21,5 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada a 10°C por 10 min, e anidro FeCl3 (43,1 mg, 0,27 mmol) foi adicionado imediatamente. A mistura resultante foi resfriada até -30°C, e MeMgBr (3 M em THF, 0,322 ml, 0,968 mmol) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura interna abaixo de -15°C. A solução escura foi agitada a - 15°C por 10 min. Uma solução de I-K1 (56722-72-6) (80 mg, 0,242 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionada gota a gota à mistura. A mistura resultante foi agitada a -15°C por 3 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar I-K2 (120 mg) como um óleo. O material foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 30/1 até 1/1) para gerar I-K2 (40 mg, 49%) como um sólido.
[1075] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,32-2,26 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,88-1,26(m, 20H), 1,20 (s, 3H), 1,17-1,09(m, 1H), 0,98-0,93 (m, 3H), 0,71(s, 3H); MS-ESI calculada para C23H36O [M-H2O]+ 329, encontrada 329. Exemplo I-35: Síntese de (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8-(metoximetil)- 12a-metilhexadecahidrocrisen-1(2H)-ona (I-L6) Síntese de I-L2
[1076] Uma solução agitada de iodotrimetil-4-sulfano (27,1 g, 133,0 mmol) e NaH (5,31 g, 133,0 mmol, 60%) em DMSO (300 ml) foi resfriada a 0°C por 1 h sob N2. A mistura foi adicionada a uma solução de I-L1 (35 g, 127,0 mmol, relatado na patente ‘WO 2014/169833 A1, 2014’) em DMSO (100 ml) a 25°C por 16 horas. A reação foi tratada com água (300 ml), extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 ml), salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-L2 (40 g) como um sólido. Síntese de I-L3
[1077] A metóxi-sódio recém preparado (693,0 mmol) em MeOH (400 ml) foi adicionado I-L2 (20 g, 69,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 16 horas. A reação foi tratada com água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-L3 (10 g, 47,8%) como um sólido.
[1078] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,41-3,36 (m, 5H), 2,61 (s, 1H), 1,97-1,73 (m, 5H), 1,68-1,33 (m, 10H), 1,32-0,99 (m, 8H), 0,91-0,81 (m, 3H). Síntese de I-L4
[1079] Uma solução gelada (0°C) de diisopropilamida de lítio preparada da adição de n-butil-lítio em hexano (79,6 ml, 199 mmol, 2,5 M em hexano) à diisopropilamina (31,3 ml, 224 mmol) em THF (100 ml) a -78°C foi adicionada ao longo de 30 min a uma solução agitada de I-L3 (10 g, 31,2 mmol) e diazoacetato de etila (19,5 ml, 187 mmol) em THF (50 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 45 min, e depois ácido acético (12,7 m, 224 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado durante 20 min. A mistura foi então aquecida até
25°C. Água (200 ml) foi então adicionada. A camada orgânica foi separada e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-L4 (5,0 g, 37%) como um sólido.
[1080] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,47-3,32 (m, 5H), 2,69- 2,56 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 1H), 1,93-1,59 (m, 8H), 1,51- 1,41 (m, 8H), 1,35-1,25 (m, 10H), 1,15-1,03 (m, 5H), 0,92 (s, 3H). Síntese de I-L5
[1081] A uma solução de I-L4 (4 g, 9,2 mmol) em DME (50 ml) foi adicionado dímero de acetato de ródio (II) (20,3 mg, 0,046 mmol) em uma porção a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi concentrada para gerar I-L5 (4 g) como um óleo. Síntese de I-L6
[1082] A uma solução de I-L5 (4,0 g, 9,8 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado KOH (551 mg, 9,8 mmol) em uma porção a 25°C. A mistura foi agitada a 65°C por 16 horas. Água (100 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar L6 (1,8 g, 81%) como um sólido. O material (200 mg) foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-L6 (90 mg, 45%) como um sólido.
[1083] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,44-3,33 (m, 5H), 2,66- 2,57 (m, 1H), 2,56 (s, 1H), 2,20 (br d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 6H), 1,68-1,55 (m, 3H),
1,53-1,53 (m, 1H), 1,53-1,39 (m, 3H), 1,39-1,20 (m, 6H), 1,14 (br d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,06-0,91 (m, 2H); MS-ESI calculada para C21H35O3Na [M+Na]+ 357, encontrada
357. Exemplo I-37: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(metoximetil)-12a- metiloctadecahidrocriseno-1,8-diol (I-L8)
[1084] A uma solução de I-L6 (200 mg, 0,6 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado NaBH4 (67,7 mg, 1,8 mmol) em uma porção a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 25°C por 0,5 h. A mistura foi extinta com NH4Cl (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar I-L8 (210 mg) como um sólido. O produto foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-L8 (72 mg, 34%) como um sólido. A estereoquímica em C17a foi confirmada por NOE. H17a possui um sinal de correlação com H14 e nenhum sinal de correlação com H18.
[1085] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,45-3,32 (m, 5H), 3,24- 3,15 (m, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 8H), 1,56-1,19 (m, 10H), 1,12-0,81 (m, 6H), 0,79 (s, 3H); MS-ESI calculada para C21H36O3Na [M+Na]+ 359, encontrada 359. Exemplo I-38: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-metóxi-8-
(metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-ol (I-L9)
[1086] A uma mistura de hidreto de sódio (94,6 mg, 2,4 mmol, 60%) em DMF (2 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de I-L8 (200 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 ml) gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C por 30 min. A seguir, iodometano (101 mg, 0,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir, a reação foi extinta com água (10 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml) e seca sobre Na2SO4, concentrada, para gerar I-L9 (150 mg) como um sólido, que foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-L9 (50 mg, 34%) como um sólido.
[1087] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,50-3,47 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,24-3,15 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,80-1,56 (m, 9H), 1,52-1,17 (m, 9H), 1,13-0,83 (m, 6H), 0,80 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H38O3Na [M+Na]+ 373, encontrada 373. Exemplo I-39: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-12a- metiloctadecahidrocriseno-1,8-diol
[1088] A uma solução de I-B6 (1,0 g, 2,9 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaBH4 (108 mg, 2,9 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto. O resíduo foi triturado por PE (10 ml) para gerar I-39 (370 mg, 37%) como um sólido e um óleo (600 mg).
[1089] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25-3,13 (m, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,95-1,59 (m, 9H), 1,51-1,15 (m, 10H), 1,13-0,82 (m, 8H), 0,80 (s, 3H), 0,78- 0,58 (m, 2H); MS-ESI calculada para C22H37O2 [M-H2O+H]+ 333, encontrada 333. Exemplo I-40: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aS)-2-(etoximetil)-7-metóxi- 6a-metiloctadecahidrocrisen-2-ol
[1090] A uma solução de I-39 (300 mg, 0,9 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (51,1 mg, 1,3 mmol, 60% em óleo) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C. A seguir, CH3I (181 mg, 1,3 mmol) foi adicionado à mistura acima e a mistura resultante foi agitada a 15°C por 12 h. NH4Cl saturado (10 ml) foi adicionado à mistura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (10 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-6% de EtOAc em PE) para gerar I-40 (14 mg, 5%) como um sólido.
[1091] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,64 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 5H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,42-1,12 (m, 9H), 1,06-0,61 (m, 14H); MS-ESI calculada para C23H39O2 [M-H2O+H]+ 347, encontrada 347. Exemplo I-49 e I-49a: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-metóxi-2- (metoximetil)-6a-metiloctadecahidrocrisen-2-ol (I-N11) e (2S,4aS,4bR,6aS,7S,10aS,10bR,12aR)-7-metóxi-2- (metoximetil)-6a-metiloctadecahidrocrisen-2-ol (I-N11a)
Síntese de I-N2
[1092] A uma solução de 19-norandrosterona (I-N1) (66 g, 238 mmol) em DCM (500 ml) foram adicionados imidazol (48,5 g, 714 mmol) e TBSCl (64,5 g, 428 mmol) a 10°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o licor-mãe foi lavado com NH4Cl saturado (2 x 200 ml), seco sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para gerar I-N2 (110 g) como um óleo. I-N2 (110 g) foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-N2 (94 g, 86%) como um óleo.
[1093] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,60-3,50 (m, 1H), 2,43 (dd, J = 8,8, 19,6 Hz, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,89-1,54 (m, 7H), 1,48-1,13 (m, 12H), 1,08-0,75 (m, 14H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-N3
[1094] Uma solução gelada (-78°C) de diisopropilamida de lítio da adição de n-butil-lítio em hexano (230 ml, 2,5 M, 575 mmol) à diisopropilamina (84 ml, 0,72 g/ml, 598 mmol) em THF (200 ml). A uma solução agitada de I-N2 (45,0 g, 115 mmol) e diazoacetato de etila (65,6 g, 575 mmol) em THF (600 ml) foi adicionado LDA (575 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -78°C. Ácido acético (34,5 g, 575 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado à mistura de reação a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 10°C. A mistura de reação foi adicionada em água (1 litro). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 litro), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o produto. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-N3 como um óleo.
[1095] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,27-4,24 (m, 2H), 3,60-
3,57 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,75-1,50 (m, 9H), 1,48- 1,00 (m, 20H), 0,88-0,68 (m, 9H), 0,06 (s, 6H). Síntese de I-N4
[1096] A uma solução de I-N3 (112,0 g, 221 mmol) em DME (600 ml) foi adicionado Rh2 (OAc)4 (1,0 g, 2,3 mmol) a 10°C. A mistura de reação foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada em água (800 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (1 litro), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-N4 (98,0 g) como um óleo.
[1097] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 12,42 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,30-2,25 (m, 1H), 2,18- 2,00 (m, 2H), 1,98-1,65 (m, 9H), 1,61-1,34 (m, 10H), 1,31- 1,08 (m, 5H), 0,98-0,88 (m, 11H), 0,06 (s, 6H). Síntese de I-N5
[1098] A uma solução de I-L4 (24,0 g) em MeOH (200 ml) e THF (100 ml) foi adicionado KOH (22,5 g, 402 mmol) a 25°C. Após agitação a 75°C por 2 h, a mistura de reação foi derramada em água (300 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-L5 (20,0 g) como um óleo.
[1099] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,58-3,56 (m, 1H), 2,63- 2,58 (m, 1H), 2,25-1,89 (m, 2H), 1,83-1,54 (m, 8H), 1,44- 0,75 (m, 26H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-N6
[1100] A uma mistura de I-N5 (2,0 g, 4,9 mmol) em MeOH
(40 ml) foi adicionado NaBH4 (186 mg, 4,9 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 5 horas. A seguir, à mistura foi adicionado NH4Cl saturado (aquoso, 50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o produto, que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc 5% - 10% em PE) para gerar I-N6 (740 mg, 37%) como um sólido.
[1101] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,65 - 3,51 (m, 1H), 3,24 - 3,12 (m, 1H), 1,95 - 1,84 (m, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 6H), 1,53 - 1,39 (m, 4H), 1,35 - 1,13 (m, 7H), 1,11 - 0,91 (m, 5H), 0,89 (s, 9H), 0,87 - 0,81 (m, 2H), 0,79 (s, 3H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-N7
[1102] A uma solução de I-N6 (740 mg, 1,8 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (431 mg, 60%, 10,8 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 20°C. A seguir, MeI (1,5 g, 1,1 mmol) foi adicionado na mistura de reação a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 20°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-N7 (950 mg) como um óleo.
[1103] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,64 - 3,53 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,63 (dd, J = 4,0, 11,6 Hz, 1H), 2,02 - 1,97 (m, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 4H), 1,68 - 1,64 (m, 2H), 1,58 - 1,54 (m, 3H), 1,45 - 1,39 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 2H), 1,22 - 1,16 (m, 4H), 0,99 - 0,95 (m, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,86 - 0,82 (m, 4H), 0,78 (s, 3H), 0,06 (s, 6H).
Síntese de I-N8
[1104] A uma mistura de I-N7 (1,3 g, 3,1 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado TBAF (15,4 ml, 1 M, 15,4 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 16 h. A seguir, a mistura foi tratada com água (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-N8 (1,1 g) como um sólido.
[1105] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,63 (tt, J = 5,2, 10,0 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,86 - 1,74 (m, 3H), 1,69 - 1,65 (m, 2H), 1,60 - 1,54 (m, 5H), 0,78 (s, 3H). Síntese de I-N9
[1106] A uma mistura de I-N8 (1,1 g, 3,6 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DMP (3,0 g, 7,2 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 2 h. A mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-N9 (500 mg) como um óleo.
[1107] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,34 (s, 3H), 2,66 (dd, J = 4,4, 11,2 Hz, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 4H), 2,10 - 2,02 (m, 2H), 1,89 - 1,59 (m, 7H), 1,56 - 1,47 (m, 2H), 1,39 - 0,87 (m, 9H), 0,82 (s, 3H). Síntese de I-N10
[1108] A uma mistura de Me3SI (334 mg, 1,6 mmol) em DMSO (4 ml) e THF (2 ml) foi adicionado NaH (65,4 mg, 1,6 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A seguir, a mistura foi adicionada à mistura em agitação de I-N9 (250 mg, 0,8 mmol) em DMSO (2 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 4 h. Água (20 ml) foi então adicionada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-N10 (420 mg) como um óleo.
[1109] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,33 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,26 - 2,17 (m, 1H), 2,12 - 2,05 (m, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 3H), 1,70 - 1,61 (m, 2H), 1,54 - 1,39 (m, 3H), 1,36 - 1,29 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 2H), 1,10 - 0,82 (m, 12H), 0,80 (d, J = 2,0 Hz, 3H). Síntese de I-N11 e I-N11a
[1110] A uma mistura de I-N10 (420 mg, 1,3 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado MeONa (707 mg, 13,1 mmol em 8 ml de MeOH). A mistura foi agitada a 60°C por 16 h. A seguir, à mistura foi adicionada água (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc 10% - 15% em PE) para gerar I-N11 (71 mg, 15,5%) e I-N11a (66 mg, 14,4%), ambos como sólidos.
[1111] I-N11:
[1112] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,44 - 3,35 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 4,4, 11,2 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,91 - 1,65 (m, 6H), 1,58 - 1,10 (m, 12H), 1,07 - 0,80 (m, 6H), 0,78 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H38O3Na [M+Na]+ 373, encontrada 373.
[1113] I-N11a:
[1114] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,39 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,64 (dd, J = 4,0, 11,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,55 (m, 6H), 1,50 - 0,80 (m, 15H), 0,79 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H38O3Na [M+Na]+ 373, encontrada 373. Exemplo I-50: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-2,8,12a- trimetilhexadecahidrocrisen-1(2H)-ona
[1115] A uma solução de I-D4 (700 mg, 2,29 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado LHMDS (11,4 ml, 11,4 mmol, 1 M) a - 70°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -70°C. MeI (1,61 g, 11,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 16 horas a 20°C. A mistura de reação foi derramada em água (20 ml), extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto. A seguir, foi purificado por Combiflash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-50 (14 mg, 2%) como um sólido.
[1116] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 2,78-2,72 (m, 1H), 2,15- 2,06 (m, 1H), 1,95-1,59 (m, 11H), 1,51-1,29 (m, 7H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,11 (m, 4H), 1,08 (s, 3H), 1,06-1,00 (m, 1H), 0,99-0,96 (m, 3H); NOE mostrou sinal entre H-17a e Me-18, o que significa que H-17a e Me-18 deve estar na posição cis. MS-ESI calculada para C21H33O [M+H-H2O]+ 301, encontrada 301.
Exemplo I-53: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-2,12a-dimetilhexadecahidrocrisen-1(2H)-ona
[1117] Uma solução de I-L3 (495 mg, 1,48 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada em LHMDS (7,5 ml, 7,50 mmol, 1 M) a - 70°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 20°C. MeI (7,6 g, 53,5 mmol) foi adicionado na mistura de reação a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 20°C. A mistura de reação foi derramada em água (20 ml), e depois extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto, que foi purificado por Combiflash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-53 (64 mg, 12%) como um sólido.
[1118] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,45-3,35 (m, 5H), 2,75- 2,65 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,95- 1,59 (m, 9H), 1,49-1,12 (m, 11H), 1,07 (s, 3H), 1,06-0,95 (m, 5H); MS-ESI calculada para C22H35O2 [M+H-H2O]+ 331, encontrada 331. A estrutura foi confirmada por NOE. (houve sinal entre H-17a e Me-18. Dessa forma, H-17a e Me-18 deve estar na posição cis). Exemplo I-57: Síntese de (1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-8- hidróxi-12a-metil-N-feniloctadecahidrocriseno-1-carboxamida (I-B11)
Síntese de I-B7
[1119] A uma solução de MePPh3Br (6,12 g, 17,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado t-BuOK (1,92 g, 17,2 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h a 50°C. Uma solução de I-B6 (1,2 g, 3,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à mistura de reação a 30°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 60°C. A mistura de reação foi adicionada em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 10% de EtOAc em PE) para gerar I-B7 (1,3 g) como um sólido.
[1120] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,65-4,50 (m, 2H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,15- 2,04 (m, 2H), 1,85-1,64 (m, 9H), 1,30-1,13 (m, 9H), 1,05- 0,94 (m, 3H), 0,80-0,25 (m, 8H). Síntese de I-B8
[1121] A uma solução de I-B7 (1,3 g, 3,8 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado dímero 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (5,49 g, 22,5 mmol) a 0°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h. A seguir, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10%, 45 mmol) e peróxido de hidrogênio (30%, 45 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2 h a 10°C. A seguir, sulfito de sódio (15 g) foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-B8 (660 mg, 48,5%) como um sólido.
[1122] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,96-3,83 (m, 1H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,87-1,65 (m, 8H), 1,48-1,08 (m, 12H), 1,01-0,56 (m, 12H). Síntese de I-B9
[1123] A uma solução de I-B8 (260 mg, 0,71 mmol) em DCM (4 ml) foram adicionados PCC (227 mg, 1,1 mmol) e sílica gel (0,5 g) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 3 h. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (2 x 10 ml). O filtrado combinado foi concentrado para gerar I-B9 (200 mg) como um sólido. Síntese de I-B10
[1124] A uma mistura de I-B9 (200 mg, 0,55 mmol) e 2- metil-2-buteno (2 ml) em acetona (6 ml) foi adicionada uma solução de NaClO2 (248 mg, 2,75 mmol) e NaH2PO4 (329 mg, 2,75 mmol) em H2O (3 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (25~30% de EtOAc em PE) para gerar I-B10 (100 mg, 48,0%) como um sólido.
[1125] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,86-1,54 (m, 13H), 1,45-1,29 (m, 2H), 1,28-1,11 (m, 7H), 1,10-0,92 (m, 7H), 0,90-0,73 (m, 3H), 0,69-0,57 (m, 1H). Síntese de I-B11
[1126] A uma solução de I-B10 (100 mg, 0,26 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados HATU (250 mg, 0,66 mmol), TEA (66,6 mg, 0,66 mmol) e anilina (24,5 mg, 0,2641 mmol) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 5 horas. A mistura de reação foi derramada em água (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto. O produto foi purificado por cromatografia flash (EtOAc em éter de petróleo = 20%-25%) para gerar I-B11 (90 mg) como um sólido. O material (90 mg) foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Boston Prime C18, 150 x 30 mm 5 µm; Condição: água (hidróxido de amônia de 0,05% v/v)-ACN; B inicial: 78; B final: 100; Tempo do gradiente (min): 8; Tempo de manutenção de B 100% (min): 2) para gerar I-B11 (22,8 mg, 19,1%) como um sólido.
[1127] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,94-1,80 (m, 4H), 1,79-1,58 (m, 8H), 1,45-1,16 (m, 9H), 1,05-0,94 (m, 7H), 0,93-0,73 (m, 4H), 0,69-0,58 (m, 1H); MS-ESI calculada para C29H44NO3 [M+H]+ 454, encontrada 454. Exemplo I-58: Síntese de ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-8- hidróxi-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)((S)-2-
metilpiperidin-1-il)metanona (I-P9) Síntese de I-P1
[1128] A uma mistura de I-L2 (17,8 g, 61,9 mmol) em EtOH anidro (50 ml) foi adicionado o NaOEt recém preparado (23,6 g, 347 mmol) em 300 ml EtOH a 15°C. A mistura de reação foi agitada a 80°C por 16 h. Água (200 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 5% - 13% em PE) para gerar I-P1 (8,0 g, 38,6%) como um óleo.
[1129] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,49 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 5H), 1,66-1,23 (m, 12H), 1,19-0,96 (m, 6H), 0,83 (s, 3H). Síntese de I-P2
[1130] A uma solução de I-P1 (2,0 g, 6,0 mmol) e diazoacetato de etila (3,4 g, 29,8 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado LDA (26,8 mmol em 15 ml THF) a -70°C. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a -70°C. Ácido acético (1,8 g, 29,8 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado à mistura de reação a -70°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 10°C. A mistura foi adicionada em água (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc 10% - 20% em PE) para gerar I-P2 (1,5 g, 56,1%) como um óleo.
[1131] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,32 - 4,19 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 1,92 - 1,61 (m, 7H), 1,49 - 1,36 (m, 6H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,29 - 1,24 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,15 - 1,00 (m, 5H), 0,91 (s, 3H), 0,89 - 0,83 (m, 2H). Síntese de I-P3
[1132] A uma solução de I-P2 (1,5 g, 3,3 mmol) em DME (15 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (15 mg, 0,03 mmol) em uma porção a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A seguir, a mistura foi concentrada sob vácuo para gerar I-P3 (1,2 g, 85,7%) como um óleo.
[1133] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 - 3,49 (m, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 3H), 2,73 (br s, 1H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 5H), 1,70 - 1,51 (m, 5H), 1,46 - 1,34 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,17 - 1,11 (m, 1H), 1,09 (s, 3H), 1,06 - 1,00 (m, 2H). Síntese de I-P4
[1134] A uma mistura de I-P3 (1,5 g, 3,5 mmol) em MeOH (120 ml) foi adicionado KOH (970 mg, 17,3 mmol) a 20°C. A mistura foi agitada a 70°C por 2 h. A mistura de reação foi derramada em salmoura (200 ml), extraída com DCM (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl (1 M, 200 ml), NaHCO3 saturado (200 ml), salmoura (200 ml). A seguir, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I- P4 (1,2 g) como um sólido.
[1135] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,60 (dt, J = 6,8, 14,0 Hz, 1H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 1,99 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 3H), 1,73 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,47 (m, 8H), 1,46 - 1,32 (m, 5H), 1,31 - 1,24 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 - 0,85 (m, 2H). Síntese de I-P5
[1136] A uma mistura de MePPh3Br (5,1 g, 14,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado t-BuOK (1,6 g, 14,3 mmol) a 20°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 30 min. I-P4 (1,0 g, 2,9 mmol) foi adicionado em porções abaixo 50°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (30 ml) a 15°C. A camada de THF foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por trituração com MeOH/H2O (1:1, 50 ml) no refluxo para gerar I-P5 (1,0 g) como um sólido.
[1137] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,62 - 4,51 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,32 (dt, J = 5,2, 13,6 Hz, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,62 - 1,57 (m, 3H), 1,53 - 1,47 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 4H), 1,27 - 1,24 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,12 - 0,97 (m, 4H), 0,95 (s, 3H), 0,93 - 0,83 (m, 2H). Síntese de I-P6
[1138] A uma mistura de I-P5 (1,2 g, 3,5 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (5,1 g, 20,7 mmol) a 15°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 horas. NaOH aquoso (6,9 ml, 5 M, 34,6 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de 15°C. H2O2 (3,9 g, 30%, 34,6 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de 15°C. A seguir, Na2S2O3 saturado (50 ml) foi adicionado. A mistura foi derramada em água (100 ml), e filtrada. A torta do filtro foi dissolvida em DCM (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-P6 (560 mg, 44,4%) como um óleo.
[1139] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,76 - 3,73 (m, 2H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 1,87 - 1,82 (m, 4H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 4H), 1,53 - 1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 2H), 1,41 - 1,32 (m, 4H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 5H), 1,14 - 1,07 (m, 2H), 0,97 - 0,92 (m, 3H), 0,88 - 0,84 (m, 2H), 0,73 (s, 3H).
Síntese de I-P7
[1140] A uma mistura de I-P6 (560 mg, 1,5 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (1,3 g, 3,1 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 2 h. A mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-P7 (360 mg) como um óleo.
[1141] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 10,14 - 9,77 (m, 1H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,81 - 2,55 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 4H), 1,72 - 1,65 (m, 3H), 1,64 - 1,46 (m, 7H), 1,46 - 1,37 (m, 4H), 1,36 - 1,32 (m, 1H), 1,30 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,18 (m, 2H), 0,97 (s, 5H), 0,94 - 0,91 (m, 3H). Síntese de I-P8
[1142] A uma mistura de I-P7 (360 mg, 1,0 mmol) e 2-metil- 2-buteno (2 ml) em acetona (10 ml) foram adicionados NaClO2 (448 mg, 5,0 mmol) e NaH2PO4 (595 mg, 5,0 mmol) em H2O (5 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 48 h. A mistura foi tratada com água (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-P8 (360 mg) como um óleo.
[1143] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,53 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 3H), 1,74 - 1,65 (m, 6H), 1,61 - 1,55 (m, 3H), 1,45 - 1,38 (m, 3H), 1,36 - 1,32 (m, 2H), 1,31 - 1,25 (m, 4H), 1,20 (s, 4H), 1,03 - 0,97 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,93 - 0,82 (m,
3H). Síntese de I-P9
[1144] A uma mistura de I-P8 (120 mg, 0,3 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados HATU (180 mg, 0,5 mmol) e Et3N (159 mg, 1,6 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. A seguir, à mistura foi adicionada (2S)-2-metilpiperidina (156 mg, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 h. Água (10 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 10 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o produto, que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (EtOAc 10% - 15% em PE) para gerar I-P9 (53 mg, 24,3%) como um sólido.
[1145] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,98 (br s, 0,6H), 4,54 (m, 0,4H), 4,30 (m, 0,4H), 3,98 - 3,84 (m, 0,6H), 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 2H), 3,16 - 3,03 (m, 0,6H), 2,71 (s, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 0,4H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 1,90 - 1,73 (m, 4H), 1,72 - 1,62 (m, 5H), 1,58 - 1,47 (m, 5H), 1,45 - 1,31 (m, 6H), 1,31 - 1,24 (m, 3H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 - 0,97 (m, 9H), 0,96 - 0,80 (m, 2H); MS- ESI calculada para C29H50NO3 [M+H]+ 460, encontrada 460. Exemplo I-59: Síntese de ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)((S)-2- metilpiperidin-1-il)metanona (I-L14)
Síntese de I-L10
[1146] A uma suspensão de Ph3PMeBr (22,3 g, 62,5 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado t-BuOK (7,0 g, 62,5 mmol) a 25°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 20 min. Uma solução de I-L6 (4,2 g, 12,5 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionada. Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura foi derramada em água gelada (300 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-L10 (4,0 g, 96%) como um óleo.
[1147] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,56 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,45-3,37 (m, 5H), 2,56 (s, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,92-1,50 (m, 12H), 1,48-1,25 (m, 9H), 1,13-0,94 (m, 6H). Síntese de I-L11
[1148] A uma solução de I-L10 (4,0 g, 12,0 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (11,6 g, 48,0 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 1 h, a seguir a mistura foi resfriada. A mistura de reação foi extinta por
EtOH (20 ml). NaOH (19,2 ml, 5 M, 96,0 mmol) foi adicionado muito lentamente. Após a adição, H2O2 (13,6 g, 120 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente até que a temperatura interna não subisse mais e a temperatura interna foi mantida abaixo de 30°C. A mistura foi agitada a 60°C por mais 1 h. A mistura foi derramada em água (1 litro) para gerar uma suspensão, filtrada in vacuum para gerar um sólido. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-30% de EtOAc em PE) para gerar I-L11 (3,3 g, 78%) como um óleo.
[1149] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,97-3,87 (m, 1H), 3,40- 3,38 (m, 5H), 3,35-3,27 (m, 1H), 1,89-1,50 (m, 16H), 1,25- 1,07 (m, 6H), 1,00-0,75 (m, 6H), 0,72 (s, 3H). Síntese de I-L12
[1150] A uma solução de I-L11 (3,0 g, 8,5 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados sílica gel (10 g) e PCC (5,5 g, 25,6 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 30 min, a mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o sólido foi lavado com PE/DCM (2 X 100 ml/100 ml), filtrado e concentrado in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar I-L12 (1,5 g, 51%) como um óleo.
[1151] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 10,09 (s, 0,2H), 9,82 (s, 0,7H), 3,45-3,36 (m, 5H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,18-1,95 (m, 2H), 1,88-1,25 (m, 18H), 1,22-0,88 (m, 8H). Síntese de I-L13
[1152] A uma mistura de I-L12 (1,5 g, 4,3 mmol) e 2-metil- 2-buteno (6 ml) em acetona (60 ml) foram adicionados NaClO2 (1,9 g, 21,4 mmol) e NaH2PO4 (2,6 g, 21,4 mmol) em H2O (15 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h.
A mistura foi tratada com água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar I-L13 (1,1 g) como um óleo.
[1153] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,95-3,93 (m, 5H), 2,56- 2,50 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 3H), 1,89-1,15 (m, 20H), 1,14- 0,85 (m, 7H). Síntese de I-L14
[1154] A uma solução de I-L13 (200 mg, 0,5 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados HATU (623 mg, 1,6 mmol), TEA (165 mg, 1,6 mmol) e (2S)-2-metilpiperidina (108 mg, 1,1 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 60°C por 12 horas. A reação foi derramada em água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-25% de EtOAc em PE) para gerar I-L14 (100 mg, 41%) como um sólido. O material (100 mg, 0,2 mmol) foi purificado por coluna flash (10-25% de EtOAc em PE) para gerar I-L14 (43 mg, 43%) como um sólido.
[1155] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,97 (s, 0,6H), 4,54 (d, J = 13,2 Hz, 0,4H), 4,37-4,27 (s, 0,4H), 3,90 (d, J = 13,2 Hz, 0,6H), 3,39-3,38 (m, 5H), 3,09 (t, J = 2,4, 13,2 Hz, 0,6H), 2,62-2,59 (m, 1,4H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,88-1,15 (m, 24H), 1,13-0,75 (m, 13H); MS-ESI calculada para C28H48NO3 [M+H]+ 446, encontrada 446. Exemplo I-60: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona
(I-L17) Síntese de I-L15
[1156] A uma suspensão de Ph3PEtBr (23,2 g, 62,5 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado t-BuOK (7,0 g, 62,5 mmol) a 25°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 20 min para obter uma suspensão vermelha-escuro. Uma solução de I-L6 (4,2 g, 12,5 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionada. Após agitação a 50°C por 6 h, a mistura foi derramada em água gelada (300 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-L15 (3 g, 69%) como um óleo.
[1157] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,20-5,10 (m, 1H), 3,45- 3,35 (m, 5H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,25-1,55 (m, 21H), 1,25- 0,88 (m, 9H). Síntese de I-L16
[1158] A uma solução de I-L15 (3,0 g, 8,6 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (8,4 g, 34,6 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 55°C por 5 h, e depois a mistura foi resfriada, extinta por EtOH (20 ml). NaOH (17,2 ml, 5 M, 86,4 mmol) foi adicionado muito lentamente. Após a adição, H2O2 (9,8 g, 86,4 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente até que a temperatura interna não subisse mais e a temperatura interna foi mantida abaixo de 30°C. Após agitação a 60°C por mais 1 h, a mistura foi derramada em água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 10% aquoso (2 x 50 ml), salmoura saturada (2 x 100 ml), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-20% de EtOAc em PE) para gerar I-L16 (1,5 g, 48%) como um óleo.
[1159] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,27-4,18 (m, 1H), 3,45- 3,35 (m, 5H), 1,95-1,82 (m, 3H), 1,75-1,12 (m, 23H), 1,04- 0,66 (m, 8H). Síntese de I-L17
[1160] A uma solução de I-L16 (1,5 g, 4,1 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados sílica gel (10 g) e PCC (4,4 g, 20,5 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 12 h, a mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e o sólido foi lavado com PE/DCM (2 X 100 ml/100 ml), filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 8/1 até 5/1) para gerar I-L17 (0,5 g, 34%) como um sólido.
[1161] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,45-3,35 (m, 5H), 2,59 (s, 1H), 2,30 (dd, J = 3,2, 12,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,90- 1,15 (m, 20H), 1,00-0,75 (m, 8H). MS-ESI calculada para C23H37O2 [M+H-H2O]+ 345, encontrada 345. Exemplo I-61: Síntese de 1-(2- ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-L19)
Síntese de I-L18
[1162] A uma solução de I-L17 (500 mg, 1,4 mmol) em metanol (20 ml) foram adicionados HBr (40%, 27,4 mg, 0,14 mmol) e Br2 (262 mg, 1,6 mmol) gota a gota. Após agitação a 25°C por 1 h, Na2S2O3 saturado (50 ml) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), filtrada e concentrada para gerar I-L18 (450 mg, 75%) como um óleo.
[1163] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,95 (dd, J = 13,2, 22,4 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 5H), 2,60-2,56 (m, 2H), 1,90-1,17 (m, 20H), 1,12-0,85 (m, 8H). Síntese de I-L19
[1164] A uma solução de I-L18 (150 mg) em THF anidro (10 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (94,0 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (141 mg, 1,0 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 65°C por 12 h. A mistura de reação foi derramada em água gelada (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (30-40% de EtOAc em PE) para gerar I-L19 (46,5 mg, 30%) como um sólido.
[1165] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,82 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,99 (dd, J = 18,0, 31,2 Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 5H), 2,63 (brs, 1H), 2,32 (dd, J = 3,2, 12,4 Hz, 1H), 1,88-1,10
(m, 20H), 1,08-0,88 (m, 8H); MS-ESI calculada para C27H38N3O2 [M+H-H2O]+ 436, encontrada 436. Exemplo I-62: Síntese de 1- ((1R,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-10a,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-Q8a) Síntese de I-Q2a e I-Q2
[1166] A uma suspensão de EtPPh3Br (21,1 g, 57,0 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado t-BuOK (6,38 g, 57,0 mmol) a 15°C sob N2. Após agitação a 50°C por 30 min, uma mistura de I-Q1a e I-Q1 (CAS # 26729-16-8 & 51057-15-9) (3,5 g, 11,4 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada à mistura em porções abaixo de 65°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h e tratada com NH4Cl saturado (150 ml), extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada in vacuum para gerar um produto, que foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar uma mistura de I-Q2a e I-Q2 (3 g, 83%) como um sólido.
[1167] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 5,29-4,96 (m, 1H), 3,85- 3,65 (m, 1H), 3,65-3,41 (m, 1H), 2,70-2,43 (m, 1H), 2,30- 2,08 (m, 1H), 2,01-1,47 (m, 10H), 1,46-1,01 (m, 11H), 1,00- 0,56 (m, 10H). Síntese de I-Q3a e I-Q3
[1168] A uma solução de uma mistura de I-Q2a e I-Q2 (3,0 g, 9,47 mmol) em DCM (30 ml) foram adicionados 1H-imidazol (1,28 g, 18,9 mmol) e TBSCl (2,14 g, 14,2 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 16 horas, a mistura foi diluída com DCM (60 ml), lavada com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo, que foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar uma mistura de I-Q3a e I-Q3 (4,3 g) como um sólido.
[1169] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 5,27-4,98 (m, 1H), 3,61- 3,48 (m, 1H), 2,71-2,45 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 1H), 2,04- 1,51 (m, 8H), 1,49-0,95 (m, 14H), 0,94-0,90 (m, 3H), 0,89- 0,86 (m, 9H), 0,83-0,57 (m, 6H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-Q4a e I-Q4
[1170] A uma solução de uma mistura de I-Q3a e I-Q3 (4,3 g, 9,98 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (4,85 g, 19,9 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C sob N2 por 3 horas e tratada com etanol (5,73 ml, 99,8 mmol), seguido por adição de NaOH aquoso (19,9 ml, 5 M, 99,8 mmol) e H2O2 (9,97 ml, 10 M, 99,8 mmol) gota a gota a 0°C. A seguir, a mistura foi aquecida até 65°C e agitada por 1 hora, diluída com água (1,5 litro). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 800 ml). A camada orgânica combinada foi adicionado Na2S2O3 aquoso saturado (60 ml) e agitada por 15 min. A seguir, a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar uma mistura de I-Q4a e I- Q4 (4,5 g) como um sólido.
