BR112021009428A2

BR112021009428A2 - Esteroides neuroativos substituídos na posição 10 por um grupo cíclico para uso no tratamento de distúrbios do cns

Info

Publication number: BR112021009428A2
Application number: BR112021009428-8A
Authority: BR
Inventors: Maria Jesus Blanco-Pillado; Francesco G. Salituro; Marshall Lee Morningstar
Original assignee: Sage Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-10-12
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2021-08-31
Also published as: JP2024040444A; CA3115805A1; TW202027753A; TWI835884B; IL282183A; CN113166193A; US11634453B2; ES2966055T3; EP4321519A3; US20210340172A1; EP3864022A1; EP4321519A2; AU2019357040A1; DK3864022T3; MX2021004159A; EP3864022B1; US20240051987A1; WO2020077255A1; JP2022504607A; AR116695A1

Abstract

esteroides neuroativos substituídos na posição 10 por um grupo cíclico para uso no tratamento de distúrbios do snc. referência cruzada a pedidos relacionados. é fornecido neste documento um composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n, r19, r5, r3a, r6a, r6b, r1, r2a, r2b, r4a, r4b, r7a, r7b, r11a, r11b, r12a, r12b, r17b, r15a, r15b, r16a e r16b são definidos neste documento. também são fornecidas neste documento composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (i) e métodos de uso dos compostos, por exemplo, no tratamento de distúrbios relativos a cns.

Description

“ESTEROIDES NEUROATIVOS SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 10 POR UM GRUPO CÍCLICO PARA USO NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SNC”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade do documento U.S.S.N 62/745.109 depositado em 12 de outubro de 2018, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] A excitabilidade cerebral é definida como o nível de excitação de um animal, um continuum que varia do coma às convulsões e é regulado por vários neurotransmissores. Em geral, os neurotransmissores são responsáveis por regular a condutância dos íons através de membranas neuronais. Em repouso, a membrana neuronal possui um potencial (ou voltagem de membrana) de aproximadamente –70 mV, sendo o interior da célula negativo em relação ao exterior da célula. O potencial (voltagem) é o resultado do equilíbrio de íons (K+, Na+, Cl-, ânions orgânicos) através da membrana semipermeável neuronal. Os neurotransmissores são armazenados em vesículas pré-sinápticas e são liberados sob a influência de potenciais de ação neuronal. Quando liberado na fenda sináptica, uma mudança de potencial ocorre de –70 mV para –50 mV. Este efeito é mediado por receptores nicotínicos pós-sinápticos que são estimulados pela acetilcolina para aumentar a permeabilidade da membrana aos íons Na+. O potencial de membrana reduzido estimula a excitabilidade neuronal na forma de um potencial de ação pós-sináptica.

[003] No caso do complexo de receptor de GABA (GRC), o efeito na excitabilidade cerebral é mediado pelo ácido γ-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor. O GABA tem uma influência profunda na excitabilidade geral do cérebro devido ao fato de que até 40% dos neurônios no cérebro utilizam o GABA como neurotransmissor. GABA regula a excitabilidade de neurônios individuais, regulando a condutância de íons cloreto através da membrana neuronal. O GABA interage com seu sítio de reconhecimento no GRC para facilitar o fluxo de íons cloreto para baixo em um gradiente eletroquímico do GRC para dentro da célula. Um aumento intracelular nos níveis desse ânion causa hiperpolarização do potencial transmembranar, tornando o neurônio menos suscetível a estímulos excitatórios, isto é, excitabilidade do neurônio reduzida. Em outras palavras, quanto maior a concentração de íon cloreto no neurônio, menores a excitabilidade e o nível de excitação do cérebro.

[004] Está bem documentado que o GRC é responsável pela mediação da ansiedade, atividade convulsiva e sedação. Assim, GABA e fármacos que agem como GABA ou facilitam os efeitos de GABA (por exemplo, os barbitúricos terapeuticamente úteis e benzodiazepínicos (BZs), como Valium®) produzem seus efeitos terapeuticamente úteis, interagindo com sítios regulatórios específicos no GRC. A evidência acumulada indicou agora que, além do sítio de ligação da benzodiazepina e do barbitúrico, o GRC contém um sítio distinto para esteroides neuroativos. Consulte, por exemplo, Lan, NC et al., Neurochem. Res. (1991) 16:347–356.

[005] Os esteroides neuroativos podem ocorrer endogenamente. Os esteroides neuroativos endógenos mais potentes são pregnan-20-ona −hidroxi- 5-reduzida e pregnan-20-ona 3 -21-di-hidroxi-5-reduzida, metabólitos dos esteroides hormonais progesterona e desoxicorticosterona, respectivamente. A capacidade destes metabolitos esteroides para alterar a excitabilidade cerebral foi reconhecida em 1986 (Majewska, MD et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison, NL et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 241:346-353 (1987)).

[006] Esteroides neuroativos novos e melhorados são necessários para atuar como agentes moduladores da excitabilidade cerebral, bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas ao SNC. Os compostos, composições e métodos descritos no presente documento são direcionados para este fim.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] São fornecidos no presente documento compostos concebidos, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em algumas modalidades, esses compostos são considerados úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC.

[008] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (I):

(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[009] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-a): (I-a) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[010] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-b): (I-b) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[011] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-c):

(I-c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[012] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-d): (I-d) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[013] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-e): (I-e) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[014] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-f):

(I-f) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[015] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-g): (I-g) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[016] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (I-h): (I-h) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[017] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.

[018] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)).

[019] Em certas modalidades, o composto é administrado por via oral, subcutânea, intravenosa ou intramuscular. Em certas modalidades, o composto é administrado por via oral. Em certas modalidades, o composto é administrado cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado continuamente, por exemplo, por infusão intravenosa contínua.

[020] Os compostos da presente invenção, como descritos no presente documento, atuam, em certas modalidades, como moduladores de GABA, por exemplo, efetuando o receptor de GABAA de uma maneira positiva ou negativa. Como moduladores da excitabilidade do sistema nervoso central (SNC), tal como mediado pela sua capacidade para modular o receptor de GABAA, tais compostos devem ter atividade de SNC.

