TWI835765B - 用於治療cns病症之組合物及方法 - Google Patents

用於治療cns病症之組合物及方法 Download PDF

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Abstract

本文提供式(I-I )之化合物：及其醫藥學上可接受之鹽；其中p、R1 、R3a 、R2a 、R11a 、R11b 、R6a 及R6b 在本文中定義。本文亦提供包含式(I-X)之化合物之醫藥組合物及將該等化合物用於例如治療CNS相關病症之方法。

Description

用於治療CNS病症之組合物及方法
腦興奮性定義為動物喚醒，即範圍自昏迷至抽搐之連續階段的程度，且藉由各種神經傳遞素調控。一般而言，神經傳遞素負責調控離子跨神經元膜之傳導。休息時，神經元膜具有約-70 mV之電位(或膜電壓)，細胞內部相對於細胞外部係負值。電位(電壓)係跨神經元半透膜之離子(K+ 、Na+ 、Cl- 、有機陰離子)平衡的結果。神經傳遞素儲存在突觸前囊泡中且在神經元動作電位影響下釋放。當釋放至突觸間隙中時，電位自-70 mV變成-50 mV。此效應係由乙醯膽鹼刺激突觸後菸鹼受體增加對Na+ 離子之膜滲透性所介導。降低之膜電位刺激呈突觸後動作電位形式之神經元興奮性。
在GABA受體複合物(GRC)之情況下，針對腦興奮性之影響係由γ-胺基丁酸(GABA)，即神經傳遞素介導。GABA對整體腦興奮性具有深遠影響，因為腦中多達40%之神經元利用GABA作為神經傳遞素。GABA藉由調控氯離子跨神經元膜之傳導來調控個別神經元之興奮性。GABA與其在GRC上之識別位點相互作用以促進氯離子沿GRC之電化學梯度向下流入細胞中。細胞內此陰離子含量增加引起跨膜電位超極化，使得神經元不太易於興奮輸入，亦即，使神經元興奮性降低。換言之，神經元中氯離子濃度愈高，腦興奮性及喚醒程度愈低。
有文獻充分證明，GRC負責介導焦慮症、癲癇活動及鎮靜。因此，GABA以及如同GABA一般起作用或促進GABA作用之藥物(例如有治療作用的巴比妥酸鹽(barbiturate)及苯并二氮呯(BZ)，諸如Valium®)藉由與GRC上之特定調控位點相互作用來產生其治療上有用之作用。累積的證據現已指示，除苯并二氮呯及巴比妥酸鹽結合位點以外，GRC亦含有神經活性類固醇之獨特位點。參見例如Lan, N. C.等人, Neurochem. Res. (1991) 16:347-356。
神經活性類固醇可內源性地產生。最有效的內源性神經活性類固醇係3α-羥基-5-還原孕甾烷-20-酮及3α-21-二羥基-5-還原孕甾烷-20-酮，其分別為激素類固醇孕酮及去氧皮質酮之代謝物。此等類固醇代謝物改變腦興奮性之能力在1986年得到認可(Majewska, M. D.等人, Science 232:1004-1007 (1986)；Harrison, N. L. 等人, J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987))。
需要用作腦興奮性調節劑以及用於預防及治療CNS相關疾病之藥劑的新穎且改良的化合物。本文所描述之化合物、組合物及方法正是針對此目的。
本文提供設計用作GABA調節劑之化合物。在一些實施例中，預想此類化合物可用作治療CNS相關病症之治療劑。
本文提供式(I-X )之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供式(I-I )之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(II-I)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為式(II-Ia)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為式(II-Ib)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(III-I)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供式(III-II)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為式(III-Ia)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為式(III-Ib)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為式(III-Ie)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ig)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ih)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ii)之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，一種治療有需要之個體之CNS相關病症之方法包含向個體投與有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症系列障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症系列障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在一些實施例中，CNS相關病症為抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關病症為產後抑鬱症。在一些實施例中，CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在一些實施例中，嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一些實施例中，化合物選自由以下組成之群：本文中在表 I-1 、 表 II-1 或表 III-1 中經鑑別之化合物。
在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供包含本文所述之化合物(例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在某些實施例中，本發明化合物係以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明化合物係以治療有效量提供。在某些實施例中，本發明化合物係以預防有效量提供。
在某些實施例中，本文所描述之本發明化合物用作GABA調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)興奮性之調節劑，如由調節GABAA 受體之能力所介導，預期此類化合物具有CNS活性。因此，在另一態樣中，提供治療有需要之個體之CNS相關病症的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，CNS相關病症係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症系列障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症系列障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，該CNS相關病症係抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症係產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症係嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症係中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該化合物係經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，該化合物係經口投與。在某些實施例中，該化合物係長期投與。I在某些實施例中，該化合物係例如藉由連續靜脈內輸注連續地投與。
相關申請案之交叉引用 本申請案主張2018年9月21日申請之U.S.S.N. 62/734,718、2018年8月24日申請之U.S.S.N. 62/722,781、2018年1月22日申請之U.S.S.N. 62/620,095、2017年12月29日申請之U.S.S.N. 62/611,983及2017年12月22日申請之U.S.S.N. 62/610,069之優先權，其各者之內容以全文引用之方式併入本文中。
如本文中大體上描述，本發明提供例如設計成用作GABAA 調節劑之化合物。在某些實施例中，設想該等化合物可用作治療CNS相關病症(例如，如本文所述之病症，例如抑鬱症，諸如產後抑鬱症或嚴重抑鬱症)之治療劑。定義 化學定義
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics , 第75版, 內頁標識，且特定官能基一般如其中所描述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下各者中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry , University Science Books, Sausalito, 1999；Smith及March,March’s Advanced Organic Chemistry , 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, 1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis , 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
異構體，例如立體異構體，可利用熟習此項技術者已知之方法自混合物分離，該等方法包括對掌性高壓液相層析(HPLC)以及對掌性鹽的形成及結晶；或可藉由不對稱合成來製備較佳異構體。參見例如，Jacques等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 第268頁(E.L. Eliel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。本發明另外涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式的本文所描述之化合物。
如本文所使用，純對映異構化合物實質上不含該化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即，對映異構體過量)。換言之，化合物之「S」形式實質上不含化合物之「R」形式，且因此呈「R」形式之對映異構體過量。術語「對映異構性純」或「純對映異構體」表示該化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或超過99.9重量%之對映異構體。在某些實施例中，重量係以該化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量計。
在本文所提供之組合物中，對映異構性純化合物可與其他活性或無活性成分一起存在。舉例而言，包含對映異構性純R-位置/中心/碳化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%對映異構性純R-化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純R-化合物可例如包含以該化合物總重量計至少約95重量% R-化合物及至多約5重量% S-化合物。舉例而言，包含對映異構性純S-化合物之醫藥組合物可包含例如約90%賦形劑及約10%對映異構性純S-化合物。在某些實施例中，此類組合物中對映異構性純S-化合物可例如包含以該化合物總重量計至少約95重量% S-化合物及至多約5重量% R-化合物。在某些實施例中，活性成分可在極少或無賦形劑或載劑存在下調配。
術語「非對映異構性純」表示化合物包含超過75重量%、超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過98.5重量%、超過99重量%、超過99.2重量%、超過99.5重量%、超過99.6重量%、超過99.7重量%、超過99.8重量%或99.9重量%之單一非對映異構體。用於測定非對映異構體及對映異構體純度之方法為此項技術中所熟知的。非對映異構體純度可以藉由能夠定量地區分化合物與其非對映異構體之任何分析方法，諸如高效液相層析法(HPLC)測定。
「立體異構體」：亦應理解，具有相同分子式但在原子之鍵結性質或順序或原子之空間排列方面存在不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列方面存在不同之異構體稱為「立體異構體」。不互為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為不可重疊之鏡像的異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指示為右旋或左旋(亦即，分別為(+)或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。
冠詞「一個(種)(a/an)」在本文中用於指一個(種)或多於一個(種)(亦即，至少一個(種))該冠詞之語法對象。舉例而言，「一種類似物」意謂一種類似物或多於一種類似物。
當列出值的範圍時，預期在該範圍內涵蓋每個值及子範圍。舉例而言，「C1-6 烷基」意圖涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1-6 、C1-5 、C1-4 、C1-3 、C1-2 、C2-6 、C2-5 、C2-4 、C2-3 、C3-6 、C3-5 、C3-4 、C4-6 、C4-5 及C5-6 烷基。
以下術語意欲具有下文提供之意義且可用於理解本發明之描述及預期範圍。
「烷基」係指具有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1-20 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1-12 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至10個碳原子(「C1-10 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至9個碳原子(「C1-9 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1-8 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至7個碳原子(「C1-7 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」，在本文中又稱為「低碳數烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1-5 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1-4 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1-3 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1-2 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1 烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2-6 烷基」)。C1-6 烷基之實例包括甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )及正己基(C6 )。烷基之其他實例包括正庚基(C7 )、正辛基(C8 )及類似基團。除非另外說明，否則烷基之各例子獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基；例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代烷基」)。在某些實施例中，烷基為未經取代之C1-10 烷基(例如-CH3 )。在某些實施例中，烷基為經取代之C1-10 烷基。常用烷基縮寫包括Me (-CH3 )、Et (-CH2 CH3 )、iPr (-CH(CH3 )2 )、nPr (-CH2 CH2 CH3 )、n-Bu (-CH2 CH2 CH2 CH3 )或i-Bu (-CH2 CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」係指二個氫經移除以提供二價基團的烷基且其可經取代或未經取代。未經取代之伸烷基包括(但不限於)亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及類似基團。例示性經取代伸烷基，例如經一或多個烷基(甲基)基團取代之伸烷基包括(但不限於)經取代亞甲基(-CH(CH3 )-、(-C(CH3 )2 -)、經取代伸乙基(-CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 -)、經取代伸丙基(-CH(CH3 )CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )CH2 -、-CH2 CH2 CH(CH3 )-、-C(CH3 )2 CH2 CH2 -、-CH2 C(CH3 )2 CH2 -、-CH2 CH2 C(CH3 )2 -)及類似基團。當提供特定伸烷基之碳數範圍或數目時，應理解，該範圍或數目係指線性碳二價鏈中之碳數範圍或數目。伸烷基可經如本文所描述之一或多個取代基取代或未經取代。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)且視情況具有一或多個碳-碳參鍵(例如1、2、3或4個碳-碳參鍵)的直鏈或分支鏈烴基(「C2-20 烯基」)。在某些實施例中，烯基不含任何參鍵。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2-10 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至9個碳原子(「C2-9 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2-8 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至7個碳原子(「C2-7 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2-6 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2-5 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2-4 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2-3 烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2 烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可在內部(諸如在2-丁烯基中)或在末端(諸如在1-丁烯基中)。C2-4 烯基之實例包括乙烯基(C2 )、1-丙烯基(C3 )、2-丙烯基(C3 )、1-丁烯基(C4 )、2-丁烯基(C4 )、丁二烯基(C4 )及類似基團。C2-6 烯基之實例包括前述C2-4 烯基以及戊烯基(C5 )、戊二烯基(C5 )、己烯基(C6 )及類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C7 )、辛烯基(C8 )、辛三烯基(C8 )及類似基團。除非另外說明，否則烯基之各例子獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基，例如經1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中，烯基為未經取代之C2-10 烯基。在某些實施例中，烯基為經取代之C2-10 烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵(例如，1、2、3或4個碳-碳參鍵)且視情況含有一或多個碳-碳雙鍵(例如1、2、3或4個碳-碳雙鍵)的直鏈或分支鏈烴基(「C2-20 炔基」)。在某些實施例中，炔基不含任何雙鍵。在一些實施例中，炔基具有2至10個碳原子(「C2-10 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至9個碳原子(「C2-9 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至8個碳原子(「C2-8 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至7個碳原子(「C2-7 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至6個碳原子(「C2-6 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至5個碳原子(「C2-5 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至4個碳原子(「C2-4 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2至3個碳原子(「C2-3 炔基」)。在一些實施例中，炔基具有2個碳原子(「C2 炔基」)。該一或多個碳-碳參鍵可在內部(諸如在2-丁炔基中)或在末端(諸如在1-丁炔基中)。C2-4 炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(C2 )、1-丙炔基(C3 )、2-丙炔基(C3 )、1-丁炔基(C4 )、2-丁炔基(C4 )及類似基團。C2-6 烯基之實例包括前述C2-4 炔基以及戊炔基(C5 )、己炔基(C6 )及類似基團。炔基之其他實例包括庚炔基(C7 )、辛炔基(C8 )及類似基團。除非另外說明，否則炔基之各例子獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基，例如經1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代炔基」)。在某些實施例中，炔基為未經取代之C2-10 炔基。在某些實施例中，炔基為經取代之C2-10 炔基。
如本文所使用，術語「雜烷基」係指在母鏈內進一步包含1或多個(例如1、2、3或4個)雜原子(例如氧、硫、氮、硼、矽、磷)的如本文所定義之烷基，其中該一或多個雜原子係插入母碳鏈內之相鄰碳原子之間及/或一或多個雜原子係插入碳原子與母分子之間，亦即，當連接點之間。在某些實施例中，雜烷基係指具有1至10個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-10 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係指具有1至9個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-9 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基為具有1至8個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-8 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至7個碳原子及1、2、3或4個雜原子的飽和基團(「雜C1-7 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至6個碳原子及1、2或3個雜原子的基團(「雜C1-6 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至5個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C1-5 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至4個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C1-4 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至3個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1-3 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1至2個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1-2 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有1個碳原子及1個雜原子的飽和基團(「雜C1 烷基」)。在一些實施例中，雜烷基係具有2至6個碳原子及1或2個雜原子的飽和基團(「雜C2-6 烷基」)。除非另外說明，否則雜烷基之各例子獨立地未經取代(「未經取代之雜烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜烷基」)。在某些實施例中，雜烷基為未經取代之雜C1-10 烷基。在某些實施例中，雜烷基為經取代之雜C1-10 烷基。
「芳基」係指在芳環系統中提供有6-14個環碳原子及零個雜原子的單環或多環(例如雙環或三環)4n+2芳環系統(例如在環陣列中共有6、10或14個π電子)之基團(「C6 -14 芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6 芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10 芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14 芳基」；例如蒽基)。「芳基」亦包括如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接基團或連接點係在芳基環上，且在此等情況下，碳原子數仍指示芳基環系統中之碳原子數。典型芳基包括(但不限於)衍生自以下之基團：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、甘菊環、苯、䓛、六苯并苯、丙二烯合茀、苯并茚、稠六苯、己二吩(hexaphene)、己二烯(hexalene)、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、稠八苯、辛二吩(octaphene)、辛二烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、稠五苯、并環戊二烯、環戊二烯吩(pentaphene)、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯、芘、苒、茹(rubicene)、聯伸三苯及三萘。特定芳基包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。除非另外說明，否則芳基之各例子獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代芳基」)。在某些實施例中，芳基為未經取代之C6-14 芳基。在某些實施例中，芳基為經取代之C6-14 芳基。
在某些實施例中，芳基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、氰基、羥基、C1 -C8 烷氧基及胺基。
代表性經取代芳基之實例包括以下， 其中R56 及R57 之一可以為氫且R56 及R57 中之至少一個各自獨立地選自C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、4-10員雜環基、烷醯基、C1 -C8 烷氧基、雜芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58 COR59 、NR58 SOR59 、NR58 SO2 R59 、COO烷基、COO芳基、CONR58 R59 、CONR58 OR59 、NR58 R59 、SO2 NR58 R59 、S-烷基、SO烷基、SO2 烷基、S芳基、SO芳基、SO2 芳基；或R56 及R57 可以接合在一起形成具有5至8個原子且視情況含有一或多個選自基團N、O或S之雜原子的環狀環(飽和或不飽和)。R60 及R61 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基、經取代之C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基或經取代之5-10員雜芳基。
「稠合芳基」係指二個環碳與第二芳基或雜芳基環共用或與碳環基或雜環基環共用的芳基。
「雜芳基」係指在芳環系統中提供有環碳原子及1-4個環雜原子的5-10員單環或雙環4n+2芳環系統(例如在環陣列中共有6或10個π電子)之基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，如價數允許，連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中連接點係在雜芳基環上，且在此等情況下，環成員之數量仍指示雜芳基環系統中環成員之數量。「雜芳基」亦包括如上文所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點係在芳基或雜芳基環上，且在此等情況下，環成員之數量指示稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數量。一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一環上，亦即，帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。
在一些實施例中，雜芳基係在芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子之5-10員芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係在芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子之5-8員芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係在芳環系統中提供有環碳原子及1至4個環雜原子之5-6員芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，該5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。除非另外說明，否則雜芳基之各例子獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基為未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基為經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有二個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括(但不限於)四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)吡啶基。含有二個雜原子之例示性6員雜芳基包括(但不限於)噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括(但不限於)三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括(但不限於)氮呯基、氧呯基及噻呯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括(但不限於)㖠啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹喏啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括以下： 其中各Z選自羰基、N、NR65 、O及S；且R65 獨立地為氫、C1 -C8 烷基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基及5-10員雜芳基。
「碳環基」或「碳環」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子(「C3-10 碳環基」)及零個雜原子之非芳族環烴基之基團。在一些實施例中，碳環基具有3至8個環碳原子(「C3-8 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有3至6個環碳原子(「C3-6 碳環基」)。在一些實施例中，碳環基具有5至10個環碳原子(「C5-10 」碳環基)。例示性C3-6 碳環基包括(但不限於)環丙基(C3 )、環丙烯基(C3 )、環丁基(C4 )、環丁烯基(C4 )、環戊基(C5 )、環戊烯基(C5 )、環己基(C6 )、環己烯基(C6 )、環己二烯基(C6 )及類似基團。例示性C3-8 碳環基包括(但不限於)前述C3-6 碳環基以及環庚基(C7 )、環庚烯基(C7 )、環庚二烯基(C7 )、環庚三烯基(C7 )、環辛基(C8 )、環辛烯基(C8 )、雙環[2.2.1]庚基(C7 )、雙環[2.2.2]辛基(C8 )及類似基團。例示性C3-10 碳環基包括(但不限於)前述C3-8 碳環基以及環壬基(C9 )、環壬烯基(C9 )、環癸基(C10 )、環癸烯基(C10 )、八氫-1H -茚基(C9 )、十氫萘基(C10 )、螺[4.5]癸基(C10 )及類似基團。如前述實例所說明，在某些實施例中，碳環基係單環的(「單環碳環基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環碳環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。「碳環基」亦包括如上文所定義之碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連接點係在碳環基環上，且在此等情況下，碳原子數量仍指示碳環系統中之碳原子數量。除非另外說明，否則碳環基之各例子獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之碳環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之碳環基」)。在某些實施例中，碳環基為未經取代之C3-10 碳環基。在某些實施例中，碳環基為經取代之C3-10 碳環基。
在一些實施例中，「碳環基」係具有3至10個環碳原子之單環飽和碳環基(「C3-10 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3-8 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5-6 環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-10 環烷基」)。C5-6 環烷基之實例包括環戊基(C5 )及環己基(C6 )。C3-6 環烷基之實例包括前述C5-6 環烷基以及環丙基(C3 )及環丁基(C4 )。C3-8 環烷基之實例包括前述C3-6 環烷基以及環庚基(C7 )及環辛基(C8 )。除非另外說明，否則環烷基之各例子獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之環烷基」)。在某些實施例中，環烷基為未經取代之C3-10 環烷基。在某些實施例中，環烷基為經取代之C3-10 環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子的3至10員非芳環系統之基團，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，如價數准許，則連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環的(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和的或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括如上文所定義之雜環基環與一或多個碳環基稠合之環系統，其中連接點係在碳環基或雜環基環上，或如上文所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點係在雜環基環上，且在此等情況下，環成員之數量仍指示雜環基環系統中之環成員之數量。除非另外說明，否則雜環基之各例子獨立地視情況經取代，亦即，未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中，雜環基為未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基為經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5-10員非芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子之5-8員非芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1至4個環雜原子的5-6員非芳環系統，其中每個雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，該5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，該5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括(但不限於)氮丙啶基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有二個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)、氧硫雜環戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫雜環戊烷基(disulfuranyl)及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括(但不限於)三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有二個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有二個雜原子之例示性6員雜環基包括(但不限於)三氮雜環己烷基。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括(但不限於)氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括(但不限於)氮雜環辛基、氧雜環辛基及硫雜環辛基。與C6 芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中又稱為5,6-雙環雜環)包括(但不限於)二氫吲哚基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及類似基團。與芳基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中又稱為6,6-雙環雜環)包括(但不限於)四氫喹啉基、四氫異喹啉基及類似基團。
「含氮雜環基」意謂含有至少一個氮原子之4至7員非芳族環狀基團，例如(但不限於)嗎啉基、哌啶基(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶基(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷基、吡咯啶酮基、咪唑啉基、咪唑啶酮基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、哌嗪基及N-烷基哌嗪基，諸如N-甲基哌嗪基。具體實例包括氮雜環丁烷基、哌啶酮基及哌嗪酮基。
「雜」當用於描述化合物或化合物上存在之基團時意謂，該化合物或基團中之一或多個碳原子經置換為氮、氧或硫雜原子。雜可應用於上述烴基中之任一個，諸如具有1至5個且特別是具有1至3個雜原子的烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環基；芳基，例如雜芳基；環烯基，例如環雜烯基；及類似基團。
「醯基」係指基團-C(O)R20 ，其中R20 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，如本文所定義。「烷醯基」係R20 為除氫外之基團的醯基。代表性醯基包括(但不限於)甲醯基(-CHO)、乙醯基(-C(=O)CH3 )、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基(-C(=O)Ph)、苯甲基羰基(-C(=O)CH2 Ph)、-C(O)-C1 -C8 烷基、-C(O)-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-C(O)-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-C(O)-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-C(O)-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數。在某些實施例中，R21 係經鹵基或羥基取代之C1 -C8 烷基；或C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、C6 -C10 芳基、芳基烷基、5-10員雜芳基或雜芳基烷基，其各自經以下取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。
「烷氧基」係指基團-OR29 ，其中R29 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。特定烷氧基係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基係低碳數烷氧基，亦即具有在1與6個之間個數之碳原子。其他特定烷氧基具有在1與4個之間個數之碳原子。
在某些實施例中，R29 係具有1個或多個取代基，例如1至5個取代基，且特別是1至3個取代基，特別是1個取代基之基團，取代基選自由以下組成之群：胺基、經取代之胺基、C6 -C10 芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3 -C10 環烷基、4-10員雜環基、鹵素、5-10員雜芳基、羥基、硝基、硫烷氧基、硫芳氧基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2 -及芳基-S(O)2 -。例示性『經取代烷氧基』包括(但不限於)-O-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-O-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-O-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-O-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，且存在的任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。特定例示性『經取代烷氧基』係-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Ph、-OCH2 -環丙基、-OCH2 CH2 OH及-OCH2 CH2 NMe2 。
「胺基」係指基團-NH2 。
「側氧基」係指-C(=O)-。
「經取代之胺基」係指式-N(R38 )2 之胺基，其中R38 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基，或胺基保護基，其中至少一個R38 不為氫。在某些實施例中，各R38 獨立地選自氫、C1 -C8 烷基、C3 -C8 烯基、C3 -C8 炔基、C6 -C10 芳基、5-10員雜芳基、4-10員雜環基或C3 -C10 環烷基；或經鹵基或羥基取代之C1 -C8 烷基；經鹵基或羥基取代之C3 -C8 烯基；經鹵基或羥基取代之C3 -C8 炔基，或-(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)或-(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t係在0與8之間的整數，其各自經以下取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基，或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基；或兩個R38 基團接合在一起形成伸烷基。
例示性「經取代之胺基」包括(但不限於)-NR39 -C1 -C8 烷基、-NR39 -(CH2 )t (C6 -C10 芳基)、-NR39 -(CH2 )t (5-10員雜芳基)、-NR39 -(CH2 )t (C3 -C10 環烷基)及-NR39 -(CH2 )t (4-10員雜環基)，其中t為0至4之整數，例如1或2，各R39 獨立地表示Ｈ或C1 -C8 烷基；且存在之任何烷基本身可經鹵基、經取代或未經取代之胺基、或羥基取代；且存在之任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環基本身可經以下取代：未經取代之C1 -C4 烷基、鹵基、未經取代之C1 -C4 烷氧基、未經取代之C1 -C4 鹵烷基、未經取代之C1 -C4 羥基烷基或未經取代之C1 -C4 鹵烷氧基或羥基。為避免疑問，術語『經取代之胺基』包括基團烷基胺基、經取代之烷基胺基、烷基芳基胺基、經取代之烷基芳基胺基、芳基胺基、經取代之芳基胺基、二烷基胺基及經取代之二烷胺基，如下文所定義。經取代之胺基涵蓋單取代之胺基及二取代之胺基兩者。
「羧基」係指基團-C(O)OH。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」或「鹵素」係指氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)及碘基(I)。在某些實施例中，鹵基係氟基或氯基。
「鹵烷基」係指烷基經一或多個鹵素取代之烷基。典型鹵烷基包括(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基及類似基團。
「羥基」係指基團-OH。
「硝基」係指基團-NO2 。
「硫酮基」係指基團=S。
本文所定義之烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基，或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」無論在之前是否有術語「視情況」均意謂，一個基團上存在之至少一個氫(例如碳或氮原子)經容許之取代基，例如當取代時產生穩定化合物，例如不會諸如藉由重排反應、環化反應、消除反應或其他反應而自發地經歷轉化之化合物的取代基置換。除非另外指明，否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置經取代時，在各位置處之取代基相同或不同。術語「經取代」預期包括經有機化合物之所有容許取代基，即引起穩定化合物形成的本文所述之任何取代基取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合以便獲得穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子諸如氮可具有氫取代基及/或滿足雜原子之價數且引起穩定部分形成的如本文所描述之任何適合取代基。
例示性碳原子取代基包括(但不限於)鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-N(Rbb )3 + X- 、-N(ORcc )Rbb 、-SH、-SRaa 、-SSRcc 、-C(=O)Raa 、-CO2 H、-CHO、-C(ORcc )2 、-CO2 Raa 、-OC(=O)Raa 、-OCO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-OC(=O)N(Rbb )2 、-NRbb C(=O)Raa 、-NRbb CO2 Raa 、-NRbb C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-OC(=NRbb )Raa 、-OC(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-OC(=NRbb )N(Rbb )2 、-NRbb C(=NRbb )N(Rbb )2 、-C(=O)NRbb SO2 Raa 、-NRbb SO2 Raa 、-SO2 N(Rbb )2 、-SO2 Raa 、-SO2 ORaa 、-OSO2 Raa 、-S(=O)Raa 、-OS(=O)Raa 、-Si(Raa )3 、-OSi(Raa )3 -C(=S)N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=S)SRaa 、-SC(=S)SRaa 、-SC(=O)SRaa 、-OC(=O)SRaa 、-SC(=O)ORaa 、-SC(=O)Raa 、-P(=O)2 Raa 、-OP(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(Raa )2 、-OP(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 、-OP(=O)2 N(Rbb )2 、-P(=O)(NRbb )2 、-OP(=O)(NRbb )2 、-NRbb P(=O)(ORcc )2 、-NRbb P(=O)(NRbb )2 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-OP(Rcc )2 、-OP(Rcc )3 、-B(Raa )2 、-B(ORcc )2 、-BRaa (ORcc )、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；或一個碳原子上之二個偕位氫經基團=O、=S、=NN(Rbb )2 、=NNRbb C(=O)Raa 、=NNRbb C(=O)ORaa 、=NNRbb S(=O)2 Raa 、=NRbb 或=NORcc 置換；
Raa 之各例子獨立地選自C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或二個Raa 基團接合在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rbb 之各例子獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)2 N(Rcc )2 、-P(=O)(NRcc )2 、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或二個Rbb 基團接合在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rcc 之各例子獨立地選自氫、C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，或二個Rcc 基團接合在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代；
Rdd 之各例子獨立地選自鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-ORee 、-ON(Rff )2 、-N(Rff )2 、-N(Rff )3 + X- 、-N(ORee )Rff 、-SH、-SRee 、-SSRee 、-C(=O)Ree 、-CO2 H、-CO2 Ree 、-OC(=O)Ree 、-OCO2 Ree 、-C(=O)N(Rff )2 、-OC(=O)N(Rff )2 、-NRff C(=O)Ree 、-NRff CO2 Ree 、-NRff C(=O)N(Rff )2 、-C(=NRff )ORee 、-OC(=NRff )Ree 、-OC(=NRff )ORee 、-C(=NRff )N(Rff )2 、-OC(=NRff )N(Rff )2 、-NRff C(=NRff )N(Rff )2 、-NRff SO2 Ree 、-SO2 N(Rff )2 、-SO2 Ree 、-SO2 ORee 、-OSO2 Ree 、-S(=O)Ree 、-Si(Ree )3 、-OSi(Ree )3 、-C(=S)N(Rff )2 、-C(=O)SRee 、-C(=S)SRee 、-SC(=S)SRee 、-P(=O)2 Ree 、-P(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(Ree )2 、-OP(=O)(ORee )2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代，或二個偕位Rdd 取代基可以接合在一起形成=O或=S；
Ree 之各例子獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基及3-10員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；
Rff 之各例子獨立地選自氫、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、3-10員雜環基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基，或二個Rff 基團接合在一起形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rgg 基團取代；且