[1171] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,63-3,43 (m, 1H), 2,64- 2,23 (m, 1H), 2,21-1,96 (m, 3H), 1,89-1,62 (m, 5H), 1,56- 1,36 (m, 5H), 1,36-0,92 (m, 10H), 0,89-0,60 (m, 13H), 0,84- 0,62 (m, 8H), 0,04 (s, 6H). Síntese de I-Q5a e I-Q5
[1172] A uma solução de uma mistura de I-Q4a e I-Q4 (4,5 g, 10,0 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado DMP (12,7 g, 30,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 60 min e tratada com água (80 ml), seguido por adição de NaHCO3 sólido (12,7 g, 150 mmol) em porções. A mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com Na2S2O3 saturado (2 x 80 ml) aquoso, extraída com DCM (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar um produto que foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar uma mistura de I-Q5a e I-Q5 (1,8 g, 40%) como um sólido e 2,6 g de produto. O material (2,6 g, 5,81 mmol) foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-Q5a e I-Q5 (0,8 g, 31%) como um sólido e 1,3 g de produto.
[1173] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,60-3,46 (m, 1H), 2,50- 2,21 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,89-1,50 (m, 3H), 1,56- 1,36 (m, 6H), 1,35-1,10 (m, 8H), 1,07-0,84 (m, 16H), 0,83- 0,59 (m, 6H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-Q6a e I-Q6
[1174] A uma solução de uma mistura de I-Q5a e I-Q5 (2,9 g, 6,19 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado TBAF (12,9 ml, 1 M em THF, 12,9 mmol) em porções. Após agitação a 25°C por 16 horas, a reação foi extinta com NH4Cl saturado (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar uma mistura de I-Q6a e I-Q6 (2,5 g) como um sólido. O produto foi usado diretamente sem purificação adicional.
[1175] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,65-3,53 (m, 1H), 2,67- 2,23 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 3H), 1,99-1,62 (m, 6H), 1,56- 1,14 (m, 10H), 1,13-0,60 (m, 15H). Síntese de I-Q7a e I-Q7
[1176] A uma solução de uma mistura de I-Q6a e I-Q6 (2,4 g, 7,21 mmol) em THF (150 ml) foram adicionados ácido benzóico (1,31 mg, 10,8 mmol) e trifenilfosfino (2,83 g, 10,8 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 25°C por 20 min, DIAD (2,18 g, 10,8 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml), extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar um resíduo, que foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-Q7 (3,04 g) como um óleo. O óleo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-Q7 (340 mg) como um sólido e I- Q7a (240 mg) como um óleo.
[1177] I-Q7a:
[1178] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,11-8,03 (m, 2H), 7,72- 7,42 (m, 3H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,94-1,66 (m,
7H), 1,65-1,40 (m, 7H), 1,39-1,03 (m, 8H), 1,00-0,83 (m, 7H), 0,80 (s, 3H). Síntese de I-Q8a
[1179] A uma solução de I-Q7a (100 mg, 0,2290 mmol) em THF (1 ml), MeOH (0,5 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado LiOH (54,8 mg, 2,29 mmol). Após agitação a 25°C por 24 horas, à mistura foi adicionada água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar I-Q8a (35 mg) como um óleo, que foi triturado com MeCN (5 ml) a 82°C para gerar I-Q8a (8 mg, 23%) como um sólido.
[1180] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1181] I-Q8a:
[1182] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 4,05-3,99 (m, 1H), 2,50- 2,41 (m, 1H), 2,16-2,08 (s, 3H), 1,88-1,58 (m, 7H), 1,52- 1,33 (m, 7H), 1,33-1,04 (m, 8H), 0,97-0,80 (m, 6H), 0,74 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H35O [M+H-H2O]+ 315, encontrada
315. Exemplo I-63: Síntese de 1- ((2R,4aS,4bS,6aS,8R,10aS,10bS,12aR)-8-hidróxi-10a,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-2-il)etan-1-ona (I-Q8)
[1183] A uma solução de I-Q7 (240 mg, 0,5496 mmol) em THF (2 ml), MeOH (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado LiOH (131 mg, 5,49 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas.
À mistura foi adicionada água (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar um resíduo que foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar I-Q8 (51 mg, 28%) como um sólido.
[1184] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 4,06-4,01 (m, 1H), 2,64- 2,53 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,99-1,69 (m, 3H), 1,68-1,56 (m, 3H), 1,54-1,35 (m, 7H), 1,33-1,10 (m, 8H), 1,07-0,91 (m, 1H), 0,88-0,78 (m, 5H), 0,77-0,72 (m, 4H); MS-ESI calculada para C22H35O [M+H-H2O]+ 315, encontrada 315. A estrutura foi confirmada por NOE. Exemplo I-64: Síntese de 1- ((4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a-dimetil- 3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrocrisen-2-il)etan-1-ona (I-R13)
Síntese de I-R2
[1185] A uma solução de I-R1 (6,5 g, 23,5 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados imidazol (2,4 g, 35,2 mmol) e TBSCl (5,3 g, 35,2 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 60 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I-R2 (9,0 g) como um óleo.
[1186] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,75-3,50 (m, 1H), 2,50- 2,34 (m, 1H), 2,12-1,00 (m, 23H), 0,98-0,85 (m, 11H), 0,09- 0,03 (m, 6H). Síntese de I-R3
[1187] Uma solução gelada (-70°C) de LDA (73,6 ml, 1,0 M, 73,6 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de I-R2 (9,0 g, 23,0 mmol) e diazoacetato de etila (7,9 g, 69,0 mmol) em THF (120 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. A seguir, ácido acético (5,0 g, 82,8 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado e a mistura foi então aquecida até 20°C. Água (100 ml) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o produto como um óleo. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-R3 (6,5 g, 56%) como um sólido.
[1188] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,71-4,69 (m, 1H), 4,30- 4,20 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,00- 1,75 (m, 2H), 1,74-1,25 (m, 20H), 1,22-0,75 (m, 15H), 0,06 (s, 6H). Síntese de I-R4
[1189] A uma solução de I-R3 (6,7 g, 13,2 mmol) em DME (100 ml) foi adicionado Rh2 (OAc)4 (100 mg, 0,2 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (120 ml), salmoura (120 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo, que foi triturado em DCM/PE (15 ml/ 80 ml), nenhum sólido foi precipitado. A solução triturada foi concentrada sob vácuo para gerar I-R4 (7,1 g) como um óleo. O material (7,1 g) foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila em PE, 10%) para gerar I-R4 (6,1 g, 86%) como um óleo.
[1190] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 12,4 (s, 1H), 4,25-4,11 (m, 2H), 3,75-3,50 (m, 1H), 2,70-1,50 (m, 14H), 1,47-1,00 (m, 15H), 0,88-0,85 (m, 9H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-R5
[1191] A uma solução de I-R4 (5,1 g, 10,6 mmol) em MeOH/THF (35 ml/35 ml) foi adicionado NaBH4 (400 mg, 10,6 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 20 min. A mistura de reação foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (60 ml). A suspensão foi extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I-R5 (4,2 g, 83%) como um sólido.
[1192] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,35-4,00 (m, 2H), 3,70- 3,50 (m, 1H), 2,20-0,75 (m, 41H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-R6
[1193] A uma solução de I-R5 (4,2 g, 8,8 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados TEA (17,6 g, 175 mmol) e 1-metil-1H-
imidazol (20 ml) a 20°C. A mistura foi resfriada até 0°C; MsCl (7,6 g, 66,4 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I-R6 (6,2 g) como um óleo.
[1194] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,25-4,00 (m, 1H), 3,70- 3,54 (m, 1H), 3,32-2,85 (m, 3H), 2,00-0,75 (m, 41H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-R7
[1195] A uma solução de I-R6 (6,2 g, 11,1 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado DBU (6 ml) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo, que foi triturado em MeCN (10 ml) a 20°C para gerar R7 (8,5 g) como um óleo. O material (8,5 g) foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila em PE, 1%) para gerar I-R7 (2,3 g, 27%) como um óleo.
[1196] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,66 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 6,4, 18,4 Hz, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,70-1,00 (m, 20H), 0,89-0,85 (m, 14H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-R8
[1197] A uma solução de I-R7 (2,7 g, 5,8 mmol) em MeOH/THF (20 ml/15 ml) foi adicionado NaOH (1,5 g, 37,5 mmol) em água
(3 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora. A solução de reação foi extraída com EtOAc (3 x 80 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar I-R8 (3,0 g) como um sólido.
[1198] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,80 (s, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 5,6, 18,0 Hz, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 3H), 1,74-1,50 (m, 8H), 1,43-1,00 (m, 12H), 0,90 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-R9
[1199] A uma solução de I-R8 (2,0 g, 4,6 mmol) em DMF (30 ml) foram adicionados HATU (2,6 g, 6,9 mmol), TEA (933 mg, 9,2 mmol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxiamina (423 mg, 6,9 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 5 horas. A mistura de reação foi derramada em água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de HCl (80 ml), salmoura (2 x 100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-15% de EtOAc em PE) para gerar I-R9 (1,8 g, 82%) como um óleo.
[1200] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,82 (s, 1H), 3,62-3,54 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 2,38-2,20 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 15H), 1,38-0,96 (m, 16H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-R10
[1201] A uma solução de I-R9 (1,8 g, 3,8 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado TBAF.3H2O (5,9 g, 18,9 mmol). Após agitação a 55°C por 5 horas, a mistura foi derramada em água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada
(2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-R10 (1,5 g) como um óleo.
[1202] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,82 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,45-3,32 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,00-1,45 (m, 15H), 1,14-0,86 (m, 9H). Síntese de I-R11
[1203] A uma solução de I-R10 (1,0 g) em DCM (60 ml) foram adicionados sílica gel (10,0 g) e PCC (5,9 g, 27,5 mol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e a torta do filtro foi lavada com PE/DCM (2 x 100 ml/100 ml). O filtrado foi concentrado in vacuum para gerar um produto como um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 8/1 até 6/1) para gerar I-R11 (0,9 g, 91%) como um óleo.
[1204] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,85 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,58 (t, J = 16,0 Hz, 1H), 2,28-2,04 (m, 7H), 1,92-1,46 (m, 10H), 1,28-1,10 (m, 5H), 0,96 (s, 3H). Síntese de I-R12
[1205] A uma solução de 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol (7,3 g, 33,1 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado AlMe3 (8,25 ml, 16,5 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota a 0°C. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 30 min, uma solução de I-R11 (0,9 g, 2,5 mmol) em DCM anidro (10 ml) foi adicionada à solução de MAD acima a -70°C e agitada a - 70°C por 1 h. MeMgBr (5,0 ml, 15,0 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -70°C e agitado a -70°C por 20 min. A mistura de reação foi lentamente derramada em ácido cítrico aquoso saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi separada, lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (40-60% de EtOAc em PE) para gerar I-R12 (0,8 g, 85%) como um óleo.
[1206] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,82 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,39-2,18 (m, 2H), 1,89-1,47 (m, 13H), 1,40-1,20 (m, 9H), 1,17-1,97 (m, 3H), 0,91 (s, 3H). Síntese de I-R13
[1207] A uma solução de I-R12 (0,8 g, 2,1 mmol) em THF anidro (30 ml) foi adicionado MeMgBr (7,1 ml, 21,3 mmol, 3 M em éter) gota a gota a 0°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura de reação foi extinta por ácido cítrico saturado (50 ml) a 0°C. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (15-20% de EtOAc em PE) para gerar I-R13 (450 mg, 64%) como um sólido.
[1208] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,55 (s, 1H), 2,42 (dd, J = 6,0, 18,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,90- 1,58 (m, 9H), 1,46-0,99 (m, 16H), 0,93 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H35O2 [M+H]+ 331, encontrada 331. Exemplo I-65: Síntese de 1- ((2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-2-il)etan-1-ona (I-R14)
[1209] A uma solução de I-R13 (150 mg, 0,45 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd-C (úmido, 10%, 80 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 12 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml), o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna (10-15% de EtOAc em PE) para gerar I- R14 (50 mg, 33%) como um sólido.
[1210] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,45-2,42 (m, 1H), 2,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,85- 1,76 (m, 3H), 1,64-1,24 (m, 17H), 1,18-0,81 (m, 7H), 0,66 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H35O [M+H-H2O]+ 315, encontrada 315. Exemplo I-66: Síntese de 1-(2- ((4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a-dimetil- 3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrocrisen-2-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4- carbonitrila (I-R16) Síntese de I-R15
[1211] A uma solução de I-R13 (200 mg, 0,6 mmol) em metanol (10 ml) foram adicionados HBr (40%, 60,5 mg, 0,3 mmol) e Br2 (115 mg, 0,7 mmol) gota a gota a 25°C. Após agitação a 25°C por 1 h, a reação foi extinta por Na2S2O3 aquoso (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x
50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I-R15 (200 mg) como um óleo.
[1212] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,63 (s, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 1,93-2,56 (m, 15H), 1,43-1,28 (m, 10H), 0,97-0,94 (m, 4H). Síntese de I-R16
[1213] A uma solução de I-R15 (200 mg) em THF anidro (20 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (90,9 mg, 1,0 mmol) e K2CO3 (134 mg, 1,0 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 65°C por 12 h. A mistura de reação foi derramada em água gelada (30 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (30-40% de EtOAc em PE) para gerar I-R16 (130 mg, 63%) como um óleo.
[1214] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,39-5,30 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 6,0, 18,4 Hz, 1H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,97-1,49 (m, 7H), 1,43-0,99 (m, 17H), 0,96 (s, 3H). Exemplo I-67 e I-67a: Síntese de 1-(2- ((2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-2-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4- carbonitrila (I-R17) e 1-(2- ((2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-2-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4- carbonitrila (I-R17a)
[1215] A uma solução de I-R16 (120 mg, 0,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado catalisador de Lindlar (100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 18 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (25-35% de EtOAc em PE) para gerar I-R17 (5 mg, 4%) como um sólido e I-R17a (22 mg, 18%) como um sólido.
[1216] I-R17:
[1217] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 7H), 1,50-1,23 (m, 15H), 1,18-0,91 (m, 6H), 0,86-0,83 (m, 4H); MS-ESI calculada para C26H36N3O [M+H-H2O]+ 406, encontrada 406.
[1218] I-R17a:
[1219] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,27 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,79-1,61 (m, 5H), 1,47-1,22 (m, 14H), 1,17-0,81 (m, 7H), 0,70 (s, 3H); MS-ESI calculada para C26H36N3O [M+H-H2O]+ 406, encontrada 406.
Exemplo I-68: ((4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8- hidróxi-8,12a-dimetil- 3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrocrisen-2-il)(fenil)metanona (I-R20) Síntese de I-R18
[1220] A uma solução de I-R12 (500 mg) em THF anidro (10 ml) foi adicionado fenil-lítio (2,10 ml, 4,1 mmol, 2 M em THF) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 min sob N2. A reação foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-R18 (500 mg) como um óleo.
[1221] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,66-7,28 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,43-3,22 (m, 1,5H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,10-1,55 (m, 5H), 1,41-1,18 (m, 7H), 0,97-0,85 (m, 12H). Síntese de I-R19
[1222] A uma solução de I-R18 (500 mg) em DCM (20 ml) foram adicionados sílica gel (2 g) e PCC (1,1 g, 5,3 mol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 30 min, a mistura foi filtrada através de um bloco de sílica gel e a torta do filtro foi lavada com PE/DCM (2 x 30 ml/30 ml), filtrada e concentrada in vacuum para gerar um produto. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar I-R19 (250 mg, 50%) como um sólido.
[1223] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 2,66-2,56 (m, 2H), 2,39-1,98 (m, 8H), 1,82-1,57 (m, 7H), 1,48-1,06 (m, 6H), 1,01 (s, 3H). Síntese de I-R20
[1224] A uma solução de 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol (3,5 g, 15,8 mmol) em tolueno (8 ml) foi adicionado AlMe3 (3,95 ml, 7,9 mmol, 2 M em tolueno) gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 min. Uma solução de I-R19 (250 mg, 0,7 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi adicionada gota a gota à solução de MAD acima a -70°C, durante a qual a temperatura foi mantida abaixo de -60°C. Após agitação a - 70°C por 1 h, MeMgBr (2,65 ml, 8,0 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -70°C e agitado a -70°C por 1 h. A mistura de reação foi lentamente derramada em ácido cítrico aquoso saturado (30 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi separada, lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-20% de EtOAc em PE) para gerar I-R20 (150 mg, 58%) como um sólido.
[1225] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,65-7,61 (m, 2H), 7,55- 7,48 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 2,60 (dd, J = 6,0, 18,4 Hz, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,92-1,61 (m, 8H), 1,52-1,22 (m, 12H), 1,20-1,03 (m,
4H), 0,96 (s, 3H); MS-ESI calculada para C27H37O2 [M+H]+ 393, encontrada 393. Exemplo I-69: Síntese de ((2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrocrisen-2-il)(fenil)metanona (I-R21)
[1226] A uma solução de I-R20 (120 mg, 0,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado Pd-C (úmido, 10%, 50 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 12 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado e resíduo foi purificado por coluna (10-20% de EtOAc em PE) para gerar I- R21 (45 mg, 38%) como um sólido.
[1227] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55-7,41 (m, 3H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 1,94 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 1,86-1,74 (m, 3H), 1,70-1,35 (m, 15H), 1,33-1,27 (m, 2H), 1,07-0,80 (m, 7H), 0,54 (s, 3H); MS-ESI calculada para C27H37O [M+H-H2O]+ 377, encontrada
377. Exemplo I-70 e I-70a: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-8- hidróxi-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-S3) e 1-((1R,4aS,4bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-8- hidróxi-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-
S3a) Síntese de I-S1
[1228] A uma suspensão de bromo(etil)trifenilfosforano (38,1 g, 103 mmol) em THF anidro (300 ml) sob N2 a 20°C foi adicionado t-BuOK (11,5 g, 103 mmol). Após agitação a 40°C por 30 minutos, uma solução de I-B6 (6 g, 17,2 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 40°C por 30 minutos, extinta com NH4Cl 10% (400 ml), extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada para gerar um resíduo, que foi dissolvido em MeOH (500 ml). A solução foi lentamente derramada em água (500 ml) com agitação. Após agitação a 20°C por 30 minutos, a solução transparente acima foi decantada. O óleo restante foi diluído com EtOAc (200 ml) e a mistura foi lavada com NH4Cl 10% (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 5,5 g de I-S1 como um óleo.
[1229] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 5,21 - 5,11 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,34 - 2,12 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,93 - 1,68 (m, 8H), 1,64-1,58 (m, 4H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 3H), 1,15-0,95
(m, 7H), 0,93 (s, 3H), 0,89 - 0,60 (m, 5H). Síntese de I-S2
[1230] A uma mistura de I-S1 (5,5 g, 15,2 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (11,1 g, 45,6 mmol) a 15°C sob N2. Após agitação a 50°C por 16 horas, a mistura foi resfriada até 15°C. NaOH aquoso (30,4 ml, 5 M, 152 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de 15°C. H2O2 (17,2 g, 30%, 152 mmol) foi adicionado gota a gota abaixo de 15°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 saturado (5 x 100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 10 g de I- S2, que foi usado na etapa seguinte diretamente. Síntese de I-S3 e I-S3a
[1231] A uma solução de I-S2 (9 g, 23,7 mmol) em DCM (400 ml) foi adicionado DMP (30,1 g, 71,1 mmol). Após agitação a 30°C por 30 min, a mistura de reação foi extinta com solução saturadas de NaHCO3 e Na2S2O3 (3 x 600 ml, v: v = 1:1). A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-S3 e I-S3a (1,80 g) como um óleo. O material foi purificado por coluna (0-10% de acetona em PE: DCM= 1:1) para gerar I-S3 puro (1,1 g) e uma mistura de I-S3 e I-S3a (2:1) (300 mg), que foi separada por ELSD-HPLC ((coluna: Agela DuraShell 150 mm, 25 mm, 5 µm), gradiente: B 60-90% (A= água (10 mM de NH4HCO3), B= MeCN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar I-S3 (40 mg, 13%) e I-S3a (17 mg, 5,6%) como um sólido.
[1232] I-S3:
[1233] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,57-3,49 (m, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,87-
1,55 (m, 10H), 1,51-1,23 (m, 4H), 1,22-1,15 (m, 5H), 1,11- 0,91 (m, 8H), 0,88-0,62 (m, 4H); MS-ESI calculada para C24H39O2 [M+H-H2O]+ 359, encontrada 359.
[1234] I-S3a:
[1235] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,57-3,47 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,85-1,58 (m, 9H), 1,56-1,23 (m, 6H), 1,21-1,18 (m, 4H), 1,17-1,02 (m, 2H), 1,00-0,73 (m, 9H), 0,69 - 0,55 (m, 1H); MS-ESI calculada para C24H39O2 [M+H-H2O]+ 359, encontrada
359. Exemplo I-71: Síntese de (4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-12a-metil-N- fenil-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrocriseno-2-carboxamida (I-R23) Síntese de I-R22
[1236] A uma solução de I-R8 (500 mg, 1,15 mmol) e anilina (214 mg, 2,30 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado HATU (1,30 g, 3,44 mmol), seguido por DIPEA (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 15°C por 16 horas. A reação foi extraída com acetato de etila (2 x 120 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com LiCl aquoso 1% (2 x 100 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I-R22 (600 mg) como um sólido. Síntese de I-R23
[1237] A uma solução de I-R22 (600 mg, 1,18 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado TBAF (4,7 ml, 1,0 m em THF, 4,7 mmol)
a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura combinada foi diluída com acetato de etila (150 ml) e lavada com água (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar R23 (630 mg) como um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila em PE, 20%) para gerar I- R23 (390 mg) como um sólido. I-R23 (20 mg) foi ainda purificado por HPLC preparativa ((coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 µm), gradiente: 7,5 min 70-93% (A= água (HCl 0,05%), B= MeCN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar I-R23 (7,7 mg) como um sólido.
[1238] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 2,56 - 2,46 (m, 1H), 2,36 - 2,23 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,82 - 1,54 (m, 10H), 1,41 - 1,03 (m, 10H), 0,95 (s, 3H); MS-ESI calculada para C26H36NO2 [M+H]+ 394, encontrada 394. Exemplo I-72 e I-72a: Síntese de (2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-hidróxi-12a-metil-N- feniloctadecahidrocriseno-2-carboxamida (I-R24) e (2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8-hidróxi-12a-metil-N- feniloctadecahidrocriseno-2-carboxamida (I-R24a)
[1239] Uma mistura de I-R23 (330 mg, 0,8 mmol) e Pd/C (100 mg, seco) em MeOH (15 ml) foi agitada a 20°C sob H2 (103,42 kPa) por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I-R24 e I-R24a (330 mg)
como um sólido. O material (210 mg) foi purificado por SFC (coluna: Phenomenex-Celulose-2 (250 mm x 30 mm, 5 µm), gradiente: B 40-40% (A= NH3H2O 0,1%, B= EtOH), taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar I-R24 (Pico 1, 145 mg, 69%) e I-R24a (Pico 2, 32 mg, 15%) como um sólido.
[1240] I-R24:
[1241] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 3,70 - 3,56 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,56 (m, 11H), 1,52 - 0,86 (m, 13H), 0,82 (s, 3H); MS-ESI calculada para C26H38NO2 [M+H]+ 396, encontrada 396.
[1242] I-R24a:
[1243] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 3,68- 3,59 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,08 - 1,92 (m, 2H), 1,86 - 1,57 (m, 9H), 1,53 - 1,14 (m, 10H), 1,14 - 0,90 (m, 5H), 0,88 (s, 3H); MS-ESI calculada para C26H38NO2 [M+H]+ 396, encontrada 396. Exemplo I-73: (2S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aR)-8- hidróxi-8,12a-dimetil-N-feniloctadecahidrocriseno-2- carboxamida (I-R26) Síntese de I-R25
[1244] A uma solução de I-R24 (100 mg, 0,3 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado DMP (214 mg, 0,5 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (50 ml) e agitada por 5 min. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2SO3 saturado (3 x 50 ml), salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-R25 (100 mg) como um óleo.
[1245] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,55-7,45 (m, 2H), 7,40- 7,30 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 2,68- 2,58 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 1H), 1,34- 1,18 (m, 12H), 1,16-0,84 (m, 11H), 0,82 (s, 3H). Síntese de I-R26
[1246] A uma solução de MAD (0,8 mmol) em tolueno foi adicionado I-R25 (100 mg, 0,3 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a -78°C. A seguir, MeMgBr (6,0 mmol, 2 ml, 3 M em Et2O) foi adicionado à mistura de reação a -78°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a -78°C. A mistura de reação foi adicionada em ácido cítrico aquoso gelado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um produto. O resíduo foi purificado por Combiflash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-R26 (50 mg) como um sólido. O material (50 mg) foi triturado por hexano (5 ml) para gerar R26 (10 mg, 20%) como um sólido.
[1247] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,55-7,45 (m, 2H), 7,40- 7,30 (m, 2H), 7,15-7,03 (m, 1H), 2,69-2,56 (m, 1H), 2,40- 1,90 (m, 5H), 1,80-1,58 (m, 7H), 1,51-1,24 (m, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,21-0,98 (m, 3H), 0,96-0,84 (m, 3H), 0,82 (s, 3H); MS- ESI calculada para C27H40NO2 [M+H]+ 410, encontrada 410. Exemplo I-74: 1-
((1R,2R,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-2,8,12a- trimetiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I-T6a)
[1248] A uma solução de I-D4 (4,9 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado LDA (24,6 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 h. MeI (3,49 g, 24,6 mmol) foi adicionado na mistura de reação a -78°C. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 15°C por 16 horas. Água (50 ml) foi derramada à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-45% de EtOAc em PE) para gerar I-T1 (800 mg, 51,2%) como um sólido.
[1249] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,75-2,55 (m, 1H), 2,10- 2,05 (m, 1H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,90-1,60 (m, 12H), 1,51- 1,20 (m, 6H), 1,15-0,70 (m, 13H). Síntese de I-T2
[1250] A uma solução de TMSCH2Li (44,6 ml, 25,0 mmol, 056 M em hexano) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de I-T1 (1,6 g, 5,0 mmol) em THF (20 ml) a -40°C. Após a adição, foi permitido que a mistura resultante se aquecesse até 30°C e foi agitada por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e dissolvida em MeOH (20 ml). P-TsOH
(500 mg) foi adicionado na mistura e agitado por 10 min a 20°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 8% de EtOAc em PE) para gerar I-T2 (1,5 g, 95%) como um óleo.
[1251] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,88-4,59 (m, 2H), 2,38- 2,25 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 8H), 1,52-1,28 (m, 6H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,98 (m, 9H), 0,95 (s, 3H), 0,93-0,75 (m, 4H). Síntese de I-T3 e I-T3a
[1252] A uma solução de I-T2 (1,5 g, 4,7 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado BH3.Me2S (2,4 ml, 23,9 mmol, 10 M) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0°C. Etanol (2,17 g, 47,3 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. NaOH (10 ml, 5 M, 50,0 mmol) foi adicionado gota a gota, seguido por H2O2 30% (5 g, 52,6 mmol) a 0°C. A suspensão foi agitada a 70°C por 1 hora. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de Na2S2O3 (2 x 50 ml) e salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-T3 (300 mg), I-T3a (800 mg, 51%) e I-T3a (200 mg) como um óleo.
[1253] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,85-3,64 (m, 3H), 1,93- 1,28 (m, 15H), 1,25 (s, 3H), 1,23-0,75 (m, 17H). Síntese de I-T4a
[1254] A uma solução de I-T3a (400 mg, 1,2 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados sílica gel (1 g) e PCC (511 mg, 2,4 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h a 15°C. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado para gerar I-T4a (500 mg) como um óleo.
[1255] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 10,10-9,95 (m, 1H), 1,95-1,59 (m, 15H), 1,53-1,29 (m, 5H), 1,26 (s, 3H), 1,23- 0,75 (m, 12H). Síntese de I-T5a
[1256] A uma solução de I-T4a (500 mg, 1,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado bromo(metil)magnésio (5 ml, 3 M em Et2O, 15 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 20°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-T5a (300 mg) como um óleo.
[1257] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,09-3,02 (m, 1H), 1,95- 1,59 (m, 8H), 1,53-1,28 (m, 12H), 1,26 (s, 3H), 1,23-0,75 (m, 16H). Síntese de I-T6a
[1258] A uma solução de I-T5a (300 mg) em DCM (5 ml) foram adicionados sílica gel (500 mg) e PCC (369 mg, 1,7 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15°C. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada por DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-T6a (32 mg, 11%) como um sólido. A estrutura foi confirmada por NOE. (1, H18 e H19 mostrou sinal; 2. H18 e H14 não mostraram sinal. Dessa forma, H18 e H19 deves estar na posição cis).
[1259] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,57-2,52 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,89-1,59 (m, 9H), 1,53-1,26 (m, 11H), 1,24 (s, 3H), 1,22-0,96 (m, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,92- 0,76 (m, 4H); MS-ESI calculada para C23H37O [M+H-H2O]+ 329, encontrada 329. EXEMPLO I-75: Síntese de 1- ((1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-(etoximetil)-8- hidróxi-12a-metiloctadecahidrocrisen-1-il)etan-1-ona (I- U11) Síntese de I-U2
[1260] A uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfônio (16,8 g, 87,3 mmol) em DMSO (100 ml) e THF (50 ml) foi adicionado NaH (8,71 g, 218 mmol, 60% em óleo) a 0°C. Após agitação por 1,0 h sob N2, uma solução de I-U1 (50 g, 182 mmol, relatada em “WO 2014/169833, 2014, A1”) em DMSO (200 ml) a 0°C foi adicionada. Após agitação a 25°C por 16 h, a reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (2 x 300 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-U2 (45 g) como um óleo. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,64-2,56 (m, 2H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 3H), 2,10-1,65 (m, 7H), 1,60-1,35 (m, 6H), 1,25-1,05 (m, 4H), 1,05-0,80 (m, 5H). Síntese de I-U3 e I-U4
[1261] A EtOH anidro (400 ml) foi adicionado Na (17,9 g, 780 mmol) a 25°C. Após agitação a 75°C por 1 h, uma solução de I-U2 (45 g, 156 mmol) em etanol anidro (200 ml) foi adicionada. Após agitação a 75°C por 16 h, a reação foi diluída com água (200 ml), concentrada para remover a maior parte do solvente, e extraída com EtOAc (2 x 300 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (300 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, para gerar mistura de I-U3 e I-U4 (46 g) como um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 5:1) para gerar I-U3 (18 g, 39%) e I-U4 (27 g, 59%) como sólidos.
[1262] I-U4: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,43 (dd, J = 8,8, 19,2 Hz, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,99-1,60 (m, 8H), 1,55-1,26 (m, 10H), 1,25-1,00 (m, 6H), 0,86 (s, 3H).
[1263] I-U3: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 8,4, 20,0 Hz, 1H), 2,25-2,15(m, 1H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,98-1,69 (m, 6H), 1,54- 1,25 (m, 9H), 1,24-1,09 (m, 8H), 0,87 (s, 3H). Síntese de I-U5
[1264] LDA recém preparado (feito a partir de DIPA (25,7 g, 254 mmol) e n-BuLi (101 ml, 2,5 M em hexano, 254 mmol)) foi adicionado a uma solução de I-U4 (17 g, 50,8 mmol) e diazoacetato de etila (32,1 g, 254 mmol, 90%) em THF (140 ml) a -78°C. Após agitação a -70°C por 2 h, ácido acético (254 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado. Após aquecimento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 5:1) para gerar I-U5 (14 g, 70%) como um óleo. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,26-4,15 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 6,0, 13,6 Hz, 1H), 3,52 (q, J = 10,4 Hz, 2H), 3,41 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05-1,60 (m, 9H), 1,50-1,24 (m, 9H), 1,24-1,10 (m, 8H), 1,10-0,87 (m, 4H). Síntese de I-U6
[1265] A uma solução de I-U5 (14 g) em DME (100 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (206 mg, 467 µmol) a 30°C. Após agitação a 30°C por 12 h, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 ml), salmoura (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar I- U6 (12 g) como um óleo. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 12,42 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2,70 (br, 1H), 2,30-2,36 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,99-1,57 (m, 8H), 1,55-1,24 (m, 10H), 1,24-1,12 (m, 5H), 1,12-0,92 (m, 6H). Síntese de I-U7
[1266] A uma solução de I-U6 (12 g, 3,5 mmol) em MeOH (100 ml), THF (50 ml) e H2O (50 ml) foi adicionado KOH (7,96 g, 142 mmol) a 20°C. Após agitação a 70°C por 2 h, a mistura de reação foi derramada em salmoura (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (200 ml) e salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-U7 (6 g, 75%) como um sólido. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,72-2,54 (m, 2H), 2,19 ( dd, J = 1,6, 13,2 Hz, 1H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,90-1,64 (m, 6H), 1,55-1,29 (m, 8H), 1,28 - 1,14 (m, 7H), 1,07 (s, 3H), 1,04 - 0,82 (m, 3H). Síntese de I-U8
[1267] A uma suspensão de Ph3PEtBr (50,8 g, 137 mmol) em THF anidro (150 ml) foi adicionado t-BuOK (15,3 g, 173 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 30 min, uma solução de I-U7 (8,0 g, 22,9 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação a 60°C por 16 h, a mistura foi derramada em NH4Cl saturado (500 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 10% de EtOAc em PE) para gerar I-U8 (6 g, 75%) como um óleo. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,21-5,09 (m, 1H), 3,53 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,67-2,43 (m, 1H), 2,30-1,82 (m, 3H), 1,81-1,68 (m, 8H), 1,53-1,50 (s, 2H), 1,46-1,17 (m, 12H), 1,14-0,83 (m, 9H). Síntese de I-U9
[1268] A uma solução de I-U8 (3,0 g, 8,3 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado BH3.Me2S (2,5 ml, 10 M, 25,0 mmol). Após agitação a 45°C por 1 h, etanol (3,8 g, 83,1 mmol) foi adicionado a 15°C, seguido por NaOH aquoso (16,6 ml, 5,0 M, 83,1 mmol) e depois H2O2 (8,31 ml, 10 M, 83,1 mmol) gota a gota. Após agitação a 78°C por 1 h, a mistura foi resfriada até 15°C, diluída com água (150 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-U9 (3,0 g) como um sólido. Síntese de I-U10
[1269] A uma solução de I-U9 (3 g, 7,9 mmol) em DCM (100 ml) e foram adicionados PCC (3,4 g, 15,8 mmol) e sílica gel (4 g). Após agitação a 25°C por 2 h, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-U10 (2,0 g, 69%) como um óleo. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,54-3,48 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 3H), 1,88-1,61 (m, 8H), 1,52-1,28 (m, 8H), 1,27-1,15 (m, 7H), 1,10-0,94 (m, 3H), 0,91 (s, 3H). Síntese de I-U11
[1270] A uma solução de I-U10 (2 g, 5,3 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado MeONa (4,3 g, 79,6 mmol). Após agitação por 72 h a 70°C, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (60 ml) e lavado com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-U11 (70 mg) como um sólido. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,53 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,42 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,30 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,88-1,60 (m, 8H), 1,56-1,30 (m, 9H), 1,29-1,13 (m, 6H), 1,07-0,85 (m, 8H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C24H39O2 [M-H2O+H]+ 359,3, encontrada 359,3.
Exemplo I-101 e I-101a: Síntese de (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a-dimetil-N- fenilhexadecahidrociclobuta[a]fenantreno-1-carboxamida (I- AA6) e (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetil-N-fenilhexadecahidrociclobuta[a]fenantreno-1- carboxamida (I-AA6a) Síntese de I-AA2
[1271] A uma solução de t-BuOK (22,1 g, 197 mmol) em t- BuOH (360 ml) foram adicionados I-AA1 (7,2 g, 24,7 mmol, relatado na patente ‘WO 2014/169833, 2014, A1’) e isoamil nitrito (11,5 g, 98,8 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 1 h. À mistura foi adicionado NH4Cl saturado (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi lavada com água (200 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuum e o resíduo foi triturado por PE (500 ml) para gerar I-AA2 (7,0 g, 88%) como um sólido.