[021] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um sujeito em necessidade, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[022] Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um distúrbio do humor, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio da personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.

[023] Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é a depressão. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é a depressão pós-parto. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é o distúrbio depressivo maior. Em algumas modalidades, o distúrbio depressivo maior é o distúrbio depressivo maior moderado. Em algumas modalidades, o distúrbio depressivo maior é o distúrbio depressivo maior grave.

[024] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela 1 no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[025] Como geralmente descrito no presente documento, a presente invenção fornece compostos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores do receptor de GABA A. Em certas modalidades, esses compostos são considerados úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, um distúrbio como descrito no presente documento, por exemplo, depressão, como depressão pós-parto ou distúrbio depressivo maior).

DEFINIÇÕES DEFINIÇÕES QUÍMICAS

[026] As definições dos grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., capa interna, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descrito no mesmo. Adicionalmente, os princípios gerais da química orgânica, assim como as porções químicas funcionais específicas e reatividade, são descritas em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[027] Isômeros, por exemplo, estereoisômeros, podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e a cristalização de sais quirais; ou os isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Consulte, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adicionalmente os compostos descritos no presente documento como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[028] “Estereoisômeros”: Também é compreendido que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos em espaço, são denominados “isômeros”. Isômeros que diferem na disposição de seus átomos em espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens simétricas umas das outras são denominados “diastereoisômeros” e aqueles que são imagens simétricas não sobrepostas umas das outras são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tiver um centro assimétrico, por exemplo, o mesmo é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento Re S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual as moléculas giram o plano de luz polarizada e designado como dextrogiratório ou levogiratório (isto é, como (+) ou (-)-isômeros, respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é chamada de uma “mistura racêmica”.

[029] Como usado no presente documento, um composto enantiomérico puro é substancialmente isento de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (isto é, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma "S" do composto é substancialmente isenta da forma "R" do composto e está, portanto, em excesso enantiomérico da forma "R". O termo "enantiomericamente puro" ou "enantiômero puro" denota que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91%

em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 98,5% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,2% em peso, mais de 99,5% em peso, mais de 99,6% em peso, mais de 99,7% em peso, mais de 99,8% em peso ou mais de 99,9% em peso, do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos se baseiam no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.

[030] Nas composições fornecidas no presente documento, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto de posição R/centro/carbono enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto R enantiomericamente puro nessas composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto R e no máximo cerca de 5% em peso de composto S, em peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto S enantiomericamente puro nessas composições pode, por exemplo, compreender, pelo menos cerca de 95% em peso de composto S e no máximo cerca de 5% em peso de composto R, por peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.

[031] Conforme usado no presente documento, o termo "pureza diastereomérica" se refere à quantidade de um composto com a estereoquímica absoluta representada, expressa como uma porcentagem da quantidade total do composto representado e seus diastereômeros. O termo "diastereomericamente puro" denota que o composto compreende mais de 75% em peso, mais de 80% em peso, mais de 85% em peso, mais de 90% em peso, mais de 91% em peso, mais de 92% em peso, mais de 93% em peso, mais de 94% em peso, mais de 95% em peso, mais de 96% em peso, mais de 97% em peso, mais de 98% em peso, mais de 98,5% em peso, mais de 99% em peso, mais de 99,2% em peso, mais de 99,5% em peso, mais de 99,6% em peso, mais de 99,7% em peso, mais de 99,8% em peso ou mais de 99,9% em peso, do diastereômero. Os métodos para determinar a pureza diastereomérica e enantiomérica são bem conhecidos na técnica. A pureza diastereomérica pode ser determinada por qualquer método analítico capaz de distinguir quantitativamente entre um composto e seus diastereômeros, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).

[032] Os artigos "uma" e "um" podem ser usados na presente invenção para se referir a um ou a mais do que um (isto é, a pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais de um análogo.

[033] Quando uma faixa de valores é listada, a intenção é abranger cada valor e subintervalo dentro do intervalo. Por exemplo, " C1-6 alquila" pretende abranger, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1- 3, C1–2, C2–6, C2–5, C2–4, C2–3, C3– 6, C3–5, C3–4, C4–6, C4– 5 e C 5-6 alquila.

[034] Os termos que se seguem pretendem ter os significados apresentados a seguir e são úteis para a compreensão da descrição e do escopo pretendido da presente invenção.

[035] "Alquila" se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono (“C1-20 alquila"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 12 átomos de carbono (“C1-12 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 10 átomos de carbono (“C1-10 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 9 átomos de carbono (“C1-9 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 7 átomos de carbono (“C1-7 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquila", também referido no presente documento como "alquila inferior"). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem um átomo de carbono (“C1 alquila”). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquila”). Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), 3-pentanila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3- metil-2–butanila (C5), amila terciário (C5) e n-hexila (C6). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (C8) e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo alquila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma "alquila não substituída") ou substituída (uma "alquila substituída") por um ou mais substituintes; por exemplo, por exemplo de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquila é C1-10 alquila não substituída (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquila é C1-10 alquila substituída. Abreviações de alquila comuns incluem Me (-CH3), Et (- CH2CH3), iPr (-CH(CH 3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (- CH2CH(CH 3)2).

[036] "Alquileno" se refere a um grupo alquila em que dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente e que pode ser substituído ou não substituído. Os grupos alquileno não substituídos incluem, mas não estão limitados a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), butileno (- CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-), hexileno (- CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Grupos alquileno substituídos exemplificativos, por exemplo, substituídos por um ou mais grupos alquila (metila), incluem, mas não estão limitados a, metileno substituído (-CH(CH 3)-, (-C(CH 3) 2- ), etileno substituído (-CH(CH 3)CH2-, -CH2CH(CH 3)-, -C(CH 3) 2CH2-, -CH2 C(CH 3) 2-), propileno substituído (-CH(CH 3)CH2CH2-, -CH2CH(CH 3)CH2-, - CH2CH2CH(CH 3)-, -C(CH 3)2CH2CH2-, -CH2 C(CH 3) 2CH2-, -CH2CH2 C(CH 3) 2-) e semelhantes. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo alquileno particular, entende-se que a faixa ou número se refere à faixa ou número de carbonos na cadeia linear divalente de carbono. Os grupos alquileno podem ser substituídos ou não substituídos por um ou mais substituintes como descrito no presente documento.

