JP2023113862A - Cns障害の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】CNS障害の処置のための組成物および方法を提供すること。【解決手段】式(II-I):TIFF2023113862000219.tif5178の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。式(II-I)において、tは、1、2、または3であり;nは、0、1、または2であり;R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルである。【選択図】なし
Description
関連出願との相互参照
本願は、米国出願第62/734,718号(2018年9月21日出願)、米国出願第62/722,781号(2018年8月24日出願)、米国出願第62/620,095号(2018年1月22日出願)、米国出願第62/611,983号(2017年12月29日出願)、および米国出願第62/610,069号(2017年12月22日出願)に対する優先権を主張し、これらの各々の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
本願は、米国出願第62/734,718号(2018年9月21日出願)、米国出願第62/722,781号(2018年8月24日出願)、米国出願第62/620,095号(2018年1月22日出願)、米国出願第62/611,983号(2017年12月29日出願)、および米国出願第62/610,069号(2017年12月22日出願)に対する優先権を主張し、これらの各々の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、-70mVから-50mVへの電位の変化が生じる。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、-70mVから-50mVへの電位の変化が生じる。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
GABAレセプター複合体(GRC)の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるγアミノ酪酸(GABA)によって媒介される。脳内の最大40%のニューロンが、GABAを神経伝達物質として利用するので、GABAは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。GABAは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。GABAは、GRC上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがGRCの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる(すなわち、ニューロンの興奮性が低下する)。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性および覚醒レベルは低下する。
GRCは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、GABA、およびGABAのように作用するかまたはGABAの作用を増強する薬物(例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン(BZ)、例えば、Valium(登録商標))は、GRC上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、GRCは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドのための別個の部位を含むと示唆されている。例えば、Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.(1991)16:347-356を参照のこと。
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、3α-ヒドロキシ-5-還元型プレグナン-20-オンおよび3α-21-ジヒドロキシ-5-還元型プレグナン-20-オン(それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物)である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、1986年に認識された(Majewska,M.D.ら,Science 232:1004-1007(1986);Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987))。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された化合物が必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにCNS関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された化合物が必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
Lan,N.C.ら,Neurochem.Res.(1991)16:347-356
Majewska,M.D.ら,Science 232:1004-1007(1986)
Harrison,N.L.ら,J Pharmacol.Exp.Ther.241:346-353(1987)
例えば、GABA調節因子として作用するように設計された化合物を本明細書中に提供する。一部の実施形態では、かかる化合物は、CNS関連障害を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
一部の実施形態では、薬学的組成物は、本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む。
一部の実施形態では、CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、被験体に有効量の本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。一部の実施形態では、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/もしくは認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/もしくは離脱症候群、耳鳴、またはてんかん発作重積状態である。一部の実施形態では、CNS関連障害は、うつである。一部の実施形態では、CNS関連障害は、産後うつである。一部の実施形態では、CNS関連障害は、大うつ病性障害である。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
一部の実施形態では、化合物は、本明細書中の表I-1、表II-1、または表III-1で特定される化合物からなる群から選択される。
1つの局面において、本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)の薬学的に許容され得る塩を本明細書中に提供する。
1つの局面において、本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、GABAAレセプターに正または負の様式で作用する(effect)GABA調節因子として作用する。そのような化合物は、GABAAレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系(CNS)の興奮性の調節因子として、CNS活性を有すると予想される。
従って、別の局面において、CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与される。特定の実施形態において、この化合物は、長期投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I-X):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール,-SRX1、-N(RX1)2、-OC(=O)RX1、-OC(=O)ORX1、-OC(=O)SRX1、-OC(=O)N(RX1)2、-SC(=O)RX2、-SC(=O)ORX1、-SC(=O)SRX1、-SC(=O)N(RX1)2、-NHC(=O)RX1、-NHC(=O)ORX1、-NHC(=O)SRX1、-NHC(=O)N(RX1)2、-OS(=O)2RX2、-OS(=O)2ORX1、-S-S(=O)2RX2、-S-S(=O)2ORX1、-S(=O)RX2、-SO2RX2、または-S(=O)2ORX1であり、ここでRX1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRX1基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RX2の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であるか;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R19が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R19が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、置換もしくは非置換アルキルである、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、少なくとも1つの窒素原子を含む、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは二環式である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
式(I-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-I)において、
R3a、R2a、R6a、R6b、R11a、R11bは、項目1で定義されたとおりであり;
Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、ハロアルキル)、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリルであり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
R3aが、アルコキシまたは1~2個のハロ基(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1~6アルキルであり、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
式(I-I-A):
の化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
式(I-I-B):
の化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R3aが、非置換C1~6アルキルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R3aが、アルコキシで必要に応じて置換されたC1~6アルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R3aが、1個または2個のハロ(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1~6アルキルである、項目1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH3である、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R3aが、-CH3である、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R2aが、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである、項目1~16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R2aが、-CH3または-OCH3である、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R2aが、-OCH3である、項目1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R2aが、水素である、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R11aおよびR11bの両方が水素である、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、水素である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも2つが、水素である、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
Rm、Rn、およびRxの全てが、水素である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、ハロゲン、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、-CNである、項目1~25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、-S(=O)2RGAである、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
RGAが、-CH3である、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
RmおよびRxが、水素である、項目1~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
Rnが、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
Rnが、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1-2アルキルである、項目1~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
Rnが、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R2a、R11a、R11b、R6a、およびR6bが、水素である、項目1~33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn、およびRxの少なくとも3つが、水素である、項目1~34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn、およびRxの少なくとも4つが、水素である、項目1~35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn、およびRxの少なくとも5つが、水素である、項目1~36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
Rnが、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
Rnが、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1-2アルキルである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
Rnが、-CNである、項目1~39のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R3aが、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、ハロアルキル、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F)、またはアルコキシである、項目1~40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
前記化合物が、以下:
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目43)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目44)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の項目1~43のいずれか1項に記載の化合物、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目45)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記化合物が、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記化合物が、長期的に投与される、項目44に記載の方法。
(項目48)
式(II-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、またはR17bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R15a、R15b、R16a、およびR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1),-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目49)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル,-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48または49に記載の化合物。
(項目51)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
R2aおよびR2bの両方が水素である、項目48~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目54)
R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~53のいずれか1項に記載の化合物。
(項目55)
R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~54のいずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~56のいずれか1項に記載の化合物。
(項目58)
R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~57のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
R4aおよびR4bの両方が水素である、項目48~58のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~59のいずれか1項に記載の化合物。
(項目61)
R4aおよびR4bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~63のいずれか1項に記載の化合物。
(項目65)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目66)
R11aまたはR11bの両方が水素である、項目48~65のいずれか1項に記載の化合物。
(項目67)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~66のいずれか1項に記載の化合物。
(項目68)
R11aまたはR11bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~67のいずれか1項に記載の化合物。
(項目69)
R11aまたはR11bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~68のいずれか1項に記載の化合物。
(項目70)
R11aおよびR11bが一緒になってオキソを形成することができる、項目48~69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
R7aまたはR7bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~70のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R7aおよびR7bの両方が水素である、項目48~71のいずれか1項に記載の化合物。
(項目73)
R7aおよびR7bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目74)
R7aおよびR7bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~73のいずれか1項に記載の化合物。
(項目75)
R7aまたはR7bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~74のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
R5が、C19位に対してシス位の水素である、項目48~75のいずれか1項に記載の化合物。
(項目77)
R5が、C19位に対してトランス位の水素である、項目48~76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
R5が、C19位に対してシス位のメチルである、項目48~77のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
R5が、C19位に対してトランス位のメチルである、項目48~78のいずれか1項に記載の化合物。
(項目80)
tが、1である、項目48~79のいずれか1項に記載の化合物。
(項目81)
tが、2である、項目48~80のいずれか1項に記載の化合物。
(項目82)
nが、1である、項目48~81のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
nが、2である、項目48~82のいずれか1項に記載の化合物。
(項目84)
R3が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目48~83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目85)
R3が、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~84のいずれか1項に記載の化合物。
(項目86)
R3が、置換もしくは非置換アルキルである、項目48~85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目87)
R3が、水素である、項目48~86のいずれか1項に記載の化合物。
(項目88)
R3が、置換アルキルである、項目48~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目89)
R3が、非置換アルキルである、項目48~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項目90)
R3が、メチルである、項目48~89のいずれか1項に記載の化合物。
(項目91)
R19が、エチルである、項目48~90のいずれか1項に記載の化合物。
(項目92)
R19が、置換C2~C6アルキルである、項目48~91のいずれか1項に記載の化合物。
(項目93)
R19が、非置換C2~C6アルキルである、項目48~92のいずれか1項に記載の化合物。
(項目94)
R19が、置換C2~C6アルケニルである、項目48~93のいずれか1項に記載の化合物。
(項目95)
R19が、非置換C2~C6アルケニルである、項目48~94のいずれか1項に記載の化合物。
(項目96)
R19が、置換C2~C6アルキニルである、項目48~95のいずれか1項に記載の化合物。
(項目97)
R19が、非置換C2~C6アルキニルである、項目48~96のいずれか1項に記載の化合物。
(項目98)
R6aおよびR6bが独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目48~97のいずれか1項に記載の化合物。
(項目99)
R6aおよびR6bが独立して、水素または置換アルキルである、項目48~98のいずれか1項に記載の化合物。
(項目100)
R6aおよびR6bが独立して、水素または非置換アルキルである、項目48~99のいずれか1項に記載の化合物。
(項目101)
R6aおよびR6bの両方が水素である、項目48~100のいずれか1項に記載の化合物。
(項目102)
R6aが、ハロまたはアルキルであり、R6bが、水素である、項目48~101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目103)
R6aおよびR6bの両方がハロである、項目48~102のいずれか1項に記載の化合物。
(項目104)
R6aおよびR6bの両方がアルキルである、項目48~103のいずれか1項に記載の化合物。
(項目105)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~104のいずれか1項に記載の化合物。
(項目106)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~105のいずれか1項に記載の化合物。
(項目107)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~106のいずれか1項に記載の化合物。
(項目108)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目48~107のいずれか1項に記載の化合物。
(項目109)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~108のいずれか1項に記載の化合物。
(項目110)
R12aおよびR12bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~109のいずれか1項に記載の化合物。
(項目111)
R12aおよびR12bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~110のいずれか1項に記載の化合物。
(項目112)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目48~111のいずれか1項に記載の化合物。
(項目113)
R12aおよびR12bが一緒になってオキソを形成する、項目48~112のいずれか1項に記載の化合物。
(項目114)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~113のいずれか1項に記載の化合物。
(項目115)
R17bが、フッ素、ヒドロキシル、メチル、または水素であり、前記水素は、ジュウテリウムで必要に応じて置き換えることができる、項目48~114のいずれか1項に記載の化合物。
(項目116)
R1が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~115のいずれか1項に記載の化合物。
(項目117)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、項目48~116のいずれか1項に記載の化合物。
(項目118)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA;置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここで、RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、項目48~117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目119)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ia):
の化合物である、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目120)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ib)
の化合物である、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目121)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ic)
の化合物である、項目48に記載の化合物。
(項目122)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ie)
の化合物であり、
式(II-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、または3であり;
R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目123)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ig)
の化合物であり、
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目124)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Iga)
の化合物であり、
式(II-Iga)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目125)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ih)
の化合物であり、
式(II-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目126)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ii)
の化合物であり、
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目127)
項目48~126のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目128)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の項目48~127のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目129)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記CNS関連障害は、うつである、項目129に記載の方法。
(項目131)
前記CNS関連障害は、産後うつである、項目129に記載の方法。
(項目132)
前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目133)
前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目134)
前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目135)
式(III-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(III-I)において、
nは、0、1、または2であり;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R18は、置換アルキル、または非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、またはR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1,-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目136)
式(III-II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(III-II)において、
可変基R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bは、項目1の式III-Iに定義の通りであり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素、C1~C6置換アルキル、C2~C6非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
但し、nが0であり、R1がメチルであり、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bが水素である場合、R18は、置換C1~C6アルキル、非置換C3~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、ここでR18が置換メチルである場合、メチルは、ハロゲン、-CN、-NO2,-SO2H、-SO3H、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-C(=O)Raa、-C(O)H、-CO2H、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、ここでRaaの各々の存在は独立して、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が一緒になって3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、Rbbの各々の存在は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、または-C(=NRcc)ORaaから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目137)
R3aが、トリフルオロメチルではない、項目135に記載の化合物。
(項目138)
R18が、ハロゲン、シアノ、-CO2H、またはフェニルで置換されたアルキルである、項目135~137のいずれか1項に記載の化合物。
(項目139)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~138のいずれか1項に記載の化合物。
(項目140)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~139のいずれか1項に記載の化合物。
(項目141)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~140のいずれか1項に記載の化合物。
(項目142)
R2aおよびR2bの両方が水素である、項目135~141のいずれか1項に記載の化合物。
(項目143)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~142のいずれか1項に記載の化合物。
(項目144)
R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~143のいずれか1項に記載の化合物。
(項目145)
R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~144のいずれか1項に記載の化合物。
(項目146)
R18が、置換もしくは非置換C2~C6アルキルである、項目135~145のいずれか1項に記載の化合物。
(項目147)
R18が、置換C2~C6アルキルである、項目135~146のいずれか1項に記載の化合物。
(項目148)
R18が、非置換C2~C6アルキルである、項目135~147のいずれか1項に記載の化合物。
(項目149)
R18が、置換プロピルである、項目135~148のいずれか1項に記載の化合物。
(項目150)
R18が、置換ブチルである、項目135~149のいずれか1項に記載の化合物。
(項目151)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~150のいずれか1項に記載の化合物。
(項目152)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~151のいずれか1項に記載の化合物。
(項目153)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~152のいずれか1項に記載の化合物。
(項目154)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素である、項目135~153のいずれか1項に記載の化合物。
(項目155)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~154のいずれか1項に記載の化合物。
(項目156)
R1aまたはR1bの各々が、各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~155のいずれか1項に記載の化合物。
(項目157)
R1aまたはR1bが、各々独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~156のいずれか1項に記載の化合物。
(項目158)
R4aまたはR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~157のいずれか1項に記載の化合物。
(項目159)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~158のいずれか1項に記載の化合物。
(項目160)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~159のいずれか1項に記載の化合物。
(項目161)
R4aおよびR4bの両方が水素である、項目135~160のいずれか1項に記載の化合物。
(項目162)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~161のいずれか1項に記載の化合物。
(項目163)
R4aおよびR4bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~162のいずれか1項に記載の化合物。
(項目164)
R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~163のいずれか1項に記載の化合物。
(項目165)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~164のいずれか1項に記載の化合物。
(項目166)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~165のいずれか1項に記載の化合物。
(項目167)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~166のいずれか1項に記載の化合物。
(項目168)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素である、項目135~167のいずれか1項に記載の化合物。
(項目169)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~168のいずれか1項に記載の化合物。
(項目170)
R11aまたはR11bの各々が、各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~169のいずれか1項に記載の化合物。
(項目171)
R11aまたはR11bが、各々独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~170のいずれか1項に記載の化合物。
(項目172)
R15aまたはR15bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~171のいずれか1項に記載の化合物。
(項目173)
R15aまたはR15bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~172のいずれか1項に記載の化合物。
(項目174)
R7aまたはR7bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~173のいずれか1項に記載の化合物。
(項目175)
R7aおよびR7bの両方が水素である、項目135~174のいずれか1項に記載の化合物。
(項目176)
R7aおよびR7bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~175のいずれか1項に記載の化合物。
(項目177)
R7aおよびR7bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~176のいずれか1項に記載の化合物。
(項目178)
R7aまたはR7bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~177のいずれか1項に記載の化合物。
(項目179)
R5が、C19位に対してシス位の水素である、項目135~178のいずれか1項に記載の化合物。
(項目180)
R5が、C19位に対してトランス位の水素である、項目135~179のいずれか1項に記載の化合物。
(項目181)
R5が、C19位に対してシス位のメチルである、項目135~180のいずれか1項に記載の化合物。
(項目182)
R5が、C19位に対してトランス位のメチルである、項目135~181のいずれか1項に記載の化合物。
(項目183)
nが1である、またはnが0である、項目135~182のいずれか1項に記載の化合物。
(項目184)
nが、2である、項目135~183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目185)
R3aが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~184のいずれか1項に記載の化合物。
(項目186)
R3aが、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~185のいずれか1項に記載の化合物。
(項目187)
R3aが、置換もしくは非置換アルキルである、項目135~186のいずれか1項に記載の化合物。
(項目188)
R3aが、水素である、項目136~187のいずれか1項に記載の化合物。
(項目189)
R3aが、置換アルキルである、項目135~188のいずれか1項に記載の化合物。
(項目190)
R3aが、非置換アルキルである、項目135~189のいずれか1項に記載の化合物。(項目191)
R3aが、メチルである、項目135に記載の化合物。
(項目192)
R3aが、-CH2OMeである、項目135~191のいずれか1項に記載の化合物。(項目193)
R3aが、-CH2OEtである、項目135~192のいずれか1項に記載の化合物。(項目194)
R19が、エチルである、項目135~193のいずれか1項に記載の化合物。
(項目195)
R19が、水素である、項目135~194のいずれか1項に記載の化合物。
(項目196)
R19が、置換アルキルである、項目135~195のいずれか1項に記載の化合物。
(項目197)
R19が、非置換アルキルである、項目135~196のいずれか1項に記載の化合物。(項目198)
R19が、置換C2~C6アルキルである、項目135~197のいずれか1項に記載の化合物。
(項目199)
R19が、非置換C2~C6アルキルである、項目135~198のいずれか1項に記載の化合物。
(項目200)
R19が、置換C2~C6アルケニルである、項目135~199のいずれか1項に記載の化合物。
(項目201)
R19が、非置換C2~C6アルケニルである、項目135~200のいずれか1項に記載の化合物。
(項目202)
R19が、置換C2~C6アルキニルである、項目135~201のいずれか1項に記載の化合物。
(項目203)
R6aおよびR6bが独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~202のいずれか1項に記載の化合物。
(項目204)
R6aおよびR6bが独立して、水素または置換アルキルである、項目135~203のいずれか1項に記載の化合物。
(項目205)
R6aおよびR6bの両方が水素である、項目135~204のいずれか1項に記載の化合物。
(項目206)
R6aが、ハロまたはアルキルであり、R6bが、水素である、項目135~205のいずれか1項に記載の化合物。
(項目207)
R6aおよびR6bの両方がハロである、項目135~206のいずれか1項に記載の化合物。
(項目208)
R6aおよびR6bの両方がアルキルである、項目135~207のいずれか1項に記載の化合物。
(項目209)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~208のいずれか1項に記載の化合物。
(項目210)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~209のいずれか1項に記載の化合物。
(項目211)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~210のいずれか1項に記載の化合物。
(項目212)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目135~211のいずれか1項に記載の化合物。
(項目213)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~212のいずれか1項に記載の化合物。
(項目214)
R12aおよびR12bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~213のいずれか1項に記載の化合物。
(項目215)
R12aおよびR12bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~214のいずれか1項に記載の化合物。
(項目216)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目135~215のいずれか1項に記載の化合物。
(項目217)
R12aおよびR12bが一緒になってオキソを形成する、項目135~216のいずれか1項に記載の化合物。
(項目218)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~217のいずれか1項に記載の化合物。
(項目219)
R12aおよびR12bが、各々Hである、項目135~218のいずれか1項に記載の化合物。
(項目220)
R1が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~219のいずれか1項に記載の化合物。
(項目221)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である、項目135~220のいずれか1項に記載の化合物。
(項目222)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA;置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここで、RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である、項目135~221のいずれか1項に記載の化合物。
(項目223)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~222のいずれか1項に記載の化合物。
(項目224)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~223のいずれか1項に記載の化合物。
(項目225)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~224のいずれか1項に記載の化合物。
(項目226)
R16aおよびR16bの両方が水素である、項目135~225のいずれか1項に記載の化合物。
(項目227)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~226のいずれか1項に記載の化合物。
(項目228)
R16aおよびR16bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~227のいずれか1項に記載の化合物。
(項目229)
R16aおよびR16bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~228のいずれか1項に記載の化合物。
(項目230)
R18が、-CH(CH3)2である、項目135~229のいずれか1項に記載の化合物。
(項目231)
R18が、置換アルキルである、項目135~230のいずれか1項に記載の化合物。
(項目232)
前記アルキルが、-OCH3、-CH2CN、または-OCH(CH3)2で置換されている、項目231に記載の化合物。
(項目233)
R18が、プロピル、ブチル、t-ブチル、またはイソプロピル、またはエチルである、項目135~232のいずれか1項に記載の化合物。
(項目234)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ia)
の化合物である、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目235)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ib)
の化合物である、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目236)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ie)
の化合物であり、
式(III-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、2または3であり;
R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目237)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ig)
の化合物であり、
式(III-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目238)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ih)
の化合物であり、
式(III-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である、
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目239)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ii)
の化合物であり、
式(III-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目240)
項目135~239のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目241)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の項目135~240のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目242)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目241に記載の方法。
(項目243)
前記CNS関連障害は、うつである、項目241に記載の方法。
(項目244)
前記CNS関連障害は、産後うつである、項目241に記載の方法。
(項目245)
前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
(項目246)
前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
(項目247)
前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
従って、別の局面において、CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与される。特定の実施形態において、この化合物は、長期投与される。特定の実施形態において、この化合物は、例えば、連続的な静脈内注入によって連続投与される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I-X):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール,-SRX1、-N(RX1)2、-OC(=O)RX1、-OC(=O)ORX1、-OC(=O)SRX1、-OC(=O)N(RX1)2、-SC(=O)RX2、-SC(=O)ORX1、-SC(=O)SRX1、-SC(=O)N(RX1)2、-NHC(=O)RX1、-NHC(=O)ORX1、-NHC(=O)SRX1、-NHC(=O)N(RX1)2、-OS(=O)2RX2、-OS(=O)2ORX1、-S-S(=O)2RX2、-S-S(=O)2ORX1、-S(=O)RX2、-SO2RX2、または-S(=O)2ORX1であり、ここでRX1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRX1基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RX2の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であるか;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R19が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R19が、メチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、置換もしくは非置換アルキルである、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、少なくとも1つの窒素原子を含む、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R1が、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは二環式である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
式(I-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-I)において、
R3a、R2a、R6a、R6b、R11a、R11bは、項目1で定義されたとおりであり;
Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、ハロアルキル)、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリルであり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目9)
R3aが、アルコキシまたは1~2個のハロ基(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1~6アルキルであり、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
式(I-I-A):
の化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
式(I-I-B):
の化合物から選択される、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R3aが、非置換C1~6アルキルである、項目1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R3aが、アルコキシで必要に応じて置換されたC1~6アルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R3aが、1個または2個のハロ(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1~6アルキルである、項目1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH3である、項目1~14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
R3aが、-CH3である、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R2aが、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである、項目1~16のいずれか1項に記載の化合物。
(項目18)
R2aが、-CH3または-OCH3である、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R2aが、-OCH3である、項目1~18のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
R2aが、水素である、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R11aおよびR11bの両方が水素である、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、水素である、項目1~21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも2つが、水素である、項目1~22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
Rm、Rn、およびRxの全てが、水素である、項目1~23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、ハロゲン、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~24のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、-CNである、項目1~25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~26のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つが、-S(=O)2RGAである、項目1~27のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
RGAが、-CH3である、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
RmおよびRxが、水素である、項目1~29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
Rnが、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
Rnが、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1-2アルキルである、項目1~31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
Rnが、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R2a、R11a、R11b、R6a、およびR6bが、水素である、項目1~33のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn、およびRxの少なくとも3つが、水素である、項目1~34のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn、およびRxの少なくとも4つが、水素である、項目1~35のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn、およびRxの少なくとも5つが、水素である、項目1~36のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
Rnが、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである、項目1~37のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
Rnが、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1-2アルキルである、項目1~38のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
Rnが、-CNである、項目1~39のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R3aが、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、ハロアルキル、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F)、またはアルコキシである、項目1~40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
前記化合物が、以下:
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目43)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目44)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置するための方法であって、前記被験体に有効量の項目1~43のいずれか1項に記載の化合物、薬学的に受容可能な塩または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目45)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴である、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記化合物が、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される、項目44に記載の方法。
(項目47)
前記化合物が、長期的に投与される、項目44に記載の方法。
(項目48)
式(II-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、またはR17bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R15a、R15b、R16a、およびR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1),-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目49)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル,-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48または49に記載の化合物。
(項目51)
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
R2aおよびR2bの両方が水素である、項目48~51のいずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~52のいずれか1項に記載の化合物。
(項目54)
R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~53のいずれか1項に記載の化合物。
(項目55)
R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~54のいずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~55のいずれか1項に記載の化合物。
(項目57)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~56のいずれか1項に記載の化合物。
(項目58)
R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~57のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
R4aおよびR4bの両方が水素である、項目48~58のいずれか1項に記載の化合物。
(項目60)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~59のいずれか1項に記載の化合物。
(項目61)
R4aおよびR4bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~62のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~63のいずれか1項に記載の化合物。
(項目65)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~64のいずれか1項に記載の化合物。
(項目66)
R11aまたはR11bの両方が水素である、項目48~65のいずれか1項に記載の化合物。
(項目67)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~66のいずれか1項に記載の化合物。
(項目68)
R11aまたはR11bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~67のいずれか1項に記載の化合物。
(項目69)
R11aまたはR11bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~68のいずれか1項に記載の化合物。
(項目70)
R11aおよびR11bが一緒になってオキソを形成することができる、項目48~69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
R7aまたはR7bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~70のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
R7aおよびR7bの両方が水素である、項目48~71のいずれか1項に記載の化合物。
(項目73)
R7aおよびR7bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~72のいずれか1項に記載の化合物。
(項目74)
R7aおよびR7bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~73のいずれか1項に記載の化合物。
(項目75)
R7aまたはR7bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~74のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
R5が、C19位に対してシス位の水素である、項目48~75のいずれか1項に記載の化合物。
(項目77)
R5が、C19位に対してトランス位の水素である、項目48~76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
R5が、C19位に対してシス位のメチルである、項目48~77のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
R5が、C19位に対してトランス位のメチルである、項目48~78のいずれか1項に記載の化合物。
(項目80)
tが、1である、項目48~79のいずれか1項に記載の化合物。
(項目81)
tが、2である、項目48~80のいずれか1項に記載の化合物。
(項目82)
nが、1である、項目48~81のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
nが、2である、項目48~82のいずれか1項に記載の化合物。
(項目84)
R3が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目48~83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目85)
R3が、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~84のいずれか1項に記載の化合物。
(項目86)
R3が、置換もしくは非置換アルキルである、項目48~85のいずれか1項に記載の化合物。
(項目87)
R3が、水素である、項目48~86のいずれか1項に記載の化合物。
(項目88)
R3が、置換アルキルである、項目48~87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目89)
R3が、非置換アルキルである、項目48~88のいずれか1項に記載の化合物。
(項目90)
R3が、メチルである、項目48~89のいずれか1項に記載の化合物。
(項目91)
R19が、エチルである、項目48~90のいずれか1項に記載の化合物。
(項目92)
R19が、置換C2~C6アルキルである、項目48~91のいずれか1項に記載の化合物。
(項目93)
R19が、非置換C2~C6アルキルである、項目48~92のいずれか1項に記載の化合物。
(項目94)
R19が、置換C2~C6アルケニルである、項目48~93のいずれか1項に記載の化合物。
(項目95)
R19が、非置換C2~C6アルケニルである、項目48~94のいずれか1項に記載の化合物。
(項目96)
R19が、置換C2~C6アルキニルである、項目48~95のいずれか1項に記載の化合物。
(項目97)
R19が、非置換C2~C6アルキニルである、項目48~96のいずれか1項に記載の化合物。
(項目98)
R6aおよびR6bが独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目48~97のいずれか1項に記載の化合物。
(項目99)
R6aおよびR6bが独立して、水素または置換アルキルである、項目48~98のいずれか1項に記載の化合物。
(項目100)
R6aおよびR6bが独立して、水素または非置換アルキルである、項目48~99のいずれか1項に記載の化合物。
(項目101)
R6aおよびR6bの両方が水素である、項目48~100のいずれか1項に記載の化合物。
(項目102)
R6aが、ハロまたはアルキルであり、R6bが、水素である、項目48~101のいずれか1項に記載の化合物。
(項目103)
R6aおよびR6bの両方がハロである、項目48~102のいずれか1項に記載の化合物。
(項目104)
R6aおよびR6bの両方がアルキルである、項目48~103のいずれか1項に記載の化合物。
(項目105)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~104のいずれか1項に記載の化合物。
(項目106)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~105のいずれか1項に記載の化合物。
(項目107)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~106のいずれか1項に記載の化合物。
(項目108)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目48~107のいずれか1項に記載の化合物。
(項目109)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~108のいずれか1項に記載の化合物。
(項目110)
R12aおよびR12bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目48~109のいずれか1項に記載の化合物。
(項目111)
R12aおよびR12bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目48~110のいずれか1項に記載の化合物。
(項目112)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目48~111のいずれか1項に記載の化合物。
(項目113)
R12aおよびR12bが一緒になってオキソを形成する、項目48~112のいずれか1項に記載の化合物。
(項目114)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目48~113のいずれか1項に記載の化合物。
(項目115)
R17bが、フッ素、ヒドロキシル、メチル、または水素であり、前記水素は、ジュウテリウムで必要に応じて置き換えることができる、項目48~114のいずれか1項に記載の化合物。
(項目116)
R1が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目48~115のいずれか1項に記載の化合物。
(項目117)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、項目48~116のいずれか1項に記載の化合物。
(項目118)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA;置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここで、RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、項目48~117のいずれか1項に記載の化合物。
(項目119)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ia):
の化合物である、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目120)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ib)
の化合物である、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目121)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ic)
の化合物である、項目48に記載の化合物。
(項目122)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ie)
の化合物であり、
式(II-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、または3であり;
R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目123)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ig)
の化合物であり、
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目124)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Iga)
の化合物であり、
式(II-Iga)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目125)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ih)
の化合物であり、
式(II-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である、
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目126)
式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ii)
の化合物であり、
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;
項目48に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目127)
項目48~126のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目128)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の項目48~127のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目129)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記CNS関連障害は、うつである、項目129に記載の方法。
(項目131)
前記CNS関連障害は、産後うつである、項目129に記載の方法。
(項目132)
前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目133)
前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目134)