[1272] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 2,86 (dd, J = 6,8, 17,6
Hz, 0,7H), 2,60-2,53 (m, 0,2H), 2,30-2,20 (m, 0,2H), 2,11 (dd, J = 13,2, 17,6 Hz, 0,7H), 1,95-1,65 (m, 5H), 1,60-1,35 (m, 10H), 1,30-1,10 (m, 7H), 1,05-0,85 (m, 3H). Síntese de I-AA3
[1273] A uma solução de I-AA2 (5,0 g, 15,6 mmol) em MeOH (500 ml) foram adicionados NaOH (50 ml, 5 M aquoso), NH3 (75 ml, 14 M aquoso) a 20°C. NaClO (150 ml, 10% aquoso) foi adicionado gota a gota dentro de 1 h. A mistura foi agitada a 20°C por 4 h. A mistura foi combinada com outra batelada de 2,0 g de I-AA2. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do MeOH e à mistura foi adicionado NH4Cl saturado (500 ml). A mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com água, dissolvido em DCM (50 ml), seco sobre Na2SO4, filtrada e purificado por coluna flash (EtOAc 20-40% em PE) para gerar I-AA3 (3,5 g, 50%) como um sólido.
[1274] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,83 (dd, J = 6,8, 12,4 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,70- 1,30 (m, 11H), 1,30-1,20 (m, 4H), 1,20-1,05 (m, 3H), 0,96 (s, 3H). Síntese de I-AA4
[1275] Uma solução de I-AA3 (500 mg, 1,6 mmol) em THF (60 ml) e MeOH (20 ml) sob N2 foi irradiada com lâmpadas de mercúrio de baixa pressão de 300 W por 6 h a 20°C. A mistura foi concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar I-AA4 (450 mg, 89%, mistura de isômeros C- 16, a proporção é cerca de 3:1) como um óleo.
[1276] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,70 (s, 0,7H), 3,65 (s, 2,2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,85-1,30 (m, 16H), 1,30-1,05 (m, 7,8H), 0,96 (s, 2,2H). Síntese de I-AA5
[1277] A uma solução de I-AA4 (450 mg, 1,4 mmol, mistura de isômeros C-16) em THF (5 ml) foram adicionados MeOH (5 ml) e NaOH (5 ml, 2 M aquoso, 10 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 20 h. A mistura foi concentrada in vacuum para remover a maior parte do solvente orgânico e à mistura foi adicionado HCl (6 ml, 2 M aquoso). A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-AA5 (400 mg, 93%, mistura de isômeros C-16) como um sólido do tipo espumação.
[1278] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,30-2,20 (m, 1H), 2,20- 1,95 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 7H), 1,55-1,30 (m, 8H), 1,30- 1,15 (m, 8H), 1,15-0,95 (m, 4H). Síntese de I-AA6 e I-AA6a
[1279] A uma solução de I-AA5 (200 mg, 0,65 mmol, mistura de isômeros C-16) em DCM (2 ml) foram adicionados anilina (121 mg, 1,3 mmol), TEA (329 mg, 3,3 mmol) e HATU (494 mg, 1,3 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura foi concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 15-50% em PE) para gerar 140 mg de I-AA6 como um sólido e 100 mg de I-AA6a como um óleo. I-AA6 bruto (140 mg) foi triturado com MeCN (10 ml) para gerar I-AA6 (69 mg, 28%) como um sólido. A estrutura absoluta de I-AA6 foi determinada por NOE (H16 estava correlacionado com H14; H16 não estava correlacionado com H18). I-AA6a bruto (100 mg) foi purificado por HPLC e liofilizado para gerar I-AA6a (20 mg, 8%) como um sólido. A estrutura absoluta de I-AA6a foi determinada por NOE (H15-β estava correlacionado com H16 e H18; H16 estava correlacionado com H18).
[1280] I-AA6:
[1281] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (br.s., 1H), 2,78 (dd, J = 6,4, 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,70-1,60 (m, 3H), 1,55-1,35 (m, 8H), 1,35-1,10 (m, 8H), 1,06 (s, 3H); MS- ESI calculada para C25H36NO2 [M+H]+ 382, encontrada 382.
[1282] I-AA6a:
[1283] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (br.s., 1H), 2,74 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 5H), 1,55-1,30 (m, 8H), 1,30-1,05 (m, 12H); MS-ESI calculada para C25H36NO2 [M+H]+ 382, encontrada 382. Exemplo I-102 e I-102a: Síntese de 1- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)etan-1-ona (I-AA8) e 1-((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi- 6,10a-dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)etan- 1-ona (I-AA8a)
Síntese de I-AA7
[1284] A uma solução de I-AA5 (1,2 g, 3,91 mmol) em DCM (15 ml) foram adicionados MeONHMe.HCl (762 mg, 7,82 mmol), TEA (2,36 g, 23,4 mmol) e HATU (2,97 g, 7,82 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 20 h. A mistura foi combinada com outra batelada de 0,2 g de I-AA7. A mistura foi lavada com água (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e purificado por coluna flash (EtOAc 20-50% em PE) para gerar I-AA7 (1,7 g) como um óleo.
[1285] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,70-3,55 (m, 3H), 3,20- 3,10 (m, 3H), 2,30-1,95 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 16H), 1,30- 0,85 (m, 11H). Síntese de I-AA8 e I-AA8a
[1286] A uma solução de I-AA7 (1,5 g, 4,3 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado MeMgBr (7,1 ml, 21,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h. A mistura foi extinta por NH4Cl saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 10-25% em PE) para gerar I-AA8 (700 mg, 54%) e I-AA8a (200 mg, 15%), ambos como sólidos. A estrutura absoluta de I-AA8 foi determinada por NOE (H16 estava correlacionado com H14; H18 estava correlacionado com H21). A estrutura absoluta de I-AA8a foi determinada por NOE (H16 estava correlacionado com H18).
[1287] I-AA8:
[1288] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,80 (dd, J = 6,0, 9,2 Hz, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 5H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 8H), 1,30-1,05 (m, 8H), 0,89 (s, 3H); MS-ESI calculada para C20H31O [M+H]+ 287, encontrada 287.
[1289] I-AA8a:
[1290] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,94 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 5H), 1,65-1,30 (m, 11H), 1,30-1,05 (m, 11H); MS-ESI calculada para C20H31O [M+H]+ 287, encontrada 287. Exemplo I-103 e I-103a: Síntese de 1- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,8a,10a- trimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)etan-1-ona (I-103) e 1-((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-hidróxi- 6,8a,10a-trimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1- il)etan-1-ona (I-103a)
[1291] Os exemplos seguintes foram feitos de forma similar usando os procedimentos no Exemplo I-101 e Exemplo I-102 com o material de partida listado. Material de 1H-RNM (400 MHz, Exemplo Nome do composto MS-ESI partida CDCl3) 1- δH 2,79 (dd, J = (3R,5R,8R,9S,10 ((1S,2aS,2bR,4aR 5,8, 9,3 Hz, S,13S,14S)-3- ,6R,8aS,8bS,10aS 1H), 2,00 (s, Calculada hidróxi- )-6-hidróxi- 6H), 1,89 - 1,61 para C21H33O 3,10,13- 6,8a,10a- (m, 6H), 1,40 [M-H2O+H]+ I-103 trimetilhexadec trimetilhexadeca (s, 8H), 1,26 301, a-hidro-17H- -hidrociclobuta (s, 5H), 1,05 - encontrada ciclopenta[a] [a] fenantren-1- 0,99 (m, 1H), 301. fenantren-17- il)etan-1-ona 0,96 (s, 3H), ona (I-103) 0,87 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9S,10 1- δH 2,93 (d, J = Calculada S,13S,14S)-3- ((1R,2aS,2bR,4aR 6,5 Hz, 1H), para C21H33O I-103a hidróxi- ,6R,8aS,8bS,10aS 2,25 - 2,19 (m, [M-H2O+H]+ 3,10,13- )-6-hidróxi- 1H), 2,07 (s, 301,
trimetilhexadec 6,8a,10a- 3H), 1,96 - 1,72 encontrada a-hidro-17H- trimetilhexadeca (m, 4H), 1,68 - 301 ciclopenta[a] - 1,31 (m, 12H), fenantren-17- hidrociclobuta[a 1,23 (d, J = 5,3 ona ] fenantren-1- Hz, 8H), 1,05 - il)etan-1-ona 0,97 (m, 1H), (I-103a) 0,95 (s, 3H).
Exemplo I-104: Síntese de 1-(2- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (I-AA10) Síntese de I-AA9
[1292] A uma solução de I-AA8 (250 mg, 0,8 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (33,2 mg, 0,16 mmol, 40% em água) e Br2 (131 mg, 0,8 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura foi derramada em NaHCO3 saturado (10 ml), extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-AA9 (350 mg) como um sólido.
[1293] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,90-3,70 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 5,6, 9,2 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,00-1,55 (m, 9H), 1,50-1,35 (m, 7H), 1,30-1,05 (m, 8H), 0,91 (s, 3H). Síntese de I-AA10
[1294] A uma solução de I-AA9 (350 mg, 0,9 mmol) em acetona (10 ml) foram adicionados 4-cianopirazol (424 mg,
4,6 mmol) e K2CO3 (639 mg, 4,6 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 16 h. À mistura foi adicionada água (20 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada, purificado por coluna flash (EtOAc 25-50% em PE) e triturado por hexano (30 ml) a 60°C. A mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com hexano (30 ml), seco in vacuum para gerar I-AA10 (246 mg, 76% 2 etapas acima) como um sólido. A estrutura absoluta de AA10 foi determinada por NOE (H18 estava correlacionado com H15-β, H16 estava correlacionado com H15-α.
[1295] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,91 (dd, J = 6,0, 9,2 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 9,6, 12,4 Hz, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,85-1,55 (m, 8H), 1,50-1,35 (m, 7H), 1,35-1,05 (m, 8H), 0,95 (s, 3H); MS-ESI calculada para C24H32N3O [M+H-H2O]+ 378, encontrada 378. Exemplo I-105, I-106, I-107 e I-107a: Síntese de 1-(2- ((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (I-105), 1-(2- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,8a,10a- trimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-106), 1-(2- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,8a,10a- trimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-107), 1- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,8a,10a- trimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)etan-1-ona (I-107a).
[1296] Os exemplos seguintes foram feitos de forma similar ao Exemplo I-23 com a cetona e Aril-NH listados.
Produtos regioisoméricos como, por exemplo, Exemplo I-107 e I-107a, foram separados por cromatografia flash. Nome do 1H-RNM (400 Exemplo Cetona Aril-NH MS-ESI composto MHz, CDCl3) 1-(2- 1- ((1R,2aS,2bR, ((1R,2aS,2b 4aR,6R,8aS,8b δH 7,87 (s, R,4aR,6R,8a R,10aS)-6- 1H), 7,83 (s, S,8bR,10aS) hidróxi- 1H), 5,00- Calculada -6-hidróxi- 6,10a- 4,80 (m, 2H), para 6,10a- dimetilhexade 3,00-2,92 (m, 4- C24H32N3O dimetilhexa ca- 1H), 2,35- I-105 cianopira [M+H-H2O]+ deca- hidrociclobut 2,20 (m, 1H), zol 378, hidrociclob a[a] 2,05-1,85 (m, encontrada uta[a]fenan fenantren-1- 2H), 1,80-
378. tren-1- il)-2- 1,50 (m, 8H), il)etan-1- oxoetil)-1H- 1,50-1,05 (m, ona (I- pirazol-4- 17H).
AA8a) carbonitrila (I-105) 1- 1-(2- δH 7,83 (d, J ((1S,2aS,2b ((1S,2aS,2bR, = 15,8 Hz, Calculada R,4aR,6R,8a 4aR,6R,8aS,8b 2H), 4,84 (d, para S,8bS,10aS) S,10aS)-6- J = 1,0 Hz, 4- C25H35N3O2Na -6-hidróxi- hidróxi- 2H), 2,90 I-106 cianopira [M+Na]+ 6,8a,10a- 6,8a,10a- (dd, J = 6,0, zol 432, trimetilhex trimetilhexad 9,3 Hz, 1H), encontrada adeca eca 2,22 (d, J =
432. hidrociclob hidrociclobut 11,3 Hz, 1H), uta[a]fenan a[a] 2,02 - 1,59 tren-1- fenantren-1- (m, 8H), 1,56 il)etan-1- il)-2- (s, 8H), 1,26 ona oxoetil)-1H- (s, 3H), 1,28 pirazol-4- - 1,18 (m, carbonitrila 1H), 1,07 - (I-106) 1,00 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
δH 7,68 (s, 1- 2H), 5,11 (d, ((1S,2aS,2bR, J = 15,3 Hz, 1- 4aR,6R,8aS,8b 2H), 2,87 - ((1S,2aS,2b S,10aS)-6- 2,81 (m, 1H), R,4aR,6R,8a hidróxi- 2,25 - 2,16 S,8bS,10aS) Calculada 6,8a,10a- (m, 1H), 2,02 -6-hidróxi- para trimetilhexad - 1,91 (m, 6,8a,10a- C23H34N3O 2H-1,2,3- eca 1H), 1,87 - I-107 trimetilhex [M-H2O+H]+ triazol hidrociclobut 1,79 (m, 2H), adeca 368, a[a] 1,67 - 1,56 hidrociclob encontrada fenantren-1- (m, 3H), 1,53 uta[a]fenan 368 il)-2-(2H- - 1,36 (m, tren-1- 1,2,3- 9H), 1,25 (s, il)etan-1- triazol-2- 6H), 1,05 - ona il)etan-1-ona 0,98 (m, 1H), (I-107) 0,96 (d, J = 3,3 Hz, 7H).
1- 1- δH 7,76 (s, Calculada ((1S,2aS,2b 2H-1,2,3- ((1S,2aS,2bR, 1H), 7,63 (s, para I-107a R,4aR,6R,8a triazol 4aR,6R,8aS,8b 1H), 5,09 (s, C23H36N3O2 S,8bS,10aS) S,10aS)-6- 2H), 2,96 - [M+ H]+
-6-hidróxi- hidróxi- 2,90 (m, 1H), 386, 6,8a,10a- 6,8a,10a- 2,21 (s, 1H), encontrada trimetilhex trimetilhexad 2,02 - 1,89 386 adeca eca (m, 2H), 1,87 hidrociclob hidrociclobut - 1,75 (m, uta[a]fenan a[a] 2H), 1,59 (br tren-1- fenantren-1- s, 5H), 1,38 il)etan-1- il)-2-(1H- (br s, 8H), ona 1,2,3- 1,26 (s, 7H), triazol-1- 1,07 - 1,00 il)etan-1-ona (m, 1H), 0,96 (I-107a) (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Exemplo I-108 e I-108a: Síntese de (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(hidroximetil)-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-6-ol (I-AB1) e (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(hidroximetil)-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-6-ol (I-AB1a)
[1297] A uma solução de I-AA4 (900 mg, 2,8 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado LiAlH4 (1,06 g, 28 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h. A mistura foi derramada em água (50 ml) a 0°C e depois HCl (60 ml, 2 M aquoso) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com MeCN (50 ml) para gerar 420 mg I-AB1 puro e 600 mg de mistura de I-AB1 e I- AB1a. A estrutura absoluta de I-AB1 foi determinada por NOE (H18 estava correlacionado com H20; H18 não estava correlacionado com H16).
[1298] A mistura (600 mg) foi separada por coluna flash (EtOAc 25-50% em PE) para gerar I-AB1 (160 mg, rendimento total: 70%) e I-AB1a (200 mg, 24%), ambos como sólidos. A estrutura absoluta de I-AB1a foi determinada por NOE (H16 estava correlacionado com H18).
[1299] I-AB1:
[1300] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,65 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 10H), 1,30-1,15 (m, 7H), 1,15-1,00 (m, 2H), 0,97 (s, 3H).
[1301] I-AB1a:
[1302] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,95 (dd, J = 8,4, 10,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 7,2, 10,8 Hz, 1H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,65-1,45 (m, 4H), 1,45-1,15 (m, 16H), 1,15-1,00 (m, 4H). Exemplo I-113 e I-113a: Síntese de (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6-(metoximetil)- 10a-metil-N-fenilhexadecahidrociclobuta[a]fenantreno-1- carboxamida (I-AC8) e (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6- hidróxi-6-(metoximetil)-10a-metil-N- fenilhexadecahidrociclobuta[a]fenantreno-1-carboxamida (I- AC8a)
Síntese de I-AC2
[1303] A uma solução de Me3SI (10,3 g, 50,9 mmol) em DMSO (60 ml) e THF (30 ml) foi adicionado NaH (2,03 g, 50,9 mmol, 60% em óleo mineral) a 0°C, a mistura foi agitada a 0°C sob N2 por 1 h. A uma solução de I-AC1 (CAS # 5696-51-5) (10,0 g, 36,4 mmol, relatado na patente ‘US5925630’, 1999, A1) em DMSO (30 ml) foi adicionada a mistura a 0°C. A seguir, a mistura foi agitada a 15°C por 6 h. A reação foi tratada com água (80 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada in vacuum para gerar I-AC2 (13 g, 36,4 mmol) como um sólido. O resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte.
[1304] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 2,63-2,53 (m, 2H), 2,47- 2,38 (m, 1H), 2,27 - 2,02 (m, 3H), 1,96 - 1,44 (m, 10H), 1,43-1,22 (m, 6H), 1,19 - 0,90 (m, 3H), 0,88-8,84 (m, 3H). Síntese de I-AC3
[1305] A uma mistura de I-AC2 (13 g, 36,4 mmol) em MeOH anidro (200 ml) foi adicionado NaOMe (12,1 g, 224 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 65°C por 12 h. A mistura foi derramada em água (300 ml). A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (15-25% de EtOAc em PE) para gerar I-AC3 (5,6g, 17,4 mmol, 48,2%) como um sólido.
[1306] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH = 3,43 - 3,32 (m, 5H), 2,63 (s, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 5H), 1,65 - 1,30 (m, 10H), 1,26 - 1,17 (m, 4H), 1,12 - 0,99 (m, 1H), 0,84 (s, 3H). Síntese de I-AC4
[1307] A uma mistura de t-BuOK (15,5 g, 139 mmol) em t- BuOH (200 ml) foram adicionados I-AC3 (5,6 g, 17,4 mmol) e isopentil nitrito (8,15 g, 69,6 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 30°C por 2 h. À mistura foi adicionado NH4Cl (100 ml, saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada in vacuum e o resíduo foi triturado por PE (30 ml) para gerar I-AC4 (4,8 g, 78,9%) como um sólido.
[1308] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 3,48-3,43 (m, 5H), 2,89
(dd, J = 6,4, 17,6 Hz, 1H), 2,08 (dd, J = 12,8, 17,2 Hz, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 5H), 1,72 - 1,58 (m, 3H), 1,57 - 1,30 (m, 9H), 1,28 - 1,04 (m, 4H), 0,95-0,91 (m, 3H). Síntese de I-AC5
[1309] A uma solução de I-AC4 (4,8 g, 13,7 mmol) em MeOH (500 ml) foi adicionado NaOH aquoso (50 ml, 5 M), NH3 (75 ml, 25%). A seguir, à mistura foi adicionado gota a gota NaClO aquoso (150 ml, 10%) dentro de 30 min a 20°C. A mistura foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi concentrada para remover a maior parte do MeOH e à mistura foi adicionado NH4Cl (400 ml, saturado). A mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com água, dissolvido em DCM (50 ml), seco sobre Na2SO4, filtrado e purificado por coluna flash (EtOAc 15-40% em PE) para gerar I-AC5 (2,9 g, 61,1%) como um sólido.
[1310] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 3,41 - 3,34 (m, 5H), 2,840-2,785 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,56 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,79 - 1,53 (m, 8H), 1,47 - 1,33 (m, 6H), 1,29 - 1,03 (m, 5H), 0,95 (s, 3H). Síntese de I-AC6
[1311] Uma solução de I-AC5 (2,9 g, 8,37 mmol) em THF (300 ml) e MeOH (100 ml) sob N2 foi irradiada com lâmpada de mercúrio de baixa pressão de 300 W por 16 h a 20°C. A mistura foi concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 5-25% em PE) para gerar I-AC6 (2,2 g, 75%) como um óleo.
[1312] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 3,69-3,63 (m, 3H), 3,41 - 3,33 (m, 5H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,83 - 1,51 (m, 8H), 1,50 - 1,27 (m, 8H), 1,23 - 1,03 (m, 5H), 0,95 (s, 2H). Síntese de I-AC7
[1313] A uma solução de I-AC6 (0,6 g, 1,7 mmol) em THF (4 ml) foram adicionados MeOH (4 ml) e NaOH aquoso (4 ml, 5 M). A mistura foi agitada a 15°C por 20 h. A mistura foi concentrada in vacuum para remover a maior parte do solvente orgânico e à mistura foi adicionado HCl aquoso (13 ml, 2 M). A mistura foi filtrada e a torta filtrada foi combinada para gerar I-AC7 (450 mg, 78,2%) como um sólido.
[1314] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 3,45-3,35 (m, 5H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,90 - 1,54 (m, 8H), 1,53 - 1,28 (m, 8H), 1,23 - 1,09 (m, 1H), 1,24 - 1,07 (m, 5H), 1,03 (s, 2H). Síntese de I-AC8 e I-AC8a
[1315] A uma solução de I-AC7 (200 mg, 0,60 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados anilina (109 mg, 1,18 mmol), TEA (300 mg, 3,0 mmol) e HATU (448 mg, 1,18 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 16 h. A mistura foi concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 15-40% em PE) para gerar 135 mg de I-AC8 como um sólido e 30 mg de I-AC8a como um óleo.
[1316] O I-AC8 (135 mg) foi purificado por HPLC preparativa (Instrumento: FF; Coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 µm; Condição: água (HCl 0,05%)-ACN; B inicial: 55; B final: 85; Tempo do gradiente (min): 9; Tempo de manutenção de B 100% (min): 2; Taxa de fluxo (ml/min): 25) e liofilizado para gerar I-AC8 (42 mg, 16%) como um sólido. A configuração de C16 foi determinada por NOE (H18 estava correlacionado com Ha15, H16 estava correlacionado com Hb15).
[1317] O I-AC8a (35 mg) foi purificado por HPLC preparativa (Instrumento: FF; Coluna: YMC-Actus Triart C18 100 x 30 mm x 5 µm; Condição: água (HCl 0,05%)-ACN; B inicial: 55; B final: 85; Tempo do gradiente (min): 9; Tempo de manutenção de B 100% (min): 1; Taxa de fluxo (ml/min): 25) e liofilizado para gerar I-AC8a (5 mg, 2%) como um sólido. A configuração de C16 foi determinada por NOE (H18 estava correlacionado com H16).
[1318] I-AC8:
[1319] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,45-3,35 (m, 5H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,83 - 1,72 (m, 4H), 1,70 - 1,56 (m, 4H), 1,52 - 1,32 (m, 8H), 1,30 - 1,13 (m, 4H), 1,05 (s, 3H); MS-ESI calculada para C26H38NO3 [M+H]+ 412, encontrada
412.
[1320] I-AC8a:
[1321] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,40-3,36 (m, 5H), 2,74 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m, 7H), 1,53 - 1,38 (m, 7H), 1,30-1,15 (m, 8H); MS-ESI calculada para C26H38NO3 [M+H]+ 412, encontrada 412. Exemplo I-114 e I-114a: Síntese de ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren- 1-il)((S)-2-metilpiperidin-1-il)metanona (I-AC9) e ((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren- 1-il)((S)-2-metilpiperidin-1-il)metanona (I-AC9a)
[1322] Seguindo o procedimento no Exemplo I-113 e usando o ácido I-AC7, os produtos I-AC9 e I-AC9a foram feitos usando (2S)-2-metilpiperidina no lugar de anilina.
[1323] I-AC9:
[1324] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δH 4,92 - 4,23 (m, 1H), 3,61 - 3,40 (m, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 5H), 3,22 - 2,91 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,82 - 1,45 (m, 16H), 1,41 - 1,31 (m, 5H), 1,24 - 1,04 (m, 9H), 0,89 (s, 3H); MS-ESI calculada para C26H44NO3 [M+H]+ 418, encontrada
418.
[1325] I-AC9a:
[1326] 1H-RNM (400 MHz, CD3OD) δH 3,41-3,32 (m, 5H), 2,87- 2,73 (m, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,11 - 1,89 (m, 5H), 1,80 - 1,49 (m, 12H), 1,49 - 1,31 (m, 8H), 1,30 - 0,99 (m, 11H); MS-ESI calculada para C26H44NO3 [M+H]+ 418, encontrada 418. Exemplo I-115 e I-115a: Síntese de 1- ((1S,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)etan-1-ona (I-AD8) e 1-((1R,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi- 6,10a-dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)etan- 1-ona (I-AD8a)
[1327] Seguindo o procedimento no Exemplo I-101 e I-102 e usando a cetona diastereomérica (CAS #5696-58-2), os produtos I-AD8 e I-AD8a foram feitos.
[1328] I-AD8:
[1329] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,80 (dd, J = 5,6, 9,2 Hz, 1H), 2,17-2,04 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,88-1,60 (m, 7H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,48-1,30 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 6H), 1,14-0,94 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,86-0,67 (m, 2H); MS-ESI calculada para C20H33O2 [M+H]+ 305, encontrada 305.
[1330] I-AD8a:
[1331] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 4H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,34-1,16 (m, 11H), 1,12-1,02 (m, 2H), 1,01-0,93 (m, 2H), 0,81 - 0,62 (m, 2H); MS-ESI calculada para C20H33O2 [M+H]+ 305, encontrada 305. Exemplo I-116 e I-116a: Síntese de 1-(2- ((1S,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (I-AD10) e 1-(2- ((1R,2aS,2bR,4aS,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (I-AD10a)
[1332] Seguindo o procedimento no Exemplo I-104 e usando as cetonas diastereoméricas, os exemplos seguintes foram feitos. Exem- Nome do 1H-RNM (400 MHz, cetona Aril-NH MS-ESI plo composto CDCl3) 1- 1-(2- δH 7,85 (s, 1H), ((1S,2aS,2bR, ((1S,2aS,2bR,4a 7,81 (s, 1H), 4,84 4aS,6R,8aS,8b S,6R,8aS,8bR,10 (s, 2H), 2,91 (dd, Calculada R,10aS)-6- aS)-6-hidróxi- J = 6,0, 9,2 Hz, para C24H32N3O 4- hidróxi- 6,10a- 1H), 2,29-2,18 (m, [M+H-H2O]+ I-116 cianopir 6,10a- dimetilhexadeca 1H), 1,94-1,87 (m, 378, azol dimetilhexade - 1H), 1,86-1,60 (m, encontrada ca- hidrociclobuta[ 6H), 1,54-1,48 (m, 378 hidrociclobut a]-fenantren-1- 2H), 1,42-1,17 (m, a[a]- il)-2-oxoetil)- 8H), 1,15-1,93 (m,
fenantren-1- 1H-pirazol-4- 8H), 0,89-0,66 (m, il)etan-1-ona carbonitrila 2H).
(I-AD8) (I-AD10) 1- 1-(2- δH 7,87 (s, 1H), ((1R,2aS,2bR, ((1R,2aS,2bR,4a 7,83 (s, 1H), 4aS,6R,8aS,8b S,6R,8aS,8bR,10 4,96-4,79 (m, 2H), R,10aS)-6- aS)-6-hidróxi- 2,96 (d, J = 6,4 Calculada hidróxi- 6,10a- Hz, 1H), 2,34-2,22 para C24H32N3O 6,10a- 4- dimetilhexadeca (m, 1H), 2,05-1,96 I- [M+H-H2O]+ dimetilhexade cianopir - (m, 1H), 1,90-1,76 116a 378, ca- azol hidrociclobuta[ (m, 2H), 1,70-1,60 encontrada hidrociclobut a]-fenantren-1- (m, 3H), 1,54-1,41 378 a[a]- il)-2-oxoetil)- (m, 4H), 1,35-1,15 fenantren-1- 1H-pirazol-4- (m, 11H), 1,12- il)etan-1-ona carbonitrila 0,92 (m, 4H), (I-AD8a) (I-AD10a) 0,82-0,63 (m, 2H).
Exemplo I-117: Síntese de (1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(metoximetil)-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-6-ol
[1333] A uma solução de I-AB1 (200 mg, 0,7 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (81,8 mg, 2,1 mmol) (60% em óleo mineral) a 0°C, a mistura foi agitada a 25°C por 30 min, e depois adicionado CH3I (106 mg, 0,8 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi extinta com
H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (10- 30% de EtOAc em PE) para gerar Exemplo I-117 (58 mg, 27,7%) como um sólido.
[1334] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,44-3,37 (m, 1H), 3,32- 3,23 (m, 4H), 2,17-2,07 (m, 1H), 1,92-1,76 (m, 4H), 1,66- 1,57 (m, 3H), 1,54-1,31 (m, 10H), 1,29-1,05 (m, 8H), 0,94 (s, 3H); MS-ESI calculada para C20H29 [M+H-H2O-OCH3]+ 257, encontrada 257. Exemplo I-118: Síntese de (1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-1-(metoximetil)-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-6-ol
[1335] Seguindo o procedimento no Exemplo I-117 e usando o álcool diastereomérico (I-AB1a), Exemplo I-118 foi feito.
[1336] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,70-3,60 (m, 1H), 3,53- 3,46 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,14 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,04- 1,95 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 4H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,56- 1,47 (m, 2H), 1,46- 1,31 (m, 8H), 1,30-1,15 (m, 7H), 1,12- 1,09 (m, 4H); MS-ESI calculada para C20H29 [M+H-H2O-OCH3]+ 257, encontrada 257. EXEMPLO I-119 e I-120: Síntese de 1- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren- 1-il)etan-1-ona (I-AC11) e 1- ((1R,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren- 1-il)etan-1-ona (I-AC12)
Síntese de I-AC10
[1337] A uma solução de I-AC7 (1,2 g, 3,56 mmol) e cloridrato de metóxi(metil)amina (694 mg, 7,12 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados HATU (2,70 g, 7,12 mmol) e DIEA (2,15 g, 21,3 mmol) a 20°C sob N2. Após agitação a 20°C por 16 h, a mistura foi concentrada, diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-AC10 (1,3 g) como um sólido. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,65 (s, 3H), 3,41-3,36 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,31-2,13 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,95-1,35 (m, 11H), 1,23-1,05 (m, 5H), 0,93 (s, 3H). Síntese de I-AC11 e I-AC12
[1338] A uma solução de I-AC10 (1,3 g, 3,42 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado MeMgBr (5,70 ml, 17,1 mmol, 3 M) a 0°C. Após agitação a 0°C por 2 h, a mistura foi extinta por NH4Cl (20 ml, saturado) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-20% em PE) para gerar I-AC11 (500 mg, 56%) como um sólido e I-AC12 (180 mg, 20%) como um óleo.
[1339] I-AC11: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,47-3,31 (m, 5H), 2,89-2,76 (m, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,17-2,03 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,90-1,72 (m, 5H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,55-
1,31 (m, 8H), 1,28-1,09 (m, 4H), 0,89 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C21H34O3 [M-H2O+H]+ 317,2, encontrada 317,2.
[1340] I-AC12: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,44-3,31 (m, 5H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,92-1,58 (m, 7H), 1,55-1,29 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,23-1,09 (m, 4H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H31O [M-H2O +H]+ 317,2, encontrada 317,2. EXEMPLO I-121: Síntese de 1-(2- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren- 1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-AC14) Síntese de I-AC13
[1341] A uma solução de I-AC11 (200 mg, 0,60 mmol) em MeOH (3 ml) foram adicionados HBr (0,01 ml, 0,18 mmol, 40% em água) e Br2 (95,6 mg, 0,60 mmol) a 20°C. Após agitação a 20°C por 2 h, a mistura foi derramada em Na2S2O3 (10 ml, saturado) e extraída com EtOAc (10 ml). A solução orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-AC13 (340 mg) como um sólido. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,85-3,70 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 5H), 3,13 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,84-1,58 (m, 10H), 1,49-1,31 (m, 7H), 1,21-1,10 (m, 3H), 0,90 (s, 3H). Síntese de I-AC14
[1342] A uma solução de I-AC13 (340 mg, 0,82 mmol) em acetona (3 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (114 mg, 1,23 mmol) e K2CO3 (339 mg, 2,46 mmol). Após agitação a 20°C por 16 h, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (20-50% de EtOAc em PE) e liofilizado para gerar I-AC14 (44,6 mg, 22%) como um sólido. 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,41-3,36 (m, 5H), 2,92 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 2,62 (brs, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 4H), 1,71-1,58 (m, 4H), 1,49-1,31 (m, 7H), 1,26-1,11 (m, 4H), 0,95 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H31O [M+Na]+ 448,3, encontrada 448,3. EXEMPLO I-122 e I-123: Síntese de 1- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)etan-1-ona (I-AA11) e 1- ((1S,2aS,2bR,4aR,6R,8aS,8bR,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrociclobuta[a]fenantren-1-il)-2-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)etan-1-ona (I-AA12)
[1343] A uma solução de I-AA9 (100 mg, 0,3 mmol) em THF (3 ml) foram adicionados 2H-1,2,3-triazol (36 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (107 mg, 0,8 mmol). Após agitação a 25°C por 12 h, à mistura foi adicionada água (40 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo (70 mg) foi purificado por coluna flash (30-80% EtOAc em PE) para gerar I-AA11 (5 mg) e I-AA12 (13 mg).
[1344] I-AA11: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,68 (s, 2H), 5,19-5,03 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 5H), 1,68-1,60 (m, 3H), 1,53-1,44 (m, 4H), 1,42-1,36 (m, 5H), 1,25 (s, 4H), 1,23-1,04 (m, 3H), 0,99 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C22H32N3O [M+H-H2O]+ 354,2, encontrada 354,2.
[1345] I-AA12: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,76 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 4H), 1,68-1,60 (m, 5H), 1,45-1,34 (m, 6H), 1,31-1,18 (m, 8H), 0,95 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C22H34N3O2 [M+H]+ 372,3, encontrada 372,3. Exemplo I-201: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-7H-ciclohepta[a]fenantren-7-ona (I- BA3) Síntese de I-BA1
[1346] Uma solução gelada (-78°C) de diisopropilamida de lítio da adição de n-butil-lítio em hexano (3,0 ml, 2,5 M, 7,5 mmol) à diisopropilamina (1,1 ml, 0,72 g/ml, 7,9 mmol) em THF (5,0 ml) foi adicionada a uma solução agitada de I-
D4 (400 mg, 1,3 mmol) e diazoacetato de etila (896 mg, 7,9 mmol) em THF (5,0 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1 hora. A seguir, ácido acético (471 mg, 9,9 mmol) em THF (5,0 ml) foi adicionado na mistura de reação a -78°C, a mistura foi então aquecida até 10°C e agitada por 16 horas. Água (50 ml) foi adicionada na mistura de reação. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o produto como um óleo, e depois purificadas por Combiflash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-BA1 (420 mg, 77%) como um sólido.
[1347] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,25-4,18 (m, 2H), 1,95- 1,59 (m, 15H), 1,51-1,29 (m, 15H), 1,25 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). Síntese de I-BA2
[1348] A uma solução de I-BA1 (420 mg, 1,0 mmol) em DME (5,0 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (50 mg) a 10°C. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 10°C. A mistura de reação foi concentrada para gerar I-BA2 (400 mg) como um óleo.
[1349] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 13.60 (s, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,29-2,11 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 3H), 1,83-1,50 (m, 16H), 1,48-1,35 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,12-0,85 (m, 4H). Síntese de I-BA3
[1350] A uma solução de I-BA2 (100 mg, 0,3 mmol) em MeOH (5 ml) e água (1 ml) foi adicionado NaOH (101 mg, 2,6 mmol) a 10°C. A mistura de reação foi agitada por 18 horas a 70°C. A mistura de reação foi adicionada em salmoura saturada (50 ml), e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com HCl (100 ml, 1 N), NaHCO3 saturado (100 ml), salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar I-BA3 (15 mg, 18%) como um sólido.
[1351] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,05-2,95 (m, 1H), 2,31- 2,22 (m, 1H), 1,90-1,58 (m, 11H), 1,51-1,29 (m, 12H), 1,27 (s, 3H), 1,13-1,04 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,00-0,93 (m, 1H); MS-ESI calculada para C21H33O [M+H-H2O]+ 301, encontrada 301. Exemplo I-202 e I-202a: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-7-(hidroximetil)-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-2-ol (I- BA5a) e (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-7- (hidroximetil)-2,6a-dimetiloctadecahidro-1H- ciclohepta[a]fenantren-2-ol (I-BA5b) Síntese de I-BA4
[1352] A uma solução de TMSCH2Li (39,8 ml, 22,3 mmol, 056 M) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de I-BA3 (1,4 g, 4,3 mmol) em THF (40 ml) a -40°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 30°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 ml). P-TsOH (200 mg) foi adicionado na solução. A mistura de reação foi agitada por 10 min. NaHCO3 saturado (50 ml) foi adicionado à mistura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NH4Cl saturado (100 ml), salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-BA4 (650 mg) e o material de partida reciclado (360 mg) como um óleo.