[037] "Alquenila" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas de carbono- carbono), e, opcionalmente, uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas de carbono-carbono) (“ C2-20 alquenila”). Em certas modalidades, alquenila não contém ligações triplas. Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenila"). Em algumas modalidades, um grupo alquenila tem 2 átomos de carbono (“C2 alquenila”). A uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butenila) ou terminais (como em 1-butenila). Exemplos de grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2- butenila (C4), butadienila (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila mencionados acima, bem como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8) e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo alquenila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma "alquenila não substituída") ou substituída (um "alquenila substituída") por um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenila é C2-10 alquenila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquenila é C2-10 alquenila substituída.

[038] “Alquinila" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas de carbono-

carbono), e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas de carbono-carbono) (“C2-20 alquinila”). Em certas modalidades, alquinila não contém ligações duplas. Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 9 átomos de carbono (“C2-9 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 7 átomos de carbono (“C2-7 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 5 átomos de carbono (“C2- 5 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinila"). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem 2 átomos de carbono (“C2 alquinila"). A uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono podem ser internas (como em 2-butinila) ou terminais (como em 1-butinila). Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem, sem limitação, etinila (C2), 1–propinila (C3), 2–propinila (C3), 1–butinila (C4), 2–butinila (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquinila mencionados acima, bem como pentinila (C5), hexinila (C6) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (C8) e semelhantes. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo alquinila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma "alquinila não substituída") ou substituída (um "alquinila substituída") por um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinila é C2-10 alquinila não substituída. Em certas modalidades, o grupo alquinila é C2-10 alquinila substituída.

[039] O termo "heteroalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo alquila, conforme definido no presente documento, que compreende ainda 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) dentro da cadeia parental, em que um ou mais heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia de carbono parental e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parental, isto é, entre o ponto de fixação. Em certas modalidades, um grupo heteroalquila se refere a um grupo saturado com 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“C1-10 heteroalquila"). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado, tendo 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“C1-9 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado, tendo 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“C1-8 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado, tendo 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (“C1-7 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo com 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos (“C1-6 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado com 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“C1–5 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado, tendo 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“C1-4 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado, tendo 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“C1-3 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado, tendo 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (“C1-2 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado com 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (“C1 heteroalquila”). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquila é um grupo saturado com 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (“C2–6 heteroalquila”). A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo heteroalquila é independentemente não substituída (uma "heteroalquila não substituída") ou substituída (uma "heteroalquila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquila é uma C1-10 heteroalquila não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroalquila é uma C1-10 heteroalquila substituída.

[040] "Arila" se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10 ou 14 elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) com 6–14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomos fornecidos no sistema de anel aromático (“C6–

14 arila”). Em algumas modalidades, um grupo arila tem seis átomos de carbono no anel ("C6 arila"; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem dez átomos de carbono no anel ("C 10 arila”; por exemplo, naftila, como 1-naftila e 2-naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem quatorze átomos de carbono no anel (“ C14 arila"; por exemplo, antracila). "Arila" também inclui sistemas de anel em que o anel de arila, conforme definido acima, é fusionado com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de ligação está no anel de arila e, em tais casos, o número de átomos de carbono continua para designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de arila. Grupos arila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, como- indaceno, s- indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta- 2,4- dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Particularmente, os grupos arila incluem fenila, naftila, indenila e tetra-hidronaftila. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo arila é, independentemente, opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma "arila não substituída") ou substituído (uma "arila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo arila é C6-14 arila não substituída. Em certas modalidades, o grupo arila é C6–14 arila substituída.

[041] Em certas modalidades, um grupo arila substituída por um ou mais dos grupos selecionados a partir de halo, C1-C8 alquila, C1 -C8 haloalquila, ciano, hidróxi, C1 -C8 alcóxi e amino.

[042] Exemplos de arilas substituídas representativas incluem o seguinte em que um dentre R56 e R57 pode ser hidrogênio e pelo menos um dentre R56 e R57 é cada um independentemente selecionado a partir de C 1 -C8 alquila, C1

-C8 haloalquila, heterociclila com 4-10 membros, alcanoíla, C1-C8 alcóxi, heteroarilóxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR 58 COR 59, NR 58 SOR59 NR58SO2R59, COOalquila, COOarila, CONR 58 R59, CONR 58OR59, NR 58 R59, SO2NR58R59, S-alquila, SOalquila, SO 2 alquila, Sarila, SOarila, SO 2 arila; ou R56 e R57 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo N, O ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, C1 -C8 alquila, C1 - C4 halogenoalquila, C3 -C10 cicloalquila, heterociclila com 4-10 membros, C6 -C10 arila, C6-C10 arila substituída, heteroarila com 5-10 membros ou heteroarila com 5- 10 membros substituída.

[043] "Arila fusionada" se refere a uma arila tendo dois de seus carbonos do anel em comum com um segundo anel de arila ou heteroarila ou com um anel de carbociclila ou heterociclila.

[044] "Heteroarila” se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo átomos de carbono no anel e 1–4 heteroátomos no anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre ("heteroarila de 5 a 10 membros"). Em grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Sistemas de anéis heteroarila bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. "Heteroarila” inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fusionado com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de ligação está no anel de heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heteroarila. “Heteroarila” também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fusionado com um ou mais grupos arila em que o ponto de ligação está no anel aril ou heteroarila e, em tais casos, o número de membros do anel designa o número de membros do anel no sistema de anéis fusionados (aril/heteroarila). Grupos heteroarila bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila, quinolinila, carbazolila e semelhantes), o ponto de ligação pode estar em qualquer um dos anéis, isto é, ou o anel com um heteroátomo (por exemplo, 2-indolila) ou o anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5-indolila).