前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、項目129に記載の方法。
(項目135)
式(III-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(III-I)において、
nは、0、1、または2であり;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R18は、置換アルキル、または非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、またはR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1,-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目136)
式(III-II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(III-II)において、
可変基R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bは、項目1の式III-Iに定義の通りであり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素、C1~C6置換アルキル、C2~C6非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
但し、nが0であり、R1がメチルであり、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bが水素である場合、R18は、置換C1~C6アルキル、非置換C3~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、ここでR18が置換メチルである場合、メチルは、ハロゲン、-CN、-NO2,-SO2H、-SO3H、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-C(=O)Raa、-C(O)H、-CO2H、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、ここでRaaの各々の存在は独立して、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が一緒になって3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、Rbbの各々の存在は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、または-C(=NRcc)ORaaから選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目137)
R3aが、トリフルオロメチルではない、項目135に記載の化合物。
(項目138)
R18が、ハロゲン、シアノ、-CO2H、またはフェニルで置換されたアルキルである、項目135~137のいずれか1項に記載の化合物。
(項目139)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~138のいずれか1項に記載の化合物。
(項目140)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~139のいずれか1項に記載の化合物。
(項目141)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~140のいずれか1項に記載の化合物。
(項目142)
R2aおよびR2bの両方が水素である、項目135~141のいずれか1項に記載の化合物。
(項目143)
R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~142のいずれか1項に記載の化合物。
(項目144)
R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~143のいずれか1項に記載の化合物。
(項目145)
R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~144のいずれか1項に記載の化合物。
(項目146)
R18が、置換もしくは非置換C2~C6アルキルである、項目135~145のいずれか1項に記載の化合物。
(項目147)
R18が、置換C2~C6アルキルである、項目135~146のいずれか1項に記載の化合物。
(項目148)
R18が、非置換C2~C6アルキルである、項目135~147のいずれか1項に記載の化合物。
(項目149)
R18が、置換プロピルである、項目135~148のいずれか1項に記載の化合物。
(項目150)
R18が、置換ブチルである、項目135~149のいずれか1項に記載の化合物。
(項目151)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~150のいずれか1項に記載の化合物。
(項目152)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~151のいずれか1項に記載の化合物。
(項目153)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~152のいずれか1項に記載の化合物。
(項目154)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素である、項目135~153のいずれか1項に記載の化合物。
(項目155)
R1aまたはR1bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~154のいずれか1項に記載の化合物。
(項目156)
R1aまたはR1bの各々が、各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~155のいずれか1項に記載の化合物。
(項目157)
R1aまたはR1bが、各々独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~156のいずれか1項に記載の化合物。
(項目158)
R4aまたはR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~157のいずれか1項に記載の化合物。
(項目159)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~158のいずれか1項に記載の化合物。
(項目160)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~159のいずれか1項に記載の化合物。
(項目161)
R4aおよびR4bの両方が水素である、項目135~160のいずれか1項に記載の化合物。
(項目162)
R4aおよびR4bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~161のいずれか1項に記載の化合物。
(項目163)
R4aおよびR4bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~162のいずれか1項に記載の化合物。
(項目164)
R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~163のいずれか1項に記載の化合物。
(項目165)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~164のいずれか1項に記載の化合物。
(項目166)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~165のいずれか1項に記載の化合物。
(項目167)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~166のいずれか1項に記載の化合物。
(項目168)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素である、項目135~167のいずれか1項に記載の化合物。
(項目169)
R11aまたはR11bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~168のいずれか1項に記載の化合物。
(項目170)
R11aまたはR11bの各々が、各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~169のいずれか1項に記載の化合物。
(項目171)
R11aまたはR11bが、各々独立して、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~170のいずれか1項に記載の化合物。
(項目172)
R15aまたはR15bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~171のいずれか1項に記載の化合物。
(項目173)
R15aまたはR15bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~172のいずれか1項に記載の化合物。
(項目174)
R7aまたはR7bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~173のいずれか1項に記載の化合物。
(項目175)
R7aおよびR7bの両方が水素である、項目135~174のいずれか1項に記載の化合物。
(項目176)
R7aおよびR7bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~175のいずれか1項に記載の化合物。
(項目177)
R7aおよびR7bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~176のいずれか1項に記載の化合物。
(項目178)
R7aまたはR7bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~177のいずれか1項に記載の化合物。
(項目179)
R5が、C19位に対してシス位の水素である、項目135~178のいずれか1項に記載の化合物。
(項目180)
R5が、C19位に対してトランス位の水素である、項目135~179のいずれか1項に記載の化合物。
(項目181)
R5が、C19位に対してシス位のメチルである、項目135~180のいずれか1項に記載の化合物。
(項目182)
R5が、C19位に対してトランス位のメチルである、項目135~181のいずれか1項に記載の化合物。
(項目183)
nが1である、またはnが0である、項目135~182のいずれか1項に記載の化合物。
(項目184)
nが、2である、項目135~183のいずれか1項に記載の化合物。
(項目185)
R3aが、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~184のいずれか1項に記載の化合物。
(項目186)
R3aが、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~185のいずれか1項に記載の化合物。
(項目187)
R3aが、置換もしくは非置換アルキルである、項目135~186のいずれか1項に記載の化合物。
(項目188)
R3aが、水素である、項目136~187のいずれか1項に記載の化合物。
(項目189)
R3aが、置換アルキルである、項目135~188のいずれか1項に記載の化合物。
(項目190)
R3aが、非置換アルキルである、項目135~189のいずれか1項に記載の化合物。(項目191)
R3aが、メチルである、項目135に記載の化合物。
(項目192)
R3aが、-CH2OMeである、項目135~191のいずれか1項に記載の化合物。(項目193)
R3aが、-CH2OEtである、項目135~192のいずれか1項に記載の化合物。(項目194)
R19が、エチルである、項目135~193のいずれか1項に記載の化合物。
(項目195)
R19が、水素である、項目135~194のいずれか1項に記載の化合物。
(項目196)
R19が、置換アルキルである、項目135~195のいずれか1項に記載の化合物。
(項目197)
R19が、非置換アルキルである、項目135~196のいずれか1項に記載の化合物。(項目198)
R19が、置換C2~C6アルキルである、項目135~197のいずれか1項に記載の化合物。
(項目199)
R19が、非置換C2~C6アルキルである、項目135~198のいずれか1項に記載の化合物。
(項目200)
R19が、置換C2~C6アルケニルである、項目135~199のいずれか1項に記載の化合物。
(項目201)
R19が、非置換C2~C6アルケニルである、項目135~200のいずれか1項に記載の化合物。
(項目202)
R19が、置換C2~C6アルキニルである、項目135~201のいずれか1項に記載の化合物。
(項目203)
R6aおよびR6bが独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、項目135~202のいずれか1項に記載の化合物。
(項目204)
R6aおよびR6bが独立して、水素または置換アルキルである、項目135~203のいずれか1項に記載の化合物。
(項目205)
R6aおよびR6bの両方が水素である、項目135~204のいずれか1項に記載の化合物。
(項目206)
R6aが、ハロまたはアルキルであり、R6bが、水素である、項目135~205のいずれか1項に記載の化合物。
(項目207)
R6aおよびR6bの両方がハロである、項目135~206のいずれか1項に記載の化合物。
(項目208)
R6aおよびR6bの両方がアルキルである、項目135~207のいずれか1項に記載の化合物。
(項目209)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~208のいずれか1項に記載の化合物。
(項目210)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~209のいずれか1項に記載の化合物。
(項目211)
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~210のいずれか1項に記載の化合物。
(項目212)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目135~211のいずれか1項に記載の化合物。
(項目213)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~212のいずれか1項に記載の化合物。
(項目214)
R12aおよびR12bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~213のいずれか1項に記載の化合物。
(項目215)
R12aおよびR12bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~214のいずれか1項に記載の化合物。
(項目216)
R12aおよびR12bの両方が水素である、項目135~215のいずれか1項に記載の化合物。
(項目217)
R12aおよびR12bが一緒になってオキソを形成する、項目135~216のいずれか1項に記載の化合物。
(項目218)
R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~217のいずれか1項に記載の化合物。
(項目219)
R12aおよびR12bが、各々Hである、項目135~218のいずれか1項に記載の化合物。
(項目220)
R1が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~219のいずれか1項に記載の化合物。
(項目221)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である、項目135~220のいずれか1項に記載の化合物。
(項目222)
R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA;置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここで、RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である、項目135~221のいずれか1項に記載の化合物。
(項目223)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~222のいずれか1項に記載の化合物。
(項目224)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~223のいずれか1項に記載の化合物。
(項目225)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目135~224のいずれか1項に記載の化合物。
(項目226)
R16aおよびR16bの両方が水素である、項目135~225のいずれか1項に記載の化合物。
(項目227)
R16aおよびR16bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目135~226のいずれか1項に記載の化合物。
(項目228)
R16aおよびR16bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである、項目135~227のいずれか1項に記載の化合物。
(項目229)
R16aおよびR16bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である、項目135~228のいずれか1項に記載の化合物。
(項目230)
R18が、-CH(CH3)2である、項目135~229のいずれか1項に記載の化合物。
(項目231)
R18が、置換アルキルである、項目135~230のいずれか1項に記載の化合物。
(項目232)
前記アルキルが、-OCH3、-CH2CN、または-OCH(CH3)2で置換されている、項目231に記載の化合物。
(項目233)
R18が、プロピル、ブチル、t-ブチル、またはイソプロピル、またはエチルである、項目135~232のいずれか1項に記載の化合物。
(項目234)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ia)
の化合物である、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目235)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ib)
の化合物である、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目236)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ie)
の化合物であり、
式(III-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;
pは、0、1、2または3であり;
R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目237)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ig)
の化合物であり、
式(III-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目238)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ih)
の化合物であり、
式(III-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である、
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目239)
式(III-I)の前記化合物が、式(III-Ii)
の化合物であり、
式(III-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;
項目135または136に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目240)
項目135~239のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目241)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の項目135~240のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法。
(項目242)
前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目241に記載の方法。
(項目243)
前記CNS関連障害は、うつである、項目241に記載の方法。
(項目244)
前記CNS関連障害は、産後うつである、項目241に記載の方法。
(項目245)
前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
(項目246)
前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
(項目247)
前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、項目241に記載の方法。
発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えば、GABAAレセプター調節因子として作用するように設計された化合物を提供する。ある特定の実施形態において、かかる化合物は、CNS関連障害(例えば、本明細書中に記載の障害、例えば、産後うつまたは大うつ病性障害などのうつ)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
定義
化学的定義
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えば、GABAAレセプター調節因子として作用するように設計された化合物を提供する。ある特定の実施形態において、かかる化合物は、CNS関連障害(例えば、本明細書中に記載の障害、例えば、産後うつまたは大うつ病性障害などのうつ)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
異性体(例えば、立体異性体)は、当業者に公知の方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
本明細書中で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない(すなわち、エナンチオマー過剰)。換言すれば、「S」型の化合物は、「R」型の化合物を実質的に含まず、従って「R」型のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」とは、化合物が、75重量%超、80重量%超、85重量%超、90重量%超、91重量%超、92重量%超、93重量%超、94重量%超、95重量%超、96重量%超、97重量%超、98重量%超、98.5重量%超、99重量%超、99.2重量%超、99.5重量%超、99.6重量%超、99.7重量%超、99.8重量%超または99.9重量%超のエナンチオマーを含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物の全てのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書中で提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なR-位置/中心/炭素化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤および約10%のエナンチオマー的に純粋なR-化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なR-化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約95重量%のR-化合物および多くとも約5重量%のS-化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なS-化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約90%の賦形剤および約10%のエナンチオマー的に純粋なS-化合物を含み得る。特定の実施形態において、このような組成物中のエナンチオマー的に純粋なS-化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約95重量%のS-化合物および多くとも約5重量%のR-化合物を含み得る。特定の実施形態において、活性成分は、少量の賦形剤もしくはキャリアと共に製剤化され得るか、または賦形剤もしくはキャリアなしで製剤化され得る。
用語「ジアステレオマー的に純粋な」は、化合物が75重量%を超える、80重量%を超える、85重量%を超える、90重量%を超える、91重量%を超える、92重量%を超える、93重量%を超える、94重量%を超える、95重量%を超える、96重量%を超える、97重量%を超える、98重量%を超える、98.5重量%を超える、99重量%を超える、99.2重量%を超える、99.5重量%を超える、99.6重量%を超え
る、99.7重量%を超える、99.8重量%を超える、または99.9重量%を超える
単一のジアステレオマーを含むことを意味する。ジアステレオマー純度およびエナンチオマー純度の決定方法は、当該分野で周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる任意の分析方法(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)など)によって決定することができる。
る、99.7重量%を超える、99.8重量%を超える、または99.9重量%を超える
単一のジアステレオマーを含むことを意味する。ジアステレオマー純度およびエナンチオマー純度の決定方法は、当該分野で周知である。ジアステレオマー純度は、化合物とそのジアステレオマーとを定量的に区別することができる任意の分析方法(高速液体クロマトグラフィー(HPLC)など)によって決定することができる。
「立体異性体」:同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序または空間における原子配置の点で異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間における原子配置の点で異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、そして互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有する場合、それは、4個の異なる基に結合しており、一組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置により特徴付けられ得、そしてカーンおよびプレローグのRおよびS順序付けルールによって表されるか、あるいは分子が偏光面を回転させる方法によって表され、そして右旋性または左旋性(すなわち、それぞ
れ(+)または(-)-異性体)と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
れ(+)または(-)-異性体)と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物としてのいずれかで存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
冠詞「a」および「an」は、その冠詞の文法上の目的語が1つまたはそれより多い(すなわち、少なくとも1つである)ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ(an analogue)」は、1つのアナログまたは1つより多いアナログを意味する。
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「C1~6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1~6、C1~5、C1~4、C1~3、C1~2、C2~6、C2~5、C2~4、C2~3、C3~6、C3~5、C3~4、C4~6、C4~5、およびC5~6のアルキルを包含すると意図される。
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」とは、1~20個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル(「C1~20アルキル」)のことを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~12個の炭素原子を有する(「C1~12アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~10個の炭素原子を有する(「C1~10アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~9個の炭素原子を有する(「C1~9アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~8個の炭素原子を有する(「C1~8アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~7個の炭素原子を有する(「C1~7アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~6個の炭素原子を有する(本明細書中で「低級アルキル」とも称される「C1~6アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~5個の炭素原子を有する(「C1~5アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~4個の炭素原子を有する(「C1~4アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~3個の炭素原子を有する(「C1~3アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個~2個の炭素原子を有する(「C1~2アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキル」)。C1~6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)およびn-ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1~10アルキル(例えば、-CH3)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1~10アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)、またはi-Bu(-CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
「アルキレン」とは、2つの水素が除去されて2価のラジカルが生じたアルキル基のことを指し、置換または非置換であり得る。非置換アルキレン基としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、ペンチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、およびヘキシレン(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な、例えば、1つもしくはそれより多くのアルキル(メチル)基で置換された置換アルキレン基としては、置換メチレン(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、置換エチレン(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、置換プロピレン(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、および-CH2CH2C(CH3)2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。炭素の範囲または数が特定のアルキレン基に与えられている場合、前述の範囲または数は、2価の炭素直鎖中の炭素の範囲または数を指すと理解される。アルキレン基は、1つもしくはそれより多くの本明細書中に記載の置換基で置換されていてもよいし、非置換でもよい。
「アルケニル」とは、2個~20個の炭素原子、および1個またはそれより多くの炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素-炭素二重結合)を有し、必要に応じて1個またはそれより多くの炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素-炭素三重結合)を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2~20アルケニル」)のことを指す。ある特定の実施形態において、アルケニルは、いずれの三重結合も含まない。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~10個の炭素原子を有する(「C2~10アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素-炭素二重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブテニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブテニル)。C2~4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基、例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2~10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2~10アルケニルである。
「アルキニル」とは、2個~20個の炭素原子、1個またはそれより多くの炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素-炭素三重結合)、および必要に応じて、1個またはそれより多くの炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3または4個の炭素-炭素二重結合)を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル(「C2~20アルキニル」)のことを指す。ある特定の実施形態において、アルケニルは、いずれの二重結合も含まない。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~10個の炭素原子を有する(「C2~10アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~9個の炭素原子を有する(「C2~9アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~8個の炭素原子を有する(「C2~8アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~7個の炭素原子を有する(「C2~7アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~6個の炭素原子を有する(「C2~6アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~5個の炭素原子を有する(「C2~5アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~4個の炭素原子を有する(「C2~4アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個~3個の炭素原子を有する(「C2~3アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つもしくはそれより多くの炭素-炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブチニル)。C2~4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2~6アルケニル基の例としては、上述のC2~4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2~10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2~10アルキニルである。
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、親鎖内に1個もしくはそれより多くの(例えば、1、2、3、または4個の)ヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含み、ここで、この1個もしくはそれより多くのヘテロ原子は親炭素鎖内の隣接炭素原子の間に挿入されており、そして/または1つもしくはそれより多くのヘテロ原子が炭素原子と親分子との間(すなわち、結合点の間)に挿入されている、本明細書中に定義のアルキル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、1~10個の炭素原子および1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~10アルキル」)のことを指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~9個の炭素原子および1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~9アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~8個の炭素原子および1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~8アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~7個の炭素原子および1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~7アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~6個の炭素原子および1、2、または3個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC1~6アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~5個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~5アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~4個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~4アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~3個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~3アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1~2個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1~2アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC1アルキル」)である。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、2~6個の炭素原子および1または2個のヘテロ原子を有する飽和基(「ヘテロC2~6アルキル」)である。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各々の存在は独立して、非置換(「非置換ヘテロアルキル」)であるか、1つもしくはそれより多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1~10アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1~10アルキルである。
「アリール」とは、6~14個の環炭素原子および0個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式(例えば、二環式もしくは三環式)の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6、10または14個のπ電子を有する)のラジカル(「C6~14アリール」)のことを指す。一部の実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。一部の実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。一部の実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレン由来の基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基として、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換アリール」)。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6~14アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換C6~14アリールである。
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1~C8アルコキシおよびアミノから選択される、1つまたはそれより多くの基で置換される。
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる:
ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5~8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリールまたは置換5~10員ヘテロアリールである。
ここで、R56およびR57の一方は、水素であり得、R56およびR57の少なくとも1つは、各々独立して、C1~C8アルキル、C1~C8ハロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、C1~C8アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COOアルキル、COOアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、SOアルキル、SO2アルキル、Sアリール、SOアリール、SO2アリールから選択されるか;またはR56およびR57は、連結されて、5~8個の原子(必要に応じて、N、OまたはSの群から選択される1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含む)の環式環(飽和または不飽和)を形成し得る。R60およびR61は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C1~C4ハロアルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、置換C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリールまたは置換5~10員ヘテロアリールである。
「縮合アリール」とは、第2のアリール環もしくはヘテロアリール環またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と2個の環炭素を共有するアリールのことを指す。
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~10員の単環式または二環式の4n+2芳香環系(例えば、環状の配列において共有される6または10π電子を有する)のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。1つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つまたはそれより多くのアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環メンバーの数を指摘する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)上に存在し得る。
一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~10員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~8員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~6員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロアリール」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。4個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。3または4個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下の式:
が挙げられ、ここで、各Zは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリールおよび5~10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、ここで、各Zは、カルボニル、N、NR65、OおよびSから選択され;R65は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリールおよび5~10員ヘテロアリールである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に3~10個の環炭素原子(「C3~10カルボシクリル」)および0個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルのことを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3個~8個の環炭素原子を有する(「C3~8カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3個~6個の環炭素原子を有する(「C3~6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3個~6個の環炭素原子を有する(「C3~6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10カルボシクリル」)。例示的なC3~6カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~8カルボシクリル基としては、上述のC3~6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なC3~10カルボシクリル基としては、上述のC3~8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3~10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3~10カルボシクリルである。
一部の実施形態において、「カルボシクリル」は、3~10個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基(「C3~10シクロアルキル」)である。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、3個~8個の環炭素原子を有する(「C3~8シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、3個~6個の環炭素原子を有する(「C3~6シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、5~6個の環炭素原子を有する(「C5~6シクロアルキル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5~10シクロアルキル」)。C5~6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3~6シクロアルキル基の例としては、上述のC5~6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3~8シクロアルキル基の例としては、上述のC3~6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない(「非置換シクロアルキル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換シクロアルキル」)。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3~10シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3~10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する3~10員の非芳香環系のラジカルのことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「3~10員ヘテロシクリル」)。1つまたはそれより多くの窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系(「単環式ヘテロシクリル」)または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式ヘテロシクリル」))であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1つまたはそれより多くのヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が1つまたはそれより多くのアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロシクリル」)か、または1つもしくはそれより多くの置換基で置換される(「置換ヘテロシクリル」)。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3~10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3~10員ヘテロシクリルである。
一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的な3員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な4員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル-2,5-ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン-2-オンが挙げられるがこれらに限定されない。3個のヘテロ原子を含む例示的な5員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含む例示的な6員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含む例示的な8員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。C6アリール環に縮合された例示的な5員ヘテロシクリル基(本明細書中で5,6-二環式複素環式環とも称される)としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な6員ヘテロシクリル基(本明細書中で6,6-二環式複素環式環とも称される)としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも1つの窒素原子を含む4~7員の非芳香族環式基のことを意味し、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン(例えば、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、および4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、2-ピロリジニルおよび3-ピロリジニル)、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびN-アルキルピペラジン(N-メチルピペラジンなど)である。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン、およびピペラゾンが挙げられる。
化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用する場合の「ヘテロ」は、化合物または基中の1つもしくはそれより多くの炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子に置き換えられていることを意味する。ヘテロを、上記のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る(例えば、1~5個、特に1~3個のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、およびシクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニル)。
「アシル」とは、-C(O)R20ラジカルのことを指し、ここで、R20は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、R20が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル(-CHO)、アセチル(-C(=O)CH3)、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル(-C(=O)Ph)、ベンジルカルボニル(-C(=O)CH2Ph)、--C(O)-C1-C8アルキル、-C(O)-(CH2)t(C6-C10アリール)、-C(O)-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10シクロアルキル)および-C(O)-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)(tは、0~4の整数である)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、R21は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;またはC3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、アリールアルキル、5~10員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルもしくは非置換C1~C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)である。
「アルコキシ」とは、-OR29基のことを指し、ここで、R29は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよび1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、1~6個の炭素原子を有する。さらなる特定のアルコキシ基は、1個~4個の炭素原子を有する。
ある特定の実施形態において、R29は、アミノ、置換アミノ、C6~C10アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、ハロゲン、5~10員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル-S(O)-、アリール-S(O)-、アルキル-S(O)2-およびアリール-S(O)2-からなる群より選択される1個またはそれより多くの置換基、例えば、1~5個の置換基、特に、1~3個の置換基、特に、1個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、-O-(CH2)t(C6~C10アリール)、-O-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-O-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)および-O-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0~4の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CH2OHおよび-OCH2CH2NMe2である。
「アミノ」とは、-NH2ラジカルのことを指す。
「オキソ基」とは、-C(=O)-を指す。
「置換アミノ」とは、式-N(R38)2のアミノ基のことを指し、ここで、R38は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、R38の少なくとも1つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各R38は、独立して、水素、C1~C8アルキル、C3~C8アルケニル、C3~C8アルキニル、C6~C10アリール、5~10員ヘテロアリール、4~10員ヘテロシクリルもしくはC3~C10シクロアルキル;またはハロもしくはヒドロキシで置換されたC1~C8アルキル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3~C8アルケニル;ハロもしくはヒドロキシで置換されたC3~C8アルキニル、あるいは-(CH2)t(C6~C10アリール)、-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)または-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)から選択され、ここで、tは、0~8の整数であり、それらの各々は、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか;あるいは両方のR38基が一緒になって、アルキレン基を形成する。
例示的な「置換アミノ」基としては、-NR39-C1~C8アルキル、-NR39-(CH2)t(C6~C10アリール)、-NR39-(CH2)t(5~10員ヘテロアリール)、-NR39-(CH2)t(C3~C10シクロアルキル)および-NR39-(CH2)t(4~10員ヘテロシクリル)が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、tは、0~4、例えば、1または2の整数であり、各R39は、独立して、HまたはC1~C8アルキルを表し;存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得;存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換C1~C4アルキル、ハロ、非置換C1~C4アルコキシ、非置換C1~C4ハロアルキル、非置換C1~C4ヒドロキシアルキルまたは非置換C1~C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
「カルボキシ」とは、-C(O)OHラジカルのことを指す。
「シアノ」とは、-CNラジカルのことを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、およびヨード(I)のことを指す。特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ハロアルキル」とは、アルキル基が1つもしくはそれより多くのハロゲンで置換されているアルキルラジカルのことを指す。典型的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ジブロモエチル、トリブロモメチル、およびテトラフルオロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシ」とは、ラジカル-OHのことを指す。
「ニトロ」とは、-NO2ラジカルのことを指す。
「チオケト」とは、=S基のことを指す。
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基(例えば、炭素または窒素原子)に存在する少なくとも1つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換(例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの)を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の1つまたはそれより多くの置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の2つまたはそれより多くの位置が置換されるとき、それらの置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による置換を含むと企図される。本発明は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3
+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換されるか;または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbまたは=NORccで置き換えられ;
Raaの各存在は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3
+X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成することができ;
Reeの各存在は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3
+X-、-NH(C1~6アルキル)2
+X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3
+X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3 -C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか、または2つのジェミナルRgg置換基は一緒になって=Oまたは=Sを形成することができ;ここで、X-は、対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第4級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F-、Cl-、Br-、I-)、NO3
-、ClO4
-、OH-、H2PO4
-、HSO4
-、スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10-カンファースルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホネート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホネートなど)およびカルボキシレートイオン(例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど)が挙げられる。
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明および特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
他の定義 本明細書中で使用される場合、用語「調節」とは、GABAAレセプター機能の阻害または相乗作用のことを指す。「調節因子」(例えば、調節因子化合物)は、例えば、GABAAレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストであり得る。
「薬学的に受容可能な」とは、連邦もしくは州政府の規制当局、または米国以外の国の対応する当局によって承認されているかまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方または動物(より具体的には、ヒト)で使用するための他の一般に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、そして親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩のことを指す。特に、このような塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩および無機塩基付加塩または有機塩基付加塩であり得る。具体的には、このような塩としては、(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される;もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩;あるいは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるか;または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としてはさらに、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;および化合物が塩基性官能基を含む場合には、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。用語「薬学的に受容可能なカチオン」とは、酸性官能基の受容可能なカチオン性対イオンのことを指す。このようなカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1-79を参照のこと。
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本発明の治療活性薬剤に変換される治療不活性化合物を含むことが意図される。プロドラッグの1つの作製方法は、生理学的条件にて標的にされたインビボの作用部位で加水分解されるか切断されて所望の分子を放出し、その後その治療効果をもたらす選択部分を設計することである。特定の実施形態において、プロドラッグは、被験体の酵素活性によって変換される。
一部の実施形態では、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物はプロドラッグであり、ここで、プロドラッグは、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)に示される通りのC3ヒドロキシ上に切断可能な部分を含む。「互変異性体」とは、交換可能な形態の特定の化合物構造の化合物であって、そして水素原子および電子の変位が変動する化合物のことを指す。従って、2つの構造は、π電子および原子(通常はH)の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかによる処理によって迅速に相互変換されるので互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基の存在下で同様に形成されるフェニルニトロメタンの酸形態およびニトロ形態である。互変異性体は、目的の化合物の最適な化学的反応性および生物学的活性の獲得に関連し得る。
投与が企図された「被験体」としては、ヒト(すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体(例えば、乳児、小児、青年)または成人被験体(例えば、若年成人、中年成人または高齢成人)の男性または女性)および/または非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび/またはイヌ)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(ヒドロキシル保護基とも称される)である。酸素保護基としては、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2(ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書中で定義されるとおりである)が挙げられるが、これらに限定されない。酸素保護基は、当該分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシルメチル(MOM)、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、ベンジル(Bn)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、メタンスルホネート(メシレート)、およびトシレート(Ts)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(チオール保護基とも称される)である。硫黄保護基としては、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2が挙げられるが、これらに限定されず、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書中で定義されるとおりである。硫黄保護基は当該分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基(本明細書中で窒素保護基とも称される)である。アミノ保護基としては、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)ORaa、-C(=O)N(Rcc)2、-S(=O)2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1~10アルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールの各々は独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは、本明細書中で定義されるとおりである。アミノ保護基は当該分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的なアミノ保護基としては、アミド基(例えば、-C(=O)Raa)(ホルムアミドおよびアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない);カルバメート基(例えば、-C(=O)ORaa)(9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、t-ブチルカルバメート(BOC)、およびベンジルカルバメート(Cbz)が挙げられるが、これらに限定されない);スルホンアミド基(例えば、-S(=O)2Raa)(p-トルエンスルホンアミド(Ts)、メタンスルホンアミド(Ms)、およびN-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する(treat)」、「処置する(treating)」および「処置(treatment)」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為を想定する。一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するため、例えば、CNS関連障害を処置するために充分な量のことを指し、麻酔または鎮静を誘導するために充分である。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、体重、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する1つまたはそれより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
代替の実施形態において、本発明は、被験体が特定の疾患、障害または状態に罹患する前の予防としての、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る組成物の投与を企図する。本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する1つもしくはそれより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
本明細書中で使用される場合、「エピソード性投薬レジメン」は、式(I-X、I-I、II-I、III-I、またはIII-II)の化合物または式(I-X、I-I、II-I、III-I、またはIII-II)の化合物を含む組成物を、障害またはその症状の診断(例えば、うつ、大うつ病性障害、双極性うつ、不安、または産後うつのエピソードの診断または症状)に対応して限定した期間にわたって被験体に投与する投薬レジメンである。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。一部の実施形態では、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。一部の実施形態では、化合物は、個別の投薬単位(各単位は、式(I-X、I-I、II-I、III-I、またはIII-II)の化合物および1つもしくはそれより多くの適切な薬学的賦形剤を含む)として製剤化される。一部の実施形態では、エピソード性投薬レジメンの期間は、数週間(例えば、約8週間)である。本明細書中で定義されるような長期投与と対照的に、化合物のエピソード性投薬は、障害(例えば、うつまたはその症状)の診断に対応して限定した期間(例えば、約2週間~約8週間)にわたって行う。一部の実施形態では、発症時投薬は、数週間(例えば、約2週間~約6週間)にわたって1日1回実施する。1つの実施形態では、エピソード性投薬の期間は、2週間である。一部の実施形態では、1つより多くのエピソード性投薬レジメン(例えば、被験体の生涯にわたって2またはそれより多くのエピソード性レジメン)が、被験体に投与される。 化合物
本明細書中に記載の式は、特定の炭素原子(C17、C3、C19など)を参照し得ると認識すべきである。これらの参照は、以下に示す当該産業で公知であり使用されるステロイド命名法に従った炭素原子の位置に基づく:
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例えば、C17とは、17位の炭素のことを指し、C3とは、3位の炭素のことを指す。
。
例えば、C17とは、17位の炭素のことを指し、C3とは、3位の炭素のことを指す。
本明細書に記載されるように、1つの局面において、本発明は、式(I-X):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-SRX1、-N(RX1)2、-OC(=O)RX1、-OC(=O)ORX1、-OC(=O)SRX1、-OC(=O)N(RX1)2、-SC(=O)RX2、-SC(=O)ORX1、-SC(=O)SRX1、-SC(=O)N(RX1)2、-NHC(=O)RX1、-NHC(=O)ORX1、-NHC(=O)SRX1、-NHC(=O)N(RX1)2、-OS(=O)2RX2、-OS(=O)2ORX1、-S-S(=O)2RX2、-S-S(=O)2ORX1、-S(=O)RX2、-SO2RX2、または-S(=O)2ORX1であり、ここでRX1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRX1基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RX2の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であるか;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式(I-X)において、
pは、0、1、または2であり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-SRX1、-N(RX1)2、-OC(=O)RX1、-OC(=O)ORX1、-OC(=O)SRX1、-OC(=O)N(RX1)2、-SC(=O)RX2、-SC(=O)ORX1、-SC(=O)SRX1、-SC(=O)N(RX1)2、-NHC(=O)RX1、-NHC(=O)ORX1、-NHC(=O)SRX1、-NHC(=O)N(RX1)2、-OS(=O)2RX2、-OS(=O)2ORX1、-S-S(=O)2RX2、-S-S(=O)2ORX1、-S(=O)RX2、-SO2RX2、または-S(=O)2ORX1であり、ここでRX1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRX1基が一緒になって、置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RX2の各々の存在は独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;