Rgg 之各例子獨立地為鹵素、-CN、-NO2 、-N3 、-SO2 H、-SO3 H、-OH、-OC1-6 烷基、-ON(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)2 、-N(C1-6 烷基)3 + X- 、-NH(C1-6 烷基)2 + X- 、-NH2 (C1-6 烷基)+ X- 、-NH3 + X- 、-N(OC1-6 烷基)(C1-6 烷基)、-N(OH)(C1-6 烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6 烷基、-SS(C1-6 烷基)、-C(=O)(C1-6 烷基)、-CO2 H、-CO2 (C1-6 烷基)、-OC(=O)(C1-6 烷基)、-OCO2 (C1-6 烷基)、-C(=O)NH2 、-C(=O)N(C1-6 烷基)2 、-OC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)( C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)C(=O)( C1-6 烷基)、-NHCO2 (C1-6 烷基)、-NHC(=O)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=O)NH(C1-6 烷基)、-NHC(=O)NH2 、-C(=NH)O(C1-6 烷基)、-OC(=NH)(C1-6 烷基)、-OC(=NH)OC1-6 烷基、-C(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-C(=NH)NH(C1-6 烷基)、-C(=NH)NH2 、-OC(=NH)N(C1-6 烷基)2 、-OC(NH)NH(C1-6 烷基)、-OC(NH)NH2 、-NHC(NH)N(C1-6 烷基)2 、-NHC(=NH)NH2 、-NHSO2 (C1-6 烷基)、-SO2 N(C1-6 烷基)2 、-SO2 NH(C1-6 烷基)、-SO2 NH2 、-SO2 C1-6 烷基、-SO2 OC1-6 烷基、-OSO2 C1-6 烷基、-SOC1-6 烷基、-Si(C1-6 烷基)3 、-OSi(C1-6 烷基)3 -C(=S)N(C1-6 烷基)2 、C(=S)NH(C1-6 烷基)、C(=S)NH2 、-C(=O)S(C1-6 烷基)、-C(=S)SC1-6 烷基、-SC(=S)SC1-6 烷基、-P(=O)2 (C1-6 烷基)、-P(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(C1-6 烷基)2 、-OP(=O)(OC1-6 烷基)2 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 碳環基、C6-10 芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或二個偕位Rgg 取代基可以接合在一起形成=O或=S；其中X- 係相對離子。
「相對離子」或「陰離子性相對離子」係與陽離子性四級胺基相聯以便維持電中性的帶負電基團。例示性相對離子包括鹵離子(例如F- 、Cl- 、Br- 、I- )、NO3 - 、ClO4 - 、OH- 、H2 PO4 - 、HSO4 - 、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根及類似離子)及羧酸根離子(例如乙酸根、乙烷酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羥乙酸根及類似離子)。
此等及其他例示性取代基更詳細地描述於實施方式 及申請專利範圍 中。本發明並不欲以任何方式受上述例示性取代基清單限制。其他定義
如本文所使用，術語「調節」係指抑制或增強GABA受體功能。「調節劑」(例如調節劑化合物)可為例如GABAA 受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
「醫藥學上可接受」意謂聯邦政府或州政府之管理機構或除美國外之國家的相應機構批准或可由其批准，或在美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認之藥典中所列用於動物且更特定言之用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受且具有所需的母體化合物之藥理學活性的本發明化合物之鹽。確切地說，此類鹽無毒，可為無機酸或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時形成的鹽；或與有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似鹼配位時形成之鹽。鹽進一步包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，進一步包括無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基的可接受之陽離子性相對離子。該等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。參見例如Berge等人,J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。
術語「前藥」意圖涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑的無治療活性之化合物。一種用於製備前藥之方法係設計在生理條件下於目標活體內作用部位處水解或裂解而釋放所需分子且接著發揮其治療作用的選定部分。在某些實施例中，前藥經個體之酶活性而轉化。
在一替代實施例中，本發明提供式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物之前藥，其中該前藥包括如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)中所描繪之C3羥基上之可裂解部分。「互變異構體」係指作為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，二個結構可藉由π電子及原子(通常H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮係互變異構體，因為其藉由酸或鹼處理迅速地相互轉化。互變異構之另一實例係同樣在酸或鹼存在下形成的苯基硝基甲烷之酸式形式與硝基形式。互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之獲得有關。
預期作為投與對象之「個體」包括(但不限於)人類(亦即，任何年齡群之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年個體(例如年輕人、中年人或老年人))及/或非人類動物，例如哺乳動物，諸如靈長類動物(例如食蟹獼猴、恆河猴)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、嚙齒動物、貓及/或狗。在某些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係非人類動物。
在某些實施例中，氧原子上存在之取代基係氧保護基(又稱為羥基保護基)。氧保護基包括(但不限於)-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。氧保護基係此項技術中熟知的且包括以引用之方式併入本文中的Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之基團。
例示性氧保護基包括(但不限於)甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苯甲基(Bn)、三異丙基矽烷基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)及甲苯磺酸酯基(Ts)。
在某些實施例中，硫原子上存在之取代基係硫保護基(又稱為硫醇保護基)。硫保護基包括(但不限於)-Raa 、-N(Rbb )2 、-C(=O)SRaa 、-C(=O)Raa 、-CO2 Raa 、-C(=O)N(Rbb )2 、-C(=NRbb )Raa 、-C(=NRbb )ORaa 、-C(=NRbb )N(Rbb )2 、-S(=O)Raa 、-SO2 Raa 、-Si(Raa )3 、-P(Rcc )2 、-P(Rcc )3 、-P(=O)2 Raa 、-P(=O)(Raa )2 、-P(=O)(ORcc )2 、-P(=O)2 N(Rbb )2 及-P(=O)(NRbb )2 ，其中Raa 、Rbb 及Rcc 如本文所定義。硫保護基係此項技術中熟知的且包括以引用之方式併入本文中的Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之基團。
在某些實施例中，氮原子上存在之取代基係胺基保護基(在本文中又稱為氮保護基)。胺基保護基包括(但不限於)-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-C(=O)Raa 、-C(=O)ORaa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-S(=O)2 Raa 、-C(=NRcc )Raa 、-C(=NRcc )ORaa 、-C(=NRcc )N(Rcc )2 、-SO2 N(Rcc )2 、-SO2 Rcc 、-SO2 ORcc 、-SORaa 、-C(=S)N(Rcc )2 、-C(=O)SRcc 、-C(=S)SRcc 、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14員雜環基、C6-14 芳基及5-14員雜芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd 基團取代，且其中Raa 、Rbb 、Rcc 及Rdd 如本文所定義。胺基保護基係此項技術中熟知的且包括以引用之方式併入本文中的Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之基團。
例示性胺基保護基包括(但不限於)醯胺基(例如-C(=O)Raa )，包括(但不限於)甲醯胺及乙醯胺；胺基甲酸酯基(例如-C(=O)ORaa )，包括(但不限於)9-茀基甲基胺基甲酸酯(Fmoc)、第三丁基胺基甲酸酯(BOC)及苯甲基胺基甲酸酯(Cbz)；磺醯胺基(例如-S(=O)2 Raa )，包括(但不限於)對甲苯磺醯胺(Ts)、甲烷磺醯胺(Ms)及N -[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。
疾病、病症及病況在本文中可互換使用。
如本文所使用，且除非另外規定，否則術語「治療(treat/treating/treatment)」涵蓋在個體罹患指定病症、疾病或病況時存在的降低該疾病、病症或病況之嚴重程度，或延遲或減慢該疾病、病症或病況之進展的作用。一般而言，化合物之「有效量」係指足以引起所需生物反應以例如治療CNS相關病症，足以誘導麻醉或鎮靜之量。如一般技術者將瞭解，有效量之本發明化合物可視諸如所需生物終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投藥模式及個體年齡、體重、健康及病況之因素而變化。
如本文所使用，且除非另外說明，否則化合物之「治療有效量」係足以在治療疾病、病症或病況中提供治療益處，或使與疾病、病症或病況相關之一或多種症狀延遲或減至最少的量。化合物之治療有效量意思指單獨或與其他療法組合以在治療疾病、病症或病況中提供治療益處的治療劑之量。術語「治療有效量」可涵蓋改善整體療法、減少或避免疾病或病況之症狀或病因、或增強另一治療劑之治療功效的量。
在一替代實施例中，本發明涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或病況之前投與本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。如本文所使用，且除非另外說明，否則化合物之「預防有效量」係足以預防疾病、病症或病況或與該疾病、病症或病況相關之一或多種症狀或防止其復發的量。化合物之預防有效量意思指單獨或與其他藥劑組合以在預防該疾病、病症或病況中提供預防益處的治療劑之量。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防作用或增強另一預防劑之預防功效的量。
如本文所用，「間歇性投藥方案」係響應於病症或其症狀之診斷，例如抑鬱症之症狀、嚴重抑鬱症、雙相抑鬱症、焦慮症或產後抑鬱症之發作的診斷，向個體投與式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物或包含式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物之組合物一段有限之時間的投藥方案。在一些實施例中，嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，化合物經調配為個別劑量單元形式，各單元包含式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物及一或多種適合之醫藥賦形劑。在一些實施例中，間歇性投藥方案之持續時間為複數週，例如約8週。相比於如本文所定義之長期投藥，對應於病症，例如抑鬱症之診斷或其症狀，間歇性投藥化合物在有限時間段，例如約2週至約8週內進行。在一些實施例中，間歇性投藥在複數週內，例如在約2週至約6週內每天一次進行。在一個實施例中，間歇性投藥之持續時間為兩週。在一些實施例中，向個體投與超過一種間歇性投藥方案，例如兩種或更多種間歇性方案。化合物
應理解，本文所述之式可參考特定碳原子，例如C17、C3、C19等。此等參考係基於根據行業中已知且使用之類固醇命名法的碳原子位置，如下所示： 例如，C17係指位置17上之碳，且C3係指位置3上之碳。
如本文所述，在一態樣中，本發明提供式(I-X )之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中：p為0、1或2；R19 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基；R1 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-SRX1 、-N(RX1 )2 ,-OC(=O)RX1 、-OC(=O)ORX1 、-OC(=O)SRX1 、-OC(=O)N(RX1 )2 、-SC(=O)RX2 、-SC(=O)ORX1 、-SC(=O)SRX1 、-SC(=O)N(RX1 )2 、-NHC(=O)RX1 、-NHC(=O)ORX1 、-NHC(=O)SRX1 、-NHC(=O)N(RX1 )2 、-OS(=O)2 RX2 、-OS(=O)2 ORX1 、-S-S(=O)2 RX2 、-S-S(=O)2 ORX1 、-S(=O)RX2 、-SO2 RX2 或-S(=O)2 ORX1 ，其中RX1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時為氧保護基、當連接於硫原子時為硫保護基、當連接於氮原子時為氮保護基，或兩個RX1 基團結合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；及RX2 之各例子獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；R3a 為經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基；R2a 為氫、鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或-ORA2 ，其中RA2 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基；R11a 為氫或-ORA3 ，其中RA3 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基及R11b 為氫；或R11a 及R11b 接合形成側氧基(=O)；及R6a 及R6b 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基或鹵素。
應理解，C17上之立體化學可以以下同等方式中之任一者描繪：
在某些實施例中，R19 在式(I-X )之化合物中為氫；在某些實施例中，R19 在式(I-X )之化合物中為甲基。
在某些實施例中，R1 在式(I-X )之化合物中為經取代或未經取代之烷基。
在某些實施例中，R1 在式(I-X )之化合物中為經取代或未經取代之雜芳基。
在某些實施例中，R1 為經取代或未經取代之雜芳基，其中在式(I-X )之化合物中，雜芳基含有至少一個氮原子。
在某些實施例中，R1 為經取代或未經取代之雜芳基，其中在式(I-X )之化合物中，雜芳基為雙環。
在一態樣中，本發明提供式(I-I )之化合物19-nor C3,3-雙取代之C21-吡唑基： 及其醫藥學上可接受之鹽，其中：R3a 為經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基；R2a 為氫、鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基或-ORA2 ，其中RA2 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基；R11a 為氫或-ORA3 ，其中RA3 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基及R11b 為氫；或R11a 及R11b 接合形成側氧基(=O)；R6a 及R6b 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基或鹵素；Rm 、Rn 及Rx 之各例子獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(O)RGA (例如-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA )、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、或經取代或未經取代之3至6員雜環基；及RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環。
在某些實施例中，式(I-I )之19-nor C3,3-雙取代之C21-吡唑基中的R3a 為視情況經烷氧基或一至兩個鹵基(例如氟)取代之C1-6 烷基，或Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為鹵素(例如-F、-Cl、-Br)、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-SRGA 、-S(=O) RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 、-CH2 CH3 、鹵烷基，例如-CF3 )，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基。
應理解，基於前述描述，式(I-I )之類固醇涵蓋3,3-雙取代之19-nor化合物，其中化合物之A/B環系為順式(如式(I-I-A) 中所提供)，其中化合物之A/B環系為反式(如式(I-I-B) 中所提供)： 及其醫藥學上可接受之鹽。式 (I-X) 或式 (I-1) 基團 R 3a
如本文一般定義，R3a 為經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基。
在某些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之C1-6 烷基，例如經取代或未經取代之C1-2 烷基、經取代或未經取代之C2-3 烷基、經取代或未經取代之C3-4 烷基、經取代或未經取代之C4-5 烷基或經取代或未經取代之C5-6 烷基。例示性R3a C1-6 烷基包括但不限於經取代或未經取代之甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )、正己基(C6 )、經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個氟基取代之C1-6 烷基(例如-CF3 、-CH2 F、-CHF2 、二氟乙基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)、經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個氯基取代之C1-6 烷基(例如-CH2 Cl、-CHCl2 )及經烷氧基取代之C1-6 烷基(例如-CH2 OCH3 及-CH2 OCH2 CH3 )。在某些實施例中，R3a 為經取代之C1-6 烷基，例如R3a 為鹵烷基、烷氧基烷基或胺基烷基。在某些實施例中，R3a 為Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。
在某些實施例中，R3a 為未經取代之C1-3 烷基，例如R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 。
在某些實施例中，R3a 為經一或多個氟原子取代之C1-6 烷基，例如R3a 為-CH2 F、-CHF2 或-CF3 。在某些實施例中，R3a 為經一個或兩個氟原子取代之C1-6 烷基，例如R3a 為-CH2 F或-CHF2 。
在某些實施例中，R3a 為經一或多個-ORA1 基團取代之C1-6 烷基，其中RA1 為氫或經取代或未經取代之烷基。在某些實施例中，R3a 為-CH2 ORA1 ，例如其中RA1 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，例如用於提供式-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 或-CH2 OCH2 CH2 CH3 之基團R3a 。
在某些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之C2-6 烯基，例如經取代或未經取代之C2-3 烯基、經取代或未經取代之C3-4 烯基、經取代或未經取代之C4-5 烯基、或經取代或未經取代之C5-6 烯基。在某些實施例中，R3a 為乙烯基(C2 )、丙烯基(C3 )或丁烯基(C4 )、未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基。在某些實施例中，R3a 為乙烯基、丙烯基或丁烯基、未經取代或經烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基取代。在某些實施例中，R3a 為乙烯基。
在某些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之C2-6 炔基，例如經取代或未經取代之C2-3 炔基、經取代或未經取代之C3-4 炔基、經取代或未經取代之C4-5 炔基、或經取代或未經取代之C5-6 炔基。在某些實施例中，R3a 為乙炔基、丙炔基或丁炔基、未經取代或經烷基、鹵基、鹵烷基(例如CF3 )、烷氧基烷基、環烷基(例如環丙基或環丁基)或羥基取代。在某些實施例中，R3a 選自由以下組成之群：三氟乙炔基、環丙基乙炔基、環丁基乙炔基及丙炔基、氟丙炔基及氯乙炔基。在某些實施例中，R3a 為乙炔基(C2 )、丙炔基(C3 )或丁炔基(C4 )、未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之碳環基及經取代或未經取代之雜環基。在某些實施例中，R3a 為經經取代之苯基取代之乙炔基(C2 )、丙炔基(C3 )或丁炔基(C4 )。在某些實施例中，苯基取代基進一步經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、烷基、三氟烷基、烷氧基、醯基、胺基或醯胺基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基取代之乙炔基(C2 )、丙炔基(C3 )或丁炔基(C4 )取代之乙炔基(C2 )、丙炔基(C3 )或丁炔基(C4 )。
在某些實施例中，R3a 為乙炔基、丙炔基或丁炔基、未經取代或經烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基取代。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之芳基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為經未經取代或經鹵基、烷基、烷氧、鹵烷基、三鹵烷基或醯基取代之苯基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之碳環基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R11a 為被經取代或未經取代之環丙基、環丁基、環戊基或環己基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之雜芳基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之吡啶基或嘧啶基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之雜環基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為被經取代或未經取代之吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為經羥基或烷氧基取代之丙炔基或丁炔基。在某些實施例中，R3a 為經甲氧基或乙氧基取代之丙炔基或丁炔基。在某些實施例中，R3a 為經氯基取代之乙炔基或丙炔基。在某些實施例中，R3a 為經三氟甲基取代之乙炔基或丙炔基。
在某些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之C3-6 碳環基，例如經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之C4-5 碳環基或經取代或未經取代之C5-6 碳環基。在某些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基。式 (I-X) 或式 (I-1) 基團 R2a 、 R11a 、 R11b 、 R6a 及 R 6b
如本文一般定義，R2a 為氫、鹵素、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基或-ORA2 ，其中RA2 為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基。
在某些實施例中，R2a 為氫。在某些實施例中，R2a 為鹵素，例如氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R2a 為氟或氯。在某些實施例中，R2a 為經取代或未經取代之C1-6 烷基，例如經取代或未經取代之C1-2 烷基、經取代或未經取代之C2-3 烷基、經取代或未經取代之C3-4 烷基、經取代或未經取代之C4-5 烷基、或經取代或未經取代之C5-6 烷基。例如，在一些實施例中，R2a 為視情況經鹵基取代之C1-6 烷基(例如溴、氯、氟(亦即，用於提供式-CH2 F、-CHF2 、-CF3 之基團R2a ))或-ORA2 。在某些實施例中，RA2 為-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，亦即，用於提供式-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 之基團R2a 。在某些實施例中，R2a 為經取代或未經取代之C2-6 烯基、在某些實施例中，R2a 為經取代或未經取代之C2-6 炔基，例如經取代或未經取代之C2-3 炔基、經取代或未經取代之C3-4 炔基、經取代或未經取代之C4-5 炔基或經取代或未經取代之C5-6 炔基。在某些實施例中，R2a 為經取代或未經取代之C3-6 碳環基，例如經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之C4-5 碳環基、或經取代或未經取代之C5-6 碳環基。在某些實施例中，R2a 為經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基。在某些實施例中，R2a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-ORA2 。在某些實施例中，RA2 為氫。在某些實施例中，RA2 為經取代或未經取代之烷基，例如經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C1-2 烷基、經取代或未經取代之C2-3 烷基、經取代或未經取代之C3-4 烷基、經取代或未經取代之C4-5 烷基、或經取代或未經取代之C5-6 烷基。在某些實施例中，RA2 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，亦即，以提供具有式-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 之基團R2a 。在某些實施例中，R2a 為呈α 組態之非氫取代基。在某些實施例中，R2a 為呈β 組態之非氫取代基。
如本文一般定義，R11a 為氫或-ORA3 ，其中RA3 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、或經取代或未經取代之C3-6 碳環基，及R11b 為氫；或R11a 及R11b 接合形成側氧基(=O)。
在某些實施例中，R11a 及R11b 均為氫。
在某些實施例中，R11a 及R11b 接合形成側氧基(=O)。
在某些實施例中，R11a 為-ORA3 及R11b 為氫。在某些實施例中，其中R11a 為-ORA3 ，R11a 呈α 或β 組態。在某些實施例中，其中R11a 為-ORA3 ，R11a 呈α 組態。在某些實施例中，其中R11a 為-ORA3 ，R11a 呈β 組態。在某些實施例中，RA3 為氫。在某些實施例中，RA3 為經取代或未經取代之C1-6 烷基，例如經取代或未經取代之C1-2 烷基、經取代或未經取代之C2-3 烷基、經取代或未經取代之C3-4 烷基、經取代或未經取代之C4-5 烷基、或經取代或未經取代之C5-6 烷基。在某些實施例中，RA3 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 或-CH2 CH2 CH3 ，亦即，用於提供式-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 或-OCH2 CH2 CH3 之基團R11a 。
如本文一般定義，R6a 及R6b 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基或鹵素。式 (I-X) 基團 p
在一些實施例中，p為0、1或2。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。式 (I-1) 基團 Rm 、 Rn 及 R x
如本文一般定義，Rm 、Rn 及Rx 之各例子獨立地為氫、鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 、-SRGA 、-S(O)RGA (例如- S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 、-N(RGA )S(=O)2 RGA )、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、或經取代或未經取代之3至6員雜環基。
此外，如本文一般定義，RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環。在某些實施例中，RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如經取代或未經取代之C1-2 烷基、經取代或未經取代之C2-3 烷基、經取代或未經取代之C3-4 烷基、經取代或未經取代之C4-5 烷基、或經取代或未經取代之C5-6 烷基)、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在某些實施例中，RGA 之各例子為氫、-CH3 、-CH2 CH3 或經取代或未經取代之苯基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為氫。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少兩者為氫。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 均為氫以提供未經取代之吡唑基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為非氫取代基。如本文所用，Rm 、Rn 及Rx “非氫取代基”意謂Rm 、Rn 及Rx 不是氫，而是以下任一者：鹵素、-NO2 、-CN、-CF3 、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-SRGA 、-S(O)RGA (例如-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA )；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、或經取代或未經取代之3至6員雜環基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為鹵素，例如氟、溴、碘或氯。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為鹵素。在某些實施例中，Rm 為鹵素，例如氟、溴、碘或氯。在某些實施例中，Rn 為鹵素，例如氟、溴、碘或氯。在某些實施例中，Rx 為鹵素，例如氟、溴、碘或氯。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-NO2 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-NO2 。在某些實施例中，Rm 為-NO2 。在某些實施例中，Rn 為-NO2 。在某些實施例中，Rx 為-NO2 。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-CN。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-CN。在某些實施例中，Rm 為-CN。在某些實施例中，Rn 為-CN。在某些實施例中，Rx 為-CN。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-ORGA ，例如其中RGA 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 或-CF3 )。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-ORGA ，例如-OH、-OCH3 或-OCF3 。在某些實施例中，Rm 為-ORGA ，例如-OH、-OCH3 或-OCF3 。在某些實施例中，Rn 為-ORGA 。在某些實施例中，Rx 為-ORGA ，例如-OH、-OCH3 或-OCF3 。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-N(RGA )2 ，例如其中RGA 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 或-CF3 )。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-N(RGA )2 ，例如-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rm 為-N(RGA )2 ，例如-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rn 為-N(RGA )2 ，例如-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rx 為-N(RGA )2 ，例如-NH2 、-NHCH3 或-N(CH3 )2 。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 或-C(=O)N(RGA )2 ，例如其中RGA 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 或-CF3 )。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-C(=O)RGA ，例如-CHO、-C(=O)CH3 或-C(=O)CH2 CH3 。在某些實施例中，Rm 為-C(=O)RGA ，例如-CHO、-C(=O)CH3 或-C(=O)CH2 CH3 。在某些實施例中，Rn 為-C(=O)RGA ，例如-CHO、-C(=O)CH3 或-C(=O)CH2 CH3 。在某些實施例中，Rx 為-C(=O)RGA ，例如-CHO、-C(=O)CH3 或-C(=O)CH2 CH3 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-C(=O)ORGA ，例如-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 或-C(=O)OCH2 CH3 。在某些實施例中，Rm 為-C(=O)ORGA ，例如-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 或-C(=O)OCH2 CH3 。在某些實施例中，Rn 為-C(=O)ORGA ，例如-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 或-C(=O)OCH2 CH3 。在某些實施例中，Rx 為-C(=O)ORGA ，例如-C(=O)OH、-C(=O)OCH3 或-C(=O)OCH2 CH3 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-C(=O)N(RGA )2 ，例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rm 為-C(=O)N(RGA )2 ，例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rn 為-C(=O)N(RGA )2 ，例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rx 為-C(=O)N(RGA )2 ，例如-C(=O)NH2 、-C(=O)NHCH3 或-C(=O)N(CH3 )2 。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、或-OC(=O)N(RGA )2 ，例如其中RGA 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 或-CF3 )。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-OC(=O)RGA ，例如-OC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rm 為-OC(=O)RGA ，例如-OC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rn 為-OC(=O)RGA ，例如-OC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rx 為-OC(=O)RGA ，例如-OC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-OC(=O)ORGA ，例如-OC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rm 為-OC(=O)ORGA ，例如-OC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rn 為-OC(=O)ORGA ，例如-OC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rx 為-OC(=O)ORGA ，例如-OC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-OC(=O)N(RGA )2 ，例如-OC(=O)NHCH3 或-OC(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rm 為-OC(=O)N(RGA )2 ，例如-OC(=O)NHCH3 或-OC(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rn 為-OC(=O)N(RGA )2 ，例如-OC(=O)NHCH3 或-OC(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rx 為-OC(=O)N(RGA )2 ，例如-OC(=O)NHCH3 或-OC(=O)N(CH3 )2 。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-N(RGA )C(=O)RGA 、-N(RGA )C(=O)ORGA 或-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 ，例如其中RGA 為氫或經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 或-CF3 )。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-N(RGA )C(=O)RGA ，例如-NHC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rm 為-N(RGA )C(=O)RGA ，例如-NHC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rn 為-N(RGA )C(=O)RGA ，例如-NHC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rx 為-N(RGA )C(=O)RGA ，例如-NHC(=O)CH3 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-N(RGA )C(=O)ORGA ，例如-NHC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rm 為-N(RGA )C(=O)ORGA ，例如-NHC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rn 為-N(RGA )C(=O)ORGA ，例如-NHC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rx 為-N(RGA )C(=O)ORGA ，例如-NHC(=O)OCH3 。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 ，例如-NHC(=O)NH2 或-NHC(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rm 為-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 ，例如-NHC(=O)NH2 或-NHC(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rn 為-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 ，例如-NHC(=O)NH2 或-NHC(=O)N(CH3 )2 。在某些實施例中，Rx 為-N(RGA )C(=O)N(RGA )2 ，例如-NHC(=O)NH2 或-NHC(=O)N(CH3 )2 。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為-SRGA 、-S(O)RGA ，例如-S(=O)RGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ，例如其中RGA 為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基(例如-CH3 或-CF3 )、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-SRGA ，例如-SCH3 或-S-芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-S(O)RGA ，例如-S(=O)RGA ，例如-S(=O)CH3 、-S(=O)CF3 或-S(=O)-芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-S(=O)2 RGA ，例如-S(=O)2 CH3 、-S(=O)2 CF3 或-S(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 為-SRGA ，例如-SCH3 、-SCF3 ；-S(O)RGA ，例如-S(=O)RGA ，例如-S(=O)CH3 、-S(=O)CF3 ；-S(=O)2 RGA ，例如-S(=O)2 CH3 、-S(=O)2 CF3 或-S(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rn 為-SRGA ，例如-SCH3 、-SCF3 ；-S(O)RGA ，例如-S(=O)RGA ，例如-S(=O)CH3 、-S(=O)CF3 ；-S(=O)2 RGA ，例如-S(=O)2 CH3 、-S(=O)2 CF3 或-S(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rx 為-SRGA ，例如-SCH3 、-SCF3 ；-S(O)RGA ，例如-S(=O)RGA ，例如-S(=O)CH3 、-S(=O)CF3 ；-S(=O)2 RGA ，例如-S(=O)2 CH3 、-S(=O)2 CF3 或-S(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-S(=O)2 ORGA 。在某些實施例中，Rm 為-S(=O)2 ORGA ，例如-S(=O)2 OCH3 、-S(=O)2 OCF3 或-S(=O)2 O芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rn 為-S(=O)2 ORGA ，例如-S(=O)2 OCH3 、-S(=O)2 OCF3 或-S(=O)2 O芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rx 為-S(=O)2 ORGA ，例如-S(=O)2 OCH3 、-S(=O)2 OCF3 或-S(=O)2 O芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-OS(=O)2 RGA 。在某些實施例中，Rm 為-OS(=O)2 RGA ，例如-OS(=O)2 CH3 、-OS(=O)2 CF3 或-OS(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rn 為-OS(=O)2 RGA ，例如-OS(=O)2 CH3 、-OS(=O)2 CF3 或-OS(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rx 為-OS(=O)2 RGA ，例如-OS(=O)2 CH3 、-OS(=O)2 CF3 或-OS(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-S(=O)2 N(RGA )2 。在某些實施例中，Rm 為-S(=O)2 N(RGA )2 ，例如-S(=O)2 NHCH3 、-S(=O)2 NHCF3 或-S(=O)2 -NH-芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rn 為-S(=O)2 N(RGA )2 ，例如-S(=O)2 NHCH3 、-S(=O)2 NHCF3 或-S(=O)2 -NH-芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rx 為-S(=O)2 N(RGA )2 ，例如-S(=O)2 NHCH3 、-S(=O)2 NHCF3 或-S(=O)2 -NH-芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之一者為-N(RGA )S(=O)2 RGA 。在某些實施例中，Rm 為-N(RGA )S(=O)2 RGA ，例如-NHS(=O)2 CH3 、-NHS(=O)2 CF3 或-NHS(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rn 為-N(RGA )S(=O)2 RGA ，例如-NHS(=O)2 CH3 、-NHS(=O)2 CF3 或-NHS(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。在某些實施例中，Rx 為-N(RGA )S(=O)2 RGA ，例如-NHS(=O)2 CH3 、-NHS(=O)2 CF3 或-NHS(=O)2 -芳基，其中芳基為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-6 烷基，例如經取代或未經取代之C1-2 烷基、經取代或未經取代之C2-3 烷基、經取代或未經取代之C3-4 烷基、經取代或未經取代之C4-5 烷基、或經取代或未經取代之C5-6 烷基。例示性C1-6 烷基包括但不限於經取代或未經取代之甲基(C1 )、乙基(C2 )、正丙基(C3 )、異丙基(C3 )、正丁基(C4 )、第三丁基(C4 )、第二丁基(C4 )、異丁基(C4 )、正戊基(C5 )、3-戊基(C5 )、戊基(C5 )、新戊基(C5 )、3-甲基-2-丁基(C5 )、第三戊基(C5 )、正己基(C6 )、經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個氟基取代之C1-6 烷基(例如-CF3 、-CH2 F、-CHF2 、二氟乙基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)、經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個氯基取代之C1-6 烷基(例如-CH2 Cl、-CHCl2 )及經烷氧基取代之C1-6 烷基(例如-CH2 OCH3 及-CH2 OCH2 CH3 )。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代之C1-6 烷基，例如Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為鹵烷基、烷氧基烷基或胺基烷基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C2-6 烯基，例如經取代或未經取代之C2-3 烯基、經取代或未經取代之C3-4 烯基、經取代或未經取代之C4-5 烯基或經取代或未經取代之C5-6 烯基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之乙烯基(C2 )、丙烯基(C3 )或丁烯基(C4 )：烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為未經取代或經烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基烷基或羥基取代之乙烯基、丙烯基或丁烯基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C2-6 炔基，例如經取代或未經取代之C2-3 炔基、經取代或未經取代之C3-4 炔基、經取代或未經取代之C4-5 炔基或經取代或未經取代之C5-6 炔基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為未經取代或經烷基、鹵基、鹵烷基(例如CF3 )、烷氧基烷基、環烷基(例如環丙基或環丁基)或羥基取代之乙炔基、丙炔基或丁炔基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C3-6 碳環基，例如經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之C4-5 碳環基、或經取代或未經取代之C5-6 碳環基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環丁基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之3至6員雜環基；例如經取代或未經取代之3至4員雜環基、經取代或未經取代之4至5員雜環基或經取代或未經取代之5至6員雜環基。
在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。
作為非氫取代基之Rm 、Rn 及Rx 之例示性組合涵蓋於本文中。
舉例而言，在某些實施例中，式之C21-吡唑基為具有下式之單取代之吡唑基環：， 其中Rm 、Rn 及Rx 各為如本文所定義之非氫取代基。
在某些實施例中，式之C21-吡唑基為具有下式之二取代之吡唑基環：， 其中Rm 、Rn 及Rx 各為如本文所定義之非氫取代基。
在某些實施例中，式之C21-吡唑基為三取代之吡唑基環，其中Rm 、Rn 及Rx 中之各者為如本文所定義之非氫取代基。