[1353] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,81 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 2,49-2,35 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,95-1,65 (m, 8H), 1,51-1,31 (m, 6H), 1,27 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05- 0,80 (m, 12H). Síntese de I-BA5a e I-BA5b
[1354] A uma solução de I-BA4 (650 mg, 2,1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado BH3Me2S (1,0 ml, 10 M, 10,0 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 4 horas a 10°C. Etanol (938 mg, 20,4 mmol) foi adicionado à mistura de reação. À mistura foi adicionada solução aquosa de NaOH (5,00 ml, 5 M, 25,0 mmol), seguida por H2O2 (2,31 g, 30%, 20,4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por 1 h a 70°C. A mistura foi resfriada até 15°C e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BA5 (700 mg) como um óleo. O material foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-BA5a (123 mg) e I-BA5b (230 mg) como sólidos.
[1355] I-BA5b:
[1356] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,86 (dd, J = 2,8, 10,8 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,00-1,65 (m, 9H), 1,50- 1,28 (m, 13H), 1,26 (s, 3H), 1,16-0,75 (m, 8H), 0,72 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H37O [M+H-H2O]+ 317, encontrada
317.
[1357] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1358] I-BA5a:
[1359] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,76 (dd, J = 3,2, 10,0 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,00-1,60 (m, 12H), 1,50- 1,28 (m, 8H), 1,26 (s, 3H), 1,23-0,95 (m, 10H), 0,93 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H37O [M+H-H2O]+ 317, encontrada
317.
[1360] A estrutura foi confirmada por NOE. Exemplo I-203 e I-203a: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-7-(metoximetil)-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-2-ol (I-BA6) e (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-7-(metoximetil)-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-2-ol (I- BA6a)
[1361] A uma solução de I-BA5 (300 mg) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (72 mg, 60%, 1,8 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 20°C. A seguir, MeI (254 mg, 1,8 mmol) foi adicionado na mistura de reação a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 20°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-BA6a (9 mg) e I-BA6 (17 mg), ambos como sólidos.
[1362] A estrutura de I-BA6a foi confirmada por NOE.
[1363] I-BA6a:
[1364] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,46-3,40 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,91-1,61 (m, 9H), 1,51- 1,28 (m, 9H), 1,27 (s, 3H), 1,25-0,95 (m, 10H), 0,92 (s, 3H), 0,90-0,80 (m, 1H); MS-ESI calculada para C23H39O [M+H- H2O]+ 331, encontrada 331.
[1365] I-BA6:
[1366] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,91-1,61 (m, 8H), 1,51-1,28 (m, 13H), 1,27 (s, 3H), 1,25-0,95 (m, 8H), 0,71 (s, 3H); MS-ESI calculada para C23H39O [M+H-H2O]+ 331, encontrada 331. Exemplo I-204: Síntese de 1- ((2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-7-il)etan-1- ona (I-BA9) Síntese de I-BA7
[1367] A uma solução de I-BA5 (400 mg, 1,2 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados sílica gel (1 g) e PCC (511 mg, 2,4 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 20°C. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado para gerar I-BA7 (500 mg) como um óleo, que foi usado diretamente for etapa seguinte. Síntese de I-BA8 e I-BA8a
[1368] A uma solução de I-BA7 (1,5 g) em THF (10 ml) foi adicionado MeMgBr (7,5 ml, 22,5 mmol, 3 M em Et2O) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 20°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-25% de EtOAc em PE) para gerar I-BA8a (300 mg) e I-BA8 (300 mg) como sólidos.
[1369] I-BA8a:
[1370] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,27-4,25 (m, 1H), 2,00- 1,60 (m, 7H), 1,50-1,28 (m, 14H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08-0,92 (m, 4H), 0,90 (s, 3H), 0,88-0,75 (m, 5H).
[1371] I-BA8:
[1372] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,18-4,12 (m, 1H), 2,00- 1,60 (m, 11H), 1,50-1,28 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15-0,88 (m, 10H), 0,85 (s, 3H). Síntese de I-BA9
[1373] A uma solução de I-BA8 (100 mg, 0,2 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados sílica gel (200 mg) e PCC (123 mg, 0,6 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-BA9 (50 mg) como um sólido.
[1374] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,43 (d, J = 9,6 Hz,
1H), 2,10 (s, 3H), 1,95-1,60 (m, 9H), 1,50-1,28 (m, 8H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,07 (m, 6H), 1,05 (s, 3H), 1,03-0,80 (m, 5H). Exemplo I-204a: 1-(2- ((2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-7-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-BA11) Síntese de I-BA10
[1375] A uma solução de I-BA9 (30 mg, 0,1 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (2 mg, 24,7 µmol) e Br2 (15 mg, 0,1 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15°C. A mistura foi adicionada em NaHCO3 saturado (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BA10 (20 mg) como um óleo.
[1376] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,00-3,92 (m, 2H), 2,80 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,95-1,60 (m, 12H), 1,50-1,28 (m, 12H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,08 (m, 2H), 1,06 (s, 3H), 1,04-0,90 (m, 2H). Síntese de I-BA11
[1377] A uma solução de I-BA10 (20 mg, 0,047 mmol) em acetona (2 ml) foram adicionados K2CO3 (13 mg, 0,1 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (9 mg, 0,1 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15°C. A mistura de reação foi filtrada e o licor-mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar I-BA11 (10,3 mg, 50%) como um sólido.
[1378] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1379] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,10-4,90 (m, 2H), 2,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,00-1,58 (m, 12H), 1,51-1,28 (m, 11H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,12 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,08-0,85 (m, 3H); MS-ESI calculada para C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, encontrada 420. Exemplo I-205a: Síntese de 1- ((2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-7-il)etan-1- ona (I-BA9a)
[1380] A uma solução de I-BA8a (150 mg, 0,4 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados sílica gel (200 mg) e PCC (185 mg, 0,8 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 20°C. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 20 ml). O licor-mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-BA9a (100 mg, 67%) como um sólido.
[1381] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1382] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,40 (d, J = 10 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,60 (m, 10H), 1,50-1,28 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,07 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,98-0,80 (m, 7H); MS-ESI calculada para C23H37O [M+H-H2O]+ 329, encontrada 329. Exemplo I-205: Síntese de 1-(2-
((2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-7-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-BA11a) Síntese de I-BA10a
[1383] A uma solução de I-BA9a (40 mg, 0,1 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (10 mg, 0,049 mmol, 40%) e Br2 (20 mg, 0,1 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h para gerar um óleo. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BA10a (50 mg) como um óleo, que foi usado diretamente for etapa seguinte. Síntese de I-BA11a
[1384] A uma solução de I-BA10a (50 mg, 0,2 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (33 mg, 0,2 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (22 mg, 0,2 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 15°C. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 20 ml). O licor-mãe foi concentrado e purificado por coluna flash (0-40% de EtOAc em PE) para gerar I-BA11a (10 mg, 19%) como um sólido.
[1385] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1386] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,82 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,41 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,00-1,58 (m, 12H), 1,51-
1,28 (m, 10H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,12 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,85 (m, 4H); MS-ESI calculada para C27H38N3O [M+H- H2O]+ 420, encontrada 420. Exemplo I-206: Síntese de 1- ((2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-7-il)etan-1- ona (I-BA9)
[1387] A uma solução de I-BA8 (100 mg, 0,2 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados sílica gel (200 mg) e PCC (123 mg, 0,6 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 2 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-BA9 (50 mg) como um sólido.
[1388] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,95-1,60 (m, 9H), 1,50-1,28 (m, 8H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,07 (m, 6H), 1,05 (s, 3H), 1,03-0,80 (m, 5H). Exemplo I-207: Síntese de 1-(2- ((2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-7-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-BA11a)
Síntese de I-BA10a
[1389] A uma solução de I-BA9a (40 mg, 0,1 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (10 mg, 0,049 mmol, 40%) e Br2 (20 mg, 0,1 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BA10a (50 mg) como um óleo, que foi usado diretamente for etapa seguinte. Síntese de I-BA11a
[1390] A uma solução de I-BA10a (50 mg, 0,2 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (33 mg, 0,2 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (22 mg, 0,2 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 15°C. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 20 ml). O licor-mãe foi concentrado e purificado por coluna flash (0-40% de EtOAc em PE) para gerar I-BA11a (10 mg, 19%) como um sólido.
[1391] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1392] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,82 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 2,41 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,00-1,58 (m, 12H), 1,51- 1,28 (m, 10H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,12 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,00-0,85 (m, 4H); MS-ESI calculada para C27H38N3O [M+H- H2O]+ 420, encontrada 420. Exemplo I-208: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantreno-2,7-diol (I-BA12)
[1393] A uma solução de I-BA3 (200 mg, 0,6 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NaBH4 (28,6 mg, 0,8 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h a 15°C. NH4Cl saturado (10 ml) foi adicionado à mistura de reação. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 50% em PE) para gerar I-BA12 (190 mg, 95%) como um sólido.
[1394] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,50-3,45 (m, 1H), 1,94- 1,65 (m, 9H), 1,56-1,17 (m, 18H), 1,15-0,82 (m, 8H); MS-ESI calculada para C21H33 [M+H-H2O- H2O]+ 285, encontrada 285. A estrutura foi confirmada por NOE. Exemplo I-209: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantreno-7- carbonitrila (I-BA16) e (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)- 2-hidróxi-2,6a-dimetiloctadecahidro-1H- ciclohepta[a]fenantreno-7-carbonitrila (I-16a)
Síntese de I-BA13
[1395] A uma solução de I-BA5 (1,6 g, 4,8 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados sílica gel (4 g) e PCC (2,05 g, 9,6 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado para gerar I-BA13 (2 g) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de I-BA14
[1396] A uma solução de I-BA13 (2 g) em DCM (20 ml) foi adicionada sílica gel (5 g). A mistura de reação foi concentrada por 10 minutos a 50°C para gerar o produto. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-50% de EtOAc em PE) para gerar I-BA13 (120 mg) recuperado e I-BA14 (800 mg), ambos como um sólido.
[1397] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,46-2,40 (m, 0,5H), 2,26 (dd, J = 4,0, 12,0 Hz, 0,5H), 2,00-1,60 (m, 12H), 1,53- 1,40 (m, 11H), 1,38-1,26 (m, 4H), 1,24-1,15 (m, 2H), 1,14- 1,10 (m, 1H), 1,08-0,95 (m, 2H), 0,93-0,80 (m, 3H). Síntese de I-BA15
[1398] A uma solução de I-BA14 (400 mg, 1,1 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados HATU (649 mg, 1,7 mmol) e Et3N (575 mg, 5,7 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 20°C. NH4Cl (97,3 mg, 1,8 mmol) foi adicionado na mistura de reação. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 20°C. A mistura de reação foi adicionada em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-60% de EtOAc em PE) para gerar I-BA15 (200 mg, 51%) como um sólido.
[1399] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,46-5,31 (m, 2H), 2,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,95-1,59 (m, 12H), 1,50-1,10 (m, 14H), 1,08 (s, 3H), 1,07-0,80 (m, 5H). Síntese de I-BA16 e I-BA16a
[1400] A uma solução de I-BA15 (80 mg, 0,2 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados Et3N (139 mg, 1,4 mmol) e TFAA (144 mg, 0,7 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 2 horas. A mistura foi adicionada em NaHCO3 saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar I-BA16 (50 mg) e I-BA16a (7 mg), ambos como um sólido.
[1401] I-BA16 (50 mg) foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xbridge 150 x 30 mm x 10 µm, Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN, B inicial: 55, B final: 85, Tempo do gradiente (min): 7, Tempo de manutenção de B 100% (min): 1, Taxa de fluxo (ml/min): 25) para gerar I-BA16 (4 mg) como um sólido.
[1402] I-BA16:
[1403] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,27 (dd, J = 2,8, 11,2 Hz, 1H), 2,03-1,60 (m, 12H), 1,51-1,28 (m, 10H), 1,27 (s,
3H), 1,24-1,05 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 1,00-0,80 (m, 4H).
[1404] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1405] LC-ELSD/MS Rt = 1,085 min em 2,0 min cromatografia, 30-90AB_2 min_E. (Fase móvel: 1,5 ml/4 litros de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 litros de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em uma taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1 x 30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50°C; ionização por MS: ESI; Detector: PDA & ELSD), pureza de 99%, MS-ESI calculada para C22H34N [M+H-H2O]+ 312, encontrada 312.
[1406] I-BA16a:
[1407] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,58-2,52 (m, 1H), 2,00- 1,60 (m, 14H), 1,51-1,28 (m, 10H), 1,26 (s, 3H), 1,24-0,98 (m, 4H), 0,96 (s, 3H); MS-ESI calculada para C22H34N [M+H- H2O]+ 312, encontrada 312.
[1408] A estrutura foi confirmada por NOE. Exemplo I-210 e I-210a: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,7S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a-dimetil- N-feniloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantreno-7- carboxamida (I-BA17) e (2R,4aS,4bR,6aS,7R,11aS,11bR,13aR)- 2-hidróxi-2,6a-dimetil-N-feniloctadecahidro-1H- ciclohepta[a]fenantreno-7-carboxamida (I-BA17a)
[1409] A uma solução de I-BA15 (200 mg, 0,6 mmol) em DCM
(10 ml) foram adicionados HATU (327 mg, 0,9 mmol) e Et3N (289 mg, 2,9 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 30 minutos. Anilina (85,4 mg, 0,9 mmol) foi adicionada na mistura de reação. A mistura de reação foi agitada por 48 horas a 20°C. A mistura de reação foi diluída por DCM (50 ml) e adicionada em água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar uma mistura de I-BA17 e I-BA17a (200 mg) como um sólido. A mistura de I- BA17 e I-BA17a (200 mg) foi purificada por SFC (Coluna: Phenomenex-Amilose-1 (250 mm x 30 mm, 5 µm), Condição: NH3H2O EtOH 0,1%, B inicial: 40%, B final: 40%) para gerar I-BA17 (27 mg) e I-BA17a (22 mg), ambos como um sólido.
[1410] I-BA17:
[1411] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,88-1,60 (m, 11H), 1,51- 1,28 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,25-1,18 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 1,07-0,80 (m, 5H); MS-ESI calculada para C28H42NO2 [M+H]+ 424, encontrada 424.
[1412] A estrutura foi confirmada por NOE.
[1413] I-B17a:
[1414] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 2,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,00-1,60 (m, 12H), 1,50-1,28 (m, 10H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,15 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,12-0,85 (m, 4H); MS-ESI calculada para C28H40NO [M+H-H2O]+ 406, encontrada 406.
[1415] A estrutura foi confirmada por NOE. Exemplo I-211: Síntese de (4aS,4bR,6aS,11aS,11bR,13aR)- 6a-metilhexadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantreno-2,7-diona (I-BB6) Síntese de I-BB2
[1416] A uma solução de I-BB1 (CAS # 33036-33-8) (50 g, 180 mmol) em DCM (500 ml) foram adicionados imidazol (18,3 g, 270 mmol) e TBSCl (40,6 g, 270 mmol) a 25°C. A solução foi agitada a 25°C por 16 horas. Água (300 ml) foi adicionada à mistura. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, e foi purificada por cromatografia em sílica gel (0-0,5% de EtOAc em PE) para gerar I-BB2 (100 g) como um sólido. Síntese de I-BB3
[1417] Uma solução de TMSCHN2 (19,0 ml, 38,0 mmol, 2 M em hexano) foi adicionada gota a gota a -20°C a uma solução agitada de I-BB2 (5 g, 12,7 mmol) e BF3·Et2O (8,00 ml, 63,5 mmol) em CH2Cl2 seco (50 ml). A mistura foi agitada a -15°C por 3 horas sob N2. A mistura de reação foi derramada em água gelada (100 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar I-BB3 (1,0 g, 27,1%) como um óleo.
[1418] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,71-3,53 (m, 1H), 2,70- 2,55 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,11-1,90 (m, 2H), 1,88- 1,48 (m, 13H), 1,46-1,15 (m, 8H), 1,08 (s, 3H), 1,07-0,83 (m, 3H). Síntese de I-BB4
[1419] Uma solução de TMSCHN2 (5,15 ml, 10,3 mmol, 2 M em hexano) foi adicionada gota a gota a -20°C a uma solução agitada de I-BB3 (1,0 g, 3,44 mmol) e BF3·Et2O (2,16 ml, 17,2 mmol) em CH2Cl2 seco (10 ml). A mistura foi agitada a -15°C por 3 horas sob N2. A mistura de reação foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, e evaporada para gerar I-BB4 (1,4 g) como um óleo. Síntese de I-BB5
[1420] À solução de I-BB4 (1,4 g, 3,7 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado 2 N HCl (1,85 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 3 h. A mistura foi extinta por NaHCO3 (30 ml, saturado) e Na2S2O3 (30 ml, saturado). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, e foi purificada por coluna flash (5-10% de EtOAc em PE) para gerar I-BB5 (220 mg, 19,6%) como um óleo.
[1421] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,71-3,59 (m, 1H), 3,09- 2,59 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,87- 1,54 (m, 13H), 1,52-1,31 (m, 10H), 1,15-1,06 (m, 2H), 1,05
(s, 3H). Síntese de I-BB6
[1422] A uma solução de I-BB5 (220 mg, 0,7 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (610 mg, 1,4 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 hora. A mistura foi extinta por NaHCO3 (30 ml, saturado) e Na2S2O3 (30 ml, saturado). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar I-BB6 (170 mg, 77,9%) como um sólido. O sólido (50 mg) foi purificado por separação por HPLC (coluna: Xbridge 150 x 30 mm x 10 µm, gradiente: 58-88% B (água (10 mM de NH4HCO3)-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar I- BB6 (7 mg, 14,0%) como um sólido.
[1423] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,05-3,00 (m, 1H), 2,65- 2,55 (m, 1H), 2,35-2,08 (m, 7H), 1,86-1,61 (m, 8H), 1,55- 1,39 (m, 6H), 1,29-1,10 (m, 4H), 1,09 (s, 3H); MS-ESI calculada para C20H31O2 [M+H]+ 303, encontrada 303. Exemplo I-212: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aS,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a-dimetil-N- fenil-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,9,10,11,11a,11b,12,13,13a- hexadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantreno-8-carboxamida (I- BC10)
Síntese de I-BC1
[1424] Uma solução gelada (-70°C) de diisopropilamina (25,0 g, 247 mmol) em THF anidro (300 ml) foi adicionado butillítio (98,8 ml, 247 mmol, 2,5 M em n-hexano) gota a gota a -70°C ao longo de um período por 20 min, durante o qual a temperatura foi mantida abaixo de -60°C. A temperatura interna foi elevada até 0°C e agitada a 0°C por 1 h. A uma solução agitada de I-N5 (20,0 g, 49,4 mmol) em THF anidro (240 ml) e diazoacetato de etila (28,1 g, 247 mmol) foi adicionado LDA (247 mmol, 1 M) gota a gota a -70°C ao longo de um período por 30 min, durante o qual a temperatura foi mantida abaixo de -60°C. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas. A seguir, ácido acético (14,8 g, 247 mmol) em THF (120 ml) foi adicionado gota a gota a -70°C, e depois a mistura reação foi aquecida até 15°C e agitada por 12 h. Água (400 ml) foi adicionada, e a solução aquosa extraída com EtOAc (2 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 300 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o produto como um óleo, e depois purificadas por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-BC1 (20,0 g, 78%) como um sólido.
[1425] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,28-4,15 (m, 2H), 3,63- 3,53 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 13H), 1,35-1,20 (m, 20H), 0,93- 0,80 (m, 8H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-BC2
[1426] A uma solução de I-BC1 (20,0 g, 38,5 mmol) em DME (300 ml) foi adicionado 1,1,1-tris (acetiloxi) di-ródio-1- il acetato (225 mg, 0,6 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura foi concentrada in vacuum para gerar I- BC2 (18,0 g) como um sólido.
[1427] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 13.58 (s, 1H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 4, 16 Hz, 1H), 2,29-2,17 (m, 3H), 2,00-1,87 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 10H), 1,45-1,12 (m, 22H), 0,06-0,03 (m, 8H). Síntese de I-BC3
[1428] A uma solução de I-BC2 (18,0 g, 36,6 mmol) em DCM (50 ml) e MeOH (150 ml) foi adicionado NaBH4 (2,8 g, 73,2 mmol) em 5 porções a 0°C. Após agitada a 0°C por 1 h, a reação foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (100 ml). A mistura foi extraída com DCM (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BC3 (18,0 g) como um óleo.
[1429] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,18-4,14 (m, 2H), 3,57- 3,49 (m, 2H), 2,25-1,25 (m, 20H), 1,20-0,80 (m, 20H), 0,05 (s, 6H). Síntese de I-BC4
[1430] A uma solução de I-BC3 (18,0 g) em DCM (150 ml) foram adicionados TEA (73,7 g, 730 mmol) e 1-metil-1H- imidazol (29,9 g, 365 mmol) a 20°C. A mistura foi resfriada até 0°C; MsCl (31,2 g, 273 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (300 ml). A mistura foi extraída com DCM (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar I-BC4 (3,1 g, 15%) como um óleo.
[1431] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,82 (s, 1H), 4,18-4,14 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,05-1,63 (m, 10H), 1,35-1,12 (m, 15H), 0,92-0,81 (m, 15H), 0,05 (s, 7H). Síntese de I-BC5
[1432] A uma solução de I-BC4 (3,0 g, 5,3 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado DBU (7 ml) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A mistura de reação foi derramada em água (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-2% de EtOAc em PE) para gerar I-BC5 (2,0 g, 80%) como um óleo.
[1433] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,55 (s, 1H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,65-3,50 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,38- 2,25 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 2H), 1,87-1,78(m, 1H), 1,68-1,38 (m, 10H), 1,30-1,10 (m, 10H), 1,00-0,75 (m, 16H), 0,04 (s, 6H). Síntese de I-BC6
[1434] A uma solução de I-BC5 (1,3 g, 2,7 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado TBAF (4,26 g, 16,3 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 55°C por 16 horas. A mistura foi resfriada e derramada em NH4Cl saturado (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada salmoura saturada (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-BC6 (1 g) como um óleo.
[1435] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,56 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70-3,55 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,35- 2,25 (m, 1H), 1,90-1,59 (m, 11H), 1,50-1,35 (m, 4H), 1,31- 1,16 (m, 9H), 1,05-0,91 (m, 6H). Síntese de I-BC7
[1436] A uma solução de I-BC6 (1 g) em DCM (20 ml) foram adicionados sílica gel (3 g) e PCC (1,19 g, 5,5 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 50 ml). O licor-mãe foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10 EtOAc em PE) para gerar I- BC7 (660 mg, 66%) como um óleo.
[1437] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,57 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,40-2,06 (m, 6H), 1,95-1,59 (m, 7H), 1,51-1,29 (m, 11H), 1,27 (s, 3H), 1,21-0,95 (m, 2H). Síntese de I-BC8
[1438] A uma solução de BHT (2,46 g, 11,2 mmol) em tolueno (5 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 2,8 ml, 5,6 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e usada diretamente como uma solução de MAD sem purificação adicional. À solução de MAD (5,60 mmol) foi adicionada uma solução de I-BC7 (650 mg, 1,8 mmol) em DCM anidro (10 ml) gota a gota a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h sob N2, MeMgBr (1,8 ml, 5,4 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -70°C. A solução resultante foi agitada a -70°C por mais 2 horas. A mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso saturado (50 ml) abaixo de 10°C e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto que foi purificado por coluna (PE/EtOAc = 6/1) para gerar I-BC8 (540 mg, 80%) como um óleo.
[1439] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,56 (s, 1H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,03- 1,95 (m, 1H), 1,92-1,59 (m, 6H), 1,51-1,20 (m, 18H), 1,04 (s, 3H), 1,02-0,85 (m, 5H). Síntese de I-BC9
[1440] Uma solução de I-BC8 (540 mg, 1,4 mmol) e NaOH (287 mg, 7,2 mmol) em THF/MeOH/água (5 ml/5 ml/5 ml) foi agitada por 16 horas a 40°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BC9 (450 mg, 90%) como um sólido.
[1441] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,69 (s, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,95-1,59 (m, 9H), 1,50-1,35 (m, 6H), 1,34-1,20 (m, 10H), 1,06 (s, 3H), 1,05-0,80 (m, 3H). Síntese de I-BC10
[1442] A uma solução de I-BC9 (200 mg, 0,6 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados HATU (329 mg, 0,9 mmol) e Et3N (291 mg, 2,9 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 30 minutos. Anilina (85,9 mg, 0,9 mmol) foi adicionada na mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 5 horas. A mistura de reação foi dividida entre DCM (50 ml) e água (100 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Combiflash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-BC10 (100 mg, 41%) como um sólido.
[1443] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,95-1,65 (m, 9H), 1,51-1,26 (m, 14H), 1,09-0,85 (m, 6H); MS-ESI calculada para C28H40NO2 [M+H]+ 422, encontrada 422. Exemplo I-213 e I-213a: Síntese de (2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a-dimetil- N-feniloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantreno-8- carboxamida (I-BC11) e (2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)- 2-hidróxi-2,6a-dimetil-N-feniloctadecahidro-1H- ciclohepta[a]fenantreno-8-carboxamida (I-BC11a)
[1444] A uma solução de I-BC10 (70 mg, 0,17 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado Pd/C (20 mg, seco). 103,42 kPa de hidrogênio a 25°C por 16 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido (70 mg, 100%). A mistura foi purificada por SFC (Coluna: Phenomenex-Amilose-1 (250 mm x 30 mm, 5 mm), Condição: NH3H2O EtOH 0,1%, B inicial: 40%, B final: 40%, Taxa de fluxo (ml/min): 50) para gerar I-BC11 (rt = 3,284 min, 42 mg, 60%) e I-BC11a (10 mg, 14%), ambos como sólidos.
[1445] I-BC11:
[1446] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 12H), 1,50-1,25 (m, 14H), 1,24-0,94 (m, 5H), 0,88 (s, 3H); MS-ESI calculada para C28H42NO2 [M+H]+ 424, encontrada 424.
[1447] I-BC11a:
[1448] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12-7,00 (m, 2H), 2,52-2,49 (m, 1H), 1,96-1,60 (m, 11H), 1,50-1,24 (m, 14H), 1,15-0,80 (m, 9H); MS-ESI calculada para C28H40NO [M+H-H2O]+ 406, encontrada 406. Sinal de NOE entre H1 e H3 indica H1 e H3 devem ser cis-. Exemplo I-214 e I-214a: Síntese de 1- ((2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-8-il)etan-1- ona (I-BC14a) e 1-((2R,4aS,4bR,6aR,8R,11aS,11bR,13aR)-2- hidróxi-2,6a-dimetiloctadecahidro-1H- ciclohepta[a]fenantren-8-il)etan-1-ona (I-BA14b)
Síntese de I-BC12
[1449] A uma solução de I-BC9 (250 mg, 0,7 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados HATU (410 mg, 1,1 mmol), TEA (363 mg, 3,6 mmol) e metóxi(metil)amina (139 mg, 1,4 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 40°C por 16 horas. A reação foi derramada em água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar I-BC12 (250 mg) como um óleo.
[1450] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,62 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,95-1,59 (m, 8H), 1,45-1,28 (m, 12H), 1,27 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,00-0,85 (m, 3H). Síntese de I-BC13
[1451] A uma solução de I-BC12 (250 mg, 0,6 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionado MeMgBr (1 ml, 3,0 mmol, 3 M em éter) gota a gota a 0°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 30 min. A reação foi lentamente derramada em ácido cítrico saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar I-BC13 (150 mg, 70%) como um sólido.
[1452] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 6,39 (s, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,95-1,60 (m, 9H), 1,50-1,24 (m, 14H), 1,08 (s, 3H), 1,05-0,75 (m, 5H). Síntese de I-BC14a e I-BC14b
[1453] A uma solução de I-BC13 (150 mg, 0,4 mmol) em THF (5 ml) e EtOAc (5 ml) foi adicionado Pd/C seco (20 mg) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas sob 103,42 kPa. A mistura foi filtrada e o licor-mãe foi concentrado para gerar um óleo (150 mg, 100%). O óleo (50 mg, 0,14 mmol) foi purificado por coluna flash (0-12% de EtOAc em PE) para gerar I-BC14a (2 mg, 4%) e I-BC14b (15 mg, 30%), ambos como um sólido.
[1454] I-BC14a:
[1455] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,75-2,60 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 7H), 1,51-1,35 (m, 9H), 1,34-1,15 (m, 9H), 1,10-0,80 (m, 9H); MS-ESI calculada para C23H37O [M+H- H2O]+ 329, encontrada 329.
[1456] Sinal de NOE entre H1 e H3 indica H1 e H3 devem ser cis-.
[1457] I-BC14b:
[1458] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,75-2,60 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 9H), 1,51-1,35 (m, 8H), 1,34-1,15 (m, 9H), 1,14-0,94 (m, 5H), 0,84 (s, 3H); MS-ESI calculada para C23H37O [M+H-H2O]+ 329, encontrada 329. Exemplo I-215 e I-215a: Síntese de 1-(2- ((2R,4aS,4bR,6aR,8S,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-8-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-BC17) e 1-(2- ((2R,4aS,4bR,6aR,8R,11aS,11bR,13aR)-2-hidróxi-2,6a- dimetiloctadecahidro-1H-ciclohepta[a]fenantren-8-il)-2-
oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (I-BC17a) Síntese de I-BC15
[1459] A uma solução de I-BC14 (100 mg, 0,29 mmol) em MeOH (10 ml) foram adicionados HBr (10 mg, 0,05 mmol, 40%) e Br2 (48,4 mg, 0,3 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi adicionada em NaHCO3 saturado/água (20 ml/20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar I-BC15 (120 mg), que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de I-BC16 e I-BC16a
[1460] A uma solução de I-BC15 (120 mg) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (77,8 mg, 0,56 mmol) e 1H-pirazol-4- carbonitrila (52,5 mg, 0,56 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi adicionada em NH4Cl saturado (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml) e salmoura saturada (100 ml), seca sobre
Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge 150 x 25, 5 µm, Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN, B inicial: 58, B final: 88, Tempo do gradiente (min): 8, Tempo de manutenção de B 100% (min): 2, Taxa de fluxo (ml/min): 25) para gerar I-BC16a (13 mg, 11%) e I-BC16 (13 mg, 11%), ambos como um sólido.
[1461] I-BC16a:
[1462] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 11H), 1,51-1,28 (m, 12H), 1,26 (s, 3H), 1,15-0,90 (m, 5H), 0,87 (s, 3H); MS-ESI calculada para C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, encontrada 420. Sinal de NOE entre H1 e H2 indica H1 e H2 devem ser cis-.
[1463] I-BC16:
[1464] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,87 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,04 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 11H), 1,51-1,20 (m, 14H), 1,15-0,90 (m, 6H), 0,87 (s, 3H); MS-ESI calculada para C27H38N3O [M+H-H2O]+ 420, encontrada
420. Exemplo I-215: Dados biológicos Inibição por esteróide da ligação de TBPS
[1465] Foram descritos ensaios de ligação de [35S]-t- Butilbiciclofosforotionato (TBPS) usando membranas corticais de cérebro de rato na presença de 5 μM de GABA (Gee e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson e cols., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H e cols., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).
[1466] Resumidamente, os córtices são rapidamente removidos após decapitação de ratos Sprague-Dawley anestesiados com dióxido de carbono (200-250 g). Os córtices são homogeneizados em 10 volumes de sacarose 0,32 M gelada usando um homogeneizador de vidro/teflon e centrifugados a
1.500 x g por 10 min a 4°C. Os sobrenadantes resultantes são centrifugados a 10.000 x g por 20 min a 4°C para obter os péletes de P2. Os péletes de P2 são ressuspensos em tampão de 200 mM de NaCl/50 mM de fosfato de Na-K pH 7,4 e centrifugados a 10.000 x g por 10 min a 4°C. Esse procedimento lavagem é repetido duas vezes e os péletes são ressuspensos em 10 volumes de tampão. Alíquotas (100 μl) das suspensões de membrana são incubadas com 3 nM de [35S]-TBPS e alíquotas de 5 μl de fármaco de teste dissolvidas em sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,5% final) na presença de 5 μM de GABA. A incubação é levada até um volume final de 1,0 ml com tampão. A ligação não específica é determinada na presença de 2 μM de TBPS não marcado e variou de 15 a 25%. Após uma incubação de 90 min em temperatura ambiente, os ensaios são terminados por filtração através de filtros de fibra de vidro (Schleicher e Schuell Nº 32) usando uma colheitadeira de células (Brandel) e enxaguados três vezes com tampão gelado. A radioatividade ligada ao filtro é medida por espectrometria de cintilação líquida. A curva não linear que ajusta os dados globais para cada fármaco ponderados para cada concentração é feita usando Prism (GraphPad). Os dados são ajustados para um modelo de inibição parcial, ao invés de um modelo de inibição plena, se a soma de quadrados for significantemente menor por teste F. Similarmente, os dados são ajustados para um modelo de inibição de dois componentes, ao invés de um modelo de inibição de um componente, se a soma de quadrados for significantemente menor por teste F. A concentração de composto de teste que produz 50% de inibição (IC50) de ligação específica e a extensão máxima da inibição (Imax) são determinadas para os experimentos individuais com o mesmo modelo usado para os dados globais e então as médias ± SEMs dos experimentos individuais são calculados. Picrotoxina serve como o controle positivo para esses estudos, na medida em que foi demonstrado que inibe robustamente a ligação de TBPS.
[1467] Vários compostos são ou podem ser avaliados para determinar seu potencial como moduladores da ligação de [35S]-TBPS in vitro. Esses ensaios são ou podem ser realizados de acordo com os procedimentos discutidos acima.