R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であるか;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである。
特定の実施形態において、R19は、式(I-X)の化合物中の水素であり;特定の実施形態において、R19は、式(I-X)の化合物中のメチルである。
特定の実施形態において、R1は、式(I-X)の化合物中の置換もしくは非置換(unsubstitued)アルキルである。
特定の実施形態において、R1は、式(I-X)の化合物中の置換もしくは非置換(unsubstitued)ヘテロアリールである。
特定の実施形態において、R1は、置換もしくは非置換(unsubstitued)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、式(I-X)の化合物中に少なくとも1つの窒素原子を含む。
特定の実施形態において、R1は、置換もしくは非置換(unsubstitued)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、式(I-X)の化合物中の二環である。
1つの局面において、本発明は、式(I-I):
の化合物19-ノルC3,3-二置換C21-ピラゾリルおよびその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-I)において、
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であり;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンであり;Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)であり;RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル(heterocylyl)環またはヘテロアリール環を形成する、化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。
の化合物19-ノルC3,3-二置換C21-ピラゾリルおよびその薬学的に受容可能な塩であって、
式(I-I)において、
R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり;R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルであり、R11bは水素であり;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンであり;Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)であり;RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル(heterocylyl)環またはヘテロアリール環を形成する、化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。
ある特定の実施形態において、式(I-I)の19-ノル C3,3-二置換C21-ピラゾリルにおけるR3aは、アルコキシまたは1~2個のハロ基(例えば、フルオロ)で必要に応じて置換されたC1~6アルキルであるか、またはRm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、ハロゲン(例えば、-F、-Cl、-Br)、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-SRGA、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3、-CH2CH3、ハロアルキル、例えば、-CF3)であり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキルである。
前述の説明に基づいて、式(I-I)のステロイドが3,3-二置換19-ノル化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含み、ここで、化合物のA/B環系がシス(式(I-I-A)中に提供されるように)であり、ここで化合物のA/B環系がトランス(式(I-I-B)に提供されるように)であると理解される:
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式(I-X)または式(I-1)のR3a基
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式(I-X)または式(I-1)のR3a基
本明細書中で一般的に定義されるように、R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルである。
特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1~2アルキル、置換もしくは非置換C2~3アルキル、置換もしくは非置換C3~4アルキル、置換もしくは非置換C4~5アルキル、または置換もしくは非置換C5~6アルキルである。例示的なR3aC1~6アルキル基としては、置換もしくは非置換のメチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)、n-ヘキシル(C6)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、もしくはそれより多くのフルオロ基で置換されているC1~6アルキル(例えば、-CF3、-CH2F、-CHF2、ジフルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれより多くのクロロ基で置換されているC1~6アルキル(例えば、-CH2Cl、-CHCl2)、およびアルコキシ基で置換されているC1~6アルキル(例えば、-CH2OCH3および-CH2OCH2CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、R3aは、置換C1~6アルキルである(例えば、R3aは、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである)。特定の実施形態において、R3aは、Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。
特定の実施形態において、R3aは、非置換C1~3アルキルである(例えば、R3aは、-CH3、-CH2CH3、または-CH2CH2CH3である)。
特定の実施形態において、R3aは、1つもしくはそれより多くのフッ素原子で置換されているC1~6アルキルである(例えば、R3aは、-CH2F、-CHF2、または-CF3である)。特定の実施形態において、R3aは、1つまたは2つのフッ素原子で置換されているC1~6アルキルである(例えば、R3aは、-CH2Fまたは-CHF2である)。
特定の実施形態において、R3aは、1つもしくはそれより多くの-ORA1基で置換されているC1~6アルキルであり、ここでRA1は、水素または置換もしくは非置換(unsubstitued)アルキルである。特定の実施形態において、R3aは、-CH2ORA1であり、例えば、ここでRA1は、例えば、式-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、または-CH2OCH2CH2CH3のR3a基を得るための水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2CH2CH3である。
特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、例えば、置換もしくは非置換C2~3アルケニル、置換もしくは非置換C3~4アルケニル、置換もしくは非置換C4~5アルケニル、または置換もしくは非置換C5~6アルケニルである。特定の実施形態において、R3aは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つもしくはそれより多くの置換基で置換されているエテニル(C2)、プロペニル(C3)、またはブテニル(C4)である。特定の実施形態において、R3aは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシで置換されているエテニル、プロペニル、またはブテニルである。特定の実施形態において、R3aは、エテニルである。
特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、例えば、置換もしくは非置換C2~3アルキニル、置換もしくは非置換C3~4アルキニル、置換もしくは非置換C4~5アルキニル、または置換もしくは非置換C5~6アルキニルである。特定の実施形態において、R3aは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル(例えば、CF3)、アルコキシアルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル)、またはヒドロキシルで置換されているエチニル、プロピニル、またはブチニルである。特定の実施形態において、R3aは、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、およびプロピニル、フルオロプロピニル、およびクロロエチニルからなる群から選択される。特定の実施形態において、R3aは、非置換であるか、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換カルボシクリル、および置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択される1つもしくはそれより多くの置換基で置換されているエチニル(C2)、プロピニル(C3)、またはブチニル(C4)である。特定の実施形態において、R3aは、置換フェニルで置換されているエチニル(C2)、プロピニル(C3)、またはブチニル(C4)である。特定の実施形態において、フェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノ、またはアミドからなる群から選択される1つもしくはそれより多くの置換基でさらに置換されている。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル(oxazoyl)、チアゾリル、イソオキサゾリル(isoxazoyl)、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルで置換されているエチニル(C2)、プロピニル(C3)、またはブチニル(C4)である。
特定の実施形態において、R3aは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシルで置換されているエチニル、プロピニル、またはブチニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換アリールで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、非置換であるか、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリハロアルキル、またはアシルで置換されているフェニルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換カルボシクリルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R11aは、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換のピリジニル、またはピリミジニルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル(oxazoyl)、チアゾリル、イソオキサゾリル(isoxazoyl)、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル(mopholinyl)で置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されているプロピニルまたはブチニルである。特定の実施形態において、R3aは、メトキシまたはエトキシで置換されているプロピニルまたはブチニルである。特定の実施形態において、R3aは、クロロで置換されているエチニルまたはプロピニルである。特定の実施形態において、R3aは、トリフルオロメチルで置換されているエチニルまたはプロピニルである。
特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換C4~5カルボシクリル、または置換もしくは非置換C5~6カルボシクリルである。特定の実施形態において、R3aは、置換もしくは非置換シクロプロピルまたは置換もしくは非置換シクロブチルである。
式(I-X)または式(I-1)の基R2a、R11a、R11b、R6a、およびR6b
式(I-X)または式(I-1)の基R2a、R11a、R11b、R6a、およびR6b
本明細書中で一般的に定義されるように、R2aは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、または-ORA2であり、ここでRA2は、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリルである。
特定の実施形態において、R2aは、水素である。特定の実施形態において、R2aは、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。特定の実施形態において、R2aは、フルオロまたはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1~2アルキル、置換もしくは非置換C2~3アルキル、置換もしくは非置換C3~4アルキル、置換もしくは非置換C4~5アルキル、または置換もしくは非置換C5~6アルキルである。例えば、一部の実施形態では、R2aは、ハロ(例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ(すなわち、式-CH2F、-CHF2、-CF3のR2a基を得るため))または-ORA2で必要に応じて置換されているC1~6アルキルである。特定の実施形態において、RA2は、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である(すなわち、式-OH、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH2CH2CH3のR2a基を得るため)。特定の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換C2~6アルケニルであり、特定の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、例えば、置換もしくは非置換C2~3アルキニル、置換もしくは非置換C3~4アルキニル、置換もしくは非置換C4~5アルキニル、または置換もしくは非置換C5~6アルキニルである。特定の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換C4~5カルボシクリル、または置換もしくは非置換C5~6カルボシクリルである。特定の実施形態において、R2aは、置換もしくは非置換シクロプロピルまたは置換もしくは非置換シクロブチルである。特定の実施形態において、R2aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-ORA2である。特定の実施形態において、RA2は、水素である。特定の実施形態において、RA2は、置換もしくは非置換アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C1~2アルキル、置換もしくは非置換C2~3アルキル、置換もしくは非置換C3~4アルキル、置換もしくは非置換C4~5アルキル、または置換もしくは非置換C5~6アルキルである。特定の実施形態において、RA2は、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2CH2CH3(すなわち、式-OH、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH2CH2CH3のR2a基を得るため)である。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。
本明細書中で一般的に定義されるように、R11aは、水素または-ORA3であり、ここでRA3は、水素または置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、または置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)であり、R11bは水素であり;またはR11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成する。
特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。
特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)基を形成する。
特定の実施形態において、R11aは、-ORA3であり、R11bは、水素である。特定の実施形態において、R11aは、-ORA3であり、R11aは、α配置またはβ配置にある。特定の実施形態において、R11aは、-ORA3であり、R11aは、α配置にある。特定の実施形態において、R11aは、-ORA3であり、R11aは、β配置にある。特定の実施形態において、RA3は、水素である。特定の実施形態において、RA3は、置換もしくは非置換C1~6アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1~2アルキル、置換もしくは非置換C2~3アルキル、置換もしくは非置換C3~4アルキル、置換もしくは非置換C4~5アルキル、または置換もしくは非置換C5~6アルキルである。特定の実施形態において、RA3は、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH2CH2CH3(すなわち、式-OH、-OCH3、-OCH2CH3、または-OCH2CH2CH3のR11a基を得るため)である。
本明細書中で一般的に定義されるように、R6aおよびR6bの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、またはハロゲンである。
式(I-X)のp基
式(I-X)のp基
一部の実施形態では、pは、0、1、または2である。一部の実施形態では、pは、0である。一部の実施形態では、pは、1である。一部の実施形態では、pは、2である。
式(I-1)のRm、Rn、およびRx基
式(I-1)のRm、Rn、およびRx基
本明細書中で一般的に定義されるように、Rm、Rn、およびRxの各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)である。
さらに、本明細書中で一般的に定義されるように、RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル(heterocylyl)環またはヘテロアリール環を形成する。特定の実施形態において、RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、置換もしくは非置換C1~2アルキル、置換もしくは非置換C2~3アルキル、置換もしくは非置換C3~4アルキル、置換もしくは非置換C4~5アルキル、または置換もしくは非置換C5~6アルキル)、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、RGAの各々の存在は、水素、-CH3、-CH2CH3、または置換もしくは非置換フェニルである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、水素である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも2つは、水素である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの全ては、非置換ピラゾリルを得るための水素である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、非水素置換基である。本明細書中で使用される場合、Rm、Rn、およびRx「非水素置換基」は、Rm、Rn、およびRxが水素ではなく、ハロゲン、-NO2、-CN、-CF3、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA;置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル(carbocylyl)、または置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)のいずれか1つであることを意味する。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、ハロゲンである。特定の実施形態において、Rmは、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。特定の実施形態において、Rnは、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。特定の実施形態において、Rxは、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、ヨード、またはクロロである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-NO2である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-NO2である。特定の実施形態において、Rmは、-NO2である。特定の実施形態において、Rnは、-NO2である。特定の実施形態において、Rxは、-NO2である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-CNである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-CNである。特定の実施形態において、Rmは、-CNである。特定の実施形態において、Rnは、-CNである。特定の実施形態において、Rxは、-CNである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-ORGAであり、例えば、ここでRGAは、水素または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3または-CF3)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-ORGA、例えば、-OH、-OCH3、または-OCF3である。特定の実施形態において、Rmは、-ORGA、例えば、-OH、-OCH3、または-OCF3である。特定の実施形態において、Rnは、-ORGAである。特定の実施形態において、Rxは、-ORGA、例えば、-OH、-OCH3、または-OCF3である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-N(RGA)2であり、例えば、ここでRGAは、水素または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3または-CF3)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-N(RGA)2、例えば、-NH2、-NHCH3、または-N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rmは、-N(RGA)2、例えば、-NH2、-NHCH3、または-N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rnは、-N(RGA)2、例えば、-NH2、-NHCH3、または-N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rxは、-N(RGA)2、例えば、-NH2、-NHCH3、または-N(CH3)2である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、または-C(=O)N(RGA)2であり、例えば、ここでRGAは、水素または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3または-CF3)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-C(=O)RGA、例えば、-CHO、-C(=O)CH3、または-C(=O)CH2CH3である。特定の実施形態において、Rmは、-C(=O)RGA、例えば、-CHO、-C(=O)CH3、または-C(=O)CH2CH3である。特定の実施形態において、Rnは、-C(=O)RGA、例えば、-CHO、-C(=O)CH3、または-C(=O)CH2CH3である。特定の実施形態において、Rxは、-C(=O)RGA、例えば、-CHO、-C(=O)CH3、または-C(=O)CH2CH3である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-C(=O)ORGA、例えば、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、または-C(=O)OCH2CH3である。特定の実施形態において、Rmは、-C(=O)ORGA、例えば、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、または-C(=O)OCH2CH3である。特定の実施形態において、Rnは、-C(=O)ORGA、例えば、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、または-C(=O)OCH2CH3である。特定の実施形態において、Rxは、-C(=O)ORGA、例えば、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3、または-C(=O)OCH2CH3である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-C(=O)N(RGA)2、例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、または-C(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rmは、-C(=O)N(RGA)2、例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、または-C(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rnは、-C(=O)N(RGA)2、例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、または-C(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rxは、-C(=O)N(RGA)2、例えば、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、または-C(=O)N(CH3)2である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、または-OC(=O)N(RGA)2であり、例えば、ここでRGAは、水素または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3または-CF3)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-OC(=O)RGA、例えば、-OC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rmは、-OC(=O)RGA、例えば、-OC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rnは、-OC(=O)RGA、例えば、-OC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rxは、-OC(=O)RGA、例えば、-OC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-OC(=O)ORGA、例えば、-OC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rmは、-OC(=O)ORGA、例えば、-OC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rnは、-OC(=O)ORGA、例えば、-OC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rxは、-OC(=O)ORGA、例えば、-OC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-OC(=O)N(RGA)2、例えば、-OC(=O)NHCH3または-OC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rmは、-OC(=O)N(RGA)2、例えば、-OC(=O)NHCH3または-OC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rnは、-OC(=O)N(RGA)2、例えば、-OC(=O)NHCH3または-OC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rxは、-OC(=O)N(RGA)2、例えば、-OC(=O)NHCH3または-OC(=O)N(CH3)2である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-N(RGA)C(=O)RGA、-N(RGA)C(=O)ORGA、または-N(RGA)C(=O)N(RGA)2であり、例えば、ここでRGAは、水素または置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3または-CF3)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-N(RGA)C(=O)RGA、例えば、-NHC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rmは、-N(RGA)C(=O)RGA、例えば、-NHC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rnは、-N(RGA)C(=O)RGA、例えば、-NHC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rxは、-N(RGA)C(=O)RGA、例えば、-NHC(=O)CH3である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-N(RGA)C(=O)ORGA、例えば、-NHC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rmは、-N(RGA)C(=O)ORGA、例えば、-NHC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rnは、-N(RGA)C(=O)ORGA、例えば、-NHC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rxは、-N(RGA)C(=O)ORGA、例えば、-NHC(=O)OCH3である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、例えば、-NHC(=O)NH2または-NHC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rmは、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、例えば、-NHC(=O)NH2または-NHC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rnは、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、例えば、-NHC(=O)NH2または-NHC(=O)N(CH3)2である。特定の実施形態において、Rxは、-N(RGA)C(=O)N(RGA)2、例えば、-NHC(=O)NH2または-NHC(=O)N(CH3)2である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、-SRGA、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGAであり、例えば、ここでRGAは、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル(例えば、-CH3または-CF3)、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-SRGA、例えば、-SCH3、または-S-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、例えば、-S(=O)CH3、-S(=O)CF3、または-S(=O)-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-S(=O)2RGA、例えば、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CF3、または-S(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rmは、-SRGA、例えば、-SCH3、-SCF3;-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、例えば、-S(=O)CH3、-S(=O)CF3;-S(=O)2RGA、例えば、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CF3、または-S(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rnは、-SRGA、例えば、-SCH3、-SCF3;-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、例えば、-S(=O)CH3、-S(=O)CF3;-S(=O)2RGA、例えば、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CF3、または-S(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rxは、-SRGA、例えば、-SCH3、-SCF3;-S(O)RGA、例えば、-S(=O)RGA、例えば、-S(=O)CH3、-S(=O)CF3;-S(=O)2RGA、例えば、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CF3、または-S(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-S(=O)2ORGAである。特定の実施形態において、Rmは、-S(=O)2ORGA、例えば、-S(=O)2OCH3、-S(=O)2OCF3、または-S(=O)2Oアリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rnは、-S(=O)2ORGA、例えば、-S(=O)2OCH3、-S(=O)2OCF3、または-S(=O)2Oアリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rxは、-S(=O)2ORGA、例えば、-S(=O)2OCH3、-S(=O)2OCF3、または-S(=O)2Oアリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-OS(=O)2RGAである。特定の実施形態において、Rmは、-OS(=O)2RGA、例えば、-OS(=O)2CH3、-OS(=O)2CF3、または-OS(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rnは、-OS(=O)2RGA、例えば、-OS(=O)2CH3、-OS(=O)2CF3、または-OS(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rxは、-OS(=O)2RGA、例えば、-OS(=O)2CH3、-OS(=O)2CF3、または-OS(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-S(=O)2N(RGA)2である。特定の実施形態において、Rmは、-S(=O)2N(RGA)2、例えば、-S(=O)2NHCH3、-S(=O)2NHCF3、または-S(=O)2-NH-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rnは、-S(=O)2N(RGA)2、例えば、-S(=O)2NHCH3、-S(=O)2NHCF3、または-S(=O)2-NH-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rxは、-S(=O)2N(RGA)2、例えば、-S(=O)2NHCH3、-S(=O)2NHCF3、または-S(=O)2-NH-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの1つは、-N(RGA)S(=O)2RGAである。特定の実施形態において、Rmは、-N(RGA)S(=O)2RGA、例えば、-NHS(=O)2CH3、-NHS(=O)2CF3、または-NHS(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rnは、-N(RGA)S(=O)2RGA、例えば、-NHS(=O)2CH3、-NHS(=O)2CF3、または-NHS(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Rxは、-N(RGA)S(=O)2RGA、例えば、-NHS(=O)2CH3、-NHS(=O)2CF3、または-NHS(=O)2-アリールであり、ここでアリールは、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~6アルキル、例えば、置換もしくは非置換C1~2アルキル、置換もしくは非置換C2~3アルキル、置換もしくは非置換C3~4アルキル、置換もしくは非置換C4~5アルキル、または置換もしくは非置換C5~6アルキルである。例示的なC1~6アルキル基としては、置換もしくは非置換のメチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)、n-ヘキシル(C6)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、もしくはそれより多くのフルオロ基で置換されているC1~6アルキル(例えば、-CF3、-CH2F、-CHF2、ジフルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれより多くのクロロ基で置換されているC1~6アルキル(例えば、-CH2Cl、-CHCl2)、およびアルコキシ基で置換されているC1~6アルキル(例えば、-CH2OCH3および-CH2OCH2CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換C1~6アルキルである(例えば、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである)。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、Me、Et、n-Pr、n-Bu、i-Bu、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル、メトキシメチル、メトキシエチル、またはエトキシメチルである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C2~6アルケニル(例えば、置換もしくは非置換C2~3アルケニル、置換もしくは非置換C3~4アルケニル、置換もしくは非置換C4~5アルケニル、または置換もしくは非置換C5~6アルケニル)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシルからなる群から選択される1つもしくはそれより多くの置換基で置換されているエテニル(C2)、プロペニル(C3)、またはブテニル(C4)である。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、またはヒドロキシで置換されているエテニル、プロペニル、またはブテニルである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、例えば、置換もしくは非置換C2~3アルキニル、置換もしくは非置換C3~4アルキニル、置換もしくは非置換C4~5アルキニル、または置換もしくは非置換C5~6アルキニルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、非置換であるか、アルキル、ハロ、ハロアルキル(例えば、CF3)、アルコキシアルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル)、またはヒドロキシルで置換されているエチニル、プロピニル、またはブチニルである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、例えば、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換C4~5カルボシクリル、または置換もしくは非置換C5~6カルボシクリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換シクロプロピルまたは置換もしくは非置換シクロブチルである。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)、例えば、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換の4~5員ヘテロシクリル(heterocylyl)、または置換もしくは非置換の5~6員ヘテロシクリル(heterocylyl)である。
特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。
非水素置換基としての例示的なRm、Rn、およびRxの組み合わせが、本明細書中で考慮される。
例えば、R2aが水素または非水素のα置換基である特定の実施形態において、式(I-I-A1)または(I-I-B1):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になって=O(オキソ)を形成する。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になって=O(オキソ)を形成する。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
R2aが水素または非水素のβ置換基である特定の実施形態において、式(I-I-A2)または(I-I-B2):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になって=O(オキソ)を形成する。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になって=O(オキソ)を形成する。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
R11aが水素または非水素のα置換基であり、R11bが水素である特定の実施形態において、式(I-I-A3)または(I-I-B3):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
R11aが水素または非水素のβ置換基であり、R11bが水素である特定の実施形態において、式(I-I-A4)または(I-I-B4):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
R11aおよびR11bが一緒になってオキソ基を形成する特定の実施形態において、式(I-I-A5)または(I-I-B5):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。環BがC5~C6二重結合を含む特定の実施形態において、R6aは、水素、フルオロ、-CH3、または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、水素である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。環BがC5~C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R6aは、非水素置換基であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
R6aが非水素の置換基である特定の実施形態において、式(I-I-A6)または(I-I-B6):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になって=O(オキソ)を形成する。特定の実施形態において、R6aは、フルオロ、-CH3、または-CF3であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、R6bは、フルオロ、-CH3、または-CF3であり、R6aは、水素である。特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、R2aは、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、置換もしくは非置換シクロプロピル、フルオロ、またはクロロである。特定の実施形態において、R2aは、α配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R2aは、β配置の非水素置換基である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bの両方は、水素である。特定の実施形態において、R11aおよびR11bが一緒になって=O(オキソ)を形成する。特定の実施形態において、R6aは、フルオロ、-CH3、または-CF3であり、R6bは、水素である。特定の実施形態において、R6bは、フルオロ、-CH3、または-CF3であり、R6aは、水素である。特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、-CH3または-CF3である。特定の実施形態において、R6aおよびR6bの両方は、フルオロである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
特定の実施形態において、式(I-I-A7)または(I-I-B7):
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
のステロイドまたはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OCH3、または置換もしくは非置換シクロプロピルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、一置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、二置換ピラゾリルである。特定の実施形態において、Rm、Rn、およびRxの少なくとも1つは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)、-CO2RGA、-C(=O)RGA、-CN、-NO2、またはハロゲンであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換C1~2アルキル(例えば、-CH3、-CF3)である。特定の実施形態において、C21-ピラゾリル環は、非置換ピラゾリルであり、ここでRm、Rn、およびRxの各々の存在は、水素である。
一部の実施形態では、式(II-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書に提供され、
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、またはR17bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R15a、R15b、R16a、およびR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方およびR5は存在しない。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書に提供され、
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、またはR17bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R15a、R15b、R16a、およびR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-CN(RA1)2、-C(O)RA1、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方およびR5は存在しない。
一部の局面では、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R2aおよびR2bの両方が水素である。
一部の実施形態では、R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の実施形態では、R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(II-I)のR4aおよびR4b基
式(II-I)のR4aおよびR4b基
一部の局面では、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R4aおよびR4bの両方が水素である。さらなる実施形態では、R16aおよびR16bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の局面では、R4aおよびR4bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。一部の他の局面では、R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。式(II-I) 基R11aおよびR11b
一部の実施形態では、R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部のさらなる実施形態では、R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の局面では、R11aおよびR11bの両方が水素である。
一部の局面では、R11aおよびR11bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R11aおよびR11bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の局面では、R11aおよびR11bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
一部の実施形態では、R11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)を形成する。
式(II-I)のR15aおよびR15b基
式(II-I)のR15aおよびR15b基
一部の局面では、R15aおよびR15bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、
R15aおよびR15bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
R15aおよびR15bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R15aおよびR15bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部のさらなる実施形態では、R15aおよびR15bの両方が水素である。
一部の局面では、R15aおよびR15bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R15aおよびR15bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。一部の局面では、R15aおよびR15bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(II-I)のR16aおよびR16b基
式(II-I)のR16aおよびR16b基
一部の局面では、R16aおよびR16bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R16aおよびR16bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R16aおよびR16bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部のさらなる実施形態では、R16aおよびR16bの両方が水素である。
一部の局面では、R16aおよびR16bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R16aおよびR16bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の局面では、R16aおよびR16bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(II-I)のR7aおよびR7b基
式(II-I)のR7aおよびR7b基
一部の実施形態では、R7aおよびR7bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはR7aおよびR7bのいずれかが一緒になってオキソ(=O)を形成する。
一部のさらなる実施形態では、R7aおよびR7bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R7aおよびR7bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R7aおよびR7bの全てが水素である。
一部の局面では、R7aおよびR7bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R7aおよびR7bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の局面では、R7aおよびR7bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
一部の実施形態では、R7aおよびR7bのいずれかが一緒になってオキソ(=O)を形成する。
式(II-I)のR5基
式(II-I)のR5基
一部の局面では、R5は、C19位に対してシス位の水素である。一部の他の局面では、R5は、C19位に対してトランス位の水素である。一部の実施形態では、R5は、C19位に対してシス位のメチルである。一部のさらなる実施形態では、R5は、C19位に対してトランス位のメチルである。
式(II-I)のR3基
式(II-I)のR3基
一部の実施形態では、R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
一部の実施形態では、R3は、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R3は、置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R3は、水素である。一部の実施形態では、R3は、置換アルキル(例えば、-CH2OMeまたは-CH2OEtなど)である。一部の実施形態では、R3は、非置換アルキルである。一部の実施形態では、R3は、メチルである。
式(II-I)のR19基
式(II-I)のR19基
一部の局面では、R19は、C2~C6アルキルである。一部の局面では、R19は、ジュウテリウム置換されたC2~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R19は、置換C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R19は、非置換C2~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R19は、置換C2~C6アルケニルである。一部の実施形態では、R19は、非置換C2~C6アルケニルである。
一部の実施形態では、R19は、置換C2~C6アルキニルである。一部の実施形態では、R19は、非置換C2~C6アルキニルである。
一部の局面では、R19は、エチルである。
式(II-I)のR6aおよびR6b基
式(II-I)のR6aおよびR6b基
一部の実施形態では、R6aおよびR6bは独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
一部の局面では、R6aおよびR6bは独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の局面では、R6aおよびR6bは独立して、水素または置換アルキルである。一部の実施形態では、R6aおよびR6bは独立して、水素または非置換アルキルである。
一部の局面では、R6aおよびR6bの両方は、水素である。一部の局面では、R6aは、ハロまたはアルキルであり、R6bは、水素である。一部の実施形態では、R6aおよびR6bの両方は、ハロである。
一部の局面では、R6aおよびR6bの両方は、アルキルである。
一部の実施形態では、R6aおよびR6bが一緒になってオキソ基を形成する。
式(II-I)のR12aおよびR12b基
式(II-I)のR12aおよびR12b基
一部の実施形態では、
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R12aおよびR12bの両方が水素である。
一部のさらなる実施形態では、R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R12aおよびR12bが一緒になってオキソ基(=O)を形成する。
式(II-I)のR17b基
式(II-I)のR17b基
一部の実施形態では、R17bは、フッ素、ヒドロキシル、メチル、または水素である。一部のさらなる実施形態では、R17bの水素は、ジュウテリウムと置き換えられている。
式(II-I)のtおよびn
式(II-I)のtおよびn
一部の実施形態では、tは、1である。一部の他の実施形態では、tは、2である。一部の他の実施形態では、tは、3である。
一部の実施形態では、nは、1である。一部の他の実施形態では、nは、2である。
式(II-I)のR1基
式(II-I)のR1基
一部の実施形態では、R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R1は、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であるか、またはnは、0、1、2、3、4、または5である。
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であるか、またはnは、0、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、R1は、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、0、1、2、3、4、または5である。
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C5~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、0、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、R1は、置換カルボシクリル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、ここで置換カルボシクリル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、または置換ヘテロアリールの各々は独立して、非置換もしくは置換カルボシクリル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールで置換されている。
一部の実施形態では、式(II-I)の化合物は、式(II-Ie)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;pは、0、1、または3であり;R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;pは、0、1、または3であり;R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである。
一部の実施形態では、式(II-I)の化合物は、式(II-Ig)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、式(II-I)の化合物は、式(II-Iga)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ii)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ii)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、式(II-I)の化合物は、式(II-Ih)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である。
一部の実施形態では、式(II-I)の化合物は、式(II-Ii)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
一部の実施形態では、式(III-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書に提供され、
式(III-I)において、
nは、0、1、または2であり;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R18は、置換アルキル、または非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、またはR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1,-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書に提供され、
式(III-I)において、
nは、0、1、または2であり;
R3aは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R18は、置換アルキル、または非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
R19は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R5は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、またはR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1,-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない。
一部の実施形態では、式(III-II):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書に提供され、
式(III-II)において、
可変基R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bは、上記の式III-Iに定義の通りであり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素、C1~C6置換アルキル、C2~C6非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
但し、nが0であり、R1がメチルであり、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bが水素である場合、R18は、置換C1~C6アルキル、非置換C3~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、ここでR18が置換メチルである場合、メチルは、ハロゲン、-CN、-NO2,-SO2H、-SO3H、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-C(=O)Raa、-C(O)H、-CO2H、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、ここでRaaの各々の存在は独立して、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が一緒になって3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、Rbbの各々の存在は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、または-C(=NRcc)ORaaから選択される。
式(III-I)および式(III-II)のR18基
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が本明細書に提供され、
式(III-II)において、
可変基R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bは、上記の式III-Iに定義の通りであり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R19は、水素、C1~C6置換アルキル、C2~C6非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり;
但し、nが0であり、R1がメチルであり、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a、およびR16bが水素である場合、R18は、置換C1~C6アルキル、非置換C3~C6アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニルであり、ここでR18が置換メチルである場合、メチルは、ハロゲン、-CN、-NO2,-SO2H、-SO3H、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-C(=O)Raa、-C(O)H、-CO2H、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、ここでRaaの各々の存在は独立して、C1~10アルキル、C1~10ハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が一緒になって3~14員ヘテロシクリル環または5~14員ヘテロアリール環を形成し、Rbbの各々の存在は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、または-C(=NRcc)ORaaから選択される。
式(III-I)および式(III-II)のR18基
一部の局面では、R18は、ハロゲン、シアノ、-CO2H、またはフェニルで置換されたアルキルである。
一部の実施形態では、R18は、置換もしくは非置換C2~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R18は、-CH(CH3)2である。
一部の実施形態では、R18は、置換アルキルである。一部の実施形態では、アルキルは、-OCH3、-CH2CN、または-OCH(CH3)2で置換されている。
一部の実施形態では、R18は、プロピル、ブチル、t-ブチル、またはイソプロピル、またはエチルである。
式(III-I)および式(III-II)のR1aおよびR1b基
式(III-I)および式(III-II)のR1aおよびR1b基
一部の局面では、R1aおよびR1bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R1aおよびR1bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R1aおよびR1bが、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R1aおよびR1bの両方が水素である。
一部の実施形態では、R1aおよびR1bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R1aおよびR1bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。一部の実施形態では、R1aおよびR1bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(III-I)および式(III-II)のR2aおよびR2b基
式(III-I)および式(III-II)のR2aおよびR2b基
一部の局面では、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R2aおよびR2bの両方が水素である。
一部の実施形態では、R2aおよびR2bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の実施形態では、R2aおよびR2bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(III-I)および式(III-II)のR4aおよびR4b基
式(III-I)および式(III-II)のR4aおよびR4b基
一部の局面では、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R4aおよびR4bの両方が水素である。さらなる実施形態では、R16aおよびR16bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の局面では、R4aおよびR4bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。一部の他の局面では、R4aおよびR4bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(III-I)および式(III-II)のR11aおよびR11b基
式(III-I)および式(III-II)のR11aおよびR11b基
一部の実施形態では、R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部のさらなる実施形態では、R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R11aおよびR11bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一部の局面では、R11aおよびR11bの両方が水素である。
一部の局面では、R11aおよびR11bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R11aおよびR11bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の局面では、R11aおよびR11bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
一部の実施形態では、R11aおよびR11bが一緒になってオキソ(=O)を形成する。
式(III-I)および式(III-II)のR15aおよびR15b基
式(III-I)および式(III-II)のR15aおよびR15b基
一部の局面では、R15aおよびR15bが、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R15aおよびR15bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R15aおよびR15bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部のさらなる実施形態では、R15aおよびR15bの両方が水素である。
一部の局面では、R15aおよびR15bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R15aおよびR15bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。一部の局面では、R15aおよびR15bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(III-I)および式(III-II)のR16aおよびR16b基
式(III-I)および式(III-II)のR16aおよびR16b基
一部の局面では、R16aおよびR16bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R16aおよびR16bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R16aおよびR16bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部のさらなる実施形態では、R16aおよびR16bの両方が水素である。
一部の局面では、R16aおよびR16bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R16aおよびR16bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の局面では、R16aおよびR16bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
式(III-I)および式(III-II)のR7aおよびR7b基
式(III-I)および式(III-II)のR7aおよびR7b基
一部の実施形態では、R7aおよびR7bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはR7aおよびR7bのいずれかが一緒になってオキソ(=O)を形成する。
一部のさらなる実施形態では、R7aおよびR7bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R7aおよびR7bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R7aおよびR7bの全てが水素である。
一部の局面では、R7aおよびR7bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。一部の局面では、R7aおよびR7bが独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルコキシハロ、または-OHである。
一部の局面では、R7aおよびR7bが、-CH3、-CH2CH3、-OH、-OCH3、または-CH(CH3)2である。
一部の実施形態では、R7aおよびR7bのいずれかが一緒になってオキソ(=O)を形成する。
式(III-I)および式(III-II)のR5基
式(III-I)および式(III-II)のR5基
一部の局面では、R5は、C19位に対してシス位の水素である。一部の他の局面では、R5は、C19位に対してトランス位の水素である。一部の実施形態では、R5は、C19位に対してシス位のメチルである。一部のさらなる実施形態では、R5は、C19位に対してトランス位のメチルである。
式(III-I)および式(III-II)のR3a基
式(III-I)および式(III-II)のR3a基
一部の実施形態では、R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
一部の実施形態では、R3aは、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R3aは、置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R3aは、水素である。一部の実施形態では、R3aは、置換アルキル(例えば、-CH2OMeまたは-CH2OEtなど)である。一部の実施形態では、R3aは、非置換アルキルである。一部の実施形態では、R3aは、メチルである。
一部の局面では、R3aは、トリフルオロメチルではない。
式(III-I)および式(III-II)のR19基
式(III-I)および式(III-II)のR19基
一部の局面では、R19は、置換アルキルである。一部の局面では、R19は、非置換アルキルである。
一部の局面では、R19は、C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R19は、水素である。一部の局面では、R19は、ジュウテリウム置換されたC2~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R19は、置換C2~C6アルキルである。一部の実施形態では、R19は、非置換C2~C6アルキルである。
一部の実施形態では、R19は、置換C2~C6アルケニルである。一部の実施形態では、R19は、非置換C2~C6アルケニルである。
一部の実施形態では、R19は、置換C2~C6アルキニルである。一部の実施形態では、R19は、非置換C2~C6アルキニルである。