舉例而言，在某些實施例中，其中R2a 為氫或非氫α 取代基，其限制條件為式(I-I-A1 )或(I-I-B1 )之類固醇： 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、經取代或未經取代之環丙基、氟或氯。在某些實施例中，R11a 及R11b 均為氫。在某些實施例中，R11a 及R11b 接合形成=O (側氧基)。在某些實施例中，其中環B包含C5-C6雙鍵，R6a 為氫、氟、-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氫。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氟。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 為非氫取代基且R6b 為氫。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在某些實施例中，其中R2a 為氫或非氫β 取代基，其限制條件為式(I-I-A2 )或(I-I-B2 )之類固醇： 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、經取代或未經取代之環丙基、氟或氯。在某些實施例中，R11a 及R11b 均為氫。在某些實施例中，R11a 及R11b 接合形成=O (側氧基)。在某些實施例中，其中環B包含C5-C6雙鍵，R6a 為氫、氟、-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氫。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氟。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 為非氫取代基且R6b 為氫。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在某些實施例中，其中R11a 為氫或非氫α 取代基且R11b 為氫，其限制條件為式(I-I-A3 )或(I-I-B3 )之類固醇： 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、經取代或未經取代之環丙基、氟或氯。在某些實施例中，R2a 為呈α 組態之非氫取代基。在某些實施例中，R2a 為呈β 組態之非氫取代基。在某些實施例中，其中環B包含C5-C6雙鍵，R6a 為氫、氟、-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氫。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氟。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 為非氫取代基且R6b 為氫。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在某些實施例中，其中R11a 為氫或非氫β 取代基且R11b 為氫，其限制條件為式(I-I-A4 )或(I-I-B4 )之類固醇： 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、經取代或未經取代之環丙基、氟或氯。在某些實施例中，R2a 為呈α 組態之非氫取代基。在某些實施例中，R2a 為呈β 組態之非氫取代基。在某些實施例中，其中環B包含C5-C6雙鍵，R6a 為氫、氟、-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氫。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氟。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 為非氫取代基且R6b 為氫。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在某些實施例中，其中R11a 及R11b 接合形成側氧基，其限制條件為式(I-I-A5 )或(I-I-B5 )之類固醇：， 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、經取代或未經取代之環丙基、氟或氯。在某些實施例中，R2a 為呈α 組態之非氫取代基。在某些實施例中，R2a 為呈β 組態之非氫取代基。在某些實施例中，其中環B包含C5-C6雙鍵，R6a 為氫、氟、-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氫。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 及R6b 均為氟。在某些實施例中，其中環B不包含C5-C6雙鍵，R6a 為非氫取代基且R6b 為氫。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在某些實施例中，其中R6a 為非氫取代基，其限制條件為式(I-I-A6 )或(I-I-B6 )之類固醇：， 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，R2a 為-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、經取代或未經取代之環丙基、氟或氯。在某些實施例中，R2a 為呈α 組態之非氫取代基。在某些實施例中，R2a 為呈β 組態之非氫取代基。在某些實施例中，R11a 及R11b 均為氫。在某些實施例中，R11a 及R11b 接合形成=O (側氧基)。在某些實施例中，R6a 為氟、-CH3 或-CF3 且R6b 為氫。在某些實施例中，R6b 為氟、-CH3 或-CF3 及R6a 為氫。在某些實施例中，R6a 及R6b 均為-CH3 或-CF3 。在某些實施例中，R6a 及R6b 均為氟。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在某些實施例中，其限制條件為式(I-I-A7 )或(I-I-B7 )之類固醇：， 或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，R3a 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 OCH3 或經取代或未經取代之環丙基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為單取代之吡唑基。在某些實施例中，C21-吡唑基環為二取代之吡唑基。在某些實施例中，Rm 、Rn 及Rx 中之至少一者為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )、-CO2 RGA 、-C(=O)RGA 、-CN、-NO2 或鹵素，其中RGA 為經取代或未經取代之C1-2 烷基(例如-CH3 、-CF3 )。在某些實施例中，C21-吡唑基環為未經取代之吡唑基，其中Rm 、Rn 及Rx 之各例子為氫。
在一些實施例中，化合物為：
在一些實施例中，本文提供式(II-I) 之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 t為1、2或3； n為0、1或2； R19 為經取代或未經取代之C2 -C6 烷基、經取代或未經取代之C2 -C6 烯基或經取代或未經取代之C2 -C6 炔基； R5 為氫或甲基，或當為雙鍵時，R5 不存在； R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R6a 及R6b 中之每一者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R1 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時為氧保護基、當連接於硫原子時為硫保護基、當連接於氮原子時為氮保護基，或兩個RA1 基團結合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；及RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 或R17b 中之每一者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時為氧保護基、當連接於氮原子時為氮保護基，或兩個RD1 基團結合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 及R12a 及R12b 中之任一者接合形成側氧基(=O)； R15a 、R15b 、R16a 及R16b 中之每一者各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-CN(RA1 )2 、-C(O)RA1 、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時為氧保護基、當連接於硫原子時為硫保護基、當連接於氮原子時為氮保護基、-SO2 RA2 、-C(O)RA2 ，或兩個RA1 基團結合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；及RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；及 其中代表單鍵或雙鍵，其限制條件為若環B中存在雙鍵，則R6a 或R6b 之一及R5 不存在。
應瞭解，該處於C17立體化學可以除等效方法之外任何方法描繪： 式 (II-I) 基團 R2a 及 R2b
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R2a 及R2b 均為氫。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R2a 及R2b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (II-I) 基團 R4a 及 R4b
在一些態樣中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 均為氫。在其他實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。在一些其他態樣中，R4a 及R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (II-I) 基團 R 11a 及R11b
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些其他實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一些態樣中，R11a 及R11b 均為氫。
在一些態樣中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R11a 及R11b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些態樣中，R11a 及R11b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R11a 及R11b 接合在一起以形成側氧基(=O)。式 (II-I) 基團 R 15a 及R15b
在一些態樣中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些其他實施例中，R15a 及R15b 均為氫。
在一些態樣中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R15a 及R15b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。在一些態樣中，R15a 及R15b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (II-I) 基團 R16a 及 R16b
在一些態樣中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些其他實施例中，R16a 及R16b 均為氫。
在一些態樣中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R16a 及R16b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些態樣中，R16a 及R16b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (II-I) 基團 R7a 及 R7b
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或R7a 及R7b 中之任一者接合在一起以形成側氧基(=O)。
在一些其他實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R7a 及R7b 均為氫。
在一些態樣中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R7a 及R7b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些態樣中，R7a 及R7b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R7a 及R7b 中之任一者接合在一起以形成側氧基(=O)。式 (II-I) 基團 R5
在一些態樣中，R5 為相對於C19位在順式位置之氫。在一些其他態樣中，R5 為相對於C19位在反式位置之氫。在一些實施例中，R5 為相對於C19位在順式位置之甲基。在一些其他實施例中，R5 為相對於C19位在反式位置之甲基。式 (II-I) 基團 R3
在一些實施例中，R3 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3 為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為經取代之烷基(例如-CH2 OMe或-CH2 OEt等)。在一些實施例中，R3 為未經取代之烷基。在一些實施例中，R3 為甲基。式 (II-I) 基團 R 19
在一些態樣中，R19 為C2 -C6 烷基。在一些態樣中，R19 為具有氘取代之C2 -C6 烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2 -C6 烷基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2 -C6 烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2 -C6 炔基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2 -C6 炔基。
在一些態樣中，R19 為乙基。式 (II-I) 基團 R 6a 及 R6b
在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 獨立地為氫或經取代之烷基。在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 均為氫。在一些態樣中，R6a 為鹵基或烷基且R6b 為氫。在一些實施例中，R6a 及R6b 均為鹵基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 均為烷基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 接合形成側氧基。式 (II-I) 基團 R 12a 及 R12b
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 均為氫。
在一些其他實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 接合在一起以形成側氧基(=O)。式 (II-I) 基團 R 17b
在一些實施例中，R17b 為氟、羥基、甲基或氫。在一些其他實施例中，R17b 上之氫經氘置換。式 (II-I) t 及 n
在一些實施例中，t為1。在一些其他實施例中，t為2。在一些其他實施例中，t為3。
在一些實施例中，n為1。在一些其他實施例中，n為2。式 (II-I) 基團 R 1
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 為 ，其中R20 之各例子獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之3至4員雜環基、C5-10 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、或視情況兩個RGA 與插入原子結合以形成經取代或未經取代之3至4員碳環或雜環；其中RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且e為0、1、2、3、4或5，或n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，其中R1 為 其中R20 之各例子獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之3至4員雜環基，C5-10 經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之5至10員雜芳基、或視情況兩個RGA 與插入原子結合以形成經取代或未經取代之3至4員碳環或雜環；其中RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且e為0、1、2、3、4或5，且n為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，R1 為經取代之碳環基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中各經取代之碳環基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基獨立地為經未經取代或經取代之碳環基、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之雜芳基取代。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ia)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ib)之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ic)之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ie)之化合物， 其中m為0、1、2或3；p為0、1或3；各R32 獨立地為鹵素、烷基、羥基或氰基；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ig)之化合物，，其中u為0、1或2；各X獨立地為-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；及RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Iga)之化合物 其中u為0、1或2；各X獨立地為-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；及RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ih)之化合物， 其中各R35 獨立地為鹵素、烷基、羥基或氰基；及r為0、1、2或3；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(II-I)之化合物為具有式(II-Ii)之化合物， 其中s為0、1或2；各X獨立地為-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；及 RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由以下表 II-1 中所鑑定之化合物組成之群：表 II-1. 化合物
在一些實施例中，本文提供式(III-I) 之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中： n為0、1或2； R3a 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R18 為經取代之烷基、或未經取代之C2 -C6 烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基； R19 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之C2 -C6 烷基、經取代或未經取代之烯基、或經取代或未經取代之炔基； R5 為氫或甲基，或當為雙鍵時，R5 不存在； R6a 及R6b 中之每一者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，或R6a 及R6b 接合形成側氧基(=O)； R1 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、-ORA1 、-SRA1 、-N(RA1 )2 、-N(RA1 )、-OC(=O)RA1 、-OC(=O)ORA1 、-OC(=O)SRA1 、-OC(=O)N(RA1 )2 、-SC(=O)RA2 、-SC(=O)ORA1 、-SC(=O)SRA1 、-SC(=O)N(RA1 )2 、-NHC(=O)RA1 、-NHC(=O)ORA1 、-NHC(=O)SRA1 、-NHC(=O)N(RA1 )2 、-OS(=O)2 RA2 、-OS(=O)2 ORA1 、-S-S(=O)2 RA2 、-S-S(=O)2 ORA1 、-S(=O)RA2 、-SO2 RA2 或-S(=O)2 ORA1 ，其中RA1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時為氧保護基、當連接於硫原子時為硫保護基、當連接於氮原子時為氮保護基，或兩個RA1 基團結合形成經取代或未經取代之雜環或雜芳基環；及RA2 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基； R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 或R16b 中之每一者獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧原子時為氧保護基、當連接於氮原子時為氮保護基，或兩個RD1 基團結合形成經取代或未經取代之雜環；或R2a 及R2b 、R4a 及R4b 、R7a 及R7b 、R11a 及R11b 及R12a 及R12b 中之任一者接合形成側氧基(=O)；及 其中代表單鍵或雙鍵，其限制條件為若環B中存在雙鍵，則R6a 或R6b 中之一者不存在。
在一些實施例中，本文提供式(III-II)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中變數R18 、n、R5 、R1 、R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 如以上式III-I中所定義；及 R3a 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；及 R19 為氫、C1 -C6 經取代之烷基、C2 -C6 未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基； 其限制條件為若n為0，R1 為甲基且R1a 、R1b 、R2a 、R2b 、R4a 、R4b 、R6a 、R6b 、R7a 、R7b 、R11a 、R11b 、R12a 、R12b 、R15a 、R15b 、R16a 及R16b 為氫，則R18 為經取代之C1 -C6 烷基、未經取代之C3 -C6 烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基，其中若R18 為經取代之甲基，則甲基經鹵素、-CN、-NO2 、-SO2 H、-SO3 H、-ORaa 、-ON(Rbb )2 、-N(Rbb )2 、-C(=O)Raa 、-C(O)H、-CO2 H、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中Raa 之各例子獨立地選自C1-10 烷基、C1-10 鹵烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3至14員雜環基、C6-14 芳基及5至14員雜芳基，或兩個Raa 基團結合形成3至14員雜環基或5至14員雜芳基環，且Rbb 之各例子獨立地選自氫、-OH、-ORaa 、-N(Rcc )2 、-CN、-C(=O)Raa 、-C(=O)N(Rcc )2 、-CO2 Raa 、-SO2 Raa 或-C(=NRcc )ORaa 。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R18
在一些態樣中，R18 為經鹵素、氰基、-CO2 H或苯基取代之烷基。
在一些實施例中，R18 為經取代或未經取代之C2 -C6 烷基。
在一些實施例中，R18 為-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R18 為經取代之烷基。在一些實施例中，烷基經-OCH3 、-CH2 CN或-OCH(CH3 )2 取代。
在一些實施例中，R18 為丙基、丁基、第三丁基或異丙基。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R1a 及 R1b
在一些態樣中，R1a 及R1b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R1a 及R1b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R1a 及R1b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R1a 及R1b 均為氫。
在一些實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R1a 及R1b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。 在一些實施例中，R1a 及R1b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R2a 及 R2b
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R2a 及R2b 均為氫。
在一些實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R2a 及R2b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些實施例中，R2a 及R2b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R4a 及 R4b
在一些態樣中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 均為氫。在其他實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些態樣中，R4a 及R4b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。在一些其他態樣中，R4a 及R4b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R 11a 及R11b
在一些實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些其他實施例中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在一些態樣中，R11a 及R11b 均為氫。
在一些態樣中，R11a 及R11b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R11a 及R11b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些態樣中，R11a 及R11b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R11a 及R11b 接合在一起以形成側氧基(=O)。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R 15a 及R15b
在一些態樣中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些其他實施例中，R15a 及R15b 均為氫。
在一些態樣中，R15a 及R15b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R15a 及R15b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。在一些態樣中，R15a 及R15b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R16a 及 R16b
在一些態樣中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些其他實施例中，R16a 及R16b 均為氫。
在一些態樣中，R16a 及R16b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R16a 及R16b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些態樣中，R16a 及R16b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R7a 及 R7b
在一些實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基，或R7a 及R7b 中之任一者接合在一起以形成側氧基(=O)。
在一些其他實施例中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R7a 及R7b 均為氫。
在一些態樣中，R7a 及R7b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。在一些態樣中，R7a 及R7b 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 烷氧基鹵基或-OH。
在一些態樣中，R7a 及R7b 為-CH3 、-CH2 CH3 、-OH、-OCH3 或-CH(CH3 )2 。
在一些實施例中，R7a 及R7b 中之任一者接合在一起以形成側氧基(=O)。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R5
在一些態樣中，R5 為相對於C19位在順式位置之氫。在一些其他態樣中，R5 為相對於C19位在反式位置之氫。在一些實施例中，R5 為相對於C19位在順式位置之甲基。在一些其他實施例中，R5 為相對於C19位在反式位置之甲基。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R 3a
在一些實施例中，R3a 為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R3a 為經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R3a 為氫。在一些實施例中，R3a 為經取代之烷基(例如-CH2 OMe或-CH2 OEt等)。在一些實施例中，R3a 為未經取代之烷基。在一些實施例中，R3a 為甲基。
在一些態樣中，R3a 不是三氟甲基。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R 19
在一些態樣中，R19 為經取代之烷基。在一些態樣中，R19 為未經取代之烷基。
在一些態樣中，R19 為C2 -C6 烷基。在一些實施例中，R19 為氫。在一些態樣中，R19 為具有氘取代之C2 -C6 烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2 -C6 烷基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2 -C6 烷基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2 -C6 烯基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2 -C6 烯基。
在一些實施例中，R19 為經取代之C2 -C6 炔基。在一些實施例中，R19 為未經取代之C2 -C6 炔基。
在一些態樣中，R19 為乙基。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R 6a 及 R6b
在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 獨立地為氫或經取代之烷基。在一些實施例中，R6a 及R6b 獨立地為氫或未經取代之烷基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 均為氫。在一些態樣中，R6a 為鹵基或烷基且R6b 為氫。在一些實施例中，R6a 及R6b 均為鹵基。
在一些態樣中，R6a 及R6b 均為烷基。
在一些實施例中，R6a 及R6b 接合形成側氧基。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R 12a 及 R12b
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之炔基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些態樣中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 或-N(RD1 )2 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、-ORD1 、-OC(=O)RD1 、-NH2 、-N(RD1 )2 或-NRD1 C(=O)RD1 ，其中RD1 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 均為氫。
在一些其他實施例中，R12a 及R12b 各自獨立地為氫或經取代或未經取代之烷基。
在一些實施例中，R12a 及R12b 接合在一起以形成側氧基(=O)。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 n
在一些實施例中，n為1。在一些其他實施例中，n為2。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。式 (III-I) 及式 (III-II) 基團 R1
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 為 其中R20 之各例子獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之3至4員雜環基，或視情況兩個RGA 與插入原子結合以形成經取代或未經取代之3至4員碳環或雜環；其中RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且e為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，其中R1 為 其中R20 之各例子獨立地為鹵素、-NO2 、-CN、-ORGA 、-N(RGA )2 、-C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-OC(=O)RGA 、-OC(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)RGA 、-OC(=O)N(RGA )2 、-N(RGA )C(=O)ORGA 、-S(=O)2 RGA 、-S(=O)2 ORGA 、-OS(=O)2 RGA 、-S(=O)2 N(RGA )2 或-N(RGA )S(=O)2 RGA ；經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-4 碳環基、經取代或未經取代之3至4員雜環基，或視情況兩個RGA 與插入原子結合以形成經取代或未經取代之3至4員碳環或雜環；其中RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之碳環或雜環；且e為0、1、2、3、4或5。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ib)之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ie)之化合物 其中m為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 各R32 獨立地為鹵素、烷基、羥基或氰基； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ig)之化合物， 其中u為0、1或2；各X獨立地為-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；及 RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ih)之化合物 其中各R35 獨立地為鹵素、烷基、羥基或氰基；及r為0、1、2或3； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一些實施例中，式(III-I)或(III-II)之化合物為具有式(III-Ii)之化合物，， 其中s為0、1或2；各X獨立地為-C(RN )-、-C(RN )2 -、-O-、-S-、-N-或N(RN )-，其中RN 獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、C(=O)RGA 、-C(=O)ORGA 、-C(=O)N(RGA )2 、-S(=O)2 RGA 或-S(=O)2 N(RGA )2 ；及 RGA 之各例子獨立地為氫、經取代或未經取代之C1-6 烷基、經取代或未經取代之C2-6 烯基、經取代或未經取代之C2-6 炔基、經取代或未經取代之C3-6 碳環基、經取代或未經取代之3至6員雜環基；經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、當連接於氧時之氧保護基、當連接於氮時之氮保護基，或兩個RGA 基團與插入原子結合以形成經取代或未經取代之雜環基環或雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係選自由本文表 III-1 中所鑑定之化合物組成之群：表 III-1 ：
在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如式(I-X、I-I、II-I、III-1或III-2)之化合物)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供包含本文所述之化合物(例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明化合物以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明化合物以治療有效量提供。
如本文所述之本發明化合物在某些實施例中用作GABA調節劑，例如以積極或消極方式影響GABAA 受體。作為中樞神經系統(CNS)之興奮性之調節劑，如藉由其調節GABAA 受體之能力所介導，該等化合物預期具有CNS活性。
因此，在另一態樣中，提供治療有需要之個體之CNS相關病症之方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症系列障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症系列障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，CNS相關病症為抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關病症為產後抑鬱症。在某些實施例中，CNS相關病症為嚴重抑鬱症。在某些實施例中，嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，化合物經口、皮下、靜脈內或肌肉內投與。在某些實施例中，化合物經口投與。在某些實施例中，化合物長期投與。在某些實施例中，化合物例如藉由連續靜脈內輸液連續地投與。
例示性本發明化合物可使用熟習此項技術者已知或某些參考文獻之方法由以下已知起始材料合成。在一個態樣中，本文提供本文所述之化合物(例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物)之醫藥學上可接受之鹽。替代性實施例
在替代實施例中，本文所述之化合物亦可包含一或多種同位素取代。舉例而言，氫可為2 H (D或氘)或3 H (T或氚)；碳可為例如13 C或14 C；氧可為例如18 O；氮可為例如15 N及其類似物。在其他實施例中，特定同位素(例如3 H、13 C、14 C、18 O或15 N)可表示佔據化合物特異性位點之元素的總同位素豐度的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%或至少99.9%。醫藥組合物
在一個態樣中，本文提供包含本文所述之化合物(例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。在某些實施例中，本發明化合物以有效量提供於醫藥組合物中。在某些實施例中，本發明化合物以治療有效量提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含有效量之活性成分。在某些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之活性成分。
本文所提供之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括(但不限於)經口(經腸)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌肉內(IM)投與及鼻內投與。
一般而言，本文所提供之化合物係以有效量投與。實際投與的化合物量通常將由醫師根據相關情形決定，該等相關情形包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素。
當用於預防CNS病症發作時，通常將根據醫師之建議且在醫師之監督下，向有發展該病況之風險的個體投與上文所述劑量的本文所提供之化合物。有發展特定病況風險之個體一般包括具有該病況之家族史的個體，或藉由遺傳測試或篩查鑑別為特別易於發展該病況之個體。
本文所提供之醫藥組合物亦可長期地投與(「長期投與」)。長期投與係指經較長時間段，例如經3個月、6個月、1年、2年、3年、5年等投與化合物或其醫藥組合物，或可無限地持續投與，例如持續個體生命之剩餘時間。在某些實施例中，長期投與意圖使該化合物例如在該較長時間段中的治療窗內於血液中具有恆定含量。
本發明之醫藥組合物可進一步使用多種給藥方法遞送。舉例而言，在某些實施例中，該醫藥組合物可以快速注射給與，例如以便使血液中化合物之濃度達到有效水準。快速給藥之佈置取決於整個身體內所需活性成分之全身水準，例如肌肉內或皮下快速給藥允許活性成分之緩慢釋放，而快速注射直接遞送至靜脈(例如經由IV滴注)允許快得多的遞送，其將血液中活性成分之濃度迅速地升高至有效水準。在其他實施例中，該醫藥組合物可以連續輸注，例如藉由IV滴注投與以在個體體內之活性成分維持穩態濃度。此外，在又其他實施例中，醫藥組合物可先以快速給藥投與，隨後以連續輸注投與。供經口投與之組合物可呈散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，該等組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料與適合醫藥賦形劑之組合。典型單位劑型包括含液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或在固體組合物情況下的丸劑、錠劑、膠囊或類似物。在此類組合物中，化合物通常係次要組分(約0.1至約50重量%，或較佳約1至約40重量%)，且其餘部分係有助於形成所需劑量形式的各種媒劑或賦形劑及加工助劑。
在經口給藥情況下，每天一至五次且尤其是二至四次，且通常三次口服劑量係代表性方案。使用此等給藥模式，每次劑量提供約0.01至約20 mg/kg本文所提供之化合物，其中較佳劑量各提供約0.1至約10 mg/kg且尤其約1至約5 mg/kg。
經皮劑量一般經選擇以提供與使用注射劑量所達成之血液含量類似或比其更低之血液含量，一般該量在約0.01至約20重量%範圍內，較佳在約0.1至約20重量%範圍內，較佳在約0.1至約10重量%範圍內且更佳在約0.5至約15重量%範圍內。
注射劑量在約0.1 mg/kg/hr到至少20 mg/kg/hr範圍內，均持續約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更高的預裝載快速注射劑量以達到適當穩態水準。對於40至80 kg人類患者，預期最大總劑量不超過約5公克/天。
適於經口投與之液體形式可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及類似物。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質之化合物中之任一種：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
可注射組合物通常係基於可注射無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水，或此項技術中已知之其他可注射賦形劑。如前所述，此類組合物中之活性化合物通常為次要組分，常常為約0.05至10重量%，且其餘部分係可注射賦形劑及類似物。
經皮組合物通常係調配為含有活性成分之局部用軟膏或乳膏。當調配成軟膏時，活性成分通常將與石蠟或可水混溶之軟膏基劑組合。或者，活性成分可使用例如水包油乳霜基劑調配成乳膏。此類經皮調配物係此項技術中熟知的且一般包括額外成份以增強活性成分或調配物之真皮穿透穩定性。所有此類已知之經皮調配物及成分均包括在本文所提供之範圍內。
本文所提供之化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。
上文所描述的可經口投與、可注射或可局部投與之組合物的組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及類似內容闡述於以引用的方式併入本文中的Remington’s Pharmaceutical Sciences , 第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania之第8部分中。
本發明化合物亦可以持續釋放形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。關於代表性持續釋放材料之說明可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences 中。
本發明亦關於本發明化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。可用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸係形成無毒酸加成鹽，亦即，含有藥理學上可接受之陰離子之鹽諸如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽及類似鹽的酸。
在另一態樣中，本發明提供一種包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，例如適於注射，諸如適於靜脈內(IV)投與之組合物。
醫藥學上可接受之賦形劑包括適合於所需特定劑型，例如注射液的任何及所有稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、防腐劑、潤滑劑及類似物。醫藥組合物藥劑之調配及/或製造中的一般考慮因素可見於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences , 第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版(Lippincott Williams & Wilkins, 2005)中。
舉例而言，可根據已知技術，使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，諸如無菌可注射水性懸浮液。可採用之例示性賦形劑包括(但不限於)水、無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水，或林格氏溶液(Ringer's solution)。
在某些實施例中，該醫藥組合物進一步包含環糊精衍生物。最常見的環糊精係分別由6、7及8個α-l,4-連接之葡萄糖單元組成的α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，視情況當連接之糖部分上包含一或多個取代基，包括(但不限於)經取代或未經取代之甲基化、羥基烷基化、醯化及磺基烷基醚取代。在某些實施例中，環糊精係磺基烷基醚β-環糊精，例如磺基丁基醚β-環糊精，又稱為CAPTISOL®。參見例如U.S. 5,376,645。在某些實施例中，該組合物包含六丙基-β-環糊精。在一個更特定的實施例中，該組合物包含六丙基-β-環糊精(10%-50%於水中)。
可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中的呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來對可注射組合物滅菌。
一般而言，本文所提供之化合物係以有效量投與。實際上投與的化合物之量通常將由醫師根據相關情形確定，該等相關情形包括所治療之病況、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素。
組合物以單位劑型呈現以促進精確給藥。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料與適合醫藥賦形劑之組合。典型單位劑型包括含液體組合物之預填充、預量測之安瓿或注射器。在此類組合物中，化合物通常為次要組分(約0.1重量%至約50重量%，或較佳為約1重量%至約40重量%)，且其餘部分係有助於形成所需劑量形式的各種媒劑或載劑及加工助劑。
本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與或其可與其他活性劑組合投與。在一個態樣中，本發明提供本發明化合物與另一藥理學活性劑之組合。組合投與可藉由熟習此項技術者顯而易知之任何技術進行，包括例如分開、依序、同時及交替投與。
儘管本文所提供之醫藥組合物的描述主要針對適合投與人類之醫藥組合物，但熟習此項技術者應瞭解，此類組合物一般適合投與所有種類之動物。應充分理解，為使組合物適合於向各種動物投與，對適合投與人類之醫藥組合物進行改進，且一般熟習獸醫學之藥理學家可僅用普通實驗即設計及/或執行此類改進。醫藥組合物之調配及/或製造中之一般考慮因素可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy ,第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005中。
在一個態樣中，提供包含包括式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物之組合物(例如固體組合物)之套組。使用及治療方法
在一個態樣中，設想本文所描述之化合物，例如式( I-X、I-I、II-I、III-I或III-II) 之化合物可用作治療有需要之個體(例如患有雷特氏症候群(Rett syndrome)、X脆折症候群或安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)之個體)之CNS相關病症(例如睡眠障礙、情緒障礙諸如抑鬱症、精神分裂症系列障礙、痙攣性障礙、癲癇形成、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症系列障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群或耳鳴)的治療劑。與GABA調節相關之例示性CNS病況包括(但不限於)睡眠障礙[例如失眠]、情緒障礙[例如抑鬱症)、精神抑鬱症(例如輕度抑鬱症)、躁鬱症(例如第I型及/或第II型)、焦慮症(例如廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力、創傷後壓力症(PTSD)、強迫性病症(例如強迫症(OCD))]、精神分裂症系列障礙[例如精神分裂症、分裂情感性精神障礙]、痙攣性障礙[例如癲癇症(例如持續性癲癇(SE))、癲癇發作]、記憶及/或認知障礙[例如注意力病症(例如注意力不足過動症(ADHD))、癡呆症(例如阿茲海默氏型(Alzheimer's type)癡呆症、路易體型(Lewis body type)癡呆症、血管型癡呆症]、運動障礙[例如亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)]、人格障礙[例如反社會人格障礙、強迫型人格障礙]、自閉症系列障礙(ASD)[例如自閉症、單基因成因性自閉症，諸如突觸病變，例如雷特氏症候群、X脆折症候群、安格爾曼氏症候群]、疼痛[例如神經痛、損傷相關疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如中風、局部缺血、血管畸形]、物質濫用障礙及/或戒斷症候群[例如沉迷於鴉片劑、可卡因(cocaine)及/或酒精]及耳鳴。
在某些實施例中，CNS相關病症係睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症系列障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症系列障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。在某些實施例中，該CNS相關病症係抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症係產後抑鬱症。在某些實施例中，該CNS相關病症係嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症係中度嚴重抑鬱症。在某些實施例中，該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
在一個態樣中，提供一種緩解或預防個體癲癇發作活動之方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。在一些實施例中，該方法緩解或預防癲癇形成。
在又一態樣中，提供本發明化合物與另一藥理學活性劑之組合。本文所提供之化合物可作為唯一活性劑投與或其可與其他藥劑組合投與。組合投與可藉由熟習此項技術者顯而易知之任何技術進行，包括例如分開、依序、同時及交替投與。
在另一個態樣中，提供一種治療或預防易患或罹患與腦興奮性相關之病況之個體之腦興奮性的方法，其包含向該個體投與有效量之本發明化合物。