[045] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“5– Heteroarila de 10 membros ”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 8 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“5– Heteroarila de 8 membros ”). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“5– Heteroarila de 6 membros ”). Em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroarila de 5 a 6 membros tem 1 heteroátomo no anel selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo heteroarila é independentemente opcionalmente substituído, isto é, não substituído (uma "heteroarila não substituída") ou substituído (uma "heteroarila substituído") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila de 5-14 membros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é uma heteroarila de 5-14 membros substituída.

[046] Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolila, furanila e tiofenila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila e isotiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplificativos que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplificativos que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinila e tetrazinila, respectivamente. Grupos heteroarila de 7 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinila, oxepinila e tipinila. Os grupos heteroarila 5,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxiaziltiazolila, benzisiadiazolila, benzisoxiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisiadiazolila, benzisoxiazolila, benzisiadiazolila, benzisoxiazolila. Grupos heteroarila 6,6-bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, quinoxalinila, ftalazinila e quinazolinila.

[047] Exemplos de heteroarilas representativas incluem o seguinte: em que cada Z é selecionado a partir de carbonila, N, NR 65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1 -C8 alquila, C3 -C10 cicloalquila, heterociclila com

4-10 membros, C6 -C10 arila e heteroarila com 5-10 membros.

[048] "Carbociclila” ou "carbocíclico" se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não aromático com 3 a 10 átomos de carbono no anel (“C3- 10 carbociclila") e zero heteroátomos no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 carbociclila”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 carbociclila”). Grupos carbociclila C 3-6 exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), ciclo-hexila (C6), ciclo-hexenila (C6), ciclo- hexadienila (C6) e semelhantes. Grupos C3-8 carbociclila exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclila mencionados acima, bem como ciclo- heptila (C7), ciclo-heptenila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo-heptatrienila (C7), ciclo-octila (C8), ciclo-octenila (C8), biciclo [2.2.1] heptanila (C7), biciclo[2.2.2]octanila (C8), e semelhantes. Grupos C 3-10 carbociclila exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclila mencionados acima, bem como ciclononila (C9), ciclononenila (C9), ciclodecila (C10), ciclodecenila (C10), octa-hidro- 1H–indenila (C9), deca-hidronaftalenila (C10), espiro[4.5]decanil (C10) e semelhantes. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclila é monocíclico ("carbociclila monocíclica") ou contém um sistema de anel fusionado, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("carbociclila bicíclica") e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. "Carbociclila” também inclui sistemas de anel em que o anel de carbociclila, conforme definido acima, é fusionado com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila e, em tais casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo carbociclila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma "carbociclila não substituída") ou substituída (uma "carbociclila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é C3-10 carbociclila não substituída. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é uma C3- 10 carbociclila substituída.

[049] Em algumas modalidades, "carbociclila” é um grupo carbociclila saturado monocíclico com 3 a 10 átomos de carbono no anel (“ C3-10 cicloalquila"). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 8 átomos de carbono no anel (“C3-8 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono no anel (“C3-6 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 6 átomos de carbono no anel (“C5-6 cicloalquila”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem 5 a 10 átomos de carbono no anel (“C5-10 cicloalquila”). Exemplos de grupos C5-6 cicloalquila incluem ciclopentila (C5) e ciclo-hexila (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos C5-6 cicloalquila mencionados acima, bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila mencionados acima, bem como ciclo-heptila (C7) e ciclo-octila (C8). A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de um grupo cicloalquila é independentemente não substituída (uma "cicloalquila não substituída") ou substituída (uma "cicloalquila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila não substituída. Em certas modalidades, o grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila substituída.

[050] “Heterociclila” ou "heterocíclico" se refere a um radical de um sistema de anel não aromático com 3 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclila com 3 a 10 membros”). Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, conforme a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico ("heterociclila monocíclica") ou um sistema de anel fusionado, em ponte ou espiro, como um sistema bicíclico ("heterociclila bicíclica") e pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Os sistemas de anéis heterocíclicos bicíclicos podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heterociclila" também inclui sistemas de anel em que o anel de heterociclila, conforme definido acima, é fusionado com um ou mais grupos carbociclila em que o ponto de ligação está no anel de carbociclila ou heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel de heterociclila, como definido acima, é fusionado com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação está no anel de heterociclila e, em tais casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel de heterociclila. A menos que especificado de outra forma, cada ocorrência de heterociclila é independentemente opcionalmente substituída, isto é, não substituída (uma "heterociclila não substituída") ou substituída (uma "heterociclila substituída") por um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila não substituída por 3 a 10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila substituída por 3 a 10 membros.

[051] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“ Heterociclila de 5 a 10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 8 membros com átomos de carbono no anel e heteroátomos de 1 a 4 no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila de 5 a 8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 6 membros com átomos de carbono no anel e heteroátomos de 1 a 4 no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila de 5 a 6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclila de 5 a 6 membros tem 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclila de 5 a 6 membros tem 1 a 2 heteroátomos no anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclila de 5 a 6 membros tem um heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[052] Grupos heterociclila com 3 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinila, oxiranila, tiorenila. Grupos heterociclila com 4 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem,

sem limitação, azetidinila, oxetanila e tietanila. Grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, di- hidropirrolila e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanila, oxasulfuranila, disulfuranila e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinila, oxadiazolinila e tiadiazolinila. Grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinila, tetra-hidropiranila, di-hidropiridinila e tianila. Grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinila, morfolinila, ditianila, dioxanila. Grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanila. Grupos heterociclila com 7 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanila, oxepanila e tipanila. Grupos heterociclila com 8 membros exemplificativos que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanila, oxecanila e tiocanila. Grupos heterociclila com 5 membros exemplificativos fusionados a um anel de C 6 arila (também referido no presente documento como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinila, isoindolinila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzotienila, benzoxazolinonila e semelhantes. Grupos heterociclila com 6 membros exemplificativos fusionados a um anel aril (também referido no presente documento como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila e semelhantes.