一部の局面では、R19は、エチルである。
式(III-I)および式(III-II)のR6aおよびR6b基
式(III-I)および式(III-II)のR6aおよびR6b基
一部の実施形態では、R6aおよびR6bは独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである。
一部の局面では、R6aおよびR6bは独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の局面では、R6aおよびR6bは独立して、水素または置換アルキルである。一部の実施形態では、R6aおよびR6bは独立して、水素または非置換アルキルである。
一部の局面では、R6aおよびR6bの両方は、水素である。一部の局面では、R6aは、ハロまたはアルキルであり、R6bは、水素である。一部の実施形態では、R6aおよびR6bの両方は、ハロである。
一部の局面では、R6aおよびR6bの両方は、アルキルである。
一部の実施形態では、R6aおよびR6bが一緒になってオキソ基を形成する。
式(III-I)および式(III-II)のR12aおよびR12b基
式(III-I)および式(III-II)のR12aおよびR12b基
一部の実施形態では、R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の局面では、R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、または-N(RD1)2であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R12aおよびR12bは、各々独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R12aおよびR12bの両方が水素である。
一部のさらなる実施形態では、R12aおよびR12bが、各々独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R12aおよびR12bが一緒になってオキソ基(=O)を形成する。
式(III-I)および式(III-II)のn基
式(III-I)および式(III-II)のn基
一部の実施形態では、nは、1である。一部の他の実施形態では、nは、2である。
一部の実施形態では、nは、0である。一部の実施形態では、nは、1である。一部の他の実施形態では、nは、2である。
式(III-I)および式(III-II)のR1基
式(III-I)および式(III-II)のR1基
一部の実施形態では、R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R1は、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である。
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、R1は、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である。
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリルであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5である。
一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ib)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ie)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;pは、0、1、2または3であり;R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ig)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ih)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ii)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ie)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ie)において、
mは、0、1、2、または3であり;pは、0、1、2または3であり;R32の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノである。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ig)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ih)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ih)において、
R35の各々は独立して、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、またはシアノであり;rは、0、1、2、または3である。一部の実施形態では、式(III-I)または(III-II)の化合物は、式(III-Ii)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(III-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、ここでRNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
RGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
1つの局面において、本明細書において提供されるのは、本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-1、またはIII-2)の化合物)の薬学的に受容可能な塩である。
1つの局面において、本明細書において提供されるのは、本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-I、またはIII-II)の化合物)またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物である。
特定の実施形態において、本発明の化合物を、有効量で薬学的組成物中に提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物を、治療有効量で提供する。
本明細書中に記載の本発明の化合物は、特定の実施形態において、例えば、GABAAレセプターに正または負の様式で作用するGABA調節因子として作用する。そのような化合物は、GABAAレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系(CNS)の興奮性の調節因子として、CNS活性を有すると予想される。
したがって、別の局面では、CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を処置する方法であって、前記被験体に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を含む、方法が提供される。特定の実施形態において、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。特定の実施形態において、CNS関連障害は、うつである。特定の実施形態において、CNS関連障害は、産後うつである。特定の実施形態において、CNS関連障害は、大うつ病性障害である。特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。特定の実施形態において、化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内に投与される。特定の実施形態において、化合物は、経口投与される。特定の実施形態において、化合物は、長期投与される。特定の実施形態において、化合物は、例えば、持続静脈内注入により持続性に投与される。
例示的な本発明の化合物を、当業者に公知の方法または一定の参考文献を使用して、以下の公知の出発物質から合成することができる。1つの局面において、本明細書において提供されるのは、本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-I、またはIII-II)の化合物)の薬学的に受容可能な塩である。
代替の実施形態
代替の実施形態
代替の実施形態において、本明細書中に記載される化合物はまた、1つまたはそれより多くの同位体置換を含み得る。例えば、水素は、2H(Dまたはジュウテリウム)または3H(Tまたはトリチウム)であり得る;炭素は、例えば、13Cまたは14Cであり得る;酸素は、例えば、18Oであり得る;窒素は、例えば、15Nであり得る、などである。他の実施形態において、特定の同位体(例えば、3H、13C、14C、18Oまたは15N)は、化合物の特定部位を占める元素の全同位体存在度の少なくとも1%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または少なくとも99.9%に相当し得る。
薬学的組成物
薬学的組成物
1つの局面において、本明細書中に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の有効成分を含む。特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の有効成分を含む。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路(経口(経腸)投与、非経口(注射による)投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下(SC)投与、静脈内(IV)投与、筋肉内(IM)投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない)によって投与され得る。
一般的に、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。
CNS障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
本明細書中に提供される薬学的組成物はまた、長期投与される(「長期投与」)。長期投与とは、長期間、例えば、3ヶ月、6ヶ月、1年、2年、3年、5年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与のことを指す。ある特定の実施形態において、長期投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域(therapeutic window)内の化合物を提供するように意図されている。
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス(例えば、IV滴注による)は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、IV滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1~約50重量%または好ましくは約1~約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与の場合、1日あたり1~5回、特に2~4回、典型的には3回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約0.01~約20mg/kgの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約0.1~約10mg/kg、特に、約1~約5mg/kgをもたらす。
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約0.01重量%~約20重量%、好ましくは、約0.1重量%~約20重量%、好ましくは、約0.1重量%~約10重量%、そしてより好ましくは、約0.5重量%~約15重量%の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約0.1mg/kg/時~少なくとも20mg/kg/時の範囲であり、すべて約1~約120時間、特に、24~96時間にわたる。約0.1mg/kg~約10mg/kgまたはそれより多くの前負荷ボーラス(preloading bolus)も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、40~80kgのヒト患者にとって約5g/日を越えると予想されない。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁化剤および予製剤(dispensing agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約0.05~10重量%である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮的組成物は、典型的には、活性成分(単数または複数)を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,PennsylvaniaのPart8(参照により本明細書中に援用される)に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciencesに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩(例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩など)を形成する酸である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物(例えば、静脈内(IV)投与などの注射に適切な組成物)を提供する。
薬学的に受容可能な賦形剤としては、所望の特定の剤形、例えば注射に適切な任意の全ての希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、防腐剤、滑沢剤などが挙げられる。薬学的組成物の製剤化および/または製造における一般的な考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980),and Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams&Wilkins,2005)に見出すことができる。
例えば、注射用調製物、例えば滅菌注射用水性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。用いられ得る例示的な賦形剤としては、水、滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、またはリンゲル液が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体をさらに含む。最も一般的なシクロデキストリンは、結合される糖部分上に必要に応じて1個またはそれより多くの置換基(それらとしては、置換または非置換のメチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない)を含む、それぞれ6個、7個および8個のα-1,4-結合グルコース単位からなるα-、β-およびγ-シクロデキストリンである。特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ-シクロデキストリン、例えば、CAPTISOL(登録商標)としても公知のスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンである。例えば、米国特許第5,376,645号を参照のこと。特定の実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリンを含む。より具体的な実施形態において、組成物は、ヘキサプロピル-β-シクロデキストリン(水中10~50%)を含む。
注射用組成物は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
一般に、本明細書中で提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況(処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症候の重症度などを含む)に照らして、医師によって決定される。
組成物は、正確な投薬を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適切な物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤とともに、所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器が挙げられる。このような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1~約50重量%または好ましくは約1~約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
本明細書中で提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の活性剤と組み合わせて投与され得る。1つの局面において、本発明は、本発明の化合物と、別の薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ物を提供する。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術(例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる)によって進行し得る。
本明細書中で提供される薬学的組成物の説明は、ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を主に対象とするが、このような組成物は、一般に、全ての種類の動物への投与に適切であることを当業者は理解するであろう。ヒトへの投与に適切な薬学的組成物を様々な動物への投与に適切な組成物とするための改変は充分に理解されており、そして通常の知識を有する獣医薬理学者は、通常の実験でこのような改変を設計および/または実施し得る。薬学的組成物の製剤化および/または製造における一般的な考察は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005に見出すことができる。
1つの局面において、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物を含む組成物(例えば、固体組成物)を含むキットを提供する。
使用および処置の方法
ある局面において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発生、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病(例えば、大うつ病性障害(MDD))、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
ある局面において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)は、必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)においてCNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害(例えば、うつ病)、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、てんかん発生、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)を処置するための治療剤として有用であることが想定される。GABA調節に関連する例示的なCNS状態としては、睡眠障害[例えば、不眠症]、気分障害[例えば、うつ病(例えば、大うつ病性障害(MDD))、気分変調性障害(例えば、軽症うつ病)、双極性障害(例えば、I型および/またはII型)、不安障害(例えば、全般性不安障害(GAD)、社会的不安障害)、ストレス、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、強迫障害(例えば、強迫性障害(OCD))]、統合失調症スペクトラム障害[例えば、統合失調症、統合失調感情障害]、痙攣障害[例えば、てんかん(例えば、てんかん発作重積状態(SE))、発作]、記憶および/または認知の障害[例えば、注意障害(例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、痴呆(例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆(Lewis body type dementia)、脳血管型痴呆]、運動障害[例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病]、人格障害[例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害]、自閉症スペクトラム障害(ASD)[例えば、自閉症、シナプス変性症(synaptophathy)などの自閉症の一宿主性原因(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、アンジェルマン症候群]、疼痛[例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、外傷性脳損傷(TBI)、脈管疾患[例えば、脳卒中、虚血、血管奇形]、物質乱用障害および/または離脱症候群[例えば、アヘン製剤、コカイン、および/またはアルコールの嗜癖(addition)]、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、産後うつである。ある特定の実施形態において、CNS関連障害は、大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中程度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
1つの局面において、被験体において発作活動を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、本方法は、てんかん発生を軽減または予防する。
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術(例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与が挙げられる)によって進行し得る。
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるREM睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において月経前症候群(PMS)または産後うつ病(PND)を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態において、気分障害は、うつ病である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はADHDである。
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に長期投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
神経内分泌障害および機能不全 神経内分泌障害および機能不全を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。本明細書中で使用される場合、「神経内分泌障害」または「神経内分泌機能不全」とは、脳に直接関連する身体のホルモン産生の不均衡によって引き起こされる種々の状態のことを指す。神経内分泌障害には、神経系と内分泌系との間の相互作用が関わる。視床下部および脳下垂体は、ホルモンの産生を制御する脳の2つの領域であるので、例えば外傷性脳損傷による、視床下部または脳下垂体への損傷は、ホルモンの産生および脳の他の神経内分泌機能に影響し得る。一部の実施形態において、神経内分泌障害または機能不全は、女性の健康障害または状態(例えば、本明細書中に記載される女性の健康障害または状態)と関連する。一部の実施形態において、女性の健康障害または状態と関連する神経内分泌障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌障害の症状としては、行動性、情動性および睡眠関連の症状、生殖機能に関連する症状、ならびに身体症状が挙げられるが、これらに限定されず、それらの症状としては、疲労、記憶不良、不安、うつ、体重増加または減少、情動不安定、集中力欠如、注意困難、性欲減退(loss of lipido)、不妊、無月経、筋肉量の低下、腹部体脂肪の増加、低血圧、低心拍数、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性および皮膚乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。
神経変性疾患および障害 神経変性疾患および障害を処置するために使用され得る方法が、本明細書中に提供される。用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷;聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含む運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、振顫麻痺-ALS痴呆複合症、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病および症候性舞踏病)、ジスキネジー(複合チック、単純チックおよび症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(focal cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の喪失を処置または予防することを包含する。
気分障害
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または健康状態)に関連する。
気分障害、例えば臨床的うつ病、産後うつ病もしくは産後うつ、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、心因性大うつ病、緊張性うつ病、季節性情動障害、気分変調、二重抑うつ症、抑うつ性格障害、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性病状によって引き起こされるうつ病、処置抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺、自殺念慮または自殺行動を処置するための方法もまた、本明細書中に提供される。一部の実施形態において、本明細書中に記載の方法は、うつ病(例えば、中程度または重度のうつ病)に罹患している被験体に対して治療効果を提供する。一部の実施形態において、気分障害は、本明細書中に記載の疾患または障害(例えば、神経内分泌疾患および障害、神経変性疾患および障害(例えば、てんかん)、運動障害、振顫(例えば、パーキンソン病)、女性の健康障害または健康状態)に関連する。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害(MDD)、単極性うつ病、単極性障害および反復性うつ病としても知られ、低い自尊心および通常は楽しめる活動への興味または喜びの喪失を伴う広汎性および持続性の落ち込んだ気分により特徴付けられる精神障害のことを指す。臨床的うつ病を有する一部の人は、睡眠が難しく、やせて、概して動揺を感じ、被刺激性になる。臨床的うつ病は、個体がどのように感じるか、考えるかおよび振る舞うかに影響し、種々の情動的および肉体的な問題に至り得る。臨床的うつ病を有する個体は、日々の活動を行うのに苦労することがあり、生きていく価値がないかのように感じることがある。
周産期うつ病は、妊娠中のうつ病を指す。症状には、被刺激性、号泣、焦燥感、睡眠困難、極度の疲労(情動的および/または肉体的)、食欲の変化、集中困難、不安および/または心配の増加、乳児および/または胎児から離れたいという感情、ならびに以前楽しかった活動への興味喪失が含まれる。
産後うつ病(PND)は、産後うつ(PPD)とも称され、出産後の女性が罹る臨床的うつ病の一種のことを指す。症状としては、悲哀、疲労、睡眠および食習慣の変化、性的願望の低下、号泣エピソード、不安ならびに被刺激性が挙げられ得る。一部の実施形態において、PNDは、処置抵抗性うつ病(例えば、本明細書中に記載される処置抵抗性うつ病)である。一部の実施形態において、PNDは、難治性うつ病(例えば、本明細書中に記載される難治性うつ病)である。
一部の実施形態において、PNDを有する被験体はまた、妊娠中にうつ病またはうつ病の症候を経験している。このうつ病は、本明細書中では周産期うつ病と称される。ある実施形態において、周産期うつ病を経験している被験体は、PNDを経験するリスクが高い。
非定型うつ病(AD)は、気分反応性(例えば、逆説的快感消失(paradoxical anhedonia))および積極性、著しい体重増加または食欲亢進により特徴付けられる。ADに罹患している患者は、過剰な睡眠または傾眠(睡眠過剰)、四肢重感、および認知される対人拒絶への過敏性の結果としての著しい社会的障害も有し得る。
メランコリーうつ病は、ほとんどまたは全ての活動に対する喜びの喪失(快感消失)、楽しい刺激に反応しないこと、悲嘆もしくは喪失の気分よりも明白な抑うつ気分、過剰な体重減少、または過度の罪悪感により特徴付けられる。
精神病性大うつ病(PMD)または精神病性うつ病とは、個体が妄想および幻覚などの精神病性の症状を経験する、大うつ病エピソード、特に、メランコリー性質の大うつ病エピソードのことを指す。
緊張性うつ病とは、運動行動の障害および他の症状を伴う大うつ病のことを指す。個体は、口がきけなくなり、昏迷状態(stuporose)になることがあり、動けなくなるか、または目的のない運動もしくは奇異な運動を示す。
季節性感情障害(SAD)とは、個体が秋または冬に生じ始める季節性のパターンのうつ病エピソードを有する季節性うつ病の一種のことを指す。
気分変調とは、単極性うつ病に関連する状態のことを指し、同じ身体的および認知的な問題が、明らかである。それらは、それほど重篤ではなく、長く(例えば、少なくとも2年)続く傾向がある。
二重うつ病とは、少なくとも2年続き、大うつ病の期間によって時々中断する、かなり抑うつの気分(気分変調)のことを指す。
抑うつ性人格障害(DPD)とは、うつ病性の特徴を有する人格障害のことを指す。
反復性短期うつ病(Recurrent Brief Depression)(RBD)とは、個体が1ヶ月に約1回、うつ病エピソードを有する状態のことを指し、その各エピソードは、2週間またはより短期間、典型的には、2~3日未満続く。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも2つの症状が2週間存在するうつ病のことを指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、ハイ(high)の情動(躁病または軽躁病)およびロー(low)の情動(うつ)を含む極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は、異常に幸福、エネルギッシュまたは被刺激性に感じるかまたは行動することがある。それらの個体は、結果(consequnces)をほとんど無視して思慮に欠けた決断をすることが多い。通常、睡眠欲求が減少する。うつ病の期間中、号泣することがあり、他者とあまり視線を合わないことがあり、人生に対して後ろ向きの見方をすることがある。この障害を有する者の自殺のリスクは、20年間で6%超と高く、30~40%が自傷(self harm)を起こす。不安障害および物質使用障害などの他の精神衛生上の問題は、一般に双極性障害に合併する。
慢性病状によって引き起こされるうつ病とは、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスなどの慢性病状によって引き起こされるうつ病のことを指す。
処置抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の処置を受けているが症状が改善しない状態のことを指す。例えば、抗うつ薬または心理学的(physchological)カウンセリング(精神療法)は、処置抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を和らげない。いくつかの症例では、処置抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが、戻ってしまう。難治性うつ病は、三環系抗うつ薬、MAOI、SSRIならびに二重および三重取り込み阻害薬、ならびに/または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置、ならびに非薬理学的処置(例えば、精神療法、電気ショック治療、迷走神経刺激および/または経頭蓋磁気刺激)に抵抗性のうつ病に罹患している患者において生じる。
術後うつ病は、(例えば、死への直面の結果としての)外科的処置に続くうつ状態を指す。例えば、個体は、持続的な悲しみもしくは空虚感、普段楽しんでいた趣味および活動への喜びまたは興味の喪失、または持続的な無価値感もしくは絶望感を感じ得る。
女性の健康状態または健康障害に関連する気分障害は、女性の健康状態または健康障害(例えば、本明細書中に記載のもの)に関連する(例えば、起因する)気分障害(例えば、うつ病)を指す。
自殺傾向、希死念慮、自殺行動とは、個体が自殺を犯す傾向のことを指す。希死念慮は、自殺に関する考えまたは自殺への異常な執着に関係する。希死念慮の範囲は、例えば、瞬間的な考えから広範な考え、詳細な計画、ロールプレイング、不完全な試みまで、大きく異なる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を犯す手段を入手すること、社会的接触を断つこと、死のことばかり考えていること、身動きが取れないまたはある状況について望みがないと感じること、アルコールまたは薬物の使用が増えること、危険なまたは自滅的なことを行うこと、二度と会えないかのように人々に別れを告げることが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安なまたは悲しい感情、無力な感情、無希望、悲観主義、無価値、低エネルギー、焦燥感、睡眠困難、不眠、被刺激性、疲労、運動の問題(motor challenges)、愉快な活動または趣味への興味喪失、集中力の低下、エネルギーの低下、低い自尊心、前向きな考えまたは計画が無いこと、過剰な睡眠、過食、食欲の喪失、不眠症、自傷、自殺の考えおよび自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重症度、頻度および持続時間は、場合によって異なり得る。うつ病の症状およびその緩和は、医師または心理学者(例えば、精神状態の検査)によって確かめられ得る。
一部の実施形態において、その方法は、公知のうつ病尺度、例えば、ハミルトンうつ病(HAM-D)尺度、臨床全般印象改善尺度(CGI)およびモントゴメリー-アスベルグうつ病評価尺度(MADRS)を用いて被験体をモニターする工程を含む。一部の実施形態において、治療効果は、被験体が示すハミルトンうつ病(HAM-D)総スコアの低下によって測定され得る。そのHAM-D総スコアの低下は、4、3、2もしくは1日以内;または96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8時間以内もしくはそれ未満以内に生じ得る。治療効果は、特定の処置期間にわたって評価され得る。例えば、治療効果は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)を投与した後(例えば、投与の12、24もしくは48時間後;または24、48、72もしくは96時間後またはそれを超えた後;または1日、2日、14日、21日もしくは28日;または1週間、2週間、3週間もしくは4週間;または1ヶ月、2ヶ月、6ヶ月または10ヶ月;または1年、2年もしくは生涯にわたって)、ベースラインからのHAM-D総スコアの低下によって測定され得る。
一部の実施形態において、被験体は、軽度のうつ病性障害、例えば、軽度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体は、中程度のうつ病性障害、例えば、中程度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体は、重度のうつ病性障害、例えば、重度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体は、非常に重度のうつ病性障害、例えば、非常に重度の大うつ病性障害を有する。一部の実施形態において、被験体のベースラインHAM-D総スコア(すなわち、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)による処置の前)は、少なくとも24である。一部の実施形態において、被験体のベースラインHAM-D総スコアは、少なくとも18である。一部の実施形態において、被験体のベースラインHAM-D総スコアは、14および18を含む14と18との間である。一部の実施形態において、被験体のベースラインHAM-D総スコアは、19および22を含む19と22との間である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置する前の被験体のHAM-D総スコアは、23を超えるかまたは23と等しい。一部の実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも10、15または20である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後の被験体のHAM-D総スコアは、約0~10(例えば、10未満;0~10、0~6、0~4、0~3、0~2または1.8)である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後のHAM-D総スコアは、10、7、5または3未満である。一部の実施形態において、HAM-D総スコアの低下は、約20~30(例えば、22~28、23~27、24~27、25~27、26~27)のベースラインスコアから、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後の約0~10(例えば、10未満;0~10、0~6、0~4、0~3、0~2または1.8)のHAM-D総スコアへの低下である。一部の実施形態において、ベースラインHAM-D総スコアから、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後のHAM-D総スコアへの低下は、少なくとも1、2、3、4、5、7、10、25、40、50または100倍)である。一部の実施形態において、ベースラインHAM-D総スコアから、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後のHAM-D総スコアへの減少率は、少なくとも50%(例えば、60%、70%、80%または90%)である。一部の実施形態において、治療効果は、ベースラインHAM-D総スコアと比較した、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後(例えば、投与の12、24、48時間後;または24、48、72、96時間後もしくはそれを超えた後;または1日、2日、14日後もしくはそれを超えた後)のHAM-D総スコアの減少として測定され、少なくとも10、15または20ポイントである。
一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、14、10、4、3、2もしくは1日以内または24、20、16、12、10もしくは8時間以内またはそれ未満以内に治療効果(例えば、ハミルトンうつ病評価尺度(HAM-D)の低下によって測定した場合)を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)での処置の1日または2日目以内に治療効果(例えば、HAM-D総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合)を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)での処置の開始から14日未満または14日と等しい期間以内に治療効果(例えば、HAM-D総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合)を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)での処置の開始から21日未満または21日と等しい期間以内に治療効果(例えば、HAM-D総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合)を提供する。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)での処置の開始から28日未満または28日と等しい期間以内に治療効果(例えば、HAM-D総スコアの統計学的に有意な減少によって判定した場合)を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)による処置(例えば、14日間にわたる1日1回の化合物1による処置)の後の、HAM-D総スコアのベースラインからの減少である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置する前の被験体のHAM-D総スコアは、少なくとも24である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置する前の被験体のHAM-D総スコアは、少なくとも18である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置する前の被験体のHAM-D総スコアは、14および18を含む14と18との間である。一部の実施形態において、ベースラインHAM-D総スコアと比較して、被験体を本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後のHAM-D総スコアの低下は、少なくとも10である。一部の実施形態において、ベースラインHAM-D総スコアと比較して、被験体を本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)で処置した後のHAM-D総スコアの低下は、少なくとも15(例えば、少なくとも17)である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)による被験体の処置に関連するHAM-D総スコアは、6~8の範囲の数値以下である。一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物)による被験体の処置に関連するHAM-D総スコアは、7以下である。
一部の実施形態において、本方法は、14、10、4、3、2もしくは1日以内または24、20、16、12、10もしくは8時間以内またはそれ未満以内に治療効果(例えば、臨床全般印象改善尺度(CGI)の低下によって測定した場合)を提供する。一部の実施形態において、CNS障害は、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害である。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、処置期間の2日目以内に治療効果を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点(例えば、投与の14日後)における、ベースラインからのCGIスコアの低下である。
一部の実施形態において、本方法は、14、10、4、3、2もしくは1日以内または24、20、16、12、10もしくは8時間以内またはそれ未満以内に治療効果(例えば、モントゴメリー-アスベルグうつ病評価尺度(MADRS)の低下によって測定した場合)を提供する。一部の実施形態において、CNS障害は、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害である。一部の実施形態において、うつ病性障害、例えば、大うつ病性障害を処置する方法は、処置期間の2日目以内に治療効果を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、処置期間終了時点(例えば、投与の14日後)における、ベースラインからのMADRSスコアの低下である。
大うつ病性障害に対する治療効果は、被験体が示すモントゴメリー-アスベルグうつ病評価尺度(MADRS)スコアの低下によって判定され得る。例えば、MADRSスコアは、4、3、2もしくは1日以内;または96、84、72、60、48、24、20、16、12、10、8時間以内もしくはそれ未満以内に低下し得る。モントゴメリー-アスベルグうつ病評価尺度(MADRS)は、気分障害を有する患者におけるうつ病エピソードの重症度を測定するために精神科医が使用する10項目の診断質問表(外見に表出される悲しみ、言葉で表現された悲しみ、内的緊張、睡眠減少、食欲減退、集中困難、倦怠、感情を持てないこと、悲観的思考、および自殺思考に関する)である。
一部の実施形態において、本方法は、4日以内、3日以内、2日以内、1日以内;24時間、20時間、16時間、12時間、10時間、8時間またはそれ未満に治療効果(例えば、エジンバラ産後うつ病質問票(EPDS)の低下によって測定した場合)を提供する。一部の実施形態において、治療効果は、EPDSによって測定された改善である。
一部の実施形態において、本方法は、4日以内、3日以内、2日以内、1日以内;24時間、20時間、16時間、12時間、10時間、8時間またはそれ未満に治療効果(例えば、全般性不安障害7項目尺度(GAD-7)の低下によって測定した場合)を提供する。
不安障害
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
不安障害(例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害)を処置する方法が本明細書中に提供される。不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
全般性不安障害とは、いずれの1つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作(APAにより、不意に起こり、10分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される)は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果(その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか)を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚(過剰覚醒(hypervigilance))が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈される(すなわち、過度の心気症)。
強迫性障害とは、不安障害の1つの型であり、反復的な強迫観念(窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像)および脅迫行為(特定の動作または儀式を行う衝動)により主として特徴付けられる。OCDの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、OCDの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
不安障害の1つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象(これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る)に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
心的外傷後ストレス障害またはPTSDとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況(例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも)から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の(慢性的な)曝露から生じ得る(例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士)。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
女性の健康障害 女性の健康に関連する状態または障害を処置する方法が本明細書中に提供される。女性の健康に関連する状態または障害としては、婦人科系の健康および障害(例えば、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD))、妊娠に関する問題(例えば、流産、中絶)、不妊および関連障害(例えば、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS))、他の障害および状態、ならびに女性の全体的な健康および健全に関連する問題(例えば、閉経)が挙げられるが、これらに限定されない。
女性に影響を及ぼす婦人科系の健康および障害には、月経および月経不順;尿路の健康(尿失禁および骨盤底障害が挙げられる);ならびに細菌性腟症、膣炎、子宮類線維、および外陰痛などの障害が挙げられる。
月経前症候群(PMS)は、生理の1~2週間前に生じる身体症状および情動性症状を指す。症状は多様であるが、出血、気分動揺、乳房の圧痛、大食症、疲労、被刺激性、ざ瘡、およびうつ病が挙げられ得る。
月経前不快気分障害(PMDD)は、重症型のPMSである。PMDDの症状はPMSに類似しているが、より重篤であり、労働、社会活動、および関係性を妨げ得る。PMDDの症状としては、気分動揺、抑うつ気分(dpressed mood)または絶望感、著しい怒り、対人葛藤の増加、緊張および不安、被刺激性、通常の活動に対する興味の減退、集中困難、疲労、食欲の変化、制御不能感または困惑、睡眠の問題、身体的な問題(例えば、鼓脹、乳房圧痛、腫脹、頭痛、関節痛または筋肉痛)が挙げられる。
妊娠に関する問題としては、受胎前ケアおよび産前ケア、妊娠損失(流産および死産)、早期分娩および早産、乳児突然死症候群(SIDS)、母乳栄養、および出生時欠損が挙げられる。
流産は、妊娠20週以内の自発的な妊娠の終了を指す。
中絶は、妊娠28週までに行うことができる妊娠の意図的な終了を指す。
不妊および関連障害としては、子宮類線維、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、および原発性卵巣機能不全が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)は、生殖可能年齢の女性における内分泌系障害を指す。PCOSは、女性における男性ホルモンの上昇に起因する一連の症状である。PCOSを有する多くの女性は、その卵巣上に多数の小嚢胞が発達する。PCOSの症状としては、月経不順または無月経、重い生理、過剰な体毛および顔の毛、ざ瘡、骨盤痛、妊娠困難、および肥厚した暗色の滑らかな皮膚の斑点が挙げられる。PCOSは、2型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、および子宮内膜がんが挙げられる状態に関連し得る。
女性のみに影響を及ぼす他の障害および状態としては、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣がんおよび子宮頸がんが挙げられる。
女性の全体的な健康および健全に関連する問題としては、女性に対する暴力、身体障害および固有の課題を有する女性、骨粗鬆症および骨の健康、ならびに閉経が挙げられる。
閉経は、女性の最後の月経期から12ヶ月後を指し、月経周期の終了を示す。閉経は、代表的には、40代または50代の女性で起こる。閉経ののぼせおよび情動性症状などの身体症状は、睡眠を妨げ得るか、エネルギーを低下させ得るか、不安または悲しみまたは喪失感を引き起こし得る。閉経としては、自然閉経および外科的閉経(手術(例えば、子宮摘出術、卵巣摘出術;がん)などの事象に起因する誘導型閉経である)が挙げられる。閉経は、例えば、放射線、化学療法、または他の薬物療法によって卵巣が大きな損傷を受けた場合に誘導される。
てんかん
式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な組成物は、本明細書中に記載される方法、例えば本明細書中に記載される障害、例えばてんかん、てんかん重積症、または発作の処置に使用され得る。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス-ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発生
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん(発作が起こる慢性症状)を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる(例えば、てんかん重積持続状態)。
本明細書中に記載の化合物および方法を、てんかん発生を処置または予防するために使用することができる。てんかん発生は、正常な脳がてんかん(発作が起こる慢性症状)を発症する段階的プロセスである。てんかん発生は、初期傷害によって引き起こされる神経損傷から生じる(例えば、てんかん重積持続状態)。
てんかん発作重積状態(SE)
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
てんかん発作重積状態(SE)には、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療および24時間またはそれを超える全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態;全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的に許容され得る組成物を、CNS障害(例えば、外傷性脳損傷、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電)を有する被験体に発作発生前に予防薬として投与することもできる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、2つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分(局所または限局性とも呼ばれる)に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって(少なくとも最初は)発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
全身発作には、6つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣(大発作とも呼ばれる)である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直(発作の「緊張」段階と呼ばれる)が30~60秒間起こり、次いで激しい攣縮(「間代」段階)が30~60秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる(「発作後(postictal)」または発作後(after-seizure)段階)。大発作中に、障害および事故(例えば、舌を噛むことおよび尿失禁)が起こり得る。
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間(ほんの数秒間)の意識消失を引き起こす。患者(最も頻繁には小児である)は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、1日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
無緊張発作は、突然の全身(特に、腕および脚)の筋緊張の低下からなり、しばしば、転倒をもたらす。
本明細書に記載される発作は、てんかん発作;急性反復性発作;群発性発作;連続発作;間断のない発作;持続性発作;再発性発作;てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作;難治性発作;ミオクローヌス発作;強直発作;強直間代発作;単純性部分発作;複雑性部分発作;二次性全般性発作;非定型欠神発作;欠神発作;無緊張発作;良性のローランド発作;熱性発作;情動発作;焦点性発作;笑い発作;全般性発症発作;点頭痙攣;ジャックソン発作;汎発性両側性ミオクローヌス発作;多焦点性発作;新生児期発症発作;夜間発作;後頭葉発作;外傷後発作;微細発作;シルヴァン発作(Sylvan seizures);視覚性反射発作;または離脱発作を含むことができる。一部の実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レノックス-ガストー症候群、複合結節性硬化症、レット症候群またはPCDH19女児てんかんと関連する全身発作である。
運動障害
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
運動障害を処置するための方法もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で使用される場合、「運動障害」とは、運動過剰障害および関係する筋肉制御の異常に関連する種々の疾患および障害のことを指す。例示的な運動障害としては、パーキンソン病および振顫麻痺(特に運動緩徐によって定義される)、ジストニー、舞踏病およびハンティングトン病、運動失調、振顫(例えば、本態性振顫)、ミオクローヌスおよび驚愕、チックおよびトゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群ならびに歩行障害が挙げられるが、これらに限定されない。
振顫
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
本明細書中に記載される方法は、振顫を処置するために使用され得、例えば、式(I-X、I-I、II-I、III-IまたはIII-II)の化合物は、例えば、小脳性振顫または企図振顫、ジストニー性振顫、本態性振顫、起立性振顫、パーキンソン振顫、生理的振顫、心因性振顫または赤核振顫(rubral tremor)を処置するために使用され得る。振顫には、遺伝性、変性および特発性の障害、例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病および本態性振顫;代謝疾患(例えば、甲状腺(thyoid)-副甲状腺疾患、肝疾患および低血糖症);末梢神経障害(シャルコー・マリー・トゥース病、ルシー・レヴィ病、真性糖尿病、複合性局所性疼痛症候群に関連する);毒素(ニコチン、水銀、鉛、CO、マンガン、ヒ素、トルエン)により誘導される障害;薬物(睡眠薬、三環系抗うつ薬(tricyclics)、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張薬、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロエート、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン)により誘導される障害;ならびに心因性障害が含まれる。臨床上の振顫は、生理的振顫、疲労誘発性生理的振顫(enhanced physiologic tremor)、本態性振顫症候群(古典的本態性振顫、原発性起立性振顫ならびにタスク特異的および体位特異的振顫を包含する)、ジストニー性振顫、パーキンソン振顫、小脳性振顫、ホームズ振顫(すなわち、赤核振顫)、口蓋振顫、神経障害性振顫、中毒性または薬剤性振顫および心因性振顫に分類され得る。
振顫は、1つまたはそれを超える身体部分(例えば、手、腕、眼、顔面、頭部、声帯ヒダ、体幹、脚)の振動または攣縮を伴い得る、不随意の、時にリズミカルな、筋肉の収縮および弛緩である。
小脳性振顫または企図振顫は、意図的動作の後に起きる四肢のゆっくりとした広範な振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患(例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害)に起因する、小脳における病変または小脳への損傷によって引き起こされる。
ジストニー性振顫は、持続性の不随意筋収縮がねじりおよび反復の運動ならびに/または有痛性の異常な姿勢もしくは体位を引き起こす運動障害であるジストニーを患っている個体において生じる。ジストニー性振顫は、身体の任意の筋肉に影響し得る。ジストニー性振顫は、不規則に起こり、しばしば絶対安静によって緩和し得る。
本態性振顫または良性本態性振顫は、最も一般的なタイプの振顫である。本態性振顫は、一部では軽症かつ非進行性である場合もあり、身体の片側から始まるが3年以内に両側が影響を受けるゆっくりとした進行性である場合もある。最も頻繁に影響を受けるのは手であるが、頭部、声、舌、脚および体幹も関与し得る。振顫の頻度は、歳を取るにつれて減少し得るが、重症度は高まり得る。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体疲労または低血糖が、振顫を引き起こし得、かつ/またはその重症度を高め得る。症状は、一般に、長期に亘って発展していき、発症後に目に見えるようになり、かつ持続し得る。
起立性振顫は、起立直後の脚および体幹に起きる速い(例えば、12Hz超の)リズミカルな筋収縮により特徴付けられる。痙攣は、大腿および脚に感じ、患者は、一点で起立するように求められた場合に抑え切れずに震えることがある。起立性振顫は、本態性振顫を有する患者に起こることがある。
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬丸め」運動として見られ、おとがい、口唇、脚および体幹にも影響し得る。パーキンソン振顫の発症は、典型的には、60歳以降に開始する。運動は、片肢または身体の片側で始まり、進行して、もう片側にも及び得る。
生理的振顫は、正常な個体に生じ得、臨床的有意性を有しない。生理的振顫は、全ての随意筋群に見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱(alcohol withdrawl)、または甲状腺機能亢進および低血糖症を含む病状によって引き起こされ得る。この振顫は、古典的に約10Hzの周波数を有する。
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時または姿勢運動中もしくは活動的運動中に生じ得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
赤核振顫は、安静時、姿勢時および意図したときに顕れ得るゆっくりとした粗大振顫により特徴付けられる。この振顫は、中脳の古典的な珍しい脳卒中において赤核に影響する状態に関連し得る。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳の神経細胞に影響する。症状としては、筋硬直、振顫ならびに発語および歩行の変化が挙げられる。振顫麻痺は、振顫、運動緩徐、硬直および体位不安定により特徴付けられる。振顫麻痺は、パーキンソン病に見られる症状(symptons)を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく症状群である。
ジストニーは、異常であってしばしば反復性の運動または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮により特徴付けられる運動障害である。ジストニー運動は、パターン化し得、ねじりであり得、振顫性であり得る。ジストニーは、随意運動によって惹起または悪化することが多く、筋肉の活性化のオーバーフローに関連することが多い。
舞踏病は、典型的には肩、臀部および顔面に影響する律動性不随意運動により特徴付けられる神経障害である。ハンティングトン病は、脳の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御不可能な運動、不器用および平衡障害が挙げられる。ハンティングトン病は、歩行、談話および嚥下を妨げ得る。
運動失調とは、身体運動の完全制御の喪失のことを指し、指、手、腕、脚、身体、言語および眼球運動に影響し得る。
ミオクローヌス(Myloclonus)および驚愕は、聴覚性、触覚性、視覚性または前庭性であり得る突然かつ予想外の刺激に対する反応である。
チックは、通常突然に発症し、短い反復性であるがリズミカルでない、典型的には、正常な行動を模倣し、正常な活動のバックグラウンドの範囲外で生じることが多い、不随意運動である。チックは、運動チックまたは音声チックに分類され得、運動チックは運動に関連し、音声チックは音に関連する。チックは、単純型または複合型として特徴付けられ得る。例えば、単純型運動チックは、特定の身体部分に限定されたいくつかの筋肉だけが関わっている。トゥーレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の神経精神障害であり、複数の運動チックおよび少なくとも1つの音声チックにより特徴付けられる。
下肢静止不能症候群は、安静時に脚を動かそうとする抗しがたい衝動により特徴付けられる神経性の感覚運動障害である。
スティッフパーソン症候群は、通常、腰および脚が関与する、不随意の有痛性攣縮および筋肉の硬直により特徴付けられる進行性の運動障害である。典型的には、腰部の過度の脊柱前弯過度を伴う強直性歩行が生じる。典型的には、傍脊椎の体軸筋の連続的な運動単位活動のEMG記録における特徴的な異常が認められる。異型としては、限局性硬直をもたらす、典型的には脚の遠位部および足に影響する、「四肢硬直(stiff-limb)症候群」が挙げられる。
歩行障害とは、神経筋の、関節炎の、または他の身体の変化に起因する、歩行の様式またはスタイルにおける異常(abnormalitiy)のことを指す。歩行は、異常な歩行運動に関する体系に従って分類され、歩行には、片麻痺歩行、両麻痺歩行(diplegic gait)、神経障害性歩行、筋障害性歩行、パーキンソン病様歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行および感覚性歩行が含まれる。
麻酔/鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静(不安緩解)から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
中程度の鎮静/痛覚脱失(意識のある鎮静)とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
深い鎮静/痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に(有痛刺激からの反射的な撤退ではなく)応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
集中治療室(ICU)における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化(しばしば、神経筋遮断薬を伴う)を容易にするために、使用されている。
一部の実施形態において、鎮静(例えば、長期鎮静、持続的鎮静)は、ICUにおいて誘導され、そして延長された期間(例えば、1日、2日、3日、5日、1週間、2週間、3週間、1か月、2か月)にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ICUにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
処置時の鎮静および痛覚脱失(意識のある鎮静ともまた称される)とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成および生物学の実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、カラムクロマトグラフィー、HPLC、または超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)が挙げられる(がこれらに限定されない)。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なオキシステロールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー/ジアステレオマーの分離/精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、CHIRALPAK(登録商標)AD-10、CHIRALCEL(登録商標)OB、CHIRALCEL(登録商標)OB-H、CHIRALCEL(登録商標)OD、CHIRALCEL(登録商標)OD-H、CHIRALCEL(登録商標)OF、CHIRALCEL(登録商標)OG、CHIRALCEL(登録商標)OJおよびCHIRALCEL(登録商標)OKが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で報告した1H-NMR(例えば、約0.5~約4ppmのδ(ppm)の間の領域について)は、化合物のNMRスペクトルの例示的な解釈(例えば、例示的なピーク積分)であると理解される。
分取HPLCのための例示的な一般方法:カラム:Waters RBridge prep 10μm C18、19×250mm。移動相:アセトニトリル、水(NH4HCO3)(30L水、24g NH4HCO3、30mL NH3.H2O)。流速:25mL/分。
分析HPLCのための例示的な一般方法:移動相:A:水(10mMのNH4HCO3)、B:アセトニトリル、勾配:5%~95%のBを1.6分間または2分間 流量:1.8または2mL/分;カラム:XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、45℃。
分取HPLCのための例示的な一般方法:カラム Waters Xbridge 150×25 5u 条件 水(10mM NH4HCO3)-ACN B85で開始、B100で終了 勾配時間(分)6.5 100%B 保持時間(分)1 流量(ml/分)25 注入回数4)。
SFCのための例示的な一般方法:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD CSP(250mm×30mm、10μm)、勾配:45%B、A=NH3H2O、B=MeOH、流量:60mL/分。例えば、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25MLは、以下を示す:「カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm内径、3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)勾配:5分間で5%から40%までのBおよび40%を2.5分間保持、次いで、5%のBを2.5分間 流量:2.5mL/分 カラム温度:35℃」。
標準的なLC-ELSD 30-90AB_2min_Eのための例示的な一般方法。(移動相:1.5mL/4L TFAを含む水(溶媒A)および0.75mL/4L TFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流速1.2mL/分で溶出勾配30%~90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm、3μm;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDAおよびELSD。
SFCのための例示的な一般方法:カラム:CHIRALPAK(登録商標)AD CSP(250mm×30mm、10μm)、勾配:45%B、A=NH3H2O、B=MeOH、流速:60mL/分。例えば、AD_3_EtOH_DEA_5_40_25MLは、以下を示す:「カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05% DEA)勾配:5分間で5%から40%までのBおよび40%で2.5分間保持、次いで、5%のBを2.5分間。流速:2.5mL/分。カラム温度:35℃」。
式(I-X)または式(I-1)の略語:
式(I-X)または式(I-1)の略語:
略語:PE:石油エーテル;EtOAc:酢酸エチル;THF:テトラヒドロフラン;
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;TLC:薄層クロマトグラフィ;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル。Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;K-セレクトリド:カリウムトリ(s-ブチル)ボロヒドリド。
PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;TLC:薄層クロマトグラフィ;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル。Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;K-セレクトリド:カリウムトリ(s-ブチル)ボロヒドリド。
実施例I-1:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(メチル(フェニル)アミノ)エタン-1-オン(I-A2)の合成
DIPEA(78.9mg,0.611mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、N-メチルアニリン(100mg,0.94mmol)を10℃で添加した。10℃で10分間の撹拌後、I-A1(200mg,0.47mmol,以下の実施例I-4に記載)を添加した。混合物を、40℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して油状物を得、これをHPLCによって精製して、I-A2(21mg,10%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.15 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.13-3.93 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1 H), 2.27-2.09 (m, 2 H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 6H), 1.38-1.32 (m, 5H), 1.24-1.11 (m, 4H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.65 (s, 3H); LC ELSD純度99%、C30H46NO2 [M+H]+のMS ESI計算値452、実測値452。
実施例I-2:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(フェニルアミノ)エタン-1-オン(I-A3)の合成
DIPEA(78.9mg,0.611mmol)のDMF(10mL)中の溶液に、アニリン(100mg,0.94mmol)を10℃で添加した。10℃で10分間の撹拌後、I-A1(200mg,0.47mmol)を添加した。混合物を、40℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮して油状物を得、これをHPLCによって精製して、I-A3(5mg,2%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.23-7.16 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 4.00- 3.86 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 7H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 4H), 1.29-1.23 (m, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.62 (s, 3 H); LC-ELSD純度99%;C29H44NO2 [M+H]+のMS ESI計算値438、実測値438。
実施例I-3:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(I-B6)の合成
I-B1の合成
I-B1の合成
Si(OEt)4(132g,636mmol)および触媒量のTsOH(4.91g,28.6mmol)を、プロゲステロン(100g,318mmol)のエチレングリコール(2L)中の溶液に添加した。25℃で5時間の撹拌後、反応混合物をNaHCO3(1.5L水溶液)でクエンチし、濾過し、水(2L×3)によって洗浄し、濾過し、風乾し、MTBE/PE(50mL/2.5L)を用いて磨砕して、I-B1(95.0g,83%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.72 (s, 1H), 4.05-3.80 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.57 (m, 5H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22-1.13 (m, 5H), 1.10-0.85 (m, 4H), 0.81 (s, 3H).