在又另一態樣中，提供一種治療或預防個體之壓力或焦慮症的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又另一態樣中，提供一種緩解或預防個體之失眠的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物或其組合物。
在又另一態樣中，提供一種誘導睡眠及實質上維持正常睡眠中所見之REM睡眠水準的方法，其中不誘導顯著反彈性失眠，該方法包含投與有效量之本發明化合物。
在又另一態樣中，提供一種緩解或預防個體之經前症候群(PMS)或產後抑鬱症(PND)的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。
在又另一態樣中，提供一種治療或預防個體之情緒障礙的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之本發明化合物。在某些實施例中，情緒障礙係抑鬱症。
在又另一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來增強認知或治療記憶障礙之方法。在某些實施例中，該病症係阿茲海默氏病。在某些實施例中，該病症係雷特氏症候群。
在又另一態樣中，提供一種藉由向個體投與治療有效量之本發明化合物來治療注意力病症之方法。在某些實施例中，該注意力病症係ADHD。
在某些實施例中，將該化合物長期投與個體。在某些實施例中，該化合物係經口、皮下、肌肉內或靜脈內投與個體。神經內分泌病症及功能障礙
本文提供可用於治療神經內分泌病症及功能障礙之方法。如本文所使用，「神經內分泌病症」或「神經內分泌功能障礙」係指由與腦直接相關之身體激素產生不平衡引起的多種病況。神經內分泌病症涉及神經系統與內分泌系統之間的相互作用。因為丘腦下部及垂體腺體係腦中調控激素產生之二個區域，所以對由例如創傷性腦損傷引起的丘腦下部或垂體腺之損害可影響激素產生及腦部其他神經內分泌功能。在一些實施例中，神經內分泌病症或功能障礙與女性健康障礙或病況(例如本文所描述之女性健康障礙或病況)相關。在一些實施例中，與女性健康障礙或病況相關之神經內分泌病症或功能障礙係多囊性卵巢症候群。
神經內分泌病症之症狀包括(但不限於)與行為、情感及睡眠相關之症狀、與生殖功能相關之症狀及體細胞症狀；包括(但不限於)疲乏、記憶力差、焦慮、抑鬱、體重增加或減輕、情感不穩定、注意力不集中、注意困難、性慾缺乏、不孕不育、閉經、肌肉質量損失、腹部體脂肪增加、血壓低、心率降低、毛髮損失、貧血、便秘、寒冷耐受不良及皮膚乾燥。[0001] 神經退化性疾病及病症
本文所描述之方法可用於治療神經退化性疾病及病症。術語「神經退化性疾病」包括與神經元結構或功能之進行性喪失或神經元死亡相關的疾病及病症。神經退化性疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默氏病(包括輕度、中度或重度認知障礙之相關症狀)；肌肉萎縮性側索硬化(ALS)；缺氧性及缺血性損傷；共濟失調及痙攣(包括用於治療及預防由分裂情感性精神障礙或由用於治療精神分裂症之藥物引起的癲癇發作)；良性健忘；腦水腫；小腦共濟失調，包括麥克勞德氏神經性棘紅血球增多症候群(McLeod neuroacanthocytosis syndrome，MLS)；閉合性頭部損傷；昏迷；挫傷性損傷(例如脊髓損傷及頭部損傷)；癡呆症，包括多梗塞性癡呆症及老年癡呆症；意識混亂；唐氏症候群(Down syndrome)；藥物誘發或藥物治療誘發之帕金森氏症(諸如精神安定劑誘發之急性靜坐不能、急性肌張力障礙、帕金森氏症或遲發性運動不能、精神安定劑惡性症候群或藥物治療誘發之姿勢震顫)；癲癇症；X脆折症候群；吉爾斯德拉妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette's syndrome)；頭部外傷；聽覺減退及喪失；亨廷頓氏病；雷諾克斯氏症候群(Lennox syndrome)；左旋多巴誘發之運動困難；智力遲鈍；運動障礙，包括運動不能及運動不能(僵硬)症候群(包括基底神經節鈣化、皮質基底核退化症、多發性系統萎縮症、帕金森氏症-ALS癡呆複合症、帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症及進行性核上麻痹)；肌肉痙攣及與肌肉痙攣或無力相關之病症，包括舞蹈症(諸如良性遺傳性舞蹈症、藥物誘發之舞蹈症、偏身顫搐、亨廷頓氏病、神經性棘紅血球增多症、西登哈姆氏舞蹈症(Sydenham's chorea)及有症狀性舞蹈症)、運動困難(包括抽搐，諸如複雜抽搐、簡單抽搐及有症狀性抽搐)、肌陣攣(包括廣泛性肌陣攣及局部性肌陣攣)、震顫(諸如休息性震顫、姿勢震顫及意向震顫)及張力障礙(包括軸向張力障礙、張力障礙性指痙攣、偏癱性張力障礙、突發性張力障礙及局灶性張力障礙，諸如眼瞼痙攣、口下頜張力障礙以及痙攣性發聲障礙及斜頸)；神經元損害，包括眼部損害、視網膜病變或眼睛黃斑變性；在大腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停之後發生的神經毒性損傷；帕金森氏症；癲癇發作；持續性癲癇；中風；耳鳴；管狀硬化及病毒感染誘發之神經退化(例如由後天免疫缺乏症候群(AIDS)及腦病引起)。神經退化性疾病亦包括(但不限於)在大腦中風、血栓栓塞性中風、出血性中風、大腦缺血、大腦血管痙攣、低血糖、健忘症、低氧、缺氧症、圍產期窒息及心跳驟停之後發生的神經毒性損傷。治療或預防神經退化性疾病之方法亦包括治療或預防神經退化性病症特有的神經元功能喪失。情緒障礙
本文亦提供用於治療情緒障礙，例如臨床抑鬱症、分娩後抑鬱症或產後抑鬱症、圍產期抑鬱症、非典型抑鬱症、憂鬱型抑鬱症、精神病性嚴重抑鬱症、緊張型抑鬱症、季節性情緒失調症、輕鬱症、雙重抑鬱症、抑鬱性人格障礙、復發性短暫抑鬱症、輕度抑鬱症、躁鬱症或躁狂-抑鬱症、由慢性醫學病況引起之抑鬱症、耐治療性抑鬱症、難治性抑鬱症、自殺傾向、自殺觀念或自殺行為的方法。在一些實施例中，本文所描述之方法向罹患抑鬱症(例如中度或重度抑鬱症)之個體提供治療作用。在一些實施例中，情緒障礙與本文所描述之疾病或病症(例如神經內分泌疾病及病症、神經退化性疾病及病症(例如癲癇症)、運動障礙、震顫(例如帕金森氏病)、女性健康障礙或病況)相關。
臨床抑鬱症 又稱為嚴重抑鬱症、嚴重抑鬱障礙(MDD)、重度抑鬱症、單極抑鬱症、單極病症及復發性抑鬱症，且意思指以擴大且持久情緒低落，伴隨有自尊心較低及正常娛樂活動之興趣或愉悅感喪失為特徵的精神病症。一些患有臨床抑鬱症的人入睡困難，體重減輕且一般感到焦躁及易受刺激。臨床抑鬱症影響個體之感覺、思想及行為，且可能導致許多情感及身體問題。患有臨床抑鬱症之個體日常活動可能會出現困難，且使個體感到生命不值得活。
圍產期抑鬱症 係指妊娠期間之抑鬱症。症狀包括易怒、哭泣、感覺不寧、難以入睡、極度疲憊(情感及/或身體)、食慾變化、難以集中精力、焦慮及/或憂慮增加、來自嬰兒及/或胎兒之感覺斷開及對先前愉悅之活動失去興趣。
分娩後抑鬱症 (PND) 又稱為產後抑鬱症 (PPD) ，且意思指在分娩之後影響女性的一種類型臨床抑鬱症。症狀可包括悲傷、疲乏、睡眠及飲食習慣變化、性慾降低、哭泣事件、焦慮及易怒。在一些實施例中，PND係耐治療性抑鬱症(例如本文所述之耐治療性抑鬱症)。在一些實施例中，PND係難治性抑鬱哭泣(例如本文所述之難治性抑鬱症)。
在一些實施例中，患有PND之個體在懷孕期間亦經歷抑鬱症或抑鬱症狀。此抑鬱症在本文中稱作為產期抑鬱症 。在一個實施例中，經歷圍產期抑鬱症之個體經歷PND之風險增加。
非典型抑鬱症 (AD) 之特徵係情緒反應性(例如反常性快感缺乏)及積極性、體重顯著增加或食慾增加。患有AD之患者亦可能出現過度睡眠或嗜睡(睡眠過度)、四肢沉重感及由對所感知人際排斥超敏感引起的顯著社交障礙。
憂鬱型抑鬱症 之特徵為在大部分或所有活動中愉悅感喪失(快感缺乏)、無法對愉悅性刺激作出反應、比悲傷或失落情緒更明顯之抑鬱情緒、體重過度減輕或過度內疚。
精神病性嚴重抑鬱症 (PMD) 或精神病性抑鬱症係指嚴重抑鬱事件，尤其是憂鬱性嚴重抑鬱事件，其中個體經歷諸如妄想及幻覺之類精神病症狀。
緊張型抑鬱症 係指涉及運動行為紊亂及其他症狀之嚴重抑鬱症。個體可能變得沉默且麻木，且不能動或展現無目的或古怪的動作。
季節性情緒失調症 (SAD) 係指個體在秋季或冬季時出現季節性抑鬱發作模式的一類季節性抑鬱症。
輕鬱症 係指與單極抑鬱症相關之病況，其中出現相同的身體及認知問題。其不如單極抑鬱症嚴重且往往會持續較長時間(例如至少2年)。
雙重抑鬱症 係指持續至少2年且間雜有嚴重抑鬱症時期的極其抑鬱之情緒(輕鬱症)。
抑鬱性人格異常 (DPD) 係指具有抑鬱特徵之人格障礙。
復發性短暫抑鬱症 (RBD) 係指個體大致每月出現一次抑鬱發作且每次發作持續2週或更短時間且通常少於2-3天的一種病況。
輕度抑鬱症 或輕度抑鬱係指至少2種症狀存在2週之抑鬱症。
躁鬱症或躁狂 - 抑鬱症 會引起極端情緒波動，包括情緒高漲(躁症或輕躁症)及低落(抑鬱症)。在躁症期期間，個體可能感到或表現異常歡樂、精力充沛或易受刺激。其常常無法作出考慮周到之決定，且對結果幾乎不作考慮。睡眠需求通常減少。在抑鬱期期間，可能出現哭泣、眼睛與他人接觸缺乏且人生觀消極。在患有該病症之患者中自殺風險較高，20年間超過6%，同時自殘發生率達30%-40%。其他精神健康問題，諸如焦慮症及物質濫用障礙，通常與躁鬱症相關。
由慢性醫學病況引起之抑鬱症 係指由諸如癌症或慢性疼痛、化學療法、長期壓力之類慢性醫學病況引起的抑鬱症。
耐治療性抑鬱 症係指個體已針對抑鬱症進行治療，但症狀未得到改善之病況。舉例而言，抗抑鬱劑或心理諮詢(心理療法)無法減輕患有耐治療性抑鬱症之個體的抑鬱症狀。在一些情況下，患有耐治療性抑鬱症之個體症狀改善，但又復發。難治性抑鬱症 發生於對包括三環類抗抑鬱劑、MAOI、SSRI以及雙重及三重吸收抑制劑及/或抗焦慮藥物在內之標準藥理學治療以及非藥理學治療(例如心理療法、電驚厥療法、迷走神經刺激及/或經顱磁刺激)具抗性的罹患抑鬱症之患者。
手術後抑鬱症 係指在手術程序之後引起(例如由必須對抗個體之死亡引起)的抑鬱感。舉例而言，個體可能持久地感覺悲傷或空落落的情緒，在通常喜好的業餘愛好及活動中喪失愉悅感或興趣，或持久地感覺無價值或絕望。
與女性健康病況或病症有關之情緒障礙 係指與女性健康病況或病症(例如，如本文中所描述)有關(例如由其引起)的情緒障礙(例如抑鬱症)。
自殺傾向、自殺觀念、自殺行為 係指個體自殺之傾向。自殺觀念涉及關於自殺之想法或對自殺異常專注。自殺觀念之範圍變化很大，自例如稍縱即逝之念頭至深入的想法、詳細計劃、角色扮演、著手未遂。症狀包括談論自殺；獲得進行自殺之方式；退出社會接觸；一心想著死亡；關於某事感到被困或無望；增加酒精或藥物之使用；作出有風險或自毀的事情；向人們說再見，好像他們不會再看到一樣。
抑鬱症之症狀 包括持久的焦慮或悲傷感；感到無助、無望、悲觀、無價值、精力不足、坐立不安、入睡困難、不眠、易怒、疲乏、動作攻擊、對娛樂活動或業餘愛好之興趣缺乏、注意力缺乏、沒有精力、自尊心差、無積極思想或計劃、睡眠過度、飲食過量、食慾喪失、失眠、自殘、自殺想法及自殺嘗試。症狀之存在、嚴重程度、頻率及持續時間可根據情況而變化。抑鬱症之症狀及其減輕可由醫師或心理學家(例如藉由精神狀態檢查)來確定。
在一些實施例中，該方法包含藉由已知之抑鬱量表，例如漢彌爾頓抑鬱(Hamilton Depression，HAM-D)量表、臨床總體印象改善量表(Clinical Impression-Improvement Scale，CGI)及蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱評定量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale，MADRS)監測個體。在一些實施例中，治療作用可以由個體所展現的漢彌爾頓抑鬱(HAM-D)總分降低測定。HAM-D總分降低可以在4、3、2或1天內；或在96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內發生。可以評估整個指定治療期內之治療作用。舉例而言，治療作用可藉由投與本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物後(例如投與後12、24或48小時；或24、48、72或96小時或更長時間；或1天、2天、14天、21天或28天；或1週、2週、3週或4；或1個月、2個月、6個月或10個月；或1年、2年或一生)HAM-D總分之基線降低測定。
在一些實施例中，個體患有輕度抑鬱症，例如輕度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有中度抑鬱症，例如中度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有重度抑鬱症，例如重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，個體患有極重度抑鬱症，例如極重度嚴重抑鬱症。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分(亦即，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之前)為至少24。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分為至少18。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分在包括14與包括18之間。在一些實施例中，該個體之基線HAM-D總分在包括19與包括22之間。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之前該個體之HAM-D總分大於或等於23。在一些實施例中，基線分為至少10、15或20。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之後該個體之HAM-D總分為約0至10 (例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之後HAM-D總分小於10、7、5或3。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之後，HAM-D總分自約20至30 (例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)之基線分降至約0至10 (例如小於10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)之HAM-D總分。在一些實施例中，用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之後基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低為至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50或100倍。在一些實施例中，用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之後基線HAM-D總分至HAM-D總分之降低之百分比為至少50% (例如60%、70%、80%或90%)。在一些實施例中，治療作用量測為用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之後HAM-D總分之減量，其相對於基線HAM-D總分(例如投與後12、24、48小時；或24、48、72、96小時或更長時間；或1天、2天、14天或更長時間)為至少10、15或20分。
在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如，如藉由漢彌爾頓抑鬱評分(HAM-D)之減量所量測)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之第一天或第二天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計顯著減量所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在自用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療開始少於或等於14天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計顯著減量所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在自用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療開始少於或等於21天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計顯著減量所測定)。在一些實施例中，治療抑鬱症(例如嚴重抑鬱症)之方法在自用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療開始少於或等於28天內提供治療作用(例如，如藉由HAM-D總分之統計顯著減量所測定)。在一些實施例中，在自用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療(例如，用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物一天一次治療維持14天)之後治療作用自HAM-D總分之基線降低。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之前該個體之HAM-D總分為至少24。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之前該個體之HAM-D總分為至少18。在一些實施例中，在用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療之前該個體之HAM-D總分在包括14與包括18之間。在一些實施例中，相對於基線HAM-D總分，用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療個體之後HAM-D總分之減量為至少10。在一些實施例中，相對於基線HAM-D總分，用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療個體之後HAM-D總分之減量為至少15 (例如至少17)。在一些實施例中，與用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療個體相關之HAM-D總分不超過6至8範圍內之數值。在一些實施例中，與用本文所述之化合物，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物治療個體相關之HAM-D總分不超過7。
在一些實施例中，該方法在14、10、4、3、2或1天，或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如由臨床總體印象改善量表(CGI)之降低量測)。在一些實施例中，CNS病症係抑鬱症，例如嚴重抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症，例如嚴重抑鬱症之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束(例如投與後14天)時CGI分數自基線降低。
在一些實施例中，該方法在14、10、4、3、2或1天，或24、20、16、12、10或8小時或更短時間內提供治療作用(例如藉由蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表(MADRS)之降低所量測)。在一些實施例中，CNS病症係抑鬱症，例如嚴重抑鬱症。在一些實施例中，治療抑鬱症，例如嚴重抑鬱症之方法在治療期之第二天內提供治療作用。在一些實施例中，治療作用係在治療期結束(例如投與後14天)時MADRS分數自基線降低。
針對嚴重抑鬱症之治療作用可藉由個體所展現的蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表(MADRS)分數之降低測定。舉例而言，MADRS分數可在4、3、2或1天；或96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8小時或更短時間內降低。蒙哥馬利-阿斯伯格抑鬱症評定量表(MADRS)係十項診斷問卷(關於面帶悲傷、報告之悲傷、內心緊張、睡眠減少、食慾減小、注意力困難、乏力、無力的感覺、悲觀想法及自殺想法)，精神病學家使用其量測患有情緒障礙之患者之抑鬱事件的嚴重程度。
在一些實施例中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如由愛丁堡產後抑鬱症量表(EPDS)降低量測)。在一些實施例中，治療作用係藉由EPDS所量測之改善。
在一些實施例中，該方法在4、3、2、1天；24、20、16、12、10、8小時或更短時間內提供治療作用(例如由廣泛性焦慮症7項量表(Generalized Anxiety Disorder 7-Item Scale，GAD-7)量測)。焦慮症
本文提供用於治療焦慮症(例如廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症、創傷後壓力症)之方法。焦慮症 係包含異常及病理性恐懼及焦慮之若干不同形式的概括性術語。當前精神病診斷標準辨識各種焦慮症。
廣泛性焦慮症 係一種常見的慢性病症，以持久性焦慮，無法集中於任一個對象或情況為特徵。罹患廣泛性焦慮症之個體經歷非特定性持久懼怕及擔憂，且變得對日常事務過度擔心。廣泛性焦慮症係影響老年人之最常見焦慮症。
在恐慌症 中，個人經歷深深的恐懼及憂懼之短暫發作，常常以震顫、搖晃、意識模糊、眩暈、噁心、呼吸困難為標誌。此等恐慌發作由APA定義為突然發生且在不到十分鐘內達到峰值之懼怕或不適，可持續若干小時且可由壓力、懼怕或甚至是運動觸發；不過具體病因始終不清楚。除復發性意外恐慌發作之外，恐慌症之診斷亦需要該等發作具有長期後果：擔憂該等發作之潛在影響、對將來發作之持久懼怕或與該等發作相關之顯著行為變化。因此，患有恐慌症之個體甚至在特定恐慌事件外亦經歷症狀。通常，恐慌症患者注意到心跳之正常變化，使得其認為其心臟出現問題或其將要再次經歷恐慌發作。在一些情況下，在恐慌發作期間會發生身體功能之感知加強(警覺過度)，其中任何所感知之生理改變均被解釋為可能威脅生命之疾病(亦即，極端疑病症)。
強迫症 係主要以重複性強迫觀念(令人苦惱、持久性及侵入性想法或影像)及強迫行為(迫切要求執行特定動作或儀式)為特徵的一類焦慮症。OCD思想模式就其涉及相信實際上不存在之因果關係而言可類似於迷信。通常，該過程全部為不合邏輯的；例如，強迫以某種模式步行可用以緩解有關即將發生之損害的強迫觀念。且在許多情況下，強迫行為完全無法解釋，簡單而言，迫切要求完成由神經過敏觸發之儀式。在少數情況下，OCD患者可能僅僅經歷強迫觀念，並無明顯強迫行為；極少患者僅經歷強迫行為。
一個最大類別之焦慮症係恐懼症 ，其包括由特定刺激或情況觸發懼怕及焦慮之所有情形。患者通常因遇到其懼怕之對象而預計恐怖後果，其懼怕之對象可為自動物至某一位置乃至一種體液之任何事物。
創傷後壓力症 或PTSD 係由創傷經歷引起的一種焦慮症。創傷後壓力症可由極端情況引起，諸如打鬥、強姦、人質情況或甚至是嚴重事故。其亦可由長期(慢性)暴露於嚴重刺激物引起，例如經受個體戰鬥，但無法應付連續打鬥之士兵。常見症狀包括閃回、回避行為及抑鬱。女性之 健康障礙
本文提供用於治療女性健康相關病況或病症之方法。女性健康相關病況或病症包括(但不限於)婦科健康及病症 (例如經前症候群(PMS)、經前焦慮症(PMDD))、妊娠問題 (例如早產、流產)、不孕及相關病症 (例如多囊性卵巢症候群(PCOS))、其他病症及病況 ，以及女性總體健康及保健相關問題 (例如停經)。
影響女性之婦科健康及病症 包括月經及月經不規律；泌尿道健康，包括尿失禁及骨盆底病症；以及諸如細菌性陰道炎、陰道炎、子宮肌瘤及外陰疼痛之類病症。
經前症候群 (PMS) 係指在女性經期之前一至兩週內出現的身體及情感症狀。症狀變化，而且可包括出血、情緒波動、乳房觸痛、食物渴求、疲乏、易怒、痤瘡及抑鬱。
經前焦慮症 (PMDD) 係PMS之重度形式。PMDD之症狀類似於PMS，但更嚴重，且可能干擾工作、社會活動及相互關係。PMDD症狀包括情緒波動、抑鬱情緒或絕望感覺、明顯憤怒、人際關係衝突增多、緊張及焦慮、易怒、對常見活動之興趣減少、難以集中注意力、疲乏、食慾變化、感覺脫離控制或不堪重負、睡眠問題、身體問題(例如腹脹、乳房觸痛、腫脹、頭痛、關節或肌肉疼痛)。
妊娠問題 包括孕前護理及產前護理、妊娠失敗(流產及死胎)、流產及早產、嬰兒瘁死症候群(sudden infant death syndrome，SIDS)、哺乳及出生缺陷。
流產 係指在妊娠之前20週內自行終止之妊娠。
墮胎 係指故意終止妊娠，其可在妊娠之前28週期間進行。
不孕及相關病症 包括子宮肌瘤、多囊性卵巢症候群、子宮內膜異位及原發性卵巢功能不全。
多囊性卵巢症候群 (PCOS) 係指生殖年齡女性中之內分泌系統病症。PCOS係一組由女性體內雄性激素升高引起之症狀。大部分患有PCOS之女性在其卵巢上生長許多小的囊泡。PCOS之症狀包括不規律月經或無月經期、月經過多、身體及面部毛髮過多、痤瘡、骨盆疼痛、難以懷孕及粗糙、變暗、光滑柔軟的皮膚之斑點。PCOS可能與包括第2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暫停、心臟病、情緒障礙及子宮內膜癌在內之病況相關。
僅影響女性之其他病症及病況 包括特納氏症候群(Turner syndrome)、雷特氏症候群以及卵巢癌及子宮頸癌。
女性總體健康及保健相關問題 包括針對女性之暴力、有殘疾之女性及其特有難題、骨質疏鬆及骨骼健康，以及停經。
停經 係指女性最後一次月經後12個月且標誌著月經週期結束。停經通常在女性40多歲或50多歲時發生。停經之身體症狀諸如潮熱及情感症狀可能破壞睡眠、導致精力不足或觸發焦慮或感覺悲傷或失落。停經包括自然停經及手術停經，手術停經係一類由諸如手術(例如子宮切除術、卵巢切除術；癌症)之類事件誘發之停經。當卵巢因例如輻射、化學療法或其他藥物治療而嚴重損害時會誘發停經。癲癇症
式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物可用於本文所述之方法中，例如用於治療本文所述之病症，諸如癲癇症、持續性癲癇或癲癇發作。
癲癇症係以隨時間推移而反覆癲癇發作為特徵的一種腦部病症。癲癇症之類型可包括(但不限於)廣泛性癲癇症，例如兒童失神癲癇症、幼年肌陣攣癲癇症、伴隨喚醒時癲癇大發作之癲癇症、韋斯特氏症候群(West syndrome)、倫-加二氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)；部分性癲癇症，例如兒童之顳葉性癲癇症、額葉性癲癇症、良性局灶性癲癇症。癲癇形成
本文所述之化合物及方法可用於治療或預防癲癇形成。癲癇形成係正常腦發展癲癇症的漸進過程(癲癇發作發生之慢性病狀)。癲癇形成係由初始損害導致之神經元損傷引起(例如持續性癲癇)。持續性癲癇 (SE)
持續性癲癇(SE)可包括例如痙攣性持續性癲癇，例如早期持續性癲癇、確定之持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇；非痙攣性持續性癲癇，例如廣泛性持續性癲癇、複雜部分性持續性癲癇；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電。痙攣性持續性癲癇以存在痙攣性持續性癲癇發作為特徵，且可包括早期持續性癲癇、確定之持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇。早期持續性癲癇係用一線療法治療。確定之持續性癲癇以用一線療法治療仍持續存在的持續性癲癇發作為特徵，且投與二線療法。難治性持續性癲癇以用一線療法及二線療法治療仍持續存在的持續性癲癇發作為特徵，且一般投與普通麻醉劑。超難治性持續性癲癇以用一線療法、二線療法及普通麻醉劑治療24小時或更長時間仍持續存在的持續性癲癇發作為特徵。
非痙攣性持續性癲癇可包括例如局灶性非痙攣性持續性癲癇，例如複雜部分性非痙攣性持續性癲癇、簡單部分性非痙攣性持續性癲癇、隱微非痙攣性持續性癲癇；廣泛性非痙攣性持續性癲癇，例如晚發性失神非痙攣性持續性癲癇、非典型失神非痙攣性持續性癲癇或典型失神非痙攣性持續性癲癇。
亦可在癲癇發作之前，向患有CNS病症(例如創傷性腦損傷；持續性癲癇，例如痙攣性持續性癲癇，例如早期持續性癲癇、確定之持續性癲癇、難治性持續性癲癇、超難治性持續性癲癇；非痙攣性持續性癲癇，例如廣泛性持續性癲癇、複雜部分性持續性癲癇；廣泛性週期性癲癇樣放電；及週期性偏側性癲癇樣放電)之個體投與式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物或醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。癲癇發作
癲癇係在腦中異常電活動事件後發生的生理發現或行為改變。術語「癲癇發作」通常可與「痙攣」互換使用。痙攣係人的身體快速且不受控制地搖晃之情形。在痙攣期間，人的肌肉反覆地收縮及鬆弛。
基於行為及腦活動之類型，將癲癇發作分成二個較寬的類別：廣泛性癲癇發作及部分性癲癇發作(又稱為局部或局灶性)。癲癇發作類型之分類有助於醫生診斷患者是否患有癲癇症。
廣泛性癲癇發作係由整個腦部之電脈衝產生，而部分性癲癇發作係由腦部相對較小部分中之電脈衝產生(至少在起初)。產生癲癇發作之腦部分有時稱為局灶。
存在六種類型之廣泛性癲癇發作。最常見且最嚴重且因此最熟知的係廣泛性痙攣，亦稱為大發作癲癇。在此類癲癇發作中，患者失去意識且通常虛脫。失去意識後係30至60秒的廣泛性身體僵硬(稱為癲癇發作之「強直性」階段)，隨後為30至60秒的劇烈抽動(「陣攣性」階段)，之後患者進入深度睡眠(「發作後」或癲癇發作後階段)。在大發作癲癇期間，可能會出現受傷及事故，諸如咬舌及尿失禁。
失神癲癇發作導致短暫意識喪失(僅幾秒)，且幾乎無症狀。患者，最常為兒童，通常中斷活動且目直。此等癲癇發作係突然開始及結束，且可一日發生若干次。患者通常未意識到其癲癇發作，但其可能意識到「時間流失」。
肌陣攣癲癇發作由偶發性抽動組成，通常在身體兩側發生。患者有時會將該等抽動描述為短暫電擊。劇烈時，此等癲癇發作可能導致丟棄物體或無意地投擲物體。
陣攣性癲癇發作係重複的節律性抽動，其同時涉及身體兩側。
強直性癲癇發作以肌肉僵硬為特徵。
失張性癲癇發作由肌肉張力之突然及總體損失，尤其是臂部及腿部肌肉張力之突然及總體損失組成，其通常導致跌倒。
本文所述之癲癇發作可包括癲癇性癲癇發作；急性反覆性癲癇發作；叢集性癲癇發作；持續性癲癇；無間斷癲癇發作；長期性癲癇發作；重複性癲癇發作；持續性癲癇發作，例如難治性痙攣性持續性癲癇、非痙攣性持續性癲癇發作；難治性癲癇發作；肌陣攣性癲癇發作；強直性癲癇發作；強直性-陣攣性癲癇發作；簡單部分性癲癇發作；複雜部分性癲癇發作；繼發廣泛性癲癇發作；非典型性失神癲癇發作；失神癲癇發作；失張性癲癇發作；良性羅蘭多氏癲癇發作(Rolandic seizure)；發熱性癲癇發作；情緒性癲癇發作；局灶性癲癇發作；癡笑性癲癇發作；廣泛性發作癲癇；嬰兒痙攣；傑克遜氏癲癇發作(Jacksonian seizures)；大規模雙側肌陣攣性癲癇發作；多灶性癲癇發作；新生兒發作癲癇；夜間癲癇發作；枕葉性癲癇發作；創傷後癲癇發作；不易察覺型癲癇發作；西爾萬氏癲癇發作(Sylvan seizures)；視覺反射性癲癇發作或戒斷性癲癇發作。在一些實施例中，癲癇發作係與德拉韋氏症候群(Dravet Syndrome)、倫-加症候群、結節性硬化症、雷特氏症候群或PCDH19女嬰癲癇症相關之廣泛性癲癇發作。運動障礙
本文亦描述用於治療運動障礙之方法。如本文所使用，「運動障礙」係指與過動性運動障礙及肌肉控制相關異常有關之多種疾病及病症。例示性運動障礙包括(但不限於)帕金森氏病及帕金森氏症(特定地由動作遲緩定義)、肌張力障礙、舞蹈症及亨廷頓氏病、運動失調、震顫(例如特發性震顫)、肌陣攣及驚跳、抽搐及妥瑞氏症候群、腿不寧症候群、僵人症候群及步態障礙。震顫
本文所述之方法可用於治療震顫，例如式(I-X、I-I、II-I、III-I或III-II)之化合物可用於治療小腦震顫或意向震顫、肌張力障礙性震顫、特發性震顫、直立性震顫、帕金森氏震顫、生理性震顫、心因性震顫或紅核性震顫。震顫包括遺傳性、退化性及特發性病症，分別諸如威爾森氏病(Wilson's disease)、帕金森氏病及特發性震顫；代謝疾病(例如甲狀腺-副甲狀腺疾病、肝病及低血糖)；周邊神經病(與恰克-馬利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、魯西-利維病(Roussy-Levy)、糖尿病、複雜區域疼痛症候群相關)；毒素(尼古丁(nicotine)、汞、鉛、CO、錳、砷、甲苯)；藥物誘發性(發作性睡眠病藥、三環化合物、鋰、可卡因、酒精、腎上腺素、支氣管擴張劑、茶鹼、咖啡鹼、類固醇、丙戊酸鹽、胺碘酮(amiodarone)、甲狀腺激素、長春新鹼(vincristine))；及心因性病症。臨床震顫可分為生理震顫、增強型生理震顫、特發性震顫症候群(包括經典特發性震顫、原發直立性震顫以及任務特異性及位置特異性震顫)、肌張力障礙性震顫、帕金森氏震顫、小腦震顫、霍氏震顫(Holmes' tremor)(亦即，紅核性震顫)、上顎震顫、神經病性震顫、中毒性或藥物誘發性震顫，及心因性震顫。
震顫 係非自主性、有時節律性的肌肉收縮及鬆弛，其可涉及一或多個身體部分(例如手、臂、眼睛、臉、頭部、聲帶褶、軀幹、腿)之振動或抽搐。
小腦震顫 或意向震顫 係在有目的之運動之後發生的肢端緩慢而廣泛之震顫。小腦震顫係由例如腫瘤、中風、疾病(例如多發性硬化症，一種遺傳性退化性病症)引起之小腦病變或損傷導致。
肌張力障礙性震顫 發生於罹患肌張力障礙之個體，肌張力障礙係一種由持續非自主性肌肉收縮引起扭動及重複動作及/或疼痛及異常姿勢或位置之運動障礙。肌張力障礙性震顫可影響體內任何肌肉。肌張力障礙性震顫不規律地發生且常常可藉由徹底休息來減輕。
特發性震顫 或良性特發性震顫係震顫的最常見類型。特發性震顫可為輕度的且在一些情況下不會進展，且可能緩慢進展，起始於身體一側，但會在3年內影響兩側。手最常受影響，但亦可能累及頭部、聲音、舌、腿及軀幹。震顫頻率可隨人變老而降低，但嚴重程度可能增加。高漲之情緒、壓力、發熱、筋疲力盡或低血糖可引發震顫及/或增加其嚴重程度。症狀一般隨時間而發展且在發作後可為明顯且持久的。
直立性震顫 以腿及軀幹在站立之後很快發生快速(例如超過12 Hz)、有節律之肌肉收縮為特徵。大腿及腿部感覺到痙攣且患者可能在要求站立在一點處時不受控制地顫抖。直立性震顫可發生於患有特發性震顫之患者中。
帕金森氏震顫 係由腦內控制運動之結構破壞引起。帕金森氏震顫常常為帕金森氏病之前兆且通常表現為亦可能影響下頜、嘴唇、腿及軀幹的手部「搓丸式」動作。帕金森氏震顫之發作通常在60歲之後開始。運動始於一個肢體或身體一側且可進展至包括另一側。
生理性震顫 可發生於正常個體中且無臨床意義。其在所有隨意肌群中均可見。生理性震顫可由某些藥物、戒酒或包括甲狀腺功能亢進及低血糖在內之醫學病況引起。震顫典型地具有約10 Hz之頻率。
心因性震顫 或癔病性震顫可在休息時或在姿勢或動態運動期間出現。患有心因性震顫之患者可具有轉換性障礙或另一精神疾病。
紅核性震顫 之特徵為可在休息時、在擺姿勢時存在及刻意存在之粗大、慢震顫。震顫與影響中腦中之紅核病況，經典異常中風相關。
帕金森氏病 影響腦中產生多巴胺的神經細胞。症狀包括肌強直、震顫以及語言及步態變化。帕金森氏症 係以震顫、動作遲緩、強直及姿勢不穩定為特徵。帕金森氏症共有帕金森氏病中所見之症狀，但其係一種症候群而非進行性神經退化性疾病。
肌張力障礙 係以持續性或間歇性肌肉收縮引起異常，通常重複之運動或姿勢為特徵的一種運動障礙。肌張力障礙性運動可為模式化、扭動的，且可為震顫的。肌張力障礙常常由自主行動起始或惡化，並與過度肌肉活化相關。
舞蹈症係以通常影響肩部、髖部及面部之抽動式非自主運動為特徵的一種神經病症。亨廷頓氏病 係引起腦中神經細胞日益衰弱的一種遺傳性疾病。症狀包括不受控運動、動作笨拙及平衡問題。亨廷頓氏病可能妨礙步行、講話及吞咽。
運動失調 係指喪失對身體運動之完全控制，且可能影響手指、手、臂、腿、身體、語言及眼睛運動。
肌陣攣及驚嚇 係對突然及出人意料之刺激的反應，刺激可為聲音、觸感、視覺或前庭刺激。
抽搐 係一種非自主運動，通常突然發病、短暫、反覆的，但不具節律性，通常模仿正常行為且常常在正常活動背景外發生。抽搐可分類為運動型或聲語型抽搐，運動型抽搐與運動相關，而聲語型抽搐與聲音有關。抽搐之特徵可為簡單或複雜的。舉例而言，簡單運動型抽搐僅涉及侷限於特定身體部分的一些肌肉。妥瑞氏症候群係一種在兒童中發病之遺傳性神經精神障礙，以多種運動型抽搐及至少一種聲語型抽搐為特徵。
腿不寧症候群 係以在休息時不可遏止的移動腿衝動為特徵的一種神經感覺運動障礙。
僵人症候群 係以通常累及下背及腿之非自主痛性痙攣及肌肉僵直為特徵的一種進行性運動障礙。通常引起腰椎過度前凸加重之腿僵硬步態。通常在EMG記錄上觀察到特徵性異常且伴隨脊椎旁軸肌之連續運動單元活動。變化形式包括產生通常會影響遠端腿部及腳之局灶性僵硬的「僵肢症候群」。
步態障礙 係指由神經肌肉變化、關節炎性變化或其他身體變化引起的步行方式或風格之異常。步態係根據引起異常移動之系統分類，且包括偏癱步態、兩側癱瘓步態、神經病性步態、肌病步態、帕金森氏步態、舞蹈病狀步態、運動失調性步態及感覺性步態(sensory gait)。麻醉 / 鎮靜
麻醉係藥理學誘導且可逆的遺忘、鎮痛、反應性喪失、骨胳肌肉反射喪失、應激反應減少或所有此等作用同時發生之狀態。此等作用可由單一藥物獲得，該藥物單獨提供正確的作用組合，或間或與藥物(例如安眠藥、鎮靜劑、麻藥、鎮痛劑)組合一起實現極特定的結果組合。麻醉使患者能夠經歷手術及其他程序，而沒有他們在無麻醉情況下將經歷之痛苦及疼痛。
鎮靜係藉由投與藥理學藥劑減少易怒或躁動，一般會有助於醫療程序或診斷程序。
鎮靜及鎮痛包括在自輕度鎮靜(解除焦慮)至全身麻醉範圍內之連續意識狀態。
輕度鎮靜 又稱為解除焦慮。輕度鎮靜係一種藥物誘導之狀態，在此期間患者對口頭命令正常地作出反應。認知功能及協調性可能減退。通氣及心血管功能通常不受影響。
中度鎮靜 / 鎮痛 ( 清醒鎮靜 ) 係一種藥物誘導之意識抑制，在此期間患者對單獨或伴光觸覺刺激之口頭命令有目的地作出反應。通常無需干預來維持呼吸道通暢。自發通氣通常係充分的。心血管功能通常得以維持。
深度鎮靜 / 鎮痛 係一種藥物誘導之意識抑制，在此期間患者無法輕易喚醒，但在反覆或疼痛性刺激之後有目的地作出反應(非退避疼痛性刺激之反射)。獨立通氣功能可能會減退且患者可能需要協助來維持呼吸道通暢。自發通氣可能係不足的。心血管功能通常得以維持。
全身麻醉 係一種藥物誘導之意識喪失，在此期間患者無法喚醒，即使是有疼痛性刺激。維持獨立通氣功能之能力通常會減退且通常需要協助來維持呼吸道通暢。由於較低自發通氣受抑制或藥物誘導之神經肌肉功能抑制，可能需要正壓通氣。心血管功能可能減退。
重症加護病房(ICU)中之鎮靜允許抑制患者對環境之感知且減少其對外部刺激之反應。其可在護理重症患者時起作用且涵蓋將隨患者及個體在整個病程中變化的廣譜症狀控制。在危急護理中已使用深度鎮靜來促進氣管內導管耐受性及呼吸器同步化，通常結合神經肌肉阻斷劑。
在一些實施例中，在ICU中誘導並維持鎮靜作用(例如長期鎮靜作用、持續鎮靜作用)較長時間段(例如1天、2天、3天、5天、1週、2週、3週、1個月、2個月)。長期鎮靜劑可具有較長的持續作用時間。在ICU中鎮靜劑可具有較短的消除半衰期。
程序鎮靜及鎮痛，又稱為清醒鎮靜，係在利用或不利用鎮痛劑情況下，投與鎮靜劑或解離劑(dissociative agent)以誘導使個體能夠忍受令人不適之程序，同時維持心肺功能之狀態的一種技術。實例
為了能更全面地理解本文所描述之發明，闡述以下實例。本申請案中所描述之合成及生物實例係提供用於說明本文所提供之化合物、醫藥組合物及方法，且不應以任何方式解釋為限制其範圍。材料與方法
本文所提供之化合物可使用以下通用方法及程序，自容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外規定，否則在給定典型或較佳方法條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規優化來確定。
此外，熟習此項技術者應顯而易知，可能需要習知保護基來防止某些官能基經歷非所需的反應。特定官能基之適合保護基以及保護及脫除保護基之適合條件的選擇係此項技術中熟知的 舉例而言，多種保護基以及其引入及移除描述於中T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis , 第二版, Wiley, New York, 1991及其中所引用之參考文獻中。
本文所提供之化合物可藉由已知標準程序分離及純化。該等程序包括(但不限於)管柱層析法、HPLC或超臨界流體層析(supercritical fluid chromatography，SFC)。以下流程詳細地呈現本文所列代表性氧固醇之製備。本文所提供之化合物可由熟習有機合成技術者，自已知或市售起始物質及試劑製備。可用於分離/純化本文所提供之對映異構體/非對映異構體的例示性對掌性管柱包括(但不限於)CHIRALPAK® AD-10、CHIRALCEL® OB、CHIRALCEL® OB-H、CHIRALCEL® OD、CHIRALCEL® OD-H、CHIRALCEL® OF、CHIRALCEL® OG、CHIRALCEL® OJ及CHIRALCEL® OK。
應理解，本文報告之 1 H-NMR (例如對於δ (ppm)在約0.5至約4 ppm之間的區域)係化合物之NMR譜圖(例如例示性峰積分)的例示性解釋。
製備型HPLC之例示性通用方法：管柱：Waters Rbridge製備型10 μm C18，19 × 250 mm。移動相：乙腈、水(NH4 HCO3 ) (30 L水、24 g NH4 HCO3 、30 mL NH3 .H2 O)。流動速率：25 mL/min。
分析型HPLC之例示性通用方法：移動相：A：水(10 mM NH4 HCO3 )，B：乙腈梯度：在1.6或2分鐘內，5%-95% B；流動速率：1.8或2 mL/min；管柱：XBridge C18，4.6×50mm，3.5 μm，45℃。
製備型HPLC之例示性通用方法：管柱Waters Xbridge 150 × 25 5u條件水(10mM NH4HCO3)-ACN開始B 85結束B 100梯度時間(min) 6.5 100%B保持時間(min) 1流速(ml/min) 25注射液4)。
SFC之例示性通用方法：管柱：CHIRALPAK® AD CSP (250 mm × 30 mm，10 μm)，梯度：45% B，A= NH3 H2 O，B= MeOH，流速：60 mL/min。舉例而言，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML將指示：「管柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D.，3um移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5 min內B為5%至40%且保持40%持續2.5 min，隨後B為5%持續2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃」。
標準LC-ELSD 30-90AB_2min_E之例示性通用方法。(移動相：1.5 mL/4L TFA於水中(溶劑A)及0.75 mL/4L TFA於乙腈中(溶劑B)，在1.2 mL/min之流速下經0.9分鐘使用溶離梯度30%-90% (溶劑B)且保持在90%維持0.6分鐘；管柱：Xtimate C18 2.1 × 30 mm，3 µm；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA&ELSD
SFC之例示性通用方法：管柱：CHIRALPAK® AD CSP (250 mm × 30 mm，10 μm)，梯度：45% B，A= NH3 H2 O，B= MeOH，流速：60 mL/min。舉例而言，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML將指示：「管柱：Chiralpak AD-3 150 × 4.6mm I.D.，3um移動相：A：CO2，B：乙醇(0.05% DEA)，梯度：在5 min內B為5%至40%且保持40%持續2.5 min，隨後B為5%持續2.5 min，流速：2.5 mL/min，管柱溫度：35℃」。式 (I-X) 或式 (I-1) 縮寫：
PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氫呋喃；PCC：氯鉻酸吡啶；TLC：薄層層析；PCC：氯鉻酸吡啶；t-BuOK：第三丁醇鉀；9-BBN：9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；Pd(t -Bu3 P)2 ：雙(三-第三丁基膦)鈀(0)；AcCl：乙醯氯；i -PrMgCl：異丙基氯化鎂；TBSCl：第三丁基(氯)二甲基矽烷；(i- PrO)4 Ti：四異丙醇鈦；BHT：2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物；Me：甲基；i -Pr：異丙基；t -Bu：第三丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲醯基；BzCl：苯甲醯氯；CsF：氟化銫；DAST：三氟化二乙基胺基硫；DCC：二環己基碳化二亞胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲胺基吡啶；DMP：戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷；EtMgBr：乙基溴化鎂；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙胺酸；Boc：第三丁氧基羰基。Py：吡啶；TBAF：氟化四正丁基銨；THF：四氫呋喃；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS：三甲基矽烷基；TMSCF3 ：(三氟甲基)三甲基矽烷；Ts：對甲苯磺醯基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4 ：四異丙氧基鈦；LAH：氫化鋰鋁；LDA：二異丙胺基鋰；LiOH.H2 O：氫氧化鋰水合物；MAD：雙(2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化)甲基鋁；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代丁二醯亞胺；Na2 SO4 ：硫酸鈉；Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇； Boc：第三丁氧基羰基；MTBE：甲基第三丁基醚；K-selectride：三(第二丁基)硼氫化鉀。
實例 I-1 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-( 甲基 ( 苯基 ) 胺基 ) 乙 -1- 酮 (I-A2) 之合成
在10℃下向DIPEA (78.9 mg，0.611 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N-甲基苯胺(100 mg，0.94 mmol)。在10℃下攪拌10分鐘之後，添加I-A1 (200 mg，0.47 mmol，下文描述於實例I-4中)。將混合物在40℃下攪拌16小時。濃縮混合物，得到油狀物，藉由HPLC將其純化，得到呈固體狀之I-A2 (21 mg，10%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.24-7.15 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.74-1.53 (m,6H), 1.50-1.42 (m, 6H), 1.38-1.32 (m, 5H), 1.24-1.11 (m, 4H), 1.06-0.98 (m,1H), 0.93 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)；LC ELSD純度99%，C30 H46 NO2 之MS ESI計算值[M+H]+ 452，實驗值452。
實例 I-2 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-( 苯胺基 ) 乙 -1- 酮 (I-A3) 之合成
在10℃下向DIPEA (78.9 mg，0.611mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加苯胺(100 mg，0.94 mmol)。在10℃下攪拌10分鐘後，添加I-A1 (200 mg，0.47 mmol)。將混合物在40℃下攪拌16小時。濃縮混合物，得到油狀物，藉由HPLC將其純化，得到呈固體狀之I-A3 (5 mg，2%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.23-7.16 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 7H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 4H), 1.29-1.23 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)；LC-ELSD純度99%，C29 H44 NO2 之MS ESI計算值[M+H]+438，實驗值438。
實例 I-3 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-B6) 之 合成 I-B1 之合成
將Si(OEt)4 (132 g，636 mmol)和催化量的TsOH (4.91 g，28.6 mmol)添加至孕酮(100 g，318 mmol)於乙二醇(2 L)中之溶液中。在25℃攪拌5小時之後，反應混合物用NaHCO3 (水溶液1.5 L)淬滅，過濾，用水(2 L×3)洗滌，過濾，在空氣中乾燥，且用MTBE/PE (50 mL/2.5 L)濕磨，得到呈固體狀之I-B1 (95.0 g，83%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.72 (s, 1H), 4.05-3.80 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.57 (m, 5H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 5H), 1.10-0.85 (m, 4H), 0.81 (s, 3H)。I-B2 之合成
在0℃、N2 下向I-B1 (10 g，27.8 mmol)和二乙醯基丙酮酸鎳(2+) (1.42 g，5.56 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (41.7 mL，83.4 mmol，2M甲苯溶液)。添加後，在0℃下攪拌反應混合物2小時。混合物用50% NH4 Cl (500 mL)淬滅，用EtOAc (300 mL)稀釋，且接著過濾。分離有機層，且用EtOAc (200 ml)萃取水相。合併之有機相用鹽水(500 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由combi-flash (0-15% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之I-B2 (6 g，57%)。I-B3 之合成
向MePh3 PBr (17 g，48 mmol)於THF (80 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (5.37 g，48 mmol)。在40℃下攪拌20分鐘後，在40℃下逐滴添加I-B2 (6 g，16 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。添加之後，混合物用50% NH4 Cl (300 mL)淬滅且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由combi-flash (0-5% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之I-B3 (5 g，83%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.66-4.61 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 5H), 1.29 (s, 3H), 1.23-1.01 (m, 5H), 0.82-0.78 (m, 5H), 0.74 (s, 3H)。I-B4 之合成
向I-B3 (5 g，13.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (9.27 g，67 mmol)和m -CPBA (6.91 g，40.1 mmol)。在20℃下攪拌30分鐘後，反應混合物用飽和Na2 S2 O3 (300 mL)淬滅。在20℃下攪拌10分鐘後，將有機相分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之I-B4 (5 g)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.03-3.83 (m, 4H), 2.69-2.46 (m, 3H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.26-0.98 (m, 8H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.61-0.50 (m, 1H)。I-B5 及 I-B8 之合成
在10分鐘期間向I-B4 (300 mg，0.772 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (293 mg，7.72 mmol)。在20℃下攪拌30分鐘後，混合物用50% NH4 Cl (60 mL)淬滅且用EtOAc萃取(3×30 mL)。合併之有機相用50% NH4 Cl (100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由combi-flash (0-15% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之I-B5 (210 mg，69%)和I-B8 (40 mg，13%)。
I-B5: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.04-3.81 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 5H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 4H), 1.16-1.02 (m, 7H), 1.00-0.87 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
I-B8: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.02-3.82 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.08-0.98 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。I-B6 之合成