[1468] Nas Tabelas I-4, I-5, e I-6 abaixo, A indica uma IC50 de µTBPS (uM) < 0,01 µM, B indica uma IC50 de TBPS (uM) de 0,01 µM até < 0,1 µM, C indica uma IC50 de TBPS (µM) de 0,1 µM até < 1,0 µM, D indica uma IC50 de TBPS (µM) de 1,0 µM até < 10 µM e E significa ≥ 10 µM. Tabela I-4 IC50 de Exemplo ID ESTRUTURA TBPS (µM) I-1 I-A7 B I-2 I-A8 B
I-3 I-B6 D
I-4 I-C4 C
I-5 I-C5 D
I-6 I-C6 C
I-7 I-7 B
I-8 I-8 B
I-9 I-9 B
I-10 I-10 B
I-11 I-11 C
I-12 I-12 B
I-13 I-E4 C
I-14 I-14 B
I-15 I-15 B
I-16 I-16 D
I-17 I-17 B
I-18 I-D7 A
I-19 I-D9 A
I-20 I-20 C
I-21 I-G14 B
I-22 I-G16 A
I-23 I-23 B
I-24 I-M3 C
I-25 I-25 B
I-26 I-26 C
I-27 I-27 B
I-28 I-H5 D
I-34 I-K2 B
I-35 I-L6 D
I-37 I-L8 D
I-38 I-L9 D
I-39 I-39 D
I-40 I-40 C
I-49 I-N11 B
I-50 I-50 D
I-53 I-53 D
I-57 I-B11 B
I-58 I-P9 C
I-59 I-L14 C
I-60 I-L17 B
I-61 I-L19 A
I-62 I-Q8a
I-63 I-Q8
I-65 I-R14 C
I-67 I-R17 D
I-69 I-R21 C
I-70 I-S3 C
I-72 I-R24 D
I-73 I-R26
I-74 I-T6a C
I-75 I-U11 C
I-10a I-10a C
I-11a I-11a D
I-18a I-D7a C
I-20a I-20a C
I-22a I-G16a B
I-23a I-23a D
I-49a I-N11a D
I-67a I-R17a D
I-70a I-S3a
I-72a I-R24a
I-1a I-A3 C
Tabela I-5 IC50 ID do de Exemplo ESTRUTURA Composto TBPS (µM)
I-101 I-AA6 D
I-101a I-AA6a D
I-102 I-AA8 C
I-102a I-AA8a
I-103 I-103 C
I-103a I-103a D
I-104 I-AA10 C
I-105 I-105 D
I-106 I-106 C
I-107 I-107 D
I-107a I-107a D
I-108 I-AB1 D
I-108a I-AB1a D
I-113 I-AC8 D
I-113a I-AC8a D
I-114 I-AC9 D
I-114a I-AC9a
I-115 I-AD8 D
I-115a I-AD8a D
I-116 I-AD10 D
I-116a I-AD10a
I-117 I-117 C
I-118 I-118 D
I-119 I-AC11 C
I-120 I-AC12
I-121 I-AC14 C
I-122 I-AA11 D
I-123 I-AA12 D
Tabela I-6 IC50 de ID do Exemplo ESTRUTURA TBPS Composto (µM)
I-201 I-BA3 C
I-202 I-BA5a D
I-202a I-BA5b C
I-203 I-BA6a D
I-203a I-BA6 C
I-206 I-BA9a B
I-205 I-BA11 B
I-207 I-BA11a B
I-208 I-BA12 D
I-209 I-BA16a D
I-209 I-BA16 B
I-210 I-BA17 B
I-210a I-BA17a C
I-211 I-BB6
I-213 I-BC11 D
I-213a I-BC11a D
I-214 I-BC14a C
I-214a I-BC14b D
I-215 I-BC16 C
I-215a I-BC16a C
Exemplo II-1 e II-2: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetil-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)etan- 1-ona (II-C2a) e 1-((1S,3aS,3bS,8R,10aR,10bS,12aS)-8- hidróxi-8,10a,12a-trimetil- 1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)etan- 1-ona (II-C2b)
Síntese de II-A1 e II-B1
[1469] Uma solução gelada (-70°C) de LDA (139 ml, 1,0 M, 139 mmol, recém preparada) foi adicionada a uma solução agitada de Pregn-5-eno-3,20-diona, 20-(1,2-etanodiil acetal) cíclico (CAS # 1427208-28-3) (10 g, 27,8 mmol) e diazoacetato de etila (15,8 g, 139 mmol) em THF (160 ml) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 2 h. A seguir, ácido acético (8,34 g, 139 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado, a mistura foi então aquecida até 20°C e agitada por 16 horas. Água (300 ml) e PE (200 ml) foram adicionados, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (200 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o produto (13 g) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[1470] A uma solução do produto (12 g, 25,3 mmol) em DME
(100 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (335 mg, 0,76 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-20% de EtOAc em PE) para gerar a mistura II-A1 e II-B1 (6,8 g) como um sólido.
[1471] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 12.8-12,6 (m, 0,2H), 5,69-5,44 (m, 1H), 4,29-4,10 (m, 2H), 4,04-3,82 (m, 4H), 3,44-3,17 (m, 0,8H), 2,99-2,65 (m, 1H), 2,48-1,96 (m, 4H), 1,85-1,61 (m, 6H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,34-1,14 (m, 12H), 1,02-0,96 (m, 3H), 0,79 (s, 3H). Síntese de II-A2 e II-B2
[1472] A uma mistura de II-A1 e II-B1 (6,8 g, 15,2 mmol) em MeOH (150 ml) foram adicionados H2O (50 ml) e NaOH (6,08 g, 152 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada. A seguir, H2O (150 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (150 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-2% de EtOAc em DCM) para gerar o produto II- A2 (1,5 g, 26% de rendimento) como um sólido e o produto II- B2 (900 mg, 16% de rendimento) como um sólido, e os produtos da mistura II-A2 e II-B2 (1,5 g) como um sólido.
[1473] II-A2:
[1474] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,04-3,82 (m, 4H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,49-2,25 (m, 4H), 2,20-1,97 (m, 3H), 1,84-1,59 (m, 7H), 1,56-1,37 (m, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,26-1,03 (m, 4H), 1,00 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
[1475] II-B2:
[1476] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,05-3,83 (m, 4H), 3,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,24-2,01 (m, 3H), 1,89- 1,60 (m, 7H), 1,57-1,39 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,28-1,02 (m, 5H), 0,99 (s, 3H), 0,79 (s, 3H). Síntese de II-C1a e II-C1b
[1477] A uma solução de BHT (10,6 g, 48,3 mmol) em tolueno (100 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado trimetilalumínio (2 M em tolueno, 12,0 ml, 24,1 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e usada diretamente como uma solução de MAD sem purificação adicional. À solução de MAD foi adicionada uma solução de II-A2 (3,0 g, 8,0 mmol) em DCM anidro (20 ml) gota a gota a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h sob N2, MeMgBr (8,03 ml, 24,1 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -70°C. A solução resultante foi agitada a -70°C por mais 2h. A mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso saturado (100 ml) abaixo de 10°C e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto. O resíduo foi triturado com PE (20 ml) a 20°C para gerar II-C1a e II- C1b (3,3 g) como um sólido, que foi usado sem purificação adicional e usado diretamente para a etapa seguinte. Síntese de II-C2a e II-C2b
[1478] A uma solução de II-C1a e II-C2b (3,3 g, 8,5 mmol) em THF (50 ml) foram adicionados 12 M de HCl (3 ml, 36,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (50 ml) e o pH ajustado até 9 com Na2CO3 sólido (20 g). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (20-100% de EtOAc em PE) para gerar II- C1a (600 mg) como um sólido e II-C2b (1,0 g, 34%) como um sólido.
[1479] II-C2b:
[1480] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,92-1,50 (m, 8H), 1,49-1,32 (m, 6H), 1,30-1,19 (m, 7H), 0,91 (s, 3H), 0,63 (s, 3H); pureza por ELSD de 99%, MS-ESI calculada para C23H35O [M-H2O+H]+ 327, encontrada 327.
[1481] II-C1a:
[1482] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,45 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22-1,85 (m, 9H), 1,78-1,60 (m, 4H), 1,55-1,35 (m, 7H), 1,32-1,16 (m, 8H), 0,88 (s, 3H), 0,63 (s, 3H); ELSD, pureza de 99%, MS-ESI calculada para C23H35O [M-H2O+H]+ 327, encontrada 327. Exemplo II-3: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-C3)
[1483] A uma mistura de II-C2a (300 mg, 0,9 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (seco, 30 mg) sob Ar. 344,73 kPa de hidrogênio a 50°C por 2 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por coluna flash (15-20% de EtOAc em PE) para gerar II-C3 (113 mg, 38%) como um sólido.
[1484] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,10 (m, 4H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,74-1,49(m, 7H), 1,48-1,00 (m, 16H), 0,95-0,80 (m, 1H), 0,78-0,20 (m, 4H), 0,60 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C23H37O [M-H2O+H]+ 329, encontrada 329. Exemplo II-4: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-C5) Síntese de II-C4
[1485] A uma solução de II-C3 (90 mg, 0,3 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (10,3 mg, 0,05 mmol, 40%) e Br2 (41,5 mg, 0,3 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 15°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (30 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-C4 (110 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[1486] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,96-3,85 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 1,91-1,62 (m, 9H), 1,34-1,15 (m, 15H), 1,00-0,86 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 4H), 0,62 (s, 3H). Síntese de II-C5
[1487] A uma solução de II-C4 (110 mg, 0,3 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (48,1 mg, 0,5 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (71,3 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto (100 mg) como um óleo. O produto foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-C5 (52,8 mg, 59%) como um sólido.
[1488] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 48,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,82-1,58 (m, 7H), 1,53-1,34 (m, 4H), 1,33-1,07 (m, 12H), 1,00-0,88 (m, 1H), 0,87-0,77 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,65 (s, 3H); ELSD, pureza de 99%; MS-ESI calculada para C27H38ON3 [M+H-H2O]+ 420, encontrada 420. Exemplo II-5: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bS,7R,10aR,10bS,12aS)-7-hidróxi-10a,12a-dimetil- 1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)etan- 1-ona (II-B4)
Síntese de II-B3
[1489] A uma solução de II-B2 (700 mg, 1,9 mmol) em THF (20 ml) a -70°C foi adicionado K-selectride (5,6 ml, 5,6 mmol, 1 M em THF). A mistura de reação foi agitada a -70°C por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-30% de EtOAc em PE) para gerar o produto II-B3 (500 mg, 71%) como um sólido.
[1490] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,51 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,02-3,86 (m, 5H), 2,45 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,31-2,16 (m, 2H), 2,12-1,93 (m, 3H), 1,85-1,61 (m, 7H), 1,38-1,27 (m, 7H), 1,18-1,00 (m, 6H), 0,94 (s, 3H), 0,79 (s, 3H). Síntese de II-B4
[1491] A uma solução de II-B3 (500 mg, 1,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado HCl (3,30 ml, 13,2 mmol, 4 M em H2O). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto II-B4 (450 mg) como um sólido.
[1492] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,51 (d, J = 4,0 Hz,
1H), 3,93 (s, 1H), 2,54 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10-2,05 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 5H), 1,51-1,29 (m, 5H), 1,23-0,98 (m, 5H), 0,93 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). Exemplo II-6: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,7R,10aS,10bS,12aS)-7-hidróxi-10a,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-B5)
[1493] A uma solução de II-B4 (200 mg, 0,6 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C seco (100 mg) sob N2. A mistura de reação foi desgaseificada e preenchida novamente com H2. 344,73 kPa de hidrogênio a 50°C por 16 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada para remover Pd(OH)2/C e eluída com EtOAc (10 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-30% de EtOAc em PE) para gerar o produto II-B5 (66,8 mg, 33%) como um sólido.
[1494] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,09-3,98 (m, 1H), 2,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,08 (m, 4H), 2,07-1,93 (m, 3H), 1,72-1,60 (m, 6H), 1,53-1,09 (m, 13H), 1,01-0,88 (m, 1H), 0,83-0,72 (m, 4H), 0,59 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS- ESI calculada para C22H35O [M+H-H2O]+ 315, encontrada 315. Exemplo II-7: Síntese de 1-
((1S,3aS,3bR,5aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-C6)
[1495] A uma mistura de II-C2b (350 mg, 1,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (seco, 100 mg) sob Ar. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. 344,73 kPa de hidrogênio a 50°C por 12 horas foram aplicados à solução resultante. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (15-20% de EtOAc em PE) para gerar II-C6 (260,9 mg, 75%) como um sólido.
[1496] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,11-2,06 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 9H), 1,53-1,28 (m, 5H), 1,25-0,84 (m, 11H), 0,82-0,72 (m, 4H), 0,60 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C23H37O [M-H2O+H]+ 329, encontrada 329. Exemplo II-8: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-C8)
Síntese de II-C7
[1497] A uma solução de II-C6 (200 mg, 0,56 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (23,0 mg, 0,1 mmol) e Br2 (92,3 mg, 0,6 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 15°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (20 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar II-C7 (245 mg) como um óleo. Ele foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-C8
[1498] A uma solução de II-C7 (245 mg, 0,6 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (53,6 mg, 0,6 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (158 mg, 1,12 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-C8 (39,5 mg, 16%) como um sólido.
[1499] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 44,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 9H), 1,45-1,15 (m, 13H), 1,05-0,79 (m, 7H), 0,66 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C27H40N3O2 [M+H]+ 438, encontrada 438.
Exemplo II-9 e II-10: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bS,7R,10aR,10bS,12aS)-7-hidróxi-7,10a,12a- trimetil-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)etan- 1-ona (II-D2a) e 1-((1S,3aS,3bS,7S,10aR,10bS,12aS)-7- hidróxi-7,10a,12a-trimetil- 1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)etan- 1-ona (II-D2b) Síntese de II-D1a e II-D1b
[1500] A uma solução de II-B2 (2,6 g, 7,0 mmol) em THF anidro (100 ml) a 0°C sob N2 foi adicionado MeMgBr (6,96 ml, 20,9 mmol, 3 M em éter etílico) gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada a 20°C por mais 2h. A mistura de reação foi derramada em NH4Cl aquoso saturado (100 ml) abaixo de 10°C e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar II-D1a e II-D1b (2,5 g) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-D2a e II-D2b
[1501] A uma solução de II-D1a e II-D1b (2,5 g, 6,4 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado HCl (10 ml, 6,4 mmol). A solução resultante foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 ml) e o pH ajustado até 9 com Na2CO3 sólido (30 g). O produto foi extraído com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o produto. O resíduo foi purificado por Combiflash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar II-D2a (1,1 g) e II-D2b (520 mg) como sólidos. II-D2a (100 mg) foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Agela DuraShell 150 mm, 25 mm, 5 µm; Condição: água (NH3 0,04% H2O + 10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 66; B final: 96; Tempo do gradiente (min): 8,5; Tempo de manutenção de B 100% (min): 2) para gerar II-D2a (65 mg) como um sólido.
[1502] II-D2a: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,40 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,25- 1,93 (m, 8H), 1,76-1,55 (m, 6H), 1,53-1,15 (m, 10H), 1,14- 1,00 (m, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,64 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C23H35O [M+H]+ 327, encontrada 327.
[1503] II-D2b: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,25-1,95 (m, 8H), 1,85-1,56 (m, 6H), 1,52-1,15 (m, 10H), 1,14-1,00 (m, 2H), 0,93 (s, 3H), 0,64 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C23H35O [M+H]+ 327, encontrada 327. Exemplo II-11: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,7S,10aS,10bS,12aS)-7-hidróxi-7,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-
il)etan-1-ona (II-D3b)
[1504] A uma solução de II-D2b (120 mg, 0,3 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (seco, 30 mg) sob Ar. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (344,73 kPa) a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por coluna flash (15-20% de EtOAc em PE) para gerar II- D3b (25,3 mg, 21%) como um sólido.
[1505] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,50 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-1,94 (m, 6H), 1,83-1,60 (m, 6H), 1,55-1,30 (m, 7H), 1,25-0,85 (m, 11H), 0,81 (s, 3H), 0,76-0,65 (m, 1H), 0,59 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C23H37O [M+H]+ 329, encontrada 329. Exemplo II-12: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,7R,10aS,10bS,12aS)-7-hidróxi-7,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-D3a)
[1506] A uma mistura de II-D2a (150 mg, 0,4 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (seco, 30 mg) sob Ar. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (344,73 kPa) a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por coluna flash (15-20% de EtOAc em PE) para gerar II-D3a (104 mg, 69%) como um sólido.
[1507] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,11 (m, 4H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,79-1,47 (m, 7H), 1,45-1,07 (m, 15H), 1,02-0,88 (m, 2H), 0,84-0,73 (m, 4H), 0,59 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C23H37O [M+H]+ 329, encontrada 329. Exemplo II-13: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aS,7R,10aS,10bS,12aS)-7-hidróxi-7,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-D5a) Síntese de II-D4a
[1508] A uma solução de II-D3a (150 mg, 0,4 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (17,3 mg, 0,09 mmol, 40% em água) e Br2 (69,2 mg, 0,4 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 25°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (50 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro,
filtrada e concentrada para gerar II-D4a (180 mg) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[1509] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,96-3,87 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17 (q, J = 11,2 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,55-1,10 (m, 16H), 1,05-0,75 (m, 5H), 0,62 (s, 3H). Síntese de II-D5a
[1510] A uma solução de II-D4a (180 mg, 0,4 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (116 mg, 0,8 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (78,7 mg, 0,8 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 25°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (30 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar produto. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-20% de EtOAc em PE) para gerar o produto. O produto foi purificado por HPLC preparativa para gerar II-D5a (59,6 mg, 32%) como um sólido.
[1511] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 49,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,55-1,12 (m, 15H), 1,05-0,90 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 4H), 0,65 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C27H40N3O2 [M+H]+ 438, encontrada 438. Exemplo II-14: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aS,7S,10aS,10bS,12aS)-7-hidróxi-7,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-D5b)
Síntese de II-D4b
[1512] A uma solução de II-D3b (150 mg, 0,4 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (17,3 mg, 0,09 mmol, 40% em água) e Br2 (69,2 mg, 0,4 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 25°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (50 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-D4b (180 mg) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[1513] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,96-3,87 (m, 2H), 2,80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,82-1,60 (m, 7H), 1,53-0,82 (m, 17H), 0,81 (s, 3H), 0,78- 0,66 (m, 1H), 0,62 (s, 3H). Síntese de II-D5b
[1514] A uma solução de II-D4b (180 mg, 0,4 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (116 mg, 0,8 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (78,7 mg, 0,8 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 25°C. A mistura de reação foi adicionada em NH4Cl saturado (30 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar produto. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-20%
de EtOAc em PE) para gerar o produto. O produto foi purificado por HPLC preparativa para gerar II-D5b (86,2 mg, 46%) como um sólido.
[1515] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 49,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,85-1,62 (m, 6H), 1,55-1,20 (m, 12H), 1,19-0,82 (m, 9H), 0,85-0,67 (m, 1H), 0,65 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C27H40N3O2 [M+H]+ 438, encontrada 438. Exemplo II-15 e II-16: Síntese de (1S,3aS,3bR,5aR,10aS,10bR,12aS)-1-acetil-12a- metilhexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-8(1H)- ona (II-E7a) e (1S,3aS,3bR,5aR,10aS,10bR,12aS)-1-acetil- 12a-metilhexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen- 7(1H)-ona (II-E7b)
Síntese de II-E2
[1516] A uma solução de II-E1 (CAS # 1430063-75-4) (10 g, 32,8 mmol) em DCM (40 ml) foram adicionados imidazol (4,46 g, 65,6 mmol) e TBSCl (9,88 g, 65,6 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com NH4Cl saturado (2 x 60 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar II-E2 (8,2 g, 82%) como um sólido.
[1517] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,73-3,62 (m, 1H), 2,60 (t, J = 14,0 Hz, 1H), 2,29-2,06 (m, 5H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,61-1,44 (m, 6H), 1,36-1,09 (m, 11H), 0,87 (s, 9H), 0,67 (s, 3H), 0,06-0,03 (m, 6H). Síntese de II-E3
[1518] A uma solução de DIPA (2,40 g, 23,8 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado BuLi (9,5 ml, 2,5 M em hexano, 23,8 mmol) a -70°C. A mistura foi aquecida até 0°C e agitada a 0°C por 1 h. Uma solução (-70°C) gelada de LDA (23,8 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de II-E2 (2 g, 4,8 mmol) e 2-diazoacetato de etila (2,71 g, 23,8 mmol) em THF (20 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. A seguir, ácido acético (1,42 g, 23,8 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado e a mistura foi então aquecida até 20°C. Água (60 ml) foi adicionado e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida para gerar II-E3 (2,54 g) como um óleo. Síntese de II-E4a e II-E4b
[1519] A uma solução de II-E3 (2,54 g) em DME (10 ml) foi adicionado Rh2(OAc)4 (31,5 mg, 0,071 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (30 ml), salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar II-E4a e II-E4b (2,8 g) como um sólido. Síntese de II-E5a e II-E5b
[1520] A uma mistura de uma mistura de II-E4a e II-E4b (2,8 g, 5,5 mmol) em MeOH/THF/H2O (20 ml/20 ml/5 ml) foi adicionado NaOH (2,21 g, 55,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 12 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (4 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 ml), salmoura saturada (60 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar II-E5a e II-E5b (1,6 g) como um sólido. Síntese de II-E6a e II-E6b
[1521] A uma solução de uma mistura de II-E5a e II-E5b (1,6 g, 3,7 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado TBAF.3H2O (5,74 g, 18,4 mmol) a 15°C. Após agitação da solução a 55°C por 12 horas, a mistura foi derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar II-E6a e II-E6b (900 mg, 76%) como um sólido.
Síntese de II-E7a e II-E7b
[1522] A uma solução de uma mistura de II-E6a e II-E6b (900 mg, 2,8 mmol) em DCM (30 ml) foram adicionados sílica gel (1,8 g) e PCC (1,21 g, 5,64 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 12 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (3 x 20 ml). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar o produto. O produto foi purificado por SFC para gerar II-E7a (336,5 mg, 37%) e II- E7b (336,5 mg, 37%) como sólidos.
[1523] II-E7a:
[1524] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,63-2,43 (m, 4H), 2,38- 2,24 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 4H), 2,05-1,85 (m, 4H), 1,79- 1,60 (m, 7H), 1,53-1,36 (m, 3H), 1,28-1,02 (m, 6H), 0,63 (s, 3H); pureza por ELSD, 98,30%; MS-ESI calculada para C21H33O2 [M+H]+ 317, encontrada 317.
[1525] II-E7b:
[1526] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,03 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 7H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,73-1,58 (m, 8H), 1,50-0,96 (m, 9H), 0,63 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C21H33O2 [M+H]+ 317, encontrada 317. Exemplo II-17a e Exemplo II-17: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,7R,10aS,10bR,12aS)-7-hidróxi-7,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-E8a) e 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,10aS,10bR,12aS)-7-hidróxi-7,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-E8)
[1527] A uma solução de 2, 6-di-terc-butil-4-metilfenol (1,25 g, 5,7 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionada gota a gota AlMe3 (1,42 ml, 2,8 mmol, 2 M em tolueno) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 min. A reação de MAD foi usada para etapa seguinte. Uma solução de II-E7b (300 mg, 0,9 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi adicionada gota a gota à solução de MAD (1,36 g, 2,8 mmol) a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, MeMgBr (0,946 ml, 2,8 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -70°C e agitação a - 70°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso saturado (15 ml) abaixo de 10°C. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, e evaporadas sob pressão reduzida para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (10-30% de EtOAc em PE) para gerar II-E8a (160 mg) e II-E8 (120 mg) como sólidos. II-E8 (120 mg) foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xbridge 150 x 30 mm x 10 µm); Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 60%; final 90%) para gerar II-E8 (37,5 mg) como um sólido.
[1528] II-E8a: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,08 (m, 4H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,90-1,59 (m, 7H), 1,52-1,34 (m, 6H), 1,32-0,88 (m, 13H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSD de 95,68%, MS-ESI calculada para C22H35O [M-H2O+H]+ 315,27, encontrada 315,3.
[1529] II-E8: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,52 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,22-1,95 (m, 6H), 1,92-1,55 (m, 7H), 1,49-1,28 (m, 6H), 1,27-0,76 (m, 12H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSD de 99%, MS-ESI calculada para C22H35O [M- H2O+H]+ 315,27, encontrada 315,3. Exemplo II-18a: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,7R,10aS,10bR,12aS)-7-hidróxi-7,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-E10a) Síntese de II-E9a
[1530] A uma solução de II-E8a (85 mg, 0,3 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (10,2 mg, 0,05 mmol) e Br2 (40,8 mg, 0,3 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (20 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-E9a (105 mg) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-E10a]
[1531] A uma solução de II-E9a (105 mg, 0,3 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (47,5 mg, 0,5 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado K2CO3 (70,4 mg, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-E10a (30,5 mg, 28%) como um sólido.
[1532] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 17,6, 47,6 Hz, 2H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 7H), 1,32-1,12 (m, 11H), 1,09-0,80 (m, 4H), 0,68 (s, 3H); pureza por LC-ELSD, 99,30%, MS-ESI calculada para C26H38N3O2 [M-H2O+H]+ 424,29, encontrada 424,3. Exemplo II-18: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,10aS,10bR,12aS)-7-hidróxi-7,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-E10) Síntese de II-E9
[1533] A uma solução de II-E8 (55 mg, 0,2 mmol) em MeOH (1 ml) foram adicionados HBr (6,60 mg, 0,03 mmol) e Br2 (26,4 mg, 0,2 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (10 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-E9 (68,0 mg) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-E10
[1534] A uma solução de II-E9 (68,0 mg, 0,2 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (30,7 mg, 0,3 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado K2CO3 (45,5 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto. O produto foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-E10 (10 mg) como um sólido. O sólido (10 mg) foi ainda purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge 150 x 25, 5 µm); Condição: água (10 mM de NH4HCO3)- ACN; B inicial: 53%; final 79%) para gerar II-E10 (8,2 mg) como um sólido.
[1535] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 17,6, 44,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,90-1,67 (m, 5H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,49-1,38 (m, 4H), 1,34-0,79 (m, 14H), 0,68 (s, 3H); pureza por LC-ELSD ≥99%; MS-ESI calculada para C26H38N3O2 [M-H2O+H]+ 424,29, encontrada 424,3. Exemplo II-19 e II-20: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (II-C10) e 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,8S,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (II-C11)
Síntese de II-C9
[1536] A uma solução de II-C3 (90 mg, 0,3 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (10,3 mg, 0,05 mmol, 40%) e Br2 (41,5 mg, 0,3 mmol) a 15°C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 15°C. A mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (30 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-C9 (110 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[1537] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,96-3,85 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 1,91-1,62 (m, 9H), 1,34-1,15 (m, 15H), 1,00-0,86 (m, 2H), 0,79-0,74 (m, 4H), 0,62 (s, 3H). Síntese de II-C10 e II-C11
[1538] A uma solução de II-C9 (250 mg, 0,59 mmol) e 5- metil-2H-1,2,3,4-tetrazol (98,3 mg, 1,17 mmol) em acetona (20 ml) foi adicionado K2CO3 (161 mg, 1,17 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto da mistura (280 mg) como um sólido. O produto da mistura foi purificado por cromatografia em sílica gel (20-100% de EtOAc em PE) para gerar o produto II-C10 (62,8 mg, 22%) como um sólido e o produto II-C11 (29,4 mg, 11%) como um sólido.
[1539] II-C10: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,09 (dd, J = 18,0, 34,4 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 8H), 1,56-1,36 (m, 4H), 1,34-1,09 (m, 12H), 1,05-0,82 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,67 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C25H41N4O2 [M+H]+ 429, encontrada 429.
[1540] II-C11: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,34 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,61(t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,91-1,59 (m, 8H), 1,53-1,37 (m, 4H), 1,33-1,11 (m, 12H), 0,99-0,81 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,70 (s, 3H); pureza por ELSD, 99%; MS-ESI calculada para C25H41N4O2 [M+H]+ 429, encontrada 429. Exemplo II-21: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aS,8R,10aS,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (II-C12)
[1541] A uma solução de II-C7 (190 mg, 0,4 mmol) e 5- metil-2H-tetrazol (75 mg, 0,9 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (123 mg, 0,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto. O produto as purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-C12 (52 mg, 27%) como um sólido.
[1542] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,34 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,65-2,54 (m, 4H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,80-1,59 (m, 9H), 1,59-1,15 (m, 13H), 1,12-0,85 (m, 3H), 0,98-0,77 (m, 4H), 0,70 (s, 3H); pureza por LC-ELSD de 99%; MS-ESI calculada para C25H41N4O2 [M+H]+ 429; encontrada
429. EXEMPLO II-22: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetil-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-F3) Síntese de II-F1
[1543] A uma solução de II-C2a (150 mg, 0,4 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (17,4 mg, 0,09 mmol, 40%) e Br2 (139 mg, 0,9 mmol) a 20°C. Após agitação a 20°C por 1 h, a mistura de reação foi diluída com NaHCO3 (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar II-F1 (200 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-F2
[1544] A uma solução de II-F1 (200 mg, 0,4 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (109 mg, 0,8 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (74,1 mg, 0,8 mmol) a 20°C. Após agitação a 20°C por 16 h, a mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar II-F2 (120 mg, 59%) como um sólido.
[1545] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86-7,81 (m, 2H), 5,15- 4,80 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 1H), 2,85-2,55 (m, 1H), 2,40- 2,15 (m, 2H), 2,10-1,65 (m, 11H), 1,50-1,15 (m, 14H), 1,00 (s, 1H), 0,71 (s, 2H). Síntese de II-F3
[1546] A uma solução de II-F2 (120 mg, 0,2 mmol) em AcOH (10 ml) e água (0,5 ml) foi adicionado zinco (0,763 mg, 0,01 mmol) a 20°C. Após agitação a 50°C por 1 h, a mistura de reação foi diluída com NH4Cl (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 20% de EtOAc em PE) para gerar II-F3 (75,1 mg, 74%) como um sólido.
[1547] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 49,2 Hz,
2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,08-1,65 (m, 10H), 1,60-1,40 (m, 5H), 1,35-1,15 (m, 9H), 0,89 (s, 3H), 0,69 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C27H38N3O2 [M+H]+ 436, encontrada 436. EXEMPLO II-23 e II-24: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetil-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)-2-(5- metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (II-F6) e 1- ((1S,3aS,3bS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-hidróxi-8,10a,12a- trimetil-1,2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- hexadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)-2-(5- metil-1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (II-F7) Síntese de II-F4 e II-F5
[1548] A uma solução de II-F1 (350 mg, 0,7 mmol) em acetona (20 ml) foram adicionados K2CO3 (191 mg, 1,4 mmol) e 5-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol (116 mg, 1,4 mmol) a 20°C. Após agitação por 2 h a 20°C, a mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar uma mistura de II-F4 e II-F5 (300 mg) como um óleo, que foi usado diretamente for etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-F6 e II-F7
[1549] A uma solução de uma mistura de II-F4 e II-F5 (200 mg) em AcOH/água (10 ml/0,5 ml) foi adicionado zinco (5 mg)
a 20°C. Após agitação por 16 h a 50°C, a mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi diluído com NaHCO3 saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar uma mistura de II-F6 e II-F7 (200 mg) como um óleo. A mistura foi purificada por coluna flash (0-60% de EtOAc em PE) para gerar II-F6 (60 mg) e II-F7 (25 mg) como sólidos.
[1550] II-F6 (60 mg) foi ainda purificado por HPLC preparativa (Coluna: Agela DuraShell 150 mm, 25 mm, 5 µm, Condição: água (NH3 0,04% H2O + 10 mM de NH4HCO3)-ACN, B inicial: 56, B final: 86, Tempo do gradiente (min): 8.5, 100% B Tempo de manutenção (min): 2) para gerar II-F6 (10 mg) como um sólido.
[1551] II-F7: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,46 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 18,4 Hz, 37,6 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,33-1,63 (m, 12H), 1,52-1,28 (m, 10H), 1,26 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,71 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C25H37N4O [M+H-H2O]+ 409, encontrada 409.
[1552] II-F6: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,33-1,63 (m, 12H), 1,52-1,28 (m, 8H), 1,26 (s, 3H), 1,24-1,15 (m, 2H), 0,90 (s, 3H), 0,73 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C25H37N4O [M+H-H2O]+ 409, encontrada 409. EXEMPLO II-25 e II-26: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-F8) e 1-
((1S,3aS,3bR,5aR,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-F9)
[1553] A uma solução de II-E7a (200 mg, 0,6 mmol) em THF anidro (2 ml) a 0°C sob N2 foi adicionado MeMgBr (0,25 ml, 0,8 mmol, 3 M em éter etílico) gota a gota a 0°C. Após agitação a 20°C por mais 2 h, a mistura de reação foi diluída com NH4Cl aquoso saturado (20 ml) abaixo de 10°C e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 10-20% em PE) para gerar II-F8 e II-F9 (100 mg) como um sólido, que foi separado por HPLC preparativa (Coluna: Xbridge 150 x 30 mm x 10 µm; Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 60%; final 90%) para gerar II-F8 (15,8 mg) e II-F9 (8,0 mg), ambos como sólidos. A estrutura de II-F8 foi confirmada por raios X.
[1554] II-F8: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,21-2,07 (m, 4H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,86-1,59 (m, 9H), 1,54-1,35 (m, 7H), 1,26-0,89 (m, 11H), 0,61 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, MS-ESI calculada para C22H35O [M-H2O+H]+ 315,27, encontrada 315,2.
[1555] II-F9: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,08 (m, 4H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,89-1,77 (m,
2H), 1,71-1,58 (m, 7H), 1,53-1,34 (m, 7H), 1,29-0,90 (m, 11H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, MS-ESI calculada para C22H35O [M-H2O+H]+ 315,27, encontrada 315,3. EXEMPLO II-27: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-F11) Síntese de II-F10
[1556] A uma solução de II-F8 (40 mg, 0,1 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (4,80 mg, 0,024 mmol) e Br2 (19,2 mg, 0,1 mmol) a 15°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura de reação foi diluída com NaHCO3 saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (15 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-F10 (49,4 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[1557] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,91 (dd, J = 13,2, 16,8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,24-2,09(m, 1H), 1,92- 1,61 (m, 10H), 1,55-1,32 (m, 10H), 1,24-1,22 (m, 3H), 1,14- 0,89 (m, 5H), 0,64 (s, 3H). Síntese de II-F11
[1558] A uma solução de II-F10 (49,4 mg, 0,1 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (22,3 mg, 0,2 mmol) em acetona (2 ml)
foi adicionado K2CO3 (33,1 mg, 0,24 mmol). Após agitação a 20°C por 16 h, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 20% de EtOAc em PE) para gerar II-F11 (28,5 mg, 56%) como um sólido.
[1559] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,06-4,86 (dd, J = 17,6, 47,6 Hz, 2H)，2.60 (t, J = 8,8 Hz), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,84-1,67 (m, 6H), 1,56-1,37 (m, 8H), 1,33-0,80 (m, 13H), 0,67 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99,30%, MS-ESI calculada para C26H36N3O [M-H2O+H]+ 406,29, encontrada 406,3. EXEMPLO II-28 e II-29: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)etan-1-ona (II-F12) e 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)-2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)etan-1-ona (II-F13)
[1560] A uma solução de II-F10 (130 mg, 0,32 mmol) e 5- metil-2H-1,2,3,4-tetrazol (39,8 mg, 0,47 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionado K2CO3 (88,5 mg, 0,63 mmol). Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura de reação foi diluída com NH4Cl saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml).
A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (20- 100% de EtOAc em PE) para gerar II-F12 (35 mg) e II-F13 (48 mg) como sólidos. II-F12 (35 mg) foi ainda purificado por HPLC preparativa (Coluna: Boston Prime C18, 150 x 30 mm 5 μm; Condição: água (hidróxido de amônia de 0,05% v/v)-ACN; B inicial: 65%; B final: 95%; Tempo do gradiente (min): 9; Tempo de manutenção de B 100% (min): 2) para gerar II-F12 (22,2 mg, 64%) como um sólido.
[1561] II-F12: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,42-5,27 (m, 2H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,83-1,69 (m, 6H), 1,67-1,58 (m, 5H), 1,52-1,39 (m, 5H), 1,29-1,20 (m, 5H), 1,18-0,91 (m, 6H), 0,72 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, MS-ESI calculada para C24H37N4O [M-H2O+H]+ 397,30, encontrada 397,3.
[1562] II-F13: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,10 (dd, J = 18,0, 33,6 Hz, 2H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27- 2,14 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 6H), 1,67- 1,59 (m, 4H), 1,55-1,36 (m, 6H), 1,32-1,26 (m, 2H), 1,25- 1,21 (m, 3H), 1,19-0,90 (m, 6H), 0,69 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, MS-ESI calculada para C24H37N4O [M-H2O+H]+ 397,30, encontrada 397,3. EXEMPLO II-30: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a- metiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1- il)etan-1-ona (II-F19)
Síntese de II-F14
[1563] A uma solução agitada de Me3SI (1,40 g, 6,9 mmol) em DMSO (6 ml) e THF (3 ml) foi adicionado NaH (275 mg, 6,9 mmol, 60% em óleo) a 0°C. Após agitação por 1 h sob N2, a mistura foi então adicionado a uma solução de II-E5a (600 mg, 1,4 mmol) em DMSO (2 ml). Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura de reação foi derramada em água gelada (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-40% de EtOAc em PE) para gerar II-F14 (450 mg) como um sólido.
[1564] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,74-3,57 (m, 1H), 2,68- 2,52 (m, 2H), 2,02-1,76 (m, 6H), 1,74-1,56 (m, 5H), 1,54- 1,30 (m, 7H), 1,28-0,93 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,65 (s, 3H), 0,07-0,01 (m, 6H). Síntese de II-F15 e II-F16
[1565] Na fresco (240 mg, 10,0 mmol) foi cuidadosamente adicionado a MeOH (10 ml) em porções. Após agitação a 20°C por 3 h, II-F14 (450 mg, 1,0 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado. Após agitação a 75°C por 16 h, água (30 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente e depois extraída com EtOAc (2 x
30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0-40% de EtOAc em PE) para gerar II-F16 (90 mg) e II- F15 (250 mg) como óleos.