[053] Grupo "heterociclila contendo nitrogênio" significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolina, piperidina (por exemplo, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4-piperidinila), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas, como N-metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.

[054] “Hetero", quando usado para descrever um composto ou grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbila descritos acima, tais como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, heterociclila, arila, por exemplo, heteroarila, cicloalquenila, por exemplo, ciclo-heteroalquenila e semelhantes tendo de 1 a 5, e particularmente de 1 a 3 heteroátomos.

[055] “Acila” se refere a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, conforme definido no presente documento. “Alcanoíla” é um grupo acila em que R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Os grupos acila representativos incluem, mas não estão limitados a, formila (-CHO), acetila (-C(=O)CH3), ciclo-hexilcarbonila, ciclo-hexilmetilcarbonila, benzoíla (-C(=O) Ph), benzilcarbonila (-C(=O)CH2 Ph), ––C(O)-C1-C8 alquila, – C(O)- (CH 2) t (C6-C10 aril), –C(O)- (CH2) t (heteroarila com 5-10 membros), –C(O)- (CH 2) t (C3-C10 cicloalquil), e –C(O)- (CH 2) t (heterociclila com 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é C 1-C8 alquila, substituída por halo ou hidroxila; ou C 3-C10 cicloalquila, heterociclila com 4-10 membros, C6-C10 arila, arilalquila, heteroarila ou heteroarilalquila com 5-10 membros, cada uma das quais é substituída por C 1-C4 alquila não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído.

[056] “Alcóxi” se refere ao grupo –OR 29 em que R29 é alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutóxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.

[057] Em certas modalidades, R29 é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, e particularmente de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionado a partir do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 arila, arilóxi, carboxila, ciano, C3 -C10 cicloalquila, heterociclila com 4-10 membros, halogênio, heteroarila com 5-10 membros, hidroxila, nitro, tioalcóxi, tioarilóxi, tiol, alquil-S (O)-, aril – S (O)-, alquil – S (O) 2 - e aril-S (O) 2 -. Grupos exemplificativos de "alcóxi substituído" incluem, mas não estão limitados a, –O- (CH 2) t (C6 -C10 arila), –O- (CH 2) t (heteroarila com 5-10 membros), –O- (CH 2) t (C3-C10 cicloalquil), e –O- (CH 2) t (heterociclila com 4- 10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e qualquer grupo arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila presente, podem os mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído. Grupos "alcóxi substituído" exemplificativos particulares são -OCF 3, -OCH 2 CF 3, -OCH 2 Ph, -OCH 2 -ciclopropila, -OCH 2CH2 OH e -OCH 2CH2 NMe 2.

[058] “Amino" se refere ao radical –NH2.

[059] “Grupo Oxo” se refere a –C(=O)-.

[060] "Amino substituído" se refere a um grupo amino da fórmula -N(R38) 2 em que R38 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída ou um grupo protetor de amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é selecionado independentemente a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila, C3 -C8 alquenila, C3 -C8 alquinila, C6 -C10 arila, heteroarila com 5-10 membros, heterociclila com 4-10 membros ou C3-C10 cicloalquila; ou C1- C8 alquila, substituída por halo ou hidróxi; C3-C8 alquenila, substituída por halo ou hidroxila; C3-C8 alquinila, substituída por halo ou hidróxi, ou - (CH 2) t (C6 -C10 arila), -(CH 2) t (heteroarila com 5-10 membros), - (CH 2) t (C3 -C10 cicloalquila), ou - (CH 2) t (heterociclila com 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um dos quais é substituído por C 1-C4 alquila não substituída, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída, ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído; ou ambos os grupos R38 são unidos para formar um grupo alquileno.

[061] Grupos exemplificativos de "amino substituído" incluem, mas não estão limitados a, –NR 39 -C1 -C8 alquila, –NR 39 - (CH 2) t (C6 -C10 aril), –NR 39 - (CH 2) t (heteroarila com 5-10 membros), –NR 39 - (CH 2) t (C3-C10cicloalquil), e –NR 39 - (CH 2) t (heterociclila com 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo 1 ou 2, cada R39 representa, independentemente, H ou C 1 -C8 alquila; e quaisquer grupos alquila presentes, podem os mesmos ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidróxi; e qualquer arila, heteroarila, cicloalquila, ou grupos heterociclila presentes, podem os mesmos ser substituídos por C1-C4 alquila não substituída, halo, C 1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquila não substituída, C1-C4 hidroxialquila não substituída ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído. Para evitar dúvidas, o termo "amino substituído" inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído como definido abaixo. Amino substituído abrange os grupos amino monossubstituído e amino dissubstituído.

[062] "Carbóxi" se refere ao radical -C(O) OH.

[063] “Ciano” se refere ao radical -CN.

[064] "Halo" ou "halogênio" se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.

[065] "Haloalquila" se refere a um radical alquila no qual o grupo alquila é substituído por um ou mais halogênios. Grupos haloalquila típicos incluem, mas não estão limitados a, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, clorometila, diclorometila, dibromoetila, tribromometila, tetrafluoroetila e semelhantes.

[066] “Hidróxi” se refere ao radical -OH.

[067] “Nitro” se refere ao radical –NO 2.

[068] “Tioceto” se refere ao grupo =S.