向I-B5 (210 mg，0.537 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加HCl (5.35 mL，10.7 mmol，2M水溶液)。在20℃下攪拌5分鐘後，混合物用水(50 mL)稀釋且過濾，在真空中乾燥，得到呈固體狀之I-B6 (150 mg，80%)。利用X射線結晶證實立體化學分配。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.56-2.47 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.37-1.33 (m, 4H), 1.29-1.10 (m, 5H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.57 (s, 3H)。
實例 I-4 ： 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (I-A4) 之 合成 I-AI 之 合成
向I-B6 (1.2 g，3.46 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加一滴HBr (55.9 mg，0.692 mmol)及Br2 (829 mg，5.19 mmol)。在20℃下攪拌1小時後，混合物用50% NaHCO3 (50 mL)淬滅且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈固體狀之I-AI (1.4 g，95%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95-3.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 10H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.11 (m, 6H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。I-A4 之 合成
向I-AI (100 mg，0.235 mmol)於丙酮(2 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(32.7 mg，0.352 mmol)及K2 CO3 (64.8 mg，0.47 mmol)。在20℃下攪拌16小時之後，過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之I-A4 (46 mg，45%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 9H), 1.38-1.33 (m, 5H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)；LC-ELSD 純度99%；C27 H38 N3 O之MS ESI 計算值[M+H-H2 O]+ 420，實驗值420。
實例 I-5 ： 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-A5) 之 合成
向I-B8 (40 mg，0.102 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加HCl (1.02 mL，2M水溶液)。在20℃下攪拌5分鐘之後，用水(20 mL)稀釋混合物且過濾，在真空中乾燥，得到呈固體狀之A5 (20 mg，56%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.57-2.48 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 6H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)。
實例 I-6 及 I-7 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(2H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-A6) 及 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-A7) 之合成
在25℃下向I-AI (200 mg，0.47 mmol)及K2 CO3 (129 mg，0.94 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物中添加1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(83.9 mg，0.705 mmol)。在25℃下攪拌16小時之後，過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到產物，將產物藉由製備型HPLC純化，且溶析液用飽和NaHCO3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之I-A6 (25 mg)及I-A7 (40 mg)，其藉由製備型TLC (DCM:丙酮=2:3)進一步純化，得到呈固體狀之純I-A6 (4 mg，1.8%)及I-A7 (20 mg，9%)。
I-A6: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 5.35-5.18 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 3H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 10H), 1.38-1.35 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)；LC-ELSD 純度99%；C29 H42 N3 O2 之MS ESI 計算值[M+H]+ 464，實驗值464。
I-A7:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 5.31-5.19 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)；LC-ELSD 純度99%；C29 H42 N3 O2 之MS ESI 計算值[M+H]+ 464，實驗值464。
實例 I-8 及 I-9 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 四唑 - 1- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-A8) 及 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,5,10,13- 四甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (I-A9) 之合成
在15℃下向I-AI (200 mg，0.5 mmol)及K2 CO3 (129 mg，0.9 mmol)於丙酮(5 mL)中之混合物中添加5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑(59.2 mg，0.7 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。用水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物，其藉由快速管柱(EtOAc/PE，50%~80%)純化，得到呈固體狀之I-A8 (65 mg，32%)及呈固體狀之I-A9 (45 mg，22%)。
I-A8 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.21-4.97 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.03 (m, 3H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.11 (m, 5H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)；LC ELSD 純度99%；C25 H39 N4 O之MS ESI 計算值[M+H-H2 O]+ 411，實驗值411。
I-A9 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.40-5.29 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 7H), 1.39-1.33 (m, 5H), 1.29-1.11 (m, 5H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)；LC-ELSD 純度99%；C25 H39 N4 O之MS ESI 計算值[M+H-H2 O]+ 411，實驗值411。
式 II 縮寫 ： PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氫呋喃；PCC：氯鉻酸吡錠；TLC：薄層層析；PCC：氯鉻酸吡錠；t-BuOK：第三丁醇鉀；9-BBN：9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；Pd(t -Bu3 P)2 ：雙(三-第三丁基鏻)鈀(0)；AcCl：乙醯氯；i -PrMgCl：異丙基氯化鎂；TBSCl：第三丁基(氯)二甲基矽烷；(i -PrO)4 Ti：四異丙醇鈦；BHT：2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物；Me：甲基；i -Pr：異丙基；t -Bu：第三丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲醯基；BzCl：苯甲醯氯；CsF：氟化銫；DCC：二環己基碳化二亞胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲胺基吡啶；DMP：戴斯-馬丁高碘烷；EtMgBr：乙基溴化鎂；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙胺酸；Boc：第三丁氧基羰基；Py：吡啶；TBAF：氟化四正丁銨；THF：四氫呋喃；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS：三甲基矽烷基；TMSCF3 ：(三氟甲基)三甲基矽烷；Ts：對甲苯磺醯基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4 ：四異丙氧基鈦；LAH：氫化鋰鋁；LDA：二異丙胺基鋰；LiOH.H2 O：氫氧化鋰水合物；MAD：雙(2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化)甲基鋁；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代丁二醯亞胺；Na2 SO4 ：硫酸鈉；Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：第三丁氧基羰基；MTBE：甲基第三丁基醚；K-selectride：三(第二丁基)硼氫化鉀。通用流程 流程II-1 流程II-2 流程II-3 流程II-4 流程II-5 流程II-6 流程II-7
實例 II-1 ： ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) ((S)-3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 (II-1) 之合成
中間物II-G2 之實驗可見於實例II-10中。在35℃下攪拌II-G2 (50 mg，0.143 mmol)、EDCI (54.9 mg，0.287 mmol)及(3S)-3-苯基吡咯啶(25.3 mg，0.172 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液18小時。用水(5 mL)處理混合物且用EtOAc (2 × 8 mL)萃取。有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到油狀物(35 mg)。產物藉由製備型HPLC (儀器：BF；管柱：Agela DuraShell 150 mm_25 mm_5μm；條件：水(0.225%FA)-ACN，開始B：69，結束B：99，梯度時間(分鐘)：8.5，100%B，保持時間(分鐘)：2；流動速率(ml/min)：30；注入：7)純化，得到呈固體狀之II-1 (20 mg，29%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 0.5H), 3.81-3.71 (m, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.27-1.09 (m, 8H), 0.85-0.72 (m, 6H)LC-ELSD/MS ，在2 min層析中，Rt = 1.252 min，30-90AB_2MIN_E.M，純度99%，C32 H48 NO2 之MS ESI 計算值[M+H]+ 478，實驗值478。 (移動相：於水中1.5 ML/4 LTFA (溶劑A)及於乙腈(溶劑B)中0.75 ML/4 LTFA，使用溶離梯度經0.9分鐘30-90%(溶劑B)且以1.2 ml/min之流動速率保持在90% 0.6分鐘；管柱：Xtimate C18 2.1*30 mm，3 μm；波長：UV 220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA及ELSD)
實例 II-2 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -3,13- 二甲基 -10- 乙烯基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-A4) 之合成
II-A2 之合成 在N2 氛圍下向溴化甲基三苯基鏻(16.27 g，45.45 mmol)於無水THF (30 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (5.15g，45.9 mmol)。在回流下加熱混合物1小時。隨後將化合物II-A1 (5.0 g，15.15 mmol)於無水THF (15 mL)中添加至以上回流溶液且在回流下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將溶液倒入鹽水(100 mL)中。用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取水溶液。用鹽水(50 mL × 2)洗滌萃取物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱層析(20/1至10/1之石油醚/乙酸乙酯)純化，得到3.82 g (11.65 mmol，產率76.90%)呈固體狀之II-A2 。 化合物II-A2 ： 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 5.88 (1H, dd, J=11.0Hz, J=17.0Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 5.10 (1H, t × d, J=2.0Hz, J=7.5Hz), 5.00 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 1.63 (3H, t × d, J=2.0Hz, 7.0Hz), 1.15 (3H,s), 0.78 (3H, s)。
II-A3 之合成 向化合物II-A2 (3.82 g，11.65 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃錯合物(15 mL之1.0 M THF溶液)且在環境溫度下攪拌反應混合物3小時，且緩慢添加10%NaOH水溶液(5 mL)。混合物在冰中冷卻且緩慢添加30%H2 O2 水溶液(10 mL)。在環境溫度下攪拌混合物1小時且接著用CH2 Cl2 (3 × 50 mL)萃取。合併之CH2 Cl2 萃取物用10%Na2 S2 O3 水溶液(2 × 20mL)洗滌，接著不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
II-A4 之合成 將來自最後步驟之化合物II-A3 溶解於100 mL冷卻至0℃之二氯甲烷中且在0℃下添加4.0 g PCC。接著攪拌混合物6小時。過濾混合物，濃縮，且藉由矽膠快速層析使用(石油醚/乙酸乙酯=12/1~6/1)溶離進行純化，得到3.15 g (9.15 mmol，78.54%，兩個步驟)呈固體狀之化合物II-A4 。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 5.85 (1H, dd, J=11.5Hz, J=17.5Hz), 5.32 (1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 4.98 (1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 2.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 2.10 (3H,s), 1.15 (3H, s), 0.51 (3H, s)。LC-MS ：rt=1.88min，m/z=327.0 [M-H2 O+H]+ ，m/z=345.1 [M +H]+
實例 II-3 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-A5) 之合成 將化合物II-A4 (1.0 g，2.91 mmol)溶解於20 mL無水MeOH且添加100 mg Pd/C。在室溫下在球囊H2 氛圍下攪拌反應混合物隔夜，過濾，濃縮所得溶液且藉由矽膠管柱層析(12/1~6/1之石油醚/乙酸乙酯)純化，得到896 mg (2.59 mmol，產率89.0%)呈固體狀之化合物II-A5 。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 2.52 (1H,t, J=8.5Hz), 2.11 (3H,s),1.20 (3H,s), 0.93 (3H,t, J=7.0Hz), 0.63 (3H, s)。
實例 II-4 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-A7) 之合成
II-A6 之合成 ： 將化合物II-A5 (100 mg，0.29 mmol)溶解於10 mL無水MeOH中且添加3滴Br2 及2滴HBr水溶液。在室溫下攪拌反應混合物三小時，接著將溶液倒入冰水(30 mL)中。用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取水溶液。萃取物經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，得到94 mg呈固體狀之化合物IIa-A6 。
II-A7 之合成 將64 mg (0.15 mmol)化合物II-A6 溶解於8 mL無水THF中且添加100 mg (0.77 mmol)K2 CO3 、100 mg (1.47 mmol)吡唑。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋溶液。所得溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。用反相製備型HPLC純化殘餘物，得到20 mg (0.05 mmol，32.36%)呈固體狀之化合物II-A7 。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 7.54 (1H,d, J=2.0Hz), 7.40 (1H,d, J=2.0Hz), 6.33 (1H,t, J=2.0Hz), 4.95 (1H,AB, J=18.0 Hz), 4.87 (1H,AB, J=17.5 Hz), 2.57 (1H,t, J=9.0 Hz), 1.20 (3H,s),0.93 (3H,t, J=7.5Hz), 0.70 (3H, s)。
實例 II-5 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-A8) 及 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(2H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-A8a) 之合成 向溶解於THF (8 mL)中之II-A6 (120 mg，0.28 mol)中添加K2 CO3 (200 mg，1.54 mmol)及1H-1,2,3-三唑(0.5 mL，8.6 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋溶液。所得溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。用反相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之II-A8 (24 mg，0.06 mmol，20.75%產率)及II-A8a (23 mg，0.06 mmol，19.89%產率)。II-A8 ： 1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δ(ppm): 7.75 (1H,s), 7.64 (1H,s), 5.26 (1H,AB,J=18.0Hz), 5.13 (1H,AB,J=18.0Hz), 2.64 (1H,t,J=8.5Hz), 1.21 (3H,s), 0.94 (3H,t,J=7.5Hz), 0.69 (3H, s)；LC-MS : rt=2.25min，m/z=414.4 [M +H]+ II-A8a ： 1 HNMR (500 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 7.68 (2H,s),5.25 (1H,AB,J=17.0Hz),5.21 (1H,AB, J=17.5Hz), 2.57 (1H,t, J=9.0Hz), 1.21 (3H,s),0.94 (3H,t, J=7.5Hz), 0.73 (3H, s)；LC-MS : rt=2.40min，m/z=414.4 [M +H]+
實例 II-6 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 嗎啉基乙 -1- 酮 (II-A9) 之合成 向溶解於THF (8 mL)中之化合物II-A6 (90 mg，0.21 mmol)中添加K2 CO3 (100 mg，0.77 mmol)及嗎啉(0.5 mL，5.74 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋溶液。所得溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。用反相製備型HPLC純化殘餘物，得到50 mg (0.11 mmol，55.24%)呈固體狀之產物II-A9 。 1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 3.75 (4H,t, J=4.5Hz), 3.18 (1H,AB, J=17.5Hz), 3.17 (1H,AB, J=17.5Hz), 2.56 (1H,t,J=8.5Hz), 2.51-2.45 (4H,m), 1.20 (3H,s),0.93 (3H,t, J=7.5Hz), 0.64 (3H, s)；LC-MS : rt=2.40min，m/z=432.4 [M +H]+
實例 II-7 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(4-( 甲磺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-A10) 之合成 向溶解於THF (8 mL)中之化合物II-A6 (150 mg，0.35 mmol)中添加K2 CO3 (160 mg，1.15 mmol)及1-(甲磺醯基)哌嗪(150 mg，0.92 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋溶液且用鹽水(100 mL)洗滌所得溶液，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用反相製備型HPLC純化殘餘物，得到33 mg (0.06 mmol，18.56%)呈固體狀之產物II-A10 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH (ppm): 3.30 (4H,t, J=4.0Hz), 3.25 (2H, s), 2.78 (3H, s),2.64~2.57 (4H,m), 2.51 (1H,t, J=9.2Hz),1.21 (3H,s),0.93 (3H,t,J=7.2Hz), 0.64 (3H, s)；LC-MS: rt=2.33min，m/z=509.4 [M +H]+
實例 II-8 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮 (II-A11) 之合成 向溶解於THF (8 mL)中之化合物II-A6 (300 mg，0.71 mmol)中添加三乙胺(1 mL)及2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL)。在回流下加熱混合物1小時，隨後添加400 mg (2.9 mmol) 2,2-三氟乙酸鈉，且使所得溶液回流隔夜，隨後將溶液倒入冰水(50 mL)中。用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取水溶液。萃取物經MgSO4 乾燥，且在真空中濃縮。用反相製備型HPLC純化殘餘物，得到88 mg (0.24 mmol，34.23%)呈固體狀之產物II-A11 。 1 H NMR (500 MHz，CDCl3 ) δH (ppm): 4.20 (1H, AB × d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 4.15 (1H, AB × d，J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 3.28 (1H,t, J=4.0Hz), 2.44 (1H,t, J=9.0Hz), 2.20 (1H,dd, J=11.0Hz, J=20.5Hz,), 1.20 (3H,s), 0.93 (3H,AB, J=7.5Hz), 0.68 (3H, s)。
實例 II-9 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-E12) 之合成
II-E2 之合成 在25℃下在N2 下向II-E1 (226 g，742 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加1H-咪唑(125 g，1.85 mol)及第三丁基氯二甲基矽烷(200 g，1.33 mol)。在25℃下攪拌4小時之後，用水(500 mL)淬滅混合物。分離有機層。用DCM (2 × 300 mL)萃取水相。經合併之有機相用飽和鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(PE/EtOAc=100/1至20/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之產物II-E2 (240 g，77%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.65-1.10 (m, 9H), 0.81-0.80 (m, 13H), 0.00 (m, 6H)。
II-E3 之合成 在氮氣下在0℃下向BHT (753 g，3.42 mol)於甲苯(2000 mL)中之溶液中逐滴添加三甲基鋁(855 mL，2 M，1.71 mol)。在0℃下攪拌30分鐘後，將溶液冷卻至-78℃，隨後在約-78℃下逐滴添加II-E2 (240 g，573 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌1小時之後，在-78℃下逐滴添加MeMgBr (476 mL，1.43 mol，3 M乙醚溶液)。在-78℃至-60℃下攪拌所得溶液2小時。在-60℃下將反應混合物倒入飽和檸檬酸(3000 mL)中。在25℃下攪拌25分鐘之後，用乙酸乙酯(3 × 1000 mL)萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮以得到油狀物，其藉由矽膠管柱(PE: EtOAc =50:1，30:1，15:1，10:1，5:1)純化以得到呈固體狀之II-E3 (60 g，24%)及II-E3 (1.2 kg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.25-1.65 (m, 7H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 12H), 0.90-0.75 (m, 12H), 0.05 (m, 6H)。
II-E4 之合成 在25℃下向MePPh3 Br (170 g，460 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (51.6 g，460 mmol)。添加後，將反應混合物加熱至45℃且攪拌1小時。接著添加II-E3 (50 g，115 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且在45℃下攪拌反應混合物16小時。用NH4 Cl (100 mL，飽和水溶液)處理混合物。分離有機層。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水相。合併之有機相用飽和鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%~10%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E4 (48 g，93%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 11H), 0.95-0-80 (m, 9H), 0.80-0.75 (m, 3H),0.05 (m, 6H)。
II-E5 之合成 在0℃下在N2 下，向II-E4 (48 g，107 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(104 g，428 mmol)。在65℃下攪拌溶液2小時。冷卻至0℃後，添加EtOH (49.2 g，1.07 mol)。隨後極緩慢地添加NaOH溶液(214 mL，5 M，1.07 mol)。添加後，緩慢添加H2 O2 (121 g，1.07 mol，30%於水中)且內部溫度維持在10℃以下。在75℃下在N2 下攪拌混合物1小時。將混合物重新冷卻至25℃。隨後添加水(300 ml)。分離有機層。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取水相。合併之有機相用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。在25℃下自THF/H2 O (100 mL/1500 mL)濕磨殘餘物且藉由快速管柱(0%~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E5 (45 g，82%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 2.01-1.75 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 12H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.63 (s, 3H),0.05-0.01 (m, 6H)。
II-E6 之合成 向II-E5 (15 g，32.2 mmol)於吡啶(200 mL)中之溶液中添加苯甲醯氯(22.6 g，161 mmol)及DMAP (392 mg，3.22 mmol)。在80℃下攪拌4小時之後，將反應混合物倒入水(1000 mL)中。攪拌混合物10分鐘，過濾且將濾餅溶解於EtOAc (200 mL)中。溶液用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%~10%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E6 (19 g，84%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.75-1.25 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 13H), 0.95-0.75 (m, 13H), 0.70 (s, 3H), 0.06 (m, 6H)。
II-E7 之合成 向II-E6 (18.9 g，28.0 mmol)於丙酮(200 mL)中之溶液中添加p -TsOH (10.4 g，56.0 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物且在5小時之後，用水(200)淬滅且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機物用NaHCO3 (50 mL，10%)及鹽水(50 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體狀之II-E7 (15 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 7H), 1.75-1.25 (m, 6H), 1.25-1.05 (m, 12H), 0.91 (s, 4H) 0.70 (s, 3H)。
II-E8 之合成 在25℃下向II-E7 (15 g，26.8 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加PCC (11.5 g，53.6 mmol)及矽膠(10 g)。在25℃下攪拌2小時之後，過濾反應混合物且殘餘物用無水DCM (2 × 50 mL)洗滌。真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由快速管柱(0%~10%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E8 (7 g，58%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 0.97 (s, 1H) 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 12H), 1.75-1.01 (m, 14H), 1.01-0.80 (m, 4H) 0.78 (s, 3H)。
II-E9 之合成 在25℃下向PPh3 EtBr (17.9 g，30.8 mmol)於THF (100 mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (3.45 g，30.8 mmol)。在45℃下攪拌1小時之後，在40℃下添加II-E8 (7 g，15.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在40℃下攪拌反應混合物10分鐘且用飽和NH4 Cl溶液(50 mL)及EtOAc (50 mL)處理。分離有機層且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E9 (4.8 g，90%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.40-6.25 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 9H), 1.75-1.05 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 4H),0.69 (s, 3H)。
II-E10 之合成 在N2 下向II-E9 (2.5 g，4.50 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pd-C (乾物，10%，0.2 g)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 淨化三次。在25℃下於H2 (30 psi)下攪拌混合物16小時，得到懸浮液。反應混合物經由矽藻土(Celite)墊過濾且用THF (3 × 20 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈固體狀之II-E10 (2.4 g，96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.20-5.10 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.70 (s, 3H)。
II-E11 之合成 在25℃下向II-E10 (2.4 g，0.875 mmol)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaOH (1.72 g，43.1 mmol)及H2 O (4 mL)。在25℃下攪拌溶液48小時。將殘餘物倒入水(30 mL)中。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物，其用MeCN (10 mL)濕磨，得到呈固體狀之所需產物II-E11 (1.6 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 16H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.64 (s, 3H)。
II-E12 之合成 在25℃下向II-E11 (1.6 g，4.59 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PCC (1.97 g，1.51 mol)及矽膠(1 g)。在25℃下攪拌3小時之後，過濾反應混合物且用無水DCM (2 × 10 mL)洗滌殘餘物。真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由快速管柱(0%~50%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E12 (1.4 g，88%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.65-0.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.70 (m, 3H), 0.59 (s, 3H)。LC-ELSD/MS ，在2 min層析中，Rt = 1.223 min，30-90AB_2MIN_E，純度99%，C23 H37 O之MS ESI計算值[M+H-H2 O]+ 329，實驗值329。 (移動相：於水中1.5 ML/4LTFA (溶劑 A)及於乙腈(溶劑B)中0.75 ML/4LTFA，使用溶離梯度經0.9分鐘30%-90%(溶劑 B)且以1.2 ml/min之流動速率保持在90% 0.6分鐘；管柱：Xtimate C18 2.1*30mm，3 μm；波長：UV220 nm；管柱溫度：50℃；MS電離：ESI；偵測器：PDA及ELSD。
實例 II-10 ： (3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基 -N- 苯基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 甲醯胺 (II-G3) 之合成
II-E12之實驗可見於實例II-8中。
II-G2 之合成 在0℃下將液態溴(2.28 g，14.3 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(5.73 mL，3 M，17.2 mmol)中。當所有溴溶解時，用冷的二噁烷(10 mL)稀釋混合物且緩慢添加至II-E12 (500 mg，1.44 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液中，且形成沈澱物，且在20℃下攪拌反應混合物16小時。剩餘氧化試劑用Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)淬滅且混合物接著在80℃下加熱直至固體物質溶解。用鹽酸(3 N)酸化溶液得到白色沈澱物。過濾固體且用水(3 × 20 mL)洗滌，得到固體，其在真空下乾燥，得到呈固體狀之II-G2 (450 mg)。
II-G3 之合成 向II-G2 (100 mg，0.2869 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (82.4 mg，0.4303 mmol)。在20℃下攪拌10 min之後，添加苯胺(29.3 mg，0.3155 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加水(20 mL)且攪拌30 min。將懸浮液過濾且在20℃下自MeCN (5 mL)之濕磨中得到呈固體狀之II-G3 (63 mg，52%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.60-7.45 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。 LC-ELSD/MS純度99%，C28 H42 NO2 之MS ESI計算值[M+H]+ 424，實驗值424。
實例 II-11 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(6- 甲氧基 -1H- 苯丙 [d][1,2,3] 三唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-M2) 、 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)- 10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲氧基 -1H- 苯丙 [d][1,2,3] 三唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-M2a) 及 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)- 10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲氧基 -2H- 苯丙 [d][1,2,3] 三唑 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-M2b) 之合成
II-E12 之實驗可見於實例II-8中。II-M1 之合成
在25℃下向II-E12 (500 mg，1.44 mmol)於MeOH (10 ml)中之溶液中添加HBr (58.2 mg，0.288 mmol，40%於水中)及Br2 (241 mg，1.51 mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅混合物。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到呈固體狀之II-M1 (610 mg)，其用於下一步驟中。II-M2 、 II-M2a 、 II-M2b 之合成
在20℃下向II-M1 (510 mg，1.19 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (245 mg，1.78 mmol)及5-甲基-2H-四唑(211 mg，1.42 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時。用水(20 mL)處理反應混合物。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。殘餘物藉由HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 100*30 mm*5 μm)，梯度：75%-95%B (水(0.05% HCl)-ACN)，流速：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之混合物II-M2 及II-M2a (峰值1，320 mg)及呈固體狀之II-M2b (峰值2，50 mg)。 混合物II-M2 及II-M2a (320 mg)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250 mm*30 mm，5μm))，梯度：35-35% B (0.1% NH3 H2 O，B=EtOH)，流動速率：200 mL/min)純化，得到呈固體狀之II-M2 (峰值1，49 mg，8%) 及II-M2a (峰值2，62 mg，10%)。 在25℃下將殘餘物II-M2b (50 mg)溶解於MeCN (5 mL)中且在真空中濃縮得到呈固體狀之II-M2b (45 mg，8%)。II-M2 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.90-7.80 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.75-6.55 (m, 1H), 5.45-5.25 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75-5.60 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.80-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H)；C30 H44 N3 O3 之MS ESI 計算值[M+H]+ 494，實驗值494。II-M2a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.70 (s, 3H)；C30 H44 N3 O3 之MS ESI 計算值[M+H]+ 494，實驗值494。II-M2b ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 75-7.70 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.55-5.35 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m 8H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);C30 H44 N3 O3 之MS ESI計算值[M+H]+ 494，實驗值494。
實例 II-12 至 II-14 以下實例如實例II-11中一樣自II-M1 製備，其中用所列親核試劑替代5-甲基-2H-四唑。
實例 II-20 至 II-22
以下實例如實例II-1中一樣自II-G2 製備，其中用所列親核試劑(胺)替代(3S)-3-苯基吡咯啶。
實例 II-30 ： ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) ( 鄰甲苯基 ) 甲酮 (II-G5) 之合成 II-G4 之合成
在25℃下向II-G2 (100 mg，0.3 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (163 mg，0.4 mmol)、TEA (57.9 mg，0.6 mmol)及N,O-二甲基羥胺氫氯化物(26.2 mg，0.4 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。將反應物倒入水(50 mL)中且用DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到產物，其用LiCl (2 × 50 mL)、鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由快速管柱(0~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-G4 (95 mg，95%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.92 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m, 7H), 1.45-1.10 (m, 18H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.78 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H)。
II-G5 之合成 在-70℃下向1-溴-2-甲基苯(700 mg，4.1 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加t-BuLi (5.53 mL，1.3 M，7.2 mmol)。獲得懸浮液。在-70℃下攪拌所得混合物15 min。在-70℃下向(2-甲基苯基)鋰之懸浮液中添加含II-G4 (80 mg，0.2 mmol)之THF (2 mL)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到固體(95 mg)。材料(20 mg)藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之II-G5 (12 mg，0.028 mmol)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.47 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.30 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.91 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 1.75-1.05 (m, 26H), 0.76 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);C29 H43 O2 之MS ESI計算值[M+H]+ 423，實驗值 423。
實例 II-35 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-B9) 之合成 II-B2 之合成
在15℃下向PPh3 MeBr (548 g，1536 mmol)於THF (1000 mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (172 g，1536 mmol)。在45℃下攪拌1小時之後，在45℃下添加II-B1 (200 g，512 mmol，在專利'WO2016/134301，2016，A2'中報告)於THF (500 mL)中之溶液且在45℃下攪拌反應混合物10分鐘。向混合物中添加NH4 Cl飽和溶液(500 mL)及EtOAc (500 mL)。分離有機層，且用EtOAc (2 × 300 mL)萃取水相。合併之有機相用飽和鹽水(2 × 300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且在15℃下自MeOH/H2 O (1000 mL/1000 mL)濕磨且藉由矽膠層析(PE/EtOAc=50/1至20/1)純化，得到呈油狀之II-B2 (137 g，69%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H), 0.85-0.75 (m, 4H)。II-B3 之合成
在N2 下向II-B2 (70 g，180 mmol)於THF (1000 mL)中之溶液中添加Pd-C (乾物，10%，10 g)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2 淨化三次。在25℃下在H2 (30 psi)下攪拌混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用THF (3 × 500 mL)洗滌。濾液與第2批批料(70 g II-B2)一起濃縮，得到呈油狀之II-B3 (141 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H)。II-B4 之合成
向II-B3 (141 g，361 mmol)於THF (1000 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(361 mL，4 M，1444 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。將混合物倒入水(500 mL)中。分離有機相且用EA (2 × 300 ml)萃取水相。合併之有機溶液用NaHCO3 飽和水溶液(500 mL)、H2 O (2 × 300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮且在15℃下自PE (300 mL)濕磨，得到呈固體狀之II-B4 (82 g，73%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.80-2.70 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 3H), 2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 1.85-0.75 (m, 3H)。II-B5 之合成
在0℃下在N2 下向碘化三甲基鋶(22.2 g，109 mmol)於DMSO/THF (100 mL/500 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (4.35 g，109 mmol，60%於油中)持續1小時。在15℃下將混合物添加至II-B4 (30 g，99.1 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中持續4小時。用水(200 mL)處理反應物。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取混合物。合併之有機相用水(2 × 100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之II-B5 (35 g)。II-B6 之合成