I-B2の合成
I-B2の合成
I-B1(10g,27.8mmol)およびニッケル(2+)ジアセチルアセトネート(1.42g,5.56mmol)のTHF(300mL)中の溶液に、AlMe3(41.7mL,83.4mmol,トルエン中2M)を0℃、N2下で滴下により添加した。添加後、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を50%NH4Cl(500mL)でクエンチし、EtOAc(300mL)で希釈し、次いで、濾過した。有機層を分離し、水相をEtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビ・フラッシュ(PE中0-15%のEtOAc)によって精製して、I-B2(6g,57%)を固体として得た。
I-B3の合成
I-B3の合成
MePh3PBr(17g,48mmol)のTHF(80mL)中の懸濁物に、t-BuOK(5.37g,48mmol)を添加した。40℃で20分間の撹拌後、I-B2(6g,16mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、40℃で滴下により添加した。添加後、混合物を50%NH4Cl(300mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビ・フラッシュ(PE中0-5%のEtOAc)によって精製して、I-B3(5g,83%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.66-4.61 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.31 (m, 5H), 1.29 (s, 3H), 1.23-1.01 (m, 5H), 0.82-0.78 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
I-B4の合成
I-B4の合成
I-B3(5g,13.4mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、K2CO3(9.27g,67mmol)およびm-CPBA(6.91g,40.1mmol)を添加した。20℃で30分間の撹拌後、反応混合物を飽和Na2S2O3(300mL)でクエンチした。20℃で10分間の撹拌後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、I-B4(5g,)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.03-3.83 (m, 4H), 2.69-2.46 (m, 3H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.26-0.98 (m, 8H), 0.96-0.93 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H), 0.74 (s, 3H), 0.61-0.50 (m, 1H).
I-B5およびI-B8の合成
I-B5およびI-B8の合成
I-B4(300mg,0.772mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、LiAlH4(293mg,7.72mmol)を10分間にわたって分割して添加した。20℃で30分間の撹拌後、混合物を50%NH4Cl(60mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を50%NH4Cl(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、コンビ・フラッシュ(PE中0-15%のEtOAc)によって精製して、I-B5(210mg,69%)およびI-B8(40mg,13%)を固体として得た。
I-B5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.04-3.81 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.84-1.58 (m, 5H), 1.52-1.39 (m, 3H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 1.22-1.16 (m, 4H), 1.16-1.02 (m, 7H), 1.00-0.87 (m, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.73 (s, 3H).
I-B8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.02-3.82 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.08-0.98 (m, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
I-B6の合成
I-B6の合成
I-B5(210mg,0.537mmol)のMeOH(8mL)中の溶液に、HCl(5.35mL,10.7mmol,水中2M)を添加した。20℃で5分間の撹拌後、混合物を水(50mL)で希釈し、濾過し、減圧中で乾燥させて、I-B6(150mg,80%)を固体として得た。立体化学帰属を、X線結晶学によって確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.56-2.47 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.74-1.53 (m, 5H), 1.52-1.38 (m, 7H), 1.37-1.33 (m, 4H), 1.29-1.10 (m, 5H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.57 (s, 3H).
実施例I-4:1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(I-A4)の合成
I-AIの合成
I-AIの合成
I-B6(1.2g,3.46mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に、1滴のHBr(55.9mg,0.692mmol)およびBr2(829mg,5.19mmol)を添加した。20℃で1時間の撹拌後、混合物を50%NaHCO3(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、I-AI(1.4g,95%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 10H), 1.35 (s, 3H), 1.34-1.11 (m, 6H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
I-A4の合成
I-A4の合成
I-AI(100mg,0.235mmol)のアセトン(2mL)中の溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(32.7mg,0.352mmol)およびK2CO3(64.8mg,0.47mmol)を添加した。20℃で16時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製して、I-A4(46mg,45%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 9H), 1.38-1.33 (m, 5H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.64 (s, 3H); LC-ELSD純度99%;C27H38N3O [M+H-H2O]+のMS ESI計算値420、実測値420。
実施例I-5:1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(I-A5)の合成
I-B8(40mg,0.102mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、HCl(1.02mL,水中2M)を添加した。20℃で5分間の撹拌後、混合物を水(20mL)で希釈し、濾過し、減圧中で乾燥させて、A5(20mg,56%)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.57-2.48 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 6H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 5H), 1.41-1.30 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 6H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.58 (s, 3H).
実施例I-6およびI-7:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-2-イル)エタン-1-オン(I-A6)および1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-1-イル)エタン-1-オン(I-A7)の合成
I-AI(200mg,0.47mmol)およびK2CO3(129mg,0.94mmol)のアセトン(5mL)中の混合物に、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン(83.9mg,0.705mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧中で濃縮して生成物を得、これを分取HPLCによって精製し、溶出物を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、I-A6(25mg,)およびI-A7(40mg,)を固体として得、これを分取TLC(DCM:アセトン=2:3)によってさらに精製して、純粋なI-A6(4mg,1.8%)およびI-A7(20mg,9%)を固体として得た。
I-A6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 5.35-5.18 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 3H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 10H), 1.38-1.35 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.70 (s, 3H); LC-ELSD純度99%;C29H42N3O2 [M+H]+のMS ESI計算値464、実測値464。
I-A7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.36-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 5.31-5.19 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LC-ELSD純度99%;C29H42N3O2 [M+H]+のMS ESI計算値464、実測値464。
実施例I-8およびI-9:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(I-A8)および1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,5,10,13-テトラメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(I-A9)の合成
I-AI(200mg,0.5mmol)およびK2CO3(129mg,0.9mmol)のアセトン(5mL)中の混合物に、5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(59.2mg,0.7mmol)を15℃で添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)によってクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これをフラッシュカラム(PE中EtOAc、50%~80%)によって精製して、I-A8(65mg,32%)を固体として得、I-A9(45mg,22%)を固体として得た。
I-A8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-4.97 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.03 (m, 3H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.11 (m, 5H), 1.08-1.01 (m, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.66 (s, 3H); LC ELSD純度99%;C25H39N4O [M+H-H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411。
I-A9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.29 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 4H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 7H), 1.39-1.33 (m, 5H), 1.29-1.11 (m, 5H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.69 (s, 3H); LC-ELSD純度99%;C25H39N4O [M+H-H2O]+のMS ESI計算値411、実測値411。
式IIの略語:PE:石油エーテル;EtOAc:酢酸エチル;THF:テトラヒドロフラン;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;TLC:薄層クロマトグラフィ;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル。Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;K-セレクトリド:カリウムトリ(s-ブチル)ボロヒドリド。
一般的スキーム スキームII-1
スキームII-2
スキームII-3
スキームII-4
スキームII-5
スキームII-6
スキームII-7
一般的スキーム スキームII-1
スキームII-2
スキームII-3
スキームII-4
スキームII-5
スキームII-6
スキームII-7
実施例II-1:((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)((S)-3-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン(II-1)の合成
中間体II-G2の実験を、実施例II-10に見出すことができる。
II-G2(50mg,0.143mmol)、EDCI(54.9mg,0.287mmol)、および(3S)-3-フェニルピロリジン(25.3mg,0.172mmol)のピリジン(2mL)中の溶液を、35℃で18時間撹拌した。混合物を水(5mL)で処理し、EtOAc(2×8mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、油状物(35mg)を得た。生成物を分取HPLC(装置:BF;カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5um;条件:水(0.225%FA)-ACN、B:69で開始、B:99で終了、勾配時間(分):8.5、100%B 保持時間(分):2;流量(ml/分):30;注入回数:7)によって精製して、II-1(20mg,29%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 0.5H), 3.81-3.71 (m, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.27-1.09 (m, 8H), 0.85-0.72 (m, 6H)LC-ELSD/MS Rt=2分クロマトグラフィー中の1.252分、30-90AB_2MIN_E.M,純度99%、C32H48NO2 [M+H]+のMS ESI計算値478、実測値478。 (移動相:1.5ML/4LTFAを含む水(溶媒A)および0.75ML/4LTFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流量1.2mL/分で溶出勾配30%-90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm、3um;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD)
II-G2(50mg,0.143mmol)、EDCI(54.9mg,0.287mmol)、および(3S)-3-フェニルピロリジン(25.3mg,0.172mmol)のピリジン(2mL)中の溶液を、35℃で18時間撹拌した。混合物を水(5mL)で処理し、EtOAc(2×8mL)で抽出した。有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、油状物(35mg)を得た。生成物を分取HPLC(装置:BF;カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5um;条件:水(0.225%FA)-ACN、B:69で開始、B:99で終了、勾配時間(分):8.5、100%B 保持時間(分):2;流量(ml/分):30;注入回数:7)によって精製して、II-1(20mg,29%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 0.5H), 3.81-3.71 (m, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.40-2.16 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.87-1.61 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.45-1.28 (m, 8H), 1.27-1.09 (m, 8H), 0.85-0.72 (m, 6H)LC-ELSD/MS Rt=2分クロマトグラフィー中の1.252分、30-90AB_2MIN_E.M,純度99%、C32H48NO2 [M+H]+のMS ESI計算値478、実測値478。 (移動相:1.5ML/4LTFAを含む水(溶媒A)および0.75ML/4LTFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流量1.2mL/分で溶出勾配30%-90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm、3um;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD)
実施例II-2:1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-10-ビニルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-A4)の合成
II-A2の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(16.27g、45.45mmol)の乾燥THF(30mL)中の懸濁物に、KOtBu(5.15g、45.9mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、1時間加熱還流した。次いで、乾燥THF(15mL)中の化合物II-A1(5.0g、15.15mmol)、を上記還流溶液に添加し、還流状態で3時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をブライン(100mL)中に注いだ。水溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルを20/1から10/1まで)によって精製して、3.82g(11.65mmol,収率76.90%)のII-A2を固体として得た。化合物II-A2:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.88 (1H, dd, J=11.0Hz, J=17.0Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 5.10 (1H, t×d, J=2.0Hz, J=7.5Hz), 5.00 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 1.63 (3H, t×d, J=2.0Hz, 7.0Hz), 1.15 (3H,s), 0.78 (3H, s).
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(16.27g、45.45mmol)の乾燥THF(30mL)中の懸濁物に、KOtBu(5.15g、45.9mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を、1時間加熱還流した。次いで、乾燥THF(15mL)中の化合物II-A1(5.0g、15.15mmol)、を上記還流溶液に添加し、還流状態で3時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液をブライン(100mL)中に注いだ。水溶液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルを20/1から10/1まで)によって精製して、3.82g(11.65mmol,収率76.90%)のII-A2を固体として得た。化合物II-A2:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.88 (1H, dd, J=11.0Hz, J=17.0Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 5.10 (1H, t×d, J=2.0Hz, J=7.5Hz), 5.00 (1H, dd, J=1.5Hz, J=11.5Hz), 1.63 (3H, t×d, J=2.0Hz, 7.0Hz), 1.15 (3H,s), 0.78 (3H, s).
II-A3の合成
化合物II-A2(3.82g,11.65mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(15mLのTHF中の1.0M溶液)を添加し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、10%NaOH水溶液(5mL)をゆっくり添加した。混合物を氷中で冷却し、30%H2O2水溶液(10mL)をゆっくり添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を10%Na2S203水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物II-A2(3.82g,11.65mmol)の乾燥THF(50mL)中の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(15mLのTHF中の1.0M溶液)を添加し、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、10%NaOH水溶液(5mL)をゆっくり添加した。混合物を氷中で冷却し、30%H2O2水溶液(10mL)をゆっくり添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2抽出物を10%Na2S203水溶液(2×20mL)で洗浄し、次いで、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
II-A4の合成
最後の工程由来の化合物II-A3を、0℃に冷却した100mLのジクロロメタンに溶解し、4.0gのPCCを0℃で添加した。次いで、混合物を6時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、(石油エーテル/酢酸エチル=12/1~6/1)溶出を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3.15g(9.15mmol,78.54%、2工程)の化合物II-A4を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.85(1H, dd, J=11.5Hz, J=17.5Hz), 5.32(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 4.98(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 2.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 2.10(3H,s), 1.15 (3H, s), 0.51 (3H, s). LC-MS: rt=1.88分、m/z=327.0 [M-H2O+H]+、m/z=345.1 [M +H]+
最後の工程由来の化合物II-A3を、0℃に冷却した100mLのジクロロメタンに溶解し、4.0gのPCCを0℃で添加した。次いで、混合物を6時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、(石油エーテル/酢酸エチル=12/1~6/1)溶出を使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、3.15g(9.15mmol,78.54%、2工程)の化合物II-A4を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 5.85(1H, dd, J=11.5Hz, J=17.5Hz), 5.32(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 4.98(1H, dd, J=2.0Hz, J=11.5Hz), 2.51 (1H, t, J=9.5 Hz), 2.10(3H,s), 1.15 (3H, s), 0.51 (3H, s). LC-MS: rt=1.88分、m/z=327.0 [M-H2O+H]+、m/z=345.1 [M +H]+
実施例II-3:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-A5)の合成
化合物II-A4(1.0g、2.91mmol)を20mLの乾燥MeOHに溶解し、100mgのPd/Cを添加した。反応混合物を、バルーンH2雰囲気下にて室温で一晩撹拌し、濾過し、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルを12/1から6/1まで)によって精製して、896mg(2.59mmol,収率89.0%)の化合物II-A5を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 2.52(1H,t, J=8.5Hz), 2.11(3H,s),1.20(3H,s), 0.93(3H,t, J=7.0Hz), 0.63 (3H, s).
化合物II-A4(1.0g、2.91mmol)を20mLの乾燥MeOHに溶解し、100mgのPd/Cを添加した。反応混合物を、バルーンH2雰囲気下にて室温で一晩撹拌し、濾過し、得られた溶液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(石油エーテル/酢酸エチルを12/1から6/1まで)によって精製して、896mg(2.59mmol,収率89.0%)の化合物II-A5を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 2.52(1H,t, J=8.5Hz), 2.11(3H,s),1.20(3H,s), 0.93(3H,t, J=7.0Hz), 0.63 (3H, s).
実施例II-4:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-A7)の合成
II-A6の合成:
化合物II-A5(100mg,0.29mmol)を10mLの乾燥MeOHに溶解し、3滴のBr2および2滴のHBr水溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、溶液を氷水(30mL)に注いだ。水溶液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、94mgの化合物II-A6を固体として得た。
化合物II-A5(100mg,0.29mmol)を10mLの乾燥MeOHに溶解し、3滴のBr2および2滴のHBr水溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、溶液を氷水(30mL)に注いだ。水溶液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、94mgの化合物II-A6を固体として得た。
II-A7の合成
64mg(0.15mmol)の化合物II-A6を8mL乾燥THFに溶解し、100mg(0.77mmol)のK2CO3、100mg(1.47mmol)のピラゾールを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、20mg(0.05mmol,32.36%)の化合物II-A7を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.54 (1H,d, J=2.0Hz), 7.40 (1H,d, J=2.0Hz), 6.33 (1H,t, J=2.0Hz), 4.95(1H,AB, J=18.0 Hz), 4.87(1H,AB, J=17.5 Hz), 2.57(1H,t, J=9.0 Hz), 1.20(3H,s),0.93(3H,t, J=7.5Hz), 0.70 (3H, s).
64mg(0.15mmol)の化合物II-A6を8mL乾燥THFに溶解し、100mg(0.77mmol)のK2CO3、100mg(1.47mmol)のピラゾールを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、20mg(0.05mmol,32.36%)の化合物II-A7を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.54 (1H,d, J=2.0Hz), 7.40 (1H,d, J=2.0Hz), 6.33 (1H,t, J=2.0Hz), 4.95(1H,AB, J=18.0 Hz), 4.87(1H,AB, J=17.5 Hz), 2.57(1H,t, J=9.0 Hz), 1.20(3H,s),0.93(3H,t, J=7.5Hz), 0.70 (3H, s).
実施例II-5:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-A8)および1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(II-A8a)の合成
II-A6(120mg,0.28mol)を溶解したTHF(8mL)に、K2CO3(200mg,1.54mmol)および1H-1,2,3-トリアゾール(0.5mL,8.6mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、II-A8(24mg,0.06mmol,収率20.75%)およびII-A8a(23mg,0.06mmol,収率19.89%)を固体として得た。II-A8: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.75(1H,s), 7.64(1H,s), 5.26(1H,AB,J=18.0Hz), 5.13(1H,AB,J=18.0Hz), 2.64 (1H,t,J=8.5Hz), 1.21(3H,s), 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 0.69(3H, s); LC-MS: rt=2.25分、m/z=414.4 [M +H]+II-A8a: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.68 (2H,s),5.25(1H,AB,J=17.0Hz),5.21(1H,AB, J=17.5Hz), 2.57 (1H,t, J=9.0Hz), 1.21(3H,s),0.94(3H,t, J=7.5Hz), 0.73(3H, s); LC-MS: rt=2.40分、m/z=414.4 [M +H]+
II-A6(120mg,0.28mol)を溶解したTHF(8mL)に、K2CO3(200mg,1.54mmol)および1H-1,2,3-トリアゾール(0.5mL,8.6mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を、酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、II-A8(24mg,0.06mmol,収率20.75%)およびII-A8a(23mg,0.06mmol,収率19.89%)を固体として得た。II-A8: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.75(1H,s), 7.64(1H,s), 5.26(1H,AB,J=18.0Hz), 5.13(1H,AB,J=18.0Hz), 2.64 (1H,t,J=8.5Hz), 1.21(3H,s), 0.94(3H,t,J=7.5Hz), 0.69(3H, s); LC-MS: rt=2.25分、m/z=414.4 [M +H]+II-A8a: 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 7.68 (2H,s),5.25(1H,AB,J=17.0Hz),5.21(1H,AB, J=17.5Hz), 2.57 (1H,t, J=9.0Hz), 1.21(3H,s),0.94(3H,t, J=7.5Hz), 0.73(3H, s); LC-MS: rt=2.40分、m/z=414.4 [M +H]+
実施例II-6:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-モルホリノエタン-1-オン(II-A9)の合成
THF(8mL)に溶解した化合物II-A6(90mg,0.21mmol)に、K2CO3(100mg,0.77mmol)を添加し、モルホリン(0.5mL,5.74mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、50mg(0.11mmol,55.24%)の生成物II-A9を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.75(4H,t, J=4.5Hz),3.18 (1H,AB, J=17.5Hz), 3.17 (1H,AB, J=17.5Hz), 2.56(1H,t,J=8.5Hz), 2.51-2.45(4H,m), 1.20(3H,s),0.93 (3H,t, J=7.5Hz), 0.64(3H, s); LC-MS: rt=2.40分、m/z=432.4 [M +H]+
THF(8mL)に溶解した化合物II-A6(90mg,0.21mmol)に、K2CO3(100mg,0.77mmol)を添加し、モルホリン(0.5mL,5.74mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、50mg(0.11mmol,55.24%)の生成物II-A9を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.75(4H,t, J=4.5Hz),3.18 (1H,AB, J=17.5Hz), 3.17 (1H,AB, J=17.5Hz), 2.56(1H,t,J=8.5Hz), 2.51-2.45(4H,m), 1.20(3H,s),0.93 (3H,t, J=7.5Hz), 0.64(3H, s); LC-MS: rt=2.40分、m/z=432.4 [M +H]+
実施例II-7:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(II-A10)の合成
THF(8mL)に溶解した化合物II-A6(150mg,0.35mmol)に、K2CO3(160mg,1.15mmol)および1-(メチルスルホニル)ピペラジン(150mg,0.92mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、33mg(0.06mmol,18.56%)の生成物II-A10を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.30(4H,t, J=4.0Hz), 3.25(2H, s), 2.78(3H, s),2.64~2.57(4H,m), 2.51(1H,t, J=9.2Hz),1.21(3H,s),0.93(3H,t,J=7.2Hz), 0.64(3H, s); LC-MS: rt=2.33分、m/z=509.4 [M +H]+
THF(8mL)に溶解した化合物II-A6(150mg,0.35mmol)に、K2CO3(160mg,1.15mmol)および1-(メチルスルホニル)ピペラジン(150mg,0.92mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、得られた溶液をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、33mg(0.06mmol,18.56%)の生成物II-A10を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH (ppm): 3.30(4H,t, J=4.0Hz), 3.25(2H, s), 2.78(3H, s),2.64~2.57(4H,m), 2.51(1H,t, J=9.2Hz),1.21(3H,s),0.93(3H,t,J=7.2Hz), 0.64(3H, s); LC-MS: rt=2.33分、m/z=509.4 [M +H]+
実施例II-8:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-ヒドロキシエタン-1-オン(II-A11)の合成
THF(8mL)に溶解した化合物II-A6(300mg,0.71mmol)に、トリエチルアミン(1mL)および2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を1時間加熱還流し、次いで、400mg(2.9mmol)の2,2,2-トリフルオロ酢酸ナトリウムを添加し、得られた溶液を一晩還流し、次いで、溶液を氷水(50mL)に注いだ。水溶液を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、88mg(0.24mmol,34.23%)の生成物II-A11を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 4.20 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 4.15 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 3.28 (1H,t, J=4.0Hz), 2.44(1H,t, J=9.0Hz), 2.20 (1H,dd, J=11.0Hz,J=20.5Hz,), 1.20(3H,s), 0.93 (3H,AB, J=7.5Hz), 0.68(3H, s).
THF(8mL)に溶解した化合物II-A6(300mg,0.71mmol)に、トリエチルアミン(1mL)および2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。混合物を1時間加熱還流し、次いで、400mg(2.9mmol)の2,2,2-トリフルオロ酢酸ナトリウムを添加し、得られた溶液を一晩還流し、次いで、溶液を氷水(50mL)に注いだ。水溶液を酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCで精製して、88mg(0.24mmol,34.23%)の生成物II-A11を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δH (ppm): 4.20 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 4.15 (1H, AB×d, J=4.0 Hz, J=19.0 Hz), 3.28 (1H,t, J=4.0Hz), 2.44(1H,t, J=9.0Hz), 2.20 (1H,dd, J=11.0Hz,J=20.5Hz,), 1.20(3H,s), 0.93 (3H,AB, J=7.5Hz), 0.68(3H, s).
実施例II-9:1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-E12)の合成
II-E2の合成
II-E1(226g,742mmol)のDCM(1000mL)中の溶液に、1H-イミダゾール(125g,1.85mol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(200g,1.33mol)を25℃でN2下にて添加した。25℃で4時間の撹拌後、混合物を水(500mL)でクエンチした。有機層を分離した。水相をDCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=100/1から20/1まで)によって精製して、生成物II-E2(240g,77%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.65-1.10 (m, 9H), 0.81-0.80 (m, 13H), 0.00 (m, 6H).
II-E1(226g,742mmol)のDCM(1000mL)中の溶液に、1H-イミダゾール(125g,1.85mol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(200g,1.33mol)を25℃でN2下にて添加した。25℃で4時間の撹拌後、混合物を水(500mL)でクエンチした。有機層を分離した。水相をDCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=100/1から20/1まで)によって精製して、生成物II-E2(240g,77%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.65-1.10 (m, 9H), 0.81-0.80 (m, 13H), 0.00 (m, 6H).
II-E3の合成
窒素下で0℃のBHT(753g,3.42mol)のトルエン(2000mL)中の溶液に、トリメチルアルミニウム(855mL,2M,1.71mol)を滴下により添加した。0℃で30分間の撹拌後、溶液を-78℃に冷却し、その後、II-E2(240g,573mmol)のトルエン(500mL)中の溶液を-78℃で滴下により添加した。-78℃で1時間の撹拌後、MeMgBr(476mL,1.43mol,エチルエーテル中3M)を-78℃で滴下により添加した。得られた溶液を、-78℃~-60℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸(3000mL)中に-60℃で注いだ。25℃で25分間の撹拌後、水層を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラム(PE:EtOAc=50:1、30:1、15:1、10:1、5:1)によって精製して、固体としてのII-E3(60g,24%)およびII-E3(1.2kg,)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.25-1.65 (m, 7H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 12H), 0.90-0.75 (m, 12H), 0.05 (m, 6H).
窒素下で0℃のBHT(753g,3.42mol)のトルエン(2000mL)中の溶液に、トリメチルアルミニウム(855mL,2M,1.71mol)を滴下により添加した。0℃で30分間の撹拌後、溶液を-78℃に冷却し、その後、II-E2(240g,573mmol)のトルエン(500mL)中の溶液を-78℃で滴下により添加した。-78℃で1時間の撹拌後、MeMgBr(476mL,1.43mol,エチルエーテル中3M)を-78℃で滴下により添加した。得られた溶液を、-78℃~-60℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸(3000mL)中に-60℃で注いだ。25℃で25分間の撹拌後、水層を酢酸エチル(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して油状物を得、これをシリカゲルカラム(PE:EtOAc=50:1、30:1、15:1、10:1、5:1)によって精製して、固体としてのII-E3(60g,24%)およびII-E3(1.2kg,)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.25-1.65 (m, 7H), 1.65-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 12H), 0.90-0.75 (m, 12H), 0.05 (m, 6H).
II-E4の合成
MePPh3Br(170g,460mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(51.6g,460mmol)を25℃で添加した。添加後、反応混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。次いで、II-E3(50g,115mmol)のTHF(50mL)中の溶液を添加し、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(100mL,飽和水溶液)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E4(48g,93%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 11H), 0.95-0-80 (m, 9H), 0.80-0.75 (m, 3H),0.05 (m, 6H).
MePPh3Br(170g,460mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(51.6g,460mmol)を25℃で添加した。添加後、反応混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。次いで、II-E3(50g,115mmol)のTHF(50mL)中の溶液を添加し、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(100mL,飽和水溶液)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E4(48g,93%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 11H), 0.95-0-80 (m, 9H), 0.80-0.75 (m, 3H),0.05 (m, 6H).
II-E5の合成
II-E4(48g,107mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、9-BBN二量体(104g,428mmol)を0℃のN2下で添加した。溶液を65℃で2時間撹拌した。0℃に冷却後、EtOH(49.2g,1.07mol)を添加した。次いで、NaOHの溶液(214mL,5M、1.07mol)を非常にゆっくり添加した。添加後、H2O2(121g,1.07mol,水中30%)をゆっくり添加し、内部温度を10℃未満に維持した。混合物を、75℃にてN2下で1時間撹拌した。混合物を25℃に再度冷却した。次いで、水(300ml)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/H2O(100mL/1500mL)から25℃で磨砕し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-E5(45g,82%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 2.01-1.75(m, 4H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 12H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.63 (s, 3H),0.05-0.01 (m, 6H).