[1566] II-F15: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,70-3,61 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 1,94-1,58 (m, 10H), 1,56- 1,21 (m, 10H), 1,18-0,96 (m, 10H), 0,87 (s, 9H), 0,63 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
[1567] II-F16: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,71-3,62 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 1,99-1,63 (m, 6H), 1,56- 1,32 (m, 13H), 1,20-0,96 (m, 10H), 0,89-0,83 (m, 10H), 0,64 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). Síntese de II-F17 e II-F18
[1568] A uma solução de II-F15 e II-F16 (240 mg, 0,5 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado TBAF.3H2O (780 mg, 2,5 mmol) a 15°C. Após agitação da solução a 55°C por 12 h, a mistura foi derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 15% de EtOAc em PE) e depois purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xbridge 150 x 30 mm x 10 μm; Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 55%; final 85%) para gerar II- F18 (30 mg) e II-F17 (40 mg) como sólidos.
[1569] II-F18: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,76-3,63 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,25-3,19 (m, 2H), 2,23 (s, 1H), 1,97- 1,76 (m, 4H), 1,73-1,29 (m, 13H), 1,24-0,85 (m, 13H), 0,67 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C23H40O3Na [M+Na]+ 387, encontrada 387.
[1570] II-F17: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,76-3,61 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,95-1,28 (m, 18H), 1,27-0,87 (m, 12H), 0,67 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C23H40O3Na [M+Na]+ 387, encontrada 387. Síntese de II-F19
[1571] A uma solução de II-F17 (150 mg, 0,4 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (521 mg, 1,2 mmol). Após agitação a 20°C por 1 h, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 saturado (15 ml) e Na2S2O3 saturado (20 ml) a 0°C e agitada por 20 min. A mistura foi extraída com DCM (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-F19 (110 mg, 74%) como um sólido.
[1572] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,38 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 2,54 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,19-2,08 (m, 4H), 2,02-1,82 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 9H), 1,56-1,29 (m, 7H), 1,27-0,91 (m, 7H), 0,61 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C23H37O2 [M-H2O+H]+ 345, encontrada 345. EXEMPLO II-31: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,8S,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8- (metoximetil)-12a- metiloctadecahidrociclohepta[a]ciclopenta[f]naftalen-1-il)- 2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-F21)
Síntese de II-F20
[1573] A uma solução de II-F19 (100,5 mg, 0,3 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (11,0 mg, 0,06 mmol) e Br2 (44,1 mg, 0,3 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II- F20 (121 mg) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-F21
[1574] A uma solução de II-F20 (121 mg, 0,3 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (51,0 mg, 0,5 mmol) em acetona (1 ml) foi adicionado K2CO3 (75,6 mg, 0,5 mmol). Após agitação a 20°C por 16 h, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 30% de EtOAc em PE) para gerar II-F21 (48 mg, 39%) como um sólido.
[1575] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 48,8 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,61 ( t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,27-1,98 (m, 3H), 1,95- 1,63 (m, 7H), 1,52-0,86 (m, 15H), 0,67 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C27H40N3O3 [M+H]+ 454, encontrada 454. EXEMPLO II-32: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-hidróxi-7,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)etan-1- ona (II-G8)
Síntese de II-G2
[1576] Uma solução de CrO3 (20,7 g, 207 mmol) em H2SO4 (98%, 30 ml) e água (145 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de II-G1 (15 g, 54,6 mmol) em AcOH (150 ml) a 65°C. Após agitação a 70°C por 1 h, gelo moído e água (500 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 h a 25°C. A solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 200 ml) e as soluções de extratos combinados foram lavadas com salmoura (2 x 200 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e o filtrados foi evaporado para gerar II-G2 (17 g) como um óleo, que foi usado como tal.
[1577] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,95-2,65 (m, 1H), 2,60- 2,20 (m, 7H), 2,10-1,70 (m, 4H), 1,60-1,10 (m, 9H), 1,05- 0,80 (m, 5H). Síntese de II-G3
[1578] A uma solução de II-G2 (5,6 g, 17,3 mmol) em Ac2O (50 ml) foi adicionado acetato de sódio (1,41 g, 17,3 mmol). Após agitação a 140°C por 16 h, a reação foi concentrada e água (200 ml) foi adicionada. A solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada (100 ml), secos sobre Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado foi evaporado. O produto foi purificado junto com outra batelada (1 g). O resíduo foi purificado por coluna flash (30-40% de EtOAc em PE) para gerar II-G3 (1,3 g) como um sólido.
[1579] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,60-2,40 (m, 2H), 2,35- 2,25 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90- 1,60 (m, 5H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,40-1,20 (m, 3H), 1,15- 1,10 (m, 2H), 0,90 (s, 3H), 0,75-0,65 (m, 1H). pureza por LC-ELSDMS de 99%, MS-ESI calculada para C18H24O2 [M+H]+ 261, encontrada 261. A estrutura foi confirmada por COSY RNM. Síntese de II-G4
[1580] A uma solução de II-G3 (13 g, 49,9 mmol) em THF anidro (130 ml) sob N2 foi adicionado MeMgBr (18,2 ml, 54,8 mmol, 3 M em éter etílico) gota a gota a 0°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura de reação foi derramada em NH4Cl aquoso saturado (300 ml) abaixo de 10°C e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuum. O produto foi purificado por coluna flash (20-35% de EtOAc em PE) para gerar II-G4 (3,4 g) como um sólido.
[1581] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,43 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,20-1,60 (m, 11H), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 6H), 1,20-0,95 (m, 4H), 0,88 (s, 3H). NOE confirma H18 e H4 como orientação cis. Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS- ESI calculada para C18H27O [M-H2O+H]+ 259, encontrada 259. Síntese de II-G5 e II-G6
[1582] A uma suspensão de bromo(etil)trifenilfosforano (7,49 g, 20,2 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado t-BuOK (2,26 g, 20,2 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 45°C e por 1 h, uma solução de II-G4 (1,4 g, 5,06 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada. Após agitação a 45°C por 16 h, a mistura foi tratada com NH4Cl (80 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar II-G5 (500 mg, 34%) e II-G6 (500 mg) como sólidos. A estereoquímica foi confirmada por RNM 2D (NOE e HMBC).
[1583] II-G5: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,20-5,05 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 3H), 1,90 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 1,85-1,60 (m, 3H), 1,60-1,55 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30-0,95 (m, 6H), 0,88 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H31 [M-H2O+H]+ 271, encontrada 271. Síntese de II-G7
[1584] A uma solução de II-G5 (0,5 g, 1,73 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (844 mg, 3,46 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 16 h, a reação foi resfriada até 0°C e etanol (795 mg, 17,3 mmol) e NaOH aquoso (3,46 ml, 5 M, 17,3 mmol) foram adicionados à solução muito lentamente. Após o término da adição, H2O2 (1,73 ml, 17,3 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 15°C. Após agitação a 75°C por 1 h, Na2S2O3 aquoso saturado (300 ml) foi adicionado. Após agitação a 0°C por 1 h, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar II-G7 (500 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[1585] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,00-3,70 (m, 1H), 2,20- 2,05 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 10H), 1,50-1,20 (m, 9H), 1,20-
0,90 (m, 10H), 0,67 (s, 3H). Síntese de II-G8
[1586] A uma solução de II-G7 (500 mg, 1,63 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados PCC (1,05 g, 4,89 mmol) e sílica gel (1,5 g) a 25°C. Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura de reação foi filtrada, e o resíduo foi lavado com DCM anidro (2 x 20 ml). O filtrado combinado foi concentrado in vacuum e purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar II-G8 (232 mg, 47%) como um sólido.
[1587] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 5H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,60-1,35 (m, 8H), 1,30-0,95 (m, 6H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H31O [M-H2O+H]+ 287, encontrada 287. EXEMPLO II-33: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-hidróxi-7,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-G10) Síntese de II-G9
[1588] A uma solução de II-G8 (200 mg, 0,66 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (26,2 mg, 0,13 mmol, 40% em HOAc) e Br2 (105 mg, 0,66 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura de reação foi adicionada a NaHCO3 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-G9 (200 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. Síntese de II-G10
[1589] A uma solução de II-G9 (200 mg, 0,52 mmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (143 mg, 1,04 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (96,8 mg, 1,04 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura de reação foi adicionada a NH4Cl saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar produto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xtimate C18, 150 x 25 mm x 5 μm; Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 52; B final: 82; Tempo do gradiente (min): 8; Tempo de manutenção de B 100% (min): 2) para gerar II-G10 (46,7 mg, 23%) como um sólido.
[1590] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 18,0, 46,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 1,85-1,60 (m, 5H), 1,60-1,35 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,34-0,95 (m, 7H), 0,68 (s, 3H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C24H34N3O2 [M+H]+ 396, encontrada
396. Estrutura confirmada por raios X. EXEMPLO II-34: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,6R,8aR,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)etan-1- ona (II-H11)
Síntese de II-H2
[1591] A uma solução de II-H1 (10,0 g, 36,4 mmol) em metanol (100 ml) foram adicionados peróxido de hidrogênio 30% (62 ml) e NaOH 10% (21 ml) a 0°C. Após agitação a 0°C por 16 h, a reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com 10% Na2S2O3 (300 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada, concentrada in vacuum para gerar II-H2 (9,2 g, 87,6%) como um sólido, que foi usado como tal.
[1592] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,13-1,94 (m, 5H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,74-1,56 (m, 4H), 1,48-1,28 (m, 5H), 1,12-0,90 (m, 4H), 0,77 (s, 3H). Síntese de II-H3
[1593] A uma solução de II-H2 (8,2 g, 28,2 mmol) em CH3COOH (82 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (8,2 ml). Após agitação a 25°C por 18 h, a mistura de reação foi diluída com água gelada (300 ml), neutralizada com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada, concentrada in vacuum para gerar II- H3 (8,6 g, 92%) como um sólido, que foi usado como tal.
[1594] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δH 7,84 (s, 1H), 4,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,21- 2,03 (m, 6H), 1,85-1,57 (m, 4H), 1,51-1,06 (m, 8H), 0,93-
0,74 (m, 5H). Síntese de II-H4
[1595] Uma solução de II-H3 (8,6 g, 25,8 mmol) em metanol (86 ml) e NaOH 5% aquoso (86 ml) foi agitada a 100°C por 16 h sob nitrogênio. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o pH ajustado até pH = 3 com HCl (2 M) e extraída com EtOAc (100 ml). A solução orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar II-H4 (8,2 g) como um sólido, que foi usado como tal.
[1596] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δH 12.17 (s, 1H), 4,79- 4,25 (m, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,84-1,56 (m, 6H), 1,48-1,10 (m, 9H), 1,00-0,77 (m, 4H), 0,70-0,57 (m, 4H). Síntese de II-H5
[1597] A uma solução de II-H4 (8,2 g, 26,5 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado tris(acetiloxi)plumbil acetato (23,5 g, 53 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura foi derramada em água (400 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (EtOAc 10-25% em PE) para gerar II-H5 (3 g, 43%) como um sólido.
[1598] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 4H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,48-1,22 (m, 6H), 1,17-1,10 (m, 4H), 0,94-0,83 (m, 2H), 0,76 (s, 3H); pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS-ESI calculada para C17H27O2 [M+H]+ 263,2, encontrada 263,2.
Síntese de II-H6 e II-H7
[1599] A uma solução de II-H5 (3,3 g, 12,5 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota MeMgBr (20,8 ml, 3 M em Et2O) a 0°C. Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura foi derramada em água (200 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 0-20% em PE) para gerar II-H6 (1,5 g) e II-H7 (1,1 g) como sólidos. A estereoquímica absoluta foi determinada após a etapa seguinte.
[1600] II-H6: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,84-1,68 (m, 6H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,46-1,34 (m, 4H), 1,32-1,21 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,11-0,96 (m, 4H), 0,95-0,83 (m, 1H), 0,80-0,65 (m, 4H).
[1601] II-H7: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,88-1,68 (m, 6H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 5H), 1,32-1,19 (m, 6H), 1,11-0,86 (m, 6H), 0,80-0,65 (m, 4H). Síntese de II-H8
[1602] A uma solução de II-H6 (1,0 g, 3,59 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DMP (3,04 g, 7,18 mmol). Após agitação a 30°C por 30 min, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) até pH de aproximadamente 9 e filtrada. A solução em DCM foi separada, e a solução aquosa foi extraída com DCM (50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (2 x 50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar II-H8 (650 mg, 66%) como um sólido.
[1603] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,47-2,40 (m, 1H), 2,12- 2,03 (m, 1H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,80-1,68 (m, 5H), 1,65- 1,47 (m, 2H), 1,38-1,18 (m, 6H), 1,16 (s, 3H), 1,13-0,92 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,85-0,77 (m, 1H); pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS-ESI calculada para C18H27O [M-H2O+ H]+ 259,1, encontrada 259,1. Síntese de II-H9
[1604] A uma solução de PPh3EtBr (4,00 g, 10,8 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado t-BuOK (1,21 g, 10,8 mmol) a 25°C. Após agitação a 50°C por 1 h, uma solução de II-H8 (600 mg, 2,17 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota a 50°C. Após agitação a 50°C por 16 h, a mistura foi derramada em NH4Cl saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 e filtrada, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-H9 (410 mg, 66%) como um sólido.
[1605] 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δH 5,14-5,08 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 11H), 1,33-0,98 (m, 13H), 0,88 (s, 3H), 0,81-0,72 (m, 1H). Síntese de II-H10
[1606] A uma solução de II-H9 (410 mg, 1,42 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (692 mg, 2,84 mmol). Após agitação a 25°C por 5 h, etanol (8 ml) a 15°C, seguido por NaOH aquoso (2,83 ml, 5,0 M, 14,2 mmol) e finalmente peróxido de hidrogênio (1,41 ml, 10 M, 14,2 mmol) foram adicionados gota a gota a 0°C. Após agitação a 78°C por 1 h, a mistura foi resfriada, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2SO3 (2 x 50 ml) e salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar II- H10 (390 mg) como um óleo.
[1607] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,77-3,68 (m, 1H), 2,02- 1,66 (m, 8H), 1,47-1,32 (m, 3H), 1,27-1,03 (m, 15H), 0,97- 0,82 (m, 3H), 0,76-0,67 (m, 4H). Síntese de II-H11
[1608] A uma solução de II-H10 (390 mg, 1,27 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (1,07 g, 2,54 mmol). Após agitação a 30°C por 30 min, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) até pH de aproximadamente 9 e filtrada. A solução em DCM foi separada, e a solução aquosa foi extraída com DCM (20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (2 x 20 ml), NaHCO3 saturado (40 ml), salmoura (40 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% EtOAc em PE) para gerar II-H11 (276 mg, 72%) como um sólido.
[1609] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,57-2,52 (m, 1H), 2,22- 2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,84-1,61 (m, 8H), 1,49-1,37 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 5H), 1,15 (s, 3H), 1,13-0,77 (m, 5H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H32O [M-H2O +H]+ 287,2, encontrada 287,2. EXEMPLO II-35: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,6R,8aR,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-H13)
Síntese de II-H12
[1610] A uma solução de II-H11 (100 mg, 0,33 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (0,01 ml, 0,33 mmol, 40% em água) e Br2 (62,9 mg, 0,39 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura foi diluída com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml) e água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada in vacuum para gerar II-H12 (150 mg) como um sólido usado diretamente para a etapa seguinte. Síntese de II-H13
[1611] A uma solução de H12 (150 mg, 0,39 mmol) em acetona (3 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (43,6 mg, 0,47 mmol) e K2CO3(108 mg, 0,78 mmol). Após agitação a 25°C por 14 h, à mistura foi adicionada água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (20-50% de EtOAc em PE) para gerar II-H13 (34 mg, 22%) como um sólido.
[1612] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 5,06-4,86 (m, 2 H), 2,66-2,56 (m, 1 H), 2,26 - 2,13 (m, 1 H), 2,04-1,98 (m, 1 H), 1,84-1,66 (m, 8 H), 1,55-1,44 (m, 2 H), 1,37-1,17 (m, 6 H), 1,15 (s, 7 H), 0,68 (s, 3 H); pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS-ESI calculada para C24H34N3O2 [M+H]+ 396,2, encontrada 396,2. EXEMPLO II-36: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,6S,8aR,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)etan-1- ona (II-H17)
Síntese de II-H14
[1613] A uma solução de II-H7 (1,1 g, 3,95 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DMP (3,34 g, 7,90 mmol). Após agitação a 30°C por 30 min, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) até pH de aproximadamente 9 e filtrada. A solução em DCM foi separada, e a solução aquosa foi extraída com DCM (20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (2 x 50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml), salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar II-H14 (850 mg, 78%) como um sólido. A estrutura absoluta foi determinada por NOE.
[1614] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,48-2,41 (m, 1H), 2,12- 2,02 (m, 1H), 1,98-1,66 (m, 8H), 1,52-1,44 (m, 3H), 1,38- 1,18 (m, 8H), 1,13-0,91 (m, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,82-0,70 (m, 1H).
[1615] Pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS-ESI calculada para C18H27O [M-H2O +H]+ 259,2, encontrada 259,2. Síntese de II-H15
[1616] A uma solução de PPh3EtBr (5,34 g, 14,4 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado t-BuOK (1,61 g, 14,4 mmol) a 25°C. Após agitação a 50°C por 1 h, uma solução de II-H14 (800 mg, 2,89 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota a 50°C. Após agitação a 50°C por 16 h, a mistura foi derramada em NH4Cl saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml),
seca sobre Na2SO4 e filtrada, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar II-H15 (660 mg, 79%) como um sólido.
[1617] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,15-5,09 (m, 1H), 2,40- 2,33 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 2H), 1,89-1,70 (m, 5H), 1,68- 1,62 (m, 5H), 1,55-1,38 (m, 3H), 1,32-1,16 (m, 8H), 1,13- 1,02 (m, 3H), 0,99-0,92 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 4H), 0,78- 0,69 (m, 1H). Síntese de II-H16
[1618] A uma solução de II-H15 (660 mg, 2,28 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (1,11 g, 4,56 mmol). Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura resultante foi adicionada etanol (12 ml) a 15°C, seguido por adição de NaOH aquoso (4,56 ml, 5,0 M, 22,8 mmol) a 0°C. Peróxido de hidrogênio (2,28 ml, 10 M, 22,8 mmol) foi então adicionado gota a gota a 0°C. Após agitação a 78°C por 1 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 (2 x 50 ml) e salmoura (80 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar II-H16 (450 mg, 64,4%) como um óleo.
[1619] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,77-3,68 (m, 1H), 2,02- 1,66 (m, 8H), 1,47-1,32 (m, 3H), 1,27-1,03 (m, 15H), 0,97- 0,82 (m, 3H), 0,76-0,67 (m, 4H). Síntese de II-H17
[1620] A uma solução de II-H16 (450 mg, 1,46 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (1,23 g, 2,92 mmol). Após agitação a 30°C por 30 min, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml) até pH de aproximadamente 9 e filtrada. A solução em DCM foi separada, e a solução aquosa foi extraída com DCM (20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (2 x 20 ml), NaHCO3 saturado (40 ml), salmoura (40 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% EtOAc em PE) para gerar II-H17 (261 mg, 58,7%) como um sólido.
[1621] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,89- 1,61 (m, 8H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,32-1,16 (m, 7H), 1,13- 1,02 (m, 3H), 0,99-0,86 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 1H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H32O [M-H2O +H]+ 287,2, encontrada 287,2. EXEMPLO II-37: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,6S,8aR,8bS,10aS)-6-hidróxi-6,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II-H19) Síntese de II-H18
[1622] A uma solução de II-H17 (100 mg, 0,33 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (0,01 ml, 0,33 mmol, 40% em água) e Br2 (62,9 mg, 0,39 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada in vacuum para gerar II-H18 (150 mg) como um sólido, que foi uado diretamente para a etapa seguinte. Síntese de II-H19
[1623] A uma solução de II-H18 (150 mg, 0,39 mmol) em acetona (3 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (43,6 mg, 0,47 mmol) e K2CO3(108 mg, 0,78 mmol). Após agitação a 25°C por 14 h, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (20-50% de EtOAc em PE) para gerar II-H19 (76 mg) como um sólido. O sólido foi ainda purificado por separação por HPLC (coluna: Xtimate C18, 150 x 25 mm x 5 µm, gradiente: 67-87% B (água (FA 0,225%)-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar II-H19 (43 mg) como um sólido.
[1624] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 5,05-4,84 (m, 2 H), 2,66-2,57 (m, 1 H), 2,30-2,13 (m, 1 H), 2,10-2,05 (m, 1 H), 1,90-1,95 (m, 7H), 1,53-1,40 (m, 3H), 1,36- 1.22 (m, 8 H), 1,14 - 0,80 (m, 4 H), 0,82 - 0,72 (m, 1 H), 0,68 (s, 3 H); pureza por LC-ELSDE/MS de 99%, MS- ESI calculada para C24H33N3O2 [M+H]+ 396,2, encontrada 396,2. EXEMPLO II-38: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-hidróxi-7- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrodiciclopenta[a,f] naftalen-1-il)etan-1-ona (II-J9)
Síntese de II-J1
[1625] Uma solução de CrO3 (143 g, 1,4 mol) em H2SO4 (98%, 200 ml) e água (960 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de II-G1 (99 g, 360 mmol) em HOAc (1.000 ml) a 70°C. Após agitação a 70°C por 16 h, a mistura foi adicionada a gelo moído e água (1.000 ml), agitada a 25°C por 1 h e extraída com EtOAc (2 x 800 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 600 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-J1 (100 g) como um óleo.
[1626] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,94-2,76 (m, 1H), 2,66- 2,10 (m, 7H), 2,09-1,74 (m, 5H), 1,73-1,17 (m, 9H), 1,00- 0,88 (m, 4H). Síntese de II-J2
[1627] A uma suspensão de II-J1 (50 g, 155 mmol) em MeOH (500 ml) foi adicionado gota a gota AcCl (40 ml) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso gelado (400 ml) e extraída com EtOAc (2 x 300 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 (200 ml) e salmoura (2 x 200 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar II-J2 (45 g) como um óleo. O material (purificado junto com outra batelada (50 g)) foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 5/1) para gerar II-J2 (80 g, 74%) como um óleo. Síntese de II-J3
[1628] Na fresco (1,63 g, 70,9 mmol) foi cuidadosamente adicionado a MeOH (20 ml) em porções. Após agitação a 25°C por 3 h, uma solução de II-J2 (5 g, 14,2 mmol) em THF seco (20 ml) foi adicionada. Após agitação a 100°C por 1 h sob
N2, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, 1 M de HCl (77 ml) foi lentamente adicionado e depois extraído com CH2Cl2 (2 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (70 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 5/1) para gerar II-J3 (1,74 g, 39%) como um sólido.
[1629] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,80-3,65 (m, 3H), 3,31- 3,10 (m, 1H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,59-2,34 (m, 2H), 2,34- 2,21 (m, 2H), 2,17-1,92 (m, 3H), 1,86-1,67 (m, 4H), 1,36- 0,99 (m, 6H), 0,90 (s, 3H), 0,82-0,57 (m, 1H). Síntese de II-J4
[1630] A uma solução de II-J3 (1,7 g, 5,5 mmol) em DMF (15 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado LiCl (924 mg, 21,8 mmol) a 25°C. Após agitação a 160°C e por 35 min, a mistura de reação foi derramada a ácido cítrico aquoso gelado (35 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar II-J4 (1,3 g) como um sólido.
[1631] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,60-2,40 (m, 2H), 2,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,21-2,03 (m, 3H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,88-1,63 (m, 5H), 1,56-1,48 (m, 1H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,20-1,05 (m, 2H), 0,90 (s, 3H), 0,80-0,65 (m, 1H). Síntese de II-J5
[1632] A uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfônio (1,56 g, 7,7 mmol) em DMSO (10 ml) e THF (5 ml) foi adicionado NaH (306 mg, 7,7 mmol, 60% em óleo). Após agitação a 0°C por 1,0 h sob N2, uma solução de II-J4 (2 g, 7,7 mmol) em DMSO (1 ml) foi adicionada a 0°C. Após agitação a 25°C por 16 h, a reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 3 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 3 ml) e salmoura (3 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuum para gerar II-J5 (2,1 g, 7,7 mmol) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte. Síntese de II-J6
[1633] Na fresco (1,67 g, 72,8 mmol) foi cuidadosamente adicionado a MeOH (20 ml) em porções. Após agitação a 25°C por 3 h, uma solução de II-J5 (2 g, 7,3 mmol) em MeOH anidro (15 ml) foi adicionado. Após agitação a 75°C por 16 h, a reação foi diluída com água (50 ml), concentrada para remover a maior parte do solvente, e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 20% em PE) para gerar II-J6 (600 mg, 33%) como um sólido.
[1634] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,45-3,18 (m, 5H), 2,44 (dd, J = 8,8, 19,2 Hz, 2H), 2,10-1,66 (m, 7H), 1,45-0,95 (m, 11H), 0,92-0,80 (m, 5H). A estrutura foi confirmada por NOE. Síntese de II-J7
[1635] A uma suspensão de bromo (etil) trifenilfosforano (3,6 g, 9,8 mmol) em THF (800 ml) foi adicionado t-BuOK (1,1 g, 9,8 mmol) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 1 h, uma solução de II-J6 (600 mg, 2,0 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada. Após agitação a 50°C por 16 h, a mistura foi tratada com NH4Cl (300 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc 20% em PE) para gerar II-J7 (300 mg, 50%) como um sólido.
[1636] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,20-5,05 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,35-3,18 (m, 2H), 2,54-2,28 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,92-1,60 (m, 10H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,30-1,00 (m, 8H), 0,93-0,84 (m, 4H). Síntese de II-J8
[1637] 9-BBN (458 mg, 1,9 mmol) foi adicionado a uma solução de II-J7 (300 mg, 0,9 mmol) em THF (100 ml) a 20°C. Após agitação a 50°C por 16 h, etanol (433 mg, 9,4 mmol) foi adicionado a 25°C, seguido por solução aquosa de NaOH (1,9 ml, 5,0 M, 9,4 mmol) a 0°C. Peróxido de hidrogênio (0,9 ml, 10 M, 9,4 mmol) foi então adicionado gota a gota a 0°C. Após agitação a 78°C por 1 h, a mistura foi resfriada até 25°C. A mistura foi filtrada, e o precipitado foi lavado com água (3 x 50 ml). O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (10% de EtOAc em PE) para gerar II-J8 (220 mg, 74%) como um sólido.
[1638] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,76-3,63 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,24 (dd, J = 8,8, 26,0 Hz, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,11- 1,98 (m, 1H), 1,95-1,60 (m, 9H), 1,50-0,85 (m, 16H), 0,67 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS por ≥ 99%, MS-ESI calculada para C21H33O [M-2H2O+H]+ 301,3, encontrada 301,3. Síntese de II-J9
[1639] A uma solução de II-J8 (200 mg, 0,6 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados PCC (253 mg, 1,2 mmol) e sílica gel (0,5 g). Após agitação a 25°C por 2 h, a reação foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0-20% de EtOAc em PE) para gerar II-J9 (150 mg, 76%) como um sólido.
[1640] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,40 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 8,8, 25,6 Hz, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,20-1,90 (m, 6H), 1,85-1,60 (m, 9H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,30-0,95 (m, 6H), 0,62 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, MS-ESI calculada para C21H33O2 [M-H2O+H]+ 317,3, encontrada 317,2. EXEMPLO II-39: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-hidróxi-7- (metoximetil)-10a-metilhexadecahidrodiciclopenta[a,f] naftalen-1-il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (II- J11) Síntese de II-J10
[1641] A uma solução de II-J9 (60 mg, 0,2 mmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados HBr (7,2 mg, 0,1 mmol) e Br2 (28,6 mg, 0,2 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura de reação foi adicionada em NaHCO3 saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar II-J10 (74 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[1642] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,95-3,80 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 8,8, 25,2 Hz, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,70- 1,40 (m, 10H), 1,20-0,75 (m, 7H), 0,65 (s, 3H). Síntese de II-J11
[1643] A uma solução de II-J10 (74 mg, 0,2 mmol) e 1H-
pirazol-4-carbonitrila (33,3 mg, 0,4 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado K2CO3 (49,4 mg, 0,4 mmol). Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Xtimate C18, 150 x 25 mm x 5 μm; Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 50; B final: 80; Tempo do gradiente (min): 10; Tempo de manutenção de B 100% (min): 0) para gerar II-J11 (15 mg, 20%) como um sólido.
[1644] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 48,8 Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 8,8, 25,2 Hz, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,70-1,40 (m, 8H), 1,35-0,95 (m, 6H), 0,68 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, MS-ESI calculada para C25H36N3O3 [M+H]+ 426,3, encontrada 426,3. EXEMPLO II-40 e II-41: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-hidróxi-7,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)-2-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)etan-1-ona (II-G11) e 1- ((1S,3aS,3bR,5aR,7S,8aS,8bR,10aS)-7-hidróxi-7,10a- dimetilhexadecahidrodiciclopenta[a,f]naftalen-1-il)-2-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)etan-1-ona (II-G12)
[1645] A uma solução de II-G9 (113 mg, 0,3 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (40,7 mg, 0,6 mmol) em acetona (3 ml) foi adicionado K2CO3 (81,3 mg, 0,6 mmol). Após agitação a 20°C por 16 h, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada (100 mg). O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Waters Xbridge 150 x 25 5 μm; Condição: água (10 mM de NH4HCO3)-ACN; B inicial: 45%; final 75%) para gerar II-G11 (10 mg) e II-G12 (5,2 mg, 5%) como sólidos.
[1646] II-G11: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,68 (s, 2H), 5,34-5,14 (m, 2H), 2,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,27-2,02 (m, 3H), 1,98-1,64 (m, 8H), 1,38-0,80 (m, 14H), 0,72 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, 100% com base em H-RNM; MS-ESI calculada para C22H34N3O2 [M+H]+ 372,3, encontrada 372,3.
[1647] II-G12: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,76 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,20 (dd, J = 18,0, 54,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,96-1,59 (m, 9H), 1,51- 0,94 (m, 13H), 0,69 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS ≥ 99%, 100% com base em H-RNM; MS-ESI calculada para C22H34N3O2 [M+H]+ 372,3, encontrada 372,3. EXEMPLO II-42: Dados biológicos
[1648] Na Tabela II-2 abaixo, A indica uma IC50 de TBPS (µM) < 0,01 µM, B indica uma IC50 de TBPS (µM) de 0,01 µM até < 0,1 µM, C indica uma IC50 de TBPS (µM) de 0,1 µM até < 1,0 µM, D indica uma IC50 de TBPS (µM) de 1,0 µM até < 10 µM, e E significa ≥ 10 µM.
Tabela II-2 ID do IC50 Exemplo Estrutura Composto (µm)
II-1 II-C2a B
II-2 II-C2b D
II-3 II-C3 B
II-4 II-C5 B
II-6 II-B5 C
II-7 II-C6
II-8 II-C8 C
II-9 II-D2a D
II-10 II-D2b
II-11 II-D3b
II-12 II-D3a D
II-13 II-D5a B
II-14 II-D5b C
II-15 II-E7a D
II-16 II-E7b D
II-17 II-E8
II-17a II-E8a B
II-18 II-E10 C
II-18a II-E10a B
II-19 II-C10 C
II-20 II-C11 B
II-21 II-C12
II-22 II-F3 A
II-23 II-F6 B
II-24 II-F7 B
II-25 II-F8 C
II-26 II-F9
II-27 II-F11 C
II-28 II-F12 C
II-29 II-F13 D
II-30 II-F19 C
II-31 II-F21 C
II-32 II-G8 C
II-33 II-G10 C
II-34 II-H11 D
II-35 II-H13 D
II-36 II-H17
II-37 II-H19 D
II-38 II-J9 C
II-39 II-J11 C
II-40 II-G11 C
II-41 II-G12 C
EXEMPLO III-1: Síntese de (3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetilhexadecahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-e]inden-1(2H)- ona (III-A10) Síntese de III-A2
[1649] A uma suspensão de III-A1 (70 g, 0,25 mol, relatado na referência ‘Tetrahedron vol. 62 (2006) páginas 4.384-
4.392’) em THF (1,5 litro) foram adicionados NaH (40,3 g, 60%, 1,0 mol) e BnBr (173 g, 1,0 mol) a 20°C. A mistura foi agitada a 40°C por 40 h. A mistura foi extinta por NH4Cl aquoso (200 ml). A mistura foi concentrada para remover THF. O resíduo foi extraído com PE/EtOAc (10:1, 500 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum (170 g). O material foi purificado por coluna flash (EtOAc 0-10% em PE) para gerar III-A2 como um sólido.
Síntese de III-A3
[1650] A uma solução de III-A2 (65 g, 0,14 mol) em THF (650 ml) foi adicionado BH3.Me2S (42,6 ml, 10 M, 0,42 mol) e a mistura foi agitada a 15°C por 16 h. À mistura foi adicionada EtOH (65,4 g, 1,42 mol) gota a gota, seguido por NaOH (283 ml, 5 M) e H2O2 (141 ml, 10 M). A mistura foi agitada a 60°C por 5 h. A mistura foi extinta por Na2SO3 (2 L, 10%) e extraída com EtOAc (1 litro). A camada orgânica foi separada, seca Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar III-A3 como um sólido. Síntese de III-A4
[1651] A uma solução de III-A3 (180 g, 379 mmol) em DCM (2 litros) foram adicionados DMP (240 g, 568 mmol) e água (6,59 g, 365 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 h. A mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso (500 ml) e Na2S2O3 aquoso (500 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada in vacuum, e purificada por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar III-A4 como um sólido.
[1652] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,45-7,20 (m, 10H), 4,59-4,37 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 2H), 2,11-1,83 (m, 6H), 1,55-1,37 (m, 3H), 1,25-0,70 (m, 9H), 0,75 (s, 3H). Síntese de III-A5
[1653] Uma solução de TMSCHN2 em hexano (31,6 ml, 63,3 mmol, 2 M em hexano) foi adicionada gota a gota a -20°C a uma solução agitada de III-A4 (10 g, 21,1 mmol) e BF3·Et2O (13,2 ml, 105 mmol) em CH2Cl2 seco (100 ml). A mistura foi agitada a -15°C por 3 h sob N2. A mistura de reação foi derramada em água gelada (100 ml) e extraída com DCM (2 x
100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, e evaporada para gerar III-A5 (12 g) como um óleo. Síntese de III-A6
[1654] À solução de III-A5 (12 g, 21,4 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado 2 N HCl (8 ml). A mistura foi agitada a 20°C por 3 h. A mistura foi extinta por NaHCO3 (50 ml, saturado) e Na2S2O3 (50 ml, saturado.). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, e foi purificada por coluna flash (5-10% de EtOAc em PE) para gerar III-A6 (5 g, 48,0%) como um óleo.
[1655] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,32-7,01 (m, 10H), 4,64-4,46 (m, 4H), 3,46-3,28 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,23-1,85 (m, 6H), 1,83-1,50 (m, 5H), 1,45-0,90 (m, 10H), 0,88-0,75 (m, 3H). Síntese de III-A7
[1656] À mistura de III-A6 (5,0 g, 10,2 mmol) em dietileno glicol (90 ml) foi adicionado hidrato de hidrazina (5,05 g, 101 mmol) e a mistura foi aquecida até 120°C por 2 horas. A mistura foi resfriada até 75°C. Hidróxido de potássio (11,3 g, 203 mmol) foi adicionado à mistura e aquecida até 200°C por 20 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, derramada em água (500 ml), e o pH ajustado até 6 com 2 N ácido clorídrico. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 300 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, e foi purificada por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar III-A7 (2,7 g, 56,0%) como um óleo.
[1657] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,35-7,10 (m, 10H), 4,57-4,39 (m, 4H), 3,40-3,16 (m, 2H), 2,14-1,71 (m, 7H), 1,65-1,25 (m, 10H), 1,24-1,85 (m, 9H), 0,83-0,77 (m, 3H), 0,76-0,57 (m, 2H). Síntese de III-A8
[1658] A uma mistura de III-A7 (2,7 g, 5,71 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado Pd/C (úmido, 537 mg, 10%). A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (103,42 kPa) a 20°C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e concentrada para gerar III-A8 (1,3 g, 78,3%) como um sólido. Uma porção (100 mg, 0,3 mmol) foi purificada por separação por HPLC para gerar III-A8 (32 mg, 3,45%) como um sólido.
[1659] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,71-3,50 (m, 2H), 2,02- 1,92 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 3H), 1,51- 1,26 (m, 10H), 1,25-0,86 (m, 8H), 0,75 (s, 3H), 0,73-0,68 (m, 1H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C19H29 [M-2H2O+H]+ 257, encontrada 257. Síntese de III-A9
[1660] A uma mistura de III-A8 (1,3 g, 4,44 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados sílica gel (5,32 g) e PCC (4,77 g, 22,2 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 3 horas. A seguir, a mistura foi filtrada e o bloco de filtro foi lavado com DCM (2 x 100 ml). Os solventes combinados foram evaporados. O resíduo foi purificado por coluna flash (15-35% de EtOAc em PE) para gerar III-A9 (1,2 g, 93,7%) como um óleo.