在15℃下，向無水甲醇(300 mL)中逐份添加10份Na (9.83 g，410 mmol)。在65℃下攪拌反應混合物1小時。在65℃下向甲氧基鈉之懸浮液中添加II-B5 (13 g，41.0 mmol)於無水甲醇(50 mL)中。在65℃下攪拌反應混合物16小時。添加水(500 ml)。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑。用EtOAc (2 × 200 mL)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之II-B6 (7 g)及II-B6a 。II-B6 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 8H), 0.90-0.65 (m, 6H)。II-B7 之合成
在15℃下在N2 下，向溴(乙基)三苯基磷烷(29.6 g，80.0 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (8.96 g，80.0 mmol)。將混合物加熱至45℃且攪拌1小時。添加II-B6 (7 g，20.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在45℃下攪拌混合物16小時。用NH4 Cl (100 mL)處理混合物。分離有機層。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。在15℃下自MeOH/H2 O (50 mL/50 mL)濕磨殘餘物，得到呈固體狀之II-B7 (7.5 g)。II-B8 之合成
在15℃下向II-B7 (5 g，13.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(6.73 g，27.6 mmol)。攪拌混合物48小時。冷卻至0℃後，向反應混合物中極緩慢地添加乙醇(6.34 g，138 mmol)及NaOH (27.6 mL，5 M，138 mmol)。在添加完成之後，緩慢添加H2 O2 (13.8 mL，138 mmol，30%)且內部溫度維持在15℃以下。在75℃下攪拌所得溶液1小時。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(50 mL)且在0℃下再攪拌混合物1小時。反應物藉由碘化鉀澱粉試紙檢查以確認過量的H2 O2 經破壞。冷卻混合物且添加至水(500 mL)中。過濾混合物。將濾餅溶解於EtOAc (100 mL)中。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之II-B8 (7 g)。II-B9 之合成
在15℃下向II-B8 (7 g，18.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加PCC (7.91 g，36.8 mmol)及矽膠(8 g)。在15℃下攪拌溶液3小時。過濾反應混合物且用無水DCM (2 × 100 mL)洗滌殘餘物。真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由快速管柱(0%~50%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-B9 (3.8 g，55%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 7H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.58 (s, 3H)；C24 H39 O2 之MS ESI計算值[M+H-H2 O]+ 359，實驗值359。
實例 II-36 ： ((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) ((S)-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (II-B11) 之合成 II-B10 之合成
在0℃下將液體溴(1.05 g，6.60 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(5.26 mL，3 M，15.8 mmol)中。當所有溴溶解時，混合物用冷的二噁烷(5 mL)稀釋且緩慢添加至II-B9 (500 mg，1.32 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中且形成沈澱物，且在15℃下攪拌反應混合物16小時。用Na2 SO3 水溶液(30 mL)淬滅剩餘氧化試劑且隨後在80℃下加熱混合物直至固體物質溶解。用鹽酸(3 N)酸化溶液得到白色沈澱物。向懸浮液中添加EtOAc (20 mL)。分離有機相。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水溶液。經合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈固體狀之II-B10 (550 mg)。II-B11 之合成
向II-B10 (500 mg，1.32 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加EDCI (1.01 g，5.28 mmol)且在25℃下攪拌10分鐘。添加(2S)-2-甲基哌啶(143 mg，1.45 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。向反應混合物中添加水(20 mL)及EtOAc (20 mL)。分離有機層。用EtOAc (2 × 10 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由HPLC ((管柱：YMC-Actus TriartC18 100*30 mm*5 μm)，梯度：85-100% B (A=水(0.05% HCl)-ACN)，B=MeCN)，流動速率：25 mL/min)純化，得到呈固體狀之II-B11 (136 mg，22%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.00-4.80 (m, 0.7H), 4.65-4.45 (m, 0.3H), 4.35-4.25 (m, 0.3H), 3.80-3.70 (m, 0.7H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 12H), 1.55-1.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.80-0.65 (m, 6H);C29 H50 NO3 之MS ESI計算值[M+H]+ 460，實驗值460。
實例 II-40 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-( 乙氧基甲基 )-10- 乙基 -3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-C4) 之合成 II-C1 之合成
在15℃下向無水EtOH (200 mL)中逐份添加10份Na (25.4 g，1107 mmol)。在75℃下攪拌反應混合物1小時。在75℃下向乙氧基鈉之懸浮液中添加II-B5 (22 g，69.5 mmol)於無水乙醇(50 mL)中。在75℃下攪拌反應混合物16小時。在15℃下添加水(500 ml)。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑。用EtOAc (2 × 200 mL)萃取混合物。合併之有機相用飽和鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之II-C1 (12 g)及呈固體狀之II-C1a (7 g，28%)。II-C1 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H)。II-C1a ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H)II-C2 之合成
在15℃下在N2 下向溴(乙基)三苯基磷烷(48.9 g，132 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加t -BuOK (14.7 g,132 mmol)。將混合物加熱至45℃且攪拌1小時。在45℃下添加II-C1 (12 g，33.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在45℃下攪拌混合物16小時。用NH4 Cl (100 mL)處理混合物。分離有機層。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。合併之有機相用鹽水(2 × 40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮。在20℃下自MeOH/H2 O (50 mL/50 mL)濕磨殘餘物，得到呈油狀之II-C2 (17 g)。II-C3 之合成
在15℃下向II-C2 (17 g，45.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(22.1 g，90.6 mmol)。在15℃下攪拌混合物16小時。冷卻至0℃後，向反應混合物中非常緩慢地添加乙醇(20.8 g，453 mmol)及NaOH (90.6 mL，5 M，453 mmol)。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (45.3 mL，453 mmol，30%)且內部溫度維持在15℃以下。在75℃下攪拌所得溶液1小時。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(100 mL)且在0℃下再攪拌混合物1小時。反應物藉由碘化鉀澱粉試紙檢查以確認過量的H2 O2 經破壞。冷卻混合物且添加至水(2 L)中。過濾混合物。將經合併之過濾油狀物溶解於EtOAc (200 mL)中。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之II-C3 (18 g)。II-C4 之合成
在15℃下向II-C3 (18 g，45.8 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加PCC (19.6 g，91.6 mmol)及矽膠(15 g)。在15℃下攪拌溶液3小時。過濾反應混合物且用無水DCM (2 × 100 mL)洗滌殘餘物。真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由快速管柱(0%~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-C4 (8 g，45%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H)；C25 H41 O2 之MS ESI計算值[M+H-H2 O]+ 373，實驗值373。實例 II-43-II-51
以下實例如實例II-41中一樣自II-C5 製備，其中用所列之胺及適當偶合劑(二氯化草酸、EDCI、HATU等)替代1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺。
實例 II- 61 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-( 乙氧基甲基 )-10- 乙基 -3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 ( II- D9) 之合成 II-D2 之合成
在15℃下向MePPh3 Br (50.3 g，141 mmol)於THF (200 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (15.8 g，141 mmol)。在45℃下攪拌0.5小時之後，在45℃下添加II-D1 (18.5 g，47.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液且在45℃下攪拌反應混合物1小時。將飽和NH4 Cl溶液(200 mL)添加至混合物中且分離有機層。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(PE/EtOAc=10/1~4/1)純化殘餘物以得到呈固體狀之II-D2 (13.6 g，74.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.88 (dd,J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd,J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H)。II-D3 之合成
向II-D2 (13.6 g，35.0 mmol)於THF (80 mL)中之溶液中添加12 M HCl (29.1 mL，350 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用固體Na2 CO3 (20 g)調節至pH=9。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物(10.5 g)。產物藉由快速管柱(15~20%之EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-D3 (8.0 g，76.9%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 6.03 (dd,J = 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).II-D4 之合成
在Ar下向II-D3 (8.0 g，26.6 mmol)於THF (200 mL)中之混合物中添加Pd-C (潤濕，50%，2.0 g)。將懸浮液真空脫氣且用H2 淨化三次。在25℃下將30 psi之氫氣持續16小時施加至所得溶液中。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用THF (2×200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由快速管柱(15%至20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-D4 (8.0 g，99.5%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H)；C20 H31 O2 之MS ESI 計算值 [M+H]+ 303，實驗值303。II-D5 之合成
在0℃下，向Me3 SIO (4.35 g，19.8 mmol)於DMSO (30 mL)及THF (30 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaH (791 mg，19.8 mmol，60%於油中)。在N2 下攪拌反應混合物1小時。將混合物添加至II-D4 (5.0 g，16.5 mmol)於DMSO (30 mL)中之溶液中。在15℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物倒入冰水(300 mL)中。用EtOAc (2×100 mL)萃取混合物。用水(2×100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之產物II-D5 (5.0 g) (選擇性得到赤道亞甲基)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H)。II-D6 之 合成
在75℃下向乙氧基鈉(31.5 mL，31.5 mmol，1M於EtOH中)之新製備溶液中添加含II-D5 (1.0 g，3.15 mmol)之無水乙醇(20 mL)中。在75℃下攪拌反應混合物16小時。添加水(50 mL)。濃縮混合物以移除大部分溶劑。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取混合物。將合併之有機相用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之II-D6 (512 mg，44.9%)。 II-D6 ： 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd,J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H)；C23 H38 O3 Na之MS ESI計算值[M+Na]+ 385，實驗值 385。
II-D7 之合成 在15℃下在N2 下向溴(乙基)三苯基磷烷(22.4 g，60.4 mmol)於THF (100 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (6.76 g，60.4 mmol)。將混合物加熱至45℃且攪拌1小時。在45℃下添加II-D6 (5.5 g，15.1 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在45℃下攪拌混合物16小時。用NH4 Cl (300 mL)處理混合物。分離有機層。用EtOAc (2×150 mL)萃取水相。將合併之有機相用飽和鹽水(2×100mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之II- D7 (5.0 g，88%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H)。
II-D8 之合成 在15℃下向II-D7 (3.0 g，8.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(3.90 g，16.0 mmol)。在15℃下攪拌混合物16小時。冷卻至0℃後，向混合物極緩慢地添加乙醇(3.68 g，80.0 mmol)及NaOH (16 mL，5 M，80.0 mmol )。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (8.01 mL，80.0 mmol，30%)，且內部溫度維持在15℃以下。在75℃下攪拌所得溶液1小時。處理溶液且與另一批料一起以類似方式進行純化。添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(300 mL)且在0℃下再攪拌混合物1小時。反應物藉由碘化鉀澱粉試紙檢查以確認過量的H2 O2 經破壞。將混合物冷卻並添加水(200 mL)。混合物EtOAc (3×100 mL)萃取，用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈油狀之II - D8 (5.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H)。II-D9 之 合成
在18℃下向II-D8 (0.8 g，2.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PCC (872 mg，4.1 mmol)及矽膠(1 g)。在18℃下攪拌溶液3小時。過濾反應混合物且用無水DCM (2 × 50 mL)洗滌殘餘物。真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由快速管柱(0%至20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-D9 (0.75 g，94.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H)；C25 H41 O2 之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 373，實驗值373。
實例 II-62 ： ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-( 乙氧基甲基 )-10- 乙基 -3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) ((S)-2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 甲酮 (II-D11) 之合成 II-D10 之合成
在0℃下將液態溴(1.22 g，7.7 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(10.2 mL，3 M，30.7 mmol)中。當所有溴溶解時，將混合物緩慢添加至II-D9 (1.0 g，2.6 mmol)於二噁烷(18 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中。在15℃下攪拌反應混合物16小時。剩餘氧化試劑用Na2 SO3 水溶液(30 mL)淬滅。具有鹽酸(3 N)之溶液得到沈澱。向懸浮液中添加EtOAc (50 mL)。分離有機相。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。將合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之II-D10 (0.8 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H)。II- D11 之 合成
在20℃下向II-D10 (200 mg，0.5 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (382 mg，1.0 mmol)、TEA (256 mg，2.5 mmol)及(2S)-2-甲基哌啶(100 mg，1.0 mmol)。在20℃下攪拌混合物16小時，得到棕色溶液。將反應物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。經合併之有機相用飽和鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速管柱(10%至20% EtOAc/PE)純化，得到產物。產物藉由製備型HPLC純化(管柱：Aegla DuraShell 150mm_25mm_5m；條件：水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN；開始B：83；結束B：99；梯度時間(分鐘)：8.5；100% B保持時間(分鐘)：2)得到呈固體狀之II-D11 (53.3 mg，22%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.25 (m, 1H), 3.82 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.03 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.63 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.38-1.00 (m, 15H), 0.95-0.65 (m, 8H)；C30 H52 NO3 之MS ESI 計算值[ M+H ]+ 474，實驗值 474。 以下實例如實例II-62中一樣自II-D10 製備，其中用所列之胺及適當偶合劑(二氯化草酸、EDCI、HATU 等)替代(2S)-2-甲基哌啶。
實例 II-70 ： 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-E4) 之合成 II-E1 之 合成
在0℃下將新鮮Na (1.45 g，63 mmol)小心地逐份添加至MeOH (63 mL)中。在20℃下攪拌3小時之後，使Na完全溶解。在65℃下向MeONa (63 mL，63.0 mmol，1M MeOH溶液)中添加含II-D5 (2.0 g，6.3 mmol)之無水MeOH (40 mL)中。反應混合物在65℃下攪拌2小時。將水(100 mL)添加至以上混合物中。濃縮反應混合物以移除大部分溶劑。用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱(15至20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之II-E1 (0.8 g，37%)及II-E1a 。II- E1: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (dd,J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 6H), 1.44-1.13 (m, 10H), 1.12-0.93 (m, 4H), 0.92-0.82 (m, 3H)。 II-E2 之合成
在15℃下在N2 下，向溴(乙基)三苯基磷烷(3.4 g，9.2 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (1.0 g，9.2 mmol)。將混合物加熱至60℃且攪拌1小時。在60℃下添加II- E1 (0.8 g，2.3 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌混合物16小時。用NH4 Cl (20 mL)處理混合物。分離有機層。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0% 至15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之II-E2 (630 mg，76%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.12 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.45-2.12 (m, 3H), 1.88 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.77-1.40 (m, 12H), 1.39-1.08 (s, 11H), 0.95 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H)。II -E3 之 合成
在15℃下向II-E2 (630 mg，1.7 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(849 mg，3.5 mmol)。在15℃下攪拌混合物16小時。冷卻至0℃後，將乙醇(800 mg，17.4 mmol)及5MNaOH (3.47 mL，17.4 mmol)緩慢添加至混合物中。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (1.74 mL，17.4 mmol，30%)且內部溫度維持在15℃以下。在75℃下攪拌所得溶液1小時。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由快速管柱(30%至50%EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E3 (540 mg，82%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.77-3.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 11H), 1.40-1.00 (m, 15H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.76 (s, 1H), 0.64 (s, 2H)。II-E4 之 合成
在18℃下向II-E3 (0.54 g，1.4 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加PCC (610 mg，2.8 mmol)及矽膠(1 g)。在18℃下攪拌溶液1小時。過濾反應混合物且用DCM (2 × 50 mL)洗滌殘餘物。在減壓下濃縮合併之濾液，得到呈油狀之II-E4 (534 mg)。藉由層析純化，產生純II-E4 。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.52 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 4H), 1.54-1.08 (m, 15H), 1.05-0.82 (m, 5H), 0.62 (s, 3H)；C24 H40 O3 Na之MS ESI計算值[M+Na]+ 399，實驗值399。
實例 II-71 ： (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(4- 氰基 -2- 甲基苯基 )-10- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 甲醯胺 (II-E6) 之合成 II-E5 之 合成
在0℃下將液態溴(127 mg，0.8 mmol)緩慢添加至經劇烈攪拌之氫氧化鈉水溶液(1.05 mL，3 M，3.2 mmol)中。當所有溴溶解時，將混合物緩慢添加至II-E4 (100 mg，0.3 mmol)於二噁烷(6 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中。在15℃下攪拌反應混合物16小時。剩餘氧化試劑用Na2 SO3 水溶液(3 mL)淬滅，且用鹽酸(5 mL，3 N) 之溶液得到沈澱物。向懸浮液中添加EtOAc (10 mL)。分離有機相。用EtOAc (2×10 mL)萃取水相。合併之有機相用飽和鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈固體狀之II-E5 (120 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.37 (t,J = 9.2Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 5H), 1.36-1.09 (m, 11H), 1.07-0.79 (m, 6H), 0.73 (s, 3H)。II-E6 之合成
向II-E5 (110 mg，0.3 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加EDCI (167 mg，0.9 mmol)且攪拌10分鐘。添加4-胺基-3-甲基苯甲腈(76.7 mg，0.6 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時，得到棕色溶液。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。經合併之有機相用飽和鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體之產物II-E6 (51.1 mg，36%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 8.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 3H), 1.36-1.13 (m, 10H), 1.02-0.85 (m, 5H), 0.76 (s, 3H)；C31 H45 N2 O3 之MS ESI計算值[M+H]+ 493，實驗值493。實例 II-72 ： 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 )-13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲腈 (II-E8) 之合成 II-E7 之 合成
在15℃下向II-E4 (100 mg，0.27 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HBr (10.7 mg，0.05 mmol，40%)及Br2 (46.6 mg，0.3 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物1小時。向混合物中添加飽和NaHCO3 (10 mL)及飽和Na2 SO3 溶液(10 mL)。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水(10 mL)洗滌，經無Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之II-E7 (120 mg)。II-E8 之 合成
在15℃下向II-E7 (120 mg，0.26 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (54.6 mg，0.4 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(36.7 mg，0.4 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由快速管柱(20% 至40% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-E8 (46 mg，39%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.46 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (dd,J = 18.0, 42.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 3H), 1.86 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.43 (m, 9H), 1.42-1.10 (m, 10H), 1.05-0.85 (m, 5H), 0.66 (s, 3H)；C28 H41 N3 O3 Na之MS ESI計算值[M+Na]+ 490，實驗值490。
實例 II-73 ： 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-( 乙氧基甲基 )-10- 乙基 -3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -3- 甲腈 ( II- D13) 之合成 II-D12 之合成
在15℃下向II-D5 (150 mg，0.38 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HBr (15.3 mg，0.077 mmol，40%)及Br2 (67.5 mg，0.42mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物添加至飽和NaHCO3 (20 mL)中，隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之II-D12 (165 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.00-3.85 (m, 2H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.80 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 10H), 1.40-1.10 (m, 12H),1.00-0.80 (m, 6H), 0.65 (s, 3H)。II-D13 之合成
在15℃下向II-D12 (165 mg，0.4 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (96.9 mg，0.7 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(65.4 mg，0.7 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (20 mL)中。用EtOAc (3× 20 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物。殘餘物藉由組合快速管柱(0至20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-D13 (74.6 mg，44.1%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.47 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd,J = 17.6, 51.2 Hz, 2H), 3.52 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.59 (t,J = 8.8, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H),1.55-1.10 (m, 18H), 1.05-0.80 (m, 5H), 0.68 (s, 3H)；C29 H42 N3 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 464，實驗值464。
實例 II-74 ： 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-( 乙氧基甲基 )-10- 乙基 -3- 羥基 -13- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 ( II- C8) 之合成 II-C7 之合成
在15℃下向II-C4 (500 mg，1.3 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加HBr (10 mg，40%)及Br2 (224 mg，1.4 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物添加至飽和NaHCO3 (50 mL)中。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之II-C7 (220 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.95-3.88 (m, 2H), 3.54 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q,J = 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 9H), 1.38-1.10 (m, 13H), 0.98-0.78 (m, 2H), 0.78 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。II-C8 之合成
在15℃下向II-C7 (70 mg，0.15 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (41 mg，0.3 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(28 mg，0.3 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。將反應混合物添加至飽和NH4 Cl (50 mL)中，且用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物。殘餘物藉組合快速管柱(0%至20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之II-C8 (45 mg，63%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (d,J = 18.0 Hz, 2H), 4.89 (d,J = 18.0 Hz, 2H), 3.54 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q,J = 9.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 7H), 1.51-1.25 (m, 11H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.78 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)；C29 H42 N3 O2 之MS ESI計算值[M+H-H2 O]+ 464，實驗值464。實例 II-75 至 II-79 如在實例 II-72 至II-74 中一樣，實例II-75-II-76由a-鹵基酮(II-C7 )製備，實例II-77-II-70由a-鹵基酮(II-D12 )製備，其中用所列親核試劑替代1H-吡唑-4-甲腈。 實例 II-80 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -10-((R)-1- 甲氧基乙基 )-3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-E10) 之合成 II-E2 之合成
向II-E2 (6 g，19.7 mmol)於甲苯 (100 mL)中之溶液中添加鹽酸吡啶(453 mg，3.94 mmol)及乙-1,2-二醇(6.1 g，98.4 mmol)。在130℃下攪拌16小時後，在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由用(PE/EtOAc = 5/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈固體狀之II-E2 (5.4 g，66%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ3.98-3.80 (m, 9H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.59-1.33 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 3H)。II-E3 之 合成
在25℃下向II-E2 (5.3 g，13.5 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加PCC (4.34 g，20.2 mmol)。在25℃下攪拌30分鐘之後，過濾溶液，且用DCM (2 × 100 mL)洗滌濾餅。合併之濾液用飽和NaHCO3 (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由用(PE/EtOAc = 8/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈油狀之II-E3 (3.1 g，53%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ9.58 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 8H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.56-1.32 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.92 (s, 3H)。II-E4 之合成
在0℃下向II-E4 (3 g，7.68 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加MeMgBr (5.1 mL，15.3 mmol，3 M於乙基醚中)。在25℃下攪拌2小時之後，將反應物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之II-E4 (2.8 g，81%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ4.42 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H)。II-E5 之 合成
在25℃下向II-E4 (2.7 g，6.64 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (795 mg，19.9 mmol，60%)。在50℃下攪拌30分鐘之後，將MeI (2.82 g，19.9 mmol)逐滴添加至反應物中。在50℃下攪拌2小時之後，逐滴添加另外的MeI (2.82 g，19.9 mmol)。在50℃下攪拌1小時之後，將混合物倒入冰水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。將合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之II-E5 (2 g，64%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ3.97-3.83 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 9H), 0.88 (s, 3H)。II-E6 之合成
向II-E5 (2 g，4.75 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(4.75 mL，4 M，19 mmol)。在25℃下攪拌16小時之後，將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機溶液用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈固體狀之II-E6 (1.4 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ3.86-3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 3H)。II-E7 之 合成
在0℃下向BHT (5.56 g，25.2 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (6.3 mL，12.6 mmol，2 M於甲苯中)。在25℃下攪拌1小時之後，在-65℃下將II-E6 (1.4 g，4.21 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中。在於-65℃下攪拌1小時之後，在-65℃下逐滴添加MeMgBr (4.19 mL，12.6 mmol，3 M於乙基醚中)。在-65℃下攪拌3小時後，在-65℃下藉由NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)淬滅反應物。在25℃下攪拌0.5小時之後，所得混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (100 mL)洗滌墊。合併之有機溶液經分離，用鹽水(2×100 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由用PE/EtOAc = 5/1 溶離之矽膠管柱純化，得到呈固體狀之II-E7 (1.1 g，68%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.57-1.33 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 1.08 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H)；LC-ELSD/MS純度 99%，C21 H31 O之MS ESI計算值[M+H-H2 O-MeOH]+ 299，實驗值299。II-E8 之合成
在25℃下向PPh3 EtBr (3.18 g，8.58 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加t-BuOK (962 mg，8.58 mmol)。在60℃下攪拌1小時之後，逐滴添加II-E7 (1 g，2.86 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在60℃下攪拌16小時之後，將混合物傾入冰水(100 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。將合併之有機溶液用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由以PE/EtOAc=15/1溶離之矽膠管柱純化，得到呈固體狀之II-E8 (1 g，78%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.18-4.99 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 6H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.91 (s, 3H)。II-E9 之合成
在0℃下向II-E8 (1 g，2.77 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加BH3 -Me2 S (2.77 mL，27.7 mmol)之溶液。在25℃下攪拌16小時之後，將溶液冷卻至0℃且極緩慢地添加NaOH (9.23 mL，3 M)。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (4.5 mL，33%)，且內部溫度維持在10℃以下。在25℃下攪拌2小時之後，用EtOAc (2×20 mL)萃取所得溶液。將合併之有機溶液用Na2 S2 O3 飽和水溶液(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈固體狀之II-E9 (0.9 g)，不經進一步純化即用於下一步驟。II-E10 之合成
在25℃下向II-E9 (800 mg，2.11 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加PCC (907 mg，4.22 mol)。在25℃下攪拌2小時之後，過濾溶液且用DCM (2×50 mL)洗滌濾餅。真空濃縮合併之濾液。殘餘物藉由以(PE/EtOAc=5/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈固體狀之II-E10 (600mg，68%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ3.78-3.74 (m,1H), 3.27 (s, 3H), 2.56-2.51 (m,1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.29-1.10 (m, 10H), 1.06 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H)；LC-ELSD/MS純度99%，C23 H35 O之MS ESI計算值[M+H-H2 O-MeOH]+ 327，實驗值327。實例 II-81 ： 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -10-((R)-1- 甲氧基乙基 )-3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-E12) 及 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- 羥基 -10-((R)-1- 甲氧基乙基 )-3,13- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 四唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (II-E13) 之合成 II-E11 之 合成
向II-E10 (300 mg，0.796 mmol)及HBr (0.1 mL，48%水溶液)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐滴添加溴(190 mg，1.19 mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物且將pH值調節至7至8。用EtOAc (2×30 mL)萃取混合物。將合併之有機溶液用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由以(PE/EtOAc=8/1)溶離之矽膠管柱純化，得到呈固體狀之II-E11 (240 mg，60%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ3.98-3.86 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.54-1.33 (m, 7H), 1.31-1.11 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H)。II-E12 及 II-E13 之合成
在25℃下向II-E11 (120 mg，0.263 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (72.5 mg，0.526 mmol)及5-甲基-2H-四唑(44.2 mg，0.526 mmol)。在25℃下攪拌16小時之後，將混合物倒入水(30 mL)中且用EtOAc (2×30 mL)萃取。將合併之有機溶液用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型 HPLC分離 (管柱：Boston Green ODS 150 * 30 5u，梯度：60 至90% B (A = 0.05% HCl-ACN，B = 乙腈)，流動速率：25 mL/min)純化殘餘物獲得呈固體狀之II-E12 (15 mg，12%)及II-E12 (32 mg，27%)。II-E12:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.43-5.29 (m, 2H), 3.79-3.74 (m,1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H)；LC-ELSD/MS純度 99%，C26 H41 N4 O2 之MS ESI計算值[M+H-H2 O]+ 441，實驗值441。II-E13:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.21-5.02 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.07 (d,J =6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)；LC-ELSD/MS純度 99%，C26 H41 N4 O2 之MS ESI計算值[M+H-H2 O]+ 441，實驗值441。