II-E4(48g,107mmol)のTHF(500mL)中の溶液に、9-BBN二量体(104g,428mmol)を0℃のN2下で添加した。溶液を65℃で2時間撹拌した。0℃に冷却後、EtOH(49.2g,1.07mol)を添加した。次いで、NaOHの溶液(214mL,5M、1.07mol)を非常にゆっくり添加した。添加後、H2O2(121g,1.07mol,水中30%)をゆっくり添加し、内部温度を10℃未満に維持した。混合物を、75℃にてN2下で1時間撹拌した。混合物を25℃に再度冷却した。次いで、水(300ml)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/H2O(100mL/1500mL)から25℃で磨砕し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-E5(45g,82%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.04 (s, 4H), 2.01-1.75(m, 4H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.55-1.25 (m, 12H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.63 (s, 3H),0.05-0.01 (m, 6H).
II-E6の合成
II-E5(15g,32.2mmol)のピリジン(200mL)中の溶液に、塩化ベンゾイル(22.6g,161mmol)およびDMAP(392mg,3.22mmol)を添加した。80℃で4時間の撹拌後、反応混合物を水(1000mL)に注いだ。混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケークをEtOAc(200mL)に溶解した。溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E6(19g,84%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.75-1.25 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 13H), 0.95-0.75 (m, 13H), 0.70 (s, 3H), 0.06 (m, 6H).
II-E5(15g,32.2mmol)のピリジン(200mL)中の溶液に、塩化ベンゾイル(22.6g,161mmol)およびDMAP(392mg,3.22mmol)を添加した。80℃で4時間の撹拌後、反応混合物を水(1000mL)に注いだ。混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケークをEtOAc(200mL)に溶解した。溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E6(19g,84%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.75-1.25 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 13H), 0.95-0.75 (m, 13H), 0.70 (s, 3H), 0.06 (m, 6H).
II-E7の合成
II-E6(18.9g,28.0mmol)のアセトン(200mL)中の溶液に、p-TsOH(10.4g,56.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で撹拌し、5時間後、水(200)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をNaHCO3(50mL,10%)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、II-E7(15g,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 7H), 1.75-1.25 (m, 6H), 1.25-1.05 (m, 12H), 0.91 (s, 4H) 0.70 (s, 3H).
II-E6(18.9g,28.0mmol)のアセトン(200mL)中の溶液に、p-TsOH(10.4g,56.0mmol)を添加した。反応混合物を25℃で撹拌し、5時間後、水(200)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をNaHCO3(50mL,10%)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、II-E7(15g,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 7H), 1.75-1.25 (m, 6H), 1.25-1.05 (m, 12H), 0.91 (s, 4H) 0.70 (s, 3H).
II-E8の合成
II-E7(15g,26.8mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、PCC(11.5g,53.6mmol)およびシリカゲル(10g)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E8(7g,58%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.97 (s, 1H) 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 12H), 1.75-1.01 (m, 14H), 1.01-0.80 (m, 4H) 0.78 (s, 3H).
II-E7(15g,26.8mmol)のDCM(100mL)中の溶液に、PCC(11.5g,53.6mmol)およびシリカゲル(10g)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、II-E8(7g,58%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.97 (s, 1H) 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.25-5.15 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 12H), 1.75-1.01 (m, 14H), 1.01-0.80 (m, 4H) 0.78 (s, 3H).
II-E9の合成
PPh3EtBr(17.9g,30.8mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(3.45g,30.8mmol)を25℃で添加した。45℃で1時間の撹拌後、II-E8(7g,15.4mmol)のTHF(20mL)中の溶液を40℃で添加した。反応混合物を40℃で10分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)で処理した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-E9(4.8g,90%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.40-6.25 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 9H), 1.75-1.05 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 4H),0.69 (s, 3H).
PPh3EtBr(17.9g,30.8mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(3.45g,30.8mmol)を25℃で添加した。45℃で1時間の撹拌後、II-E8(7g,15.4mmol)のTHF(20mL)中の溶液を40℃で添加した。反応混合物を40℃で10分間撹拌し、飽和NH4Cl溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)で処理した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-E9(4.8g,90%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 6.40-6.25 (m, 1H), 5.20-4.95 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 9H), 1.75-1.05 (m, 15H), 1.05-0.80 (m, 4H),0.69 (s, 3H).
II-E10の合成
II-E9(2.5g,4.50mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、Pd-C(乾燥,10%,0.2g)をN2下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。混合物をH2(30psi)下にて25℃で16時間撹拌して懸濁物を得た。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、II-E10(2.4g,96%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.20-5.10 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.70 (s, 3H).
II-E9(2.5g,4.50mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、Pd-C(乾燥,10%,0.2g)をN2下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。混合物をH2(30psi)下にて25℃で16時間撹拌して懸濁物を得た。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(3×20mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、II-E10(2.4g,96%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.05-8.00 (m, 4H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 5.20-5.10 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 6H), 1.75-1.30 (m, 13H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.70 (s, 3H).
II-E11の合成
II-E10(2.4g,0.875mmol)のTHF(10mL)およびMeOH(10mL)中の溶液に、NaOH(1.72g,43.1mmol)およびH2O(4mL)を25℃で添加した。溶液を25℃で48時間撹拌した。残渣を水(30mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これをMeCN(10mL)で磨砕して、所望の生成物II-E11(1.6g,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 16H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.64 (s, 3H).
II-E10(2.4g,0.875mmol)のTHF(10mL)およびMeOH(10mL)中の溶液に、NaOH(1.72g,43.1mmol)およびH2O(4mL)を25℃で添加した。溶液を25℃で48時間撹拌した。残渣を水(30mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これをMeCN(10mL)で磨砕して、所望の生成物II-E11(1.6g,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.75-1.35 (m, 13H), 1.35-1.05 (m, 16H), 0.85-0.75 (m, 3H),0.64 (s, 3H).
II-E12の合成
II-E11(1.6g,4.59mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、PCC(1.97g,1.51mol)およびシリカゲル(1g)を25℃で添加した。25℃で3時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)によって精製して、II-E12(1.4g,88%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.65-0.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.70 (m, 3H), 0.59 (s, 3H).LC-ELSD/MS Rt=2分クロマトグラフィー中の1.223分、30-90AB_2MIN_E,純度99%、C23H37O [M+H-H2O]+のMS ESI計算値329、実測値329。 (移動相:1.5ML/4LTFAを含む水(溶媒A)および0.75ML/4LTFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流量1.2ml/分で溶出勾配30%-90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm,3um;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD)。
II-E11(1.6g,4.59mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、PCC(1.97g,1.51mol)およびシリカゲル(1g)を25℃で添加した。25℃で3時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)によって精製して、II-E12(1.4g,88%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.60-2.50 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.65-0.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.85-0.70 (m, 3H), 0.59 (s, 3H).LC-ELSD/MS Rt=2分クロマトグラフィー中の1.223分、30-90AB_2MIN_E,純度99%、C23H37O [M+H-H2O]+のMS ESI計算値329、実測値329。 (移動相:1.5ML/4LTFAを含む水(溶媒A)および0.75ML/4LTFAを含むアセトニトリル(溶媒B)、流量1.2ml/分で溶出勾配30%-90%(溶媒B)を0.9分間および90%で0.6分間保持を使用;カラム:Xtimate C18 2.1×30mm,3um;波長:UV 220nm;カラム温度:50℃;MSイオン化:ESI;検出器:PDA&ELSD)。
実施例II-10:(3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチル-N-フェニルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(II-G3)の合成
II-E12の実験を、実施例II-8に見出すことができる。
II-G2の合成
液体臭素(2.28g,14.3mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(5.73mL,3M,17.2mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を冷ジオキサン(10mL)で希釈し、II-E12(500mg,1.44mmol)のジオキサン(10mL)および水(10mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加すると沈殿が形成され、この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。残存する酸化試薬をNa2S2O3水溶液(20mL)によってクエンチし、次いで、混合物を固体物質が溶解するまで80℃で加熱した。塩酸(hydrochloride acid)(3N)での溶液の酸性化により、沈殿が得られた。固体を濾過し、水(3×20mL)で洗浄して固体を得、減圧下で乾燥させてII-G2(450mg,)を固体として得た。
液体臭素(2.28g,14.3mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(5.73mL,3M,17.2mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を冷ジオキサン(10mL)で希釈し、II-E12(500mg,1.44mmol)のジオキサン(10mL)および水(10mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加すると沈殿が形成され、この反応混合物を20℃で16時間撹拌した。残存する酸化試薬をNa2S2O3水溶液(20mL)によってクエンチし、次いで、混合物を固体物質が溶解するまで80℃で加熱した。塩酸(hydrochloride acid)(3N)での溶液の酸性化により、沈殿が得られた。固体を濾過し、水(3×20mL)で洗浄して固体を得、減圧下で乾燥させてII-G2(450mg,)を固体として得た。
II-G3の合成
II-G2(100mg,0.2869mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、EDCI(82.4mg,0.4303mmol)を添加した。20℃で10分間の撹拌後、アニリン(29.3mg,0.3155mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、30分間撹拌した。懸濁物を濾過し、MeCN(5mL)から20℃で磨砕して、II-G3(63mg,52%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.60-7.45 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%、C28H42NO2 [M+H]+のMS ESI計算値424、実測値424。
II-G2(100mg,0.2869mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、EDCI(82.4mg,0.4303mmol)を添加した。20℃で10分間の撹拌後、アニリン(29.3mg,0.3155mmol)を添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)を添加し、30分間撹拌した。懸濁物を濾過し、MeCN(5mL)から20℃で磨砕して、II-G3(63mg,52%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.60-7.45 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.73 (s, 3H).LC-ELSD/MS純度99%、C28H42NO2 [M+H]+のMS ESI計算値424、実測値424。
実施例II-11:1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-M2)、1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-M2a)、および1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メトキシ-2H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-2-イル)エタン-1-オン(II-M2b)の合成
II-E12の実験を、実施例II-8に見出すことができる。
II-M1の合成
II-M1の合成
II-E12(500mg,1.44mmol)のMeOH(10ml)中の溶液に、HBr(58.2mg,0.288mmol,水中40%)およびBr2(241mg,1.51mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、II-M1(610mg,)を固体として得、これを次の工程で直接使用した。
II-M2、II-M2a、II-M2bの合成
II-M2、II-M2a、II-M2bの合成
II-M1(510mg,1.19mmol)のアセトン(10mL)中の溶液に、K2CO3(245mg,1.78mmol)および5-メチル-2H-テトラゾール(211mg,1.42mmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で処理した。混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をHPLC(カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um)、勾配:75-95%B(水(0.05%HCl)-ACN)、流量:25mL/分)によって精製して、II-M2とII-M2aの混合物(ピーク1、320mg,)を固体として得、II-M2b(ピーク2、50mg,)を固体として得た。 II-M2とII-M2aの混合物(320mg,)を、SFC(カラム:DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm×30mm,5um))、勾配:35-35%B(0.1%NH3H2O、B=EtOH)、流量:200mL/分)によって精製して、II-M2(ピーク1、49mg,8%)を固体として得、II-M2a(ピーク2、62mg,10%)を固体として得た。 残渣II-M2b(50mg,)をMeCN(5mL)に25℃で溶解し、減圧中で濃縮して、II-M2b(45mg,8%)を固体として得た。II-M2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.90-7.80 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.75-6.55 (m, 1H), 5.45-5.25 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.75-5.60 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.50-1.05 (m, 19H), 0.80-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494。II-M2a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.89 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.70 (s, 3H);C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494。 II-M2b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 75-7.70 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.55-5.35 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m 8H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.85-0.75 (m, 3H), 0.72 (s, 3H);C30H44N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値494、実測値494。
実施例II-20~II-22
実施例II-30:((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)(o-トリル)メタノン(II-G5)の合成
II-G4の合成
II-G4の合成
II-G2(100mg,0.3mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、HATU(163mg,0.4mmol)、TEA(57.9mg,0.6mmol)、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(26.2mg,0.4mmol)を25℃で添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応物を水(50mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して生成物を得、これをLiCl(2×50mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-G4(95mg,95%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.67 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.55-1.45 (m, 7H), 1.45-1.10 (m, 18H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.72 (s, 3H).
II-G5の合成
1-ブロモ-2-メチルベンゼン(700mg,4.1mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、t-BuLi(5.53mL,1.3M,7.2mmol)を-70℃で添加した。懸濁物が得られた。得られた混合物を-70℃で15分間撹拌した。(2-メチルフェニル)リチウムの懸濁物に、THF(2mL)中のII-G4(80mg,0.2mmol)を-70℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体(95mg)を得た。材料(20mg,)を分取HPLCによって精製して、II-G5(12mg,0.028mmol)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75-1.05 (m, 26H), 0.76 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);C29H43O2 [M+H]+のMS ESI計算値423、実測値423。
1-ブロモ-2-メチルベンゼン(700mg,4.1mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、t-BuLi(5.53mL,1.3M,7.2mmol)を-70℃で添加した。懸濁物が得られた。得られた混合物を-70℃で15分間撹拌した。(2-メチルフェニル)リチウムの懸濁物に、THF(2mL)中のII-G4(80mg,0.2mmol)を-70℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体(95mg)を得た。材料(20mg,)を分取HPLCによって精製して、II-G5(12mg,0.028mmol)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75-1.05 (m, 26H), 0.76 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);C29H43O2 [M+H]+のMS ESI計算値423、実測値423。
実施例II-35:1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-B9)の合成
II-B2の合成
II-B2の合成
PPh3MeBr(548g,1536mmol)のTHF(1000mL)中の懸濁物に、t-BuOK(172g,1536mmol)を15℃で添加した。45℃で1時間の撹拌後、II-B1(200g,512mmol,特許「WO2016/134301号、2016年、A2」で報告されている)のTHF(500mL)中の溶液を45℃で添加し、反応混合物を45℃で10分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(500mL)およびEtOAc(500mL)に添加した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、MeOH/H2O(1000mL/1000mL)から15℃で磨砕し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EtOAc=50/1から20/1まで)によって精製して、II-B2(137g,69%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40-6.25 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.65 (m, 9H), 1.65-1.25 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 6H), 0.85-0.75 (m, 4H).
II-B3の合成
II-B3の合成
II-B2(70g,180mmol)のTHF(1000mL)中の溶液に、Pd-C(乾燥,10%、10g)をN2下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。混合物を、H2下にて(30psi)25℃で16時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(3×500mL)で洗浄した。濾液を第2のバッチ(70g II-B2)とともに濃縮して、II-B3(141g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.75 (m, 9H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H), 1.65-1.25 (m, 4H), 1.25-1.05 (m, 8H), 0.80-0.45 (s, 7H).
II-B4の合成
II-B4の合成
II-B3(141g,361mmol)のTHF(1000mL)中の溶液に、HCl水溶液(361mL,4M、1444mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(500mL)に注いだ。有機相を分離し、水相をEA(2×300ml)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(500mL)、H2O(2×300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、PE(300mL)から15℃で磨砕して、II-B4(82g,73%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80-2.70 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 3H), 2.45-2.15 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 7H), 0.88 (s, 3H), 1.85-0.75 (m, 3H).
II-B5の合成
II-B5の合成
トリメチルスルホニウムヨージド(22.2g,109mmol)のDMSO/THF(100mL/500mL)中の撹拌溶液に、NaH(4.35g,109mmol,油中60%)をN2下にて0℃で1時間添加した(aded)。混合物を、II-B4(30g,99.1mmol)のDMSO(100mL)中の溶液に15℃で4時間添加した。反応物を水(200mL)で処理した。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-B5(35g,)を油状物として得た。
II-B6の合成
II-B6の合成
無水メタノール(300mL)に、Na(9.83g,410mmol)を15℃で10回に分割して添加した。反応混合物を65℃で1時間撹拌した。メトキシナトリウムの懸濁物に、無水メタノール(50mL)中のII-B5(13g,41.0mmol)を65℃で添加した。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。水(500ml)を添加した。反応混合物を濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-B6(7g,)(油状物として)およびII-B6aを得た。II-B6:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 8H), 0.90-0.65 (m, 6H).
II-B7の合成
II-B7の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(29.6g,80.0mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(8.96g,80.0mmol)を15℃にてN2下で添加した。混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。II-B6(7g,20.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液を添加した。混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(100mL)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をMeOH/H2O(50mL/50mL)から15℃で磨砕して、II-B7(7.5g,)を固体として得た。
II-B8の合成
II-B8の合成
II-B7(5g,13.8mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、9-BBN二量体(6.73g,27.6mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で48時間撹拌した。0℃に冷却後、反応混合物にエタノール(6.34g,138mmol)およびNaOH(27.6mL,5M,138mmol)を非常にゆっくりと添加した。添加が完了した後、H2O2(13.8mL,138mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。飽和Na2S2O3水溶液(50mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム-デンプン試験紙によってチェックして、過剰なH2O2が分解されたことを確認した。混合物を冷却し、水(500mL)に添加した。混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAc(100mL)に溶解した。有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-B8(7g,)を油状物として得た。
II-B9の合成
II-B9の合成
II-B8(7g,18.4mmol)のDCM(100mL)の溶液に、PCC(7.91g,36.8mmol)およびシリカゲル(8g)を15℃で添加した。溶液を15℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~50%のEtOAc)によって精製して、II-B9(3.8g,55%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45-3.30 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 7H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.58 (s, 3H);C24H39O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値359、実測値359。
実施例II-36:((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)((S)-2-メチルピペリジン-1-イル)メタノン(II-B11)の合成
II-B10の合成
II-B10の合成
液体臭素(1.05g,6.60mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(5.26mL,3M,15.8mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を冷ジオキサン(5mL)で希釈し、II-B9(500mg,1.32mmol)のジオキサン(10mL)および水(5mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加すると沈殿が形成され、この反応混合物を、15℃で16時間撹拌した。残存する酸化試薬をNa2SO3水溶液(30mL)によってクエンチし、次いで、混合物を固体物質が溶解するまで80℃で加熱した。塩酸(hydrochloride acid)(3N)での溶液の酸性化により、沈殿が得られた。懸濁物をEtOAc(20mL)に添加した。有機相を分離した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-B10(550mg,)を固体として得た。
II-B11の合成
II-B11の合成
II-B10(500mg,1.32mmol)のピリジン(10mL)中の溶液に、EDCI(1.01g,5.28mmol)を添加し、25℃で10分間撹拌した。(2S)-2-メチルピペリジン(143mg,1.45mmol)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物に水(20mL)およびEtOAc(20mL)を添加した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、HPLC((カラム:YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um)、勾配:85-100%B(A=水(0.05%HCl)-ACN)、B=MeCN)、流量:25mL/分)によって精製して、II-B11(136mg,22%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.00-4.80 (m, 0.7H), 4.65-4.45 (m, 0.3H), 4.35-4.25 (m, 0.3H), 3.80-3.70 (m, 0.7H), 3.40-3.25 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 12H), 1.55-1.30 (m, 8H), 1.30-1.05 (m, 11H), 0.80-0.65 (m, 6H);C29H50NO3 [M+H]+のMS ESI計算値460、実測値460。
実施例II-40:1-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-C4)の合成
II-C1の合成
II-C1の合成
無水EtOH(200mL)に、Na(25.4g,1107mmol)を15℃で10回に分割して添加した。反応混合物を75℃で1時間撹拌した。エトキシナトリウムの懸濁物に、無水エタノール(50mL)中のII-B5(22g,69.5mmol)を75℃で添加した。反応混合物を75℃で16時間撹拌した。水(500ml)を15℃で添加した。反応混合物を濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。混合物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-C1(12g,)を油状物として得、II-C1a(7g,28%)を固体として得た。II-C1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.55-1.30 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 3H), 0.80-0.60 (m, 3H).II-C1a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.55-3.46 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H),2.47-2.35 (m, 1H),2.10-1.95 (m, 4H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 5H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.35-1.15 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 6H) II-C2の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(48.9g,132mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(14.7g,132mmol)を15℃にてN2下で添加した。混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。II-C1(12g,33.0mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、45℃で添加した。混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(100mL)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をMeOH/H2O(50mL/50mL)から20℃で磨砕して、II-C2(17g,)を油状物として得た。
II-C3の合成
II-C3の合成
II-C2(17g,45.3mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、9-BBN二量体(22.1g,90.6mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で16時間撹拌した。0℃に冷却後、反応混合物にエタノール(20.8g,453mmol)およびNaOH(90.6mL,5M,453mmol)を非常にゆっくり添加した。添加が完了した後、H2O2(45.3mL,453mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。飽和Na2S2O3水溶液(100mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム-デンプン試験紙によってチェックして、過剰なH2O2が分解されたことを確認した。混合物を冷却し、水(2L)に添加した。混合物を濾過した。合わせた油性濾液をEtOAc(200mL)に溶解した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-C3(18g,)を油状物として得た。
II-C4の合成
II-C4の合成
II-C3(18g,45.8mmol)のDCM(200mL)中の溶液に、PCC(19.6g,91.6mmol)およびシリカゲル(15g)を15℃で添加した。溶液を15℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-C4(8g,45%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.60-3.50 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 7H), 1.50-1.30 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 10H), 0.80-0.65 (m, 3H), 0.59 (s, 3H);C25H41O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値373、実測値373。 実施例II-43~II-51
以下の実施例を、実施例II-41などのように、II-C5から、1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-アミンの代わりに列挙したアミンおよび適切なカップリング剤(シュウ酸ジクロリド、EDCI、HATUなど)を使用して作製した。
実施例II-61:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-D9)の合成
II-D2の合成
II-D2の合成
MePPh3Br(50.3g,141mmol)のTHF(200mL)中の懸濁物に、t-BuOK(15.8g,141mmol)を15℃で添加した。45℃で0.5時間の撹拌後、II-D1(18.5g,47.3mmol)のTHF(100mL)中の溶液を45℃で添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(200mL)を混合物に添加し、有機層を分離した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1~4/1)によって精製して、II-D2(13.6g,74.3%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.88 (dd, J = 10.8, 17.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 1.2, 18.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 8H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 18H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).
II-D3の合成
II-D3の合成
II-D2(13.6g,35.0mmol)のTHF(80mL)中の溶液に、12M HCl(29.1mL,350mmol)を添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、固体Na2CO3(20g)でpH9に調整した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(10.5g)を得た。生成物をフラッシュカラム(PE中15~20%のEtOAc)によって精製して、II-D3(8.0g,76.9%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 6.03 (dd, J = 11.2, 18.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.32-1.55 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
II-D4の合成
II-D4の合成
II-D3(8.0g,26.6mmol)のTHF(200mL)中の混合物に、Pd-C(湿式、50%、2.0g)をAr下で添加した。懸濁物を減圧下で脱気し、H2でパージすることを3回行った。得られた溶液に30psiの水素を25℃で16時間印加した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(2×200mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュカラム(PE中15~20%のEtOAc)によって精製して、II-D4(8.0g,99.5%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.55-2.25 (m, 5H), 2.15-1.15 (m, 17H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.85-0.65 (m, 1H);C20H31O2 [M+H]+のMS ESI計算値303、実測値303。
II-D5の合成
II-D5の合成
Me3SIO(4.35g,19.8mmol)のDMSO(30mL)およびTHF(30mL)中の撹拌溶液に、NaH(791mg,19.8mmol,油中60%)を0℃で分割して添加した(aded)。反応混合物をN2下で1時間撹拌した。混合物を、II-D4(5.0g,16.5mmol)のDMSO(30mL)中の溶液に添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(300mL)に注いだ。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物II-D5(5.0g,)を油状物として得た(エクアトリアル型のメチレンが選択される)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.61 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.40 (m, 11H), 1.35-1.05 (m, 8H), 1.02-0.70 (m, 10H).
II-D6の合成
II-D6の合成
エトキシナトリウム(31.5mL,31.5mmol,EtOH中1M)の新たに調製した溶液に、無水エタノール(20mL)中のII-D5(1.0g,3.15mmol)を75℃で添加した。反応混合物を75℃で16時間撹拌した。水(50mL)を添加した。反応混合物を濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-40%のEtOAc)によって精製して、II-D6(512mg,44.9%)を油状物として得た。II-D6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 19.6 Hz, 1H), 2.15-1.50 (m, 9H), 1.50-1.10 (m, 15H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90-0.65 (m, 4H);C23H38O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値385、実測値385。
II-D7の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(22.4g,60.4mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(6.76g,60.4mmol)を15℃にてN2下で添加した。混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。II-D6(5.5g,15.1mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、45℃で添加した。混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(300mL)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、II-D7(5.0g,88%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H).
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(22.4g,60.4mmol)のTHF(100mL)中の懸濁物に、t-BuOK(6.76g,60.4mmol)を15℃にてN2下で添加した。混合物を45℃に加熱し、1時間撹拌した。II-D6(5.5g,15.1mmol)のTHF(100mL)中の溶液を、45℃で添加した。混合物を45℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(300mL)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、II-D7(5.0g,88%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.15-5.05 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.70-1.40 (m, 7H), 1.35-1.10 (m, 14H), 1.10-0.80 (m, 11H).
II-D8の合成
II-D7(3.0g,8.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、9-BBN二量体(3.90g,16.0mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で16時間撹拌した。0℃に冷却後、混合物にエタノール(3.68g,80.0mmol)およびNaOH(16mL,5M,80.0mmol)を非常にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(8.01mL,80.0mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。溶液をワークアップし、類似の様式で実施した別のバッチと共に精製した。飽和Na2S2O3水溶液(300mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム-デンプン試験紙によってチェックして、過剰なH2O2が分解されたことを確認した。混合物を冷却し、水(200mL)に添加した。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-D8(5.0g,)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
II-D9の合成
II-D7(3.0g,8.0mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、9-BBN二量体(3.90g,16.0mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で16時間撹拌した。0℃に冷却後、混合物にエタノール(3.68g,80.0mmol)およびNaOH(16mL,5M,80.0mmol)を非常にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(8.01mL,80.0mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。溶液をワークアップし、類似の様式で実施した別のバッチと共に精製した。飽和Na2S2O3水溶液(300mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応物をヨウ化カリウム-デンプン試験紙によってチェックして、過剰なH2O2が分解されたことを確認した。混合物を冷却し、水(200mL)に添加した。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-D8(5.0g,)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.95-1.75 (m, 12H), 1.74-1.40 (m, 13H), 1.39-0.95 (m, 8H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.66 (s, 3H).
II-D9の合成
II-D8(0.8g,2.0mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、PCC(872mg,4.1mmol)およびシリカゲル(1g)を18℃で添加した。溶液を18℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、II-D9(0.75g,94.6%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 5H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.05 (m, 18H), 1.00-0.80 (m, 5H), 0.62 (s, 3H);C25H41O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値373、実測値373。
実施例II-62:((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)((S)-2-メチルピペリジン-1-イル)メタノン(II-D11)の合成
II-D10の合成
II-D10の合成
液体臭素(1.22g,7.7mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(10.2mL,3M,30.7mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、II-D9(1.0g,2.6mmol)のジオキサン(18mL)および水(6mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。残存する酸化試薬をNa2SO3水溶液(30mL)によってクエンチした。塩酸(hydrochloride acid)(3N)を用いて溶液から沈殿を生じさせた。懸濁物にEtOAc(50mL)を添加した。有機相を分離した。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-D10(0.8g,80%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.71 (s, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.60-1.10 (m, 20H), 1.00-0.65 (m, 5H), 0.74 (s, 3H).
II-D11の合成
II-D11の合成
II-D10(200mg,0.5mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、HATU(382mg,1.0mmol)、TEA(256mg,2.5mmol)、および(2S)-2-メチルピペリジン(100mg,1.0mmol)を20℃で添加した。混合物を20℃で16時間撹拌して、褐色溶液を得た。反応物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中10~20%のEtOAc)によって精製して、生成物を得た。生成物を分取HPLC(カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5μm;条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN;B:83で開始;B:99で終了;勾配時間(分):8.5;100%B 保持時間(分):2)によって精製して、II-D11(53.3mg,22%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.25 (m, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.03 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 5H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.38-1.00 (m, 15H), 0.95-0.65 (m, 8H); C30H52NO3 [M+H]+のMS ESI計算値474、実測値474。
以下の実施例を、実施例II-62などのように、II-D10から、(2S)-2-メチルピペリジンの代わりに列挙したアミンおよび適切なカップリング剤(シュウ酸ジクロリド、EDCI、HATUなど)を使用して作製した。
以下の実施例を、実施例II-62などのように、II-D10から、(2S)-2-メチルピペリジンの代わりに列挙したアミンおよび適切なカップリング剤(シュウ酸ジクロリド、EDCI、HATUなど)を使用して作製した。
実施例II-70:1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-E4)の合成
II-E1の合成
II-E1の合成
新鮮なNa(1.45g,63mmol)を、MeOH(63mL)に分割して0℃で慎重に添加した。20℃で3時間の撹拌後、Naを完全に溶解させた。MeONa(63mL,63.0mmol,MeOH中1M)の溶液に、無水MeOH(40mL)中のII-D5(2.0g,6.3mmol)を65℃で添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。水(100mL)を上記混合物に添加した。反応混合物を濃縮して、ほとんどの溶媒を除去した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中15~20%EtOAc)によって精製して、II-E1(0.8g,37%)(油状物として)およびII-E1aを得た。II-E1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.43 (dd, J = 8.4, 19.2 Hz, 1H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.75-1.45 (m, 6H), 1.44-1.13 (m, 10H), 1.12-0.93 (m, 4H), 0.92-0.82 (m, 3H).
II-E2の合成
II-E2の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(3.4g,9.2mmol)のTHF(10mL)中の懸濁物に、t-BuOK(1.0g,9.2mmol)を15℃にてN2下で添加した。混合物を60℃に加熱し、1時間撹拌した。II-E1(0.8g,2.3mmol)のTHF(5mL)中の溶液を、60℃で添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物をNH4Cl(20mL)で処理した。有機層を分離した。水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、II-E2(630mg,76%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.45-2.12 (m, 3H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77-1.40 (m, 12H), 1.39-1.08 (s, 11H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93-0.80 (m, 4H).
II-E2(630mg,1.7mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、9-BBN二量体(849mg,3.5mmol)を15℃で添加した。混合物を15℃で16時間撹拌した。0℃に冷却後、エタノール(800mg,17.4mmol)および5M NaOH(3.47mL,17.4mmol)を混合物にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(1.74mL,17.4mmol,30%)をゆっくり添加し、内部温度を15℃未満に維持した。得られた溶液を75℃で1時間撹拌した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中30%~50%EtOAc)によって精製して、II-E3(540mg,82%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.77-3.15 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 11H), 1.40-1.00 (m, 15H), 0.98-0.90 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 1H), 0.76 (s, 1H), 0.64 (s, 2H).
II-E4の合成
II-E4の合成
II-E3(0.54g,1.4mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、PCC(610mg,2.8mmol)およびシリカゲル(1g)を18℃で添加した。溶液を18℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、II-E4(534mg)を油状物として得た。クロマトグラフィによって精製して、純粋なII-E4を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 4H), 1.54-1.08 (m, 15H), 1.05-0.82 (m, 5H), 0.62 (s, 3H);C24H40O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値399、実測値399。
実施例II-71:(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-N-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-カルボキサミド(II-E6)の合成
II-E5の合成
II-E5の合成
液体臭素(127mg,0.8mmol)を、激しく撹拌した水酸化ナトリウム水溶液(1.05mL,3M、3.2mmol)に0℃でゆっくり添加した。全ての臭素が溶解したときに、混合物を、II-E4(100mg,0.3mmol)のジオキサン(6mL)および水(2mL)中の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。残存する酸化試薬をNa2SO3水溶液(3mL)によってクエンチし、塩酸(hydrochloride acid)(5mL,3N)を用いて溶液から沈殿を生じさせた。懸濁物にEtOAc(10mL)を添加した。有機相を分離した。水相をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-E5(120mg,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.37 (t, J = 9.2Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.93-1.64 (m, 5H), 1.62-1.40 (m, 5H), 1.36-1.09 (m, 11H), 1.07-0.79 (m, 6H), 0.73 (s, 3H).
II-E6の合成
II-E6の合成
II-E5(110mg,0.3mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、EDCI(167mg,0.9mmol)を添加し、10分間撹拌した。4-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(76.7mg,0.6mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間撹拌して、褐色溶液を得た。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-50%のEtOAc)によって精製して、生成物II-E6(51.1mg,36%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.36-2.23 (m, 5H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53-1.41 (m, 3H), 1.36-1.13 (m, 10H), 1.02-0.85 (m, 5H), 0.76 (s, 3H);C31H45N2O3 [M+H]+のMS ESI計算値493、実測値493。
実施例II-72:1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II-E8)の合成
II-E7の合成
実施例II-72:1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-10-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II-E8)の合成
II-E7の合成
II-E4(100mg,0.27mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、HBr(10.7mg,0.05mmol,40%)およびBr2(46.6mg,0.3mmol)を15℃で添加した。反応混合物を、15℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(10mL)および飽和Na2SO3溶液(10mL)を混合物に添加した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、II-E7(120mg,)を油状物として得た。
II-E8の合成
II-E8の合成
II-E7(120mg,0.26mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(54.6mg,0.4mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(36.7mg,0.4mmol)を15℃で添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラム(PE中20-40%のEtOAc)によって精製して、II-E8(46mg,39%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 18.0, 42.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.24-2.00 (m, 3H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.43 (m, 9H), 1.42-1.10 (m, 10H), 1.05-0.85 (m, 5H), 0.66 (s, 3H);C28H41N3O3Na [M+Na]+のMS ESI計算値490、実測値490。
実施例II-73:1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II-D13)の合成
II-D12の合成
II-D12の合成
II-D5(150mg,0.38mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、HBr(15.3mg,0.077mmol,40%)およびBr2(67.5mg,0.42mmol)を15℃で添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)中に添加し、次いで、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、II-D12(165mg,)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.00-3.85 (m, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.75-1.40 (m, 10H), 1.40-1.10 (m, 12H), 1.00-0.80 (m, 6H), 0.65 (s, 3H).