[1661] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,47-2,21 (m, 6H), 2,21- 2,06 (m, 2H), 2,00-1,68 (m, 7H), 1,67-1,51 (m, 5H), 1,45-
1,28 (m, 5H), 0,92-0,84 (m, 4H). Síntese de III-A10
[1662] Uma suspensão de LiCl (801 mg, 18,9 mmol, anidro) em THF (40 ml, anidro) foi agitada a 10°C por 30 min sob N2. FeCl3 (1,6 g, 9,9 mmol, anidro) foi adicionado à mistura a 10°C. A mistura foi resfriada até -30°C. À mistura foi adicionado MeMgBr (12,0 ml, 3 M em THF) gota a gota a -30°C. A mistura foi agitada a -30°C por 30 min. III-A9 (1,3 g, 4,5 mmol) foi adicionado à mistura a -30°C. A mistura foi agitada a -15°C por 2 h. À mistura foi adicionado ácido cítrico saturado (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para gerar III-A10 (1,1 g, 80,2%) como um óleo. III-A10 (100 mg, 0,3 mmol) foi purificado por separação por HPLC, taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar III-A10 (38 mg) como um sólido.
[1663] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,55-2,37 (m, 1H), 2,15- 1,92 (m, 3H), 1,86-1,70 (m, 3H), 1,66-1,58 (m, 3H), 1,55- 1,35 (m, 6H), 1,34-1,15 (m, 11H), 0,89 (s, 3H), 0,85-0,70 (m, 2H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%; MS-ESI calculada para C20H31O [M-H2O+H]+ 287,2, encontrada 287,2. EXEMPLO III-2: Síntese de 1- ((1S,3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-e]inden-1- il)etan-1-ona (III-A13)
Síntese de III-A11
[1664] A uma mistura de EtPPh3Br (3,65 g, 9,8 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado t-BuOK (1,10 g, 9,8 mmol) a 25°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 40°C por 30 min. III-A10 (1 g, 3,28 mmol) foi adicionado a 40°C. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 3 horas para gerar uma suspensão. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (30 ml) a 20°C. O aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar III-A11 (810 mg, 78,6%) como um sólido.
[1665] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,15-4,96 (m, 1H), 2,40- 2,26 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 2H), 1,94-1,79 (m, 2H), 1,76- 1,50 (m, 11H), 1,48-1,27 (m, 8H), 1,21-1,11 (m, 6H), 0,88 (s, 3H), 0,85-0,65 (m, 2H). Síntese de III-A12
[1666] A uma solução de III-A11 (770 mg, 2,4 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (1,18 g, 4,9 mmol) a 25°C sob N2. Após a mistura de reação foi agitação a 25°C por 1 h. A seguir, a mistura foi resfriada, extinta por EtOH (1,4 ml, 24,3 mmol) a 0°C. NaOH (4,86 ml, 5 M, 24,3 mmol) foi adicionado muito lentamente. Após a adição, H2O2 (2,43 ml, 24,3 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente até que a temperatura interna não subisse mais e a temperatura interna foi mantida abaixo de 30°C. Após agitação a 50°C por mais 1 h, a mistura foi resfriada. A mistura foi derramada em água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar III-A12 (650 mg, 80,0%)} como um sólido.
[1667] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,55-3,52 (m, 1H), 1,95- 1,45 (m, 5H), 1,70-1,38 (m, 12H), 1,36-1,25 (m, 7H), 1,17- 1,07 (m, 4H), 0,82-0,74 (m, 1H), 0,70-0,63 (m, 3H). Síntese de III-A13
[1668] A uma solução de III-A12 (600 mg, 1,8 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado DMP (1,51 g, 3,6 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 hora. A mistura foi extinta por NaHCO3 (50 ml, saturado) e Na2S2O3 (50 ml, saturado). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar III-A13 (240 mg, 40,3%) como um sólido.
[1669] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,53 (t, 1H), 2,19-2,07 (m, 4H), 1,97-1,79 (m, 3H), 1,69-1,52 (m, 14H), 1,47-1,25 (m, 9H), 0,89-0,66 (m, 2H), 0,63 (s, 3H); pureza por LC- ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C22H35O [M-H2O+H]+ 315,2, encontrada 315,2. EXEMPLO III-3: Síntese de 1-(2- ((1S,3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-8-hidróxi-8,12a- dimetiloctadecahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-e]inden-1-il)- 2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (III-A15) Síntese de III-A14
[1670] A uma solução de III-A13 (100 mg, 0,3 mmol) em
MeOH (3 ml) foram adicionados HBr (12,1 mg, 0,1 mmol, 40% em água) e Br2 (48,0 mg, 0,3 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi derramada em NaHCO3 (10 ml, saturado), extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum para gerar III-A14 (140 mg) como um sólido.
[1671] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,01-3,55 (m, 2H), 2,83 (t, 1H), 2,26-2,07 (m, 1H), 1,96-1,78 (m, 4H), 1,77-1,59 (m, 5H), 1,54-1,34 (m, 7H), 1,33-1,13 (m, 13H), 0,89-0,70 (m, 2H), 0,66 (s, 3H). Síntese de III-A15
[1672] A uma solução de III-A14 (140 mg, 0,3 mmol) em acetona (2 ml) foram adicionados 4-cianopirazol (47,5 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (243 mg, 1,7 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. À mistura foi adicionada água (20 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 25-50% em PE) para gerar III-A15 (130 mg) como um sólido. O material (130 mg) foi agitado em água (30 ml) a 80°C por 2 horas. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada para gerar III-A15 (61 mg, 47,2%) como um sólido.
[1673] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,95 (dd, 2H), 2,61 (t, 1H), 2,27-2,12 (m, 1H), 2,02-1,58 (m, 8H), 1,53-1,23 (m, 12H), 1,22-1,09 (m, 6H), 0,92-0,80 (m, 2H), 0,70 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C26H38N3O2 [M+H]+ 424,3, encontrada 424,3. EXEMPLO III-4: Síntese de (1S,3aS,3bR,6aS,8R,10aS,10bR,12aS)-1-metóxi-8,12a-
dimetiloctadecahidrobenzo[3,4]ciclohepta[1,2-e]inden-8-ol (III-A20) Síntese de III-A16
[1674] A uma solução de III-A8 (300 mg, 1,0 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado imidazol (138 mg, 2,0 mmol) a 25°C. A mistura foi resfriada até 0°C e foi adicionado TBSCl (183 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas para gerar uma mistura. À mistura foi adicionada água (50 ml) e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-10% em PE) para gerar III-A16 (60 mg, 14,4%) como um sólido.
[1675] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,68-3,45 (m, 2H), 2,04- 1,93 (m, 2H), 1,87-1,61 (m, 6H), 1,53-1,28 (m, 9H), 1,22- 0,96 (m, 6H), 0,93-0,85 (m, 11H), 0,79-0,69 (m, 4H), 0,15- 0,01 (m, 7H). Síntese de III-A17
[1676] A uma solução de III-A16 (540 mg, 1,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (158 mg, 3,96 mmol, 60%) a 25°C.
A mistura de reação foi agitada por 30 min. MeI (562 mg, 3,96 mmol) foi adicionado na mistura de reação a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 25°C. O resíduo foi derramado em água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, e foi purificada por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar III-A17 (320 mg, 57,6%) como um óleo.
[1677] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,60-3,45 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,25-3,13 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 3H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 5H), 1,34-1,10 (m, 8H), 1,09-0,95 (m, 2H), 0,90-0,85 (m, 10H), 0,80-0,70 (m, 4H), 0,09-0,17 (m, 6H). Síntese de III-A18
[1678] A uma solução de III-A17 (320 mg, 0,8 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado TBAF (596 mg, 2,3 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por mais 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuum. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), seco sobre Na2SO4, filtrado, concentrado in vacuum para gerar III-A18 (300 mg) como um sólido.
[1679] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,65-3,49 (m, 1H), 3,39- 3,30 (m, 4H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,01-1,78 (m, 7H), 1,77- 1,31 (m, 13H), 1,28-0,95 (m, 10H), 0,91-0,83 (m, 3H), 0,78- 0,67 (m, 4H), 0,11-0,06 (m, 1H). Síntese de III-A19
[1680] A uma solução de III-A18 (300 mg, 0,98 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (826 mg, 1,95 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 hora. A mistura foi extinta por NaHCO3 (50 ml, saturado) e Na2S2O3 (50 ml, saturado). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por coluna flash (EtOAc 0-30% em PE) para gerar III-A19 (180 mg, 60,6%) como um sólido.
[1681] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,34 (s, 3H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,42-2,11 (m, 5H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,93-1,76 (m, 3H), 1,72-1,52 (m, 4H), 1,49-1,32 (m, 6H), 1,30-1,01 (m, 5H), 0,92-0,84 (m, 1H), 0,81-0,72 (m, 3H). Síntese de III-A20
[1682] Uma suspensão de LiCl (210 mg, 4,96 mmol, anidro) em THF (8 ml, anidro) foi agitada a 10°C por 30 min sob N2 e o sólido foi dissolvido. FeCl3 (421 mg, 2,6 mmol, anidro) foi adicionado à mistura a 10°C. A mistura foi resfriada até -30°C. À mistura foi adicionado MeMgBr (3,15 ml, 9,5 mmol, 3 M em THF) gota a gota a -30°C. A mistura foi agitada a - 30°C por 30 min. III-A19 (180 mg, 0,6 mmol) foi adicionado à mistura a -30°C. A mistura foi agitada a -15°C por 2 horas. À mistura foi adicionado ácido cítrico saturado (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para gerar III-A20 (90 mg) como um óleo. O material (90 mg) foi purificado por separação por HPLC para gerar III-A20 (4 mg, 2,11%) como um sólido.
[1683] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,34 (s, 3H), 3,26-3,15 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 3H), 1,73-1,58 (m, 4H), 1,50-1,14 (m, 17H), 1,09-0,97 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,74-0,70 (m, 1H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C21H35O [M-H2O+H]+ 303,3, encontrada 303,3. EXEMPLO III-5: Dados biológicos
[1684] Na Tabela III-1 abaixo, A indica uma IC50 de TBPS (μM) < 0,01 μM, B indica uma IC50 de TBPS (μM) de 0,01 μM até
< 0,1 μM, C indica uma IC50 de TBPS (μM) de 0,1 μM até < 1,0 μM, D indica uma IC50 de TBPS (μM) de 1,0 μM até < 10 μM, e E significa ≥ 10 μM.
Tabela III-1: ID do IC50 Exemplo ESTRUTURA Composto (μM)
III-1 III-A10
III-2 III-A13 D
III-3 III-A15 C
III-4 III-A20
Exemplo IV-1: Síntese de 1-
((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aR,10aR,10bS)-8-hidróxi-3a,8- dimetilhexadecahidrociclopenta[a]fluoren-3-il)etan-1-ona (IV-A14) Síntese de IV-A2
[1685] A uma solução de IV-A1 (20 g, 72,3 mmol, CAS: 25975-59-1) e DMAP (8,83 g, 72,3 mmol) em piridina (200 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de benzoíla (30,3 g, 216 mmol). Após agitação a 80°C por 12 h, a mistura foi derramada em água gelada (200 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 5% de EtOAc em PE), e depois foi triturado por PE (50 ml) para gerar IV-A2 (10,6 g, 30%) como um sólido.
[1686] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,01-7,92 (m, 4H), 7,52- 7,44 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 5,51-5,34 (m, 1H), 4,89- 4,64 (m, 2H), 2,65-2,42 (m, 1H), 2,31-1,74 (m, 7H), 1,70- 1,49 (m, 5H), 1,41-1,04 (m, 6H), 0,91 (s, 3H), 0,88-0,69 (m, 1H). Síntese de IV-A3
[1687] A uma mistura de IV-A2 (9,6 g, 19,8 mmol) em DCM (160 ml）foi adicionado m-CPBA (8,01 g, 39,6 mmol, 85% de pureza). Após agitação a 20°C por 12 h, a reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (30 ml) a 0°C e extraída com DCM (3 x 50 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 10% de EtOAc em PE), e depois foi triturado por PE (30 ml) para gerar IV-A3 (3,8 g, 38%) como um sólido.
[1688] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,06-7,99 (m, 4H), 7,58- 7,51 (m, 2H), 7,43 (td, J = 7,6, 2,4 Hz, 4H), 5,29-5,16 (m, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 3,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,38-2,23 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 3H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,64-0,98 (m, 12H), 0,93 (s, 3H). Síntese de IV-A4
[1689] A uma solução de IV-A3 (6,5 g, 6,2 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado ácido perclórico (7%, 6,5 ml) a 25°C. Após agitação a 25°C por 16 h, a reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado por PE (20 ml) para gerar IV-A4 (5,7 g, 85%) como um sólido.
[1690] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,06-7,99 (m, 4H), 7,57- 7,51 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 4H), 5,36-5,25 (m, 1H), 4,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,23- 2,13 (m, 1H), 2,07-1,74 (m, 4H), 1,72-1,62 (m, 4H), 1,55- 1,42 (m, 3H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,32-1,08 (m, 5H), 0,98 (s, 3H). Síntese de IV-A5
[1691] A uma solução agitada de IV-A4 (4,0 g, 7,7 mmol) em acetona (80 ml) a 50°C foi adicionado reagente de Jones
(3,5 ml, 9,3 mmol) em porções eo longo de uma hora. Após agitação a 50°C por 0,5 h, i-PrOH (25 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 40 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar IV-A5 (1,9 g, 46%) como um óleo.
[1692] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,06-7,98 (m, 4H), 7,59- 7,52 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 4H), 5,26-5,14 (m, 1H), 4,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,97-2,86 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 3H), 2,41- 2,23 (m, 3H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,70- 1,58 (m, 2H), 1,57-1,44 (m, 3H), 1,40-1,29 (m, 2H), 0,97 (s, 3H). Síntese de IV-A6
[1693] A uma solução de IV-A5 (1,9 g, 3,6 mmol) em piridina (10 ml) foi adicionado cloreto de benzoíla (2,50 g, 17,8 mmol) gota a gota a 0°C sob N2. Após agitação a 25°C por 16 h, a mistura de reação foi derramada sobre gelo (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com uma solução gelada de hidróxido de sódio (0°C, 2%) (20 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-25% de EtOAc em PE) para gerar IV-A6 (1,1 g, 60%) como um sólido.
[1694] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,08-8,01 (m, 4H), 7,60- 7,53 (m, 2H), 7,44 (td, J = 7,6, 2,8 Hz, 4H), 5,42-5,34 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,49-2,28 (m, 2H), 2,22-2,00 (m, 5H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 5H), 1,48-1,22 (m, 5H), 1,01 (s, 3H).
Síntese de IV-A7
[1695] Uma solução de IV-A6 (1,8 g, 3,5 mmol) em xileno (30 ml) foi agitada a 160°C por 12 horas. A mistura foi concentrada e purificada por coluna flash (0-8% de EtOAc em PE) para gerar IV-A7 (1,45 g, 88%) como um sólido.
[1696] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,08-8,02 (m, 4H), 7,58- 7,52 (m, 2H), 7,44 (td, J = 7,6, 2,0 Hz, 4H), 5,58-5,55 (m, 1H), 4,98-4,86 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,42-2,02 (m, 6H), 1,89-1,59 (m, 5H), 1,55-1,32 (m, 3H), 1,30-1,19 (m, 1H), 1,17-1,02 (m, 2H), 0,98 (s, 3H). Síntese de IV-A8 e IV-B1
[1697] A uma solução de IV-A7 (1,35 g, 2,9 mmol) em EtOH (36 ml) e THF (27 ml) foi adicionado Pd/C (úmido, 10%, 300 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. Após agitação sob H2 (103,42 kPa) a 25°C por 24 h, a mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (3 x 30 ml). O filtrado foi concentrado e purificado por coluna flash (0- 5% de EtOAc em PE) para gerar uma mistura de IV-A8 e IV-B1 (1,2 g, 89%) como um sólido. A mistura foi purificada por SFC (Coluna: DAICEL CHIRALCEL OJ (250 mm x 50 mm, 10 µm), gradiente: B 30-30% NH3H2O 0,1% - ETOH-CO2, taxa de fluxo: 200 ml/min) para gerar IV-B1 (0,46 g, 36%) e IV-A8 (0,52 g, 40%) como sólidos. As regioquímicas de ambas as estruturas foram confirmadas pela etapa seguinte.
[1698] IV-B1: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,08-8,02 (m, 4H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 4H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2,21- 2,13 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 1H), 1,76- 1,61 (m, 4H), 1,55-1,37 (m, 7H), 1,24-0,80 (m, 8H). SFC analítica: 100% de.
[1699] IV-A8: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 8,08-8,02 (m, 4H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 4H), 5,32-5,23 (m, 1H), 4,89 (dd, J = 9,2, 7,6 Hz, 1H), 2,43-2,25 (m, 2H), 2,04- 1,85 (m, 5H), 1,75-1,61 (m, 5H), 1,53-1,18 (m, 8H), 0,95 (s, 3H), 0,82-0,71 (m, 1H). SFC analítica: 99,3% de. Síntese de IV-A9
[1700] A uma suspensão de IV-A8 (0,51 g, 1,1 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado NaOH aquoso (4 ml, 2 M) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 12 h, a solução foi diluída com H2O (8 ml), concentrada ligeiramente para remover MeOH, e extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar IV-A9 (0,27 g, 96%) como um sólido. A estrutura foi confirmada por NOE.
[1701] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 4,10-4,02 (m, 1H), 3,72- 3,62 (m, 1H), 2,34-2,21 (m, 1H), 2,15-2,01 (m, 1H), 1,99- 1,90 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 3H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,63- 1,49 (m, 3H), 1,46-1,26 (m, 6H), 1,24-0,97 (m, 4H), 0,92- 0,78 (m, 1H), 0,73 (s, 3H), 0,71-0,62 (m, 1H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C17H25 [M-2H2O+H]+ 229,1, encontrada 229,1. Síntese de IV-A10
[1702] A uma solução de IV-A9 (270 mg, 1,0 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (1,29 g, 3,1 mmol) a 30°C. Após agitação a 30°C por 1 hora, a mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (10 ml). A fase de DCM foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso
(1:1, 2 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por trituração em PE/EtOAc (10/1, 10 ml) para gerar IV-A10 (265 mg, 100%) como um sólido.
[1703] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,52-2,31 (m, 4H), 2,29- 2,02 (m, 5H), 1,95-1,79 (m, 4H), 1,71-1,63 (m, 1H), 1,57- 1,34 (m, 3H), 1,32-1,20 (m, 2H), 1,00-0,81 (m, 5H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C17H24O2Na [M+Na]+ 283,0, encontrada 283,0. Síntese de IV-A11
[1704] À solução de MAD (7,8 mmol) foi adicionada uma solução de IV-A10 (0,34 g, 1,3 mmol) em DCM (3 ml) gota a gota a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h sob N2, MeMgBr (1,73 ml, 5,2 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota a gota a -70°C. Após agitação a -70°C por mais 2 h, a mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso saturado (30 ml) abaixo de 10°C e extraída com EtOAc (2 x 40 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 35% de EtOAc em PE) para gerar IV-A11 (70 mg, 19%) como um óleo. A configuração de C3 foi atribuída por NOE.
[1705] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,43 (dd, J = 19,2, 8,0 Hz, 1H), 2,18-1,98 (m, 3H), 1,93-1,72 (m, 3H), 1,71-1,36 (m, 10H), 1,31-1,09 (m, 6H), 1,08-0,97 (m, 1H), 0,92-0,76 (m, 4H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C18H27O [M-H2O+H]+ 259,2, encontrada 259,2. Síntese de IV-A12
[1706] A uma mistura de PPh3EtBr (1,34 g, 3,6 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado t-BuOK (404 mg, 3,61 mol) a 15°C sob N2. Após agitação a 40°C por 1 h, uma solução de IV-A11
(0,10 g, 0,4 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada em porções abaixo de 40°C. Após agitação a 40°C por 12 h, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) a 15°C e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A solução orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar IV-A12 (70 mg, 67%) como um sólido.
[1707] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,25-4,97 (m, 1H), 2,43- 2,31 (m, 1H), 2,30-2,13 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,76- 1,61 (m, 6H), 1,56-1,36 (m, 6H), 1,34-1,11 (m, 9H), 1,06- 0,94 (m, 1H), 0,84 (s, 3H), 0,80-0,68 (m, 1H). Síntese de IV-A13
[1708] A uma solução de IV-A12 (70 mg, 0,2 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (177 mg, 0,7 mmol) a 0°C. Após agitação a 45°C por 12 h, etanol (1 ml) foi adicionado a 15°C, seguido por NaOH aquoso (0,7 ml, 5,0 M) a 0°C e depois peróxido de hidrogênio (0,36 ml, 10 M, 25 mmol) gota a gota a 0°C. Após agitação a 78°C por 1 h, a mistura foi resfriada até 15°C e Na2S2O3 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 30% de EtOAc em PE) para gerar IV-A13 (60 mg, 81%) como um óleo.
[1709] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,78-3,68 (m, 1H), 2,11- 1,80 (m, 4H), 1,69-1,52 (m, 8H), 1,46-1,31 (m, 4H), 1,29- 1,05 (m, 12H), 1,03-0,91 (m, 1H), 0,78-0,58 (m, 4H). Síntese de IV-A14
[1710] A uma solução de IV-A13 (60 mg, 0,2 mmol) em DCM
(3 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (166 mg, 0,4 mmol) a 30°C. Após agitação a 30°C por 1 h, a mistura foi diluída com DCM (20 ml) e extinta por NaHCO3 aquoso saturado (10 ml). A fase de DCM foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1:1, 2 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-18% de EtOAc em PE) para gerar IV-A14 (7 mg, 12%) como um sólido.
[1711] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,27 - 1,92 (m, 7H), 1,59 - 1,34 (m, 7H), 1,32 - 0,66 (m, 14H), 0,59 (s, 3H). EXEMPLO IV-2: Síntese de 1-(2- ((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aR,10aR,10bS)-8-hidróxi-3a,8- dimetilhexadecahidrociclopenta[a]fluoren-3-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (IV-A16) Síntese de IV-A15
[1712] A uma solução de IV-A14 (7 mg, 0,023 mmol) em MeOH (1,0 ml) foram adicionados HBr (0,93 mg, 0,005 mmol, 40% em água) e Br2 (4 mg, 0,03 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura foi extinta por Na2S2O3 aquoso saturado (1 ml), NaHCO3 aquoso saturado (1 ml) e água (3 ml), e extraída com EtOAc (2 x 5 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada in vacuum para gerar IV-A15 (8,8 mg) como um sólido usado diretamente para a etapa seguinte. Síntese de IV-A16
[1713] A uma solução de IV-A15 (8,8 mg, 0,02 mmol) em acetona (1 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (3 mg, 0,03 mmol) e K2CO3 (9,5 mg, 0,07 mmol). Após agitação a 25°C por 12 h, a mistura foi tratada com água (3 ml), extraída com EtOAc (2 x 8 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-45% de EtOAc em PE), e depois foi purificado por separação por HPLC (coluna: Waters Xbridge 150 x 25 mm, 5 µ, gradiente: B 45-75% (água (10 mM de NH4HCO3)-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar IV-A16 (1,2 mg, 13%) como um sólido.
[1714] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 3H), 1,83-1,59 (m, 6H), 1,47-1,36 (m, 3H), 1,36-1,12 (m, 10H), 1,10-0,99 (m, 1H), 0,80-0,71 (m, 1H), 0,65 (s, 3H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C24H34N3O2 [M+H]+ 396,2, encontrada 396,2. EXEMPLO IV-3: Síntese de 1- ((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aS,10aR,10bS)-8-hidróxi-3a,8- dimetilhexadecahidrociclopenta[a]fluoren-3-il)etan-1-ona (IV-B7)
Síntese de IV-B2
[1715] A uma suspensão de IV-B2 (0,45 g, 1,0 mmol) em MeOH (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado NaOH aquoso (4 ml, 2 M) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 12 h, a mistura de reação foi diluída com H2O (8 ml), concentrada para remover o MeOH, e depois foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar IV-B2 (0,24 g, 96%) como um sólido.
[1716] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,71-3,59 (m, 2H), 2,17- 1,97 (m, 3H), 1,891,76 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,46-1,10 (m, 11H), 1,06-0,84 (m, 3H), 0,77-0,66 (m, 4H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C17H25 [M-2H2O+H]+ 229,2, encontrada 229,2. Síntese de IV-B3
[1717] A uma solução de IV-B2 (240 mg, 0,9 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (1,15 g, 2,7 mmol) a 30°C. Após agitação a 30°C por 1 h, a mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (10 ml). A fase de DCM foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1:1, 2 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar IV-B3 (210 mg, 89%) como um sólido.
[1718] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,62-2,54 (m, 1H), 2,50- 2,39 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,94- 1,86 (m, 1H), 1,86-1,72 (m, 4H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,58- 1,47 (m, 2H), 1,46-1,20 (m, 4H), 0,97-0,83 (m, 4H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C17H25O2 [M+H]+
261,1, encontrada 261,1. Síntese de IV-B4
[1719] Após agitação a 10°C por 30 minutos sob N2, uma suspensão de LiCl (178 mg, 4,2 mmol, anidro) em THF (5 ml, anidro), FeCl3 (1,29 g, 8,1 mmol, anidro) foi adicionada. Após resfriamento até -30°C, MeMgBr (5,1 ml, 3 M em éter dietílico) foi adicionado gota a gota. Após agitação a-30°C por 10 min, IV-B3 (200 mg, 0,77 mmol) foi adicionado. Após agitação a -15°C por 2 h, ácido cítrico (10 ml, 20% aquoso) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 20% de EtOAc em PE) para gerar IV-B4 (130 mg, 61%) como um sólido. A configuração de C3 foi atribuída por NOE.
[1720] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,47-2,37 (m, 1H), 2,13- 2,01 (m, 1H), 1,93-1,78 (m, 4H), 1,75-1,48 (m, 8H), 1,41- 1,17 (m, 9H), 0,92-0,83 (m, 5H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C18H27O [M-H2O+H]+ 259,2, encontrada 259,2. Síntese de B5
[1721] A uma mistura de PPh3EtBr (1,61 g, 4,3 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado t-BuOK (486 mg, 4,3 mol) a 15°C sob N2. Após agitação a 40°C por 1 h, uma solução de IV-B4 (0,12 g, 0,43 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada em porções abaixo de 40°C. Após agitação a 40°C por 12 h, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) a 15°C e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A solução orgânica combinada foi concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar IV-B5 (90 mg,
72%) como um sólido.
[1722] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,18-5,02 (m, 1H), 2,41- 2,31 (m, 1H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 8H), 1,55- 1,29 (m, 8H), 1,23 (s, 7H), 0,90-0,78 (m, 5H). Síntese de IV-B6
[1723] A uma solução de IV-B5 (90 mg, 0,31 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (228 mg, 0,94 mmol) a 0°C. Após agitação a 45°C por 12 h, etanol (1 ml) a 15°C, seguido por NaOH aquoso (0,93 ml, 5,0 M) a 0°C e H2O2 (0,47 ml, 10 M, 25 mmol) a 0°C foram adicionados gota a gota. Após agitação a 78°C por 1 h, a mistura foi resfriada até 15°C e Na2S2O3 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar IV-B6 (75 mg, 79%) como um sólido.
[1724] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,78-3,68 (m, 1H), 1,98- 1,74 (m, 4H), 1,73-1,62 (m, 5H), 1,57-1,48 (m, 2H), 1,47- 1,32 (m, 5H), 1,28-1,18 (m, 11H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,88- 0,75 (m, 2H), 0,64 (s, 3H). Síntese de IV-B7
[1725] A uma solução de IV-B6 (75 mg, 0,24 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (207 mg, 0,49 mmol) a 30°C. Após agitação a 30°C por 1 h, a mistura foi diluída com DCM (20 ml) e extinta por NaHCO3 aquoso saturado (10 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado/Na2S2O3 aquoso (1:1, 2 x 10 ml), salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-18% de EtOAc em PE) para gerar
IV-B7 (40 mg, 54%) como um sólido.
[1726] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,10 (m, 4H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 7H), 1,48-1,33 (m, 5H), 1,32-1,19 (m, 9H), 0,91-0,79 (m, 2H), 0,59 (s, 3H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C20H31O [M-H2O+H]+ 287,2, encontrada 287,2. EXEMPLO IV-4: Síntese de 1-(2- ((3S,3aS,5aR,5bS,8R,9aS,10aR,10bS)-8-hidróxi-3a,8- dimetilhexadecahidrociclopenta[a]fluoren-3-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (IV-B9) Síntese de B8
[1727] A uma solução de IV-B7 (35 mg, 0,11 mmol) em MeOH (1,5 ml) foram adicionados HBr (4,62 mg, 0,023 mmol, 40% em água) e Br2 (20,1 mg, 0,13 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura foi extinta por Na2S2O3 aquoso saturado (2 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (2 ml), diluída com água (5 ml), e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada in vacuum para gerar IV-B8 (44 mg) como um sólido usado diretamente para a etapa seguinte.
[1728] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,97-3,88 (m, 2H), 2,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 8H), 1,38-1,21 (m, 12H), 0,91-0,80 (m, 3H), 0,62 (s, 3H). Síntese de IV-B9
[1729] A uma solução de IV-B8 (44 mg, 0,11 mmol) em acetona (2 ml) foram adicionados 1H-pirazol-4-carbonitrila (16 mg, 0,17 mmol) e K2CO3 (48 mg, 0,34 mmol). Após agitação a 25°C por 12 h, a mistura foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-43% de EtOAc em PE) para gerar IV-B9 (22 mg, 49%) como um sólido.
[1730] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,08-5,02 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 2,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 6H), 1,46-1,17 (m, 15H), 0,91-0,83 (m, 2H), 0,65 (s, 3H). Pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C24H33N3O2 [M+H]+ 396,2, encontrada 396,2 EXEMPLO IV-5: Inibição por esteróide da ligação de TBPS
[1731] Na Tabela IV-2 abaixo, A indica uma IC50 de TBPS (µM) < 0,01 µM, B indica uma IC50 de TBPS (µM) de 0,01 µM até < 0,1 µM, C indica uma IC50 de TBPS (µM) de 0,1 µM até < 1,0 µM, D indica uma IC50 de TBPS (µM) de 1,0 µM até < 10 µM, e E significa ≥ 10 µM. Tabela IV-2. Exemplo Intermediário ESTRUTURA IC50 IV-1 IV-A14
B IV-2 IV-A16
B IV-3 IV-B7
B IV-4 IV-B9 EXEMPLO V-1: Síntese de 1- ((3aS,4S,6aS,6bR,8aS,10R,12aS,12bS)-10-hidróxi-3a,10,12a- trimetiloctadecahidronafto[2,1-e]azulen-4-il)etan-1-ona (V- A8)
Síntese de V-A2
[1732] A uma solução de V-A1 (4 g, 12 mmol, relatado em WO 2018013615) em DCM (50 ml) a 0°C foram adicionados sílica gel (5 g) e PCC (5,17 g, 24 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. PE (50 ml) foi adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de celite e a torta do filtro foi lavada com DCM (80 ml). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por coluna flash (5%~30% de EtOAc em PE) para gerar V-A2 (2,5 g, 63,1%) como um sólido.
[1733] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,51-5,41 (m, 1H), 2,60 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,41-2,24 (m, 3H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 3H), 1,55-1,48 (m, 3H), 1,46-1,27 (m, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15-0,98 (m, 2H), 0,86 (s, 3H). Síntese de V-A3
[1734] A uma solução de V-A2 (2,4 g, 7,26 mmol) e BF3·Et2O (4,57 ml, 36,3 mmol) em CH2Cl2 seco (30 ml) foi adicionado TMSCHN2 (10,8 ml, 21,7 mmol) (2 M em hexano) gota a gota a - 20°C. Após agitação a -15°C por 4 h sob N2, a mistura de reação foi derramada em água gelada (80 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar V-A3 (2,5 g) como um sólido.
[1735] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH. 5.42-4,32 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,54-1,43 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,35-1,09 (m, 11H), 0,72 (s, 3H), 0,10-1,06 (m, 9H). Síntese de V-A4
[1736] A uma solução de V-A3 (2,5 g, 5,99 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado 2 N HCl (3,59 ml, 7,18 mmol). Após agitação a 25°C por 3 h, a mistura recebeu a adição de NaHCO3 saturado (50 ml) e foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (5-20% de EtOAc em PE) para gerar V-A4 (1 g, 48,5%) como um sólido.
[1737] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 5,41-5,32 (m, 1H), 2,80- 2,70 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2,00- 1,80 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,37-1,06 (m, 11H), 0,92-0,83 (m, 1H), 0,72 (s, 3H). Síntese de V-A5
[1738] À solução de V-A4 (650 mg, 1,88 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado TsNHNH2 (525 mg, 2,82 mmol). Após refluxo a 80°C por 20 h, a mistura foi adicionada à água (50 ml) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar V-A5 (960 mg) como um sólido. Síntese de V-A6
[1739] A uma solução de V-A5 (960 mg, 1,87 mmol) em i- PrOH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (141 mg, 3,74 mmol). Após agitação a 80°C no refluxo por 16 h, à mistura foi adicionada água (80 ml) e ela foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar V-A6 (300 mg) como um óleo. Síntese de V-A7
[1740] A uma solução de V-A6 (300 mg) em THF (10 ml) foi adicionado BH3.Me2S (0,5 ml, 10 M, 5 mmol). Após agitação a 40°C por 12 h. EtOH (2 ml) foi adicionado gota a gota e, a seguir, NaOH (1,81 ml, 5 M) e H2O2 (1 ml, 10 M) foram adicionados à mistura. Após agitação a 60°C por 1 h, a mistura foi extinta por Na2S2O3 (50 ml, 10%) e extraída com EtOAc (2 x 80 ml). A solução orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar V-A7 (60 mg, 18,9%) como um óleo.
[1741] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,92-3,66 (m, 1H), 2,07- 1,97 (m, 1H), 1,82-1,59 (m, 6H), 1,55-1,35 (m, 10H), 1,34- 1,10 (m, 13H), 1,07-0,90 (m, 3H), 0,87-0,81 (m, 3H), 0,84- 0,71 (m, 3H). Síntese de V-A8
[1742] A uma solução de V-A7 (60 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DMP (145 mg, 0,34 mmol). Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura foi extinta com NaHCO3 saturado (30 ml) e Na2S2O3 saturado (20 ml) e extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0- 10% de EtOAc em PE) para gerar V-A8 (40 mg, 64,4%) como um sólido.
[1743] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 2,62 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 5H), 1,50-1,30 (m, 9H), 1,28-1,14 (m, 8H), 1,05- 0.93 (m, 2H), 0,80 (s, 3H), 0,68 (s, 3H); pureza por LC-ELSD/MS de 99%, MS-ESI calculada para C23H37O [M-OH]+ 329,3, encontrada 329,3. EXEMPLO V-2: Síntese de 1-(2- ((3aS,4S,6aS,6bR,8aS,10R,12aS,12bS)-10-hidróxi-3a,10,12a-
trimetiloctadecahidronafto[2,1-e]azulen-4-il)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-4-carbonitrila (V-A10) Síntese de V-A9
[1744] A uma solução de V-A8 (30 mg, 0,087 mmol) em MeOH (2 ml) foram adicionados HBr (4 mg, 0,02 mmol, 40% em água) e Br2 (20 mg, 0,13 mmol) a 25°C. Após agitação por 3 h, a mistura foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), tratada com água (20 ml). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) e a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada para gerar V-A9 (35 mg, 95,1%) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
[1745] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 3,92 (s, 2H), 2,91 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,83-1,59 (m, 8H), 1,50- 1,38 (m, 6H), 1,37-1,14 (m, 10H), 1,01-0,91 (m, 2H), 0,89- 0,80 (m, 4H), 0,67 (s, 3H). Síntese de V-A10
[1746] A uma solução de V-A9 (35 mg, 0,08 mmol) em acetona (2 ml) foram adicionados K2CO3 (34 mg, 0,25 mmol) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (12 mg, 0,13 mmol). Após agitação a 25°C por 14 h, à mistura foi adicionada água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (5~30% de EtOAc em PE) para gerar V-A10 (19 mg, 52,9%) como um sólido.