式 III 縮寫 ： PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氫呋喃；PCC：氯鉻酸吡錠；TLC：薄層層析；PCC：氯鉻酸吡錠；t-BuOK：第三丁醇鉀；9-BBN：9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷；Pd (t- Bu3 P)2 ：雙(三-第三丁基膦)鈀(0)；AcCl：乙醯氯；i -PrMgCl：異丙基氯化鎂；TBSCl：第三丁基(氯)二甲基矽烷；(i- PrO)4 Ti：四異丙醇鈦；BHT：2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化物；Me：甲基；i- Pr：異丙基；t -Bu：第三丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲醯基；BzCl：苯甲醯氯；CsF：氟化銫；DCC：二環已基碳化二亞胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲胺基吡啶；DMP：戴斯-馬丁高碘烷；EtMgBr：乙基溴化鎂；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙胺酸；Boc：第三丁氧基羰基；Py：吡啶；TBAF：氟化四丁銨；THF：四氫呋喃；TBS：第三丁基二甲基矽烷基；TMS：三甲基矽烷基；TMSCF3 ：(三氟甲基)三甲基矽烷；Ts：對甲苯磺醯基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4 ：四異丙氧基鈦；LAH：氫化鋰鋁；LDA：二異丙胺基鋰；LiOH.H2 O：氫氧化鋰水合物；MAD：雙(2,6-二-第三丁基-4-甲基苯氧化)甲基鋁；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代丁二醯亞胺；Na2 SO4 ：硫酸鈉；Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：第三丁氧基羰基；MTBE：甲基第三丁基醚；K-selectride：三(第二丁基)硼氫化鉀。
實例 III-1 ： 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-A8) 之合成 III-A2 之合成
在25℃下在N2 下向III-A1 (描述於 WO 2013056181) (14 g，45.9 mmol)、TsOH (787 mg，4.6 mmol)及乙烷1,2-二醇(28.4 g，458 mol)之溶液中添加甲苯 (200 mL)。在120℃下攪拌混合物4小時。將混合物傾入水(100 mL)中，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。將合併之有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速層析(5% 至10% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A2 (8 g，50%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H)。III-A3 之合成
向在N2 下攪拌之III-A2 (2 g，5.7 mmol)於環己烷(100 mL)中之溶液中添加CaCO3 (1.71 g，17.1 mmol)、Pb (OAc)4 (7.58 g，17.1 mmol)及I2 (2.89 g，11.4 mmol)且用高強度鎢燈照射130分鐘。在照射期間使溶劑回流。使反應物冷卻至25℃，過濾且用10% Na2 S2 O3 水溶液 (30 mL)、鹽水(50 mL)洗滌環己烷溶液，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0至15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-A3 (900mg，39%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.95 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.31-1.19 (m, 7H), 1.18-0.98 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 3H)。III-A4 之合成
在25℃下向PPh3 MeBr (5.28 g，14.8 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.66 g，14.8 mmol)。在50℃下攪拌1小時之後，在50℃下逐滴添加III-A3 (600 mg，1.48 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在50℃下攪拌3小時之後，將混合物倒入飽和NH4 Cl (50 mL)中且用EtOAc (2×50 mL)萃取。有機層用鹽水(100 mL) 洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾，真空濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%至30% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-A4 (42mg，79%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.84-5.70 (m, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.87-3.75 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.44-1.21 (m, 10H), 1.14-1.09 (m, 4H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 2H)。III-A5 之合成
向III-A4 (420 mg，1.2 mmol )於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，＜ 1%水)。隨後在25℃下於15 psi氫氣下氫化溶液16小時。混合物經由矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液,得到呈固體狀之III-A5 (420mg，100%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.94 (s, 4H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 10H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.84 (t,J = 8 Hz, 3H)。III-A6 之合成
向III-A5 (420 mg，1.2 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(1.15 mL，4 M，4.6 mmol)。在25℃下攪拌2小時之後，將混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (2×50mL)萃取。將合併之有機溶液用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮得到呈固體狀之III-A6 (240 mg，66%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.87-3.84 (m, 1H), 2.60 (t,J = 16Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.87 (t,J = 8Hz, 3H)。III-A7 之合成
在0℃下在氮氣下向BHT (1.65 g，7.52 mmol)於甲苯 (10 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe3 (2 M於甲苯中，1.88 mL，3.76 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。在-65℃下將含III-A6 (240 mg，0.75 mmol)之甲苯 (5 mL)逐滴添加至溶液中。在於-65℃下攪拌1小時後，在-65℃下逐滴添加MeMgBr (1 mL，3.0 mmol，3 M於乙基醚中)。在-65℃下攪拌所得溶液1小時。在-65℃下藉由NH4 Cl飽和水溶液(50mL)淬滅反應物。在25℃下攪拌0.5小時之後，所得混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (20mL)洗滌墊。分離合併之有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0至30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A7 (215mg，86%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.85-3.81 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 20H), 1.11-1.04 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H)。III-A8 之合成
向III-A7 (215 mg，0.64 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMP (542 mg，1.28 mmol)。在30℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用NaHCO3 飽和水溶液(50mL)淬滅直至水層之pH值變為約9為止且過濾。分離DCM層且用DCM (10 mL)萃取水相。合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 水溶液(2×20 mL)，飽和NaHCO3 (40 mL)、鹽水 (40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%至30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A8 (138 mg，65%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.46 (t,J = 8Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 7H), 1.32-1.04 (m, 12H), 0.96-0.81 (m, 1H), 0.62 (t,J = 8Hz, 3H)；LC-ELSD/MS純度 99%，C22 H35 O之MS ESI計算值[M-H2 O+H]+ 315，實驗值315。
實例 III-2 ： 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (III-A10) 之合成 III-A9 之合成
向III-A8 (107 mg，0.32 mmol)及濃HBr (0.1 mL，48%水溶液)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加溴(61.5 mg，0.39 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。反應物藉由NaHCO3 飽和水溶液淬滅且將pH調節至7至8且用EtOAc (2×30mL)萃取。合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (50 mL)及鹽水 (50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮得到呈固體狀之III-A9 (130 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.01-3.91 (m, 2H), 2.67 (t,J = 8 Hz 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 10H), 0.86-0.73 (m, 1H), 0.52 (t,J = 8Hz, 3H)。III-A10 之 合成
向III-A9 (130 mg，0.32 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (108 mg，0.79 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(43.9 mg，0.47 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時。將混合物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2×30 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速層析(15%至35% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A10 (43 mg，32%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.20-4.88 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 10H), 1.29-1.07 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.61 (t,J = 8Hz, 3H)；LC-ELSD/MS純度 99%，C26 H37 N3 O2 Na之MS ESI 計算值[M+Na]+ 446 ，實驗值446。
實例 III-3 ： 1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 ( III- A20) 之合成 III-A12 之合成
在N2 下在40℃下將三甲基氧化鋶(880 mg，4.00 mmol)及t-BuOK (448 mg，4.00 mmol)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液加熱1小時。將反應混合物添加至DMSO (10 mL)中之III-A11 (1 g，3.64 mmol，CAS號5696-58-2)且在40℃下攪拌。10分鐘後，反應物用水(100 mL)處理，用EtOAc (3×50 mL)萃取。將合併之有機相用水(100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮得到呈固體狀之III-A12 (1.8g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 2.43 (dd,J =8.3, 19.3 Hz, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 5H), 1.66-1.28 (m, 6H), 1.22-0.98 (m, 4H), 0.91-0.72 (m, 4H)。III-A13 之合成
在25℃下在N2 下向III-A12 (1.8 g，6.24 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加甲氧基鈉 (1.34 g，24.9 mmol)。在回流16小時之後，混合物用H2 O (300 mL)淬滅且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(2×200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析(0%至20%EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A13 (900 mg，45.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.52-2.32 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.55-1.41 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 5H), 1.15-0.96 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.81-0.67 (m, 2H)。III-A14 之合成
在25℃下向PPh3 EtBr (20.7 g，56 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加t-BuOK (6.28 g，56 mmol)。在50℃下攪拌1小時之後，在50℃下逐滴添加III-A13 (9 g，28 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在50℃下攪拌16小時後，將混合物倒入飽和 NH4 Cl (500 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%至30% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-A14 (8.5 g，91.2%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.14-5.07 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.33-0.95 (m, 12H), 0.89-0.83 (m, 6H), 0.75-0.65 (m, 2H)。III-A15 之合成
在25℃下向III-A14 (7.5 g，22.5 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中分三份添加NaH (2.68 g，67.5 mmol，60%於礦物油中)。在25℃下攪拌30分鐘之後，將BnBr (11.5g，67.5mmol)添加至溶液中。在25℃下攪拌16小時之後，將混合物傾入冰水(500mL)中且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合併之有機溶液用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速層析 (5% 至10% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-A15 (8 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.30-7.18 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 3H), 1.80-1.52 (m, 9H), 1.45-0.88 (m, 9H), 0.79-0.76 (m, 4H), 0.67-0.65 (m, 2H)。III-A16 之合成
向III-A15 (8.0 g，18.9 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(9.22 g，37.8 mmol)且在25℃下攪拌12小時。在15℃下向所得混合物中添加乙醇 (50 mL)，隨後在0℃下添加NaOH水溶液 (37.8 mL，5.0 M，189 mmol)。在0℃下逐滴添加過氧化氫(18.9 mL，10 M，189 mmol)。在78℃下攪拌反應混合物1小時。在冷卻至15℃之後，將混合物添加至水(100mL)中且用EtOAc (2×200mL)萃取。將合併之有機層用Na2 S2 O3 (2×100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%至15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-A16 (8.2 g)。藉由快速管柱(0%至5% EtOAc/PE)再純化III-A16 (8 g)，得到呈固體狀之III-A16 (5.6 g，70%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.39-7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 6H), 1.42-1.18 (m, 8H), 1.17-0.91 (m, 9H), 0.75-0.69 (m, 1H), 0.66 (s, 3H)。III-A17 之合成
在25℃下向III-A16 (1 g，2.26 mmol)於環己烷(100 mL)中之溶液中添加CaCO3 (677 mg，6.77 mmol)、PhI (OAc)2 (2.18 g，6.77 mmol)、I2 (1.14 mg，4.52 mmol)。藉由紅外燈(250W)在N2 下照射15分鐘，將反應混合物加熱至回流(80℃)，隨後冷卻至室溫。將反應混合物倒入至冰水飽和Na2 S2 O3 水溶液(200mL)中且用EtOAc (2×200mL)萃取，且將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，在35℃下濃縮，得到呈油狀之III-A17 (1.1g)且直接用於下一步驟。III-A18 之合成
在25℃下在N2 下向MePPh3 Br (15.7 g，44.2 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加t -BuOK (4.95 g，44.2 mmol)。在50℃下攪拌30分鐘之後，在50℃以下逐份添加III-A17 (2.2g，4.42mmol)。在50℃下攪拌反應混合物16小時，得到懸浮液。用10%NH4 Cl飽和水溶液(500 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (2×300mL)萃取水溶液且用鹽水(150mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%至10% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-A18 (1.3 g，65%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.78 (dd,J =11.2, 18.4 Hz, 1H), 5.32-5.12 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 5H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.56-1.23 (m, 9H), 1.22-0.93 (m, 10H), 0.78-0.62 (m, 2H)。III-A19 之合成
向III-A18 (220 mg，0.49 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg) (10% Pd，50%水)，在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物15小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH (3×10mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈固體狀之III-A19 (170 mg，96%)。固體(170 mg)藉由快速管柱(0%至20% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A19 (140 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.87-3.78 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.64-1.58 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.26 (d,J =6.0 Hz, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 5H), 0.84 (t,J =8.0 Hz, 3H), 0.75-0.63 (m, 2H)。 LC-ELSD/MS純度 99%，C23 H37 O之MS ESI計算值[M-2H2 O+H]+ 329.3，實驗值329.3。III-A20 之合成
向III-A19 (1g，2.74mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMP (2.32 g，5.48 mmol)，在25℃下攪拌混合物2小時。藉由NaHCO3 飽和水溶液(150 mL)及Na2 S2 O3 水溶液(150 mL)淬滅混合物，用DCM (3 × 100 mL)萃取水相。經合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0~15% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之III-A20 (840 mg，84.5%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87-1.60 (m, 7H), 1.58-1.08 (m, 11H), 1.05-0.86 (m, 4H), 0.81-0.66 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.6 Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C23 H37 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 345.3，實驗值345.3。
實例 III-4 ： 1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-A22) 及 1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 四唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-A23) 之合成 III-A21 之合成
在25℃下向I II-A20 (150 mg，0.41 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加HBr (16.7 mg，0.08 mmol，40%於水中)及Br2 (66.1 mg，0.41 mmol)。在25℃下攪拌2小時後，藉由NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅混合物，用水(30 mL)處理，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈油狀之III-A21 (180 mg)且直接用於下一步驟。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.47-1.15 (m, 13H), 0.96-0.65 (m, 6H), 0.59 (t, J=7.6 Hz, 3H)。III-A22 和 III-A23 之合成
向III-A21 (180 mg，0.41 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (168 mg，1.22 mmol)及5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑(52 mg，0.62 mmol)。在25℃下攪拌14小時後，向混合物添加水(20 mL)且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(5%-90% EtOAc/PE)純化，得到III-A22 (50 mg)及III-A23 (50 mg)。 藉由HPLC純化III-A22 (50 mg)，得到呈固體狀之III-A22 (4 mg，2.2%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 5.54-5.32 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.94-1.61 (m, 7H), 1.49-1.17 (m, 9H), 1.07-0.90 (m, 4H), 0.84-0.67 (m, 5H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H40 N4 O3 之MS ESI 計算值[M+H]+ 445.3，實驗值445.3。 藉由HPLC純化III-A23 (50 mg)，得到呈固體狀之III-A23 (4 mg，2.2%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δH 5.48-4.89 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 8H), 1.48-1.18 (m, 8H), 1.11-0.67 (m, 7H), 0.63 (t, J=7.6 Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H40 N4 O3 之MS ESI 計算值[M+H]+ 445.3，實驗值445.3。
實例 III-6 ： 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3,10- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-A30) 之合成 III-A25 之合成
在25℃下向III-A24 (1.0 g，2.3 mmol)於環己烷(100 mL)中之溶液中添加CaCO3 (688 mg，6.89 mmol)、PhI(OAc)2 (2.21 g，6.89 mmol)、I2 (1.16 g，4.6 mmol)。在N2 氛圍下，藉由紅外燈(250 W)照射15分鐘將反應混合物加熱至回流(80℃)。隨後使反應混合物冷卻至環境溫度。將反應混合物倒入冰水飽和Na2 S2 O3 水溶液(100 mL)中且分離。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，在40℃下濃縮，得到呈固體狀之III-A25 (2.5 g)且直接用於下一步驟。III-A26 之合成
在25℃下在N2 下向MePPh3 Br (9.07 g，25.4 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中添加t-BuOK (2.85 g，25.4 mmol)。在50℃下攪拌30分鐘後，逐份添加低於50℃之III-A25 (2.5 g，5.09 mmol)。在50℃下攪拌14小時後，在15℃下用10% NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取混合物。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%~10% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A26 (410 mg，18.0%)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δH 5.73-5.57 (m, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 6H), 1.40-1.30 (m, 8H), 1.28-1.13 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 3H), 0.90-0.80 (s, 12H), 0.06 (s, 6H)。III-A27 之合成
向III-A26 (560 mg，1.25 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，10%，50%濕潤水)。在25℃下在15 psi氫氣下氫化溶液16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且用THF (3 × 50 mL)洗滌。濃縮濾液，得到直接用於下一步驟之呈固體狀之III-A27 (600 mg)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δH 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.54-1.14 (m, 14H), 1.14-1.11 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H), 1.00-0.92 (m, 5H), 0.91-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H)。III-A28 之合成
將III-A27 (562 mg，1.25 mmol)溶解於TBAF (6.26 mL，6.26 mmol，1 M於THF中)中。在25℃下攪拌混合物16小時。混合物用10% NH4 Cl (30 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。用10% NH4 Cl (3 × 20 mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-A28 (400 mg)。III-A29 之合成
在30℃下向III-A28 (300 mg，0.89 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(1.14 g，2.69 mmol)。在30℃下攪拌且攪拌10分鐘後，在25℃下藉由NaHCO3/ Na2 S2 O3 飽和水溶液(1:1，50 mL)淬滅混合物。分離有機相且用NaHCO3/ Na2 S2 O3 飽和水溶液(1:1，50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈固體狀之III-A29 (230 mg)且直接用於下一步驟。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δH 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09-0.99 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 3 H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.37-1.05 (m, 9H), 1.02 (s, 3H), 0.65 (t, J=7.6Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C22 H34 O2 之MS ESI 計算值[M+H]+ 331.2，實驗值331.2。III-A30 之合成
在-70℃下逐滴添加MAD (3.38 mmol於3 mL甲苯中)溶液之III-A29 (280 mg，0.85 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液。在N2 下在-70℃下攪拌1小時後，在-70℃下逐滴添加MeMgBr (0.85 mL，2.55 mmol，3 M乙醚溶液)。在-70℃下攪拌所得溶液4小時。在低於10℃下將反應混合物倒入檸檬酸飽和水溶液(50 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=0-20%)純化，得到呈固體狀之III-A30 (110 mg)。 1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δH 2.49-2.39 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 9H), 1.31-1.19 (m, 11H), 1.14-1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.62 (t, J=7.6Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C23 H38 O2 之MS ESI 計算值[M+H]+ 329.3，實驗值329.3。
實例 III-7 和 III-8 ： 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3,10- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -1H- 四唑 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-A32) 及 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3,10- 二甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2-(5- 甲基 -2H- 四唑 -2- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-A33) 之合成 III-A31 之合成 在25℃下向III-A30 (99 mg，0.28 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加HBr (0.01 mL，40%於水中)及Br2 (54.7 mg，0.3427 mmol)。在25℃下攪拌2小時後，藉由NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)淬滅混合物，用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，得到呈固體狀之III-A31 (100 mg)且直接用於下一步驟。III-A32 和 III-A33 之合成
向III-A31 (100 mg，0.23 mmol)於丙酮(3 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-4-甲腈(23.7 mg，0.282 mmol)及K2 CO3 (60.2 mg，0.47 mmol)。在25℃下攪拌14小時後，向混合物添加水(20 mL)且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。分離有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(20~50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-A32 (20 mg，19.9%)及III-A33 (16.5 mg，16.5%)。III- A32: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.36 (d,J =18.0 Hz, 1H), 4.96 (d,J =18.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.17 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 12H), 1.22-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (t,J =7.6Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H40 N4 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 411.3，實驗值411.3。III-A33: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.48 (d,J =17.6Hz, 1H) 5.37 (d,J =17.6Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.39-1.20 (m, 14H), 1.19-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (t,J =7.6Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H40 N4 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 411.3，實驗值411.3。實例 III-9 ： 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-B15) 之合成 III-B2 之合成
在25℃下在N2 下，向溴(乙基)三苯基磷烷(160 g，432 mmol)於THF (300 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (48.3 g，432 mmol)。在45℃下攪拌1小時後，在45℃下添加III-B1 (30 g，108 mmol，CAS：33036-33-8)於THF (100 mL)中之溶液。在45℃下攪拌16小時後，冷卻混合物，用飽和NH4 Cl溶液(1000 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2 × 250 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮(30 g)且與另外兩批(20 g及30 g)一起純化。殘餘物藉由快速管柱(0%~25% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-B2 (50 g，63%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.20-5.05 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.40-1.05 (m, 11H), 0.87 (s, 3H)。III-B3 之合成
在25℃下向III-B2 (15 g，51.9 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中逐份添加NaH (6.18 g，155 mmol，60%於油中)。在25℃下攪拌30分鐘後，添加BnBr (26.5 g，155 mmol)。在25℃下攪拌3小時後，將混合物倒入冰水(500 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由閃蒸法(PE)純化，得到呈油狀之III-B3 (19 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.43-7.26 (m, 5H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 8H), 1.50-1.00 (m, 13H), 0.88 (s, 3H)。III-B4 之合成
在25℃下向III-B3 (10 g，26.4 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(12.8 g，52.8 mmol)。在25℃下攪拌12小時後，將反應物冷卻至0℃且極緩慢地添加乙醇(12.1g，264 mmol)及NaOH (52.8 mL，5 M，264 mmol)。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (26.4 mL，264 mmol，30%)，維持內部溫度低於15℃。在75℃下攪拌1小時後，添加Na2 S2 O3 飽和水溶液(500 mL)且在0℃下再攪拌混合物1小時。用水(500 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮(10 g)且藉由快速管柱(0-15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-B4 (8 g，80%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.42-7.20 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 9H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.40-0.95 (m, 13H), 0.66 (s, 3H)。III-B5 之合成
在25℃下向III-B4 (2.5 g，6.3 mmol)、PhI(OAc)2 (6.08 g，18.9 mmol)及CaCO3 (1.89 g，18.9 mmol)於環己烷(250 mL)中之懸浮液中添加二碘(3.19 g，12.6 mmol)。在藉由紅外燈(275 W)照射10分鐘加熱至80℃後，將混合物添加至飽和Na2 S2 O3 溶液(500 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。經合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈am油狀之III-B5 (2.85 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。III-B6 和 III-B7 之合成
在50℃下攪拌1小時後，添加II-B7 (2.85 g，6.29 mmol)於THF (20 mL)中之溶液的PPh3 MeBr (11.2 g，31.4 mmol)及t-BuOK (3.51 g，31.4 mmol)於THF (30 mL)中之懸浮液。在50℃下攪拌12小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮(2.5 g)為油狀物，其與其他三個批次一起純化(2.85 g及2.85 g及2.35 g)。殘餘物(9.5 g)藉由快速管柱(0%-15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-B6 及 III-B7 ( ~1:1) (5 g)之混合物。III-B8 之合成
在25℃下向III-B6 和 III-B7 (~1:1) (5.0 g，12.2 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加咪唑(2.48g，36.5 mmol)及TBSCl (5.50g，36.5 mmol)。在25℃下攪拌12小時後，過濾混合物且濃縮濾液。將產物溶解於DCM (70 mL)中，用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)、飽和鹽水(50 mL)洗滌。有機溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮濾液且藉由快速管柱(0-15% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-B8 (3.5 g,55%)及III-B7 (2 g，40%)。III-B8:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.57 (dd,J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 1.6, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (dd,J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.55-1.00 (m, 14H), 0.95-0.75 (m, 12H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。III-B7:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.00-1.45 (m, 15H), 1.44-0.95 (m, 12H)。III-B9 之合成
向III-B8 (3.5 g，6.7 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10% Pd，50%水)。在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌12小時後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用MeOH (3 × 10 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈油狀之III-B9 (2.50 g，86%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.80-3.73 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.30-0.95 (m, 15H), 0.90-0.75 (m, 14H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。III-B10 之合成
在25℃下向III-B9 (2.5 g，5.8 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PCC (2.47 g，11.5 mmol)及矽膠(5 g)。在25℃下攪拌1小時後，過濾反應混合物且殘餘物用無水DCM (2 × 20 mL)洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，得到呈固體狀之III-B10 (2.2 g，88%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.85-3.75 (m, 1H), 2.61 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 6H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-0.95 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 13H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。III-B11 之合成 在0℃下向Me3 SI (1.24 g，6.1 mmol)於DMSO (10 mL)及THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (243 mg，6.1 mmol，60%於油中)。在N2 下攪拌1小時後，將混合物添加至III-B10 (2.2 g，5.1 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌16小時後，將反應混合物倒入冰水(100 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用水(2 × 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-B11 (2 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.80-3.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 12H), 1.30-0.75 (m, 24H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。III-B12 之合成 小心地將新鮮Na (1.02 g，44.7 mmol)逐份添加至MeOH ( 44.7 mL)中。在25℃下攪拌3小時後，III-B11 (2 g，4.47 mmol)於無水MeOH (30 mL)中之溶液。在75℃下攪拌16小時後，用水(50 mL)稀釋反應物，濃縮以移除大部分溶劑且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-B12 (2 g，93%)。III-B13 和 III-B14 之合成
在25℃下向III-B12 (2 g，4.2 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加TBAF.3 H2 O (1.95 g，6.3 mmol)。在55℃下攪拌12小時後，將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。有機溶液用飽和鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-B13 (620 mg，42%)及III-B14 (570 mg，38%)。III-B13:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.48-3.35 (m 5H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 8H), 1.55-1.02 (m, 19H), 1.00-0.78 (m, 5H);基於H-NMR之LC-ELSD/MS 純度99%，100%；C23 H37 O之MS ESI計算值[M-H2 O-H2 O+H]+ 329.3，實驗值329.3。III-B14:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.18-3.10 (m 2H), 2.00 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54-0.85 (m, 25H)；基於H-NMR之LC-ELSD/MS 純度99%，100%；C23 H37 O之MS ESI計算值[M-H2 O-H2 O+H]+ 329.3，實驗值329.3III-B15 之合成