II-D13の合成
II-D13の合成
II-D12(165mg,0.4mmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(96.9mg,0.7mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(65.4mg,0.7mmol)を15℃で添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)中に添加した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。残渣をコンビ・フラッシュ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、II-D13(74.6mg,44.1%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 17.6, 51.2 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.59 (t, J = 8.8, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.55-1.10 (m, 18H), 1.05-0.80 (m, 5H), 0.68 (s, 3H);C29H42N3O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値464、実測値464。
実施例II-74:1-(2-((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(エトキシメチル)-10-エチル-3-ヒドロキシ-13-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(II-C8)の合成
II-C7の合成
II-C7の合成
II-C4(500mg,1.3mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、HBr(10mg,40%)およびBr2(224mg,1.4mmol)を15℃で添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(50mL)中に添加した。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、II-C7(220mg,)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.95-3.88 (m, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 9H), 1.38-1.10 (m, 13H), 0.98-0.78 (m, 2H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H).
II-C8の合成
II-C8の合成
II-C7(70mg,0.15mmol)のアセトン(5mL)溶液に、K2CO3(41mg,0.3mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(28mg,0.3mmol)を15℃で添加した。反応混合物を15℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)中に添加し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。残渣をコンビ・フラッシュ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、II-C8(45mg,63%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 7H), 1.51-1.25 (m, 11H), 1.24-1.10 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H);C29H42N3O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値464、実測値464。
実施例II-75~II-79 実施例II-72~II-74などのように、実施例II-75~II-76をα-ハロケトン(II-C7)から、実施例II-77~II-70をα-ハロケトンII-D12)から、1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの代わりに列挙した求核剤を使用して作製した。
実施例II-80:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-E10)の合成
II-E2の合成
実施例II-75~II-79 実施例II-72~II-74などのように、実施例II-75~II-76をα-ハロケトン(II-C7)から、実施例II-77~II-70をα-ハロケトンII-D12)から、1H-ピラゾール-4-カルボニトリルの代わりに列挙した求核剤を使用して作製した。
実施例II-80:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(II-E10)の合成
II-E2の合成
II-E2(6g,19.7mmol)のトルエン(100mL)中の溶液に、ピリジン塩酸塩(453mg,3.94mmol)およびエタン-1,2-ジオール(6.1g,98.4mmol)を添加した。130℃で16時間の撹拌後、混合物を減圧中で濃縮した。残渣を(PE/EtOAc=5/1)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、II-E2(5.4g,66%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.80 (m, 9H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 5H), 1.59-1.33 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.82 (s, 3H).
II-E3の合成
II-E3の合成
II-E2(5.3g,13.5mmol)のDCM(60mL)中の溶液に、PCC(4.34g,20.2mmol)を25℃で添加した。25℃で30分間の撹拌後、溶液を濾過し、濾過されたケークをDCM(2×100mL)で洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、II-E3(3.1g,53%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 8H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 7H), 1.56-1.32 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 1H), 1.13-0.99 (m, 1H), 0.92 (s, 3H) II-E4の合成
II-E4(3g,7.68mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、MeMgBr(5.1mL,15.3mmol,エチルエーテル中3M)を0℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、II-E4(2.8g,81%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.60-1.34 (m, 9H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 5H), 0.87 (s, 3H).
II-E5の合成
II-E5の合成
II-E4(2.7g,6.64mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NaH(795mg,19.9mmol,60%)を25℃で添加した。50℃で30分間の撹拌後、MeI(2.82g,19.9mmol)を反応物に滴下により添加した。50℃で2時間の撹拌後、さらなるMeI(2.82g,19.9mmol)を滴下により添加した。50℃で1時間の撹拌後、混合物を氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc=10/1)によって精製して、II-E5(2g,64%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97-3.83 (m, 8H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.31-1.05 (m, 9H), 0.88 (s, 3H).
II-E6の合成
II-E6の合成
II-E5(2g,4.75mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、HCl水溶液(4.75mL,4M、19mmol)を添加した。25℃で16時間の撹拌後、混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、II-E6(1.4g,80%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.91-1.78 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (s, 3H).
II-E7の合成
II-E7の合成
BHT(5.56g,25.2mmol)のトルエン(50mL)中の溶液に、AlMe3(6.3mL,12.6mmol,トルエン中2M)を0℃で滴下により添加した。25℃で1時間の撹拌後、II-E6(1.4g,4.21mmol)のトルエン(20mL)中の溶液を、混合物に-65℃で滴下により添加した。-65℃で1時間の撹拌後、MeMgBr(4.19mL,12.6mmol,エチルエーテル中3M)を-65℃で滴下により添加した。-65℃で3時間の撹拌後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)によって-65℃でクエンチした。25℃で0.5時間の撹拌後、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをEtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた有機溶液を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をPE/EtOAc=5/1で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、II-E7(1.1g,68%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80-3.75 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 2.00-1.77 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.57-1.33 (m, 7H), 1.29-1.13 (m, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C21H31O [M+H-H2O-MeOH]+のMS ESI計算値299、実測値299。
II-E8の合成
II-E8の合成
PPh3EtBr(3.18g,8.58mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、t-BuOK(962mg,8.58mmol)を25℃で添加した。60℃で1時間の撹拌後、II-E7(1g,2.86mmol)のTHF(5mL)中の溶液を滴下により添加した。60℃で16時間の撹拌後、混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をPE/EtOAc=15/1で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、II-E8(1g,78%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.18-4.99 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 3H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 6H), 1.58-1.37 (m, 7H), 1.31-1.12 (m, 10H), 1.08-1.03 (m, 3H), 0.91 (s, 3H).
II-E9の合成
II-E9の合成
II-E8(1g,2.77mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、BH3-Me2S(2.77mL,27.7mmol)の溶液を0℃で滴下により添加した。25℃で16時間の撹拌後、溶液を0℃に冷却し、NaOH(9.23mL,3M)を非常にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(4.5mL,33%)をゆっくり添加し、内部温度を10℃未満に維持した。25℃で2時間の撹拌後、得られた溶液をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3水溶液(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、II-E9(0.9g)を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程のために使用した。
II-E10の合成
II-E10の合成
II-E9(800mg,2.11mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、PCC(907mg,4.22mol)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、溶液を濾過し、濾過ケーキをDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。残渣を(PE/EtOAc=5/1)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、II-E10(600mg,68%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 6H), 1.50-1.32 (m, 6H), 1.29-1.10 (m, 10H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.64 (s, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C23H35O [M+H-H2O-MeOH]+のMS ESI計算値327、実測値327。
実施例II-81:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(II-E12)および1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-E13)の合成
II-E11の合成
実施例II-81:1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(II-E12)および1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-ヒドロキシ-10-((R)-1-メトキシエチル)-3,13-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(II-E13)の合成
II-E10(300mg,0.796mmol)およびHBr(0.1mL,水中48%)のMeOH(5mL)中の溶液に、臭素(190mg,1.19mmol)を滴下により添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチし、pH7~8に調整した。混合物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を(PE/EtOAc=8/1)で溶出するシリカゲルカラムによって精製して、II-E11(240mg,60%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98-3.86 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.02-1.83 (m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.54-1.33 (m, 7H), 1.31-1.11 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 3H), 0.91-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
II-E12およびII-E13の合成
II-E12およびII-E13の合成
II-E11(120mg,0.263mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(72.5mg,0.526mmol)および5-メチル-2H-テトラゾール(44.2mg,0.526mmol)を25℃で添加した。25℃で16時間の撹拌後、混合物を水(30mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣を分取HPLCでの分離(カラム:Boston Green ODS 150×30 5u、勾配:60-90%B(A=0.05%HCl-ACN、B=アセトニトリル)、流量:25mL/分)によって精製して、II-E12(15mg,12%)およびII-E12(32mg,27%)の両方を固体として得た。II-E12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43-5.29 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.11 -2.08 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 6H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33-1.10 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.74 (s, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H41N4O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。II-E13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.21-5.02 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 6H), 1.53-1.41 (m, 6H), 1.39-1.11 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H41N4O2 [M+H-H2O]+のMS ESI計算値441、実測値441。
式IIIの略語:PE:石油エーテル;EtOAc:酢酸エチル;THF:テトラヒドロフラン;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;TLC:薄層クロマトグラフィ;PCC:クロロクロム酸ピリジニウム;t-BuOK:カリウムtert-ブトキシド;9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン;Pd(t-Bu3P)2:ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0);AcCl:塩化アセチル;i-PrMgCl:イソプロピルマグネシウムクロリド;TBSCl:tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン;(i-PrO)4Ti:チタンテトライソプロポキシド;BHT:2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド;Me:メチル;i-Pr:イソ-プロピル;t-Bu:tert-ブチル;Ph:フェニル;Et:エチル;Bz:ベンゾイル;BzCl:塩化ベンゾイル;CsF:フッ化セシウム;DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DMP:デス・マーチン・ペルヨージナン;EtMgBr:エチルマグネシウムブロミド;EtOAc:酢酸エチル;TEA:トリエチルアミン;AlaOH:アラニン;Boc:t-ブトキシカルボニル。Py:ピリジン;TBAF:フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム;THF:テトラヒドロフラン;TBS:t-ブチルジメチルシリル;TMS:トリメチルシリル;TMSCF3:(トリフルオロメチル)トリメチルシラン;Ts:p-トルエンスルホニル;Bu:ブチル;Ti(OiPr)4:テトライソプロポキシチタン;LAH:水素化アルミニウムリチウム;LDA:リチウムジイソプロピルアミド;LiOH.H2O:水酸化リチウム水和物;MAD:メチルアルミニウムビス(2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノキシド);MeCN:アセトニトリル;NBS:N-ブロモスクシンイミド;Na2SO4:硫酸ナトリウム;Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム;PE:石油エーテル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;Boc:t-ブトキシカルボニル;MTBE:メチルtert-ブチルエーテル;K-セレクトリド:カリウムトリ(s-ブチル)ボロヒドリド。
実施例III-1:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-A8)の合成
III-A2の合成
III-A1(WO2013056181号に記載されている)(14g,45.9mmol)、TsOH(787mg,4.6mmol)、およびエタン-1,2-ジオール(28.4g,458mol)の溶液に、トルエン(200mL)を25℃にてN2下で添加した。混合物を、120℃で4時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(PE中5-10%EtOAc)によって精製して、III-A2(8g,50%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H).
III-A3の合成
III-A3の合成
N2下で撹拌したIII-A2(2g,5.7mmol)のシクロヘキサン(100mL)中の溶液に、CaCO3(1.71g,17.1mmol)、Pb(OAc)4(7.58g,17.1mmol)、およびI2(2.89g,11.4mmol)を添加し、高強度タングステンランプで130分間照射した。照射中、溶媒を還流させた。反応物を25℃に冷却し、濾過し、シクロヘキサン溶液を10%Na2S2O3水溶液(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-15%のEtOAc)によって精製して、III-A3(900mg,39%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.95 (s, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.91-1.73 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 4H), 1.31-1.19 (m, 7H), 1.18-0.98 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 3H).
III-A4の合成
III-A4の合成
PPh3MeBr(5.28g,14.8mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、t-BuOK(1.66g,14.8mmol)を25℃で添加した。50℃で1時間の撹拌後、III-A3(600mg,1.48mmol)のTHF(5mL)中の溶液を、50℃で滴下により添加した。50℃で3時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(50mL)中に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)によって精製して、III-A4(420mg,79%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.84-5.70 (m, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.87-3.75 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.63-1.56 (m, 4H), 1.44-1.21 (m, 10H), 1.14-1.09 (m, 4H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 2H).
III-A5の合成
III-A5の合成
III-A4(420mg,1.2mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、Pd/C(200mg,水1%未満)を添加した。次いで、溶液を、15psiの水素下にて25℃で16時間水素化した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧中で濃縮して、III-A5(420mg,100%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.94 (s, 4H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 2.03- 1.97 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 10H), 1.45-1.31 (m, 6H), 1.28-1.26 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.84 (t, J = 8 Hz, 3H).
III-A6の合成
III-A6の合成
III-A5(420mg,1.2mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、HCl水溶液(1.15mL,4M、4.6mmol)を添加した。25℃で2時間の撹拌後、混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、III-A6(240mg,66%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.87-3.84 (m, 1H), 2.60 (t, J = 16Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 4H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.29-1.26 (m, 3H), 1.24-1.09 (m, 5H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8Hz, 3H).
III-A7の合成
III-A7の合成
BHT(1.65g,7.52mmol)のトルエン(10mL)中の溶液に、AlMe3(トルエン中2M、1.88mL,3.76mmol)を窒素下にて0℃で滴下により添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。トルエン(5mL)中のIII-A6(240mg,0.75mmol)を溶液に-65℃で滴下により添加した。-65℃で1時間の撹拌後、MeMgBr(1mL,3.0mmol,エチルエーテル中3M)を、-65℃で滴下により添加した。得られた溶液を-65℃で1時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液(50mL)によって-65℃でクエンチした。25℃で0.5時間の撹拌後、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをEtOAc(20mL)で洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-30%EtOAc)によって精製して、III-A7(215mg,86%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.81 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 20H), 1.11-1.04 (m, 4H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 4H).
III-A8の合成
III-A8の合成
III-A7(215mg,0.64mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、DMP(542mg,1.28mmol)を添加した。反応混合物を30℃で30分間撹拌した。反応混合物を、水層のpHが約pH9になるまで飽和NaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、濾過した。DCM層を分離し、水相をDCM(10mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3水溶液(2×20mL)、飽和NaHCO3(40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-30%EtOAc)によって精製して、III-A8(138mg,65%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.46 (t, J = 8Hz, 1H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 4H), 1.52-1.33 (m, 7H), 1.32-1.04 (m, 12H), 0.96-0.81 (m, 1H), 0.62 (t, J = 8Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C22H35O [M-H2O+H]+のMS ESI計算値315、実測値315。
実施例III-2:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-A10)の合成
III-A9の合成
III-A8(107mg,0.32mmol)および濃縮HBr(0.1mL,水中48%)のMeOH(2mL)中の溶液に、臭素(61.5mg,0.39mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液によってクエンチし、pH7~8に調整し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、III-A9(130mg,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.01-3.91 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8 Hz 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.22-1.08 (m, 10H), 0.86-0.73 (m, 1H), 0.52 (t, J = 8Hz, 3H).
III-A10の合成
III-A10の合成
III-A9(130mg,0.32mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、K2CO3(108mg,0.79mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(43.9mg,0.47mmol)を添加した。混合物を、25℃で3時間撹拌した。混合物を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(PE中15-35%EtOAc)によって精製して、III-A10(43mg,32%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.20-4.88 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 7H), 1.51-1.33 (m, 10H), 1.29-1.07 (m, 9H), 0.98-0.85 (m, 1H), 0.61 (t, J = 8Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H37N3O2Na [M+Na]+のMS ESI計算値446、実測値446。
実施例III-3:1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-A20)の合成
III-A12の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド(880mg,4.00mmol)およびt-BuOK(448mg,4.00mmol)のDMSO(10mL)中の撹拌溶液を、N2下にて40℃で1時間加熱した。反応混合物を、DMSO(10mL)中のIII-A11(1g,3.64mmol,CAS番号5696-58-2)に添加し、40℃で撹拌した。10分後、反応物を水(100mL)で処理し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、III-A12(1.8g,)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.43 (dd, J=8.3, 19.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.73 (m, 5H), 1.66 - 1.28 (m, 6H), 1.22 - 0.98 (m, 4H), 0.91 - 0.72 (m, 4H).
III-A13の合成
III-A13の合成
III-A12(1.8g,6.24mmol)のMeOH(20mL)中の懸濁物に、メトキシナトリウム(1.34g,24.9mmol)を25℃にてN2下で添加した。16時間の還流後、混合物をH2O(300mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、III-A13(900mg,45.2%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.38 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.52 - 2.32 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 5H), 1.15 - 0.96 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.81 - 0.67 (m, 2H).
III-A14の合成
III-A14の合成
PPh3EtBr(20.7g,56mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、t-BuOK(6.28g,56mmol)を25℃で添加した。50℃で1時間の撹拌後、THF(50mL)中のIII-A13(9g,28mmol)の溶液を50℃で滴下により添加した。50℃で16時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(500mL)中に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)によって精製して、III-A14(8.5g,91.2%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.14-5.07 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.60-1.49 (m, 4H), 1.33-0.95(m, 12H), 0.89-0.83 (m, 6H), 0.75-0.65 (m, 2H).
III-A15の合成
III-A15の合成
III-A14(7.5g,22.5mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、NaH(2.68g,67.5mmol,鉱油中60%)を25℃で3回に分割して添加した。25℃で30分間の撹拌後、BnBr(11.5g,67.5mmol)を溶液に添加した。25℃で16時間の撹拌後、混合物を氷水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(PE中5-10%EtOAc)によって精製して、III-A15(8g,)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.30-7.18 (m, 5H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 3H), 1.80-1.52 (m, 9H), 1.45-0.88 (m, 9H), 0.79-0.76 (m, 4H), 0.67-0.65 (m, 2H).
III-A16の合成
III-A16の合成
III-A15(8.0g,18.9mmol)のTHF(150mL)中の溶液を、9-BBN二量体(9.22g,37.8mmol)に添加し、25℃で12時間撹拌した。得られた混合物に、エタノール(50mL)を15℃で添加し、その後、NaOH水溶液(37.8mL,5.0M,189mmol)を0℃で添加した。過酸化水素(18.9mL,10M,189mmol)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を78℃で1時間撹拌した。15℃に冷却した後、混合物を水(100mL)に添加し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2S2O3(2×100mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣フラッシュカラム(PE中0-15%EtOAc)によって精製して、III-A16(8.2g,)を油状物として得た。III-A16(8g,)をフラッシュカラム(PE中0-5%EtOAc)によって再度精製して、III-A16(5.6g,70%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.39-7.29 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 5H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 6H), 1.42-1.18 (m, 8H), 1.17-0.91 (m, 9H), 0.75-0.69 (m, 1H), 0.66 (s, 3H).
III-A17の合成
III-A17の合成
III-A16(1g,2.26mmol)のシクロヘキサン(100mL)中の溶液に、CaCO3(677mg,6.77mmol)、PhI(OAc)2(2.18g,6.77mmol)、I2(1.14mg,4.52mmol)を25℃で添加した。反応混合物を、赤外ランプ(250W)でのN2雰囲気下で15分間の照射によって加熱還流(80℃)し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物を氷水の飽和Na2S2O3水溶液(200mL)に注ぎ、EtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、35℃未満で濃縮してIII-A17(1.1g,)を油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
III-A18の合成
III-A18の合成
MePPh3Br(15.7g,44.2mmol)のTHF(100mL)中の混合物に、t-BuOK(4.95g,44.2mmol)を25℃にてN2下で添加した。50℃で30分間の撹拌後、III-A17(2.2g,4.42mmol)を50℃未満で分割して添加した。反応混合物を50℃で16時間撹拌して懸濁物を得た。反応混合物を10%NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチした。水溶液をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、III-A18(1.3g,65%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.78 (dd, J=11.2, 18.4 Hz, 1H), 5.32-5.12 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 5H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.56-1.23 (m, 9H), 1.22-0.93 (m, 10H), 0.78-0.62 (m, 2H).
III-A19の合成
III-A19の合成
III-A18(220mg,0.49mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、Pd/C(500mg)(10%Pd、50%水)を添加し、混合物をH2(15psi)下にて25℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOH(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、III-A19(170mg,96%)を固体として得た。固体(170mg)をフラッシュカラム(PE中0~20%のEtOAc)によって精製して、III-A19(140mg)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.87-3.78 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.64-1.58 (m, 5H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 3H), 1.03-0.87 (m, 5H), 0.84 (t, J=8.0 Hz, 3H), 0.75-0.63 (m, 2H).
LC-ELSD/MS純度99%、C23H37O[M-2H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
III-A20の合成
LC-ELSD/MS純度99%、C23H37O[M-2H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
III-A20の合成
III-A19(1g,2.74mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、DMP(2.32g,5.48mmol)を添加し、混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(150mL)およびNa2S2O3水溶液(150mL)によってクエンチし、水相をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~15%のEtOAc)によって精製して、III-A20(840mg,84.5%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.46 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.87-1.60 (m, 7H), 1.58-1.08 (m, 11H), 1.05-0.86 (m, 4H), 0.81-0.66 (m, 2H), 0.62 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS 99%、C23H37O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値345.3、実測値345.3。
実施例III-4:1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(III-A22)および1-((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(III-A23)の合成
III-A21の合成
III-A20(150mg,0.41mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、HBr(16.7mg,0.08mmol,水中40%)およびBr2(66.1mg,0.41mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によってクエンチし、水(30mL)で処理し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-A21(180mg,)を油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.74 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 4H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.47-1.15 (m, 13H), 0.96-0.65 (m, 6H), 0.59 (t, J=7.6 Hz, 3H).
III-A22およびIII-A23の合成
III-A22およびIII-A23の合成
III-A21(180mg,0.41mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、K2CO3(168mg,1.22mmol)および5-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール(52mg,0.62mmol)を添加した。25℃で14時間の撹拌後、混合物に水(20mL)を添加し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中5~90%のEtOAc)によって精製して、III-A22(50mg,)およびIII-A23(50mg,)を得た。III-A22(50mg)をHPLCによって精製して、III-A22(4mg、2.2%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54-5.32 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.60-2.47 (m, 4H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.94-1.61 (m, 7H), 1.49-1.17 (m, 9H), 1.07-0.90 (m, 4H), 0.84-0.67 (m, 5H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O3 [M+H]+のMS ESI計算値445.3、実測値445.3。III-A23(50mg)をHPLCによって精製して、III-A23(4mg、2.2%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.48-4.89 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.45 (t, J=8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.95-1.64 (m, 8H), 1.48-1.18 (m, 8H), 1.11-0.67 (m, 7H), 0.63 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O3 [M+H]+のMS ESI計算値445.3、実測値445.3。
実施例III-6:1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3,10-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-A30)の合成
III-A25の合成
III-A24(1.0g,2.3mmol)のシクロヘキサン(100mL)中の溶液に、CaCO3(688mg,6.89mmol)、PhI(OAc)2(2.21g,6.89mmol)、I2(1.16g,4.6mmol)を25℃で添加した。反応混合物を、赤外ランプ(250W)でのN2雰囲気下で15分間の照射によって加熱還流(80℃)した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物を氷水の飽和Na2S2O3水溶液(100mL)に注ぎ、分離した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、40℃未満で濃縮して、III-A25(2.5g,)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
III-A26の合成
III-A26の合成
MePPh3Br(9.07g,25.4mmol)のTHF(50mL)中の混合物に、t-BuOK(2.85g,25.4mmol)を25℃にてN2下で添加した。50℃で30分間の撹拌後、III-A25(2.5g,5.09mmol)を50℃未満で分割して添加した。50℃で14時間の撹拌後、反応混合物を10%NH4Cl水溶液(100mL)にて15℃でクエンチした。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0~10%のEtOAc)によって精製して、III-A26(410mg,18.0%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.73-5.57 (m, 1H), 5.36-5.25 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.54-2.43 (m, 1H), 1.87-1.66 (m, 5H), 1.61-1.44 (m, 6H), 1.40-1.30 (m, 8H), 1.28-1.13 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 3H), 0.90-0.80 (s, 12H), 0.06 (s, 6H).
III-A27の合成
III-A27の合成
III-A26(560mg,1.25mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、Pd/C(500mg,10%、50%水で加湿)を添加した。溶液を15psiの水素下にて25℃で16時間水素化した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、THF(3×50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、III-A27(600mg,)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.81-3.71 (m, 1 H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.54-1.14 (m, 14H), 1.14-1.11 (m, 3H), 1.10-1.01 (m, 3H), 1.00-0.92 (m, 5H), 0.91-0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H).
III-A28の合成
III-A28の合成
III-A27(562mg,1.25mmol)を、TBAF(6.26mL,6.26mmol,THF中1M)に溶解した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を10%NH4Cl(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相を10%NH4Cl(3×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-A28(400mg,)を油状物として得た。
III-A29の合成
III-A29の合成
III-A28(300mg,0.89mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、デス-マーチン(1.14g,2.69mmol)を30℃で添加した。30℃で撹拌し、10分間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、50mL)によって25℃でクエンチした。有機相を分離し、飽和NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1:1、50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、III-A29(230mg)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.74-2.62 (m, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.09-0.99 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 3 H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.37-1.05 (m, 9H), 1.02 (s, 3H), 0.65 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C22H34O2 [M+H]+のMS ESI計算値331.2、実測値331.2。
III-A30の合成
III-A30の合成
MAD(3mLトルエン中3.38mmol)溶液に、III-A29(280mg,0.85mmol)のDCM(2mL)中の溶液を-70℃で滴下により添加した。N2下にて-70℃で1時間の撹拌後、MeMgBr(0.85mL,2.55mmol,エチルエーテル中3M)を-70℃で滴下により添加した。得られた溶液を-70℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液(50mL)に10℃未満で注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE/EtOAc=0-20%)によって精製して、III-A30(110mg)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.49-2.39 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.53-1.32 (m, 9H), 1.31-1.19 (m, 11H), 1.14-1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.62 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C23H38O2 [M+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
実施例III-7およびIII-8:1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3,10-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)エタン-1-オン(III-A32)および1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3,10-ジメチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-(5-メチル-2H-テトラゾール-2-イル)エタン-1-オン(III-A33)の合成
III-A31の合成 III-A30(99mg,0.28mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、HBr(0.01mL,水中40%)およびBr2(54.7mg,0.3427mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)によってクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、III-A31(100mg,)を固体として得、これを次の工程のために直接使用した。
III-A32およびIII-A33の合成
III-A32およびIII-A33の合成
III-A31(100mg,0.23mmol)のアセトン(3mL)中の溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(carbonitrilev)(23.7mg,0.282mmol)およびK2CO3(60.2mg,0.47mmol)を添加した。25℃で14時間の撹拌後、混合物を水(20mL)に添加し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中20~50%のEtOAc)によって精製して、III-A32(20mg,19.9%)およびIII-A33(16.5mg,16.5%)を固体として得た。III-A32: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.36 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J=18.0 Hz, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.17 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 5H), 1.39-1.22 (m, 12H), 1.22-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.63 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O2 [M-H2O +H]+のMS ESI計算値411.3、実測値411.3。III-A33: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.48 (d, J=17.6Hz, 1H) 5.37 (d, J=17.6Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 2.06-1.79 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.39-1.20 (m, 14H), 1.19-0.99 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.71 (t, J=7.6Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H40N4O2 [M-H2O +H]+のMS ESI計算値411.3、実測値411.3。
実施例III-9:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-B15)の合成
III-B2の合成
実施例III-9:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-B15)の合成
ブロモ(エチル)トリフェニルホスホラン(160g,432mmol)のTHF(300mL)中の懸濁物に、t-BuOK(48.3g,432mmol)を25℃にてN2下で添加した。45℃で1時間の撹拌後、THF(100mL)中のIII-B1(30g,108mmol,CAS:33036-33-8)の溶液を45℃で添加した。45℃で16時間の撹拌後、混合物を冷却し、飽和NH4Cl溶液(1000mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し(30g)、別の2つのバッチ(20gおよび30g由来)と共に精製した。残渣(80g)をフラッシュカラム(PE中0~25%のEtOAc)によって精製して、III-B2(50g,63%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.20-5.05 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.40-1.05 (m, 11H), 0.87 (s, 3H).
III-B3の合成
III-B3の合成
III-B2(15g,51.9mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、NaH(6.18g,155mmol,油中60%)を分割して25℃で添加した。25℃で30分間の撹拌後、BnBr(26.5g,155mmol)を添加した。25℃で3時間の撹拌後、混合物を氷水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(PE)によって精製して、III-B3(19g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.43-7.26 (m, 5H), 5.20-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.85-1.55 (m, 8H), 1.50-1.00 (m, 13H), 0.88 (s, 3H).
III-B4の合成
III-B4の合成
III-B3(10g,26.4mmol)のTHF(100mL)中の溶液に、9-BBN二量体(12.8g,52.8mmol)を25℃で添加した。25℃で12時間の撹拌後、反応物を0℃に冷却し、エタノール(12.1g,264mmol)およびNaOH(52.8mL,5M,264mmol)を非常にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(26.4mL,264mmol,30%)を、内部温度を15℃未満に維持しながらゆっくり添加した。75℃で1時間の撹拌後、飽和Na2S2O3水溶液(500mL)を添加し、混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し(10g,)、フラッシュカラム(PE中0-15%のEtOAc)によって精製して、III-B4(8g,80%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.42-7.20 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 9H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.40-0.95 (m, 13H), 0.66 (s, 3H).
III-B5の合成
III-B5の合成
III-B4(2.5g,6.3mmol)、PhI(OAc)2(6.08g,18.9mmol)、およびCaCO3(1.89g,18.9mmol)のシクロヘキサン(250mL)中の懸濁物に、二ヨウ素(3.19g,12.6mmol)を25℃で添加した。赤外ランプ(275W)で10分間の照射による80℃への加熱後、混合物を飽和Na2S2O3溶液(500mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-B5(2.85g)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
III-B6およびIII-B7の合成
III-B6およびIII-B7の合成
50℃で1時間の撹拌後、PPh3MeBr(11.2g,31.4mmol)およびt-BuOK(3.51g,31.4mmol)のTHF(30mL)中の懸濁液を、III-B7(2.85g,6.29mmol)のTHF(20mL)中の溶液に添加した。50℃で12時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、油状物として濃縮し(2.5g)し、これを他の3つのバッチ(2.85gおよび2.85gおよび2.35gに由来)と共に精製した。残渣(9.5g)をフラッシュカラム(PE中0-15%のEtOAc)によって精製して、III-B6とIII-B7の混合物(約1:1)(5g)を油状物として得た。
III-B8の合成
III-B8の合成
III-B6およびIII-B7(約1:1)(5.0g,12.2mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、イミダゾール(2.48g,36.5mmol)およびTBSCl(5.50g,36.5mmol)を25℃で添加した。25℃で12時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をDCM(70mL)に溶解し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)、飽和ブライン(50mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラム(PE中0-15%のEtOAc)によって精製して、III-B8(3.5g,55%)およびIII-B7(2g,40%)の両方を油状物として得た。III-B8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.57 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.6, 18.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 3H), 1.55-1.00 (m, 14H), 0.95-0.75 (m, 12H), 0.02 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).III-B7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.55-2.30 (m, 2H), 2.00-1.45 (m, 15H), 1.44-0.95 (m, 12H).
III-B9の合成
III-B9の合成
III-B8(3.5g,6.7mmol)のMeOH(30mL)中の溶液に、Pd/C(1g,10%Pd、50%水)を添加した。H2(15psi)下にて25℃で12時間の撹拌後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOH(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮して、III-B9(2.50g,86%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.73 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.30-0.95 (m, 15H), 0.90-0.75 (m, 14H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B10の合成
III-B10の合成
III-B9(2.5g,5.8mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、PCC(2.47g,11.5mmol)およびシリカゲル(5g)を25℃で添加した。25℃で1時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、残渣を無水DCM(2×20mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、III-B10(2.2g,88%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.75 (m, 1H), 2.61 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 6H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.50-1.25 (m, 7H), 1.25-0.95 (m, 11H), 0.90-0.80 (m, 13H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B11の合成 Me3SI(1.24g,6.1mmol)のDMSO(10mL)およびTHF(10mL)中の撹拌溶液に、NaH(243mg,6.1mmol,油中60%)を0℃で添加した(aded)。N2下で1時間の撹拌後、混合物を、III-B10(2.2g,5.1mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に添加した。25℃で16時間の撹拌後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してIII-B11(2g)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 12H), 1.30-0.75 (m, 24H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B12の合成 新鮮なNa(1.02g,44.7mmol)を、MeOH(44.7mL)に分割して慎重に添加した。25℃で3時間の撹拌後、III-B11(2g,4.47mmol)の無水MeOH(30mL)中の溶液。75℃で16時間の撹拌後、反応物を水(50mL)で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、生成物III-B12(2g,93%)を油状物として得た。
III-B13およびIII-B14の合成
III-B11の合成 Me3SI(1.24g,6.1mmol)のDMSO(10mL)およびTHF(10mL)中の撹拌溶液に、NaH(243mg,6.1mmol,油中60%)を0℃で添加した(aded)。N2下で1時間の撹拌後、混合物を、III-B10(2.2g,5.1mmol)のDMSO(10mL)中の溶液に添加した。25℃で16時間の撹拌後、反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してIII-B11(2g)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程のために直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.80-3.70 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 12H), 1.30-0.75 (m, 24H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).