[1747] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δH 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,06-4,88 (m, 2H), 2,69 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,79-1,61 (m, 5H), 1,55-1,41 (m, 8H), 1,38-1,14 (m, 10H), 1,08-0,95 (m, 2H), 0,86 (s, 3H), 0,69 (s, 3H); pureza por LC-ELSD de 99%, MS-ESI calculada para C27H39N3O2 [M+1]+ 437,3, encontrada 438,3. EXEMPLO V-3: Dados biológicos Inibição por esteróide da ligação de TBPS
[1748] Na Tabela V-2 abaixo, A indica uma IC50 de TBPS (μM) < 0,01 μM, B indica uma IC50 de TBPS (μM) de 0,01 μM até < 0,1 μM, C indica uma IC50 de TBPS (μM) de 0,1 μM até < 1,0 μM, D indica uma IC50 de TBPS (μM) de 1,0 μM até < 10 μM, e E significa ≥ 10 μM. Tabela V-2: ID do IC50 Exemplo ESTRUTURA Composto (μM) V-1 V-A8 C V-2 V-A10 C Equivalentes e escopo
[1749] Nas reivindicações, artigos como, por exemplo, “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais do que um, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados, ou de algum outro modo são relevantes para certo produto ou processo, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, é empregado, ou de algum outro modo é relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas quais mais que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou, de algum outro modo, são relevantes para certo produto ou processo.
[1750] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas estão introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que seja dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Quanto elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e qualquer elemento (ou elementos) pode ser removido do grupo. Deve ser subentendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é citada como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem basicamente, nesses elementos e/ou características. Para fins de simplicidade,
aquelas modalidades não foram especificamente apresentadas in haec verba nesse relatório descritivo. Deve ser também observado que os termos “que compreende” e “que contém” são termos em aberto e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são apresentadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, a menos que indicado de forma diferente ou de outro modo evidente pelo contexto e entendimento daqueles habilitados na técnica, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em modalidades diferentes da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente de forma diferente.
[1751] Esse pedido se refere a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigo de revistas científicas e outras publicações, todos incorporados nesse relatório descritivo por referência. Caso haja um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que caia dentro da técnica estabelecida pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como essas modalidades são consideradas conhecidas por aqueles habilitados na técnica, elas podem ser excluídas até mesmo se a exclusão não for apresentada explicitamente nesse relatório descritivo. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ou não relacionada à existência de técnica estabelecida.
[1752] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação de rotina muitos equivalentes às modalidades específicas descritas nesse relatório descritivo.
O escopo das presentes modalidades descritas nesse relatório descritivo não visa ser limitado à Descrição acima, mas sim como apresentado nas reivindicações em anexo.
Aqueles habilitados na técnica observarão que várias alterações e modificações a essa descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção, como definida nas reivindicações seguintes.

Claims (513)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (I-I): (I-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: t é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou metil, ou quando é uma ligação dupla, R7 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R9 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R11a, R11b, R15a, R15b, R16a, R16b, R17a, R17b, R18a, R18b, R19a ou R19b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R11a e R11b, R15a e R15b, R16a e R16b, R17a e R17b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R5a, R5b, R8 e R13 é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroarílico substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; ou R8 e R13 são unidos para formar um grupo oxo (=O), em que quando R8 e R13 são unidos para formar um grupo oxo (=O), R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que pelo menos um de R5a, R5b, R8 e R13 deve ser etil, alquil substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1,
-OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1; em que R8 e R13 não podem ser ambos metil; em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente no Anel B, então um de R6a ou R6b e R7 está ausente.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R15a e R15b são, ambos, hidrogênio.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R15a e R15b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada um de R15a e R15b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R15a ou R15b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R16a ou R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído,
alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R16a ou R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R16a ou R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, ambos, hidrogênio.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que cada um de R16a e R16b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R16a ou R16b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R17a ou R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R17a ou
R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R17a ou R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b são, ambos, hidrogênio.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que cada um de R17a e R17b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R17a ou R17b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R18a ou R18b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R18a ou R18b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que R18a ou R18b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -
N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que R18a e R18b são, ambos, hidrogênio.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R18a e R18b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que cada um de R18a e R18b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R18a ou R18b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R19a ou R19b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que R19a ou R19b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R19a ou R19b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R19a e R19b são, ambos, hidrogênio.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que R19a e R19b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que cada um de R19a e R19b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que R19a ou R19b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio na posição cis.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio na posição trans.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7 é metil na posição cis.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que R7 é metil na posição trans.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, caracterizado pelo fato de que t é 1.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, caracterizado pelo fato de que t é 2.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que R3 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil não substituído.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que R3 é metil.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que R9 é alquil substituído.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que R9 é alquil não substituído.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R9 é metil.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que R9 é - OCH3.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 54, caracterizado pelo fato de que R9 é etil.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 56, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio ou alquil substituído.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 58, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio ou alquil não substituído.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que tanto R6a quanto R6b são hidrogênio.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio.
62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são, ambos, halo.
63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 62, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são, ambos, alquil.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 63, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 65, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, ambos, hidrogênio.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
70. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizado pelo fato de que R8 ou R13 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que R8 ou R13 é alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, - C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que R8 ou R13 é -C(O)RA1, em que RA1 é alquil substituído.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o alquil é substituído com um heteroaril.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros.
75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1,
ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 74, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um, hidrogênio.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ia) ou Fórmula (I-Iab):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ib) ou Fórmula (I-Ibb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ic) ou Fórmula (I-Icb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -
NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 79, caracterizado pelo fato de que R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
82. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 81, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e n ou e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 78 a 82, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e n ou e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Id) ou Fórmula (I-Idb) em que R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidroxil ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ie) ou Fórmula (I-Ieb)
em que e é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 3; cada R5 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
86. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- If) ou Fórmula (I-Ifb) em que R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ig) ou Fórmula (I-Igb)
em que e cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, - S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, - C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; u é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
88. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ih) ou Fórmula (I-Ihb)
em que cada R10 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e m é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ii) ou Fórmula (I-Iib) em que cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O- , -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, - C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; n é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- Ik) ou Fórmula (I-Ikb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; e R12 é -N(Rab)2, -ORab, em que cada Rab é independentemente H, alquil substituído ou não substituído, -SO2(R15), -C(O)R15, em que R15 é alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou cicloalcano substituído ou não substituído.
91. Composto, caracterizado por ter a Fórmula (I-II): (I-II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: R77 é hidrogênio ou metil, ou quando é uma ligação dupla, R7 está ausente; R23 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R29 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído; cada um de R26a e R26b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R26a e R26b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R21a, R21b, R25a, R25b, R36a, R36b, R27a, R27b, R29a ou R29b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R21a e R21b, R25a e R25b, R36a e R36b, R27a e R27b, e R29a e R29b são unidos para formar um grupo oxo (=O);
cada um de R55a, R55b, R33a e R33b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído;
em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente no Anel B, então um de R26a ou R26b está ausente, e desde que, se uma ligação simples está presente no Anel B, então o hidrogênio em C5 está na posição alfa ou beta.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 91 ou 92, caracterizado pelo fato de que R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
94. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 93, caracterizado pelo fato de que R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
95. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 94, caracterizado pelo fato de que R25a e R25b são, ambos, hidrogênio.
96. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 95, caracterizado pelo fato de que R25a e R25b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
97. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 96, caracterizado pelo fato de que cada um de R25a e R25b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
98. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 97, caracterizado pelo fato de que R25a ou R25b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
99. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 98, caracterizado pelo fato de que R36a ou R36b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
100. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 97 a 99, caracterizado pelo fato de que R36a ou R36b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
101. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 100, caracterizado pelo fato de que R36a ou R36b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
102. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 101, caracterizado pelo fato de que R36a e R36b são, ambos, hidrogênio.
103. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 102, caracterizado pelo fato de que R36a e R36b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
104. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 103, caracterizado pelo fato de que cada um de R36a e R36b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
105. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 104, caracterizado pelo fato de que R36a ou R36b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
106. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 105, caracterizado pelo fato de que R27a ou R27b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
107. Composto, de acordo com a reivindicação 106, caracterizado pelo fato de que R27a ou R27b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
108. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 107, caracterizado pelo fato de que R27a ou R27b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
109. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 108, caracterizado pelo fato de que R27a e R27b são, ambos, hidrogênio.
110. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 109, caracterizado pelo fato de que R27a e R27b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
111. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 110, caracterizado pelo fato de que cada um de R27a e R27b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
112. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 111, caracterizado pelo fato de que R27a ou R27b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
113. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 112, caracterizado pelo fato de que R29a ou R29b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
114. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 113, caracterizado pelo fato de que R29a ou R29b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
115. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 114, caracterizado pelo fato de que R29a ou R29b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
116. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 115, caracterizado pelo fato de que R29a e R29b são, ambos, hidrogênio.
117. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 116, caracterizado pelo fato de que R29a e R29b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
118. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 117, caracterizado pelo fato de que cada um de R29a e R29b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
119. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 118, caracterizado pelo fato de que R29a ou R29b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
120. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 119, caracterizado pelo fato de que R21a ou R21b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
121. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 120, caracterizado pelo fato de que R21a ou R21b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
122. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 121, caracterizado pelo fato de que R21a ou R21b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
123. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 122, caracterizado pelo fato de que R21a e R21b são, ambos, hidrogênio.
124. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 123, caracterizado pelo fato de que R21a e R21b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
125. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 124, caracterizado pelo fato de que cada um de R21a e R21b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil,
C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
126. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 125, caracterizado pelo fato de que R21a ou R21b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
127. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 126, caracterizado pelo fato de que R77 é hidrogênio na posição cis.
128. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 127, caracterizado pelo fato de que R77 é hidrogênio na posição trans.
129. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 128, caracterizado pelo fato de que R77 é metil na posição cis.
130. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 129, caracterizado pelo fato de que R77 é metil na posição trans.
131. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 130, caracterizado pelo fato de que R23 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
132. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 131, caracterizado pelo fato de que R23 é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
133. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 132, caracterizado pelo fato de que R23 é alquil substituído ou não substituído.
134. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 133, caracterizado pelo fato de que R23 é hidrogênio.
135. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 134, caracterizado pelo fato de que R23 é alquil substituído.
136. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 135, caracterizado pelo fato de que R23 é alquil não substituído.
137. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 136, caracterizado pelo fato de que R23 é metil.
138. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 137, caracterizado pelo fato de que R29 é hidrogênio.
139. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 138, caracterizado pelo fato de que R29 é alquil substituído.
140. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 139, caracterizado pelo fato de que R29 é alquil não substituído.
141. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 140, caracterizado pelo fato de que R29 é metil.
142. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 141, caracterizado pelo fato de que R29 é -OCH3.
143. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 142, caracterizado pelo fato de que R29 é etil.
144. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 143, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
145. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 144, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são independentemente hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
146. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 145, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são independentemente hidrogênio ou alquil substituído.
147. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 146, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são independentemente hidrogênio ou alquil não substituído.
148. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 147, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são hidrogênio.
149. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 148, caracterizado pelo fato de que R26a é halo ou alquil e R26b é hidrogênio.
150. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 149, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são, ambos, halo.
151. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 150, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são, ambos, alquil.
152. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 151, caracterizado pelo fato de que R26a e R26b são unidos para formar um grupo oxo.
153. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 152, caracterizado pelo fato de que R55a ou R55b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou -OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
154. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 153, caracterizado pelo fato de que R55a ou R55b é alquil substituído ou não substituído, -C(O)RA1, - C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
155. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 154, caracterizado pelo fato de que R55a ou R55b é -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, em que RA1 é alquil substituído.
156. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que o alquil é substituído com um heteroaril.
157. Composto, de acordo com a reivindicação 155, caracterizado pelo fato de que o alquil é substituído com um heteroaril de 5 membros.
158. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 157, caracterizado pelo fato de que R33a e R33b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
159. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 158, caracterizado pelo fato de que R33a e R33b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, -ORA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, ou -OC(=O)ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
160. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 91 a 159, caracterizado pelo fato de que R33a e R33b são, cada um, hidrogênio.
161. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIa) ou Fórmula (I-IIab) R31 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e d é 0, 1, 2 ou 3; v é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
162. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIb) ou Fórmula (I-IIbb) em que R31 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, - N(RA1), -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, - SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -
OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e v é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
163. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 161 a 162, caracterizado pelo fato de que R31 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
164. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 163, caracterizado pelo fato de que R31 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído;
em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e n ou e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
165. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 162 a 164, caracterizado pelo fato de que R31 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
166. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IId) ou Fórmula (I-IIdb) (I-IId) ou
(I-IIdb) em que v é 0, 1, 2 ou 3; R10 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
167. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIe) ou Fórmula (I-IIeb) em que n é 0, 1, 2 ou 3; v é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 3; cada R5 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
168. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIf) ou Fórmula (I-IIfb)
em que v é 0, 1, 2 ou 3; R10 é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
169. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIg) ou Fórmula (I-IIgb) em que cada v é 0, 1, 2 ou 3 e X é independentemente - C(RN)-, -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA,
ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
170. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIh) ou Fórmula (I-IIhb) (I-IIh) ou (I-IIhb) em que cada v é 0, 1, 2 ou 3; R10 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e m é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
171. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIi) ou Fórmula (I-IIib) em que v é 0, 1, 2 ou 3; cada X é independentemente - C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
172. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 171, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
173. Método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 171 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
174. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.
175. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é depressão.
176. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto.
177. Método, de acordo com a reivindicação 173, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior.
178. Método, de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado.
179. Método, de acordo com a reivindicação 177, caracterizado pelo fato de que o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo.
180. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 171, caracterizado pelo fato de que R3 é metoximetil ou etoximetil.
181. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 171, caracterizado pelo fato de que quando R8 ou R13 é -C(O)CH3, então R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
182. Composto, de acordo com a reivindicação 91, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (I- IIj) (I-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; e R12 é -N(Rab)2, -ORab, em que cada
Rab é independentemente H, alquil substituído ou não substituído, -SO2(R15), -C(O)R15, em que R15 é alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou cicloalcano substituído ou não substituído.
183. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 91, caracterizado pelo fato de que R8 ou R13 é -C(O)RA1, -C(=O)N(RA1)2, em que RA1 é alquil substituído.
184. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 91, caracterizado pelo fato de que R8 e R13 são unidos para formar um grupo oxo (=O).
185. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (II-I): (II-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: t é 1; n é 0, 1 ou 2; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído; R5 é hidrogênio ou metil, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1), -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3a, R3b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a ou R12b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, azido, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar a anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R2a e R2b, R3a e R3b, R4a e R4b, R7a e R7b, R11a e R11b, e R12a e R12b são unidos para formar um grupo oxo (=O); em que pelo menos um de R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3a, R3b, R4a ou R4b é hidróxi; cada um de R15a, R15b, R16a e R16b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, - ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que quando n é 0, t é 1, R19 é metil, R5 é hidrogênio, R3a é hidróxi, Anel B possui uma ligação dupla, e R6a, R6b, R1a, R1b, R2a, R2b, R2aa, R2ab, R3b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b, R15a, R15b, R16a e R16b são, cada um, hidrogênio, então R1 não é metil;
em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente no Anel B, então um de R6a ou R6b e R5 está ausente.
185. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (II-I) em que R19 é hidrogênio.
186. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (II-II): (II-II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que as variáveis são definidas como citadas na Fórmula (II-I); em que pelo menos um de R1a, R1b, R2a, R2b, R3a ou R3b, é hidroxi.
187. Composto, de acordo com a reivindicação 185 ou 186, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
188. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 187, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
189. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 188, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
190. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 189, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, ambos, hidrogênio.
191. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 190, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
192. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 191, caracterizado pelo fato de que cada um de R2a e R2b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
193. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 189 a 192, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
194. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 189 a 193 em que R2aa e R2ab é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
195. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 194, caracterizado pelo fato de que R2aa e R2ab é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
196. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 195, caracterizado pelo fato de que R2aa e R2ab é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
197. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 196, caracterizado pelo fato de que R2aa e R2ab são, ambos, hidrogênio.
198. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 197, caracterizado pelo fato de que R2aa e R2ab é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
199. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 198, caracterizado pelo fato de que cada um de R2aa e R2ab é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
200. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 199, caracterizado pelo fato de que R2aa e R2ab é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
201. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 200, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
202. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 201, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
203. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 202, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
204. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 203, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b são, ambos, hidrogênio.
205. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 204, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
206. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 205, caracterizado pelo fato de que cada um de R1a e R1b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
207. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 206, caracterizado pelo fato de que R1a e R1b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
208. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 207, caracterizado pelo fato de que R4a ou R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
209. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 208, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio,
ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
210. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 209, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
211. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 210, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b são, ambos, hidrogênio.
212. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 211, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
213. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 212, caracterizado pelo fato de que cada um de R4a e R4b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
214. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 213, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
215. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 214, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
216. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 215, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
217. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 216, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -
N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
218. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 217, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b são, ambos, hidrogênio.
219. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 218, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
220. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 219, caracterizado pelo fato de que cada um de R11a ou R11b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
221. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 220, caracterizado pelo fato de que R11a ou R11b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
222. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 221, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b podem, juntos, formar oxo.
223. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 222, caracterizado pelo fato de que R15a ou R15b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
224. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 223, caracterizado pelo fato de que R16a ou R16b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
225. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 224, caracterizado pelo fato de que R7a ou R7b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
226. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 225, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b são, ambos, hidrogênio.
227. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 226, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
228. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 227, caracterizado pelo fato de que cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
229. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 228, caracterizado pelo fato de que R7a ou R7b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
230. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 229, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio na posição cis, em relação à posição C19.
231. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 230, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio na posição trans, em relação à posição C19.
232. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 231, caracterizado pelo fato de que R5 é metil na posição cis, em relação à posição C19.
233. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 232, caracterizado pelo fato de que R5 é metil na posição trans, em relação à posição C19.
234. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 233, caracterizado pelo fato de que n é 1.
235. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 234, caracterizado pelo fato de que n é 2.
236. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 235, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
237. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 236, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
238. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 237, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é alquil substituído ou não substituído.
239. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 238, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é hidrogênio.
240. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 239, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é alquil substituído.
241. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 240, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é alquil não substituído.
242. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 241, caracterizado pelo fato de que R3a ou R3b é metil.
243. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 242, caracterizado pelo fato de que R19 é etil.
244. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 243, caracterizado pelo fato de que R19 é alquil substituído.
245. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 244, caracterizado pelo fato de que R19 é alquil não substituído.
246. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 245, caracterizado pelo fato de que R19 é C2-C6 alquil substituído.
247. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 246, caracterizado pelo fato de que R19 é C2-C6 alquil não substituído.
248. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 247, caracterizado pelo fato de que R19 é C2-C6 alquenil substituído.
249. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 248, caracterizado pelo fato de que R19 é C2-C6 alquenil não substituído.
250. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 249, caracterizado pelo fato de que R19 é C2-C6 alquinil substituído.
251. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 250, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
252. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 251, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio ou alquil substituído.
253. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 252, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são hidrogênio.
254. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 253, caracterizado pelo fato de que R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio.
255. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 254, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são, ambos, halo.
256. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 255, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são, ambos, alquil.
257. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 256, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído,
heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
258. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 257, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, - NH2 ou -N(RD1)2, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
259. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 258, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, alquil substituído ou não substituído,-ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
260. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 259, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, ambos, hidrogênio.
261. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 260, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
262. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 261, caracterizado pelo fato de que cada um de R12a e R12b é independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 haloalquil, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-halo ou -OH.
263. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 262, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b é -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH3)2.
264. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 263, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, ambos, hidrogênio.
265. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 264, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b juntos formam oxo.
266. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 265, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído.
267. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 266, caracterizado pelo fato de que Anel A é selecionado do grupo que consiste em em que indica onde A se anexa ao Anel B.
268. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 267, caracterizado pelo fato de que R1 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.
269. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 268, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído, C5-10 aril substituído ou não substituído, heteroaril de 5 a 10 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
270. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 185 a 269, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído, C5-10 aril substituído ou não substituído, heteroaril de 5 a 10 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
271. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ia), (II-Iab) ou (II-Iac):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
272. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ib), (II-Ibb) ou (II-Ibc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
273. Composto, de acordo com a reivindicação 185,
caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ic), (II-Icb) ou (II-Icc) (II-Icc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
274. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ie), (II-Ieb) ou (II-Iec)
em que m é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 3; cada R32 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
275. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ig), (II-Igb) ou (II-Igc) em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
276. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ieg), (II-Iegb) ou (II-Iegc) em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)-
, -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
277. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ih), (II-Ihb) ou (II-Ihc) (II-Ih), (II-Ihb) ou
(II-Ihc) em que cada R35 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e r é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
278. Composto, de acordo com a reivindicação 185, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-I) é de Fórmula (II-Ii), (II-Iib) ou (II-Iic) em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
279. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIa) ou (II-IIab): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
280. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIb) ou (II-IIbb)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
281. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIc) ou (II-IIcb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
282. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIe) ou (II-IIeb) em que m é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1 ou 3; cada R32 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
283. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIg) ou (II-IIgb)
em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
284. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIh) ou (II-IIhb)
em que cada R35 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano; e r é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
285. Composto, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (II-II) é de Fórmula (II-IIi) ou (II-IIib) em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
286. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 185 a 285, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
287. Método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 185 a 286, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
288. Método, de acordo com a reivindicação 287, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.
289. Método, de acordo com a reivindicação 287, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é depressão.
290. Método, de acordo com a reivindicação 287, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto.
291. Método, de acordo com a reivindicação 287, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior.
292. Método, de acordo com a reivindicação 287, caracterizado pelo fato de que o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior moderado.
293. Método, de acordo com a reivindicação 287, caracterizado pelo fato de que o transtorno depressivo maior é transtorno depressivo maior severo.
294. Método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (III-I): (III-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído;
R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a, R7b, R7aa e R7bb é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R7a e R7b e R7aa e R7bb são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído,
carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R17a e R17b são unidos para formar um grupo oxo; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
295. Método, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.
296. Método, de acordo com a reivindicação 294 ou 295,
caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto.
297. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 296, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior.
298. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 297, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado cronicamente ou agudamente.
299. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 298, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado oralmente, por via intravenosa, transdérmica, intranasal ou subcutânea.
300. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 299, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado oralmente.
301. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 294 a 300, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado por via intravenosa.
302. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (III-I): (III-I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a, R7b, R7aa, e R7bb é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R7a e R7b e R7aa e R7bb são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -
N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R17a e R17b são unidos para formar um grupo oxo; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
303. Composto, de acordo com a reivindicação 302, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi,
alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
304. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 303, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
305. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 304, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
306. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 305, caracterizado pelo fato de que R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
307. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 306, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
308. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 307, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio,
ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
309. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 308, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b são alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou - OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
310. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 309, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-Ia)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
311. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 310, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
312. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 309, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
313. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 309, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-Id)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
314. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 309, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
315. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 309, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1 ou 2.
316. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 309, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-Ig)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
317. Composto, de acordo com a reivindicação 315 ou 316, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído,
C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
318. Composto, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
319. Composto, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -
S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
320. Composto, de acordo com a reivindicação 315, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
321. Composto, de acordo com a reivindicação 316, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- Ik)
em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 2, ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
322. Composto, de acordo com a reivindicação 320 ou 321, caracterizado pelo fato de que R21 é -CN.
323. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 320 a 322, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
324. Composto, de acordo com a reivindicação 315, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
325. Composto, de acordo com a reivindicação 316, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- Im)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
326. Composto, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- In) ou Fórmula (III-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois
RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
327. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 326, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
328. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 327, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil não substituído.
329. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 328, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
330. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 329, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído.
331. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 330, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil não substituído.
332. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 302 a 331, caracterizado pelo fato de que R19 é -CH3.
333. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (III-II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a e R18b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a, R7b, R7aa, e R7bb é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R7a e R7b e R7aa e R7bb são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -
OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
334. Composto, de acordo com a reivindicação 333, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
335. Composto, de acordo com a reivindicação 333 ou 334, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
336. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 335, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R11a e R11b são unidos juntos para formar um grupo oxo.
337. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 336, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
338. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 337, caracterizado pelo fato de que R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou qualquer um de R7a e R7b ou R7aa e R7bb são unidos juntos para formar oxo (=O).
339. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 338, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
340. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 339, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
341. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 340, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou -
OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
342. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 341, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
343. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 342, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
344. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 342, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IIc)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
345. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 342, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
346. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 342, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
347. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 342, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IIf)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
348. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 342, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III-IIg) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
349. Composto, de acordo com a reivindicação 347 ou 348, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
350. Composto, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIh)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
351. Composto, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIi)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
352. Composto, de acordo com a reivindicação 347, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0,1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
353. Composto, de acordo com a reivindicação 348, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
354. Composto, de acordo com a reivindicação 352 ou 353, caracterizado pelo fato de que R21 é -CN.
355. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 352 a 354, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
356. Composto, de acordo com a reivindicação 347, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIL)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
357. Composto, de acordo com a reivindicação 348, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
358. Composto, de acordo com a reivindicação 294, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (III- IIn) ou Fórmula (III-IIo) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
359. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 358, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
360. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 359, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil não substituído.
361. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 333 a 360, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
362. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 294 a 361, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
363. Composto, de acordo com a reivindicação 302, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b ou R17a e R17b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído.
364. Método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (IV-I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído,
carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
365. Método, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.
366. Método, de acordo com a reivindicação 364 ou 365, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao
SNC é depressão pós-parto.
367. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 364 a 366, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior.
368. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 364 a 367, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado cronicamente ou agudamente.
369. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 364 a 368, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado oralmente, por via intravenosa, transdérmica, intranasal ou subcutânea.
370. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 364 a 369, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado oralmente.
371. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 364 a 370, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado por via intravenosa.
372. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (IV-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído,
ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
373. Composto, de acordo com a reivindicação 372, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
374. Composto, de acordo com a reivindicação 372 ou 373, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído,
carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
375. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 374, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
376. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 375, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
377. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 376, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
378. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 377, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
379. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 378, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou - OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído,
heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
380. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 379, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
381. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 380, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
382. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 380, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-Ic) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
383. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 380, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-Id)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
384. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 380, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
385. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 380, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -
OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
386. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372 a 380, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV-Ig) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
387. Composto, de acordo com a reivindicação 385 ou 386, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio,
C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
388. Composto, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- Ih) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
389. Composto, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- Ii) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
390. Composto, de acordo com a reivindicação 385, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano;
391. Composto, de acordo com a reivindicação 386, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- Ik)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
392. Composto, de acordo com a reivindicação 390 ou 391, caracterizado pelo fato de que R21 é -CN.
393. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 390-392, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
394. Composto, de acordo com a reivindicação 385, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
395. Composto, de acordo com a reivindicação 386, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-Im)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
396. Composto, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- In) ou Fórmula (IV-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
397. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372-396, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
398. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372-397, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquil não substituído.
399. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372-398, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
400. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372-399, caracterizado pelo fato de que R19 é substituído ou não substituído C1 C6 alquil, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído.
401. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372-400, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil não substituído.
402. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 372-401, caracterizado pelo fato de que R19 é -CH3.
403. Composto caracterizado por ter a Fórmula (IV-II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
404. Composto, de acordo com a reivindicação 403, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
405. Composto, de acordo com a reivindicação 403 ou 404, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído,
carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
406. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-405, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R11a e R11b são unidos juntos para formar um grupo oxo.
407. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-406, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
408. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-407, caracterizado pelo fato de que R7a, R7b, R7aa e R7bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou qualquer um de R7a e R7b ou R7aa e R7bb são unidos juntos para formar oxo (=O).
409. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-408, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
410. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-409, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
411. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-410, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou - OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
412. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-411, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
413. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-412, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
414. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-412, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIc) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
415. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-412, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
416. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-412, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIe)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
417. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-412, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIf) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
418. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-412, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIg) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -
OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
419. Composto, de acordo com a reivindicação 417 ou 418, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
420. Composto, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- IIh) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
421. Composto, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- IIi) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
422. Composto, de acordo com a reivindicação 417,
caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIj) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
423. Composto, de acordo com a reivindicação 418, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil substituído ou não substituído, hidróxi ou ciano.
424. Composto, de acordo com a reivindicação 422 ou 423, caracterizado pelo fato de que R21 é -CN.
425. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 422-424, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
426. Composto, de acordo com a reivindicação 422, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
427. Composto, de acordo com a reivindicação 423, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (IV-IIm)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
428. Composto, de acordo com a reivindicação 364, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (IV- IIn) ou Fórmula (IV-IIo) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
429. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-428, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
430. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-429, caracterizado pelo fato de que R3 é C1-C6 alquil não substituído.
431. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 403-430, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
432. Composto caracterizado por ter a Fórmula (IV-III) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, C substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -OC(=O)RA1, - OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, - NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, - OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
433. Composto, de acordo com a reivindicação 432, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído.
434. Composto, de acordo com a reivindicação 432 ou 433, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH3.
435. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 432-434, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído.
436. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 432-435, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil não substituído.
437. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 423-425, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquil não substituído.
438. Método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula (V-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R12aa e R12bb, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
439. Método, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno do sono, um transtorno do humor, um transtorno do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um transtorno da personalidade, transtorno do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um transtorno de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.
440. Método, de acordo com a reivindicação 438 ou 439, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é depressão pós-parto.
441. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 438-440, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é transtorno depressivo maior.
442. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 438-441, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado cronicamente ou agudamente.
443. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 438-442, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado oralmente, por via intravenosa, transdérmica, intranasal ou subcutânea.
444. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 438-443, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado oralmente.
445. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 438-444, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relacionado ao SNC é administrado por via intravenosa.
446. Composto caracterizado por ter a Fórmula (V-I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R19 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R12aa e R12bb, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -
NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
447. Composto, de acordo com a reivindicação 446, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
448. Composto, de acordo com a reivindicação 446 ou 447, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
449. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-448, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído,
heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
450. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-449, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
451. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-450, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
452. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-451, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
453. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-452, caracterizado pelo fato de que R12a, R12b, R12aa, e R12bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
454. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-453, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou - OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído,
heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
455. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-454, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
456. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-455, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
457. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-455, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-Ic)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
458. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-455, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-Id) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
459. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-455, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (V-I) é um composto de Fórmula (V-Ie) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
460. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-455, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-If) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;
em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1 ou 2.
461. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-455, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-Ig)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
462. Composto, de acordo com a reivindicação 460 ou 461, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, -
S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
463. Composto, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (V-I) é de Fórmula (V-Ih)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
464. Composto, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (V-I) é de Fórmula (V-Ii) em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído,
C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
465. Composto, de acordo com a reivindicação 460, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- Ij) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
466. Composto, de acordo com a reivindicação 461, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- Ik)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
467. Composto, de acordo com a reivindicação 465 ou 466, caracterizado pelo fato de que R21 é -CN.
468. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 465-467, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
469. Composto, de acordo com a reivindicação 460, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
470. Composto, de acordo com a reivindicação 461, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- Im)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
471. Composto, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- In) ou Fórmula (V-Io) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
472. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-471, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
473. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-472, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil não substituído.
474. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-473, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
475. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-474, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído.
476. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-475, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil não substituído.
477. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 446-476, caracterizado pelo fato de que R19 é -CH3.
478. Composto caracterizado por ter a Fórmula (V-II):
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5 é hidrogênio ou metil substituído ou não substituído, ou quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; cada um de R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R1a, R1b, R12a, R12b, R12aa, R12bb, R2a, R2b, R4a, R4b, R11a, R11b, R18a, e R18b, é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou qualquer um de R1a e R1b, R12a e R12b, R12aa e R12bb, R2a e R2b, R4a e R4b, R11a e R11b, e R18a e R18b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RD1 são unidos para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; ou R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R16a, R16b, R17a e R17b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, -C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -
OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, - SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, - NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, -OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S- S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, -S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, -SO2RA2, -C(O)RA2, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e em que representa uma ligação simples ou dupla, desde que, se uma ligação dupla está presente, então R5 e um de R6a ou R6b estão ausentes.
479. Composto, de acordo com a reivindicação 478, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
480. Composto, de acordo com a reivindicação 478 ou 479, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, - ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
481. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-480, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou R11a e R11b são unidos juntos para formar um grupo oxo.
482. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-481, caracterizado pelo fato de que R16a e R16b são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
483. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-482, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b é, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, -N(RD1)2 ou - NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído ou qualquer um de R7a e R7b ou R7aa e R7bb são unidos juntos para formar oxo (=O).
484. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-483, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
485. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-484, caracterizado pelo fato de que R12a, R12b, R12aa e R12bb são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído, -ORD1, -OC(=O)RD1, -NH2, - N(RD1)2 ou -NRD1C(=O)RD1, em que cada caso de RD1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
486. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-485, caracterizado pelo fato de que R17a e R17b é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, -N(RA1)2, -N(RA1),-CN(RA1)2, - C(O)RA1, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, ou -
OC(=O)N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
487. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-486, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
488. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-487, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
489. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-487, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IIc)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
490. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-487, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IId) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
491. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-487, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IIe) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
492. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-487, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IIf)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
493. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-487, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V-IIg) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído,
heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
494. Composto, de acordo com a reivindicação 492 ou 493, caracterizado pelo fato de que R1 é em que cada caso de R20 é, independentemente, halogênio, -NO2, -CN, -ORGA, -N(RGA)2, -C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -OC(=O)RGA, -OC(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -N(RGA)C(=O)RGA, -OC(=O)N(RGA)2, - N(RGA)C(=O)ORGA, -S(=O)2RGA, -S(=O)2ORGA, -OS(=O)2RGA, - S(=O)2N(RGA)2 ou -N(RGA)S(=O)2RGA; C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-4 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 4 membros substituído ou não substituído ou, opcionalmente, dois RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 4 membros substituído ou não substituído; em que cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar a substituído ou não substituído anel carbocíclico ou heterocíclico; e e é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
495. Composto, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIh)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído;
496. Composto, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIi)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que u é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou - S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
497. Composto, de acordo com a reivindicação 492, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIj)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
498. Composto, de acordo com a reivindicação 493, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIk) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que m é 0, 1, 2 ou 3; e cada R21 é independentemente halogênio, alquil, hidróxi ou ciano.
499. Composto, de acordo com a reivindicação 497 ou 498, caracterizado pelo fato de que R21 é -CN.
500. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 497-499, caracterizado pelo fato de que m é 1 e n é 1.
501. Composto, de acordo com a reivindicação 492, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIL) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
502. Composto, de acordo com a reivindicação 493, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIm) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
503. Composto, de acordo com a reivindicação 438, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula (V- IIn) ou Fórmula (V-IIo)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que s é 0, 1 ou 2; cada X é independentemente -C(RN)- , -C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; e cada caso de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a oxigênio, grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a nitrogênio, ou dois RGA grupos são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
504. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-503, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil substituído ou não substituído.
505. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-504, caracterizado pelo fato de que R3 é alquil não substituído.
506. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 478-505, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
507. Composto caracterizado por ter a Fórmula (V-III)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -SRA1, - N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)SRA1, -OC(=O)N(RA1)2, -SC(=O)RA2, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - NHC(=O)RA1, -NHC(=O)ORA1, -NHC(=O)SRA1, -NHC(=O)N(RA1)2, - OS(=O)2RA2, -OS(=O)2ORA1, -S-S(=O)2RA2, -S-S(=O)2ORA1, - S(=O)RA2, -SO2RA2, ou -S(=O)2ORA1, em que cada caso de RA1 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo de proteção de oxigênio quando anexado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção de enxofre quando anexado a um átomo de enxofre, um grupo de proteção de nitrogênio quando anexado a um átomo de nitrogênio, ou dois grupos RA1 são unidos para formar um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído; e RA2 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,
alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R3 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; e R19 é hidrogênio ou alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.
508. Composto, de acordo com a reivindicação 502, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído.
509. Composto, de acordo com a reivindicação 502 ou 503, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-C6 alquil não substituído.
510. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 502-504, caracterizado pelo fato de que R1 é -CH3.
511. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 502-505, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil substituído ou não substituído, C2-C6 alquenil substituído ou não substituído ou C2-C6 alquinil substituído ou não substituído.
512. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 502-506, caracterizado pelo fato de que R19 é C1-C6 alquil não substituído.
513. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 502-507, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou C1-C6 alquil não substituído.
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