在25℃下向III-B13 (600 mg，1.6 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中逐份添加矽膠(1.5 g)及PCC (1.05 g，4.9 mmol)。在25℃下攪拌0.5小時後，過濾混合物且用DCM (30 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液且藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-B15 (550 mg，93%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.45-2.35 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 5H), 1.85-1.10 (m, 22H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.62 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C23 H37 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 345.3，實驗值345.3。實例 III-10 ： 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13- 乙基 -3- 羥基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (III-B17) 之合成 III-B16 之合成
在25℃下向III-B15 (80 mg，0.22 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HBr (8.80 mg，0.044 mmol)及Br2 (35.2 mg，0.22 mmol)。在25℃下攪拌2小時後，將反應混合物添加至飽和NaHCO3 (10 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-B16 (90 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。III-B17 之 合成
向III-B16 (90 mg，0.2 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(37.9 mg，0.4 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (56.2 mg，0.4 mmol)。在25℃下攪拌2小時後，用EtOAc (3 × 30 mL)萃取反應混合物。合併之有機溶液用飽和鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-30% EtOAc/PE)且接著藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 μm；條件：水糊料 10 mM NH4 HCO3 )-ACN；開始B：70；末端B：90；梯度時間(分鐘)：7；100% B保持時間(分鐘)：1)純化，得到呈固體狀之III-B17 (32.6 mg，53%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04 (dd,J = 18.0, 95.6 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 2.50 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.88-1.10 (m, 23H), 1.00-0.83 (m, 1H), 0.60 (t,J = 7.6 Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C27 H38 N3 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 436.3，實驗值436.3。實例 III-11 ： 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3- 羥基 -13-( 甲氧基甲基 )-3- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-C11) 之合成 III-C2 之合成
在25℃下向EtPh3 PBr (63.4 g，171 mmol)於THF (400 mL)中之混合物中添加t-BuOK (19.1 g，171 mmol)。在50℃下攪拌30小時後，添加III-C1 (20 g，68.8 mmol)。在50℃下攪拌2小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (400 mL)中且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自MeOH/水(700 mL，1:1)濕磨，得到呈油狀之III-C2 (25 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 2.42-2.10 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 7H), 1.53-1.25 (m, 14H), 1.24-1.06 (m, 6H), 0.87 (s, 3H)。III-C3 之合成
在0℃下向III-C2 (25 g，82.6 mmol)於DMF (300 mL)中之混合物中添加NaH (8.23 g，206 mmol，60%)。在25℃下攪拌1小時後，添加BnBr (35.2 g，206 mmol)。在60℃下攪拌20小時後，將混合物添加至水(500 mL)中且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機溶液用LiCl (2 × 500 mL. 4%水溶液) 、飽和鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(100% PE)純化，得到呈固體狀之III-C3 (30 g，93%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-7.27 (m, 5H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.99-1.59 (m, 9H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32-1.05 (m, 8H), 0.87 (s, 3H)。III-C4 之合成
在0℃下向III-C3 (28 g，71.3 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加9-BBN二聚體(34.3 g，142 mmol)。在25℃下攪拌1小時後，在25℃下添加乙醇(200 mL)且接著在0℃下添加NaOH水溶液(142 mL，5 M，713 mmol)，接著逐滴添加H2 O2 (121 g，30%，1069 mmol)。在70℃下攪拌1小時後，用水(300 mL)稀釋反應物且在25℃下攪拌1小時。過濾固體且用水(2 × 300 mL)洗滌，在真空下乾燥，得到呈固體狀之III-C4 (19.1 g，65%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.45-7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 12H), 1.52-1.32 (m, 10H), 1.31-1.00 (m, 9H), 0.67 (s, 3H)。III-C5 之合成
在25℃在N2 下向III-C4 (3 g，7.3 mmol)於環己烷(300 mL)中之溶液中添加CaCO3 (2.19 g，21.9 mmol)、PhI(OAc)2 (7.05 g，21.9 mmol)、I2 (3.70 g，14.6 mmol)。藉由紅外燈(250 W)照射30分鐘加熱至回流(80℃)後，將混合物添加至飽和Na2 S2 O3 (500 mL)中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-5% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-C5 (4.0 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-7.20 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 13H), 1.50-1.40 (m, 10H), 1.25-0.95 (m, 5H), 0.85-0.70 (m, 2H)。III-C6 之合成
在25℃下向MePh3 PBr (30.5 g，85.7 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加t-BuOK (9.59 g，85.7 mmol)。在50℃下攪拌1小時後，添加III-C5 (4 g，8.6 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在50℃下攪拌16小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (200 mL)中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。在25℃下自MeOH /水(400 mL，1:1)濕磨殘餘物中得到呈油狀之III-C6 (3.6 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.42-7.27 (m, 5H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 9H), 1.55-1.30 (m, 14H), 1.28-0.90 (m, 7H)。III-C7 之合成
在25℃下向III-C6 (3.6 g，8.5 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (1.70 g，42.5 mmol，60%於油中)。在25℃下攪拌1小時後，添加BnBr (4.36 g，25.5 mmol)。在60℃下攪拌16小時後，將混合物添加至水(200 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用LiCl (2 × 100 mL，4%水溶液)、飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-2% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-C7 (1 g，23%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.45-7.28 (m, 10H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 3H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 11H), 1.20-0.80 (m, 10H)。III-C8 之合成
在25℃下向III-C7 (1 g，1.9 mmol)於DCM/MeOH (10 mL/10 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (1 g，11.9 mmol)。在於-70℃下在O3 (1 atm)下攪拌20分鐘後，在0℃下將NaBH4 (296 mg，7.8 mmol)添加至混合物中。在70℃下攪拌1小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥過濾且濃縮，得到呈油狀之III-C8 (300 mg)，其直接用於下一步驟。III-C9 之合成
在0℃下向III-C8 (300 mg，0.58 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (92.6 mg，2.3 mmol，60%)。在25℃下攪拌1小時後，添加MeI (329 mg，2.3 mmol)。在25℃下攪拌1小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-2% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-C9 (200 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.45-7.28 (m, 8H), 7.25-7.21 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-1.59 (m, 11H), 1.52-1.20 (m, 11H), 1.18-0.80 (m, 7H)。III-C10 之合成
在25℃下向III-C9 (200 mg，0.38 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10%於水中)。在室溫下在H2 (50 psi)下攪拌16小時後，過濾混合物且濃縮母液。殘餘物藉由快速管柱(0-30% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-C10 (50 mg，38%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.20-4.11 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.33-1.23 (m, 7H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.98-0.80 (m, 4H)。III-C11 之合成
在25℃下攪拌III-C10 (50 mg，0.14 mmol)及DMP (120 mg，0.29 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液1小時。將混合物添加至飽和NaHCO3 (50 mL)中且用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和Na2 S2 O3 (2 × 50 mL)、飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-C11 (30 mg，60%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.48-3.40 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 13H), 1.24-1.00 (m, 5H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C22 H37 O3 之MS ESI 計算值[M+H]+ 349.3，實驗值349.3。實例 III-12 ： 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3- 羥基 -13-( 甲氧基甲基 )-3- 甲基十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (III-C13) 之合成 III-C12 之合成
在25℃下向III-C11 (25 mg，0.072 mmol)MeOH (5 mL)中之溶液中添加HBr (2 mg，40%)，接著在0℃下添加Br2 (11.4 mg，0.072 mmol)。在25℃下攪拌5小時後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (50 mL)中且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-C12 (40 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 4.05-3.95 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.92-1.59 (m, 5H), 1.52-1.30 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.25-0.80 (m, 5H)。III-C13 之合成
在25℃下攪拌III-C12 (40 mg，0.094 mmol)、K2 CO3 (17.4 mg，0.19 mmol)及1H-吡唑-4-甲腈(25.8 mg，0.19 mmol)之溶液2小時。將混合物添加至水(100 mL)中且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機溶液用水(2 × 100 mL)、飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%-50% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-C13 (5 mg，12%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.65-2.35 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 11H), 1.28 (s, 3H), 1.25-1.02 (m, 4H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C26 H38 N3 O3 之MS ESI 計算值[M+H]+ 440.3，實驗值440.3。實例 III-13 ： 1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3- 羥基 -13- 異丁基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 ) 乙 -1- 酮 (III-D20) 之合成 III-D2 之合成
在25℃下向III-D1 (300 g，1093 mmol)於MeOH (2 L)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(18.7 g，109 mmol)。在65℃下攪拌1小時後，冷卻反應混合物，且藉由過濾器收集沈澱物且用甲醇(2 × 300 mL)洗滌，得到呈固體狀之III-D2 (230 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 10H), 1.30-1.22 (m, 5H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H)。III-D3 之合成
在25℃下在N2 下向EtPPh3 Br (798 g，2.15 mol)於THF (1.5 L)中之懸浮液中添加t-BuOK (241 g，2.15 mol)。在50℃下攪拌30分鐘後，在50℃下添加III-D2 (230 g，717 mmol)於THF (500 mL)中之溶液。在50℃下攪拌16小時後，使反應物冷卻至25℃，用飽和NH4 Cl (500 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物自甲醇(1 L)及水(1 L)濕磨，得到呈固體狀之III-D3 (290 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 13H), 1.33-1.05 (m, 10H), 0.87 (s, 3H)。III-D4 之合成
在25℃下向III-D3 (275 g，826 mmol)於THF (2 L)中之溶液中添加9-BBN二聚體(402 g，1.65 mol)。在50℃下攪拌2小時後，使反應物冷卻至0℃且極緩慢地添加乙醇(379 g，8.26 mol)及NaOH (1.65 L，5 M，8.26 mol)。添加完成後，緩慢添加H2 O2 (825 mL，8.26 mol，30%)，維持內部溫度低於15℃。在75℃下攪拌1小時後，反應物用Na2 S2 O3 飽和水溶液(260 mL)淬滅且在0℃下攪拌1小時。用水(2 L)稀釋混合物且過濾。用水(3 × 700 mL)洗滌濾餅，在真空下乾燥，得到呈固體狀之III-D4 (285 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.17-3.09 (m, 6H), 1.96-1.77 (m, 8H), 1.64-1.29 (m, 11H), 1.24-0.91 (m, 10H), 0.63 (s, 3H)。III-D5 之合成
在20℃下向III-D4 (285 g，813 mmol)於THF (3 L)中之溶液中添加HCl水溶液(1.62 L，1.62 mol，1 M)。在攪拌1小時後，混合物用水(700 mL)稀釋且用DCM (2 × 500 mL)萃取。用鹽水(2 × 500 mL)洗滌合併之有機溶液，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，得到呈固體狀之III-D5 (280 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.75-1.42 (m, 10H), 1.40-1.28 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 7H), 0.66 (s, 3H)。III-D6 之合成
在25℃下在N2 下向III-D6 (14 g，45.9 mmol)甲苯(200 mL)之溶液中添加TsOH (787 mg，4.6 mmol)及乙烷1,2-二醇(28.4 g，458 mol)。在120℃下攪拌4小時後，將混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(100 mL)洗滌經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由快速層析(5%-10% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-D6 (8 g，50%)。 1 H NMR 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H)。III-D7 之合成
在25℃下向III-D6 (2.0 g，5.7 mmol)、PhI(OAc)2 (5.50g，17.1 mmol)及CaCO3 (1.71 g，17.1 mmol)於環己烷(200 mL)中之溶液中添加I2 (2.89 g，11.4 mmol)。藉由用紅外燈(200 W)照射10分鐘將混合物加熱至80℃。將混合物與另一類似反應(2 g)一起純化。將混合物添加至飽和Na2 S2 O3 (1000 mL)中且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(1000 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D7 (4.6 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.95 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.50-1.35 (m, 7H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.90-0.70 (m, 1H)。III-D8 之合成
向在50℃下攪拌1小時之PPh3 MeBr (20.2 g，56.8 mmol)及t-BuOK (6.36 g，56.8 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加III-D7 (2.3 g，5.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在50℃下攪拌12小時後，將溶液與另一批次(2.3 g)一起純化。將混合物添加至飽和NH4 Cl (200 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-20% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-D8 (2.3 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 5.77 (dd,J = 11.2,18.0 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.35-0.80 (m, 16H)。III-D9 之合成
在0℃下向III-D8 (2.0 g，5.5 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (438 mg，11.0 mmol，60%於礦物油中)。在20℃下攪拌1小時後，在20℃下將BnBr (2.36 g，13.8 mmol)添加至混合物中。在60℃下攪拌10小時後，將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%-40% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-D9 (2.0 g，80.3%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.34-7.25 (m, 5H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.57-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.48-1.34 (m, 10H), 1.20-1.14 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 2H)。III-D10 之合成
向III-D9 (2.0 g，4.4 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加BH3 .Me2 S (2.21 mL，10 M，22.1 mmol)。在25℃下攪拌16小時後，依序添加EtOH (2.55 mL，44.3 mmol)及水溶液NaOH (1.77 g於8.86 mL水中，44.3 mmol)且緩慢添加水溶液H2 O2 (4.43 mL，10 M，44.3 mmol)。在70℃下攪拌1小時後，混合物藉由Na2 SO3 (80 mL，10%)淬滅且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機溶液經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮且藉由快速管柱(0%~30% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-D10 (1.4 g，67.6%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.66 (d,J =11.2 Hz, 1H), 4.32 (d,J =11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.68-3.46 (m, 3H), 2.02-1.74 (m, 6H), 1.70-1.57 (s, 5H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 5H), 1.02-0.92 (m, 3H)。III-D11 之合成
向III-D10 (1.4 g，2.98 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加DMP (2.52 g，5.96 mmol)。在20℃下攪拌1小時後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (200 mL)中。且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和Na2 S2 O3 (2 × 200 mL)、飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D11 (1.4 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 9.66 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 4.56 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 9H), 1.52-1.25 (m, 8H), 1.22 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.20-0.92 (m, 6H)。III-D12 之合成
在0℃下向III-D11 (1.4 g，3.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeMgBr (5 mL，3 M於Et2 O中，15.0 mmol)。在20℃下攪拌1小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (200 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D12 (1.3 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.35-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.61 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.52-1.20 (m, 14H), 1.18-0.80 (m, 10H)。III-D13 之合成
向III-D12 (1.8 g，3.7 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(DMP) (3.15 g，7.4 mmol)。在20℃下攪拌1小時後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (300 mL)中且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和Na2 S2 O3 (2 × 300 mL)、飽和鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D13 (1.8 g)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.51 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.44 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 2.29 (d,J = 19.2 Hz, 1H), 2.10-1.78 (m, 8H), 1.76 (s, 3H), 1.52-1.11 (m, 15H), 1.10-0.75 (m, 4H)。 在20℃下向MePh3 PBr (6.67 g，18.7 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加t-BuOK (2.09 g，18.7 mmol)。在50℃下攪拌1小時後，將III-D13 (1.8 g，3.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加至50℃以下之反應物中。在50℃下攪拌16小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (200 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-5% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-D14 (1.2 g，67%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.36 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 2.20-1.80 (m, 9H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.25 (m, 9H), 1.23-1.19 (m, 3H), 1.15-0.80 (m, 6H)。III-D15 和 III-D15a 之合成 在25℃下向III-D14 (1.2 g，2.5 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10%於水中)。在25℃下在H2 (50 psi)下攪拌16小時後，過濾混合物且濃縮母液。殘餘物藉由快速管柱(0%-10% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-D15a (400 mg，41%)及III-D15 (300 mg，31%)。 在25℃下向III-15a (400 mg，1.0 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10%於水中)。在50℃下在H2 (50 psi)下攪拌16小時後，過濾混合物且用MeOH (3 × 30 mL)洗滌濾餅。濃縮母液，得到呈油狀之III-D15 (300 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.93 (s, 4H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.31 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 10H), 0.97 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。III-D16 之合成
在20℃下向III-D15 (600 mg，1.5 mmol)及水溶液HCl (3 mL，2 M，6.0 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中攪拌1小時。將混合物添加至飽和NaHCO3 (150 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D16 (500 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 2.59 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 2.35-2.05 (m, 6H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.32 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.30-1.03 (m, 12H), 1.00 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。III-D17 之合成
向t-BuOK (581 mg，5.2 mmol)及Me3 SI (1.05 g，5.2 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加III-D16 (600 mg，1.7 mmol)。在20℃下攪拌1小時後，用水(200 mL)稀釋反應物且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D17 (540 mg)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.85-3.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.03-1.59 (m, 9H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.32 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.30-1.02 (m, 10H), 0.99 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.80 (m,2H)。III-D18 和 III-D19 之合成
在20℃下將Na (716 mg，29.8 mmol)添加至MeOH (30 mL)中。在70℃下攪拌3小時後，添加III-D17 (540 mg，1.5 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液。在70℃下攪拌5小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (150 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0-25% EtOAc/PE)純化，得到呈油狀之III-D18 (150 mg，26%)及III-D19 (250 mg，43%)。基於H-NMR指定C3之立體化學。III-D18:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.98-1.58 (m, 8H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.31 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。III-D19:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.88-3.72 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.19 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.31 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H);基於H-NMR之LC-ELSD/MS 純度99%，100%；C25 H41 O之MS ESI 計算值[M-2H2 O+H]+ 357.3，實驗值357.3。III-D20 之合成
向III-D19 (230 mg，0.59 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (496 mg，1.2 mmol)。在20℃下攪拌1小時後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (100 mL)中且用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和Na2 S2 O3 (2 × 100 mL)、飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%-25% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-D20 (132 mg，58%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 3.45-3.35 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 1.90-1.59 (m, 8H), 1.52-1.32 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 9H), 0.93 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C25 H41 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 373.3，實驗值373.3。實例 III-14 ： 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3- 羥基 -13- 異丁基 -3-( 甲氧基甲基 ) 十六氫 -1H- 環戊并 [a] 菲 -17- 基 )-2- 側氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲腈 (III-D22) 之合成 III-D21 之合成
在0℃下向III-D21 (117 mg，0.3 mmol)及HBr (11.9 mg，0.06 mmol，40%)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Br2 (47.9 mg，0.3 mmol)。在20℃下攪拌3小時後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (100 mL)中且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機溶液用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀之III-D21 (180 mg)，其按原樣使用。III-D22 之合成
向III-D22 (180 mg，0.38 mmol)於丙酮(5 mL)中之溶液中添加1H-吡唑-二甲基甲醯胺(106 mg，1.1 mmol)及K2 CO3 (157 mg，1.1 mmol)。在20℃下攪拌16小時後，將混合物添加至飽和NH4 Cl (100 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機溶液用水(2 × 100 mL)、飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由快速管柱(0%-40% EtOAc/PE)純化，得到呈固體狀之III-D2 (24.5 mg，13%)。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δH 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.22 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 13H), 1.53-1.00 (m, 12H), 0.95 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d,J = 6.4 Hz, 3H)；LC-ELSD/MS 純度99%，C29 H42 N3 O2 之MS ESI 計算值[M-H2 O+H]+ 464.3，實驗值464.3。TBPS 結合之類固醇抑制
已描述在5 mM GABA存在下使用大鼠腦皮層膜之[35 S]-第三丁基雙環硫代磷酸酯(TBPS)結合分析 (Gee等人J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987，241 ，346-353；Hawkinson等人Mol. Pharmacol. 1994，46 ，977-985；Lewin，A.H等人，Mol. Pharmacol. 1989， 35 ， 189-194 )。
簡言之，在二氧化碳麻醉之史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat) (200-250 g)之斷頭術後，皮質快速移除。皮質於10體積之冰冷的0.32 M蔗糖中使用玻璃/鐵氟龍(teflon)均質器均質化且在4℃下在1500 ×g 下離心10分鐘。所得上清液在4℃下在10,000 ×g 下離心20分鐘以獲得P2集結粒。使P2集結粒再懸浮於200 mM NaCl/50 mM Na-K磷酸酯pH 7.4緩衝液中且在4℃下在10,000 ×g 下離心10分鐘。此洗滌程序重複兩次且使集結粒再懸浮於10體積之緩衝液中。在5 mM GABA存在下，將膜懸浮液之等分試樣(100 mL)與3 nM [35 S]-TBPS及溶解於二甲亞碸(DMSO)中之測試藥物(最終0.5%)之5 mL等分試樣一起培育。培育用緩衝液得到1.0 mL之最終體積。在2 mM未標記TBPS存在下測定非特異性結合且其範圍介於15%至25%。在室溫下培育90分鐘之後，藉由經由玻璃纖維過濾器(Schleicher及Schuell第32號)過濾，使用細胞收集器(Brandel)且用冰冷緩衝液沖洗三次來結束分析。藉由液體閃爍光譜測定法量測過濾器結合放射能。使用Prism (GraphPad)進行針對各濃度平均之各藥物之總體資料之非線性曲線擬合。若藉由F-測試平方總和明顯較低，則資料與部分而非完整抑制模型擬合。類似地，若藉由F-測試平方總和明顯較低，則資料擬合至兩種組分而非一種組分抑制模型。在用於總資料之相同模型之情況下，針對個別實驗測定產生特定結合之50%抑制(IC50 )及最大抑制程度(Imax )之測試化合物之濃度，且隨後計算個別實驗之平均值±SEM.s。印度防己毒用作此等研究之陽性對照，其已證明穩健地抑制TBPS結合。
篩選或可篩選各種化合物以測定其作為活體外[35 S]-TBPS結合之調節劑之潛能。根據上文進行或可進行此等分析。
實例I-10：TBPS結合
在下表 I-1 中，A指示TBPS IC50 (μM) ＜ 0.01 μM，B指示TBPS IC50 (μM)為0.01 μM至＜ 0.1 μM，C指示TBPS IC50 (μM)為0.1 μM至＜ 1.0 μM，D指示TBPS IC50 (μM)為1.0 μM至＜ 10 μM，且E意謂≥ 10 μM。
表 I-1 .例示性化合物之TBPS結合 實例 II-82 ：
在下表 II-2 中，A指示TBPS IC50 (μM) ＜ 0.01 μM，B指示TBPS IC50 (μM)為0.01 μM至＜ 0.1 μM，C指示TBPS IC50 (μM)為0.1 μM至＜ 1.0 μM，D指示TBPS IC50 (μM)為1.0 μM至＜ 10 μM，且E意謂≥ 10 μM。表 II-2
實例III-14：生物資料
在下表 III-1 中，A指示TBPS IC50 (μM) ＜ 0.01 μM，B指示TBPS IC50 (μM)為0.01 μM至＜ 0.1 μM，C指示TBPS IC50 (μM)為0.1 μM至＜ 1.0 μM，D指示TBPS IC50 (μM)為1.0 μM至＜ 10 μM，且E意謂≥ 10 μM。表 III-1: 等效物及範疇
在申請專利範圍中，除非相反地指示或另外自上下文顯而易見，否則諸如「一(a/an)」及「該」之冠詞可意謂一或超過一。除非相反地指示或另外自上下文中顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群成員存在於給定產物或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則在該群組的一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本發明包括超過一個或所有的群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關的實施例。
此外，本發明涵蓋其中來自一或多條所列申請專利範圍之一或多個限制、要素、條款及描述性用語經引入另一條申請專利範圍中的所有變化、組合及排列。舉例而言，依附於另一申請專利範圍之任何申請專利範圍可經修改以包括在依附於同一基本申請專利範圍之任何其他申請專利範圍中可見的一或多個限制。在要素如所列，例如呈馬庫什(Markush)組格式呈現下，亦揭示要素之各子組，且可自該群組移除任何要素。應瞭解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含具體要素及/或特徵時，本發明或本發明態樣之某些實施例由所述要素及/或特徵組成或主要由所述要素及/或特徵組成。出於簡單之目的，彼等實施例尚未具體地以詞語闡述於本文中。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且准許包括額外要素或步驟。當給出範圍時，包括端點。此外，除非另外指示或另外自上下文中及一般技術者的理解顯而易知，否則表示為範圍之值可在本發明之不同實施例中採用所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則達到該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種頒予的專利、公開的專利申請案、期刊文章及其他出版物，以上所有者均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突，則應以本說明書為準。另外，本發明之屬於先前技術之任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為該等實施例經視為一般技術者所已知，所以其可經排除，即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除，無論是否與先前技術之存在相關。
熟習此項技術者最多使用常規實驗將認識到或能夠確定本文所述之特定實施例之許多等效物。本文所述之本發明實施例之範疇並不意欲限於以上描述，而是實際上如所附申請專利範圍中所闡述。一般技術者將瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍所定義之本發明之精神或範疇的情況下對本說明書進行各種改變及修改。

Claims (22)

  1. 一種式(II-Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，
    Figure 107146678-A0305-02-0281-7
     其中：n為1；R5為氫；R3為未經取代或經C1-3烷氧基取代之甲基；R6a、R6b、R12a、R12b、R16a及R16b中之各者為氫； R1為選自由以下組成之群：
    Figure 107146678-A0305-02-0281-13
    、
    Figure 107146678-A0305-02-0281-14
    、
    Figure 107146678-A0305-02-0281-23
    、
    Figure 107146678-A0305-02-0281-16
    、
    Figure 107146678-A0305-02-0281-18
    、
    Figure 107146678-A0305-02-0281-19
    、
    Figure 107146678-A0305-02-0281-20
    及
    Figure 107146678-A0305-02-0281-22
    ，其中 各R20獨立地為氫、-CN、-ORGA或C1-3烷基；各RGA獨立地為氫或C1-3烷基；及e為0、1或2；及其中
    Figure 107146678-A0305-02-0281-28
    表示單鍵。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R5 為相對於C19碳原子之順式位置之氫。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R5為相對於C19碳原子之反式位置之氫。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R3為甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1為
    Figure 107146678-A0305-02-0282-29
     其中各R20獨立地為氫、-CN、-ORGA或甲基；其中各RGA獨立地為氫或甲基；且e為0或1。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該式(II-Ia)之化合物為式(II-Ib)之化合物
    Figure 107146678-A0305-02-0283-8
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中R1為
    Figure 107146678-A0305-02-0283-9
     其中各R20獨立地為氫、-CN、-ORGA或甲基；其中各RGA獨立地為氫或甲基；且e為0或1。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中該式(II-Ia)之化合物為式(II-Ie)之化合物
    Figure 107146678-A0305-02-0284-10
     其中m為0或1；p為0或1；及各R32獨立地為鹵素、C1-3烷基或氰基。
  9. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其係選自：
    Figure 107146678-A0305-02-0284-1
    Figure 107146678-A0305-02-0285-2
    Figure 107146678-A0305-02-0286-3
    Figure 107146678-A0305-02-0287-4
    Figure 107146678-A0305-02-0288-5
     或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，以及醫藥學上可接受之賦形劑。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體之用途，其係用於製造治療CNS相關病症之藥物，其中該CNS相關病症為睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂症系列障礙、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、自閉症系列障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用障礙及/或戒斷症候群、耳鳴或持續性癲癇。
  12. 如請求項11之用途，其中該CNS相關病症為抑鬱症。
  13. 如請求項12之用途，其中該抑鬱症為產後抑鬱症。
  14. 如請求項11之用途，其中該CNS相關病症為嚴重抑鬱症。
  15. 如請求項14之用途，其中該嚴重抑鬱症為中度嚴重抑鬱症。
  16. 如請求項14之用途，其中該嚴重抑鬱症為重度嚴重抑鬱症。
  17. 如請求項11之用途，其中該CNS相關病症為癲癇發作。
  18. 如請求項11之用途，其中該CNS相關病症為震顫。
  19. 如請求項17之用途，其中該震顫為特發性震顫。
  20. 如請求項11之用途，其中該藥物係用於經口投與。
  21. 如請求項11或20之用途，其中該藥物係用於長期投與。
  22. 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體之用途，其係用於製造誘導個體之麻醉及/或鎮靜之藥物。
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