III-B12の合成 新鮮なNa(1.02g,44.7mmol)を、MeOH(44.7mL)に分割して慎重に添加した。25℃で3時間の撹拌後、III-B11(2g,4.47mmol)の無水MeOH(30mL)中の溶液。75℃で16時間の撹拌後、反応物を水(50mL)で希釈し、濃縮してほとんどの溶媒を除去し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、生成物III-B12(2g,93%)を油状物として得た。
III-B13およびIII-B14の合成
III-B12(2g,4.2mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、TBAF.3H2O(1.95g,6.3mmol)を25℃で添加した。55℃で12時間の撹拌後、混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機溶液を飽和ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、III-B13(620mg,42%)およびIII-B14(570mg,38%)の両方を油状物として得た。III-B13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.48-3.35 (m 5H), 2.58 (s, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 8H), 1.55-1.02 (m, 19H), 1.00-0.78 (m, 5H); LC-ELSD/MS純度99%, 100% de(H-NMRに基づき)。C23H37O [M-H2O-H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329。3III-B14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93-3.76 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 3.18-3.10 (m 2H), 2.00 (s, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.54-0.85 (m, 25H); LC-ELSD/MS純度99%, 100% de(H-NMRに基づき)。C23H37O [M-H2O-H2O+H]+のMS ESI計算値329.3、実測値329.3。
III-B15の合成
III-B15の合成
III-B13(600mg,1.6mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、シリカゲル(1.5g)およびPCC(1.05g,4.9mmol)を分割して25℃で添加した。25℃で0.5時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケークをDCM(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、III-B15(550mg,93%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.45-2.35 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.53-2.42 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 5H), 1.85-1.10 (m, 22H), 0.96-0.82 (m, 1H), 0.62 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C23H37O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値345.3、実測値345.3。
実施例III-10:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-B17)の合成
III-B16の合成
実施例III-10:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-13-エチル-3-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-B17)の合成
III-B15(80mg,0.22mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、HBr(8.80mg,0.044mmol)およびBr2(35.2mg,0.22mmol)を25℃で添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物をを飽和NaHCO3(10mL)中に添加し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-B16(90mg)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
III-B17の合成
III-B17の合成
III-B16(90mg,0.2mmol)および1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(37.9mg,0.4mmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、K2CO3(56.2mg,0.4mmol)を添加した。25℃で2時間の撹拌後、反応混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-30%のEtOAc)、次いで、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30 5μm;条件:水(10mM NH4HCO3)-ACN;B:70で開始;B:90で終了;勾配時間(分):7;100%B 保持時間(分):1)によって精製して、III-B17(32.6mg,53%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 18.0, 95.6 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 2.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.88-1.10 (m, 23H), 1.00-0.83 (m, 1H), 0.60 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C27H38N3O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値436.3、実測値436.3。
実施例III-11:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-(メトキシメチル)-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-C11)の合成
III-C2の合成
実施例III-11:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-(メトキシメチル)-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-C11)の合成
EtPh3PBr(63.4g,171mmol)のTHF(400mL)中の混合物に、t-BuOK(19.1g,171mmol)を25℃で添加した。50℃で30分間の撹拌後、III-C1(20g,68.8mmol)を添加した。50℃で2時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(400mL)中に添加し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH/水(700mL,1:1)から磨砕して、III-C2(25g,)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.25-5.05 (m, 1H), 2.42-2.10 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 7H), 1.53-1.25 (m, 14H), 1.24-1.06 (m, 6H), 0.87 (s, 3H).
III-C3の合成
III-C3の合成
III-C2(25g,82.6mmol)のDMF(300mL)中の混合物に、NaH(8.23g,206mmol,60%)を0℃で添加した。25℃で1時間の撹拌後、BnBr(35.2g,206mmol)を添加した。60℃で20時間の撹拌後、混合物を水(500mL)中に添加し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液をLiCl(2×500mL.水中4%)、飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(100%のPE)によって精製して、III-C3(30g,93%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.27 (m, 5H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.99-1.59 (m, 9H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.32-1.05 (m, 8H), 0.87 (s, 3H).
III-C4の合成
III-C4の合成
III-C3(28g,71.3mmol)のTHF(300mL)中の溶液に、9-BBN二量体(34.3g,142mmol)を0℃で添加した。25℃で1時間の撹拌後、エタノール(200mL)を25℃で、次いで、NaOH水溶液(142mL,5M,713mmol)を0℃で添加し、その後、H2O2(121g,30%、1069mmol)を滴下により添加した。70℃で1時間の撹拌後、反応物を水(300mL)で希釈し、25℃で1時間撹拌した。固体を濾過し、水(2×300mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、III-C4(19.1g,65%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.45-7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 2.00-1.59 (m, 12H), 1.52-1.32 (m, 10H), 1.31-1.00 (m, 9H), 0.67 (s, 3H).
III-C5の合成
III-C5の合成
25℃でN2下のIII-C4(3g,7.3mmol)のシクロヘキサン(300mL)中の溶液に、CaCO3(2.19g,21.9mmol)、PhI(OAc)2(7.05g,21.9mmol)、I2(3.70g,14.6mmol)を添加した。赤外ランプ(250W)で30分間の照射による加熱還流(80℃)の後に、混合物を飽和Na2S2O3(500mL)中に添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-5%のEtOAc)によって精製して、III-C5(4.0g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.20 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.00-1.65 (m, 13H), 1.50-1.40 (m, 10H), 1.25-0.95 (m, 5H), 0.85-0.70 (m, 2H).
III-C6の合成
III-C6の合成
MePh3PBr(30.5g,85.7mmol)のTHF(200mL)中の溶液に、t-BuOK(9.59g,85.7mmol)を25℃で添加した。50℃で1時間の撹拌後、III-C5(4g,8.6mmol)のTHF(20mL)中の溶液を添加した。50℃で16時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(200mL)中に添加し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH/水(400mL,1:1)から25℃で磨砕して、III-C6(3.6g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.42-7.27 (m, 5H), 5.85-5.70 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.95-1.60 (m, 9H), 1.55-1.30 (m, 14H), 1.28-0.90 (m, 7H).
III-C7の合成
III-C7の合成
III-C6(3.6g,8.5mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NaH(1.70g,42.5mmol,油中60%)を25℃で添加した。25℃で1時間の撹拌後、BnBr(4.36g,25.5mmol)を添加した。60℃で16時間の撹拌後、混合物を水(200mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液をLiCl(2×100mL,水中4%)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-2%のEtOAc)によって精製して、III-C7(1g,23%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.45-7.28 (m, 10H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 3H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 11H), 1.20-0.80 (m, 10H).
III-C8の合成
III-C8の合成
III-C7(1g,1.9mmol)のDCM/MeOH(10mL/10mL)中の溶液に、NaHCO3(1g,11.9mmol)を25℃で添加した。O3(1atm)下にて-70℃で20分間の撹拌後、NaBH4(296mg,7.8mmol)を混合物に0℃で添加した。70℃で1時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-C8(300mg,)を油状物として得、これを次の工程のために直接使用した。
III-C9の合成
III-C9の合成
III-C8(300mg,0.58mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、NaH(92.6mg,2.3mmol,60%)を0℃で添加した。25℃で1時間の撹拌後、MeI(329mg,2.3mmol)を添加した。25℃で1時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-2%のEtOAc)によって精製して、III-C9(200mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.45-7.28 (m, 8H), 7.25-7.21 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.20-1.59 (m, 11H), 1.52-1.20 (m, 11H), 1.18-0.80 (m, 7H).
III-C10の合成
III-C10の合成
III-C9(200mg,0.38mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、Pd/C(50mg,水中10%)を25℃で添加した。H2(50psi)下にて室温で16時間撹拌後、混合物を濾過し、母液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-30%のEtOAc)によって精製して、III-C10(50mg,38%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.20-4.11 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.33-1.23 (m, 7H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.98-0.80 (m, 4H) III-C11の合成
III-C10(50mg,0.14mmol)およびDMP(120mg,0.29mmol)のDCM(2mL)中の溶液を25℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(50mL)中に添加し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3(2×50mL)、飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-30%のEtOAc)によって精製して、III-C11(30mg,60%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.48-3.40 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.95-1.59 (m, 7H), 1.52-1.25 (m, 13H), 1.24-1.00 (m, 5H); LC-ELSD/MS純度99%、C22H37O3 [M+H]+のMS ESI計算値349.3、実測値349.3。
実施例III-12:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-(メトキシメチル)-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-C13)の合成
III-C12の合成
実施例III-12:1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-(メトキシメチル)-3-メチルヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-C13)の合成
III-C11(25mg,0.072mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、HBr(2mg,40%)を25℃で添加し、次いで、Br2(11.4mg,0.072mmol)を0℃で添加した。25℃で5時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(50mL)中に添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-C12(40mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 4.05-3.95 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 1.92-1.59 (m, 5H), 1.52-1.30 (m, 12H), 1.27 (s, 3H), 1.25-0.80 (m, 5H).
III-C13の合成
III-C13の合成
III-C12(40mg,0.094mmol)、K2CO3(17.4mg,0.19mmol)、および1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(25.8mg,0.19mmol)の溶液を、25℃で2時間撹拌した。混合物を水(100mL)中に添加し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-50%のEtOAc)によって精製して、III-C13(5mg,12%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.65-2.35 (m, 3H), 1.90-1.59 (m, 7H), 1.52-1.30 (m, 11H), 1.28 (s, 3H), 1.25-1.02 (m, 4H); LC-ELSD/MS純度99%、C26H38N3O3 [M+H]+のMS ESI計算値440.3、実測値440.3。
実施例III-13:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-イソブチル-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-D20)の合成
III-D2の合成
実施例III-13:1-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-イソブチル-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(III-D20)の合成
III-D1(300g,1093mmol)のMeOH(2L)中の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(18.7g,109mmol)を25℃で添加した。65℃で1時間の撹拌後、反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過によって回収し、メタノール(2×300mL)で洗浄して、III-D2(230g)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 6H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.47-1.35 (m, 10H), 1.30-1.22 (m, 5H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H).
III-D3の合成
III-D3の合成
EtPPh3Br(798g,2.15mol)のTHF(1.5L)中の懸濁物に、t-BuOK(241g,2.15mol)を25℃にてN2下で添加した。50℃で30分間の撹拌後、III-D2(230g,717mmol)のTHF(500mL)中の溶液を50℃で添加した。50℃で16時間の撹拌後、反応物を25℃に冷却し、飽和NH4Cl(500mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(1L)および水(1L)から磨砕して、III-D3(290g)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.19 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.35 (m, 13H), 1.33-1.05 (m, 10H), 0.87 (s, 3H).
III-D4の合成
III-D4の合成
III-D3(275g,826mmol)のTHF(2L)中の溶液に、9-BBN二量体(402g,1.65mol)を25℃で添加した。50℃で2時間の撹拌後、反応物を0℃に冷却し、エタノール(379g,8.26mol)およびNaOH(1.65L、5M,8.26mol)を非常にゆっくり添加した。添加の完了後、H2O2(825mL,8.26mol,30%)を、内部温度を15℃未満に維持しながらゆっくり添加した。75℃で1時間の撹拌後、反応物を飽和Na2S2O3水溶液(260mL)でクエンチし、0℃で1時間撹拌した。混合物を水(2L)で希釈し、濾過した。濾過ケークを水(3×700mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、III-D4(285g)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.17-3.09 (m, 6H), 1.96-1.77 (m, 8H), 1.64-1.29 (m, 11H), 1.24-0.91 (m, 10H), 0.63 (s, 3H).
III-D5の合成
III-D5の合成
III-D4(285g,813mmol)のTHF(3L)中の溶液に、HCl水溶液(1.62L、1.62mol,1M)を20℃で添加した。1時間の撹拌後、混合物を水(700mL)で希釈し、DCM(2×500mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(2×500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D5(280g)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.75-3.65 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.75-1.42 (m, 10H), 1.40-1.28 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 7H), 0.66 (s, 3H).
III-D6の合成
III-D6の合成
III-D6(14g,45.9mmol)のトルエン(200mL)中の溶液に、TsOH(787mg,4.6mmol)およびエタン-1,2-ジオール(28.4g,458mol)を25℃にてN2下で添加した。120℃で4時間の撹拌後、混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(PE中5-10%EtOAc)によって精製して、III-D6(8g,50%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.76-3.63 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.44-1.30 (s, 6H), 1.27-0.95 (m, 12H), 0.66 (s, 3H).
III-D7の合成
III-D7の合成
III-D6(2.0g,5.7mmol)、PhI(OAc)2(5.50g,17.1mmol)、およびCaCO3(1.71g,17.1mmol)のシクロヘキサン(200mL)中の溶液に、I2(2.89g,11.4mmol)を25℃で添加した。混合物を、赤外ランプ(200W)で10分間の照射によって80℃に加熱した。混合物を、別の類似の反応物(2g)と共に精製した。混合物を飽和Na2S2O3(1000mL)中に添加し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D7(4.6g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.95 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 3H), 2.00-1.70 (m, 12H), 1.50-1.35 (m, 7H), 1.30-1.00 (m, 6H), 0.90-0.70 (m, 1H).
III-D8の合成
III-D8の合成
50℃で1時間撹拌したPPh3MeBr(20.2g,56.8mmol)およびt-BuOK(6.36g,56.8mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、III-D7(2.3g,5.7mmol)のTHF(20mL)中の溶液を添加した。50℃で12時間の撹拌後、溶液を別のバッチ(2.3g由来)と共に精製した。混合物を飽和NH4Cl(200mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(PE中0-20%のEtOAc)によって精製して、III-D8(2.3g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 5.77 (dd, J = 11.2,18.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.35-0.80 (m, 16H).
III-D9の合成
III-D9の合成
III-D8(2.0g,5.5mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NaH(438mg,11.0mmol,鉱油中60%)を0℃で添加した。20℃で1時間の撹拌後、BnBr(2.36g,13.8mmol)を混合物中に20℃で添加した。60℃で10時間の撹拌後、混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-40%のEtOAc)によって精製して、III-D9(2.0g,80.3%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.34-7.25 (m, 5H), 5.66-5.56 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.57-4.26 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.90-1.78 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.48-1.34 (m, 10H), 1.20-1.14 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 2H).
III-D10の合成
III-D10の合成
III-D9(2.0g,4.4mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、BH3.Me2S(2.21mL,10M,22.1mmol)を添加した。25℃で16時間の撹拌後、EtOH(2.55mL,44.3mmol)、その後、NaOH水溶液(8.86mの水中1.77g、44.3mmol)およびH2O2水溶液(4.43mL,10M,44.3mmol)をゆっくり添加した。70℃で1時間の撹拌後、混合物をNa2SO3(80mL,10%)によってクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラム(PE中0~30%のEtOAc)によって精製して、III-D10(1.4g,67.6%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.66 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.68-3.46 (m, 3H), 2.02-1.74 (m, 6H), 1.70-1.57 (s, 5H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.21-1.03 (m, 5H), 1.02-0.92 (m, 3H) III-D11の合成
III-D10(1.4g,2.98mmol)のDCM(50mL)中の溶液に、DMP(2.52g,5.96mmol)を添加した。20℃で1時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(200mL)中に添加し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3(2×200mL)、飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D11(1.4g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 9.66 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 7.25-7.15 (m, 1H), 4.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.10-1.60 (m, 9H), 1.52-1.25 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20-0.92 (m, 6H).
III-D12の合成
III-D12の合成
III-D11(1.4g,3.0mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、MeMgBr(5mL,Et2O中3M、15.0mmol)を0℃で添加した。20℃で1時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(200mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D12(1.3g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.35-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.91-3.75 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.52-1.20 (m, 14H), 1.18-0.80 (m, 10H).
III-D13の合成
III-D13の合成
III-D12(1.8g,3.7mmol)のDCM(40mL)中の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(DMP)(3.15g,7.4mmol)を添加した。20℃で1時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(300mL)中に添加し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3(2×300mL)、飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D13(1.8g)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.44 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.10-1.78 (m, 8H), 1.76 (s, 3H), 1.52-1.11 (m, 15H), 1.10-0.75 (m, 4H). MePh3PBr(6.67g,18.7mmol)のTHF(30mL)中の溶液に、t-BuOK(2.09g,18.7mmol)を20℃で添加した。50℃で1時間の撹拌後、III-D13(1.8g,3.7mmol)のTHF(20mL)中の溶液を、反応物に50℃未満で添加した。50℃で16時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(200mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-5%のEtOAc)によって精製して、III-D14(1.2g,67%)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.40-7.28 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.36 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.20-1.80 (m, 9H), 1.78-1.59 (m, 4H), 1.52-1.25 (m, 9H), 1.23-1.19 (m, 3H), 1.15-0.80 (m, 6H).
III-D15およびIII-D15aの合成
III-D14(1.2g,2.5mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、Pd/C(200mg,水中10%)を25℃で添加した。H2(50psi)下にて25℃で16時間の撹拌後、混合物を濾過し、母液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-10%のEtOAc)によって精製して、III-D15a(400mg,41%)およびIII-D15(300mg,31%)の両方を油状物として得た。 III-15a(400mg,1.0mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、Pd/C(100mg,水中10%)を25℃で添加した。H2(50psi)下にて50℃で16時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(3×30mL)で洗浄した。母液を濃縮して、III-D15(300mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D16の合成
III-D15およびIII-D15aの合成
III-D14(1.2g,2.5mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、Pd/C(200mg,水中10%)を25℃で添加した。H2(50psi)下にて25℃で16時間の撹拌後、混合物を濾過し、母液を濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-10%のEtOAc)によって精製して、III-D15a(400mg,41%)およびIII-D15(300mg,31%)の両方を油状物として得た。 III-15a(400mg,1.0mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、Pd/C(100mg,水中10%)を25℃で添加した。H2(50psi)下にて50℃で16時間の撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケークをMeOH(3×30mL)で洗浄した。母液を濃縮して、III-D15(300mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.93 (s, 4H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 8H), 1.52-1.33 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 10H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D16の合成
III-D15(600mg,1.5mmol)およびHCl水溶液(3mL,2M,6.0mmol)のTHF(5mL)中の溶液を20℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(150mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D16(500mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 2.59 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 2.35-2.05 (m, 6H), 2.00-1.60 (m, 5H), 1.50-1.35 (m, 4H), 1.32 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30-1.03 (m, 12H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
III-D17の合成
III-D17の合成
t-BuOK(581mg,5.2mmol)およびMe3SI(1.05g,5.2mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、III-D16(600mg,1.7mmol)を添加した。20℃で1時間の撹拌後、反応物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D17(540mg)を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.85-3.70 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.03-1.59 (m, 9H), 1.52-1.35 (m, 5H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.30-1.02 (m, 10H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91-0.80 (m,2H).
III-D18およびIII-D19の合成
III-D18およびIII-D19の合成
Na(716mg,29.8mmol)を、MeOH(30mL)中に20℃で添加した。70℃で3時間の撹拌後、III-D17(540mg,1.5mmol)のMeOH(10mL)中の溶液を添加した。70℃で5時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(150mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-25%のEtOAc)によって精製して、III-D18(150mg,26%)およびIII-D19(250mg,43%,)の両方を油状物として得た。C3の立体化学を、H-NMRに基づいて帰属させた。III-D18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.90-3.75 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.98-1.58 (m, 8H), 1.52-1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).III-D19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.88-3.72 (m, 1H), 3.48-3.30 (m, 5H), 2.57 (s, 1H), 2.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.31 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.28-1.02 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H); LC-ELSD/MS純度99%, 100% de(H-NMRに基づき);C25H41O [M-2H2O+H]+のMS ESI計算値357.3、実測値357.3。
III-D20の合成
III-D20の合成
III-D19(230mg,0.59mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、DMP(496mg,1.2mmol)を添加した。20℃で1時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(100mL)中に添加し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和Na2S2O3(2×100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-25%のEtOAc)によって精製して、III-D20(132mg,58%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 3.45-3.35 (m, 5H), 2.61 (s, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 1.90-1.59 (m, 8H), 1.52-1.32 (m, 7H), 1.30-1.05 (m, 9H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C25H41O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値373.3、実測値373.3。
実施例III-14 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-イソブチル-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-D22)の合成
III-D21の合成
実施例III-14 1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)-3-ヒドロキシ-13-イソブチル-3-(メトキシメチル)ヘキサデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(III-D22)の合成
III-D21の合成
III-D21(117mg,0.3mmol)およびHBr(11.9mg,0.06mmol,40%)のMeOH(5mL)中の溶液に、Br2(47.9mg,0.3mmol)を0℃で添加した。20℃で3時間の撹拌後、混合物を飽和NaHCO3(100mL)中に添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、III-D21(180mg)を油状物として得、これをそのまま使用した。
III-D22の合成
III-D22の合成
III-D22(180mg,0.38mmol)のアセトン(5mL)中の溶液に、1H-ピラゾール-4-カルノノトリル(106mg,1.1mmol)およびK2CO3(157mg,1.1mmol)を添加した。20℃で16時間の撹拌後、混合物を飽和NH4Cl(100mL)中に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機溶液を水(2×100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム(PE中0-40%のEtOAc)によって精製して、III-D2(24.5mg,13%)を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.22 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.95-1.55 (m, 13H), 1.53-1.00 (m, 12H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LC-ELSD/MS純度99%、C29H42N3O2 [M-H2O+H]+のMS ESI計算値464.3、実測値464.3。
TBPS結合のステロイド阻害
TBPS結合のステロイド阻害
5mM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用する[35S]-t-ブチルビシクロホスホロチオネート(TBPS)結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977-985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189-194)。
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたSprague-Dawleyラット(200~250g)の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを使用して10体積の氷冷0.32Mスクロース中でホモジナイズし、4℃、1500×gにおいて10分間遠心分離する。得られた上清を4℃、10,000×gにおいて20分間遠心分離して、P2ペレットを得る。そのP2ペレットを、200mM NaCl/50mMリン酸Na-K pH7.4緩衝液に再懸濁し、4℃、10,000×gにおいて10分間遠心分離する。この洗浄手順を2回繰り返し、ペレットを10体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート(100mL)を、3nM[35S]-TBPS、および5mM GABAの存在下のジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解された試験薬物(最終0.5%)の5mLのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む1.0mLという最終体積が生じる。非特異的結合が、2mM非標識TBPSの存在下において測定され、それは、15~25%の範囲である。室温での90分間のインキュベーションの後、細胞回収器(Brandel)を使用するガラスファイバーフィルター(Schleicher and Schuell No.32)での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で3回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Prism(GraphPad)を使用して行う。F検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、F検定によって平方和が有意に低い場合、1成分阻害モデルの代わりに2成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)および阻害の最大程度(Imax)を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±SEMを計算する。ピクロトキシンは、これらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、TBPS結合を強く阻害することが実証されているからである。
様々な化合物を、インビトロにおける[35S]-TBPS結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上記に従って行われるまたは行われ得る。
実施例I-10:TBPS結合
以下の表I-1では、Aは0.01μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Bは0.01μMから0.1μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Cは0.1μMから1.0μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Dは1.0μMから10μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Eは10μM以上を意味する。
以下の表II-2では、Aは0.01μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Bは0.01μMから0.1μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Cは0.1μMから1.0μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Dは1.0μMから10μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Eは10μM以上を意味する。
実施例III-14:生物学的データ
以下の表III-1では、Aは0.01μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Bは0.01μMから0.1μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Cは0.1μMから1.0μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Dは1.0μMから10μM未満のTBPS IC50(μM)を示し、Eは10μM以上を意味する。
等価物および範囲
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたはそれより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙される請求項の1つ以上からの1つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる1つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび/または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび/もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む(comprising)」および「含む(containing)」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の10分の1まで想定し得る。
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物(これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される)について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の1つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができるだろう。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の特許請求の範囲に示されるとおりである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識するだろう。
Claims (69)
- 式(II-I):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式(II-I)において、
tは、1、2、または3であり;
nは、0、1、または2であり;
R19は、置換もしくは非置換C2~C6アルキル、置換もしくは非置換C2~C6アルケニル、または置換もしくは非置換C2~C6アルキニルであり;
R5は、水素であるか、または
が二重結合である場合、R5は存在せず;
R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR6aおよびR6bが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R1は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1)、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、およびR17bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRD1基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR2aおよびR2b、R4aおよびR4b、R7aおよびR7b、R11aおよびR11b、ならびにR12aおよびR12bのうちの任意の1つが一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R15a、R15b、R16a、およびR16bの各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-N(RA1 )、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2,-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2、または-S(=O)2ORA1であり、ここでRA1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO2RA2、-C(O)RA2であるか、または2つのRA1基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環B内に存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在しない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R2aおよびR2b の各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2、または-NRD1C(=O)RD1であり、ここでRD1の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R2aおよびR2bの各々が独立して、水素、-OH、置換もしくは非置換C1~C6アルコキシ、または置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルキルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R2aおよびR2b の各々が、独立して水素、-OH、-CH3、-CH2CH3 、-OCH3、または-CH(CH3)2である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 4a およびR 4b の各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 4a およびR 4b の各々が独立して、水素、-OH、置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルコキシ、または置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 4a およびR 4b の各々が、独立して、水素、-OH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 11a およびR 11b の各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 11a およびR 11b の各々が独立して、水素、-OH、置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルコキシ、または置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 11a およびR 11b の各々が、独立して、水素、-OH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R11aおよびR11bが一緒になってオキソを形成する、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 7a およびR 7b の各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 7a およびR 7b の各々が独立して、水素、-OH、置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルコキシ、または置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 7a およびR 7b の各々が、独立して、水素、-OH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R5が、C19位に対してシス位の水素である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R5が、C19位に対してトランス位の水素である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- tが、1または2である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- nが、1または2である、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R3が、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R3が、水素または置換もしくは非置換C 1~6 アルキルである、請求項1~19のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R3が、水素または非置換メチルである、請求項1~20のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R19が、置換もしくは非置換C2~C6アルキルである、請求項1~21のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 19 が、非置換エチルである、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R6aおよびR6b の各々が独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、請求項1~23のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- (i)R6aが、ハロまたは非置換C 1~6 アルキルであり、R6bが、水素である、
(ii)R 6a およびR 6b の両方がハロである、または
(iii)R 6a およびR 6b の両方が非置換C 1~6 アルキルである、
請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - R 12a およびR 12b の各々は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 12a およびR 12b の各々が独立して、水素、-OH、置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルコキシ、または置換もしくは非置換C 1 ~C 6 アルキルである、請求項1~26のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 12a およびR 12b の各々が、独立して、水素、-OH、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-OCH 3 、または-CH(CH 3 ) 2 である、請求項1~27のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R12aおよびR12bが一緒になってオキソを形成する、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R17bが、フッ素、ヒドロキシル、メチル、または水素であり、前記水素は、ジュウテリウムで必要に応じて置き換えることができる、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R1が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1~30のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R1が、
であり、
ここで、R20の各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO2、-CN、-ORGA、-N(RGA)2、-C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-OC(=O)RGA、-OC(=O)ORGA、-N(RGA)C(=O)RGA、-OC(=O)N(RGA)2、-N(RGA)C(=O)ORGA、-S(=O)2RGA、-S(=O)2ORGA、-OS(=O)2RGA、-S(=O)2N(RGA)2、または-N(RGA)S(=O)2RGA、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~4カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C 6~10置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのRGAが介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでRGAの各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - 式(II-I)の前記化合物が、式(II-Ia):
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ia)において、
nは、0、1、または2であり;
R 5 は、水素またはメチルであるか、または
が二重結合である場合、R 5 は存在せず;
R 3 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 6a およびR 6b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであるか、またはR 6a およびR 6b が一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 1 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR A1 、-SR A1 、-N(R A1 ) 2 、-OC(=O)R A1 、-OC(=O)OR A1 、-OC(=O)SR A1 、-OC(=O)N(R A1 ) 2 、-SC(=O)R A2 、-SC(=O)OR A1 、-SC(=O)SR A1 、-SC(=O)N(R A1 ) 2 、-NHC(=O)R A1 、-NHC(=O)OR A1 、-NHC(=O)SR A1 、-NHC(=O)N(R A1 ) 2 、-OS(=O) 2 R A2 、-OS(=O) 2 OR A1 、-S-S(=O) 2 R A2 、-S-S(=O) 2 OR A1 、-S(=O)R A2 、-SO 2 R A2 、または-S(=O) 2 OR A1 であり、ここでR A1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR A1 基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;R A2 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R 12a およびR 12b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換アルキニル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR D1 基が一緒になって置換もしくは非置換複素環式環を形成するか;またはR 12a およびR 12b は一緒になってオキソ(=O)基を形成し;
R 16a およびR 16b の各々は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OR A1 、-SR A1 、-N(R A1 ) 2 、-N(R A1 )、-CN(R A1 ) 2 、-C(O)R A1 、-OC(=O)R A1 、-OC(=O)OR A1 、-OC(=O)SR A1 、-OC(=O)N(R A1 ) 2 、-SC(=O)R A2 、-SC(=O)OR A1 、-SC(=O)SR A1 、-SC(=O)N(R A1 ) 2 ,-NHC(=O)R A1 、-NHC(=O)OR A1 、-NHC(=O)SR A1 、-NHC(=O)N(R A1 ) 2 、-OS(=O) 2 R A2 、-OS(=O) 2 OR A1 、-S-S(=O) 2 R A2 、-S-S(=O) 2 OR A1 、-S(=O)R A2 、-SO 2 R A2 、または-S(=O) 2 OR A1 であり、ここでR A1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素原子に結合する場合の酸素保護基、硫黄原子に結合する場合の硫黄保護基、窒素原子に結合する場合の窒素保護基、-SO 2 R A2 、-C(O)R A2 であるか、または2つのR A1 基が一緒になって置換もしくは非置換の複素環式環またはヘテロアリール環を形成し;R A2 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、
が二重結合である場合、R 6a またはR 6b の一方は存在しない、
請求項1に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 -
が単結合であり、R 5 が、C19位に対してシス位の水素である、請求項33に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 -
が単結合であり、R 5 が、C19位に対してトランス位の水素である、請求項33に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - R 3 が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである、請求項33~35のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 3 が、置換もしくは非置換C 1~6 アルキルである、請求項33~36のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 3 が、置換C 1~6 アルキルである、請求項33~37のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 3 が、メチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルである、請求項33~38のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 6a およびR 6b の両方が水素である、請求項33~39のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 12a およびR 12b の各々が独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、-OHであるか、またはR 12a およびR 12b が一緒になってオキソを形成する、請求項33~40のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 12a およびR 12b の各々が独立して、水素または非置換C 1~6 アルキルである、請求項33~41のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 12a およびR 12b の各々が水素である、請求項33~42のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 16a およびR 16b の各々は、独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、-OR D1 、-OC(=O)R D1 、-NH 2 、-N(R D1 ) 2 、または-NR D1 C(=O)R D1 であり、ここでR D1 の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項33~43のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 16a およびR 16b の各々が独立して、水素、または置換もしくは非置換C 1~6 アルキルである、請求項33~44のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 16a およびR 16b の各々が独立して、水素または非置換C 1~6 アルキルである、請求項33~45のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 16a およびR 16b の各々が水素である、請求項33~46のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- nが0または1であり、R 1 が、-N(R A1 ) 2 、-OR A1 、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項33~47のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。
- R 1 が、
であり、
ここで、R 20 の各々の存在は独立して、水素、ハロゲン、-NO 2 、-CN、-OR GA 、-N(R GA ) 2 、-C(=O)R GA 、-C(=O)OR GA 、-C(=O)N(R GA ) 2 、-OC(=O)R GA 、-OC(=O)OR GA 、-N(R GA )C(=O)R GA 、-OC(=O)N(R GA ) 2 、-N(R GA )C(=O)OR GA 、-S(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 OR GA 、-OS(=O) 2 R GA 、-S(=O) 2 N(R GA ) 2 、または-N(R GA )S(=O) 2 R GA 、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~4 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~4員ヘテロシクリル、C 6~10 置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の5~10員ヘテロアリールであるか、または必要に応じて2つのR GA が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の3~4員炭素環または複素環式環を形成し;
ここでR GA の各々の存在は独立して、水素、置換もしくは非置換C 1~6 アルキル、置換もしくは非置換C 2~6 アルケニル、置換もしくは非置換C 2~6 アルキニル、置換もしくは非置換C 3~6 カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのR GA 基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または複素環式環を形成し;
eは、0、1、2、3、4、または5であり、nは、1、2、3、4、または5である、請求項48に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - 式(II-Ia)の前記化合物が、式(II-Ib)または式(II-Ic)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項33に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - 式(II-Ia)の前記化合物が、式(II-Ig)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ig)において、
uは、0、1、または2であり;
各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、
各RNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;
各RGA は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する、またはその薬学的に受容可能な塩である、
請求項33に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 - 式(II-Ia)の前記化合物が、式(II-Ii)
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
式(II-Ii)において、
sは、0、1、または2であり;
各Xは独立して、-C(RN)-、-C(RN)2-、-O-、-S-、-N-、またはN(RN)-であり、各RNは独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、C(=O)RGA、-C(=O)ORGA、-C(=O)N(RGA)2、-S(=O)2RGA、または-S(=O)2N(RGA)2であり;そして各RGA は独立して、水素、置換もしくは非置換C1~6アルキル、置換もしくは非置換C2~6アルケニル、置換もしくは非置換C2~6アルキニル、置換もしくは非置換C3~6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3~6員ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素に結合する場合の酸素保護基、窒素に結合する場合の窒素保護基であるか、または2つのRGA基が介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する;またはその薬学的に受容可能な塩である、
請求項33に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩。 -
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1~55のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- CNS関連障害の処置を必要とする被験体においてCNS関連障害を治療的に処置するための、請求項1~55のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- 前記CNS関連障害が、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、請求項57に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、うつである、請求項57に記載の組成物。
- 前記うつが、産後うつである、請求項59に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、大うつ病性障害である、請求項57に記載の組成物。
- 前記大うつ病性障害が、中程度の大うつ病性障害である、請求項61に記載の組成物。
- 前記大うつ病性障害が、重度の大うつ病性障害である、請求項61に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、脳卒中である、請求項57に記載の組成物。
- 前記CNS関連障害が、振顫である、請求項57」に記載の組成物。
- 前記振顫が、本態性振顫である、請求項65に記載の組成物。
- 経口投与されることを特徴とする、請求項57~66のいずれか1項に記載の組成物。
- 長期投与されることを特徴とする、請求項57~67のいずれか1項に記載の組成物。
- 麻酔および/または鎮静の誘導を必要とする被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための、請求項1~55のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
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US3087940A (en) * | 1959-02-03 | 1963-04-30 | Advance Growth Capital Corp | 19-methyl pregnene derivatives |
GB1036418A (en) * | 1962-07-09 | 1966-07-20 | Syntex Corp | 19-alkyl-steroids and process for their production |
DE2438020A1 (de) * | 1974-08-05 | 1976-02-26 | Schering Ag | 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
WO1998005337A1 (en) * | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Cocensys, Inc. | Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache |
CA3152410A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Sage Therapeutics, Inc. | 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders |
US9512170B2 (en) * | 2013-03-01 | 2016-12-06 | Washington University | Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors |
DK3488852T3 (da) | 2013-08-23 | 2021-02-01 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroider, sammensætninger og anvendelser deraf |
ES2808855T3 (es) | 2014-10-16 | 2021-03-02 | Sage Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para tratar trastornos del SNC |
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ES2935476T3 (es) * | 2015-02-20 | 2023-03-07 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos |
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