[069] Grupos alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, aril e heteroarila, conforme definido no presente documento, são opcionalmente substituídos (por exemplo, alquila "substituída" ou "não substituída", alquenila

"substituída" ou "não substituída", alquinila "substituída" ou "não substituída”, carbociclila “substituída” ou "não substituída", heterociclila "substituída" ou "não substituída", arila "substituída“ ou "não substituída” ou heteroarila "substituída" ou "não substituída"). Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que após a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontaneamente, tal como por redisposição, ciclização, eliminação ou outra reação. Salvo se indicado de outro modo, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais que uma posição em qualquer determinada estrutura é substituída, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado como incluindo substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, quaisquer um dos substituintes descritos no presente documento que resultam na formação de um composto estável. A presente invenção contempla quaisquer e todas as tais combinações a fim de alcançar um composto estável. Para propósitos desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado conforme descrito no presente documento que satisfaça as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma fração química estável.

[070] Os substituintes de átomo de carbono exemplificativos incluem, sem limitação, halogênio, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORaa, –ON(Rbb)2, – N(Rbb)2, –N(Rbb)3+X–, –N(ORcc)Rbb, –SH, –SRaa, –SSRcc, –C(=O)Raa, –CO2H, – CHO, –C(ORcc)2, –CO2Raa, –OC(=O)Raa, –OCO2Raa, –C(=O)N(Rbb)2, – OC(=O)N(Rbb)2, –NRbbC(=O)Raa, –NRbbCO2Raa, –NRbbC(=O)N(Rbb)2, – C(=NRbb)Raa, –C(=NRbb)ORaa, –OC(=NRbb)Raa, –OC(=NRbb)ORaa, – C(=NRbb)N(Rbb)2, –OC(=NRbb)N(Rbb)2, –NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, – C(=O)NRbbSO2Raa, –NRbbSO2Raa, –SO2N(Rbb)2, –SO2Raa, –SO2ORaa, –OSO2Raa, – S(=O)Raa, –OS(=O)Raa, –Si(Raa)3, –OSi(Raa)3 –C(=S)N(Rbb)2, –C(=O)SRaa, – C(=S)SRaa, –SC(=S)SRaa, –SC(=O)SRaa, –OC(=O)SRaa, –SC(=O)ORaa, – SC(=O)Raa, –P(=O)2Raa, –OP(=O)2Raa, –P(=O)(Raa)2, –OP(=O)(Raa)2, –

OP(=O)(ORcc)2, –P(=O)2N(Rbb)2, –OP(=O)2N(Rbb)2, –P(=O)(NRbb)2, – OP(=O)(NRbb)2, –NRbbP(=O)(ORcc)2, –NRbbP(=O)(NRbb)2, –P(Rcc)2, –P(Rcc)3, – OP(Rcc)2, –OP(Rcc)3, –B(Raa)2, –B(ORcc)2, –BRaa(ORcc), C1–10 alquila, C1–10 haloalquila, C2–10 alquenila, C2–10 alquinila, C3–10 carbociclila, heterociclila com 3-14 membros, C6–14 arila e heteroarila com 5–14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos pelo grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada ocorrência de Raa é independentemente selecionada a partir de C1–10 alquila, C1–10 haloalquila, C2–10 alquenila, C2–10 alquinila, C3–10 carbociclila, heterociclila com 3-14 membros, C6–14 arila, e heteroarila com 5–14 membros ou dois grupos Raa são unidas para formar uma heterociclila com 3-14 membros ou anel de heteroarila com 5–14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rbb é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, –OH, –ORaa, –N(Rcc)2, –CN, –C(=O)Raa, –C(=O)N(Rcc)2, –CO2Raa, – SO2Raa, –C(=NRcc)ORaa, –C(=NRcc)N(Rcc)2, –SO2N(Rcc)2, –SO2Rcc, –SO2ORcc, – SORaa, –C(=S)N(Rcc)2, –C(=O)SRcc, –C(=S)SRcc, –P(=O)2Raa, –P(=O)(Raa)2, – P(=O)2N(Rcc)2, –P(=O)(NRcc)2, C1–10 alquila, C1–10 haloalquila, C2–10 alquenila, C2–10 alquinila, C3–10 carbociclila, heterociclila com 3-14 membros, C6–14 arila, e heteroarila com 5–14 membros ou dois grupos Rbb são unidos para formar uma heterociclila com 3-14 membros ou anel de heteroarila com 5–14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rcc é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, C1–10 alquila, C1–10 haloalquila, C2–10 alquenila, C2–10 alquinila, C3–10 carbociclila, heterociclila com 3-14 membros, C6–14 arila, e heteroarila com 5–14 membros ou dois grupos Rcc são unidos para formar uma heterociclila com 3-14 membros ou anel de heteroarila com 5–14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada ocorrência de Rdd é independentemente selecionada a partir de halogênio, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –ORee, –ON(Rff)2, –N(Rff)2, – N(Rff)3+X–, –N(ORee)Rff, –SH, –SRee, –SSRee, –C(=O)Ree, –CO2H, –CO2Ree, – OC(=O)Ree, –OCO2Ree, –C(=O)N(Rff)2, –OC(=O)N(Rff)2, –NRffC(=O)Ree, – NRffCO2Ree, –NRffC(=O)N(Rff)2, –C(=NRff)ORee, –OC(=NRff)Ree, –OC(=NRff)ORee, –C(=NRff)N(Rff)2, –OC(=NRff)N(Rff)2, –NRffC(=NRff)N(Rff)2,–NRffSO2Ree, – SO2N(Rff)2, –SO2Ree, –SO2ORee, –OSO2Ree, –S(=O)Ree, –Si(Ree)3, –OSi(Ree)3, – C(=S)N(Rff)2, –C(=O)SRee, –C(=S)SRee, –SC(=S)SRee, –P(=O)2Ree, –P(=O)(Ree)2, –OP(=O)(Ree)2, –OP(=O)(ORee)2, C1–6 alquila, C1–6 haloalquila, C2–6 alquenila, C2–6 alquinila, C3–10 carbociclila, heterociclila com 3-10 membros, C6–10 arila, heteroarila com 5-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg ou dois substituintes geminais de Rdd podem ser unidos para formar =O ou =S; cada ocorrência de Ree é independentemente selecionada a partir de C1–6 alquila, C1–6 haloalquila, C2–6 alquenila, C2–6 alquinila, C3–10 carbociclila, C6–10 arila, heterociclila com 3-10 membros, e heteroarila com 3-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada ocorrência de Rff é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, C1–6 alquila, C1–6 haloalquila, C2–6 alquenila, C2–6 alquinila, C3–10 carbociclila, heterociclila com 3-10 membros, C6–10 arila e heteroarila com 5-10 membros ou dois grupos Rff são unidos para formar uma heterociclila com 3-14 membros ou anel de heteroarila com 5–14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada ocorrência de Rgg é, independentemente, halogênio, –CN, –NO2, –N3, –SO2H, –SO3H, –OH, –OC1–6 alquila, –ON(C1–6 alquil)2, –N(C1–6 alquil)2, –N(C1–6 alquil)3+X–, –NH(C1–6 alquil)2+X–, –NH2(C1–6 alquil) +X–, –NH3+X–, –N(OC1–6 alquil)(C1–6 alquil), –N(OH)(C1–6 alquil), –NH(OH), –SH, –SC1–6 alquila, –SS(C1–6 alquil), –C(=O)(C1–6 alquil), –CO2H, –CO2(C1–6 alquil), –OC(=O)(C1–6 alquil), –

OCO2(C1–6 alquil), –C(=O)NH2, –C(=O)N(C1–6 alquil)2, –OC(=O)NH(C1–6 alquil), – NHC(=O)( C1–6 alquil), –N(C1–6 alquil)C(=O)( C1–6 alquil), –NHCO2(C1–6 alquil), – NHC(=O)N(C1–6 alquil)2, –NHC(=O)NH(C1–6 alquil), –NHC(=O)NH2, –C(=NH)O(C1– 6 alquil),–OC(=NH)(C1–6 alquil), –OC(=NH)OC1–6 alquila, –C(=NH)N(C1–6 alquil)2, – C(=NH)NH(C1–6 alquil), –C(=NH)NH2, –OC(=NH)N(C1–6 alquil)2, –OC(NH)NH(C1–6 alquil), –OC(NH)NH2, –NHC(NH)N(C1–6 alquil)2, –NHC(=NH)NH2, –NHSO2(C1–6 alquil), –SO2N(C1–6 alquil)2, –SO2NH(C1–6 alquil), –SO2NH2,–SO2C1–6 alquila, – SO2OC1–6 alquila, –OSO2C1–6 alquila, –SOC1–6 alquila, –Si(C1–6 alquil)3, –OSi(C1–6 alquil)3 –C(=S)N(C1–6 alquil)2, C(=S)NH(C1–6 alquil), C(=S)NH2, –C(=O)S(C1–6 alquil), –C(=S)SC1–6 alquila, –SC(=S)SC1–6 alquila, –P(=O)2(C1–6 alquil), –P(=O)(C1– 6 alquil)2, –OP(=O)(C1–6 alquil)2, –OP(=O)(OC1–6 alquil)2, C1–6 alquila, C1–6 haloalquila, C2–6 alquenila, C2–6 alquinila, C3–10 carbociclila, C6–10 arila, heterociclila com 3-10 membros, heteroarila com 5-10 membros; ou dois substituintes geminais de Rgg podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X– é um contraíon.

[071] Um “contraíon” ou “contraíon aniônico” é um grupo carregado negativamente associado a um grupo amino quaternário catiônico para manter neutralidade eletrônica. Os contraíons exemplificativos incluem íons de haleto (por exemplo, F–, Cl–, Br–, I–), NO3–, ClO4–, OH–, H2PO4–, HSO4–, íons de sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p–toluenossulfonato, benzenossulfonato, sulfonato de 10–cânfora, naftaleno–2–sulfonato, naftaleno–1– ácido sulfônico–5–sulfonato, etan–1–ácido sulfônico–2–sulfonato, e similares), e íons de carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e similares).

[072] Estes e outros substituintes exemplificativos são descritos em mais detalhes na Descrição Detalhada e nas Reivindicações. A invenção não se destina a ser limitada de qualquer maneira pela listagem de substituintes exemplificativa acima.

OUTRAS DEFINIÇÕES

[073] Conforme usado no presente documento, o termo "modulação" se refere à inibição ou potencialização da função do receptor de GABAA. Um “modulador” (por exemplo, um composto modulador) pode ser, por exemplo, um agonista, agonista parcial, antagonista, antagonista parcial ou do receptor de

GABAA.

[074] "Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou a agência correspondente em outros países que não os Estados Unidos, ou que esteja listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente, em humanos.

[075] “Sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto original. Em particular, tais sais não são tóxicos, podem ser sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico e sais de adição de base. Especificamente, esses sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formado com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, benzoico ácido, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, Ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-1-ácido carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e semelhantes. Os sais incluem adicionalmente, apenas a título de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e semelhantes; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato,

acetato, maleato, oxalato e semelhantes. O termo "cátion farmaceuticamente aceitável" se refere a um contraíon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Esses cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetra-alquilamônio e semelhantes. Consulte, por exemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1–79.

[076] O termo "pró-fármaco" se destina a abranger compostos terapeuticamente inativos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente ativos da presente invenção. Um método para fazer um pró-fármaco é projetar porções selecionadas que são hidrolisadas ou clivadas em um sítio de ação in vivo direcionado sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada que, então, produz seu efeito terapêutico. Em certas modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do sujeito. Em uma modalidade alternativa, a presente invenção fornece pró-fármacos do composto da Fórmula (I), em que o pró-fármaco inclui uma porção clivável no C3 hidróxi conforme representado na Fórmula (I).

[077] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é um pró- fármaco, em que o pró-fármaco inclui uma fração clivável no C3 hidróxi conforme representado na Fórmula (I). Os pró-fármacos contendo hidroxila exemplificativos incluem, por exemplo, ésteres.

[078] “Tautômeros” se refere a compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto específico, e que podem variar no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e um átomo (usualmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros devido ao fato de que os mesmos são rapidamente interconvertidos pelo tratamento com ácido ou base. Um outro exemplo de tautomerismo são as formas aci e nitro de fenilnitrometano que são igualmente formadas pelo tratamento com ácido ou base. As formas tautoméricas podem ser relevantes à fixação da reatividade química e atividade biológica ideais de um composto de interesse.

[079] Um "sujeito" para o qual a administração está contemplada inclui, mas não está limitado a, humanos (isto é, um homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um sujeito pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou sujeito adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto sênior)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como primatas (por exemplo, macacos cinomolgo, macacos-rhesus), gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em determinadas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em certas modalidades, o sujeito é um animal não humano.

[080] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo protetor de oxigênio (também denominado como “grupo protetor de hidroxila”). Os grupos protetores de oxigênio incluem, porém sem limitação, −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, e −P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são conforme definido no presente documento. Os grupos protetores de oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.

[081] Grupos protetores de oxigênio exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, metila, metoxilmetila (MOM), 2-metoxietoximetila (MEM), benzila (Bn), tri-isopropilsilila (TIPS), t-butildimetilsilila (TBDMS), t-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), metanossulfonato (mesilato) e tosilato (Ts).

[082] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo protetor de enxofre (também denominado “grupo protetor de tiol”). Os grupos protetores de enxofre incluem, porém sem limitação, −Raa, −N(Rbb)2, −C(=O)SRaa, −C(=O)Raa, −CO2Raa, −C(=O)N(Rbb)2, −C(=NRbb)Raa, −C(=NRbb)ORaa, −C(=NRbb)N(Rbb)2, −S(=O)Raa, −SO2Raa, −Si(Raa)3, −P(Rcc)2, −P(Rcc)3, −P(=O)2Raa, −P(=O)(Raa)2, −P(=O)(ORcc)2, −P(=O)2N(Rbb)2, e −P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são conforme definido no presente documento. Os grupos protetores de enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.

[083] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo protetor de amino (também referido no presente documento como um grupo protetor de nitrogênio). Grupos protetores de aminoácidos incluem, mas não estão limitados a, –OH, –OR aa, –N (Rcc) 2, –C(=O)Raa, –C(=O)ORaa, – C(=O) N (Rcc) 2, –S (=O) 2 Raa, –C(= NR cc) Raa, –C(= NR cc)ORaa, –C(= NR cc) N (Rcc) 2, –SO 2 N (Rcc) 2, –SO 2 Rcc, –SO 2ORcc, –SOR aa, –C(= S) N (Rcc) 2, –C(=O) SR cc, - C(= S) SR cc, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila com 3-14 membros, C6-14 arila e grupos heteroarila com 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definidos no presente documento. Os grupos protetores de amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado no presente documento a título de referência.

[084] Grupos protetores de amino exemplificativos incluem, mas não estão limitados a grupos amida (por exemplo, –C(=O)Raa), que incluem, mas não estão limitados a, formamida e acetamida; grupos carbamato (por exemplo, –C(=O)ORaa), que incluem, mas não estão limitados a, carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de t-butila (BOC) e carbamato de benzila (Cbz); grupos sulfonamida (por exemplo, –S (=O) 2 Raa), que incluem, mas não estão limitados a, p – toluenossulfonamida (Ts), metanossulfonamida (Ms) e N - [2– (trimetilsilil) etoxi] metilamina (SEM).

[085] Doença, distúrbio e afecção são usados indistintamente no presente documento.

[086] Conforme usado no presente documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um sujeito está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificada, o que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou retarda a progressão da doença, distúrbio ou condição. Em uma modalidade alternativa, a presente invenção contempla a administração dos compostos da presente invenção como um profilático antes que um sujeito comece a sofrer da doença, distúrbio ou afecção especificada.

[087] Em geral, a "quantidade eficaz" de um composto se refere a uma quantidade suficiente para desencadear a resposta biológica desejada, por exemplo, para tratar um distúrbio relacionado ao SNC, é suficiente para induzir anestesia ou sedação. Conforme será observado por aqueles versados na técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de tais fatores conforme o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença a ser tratada, o modo de administração, e a idade, peso, saúde ou condição do sujeito. Uma quantidade eficaz abrange o tratamento terapêutico e profilático.

[088] Conforme usado no presente documento, e a menos que especificado de outra forma, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados com o doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da afecção, doença ou distúrbio. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que aprimora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas da doença ou afecção, ou intensifica a eficácia terapêutica de um outro agente terapêutico.

[089] Conforme usado no presente documento, e a menos que especificado de outra forma, uma "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou prevenir sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da afecção, doença ou distúrbio. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que aprimora a profilaxia geral ou intensifica a eficácia profilática de um outro agente profilático.

COMPOSTOS

[090] Deve ser entendido que as fórmulas descritas no presente documento podem fazer referência a átomos de carbono específicos, como C17, C3, C19, etc. Essas referências se baseiam na posição dos átomos de carbono de acordo com a nomenclatura de esteroide conhecida e usada na indústria, como mostrado abaixo: . Por exemplo, C17 se refere ao carbono na posição 17 e C3 se refere ao carbono na posição 3.

[091] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (I) (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: representa uma ligação única ou dupla, desde que uma ligação dupla esteja presente, então, um dentre R6a ou R6b está ausente; R1 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)N(RA1)2, -OC(=O)SRA1, -OS(=O)2RA1, -OS(=O)2ORA1, -OS(=O)2N(RA1)2, - N(RA1)C(=O)RA1, -N(RA1)C(=NRA1)RA1, -N(RA1)C(=O)ORA1, -N(RA1)C(=O)N(RA1)2, - N(RA1)C(=NRA1) N(RA1)2, -N(RA1)S(=O)2RA1, -N(RA1)S(=O)2ORA1, -

N(RA1)S(=O)2N(RA1)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - S(=O)2RA1, -S(=O)2ORA1 ou -S(=O)2N(RA1)2, em que cada ocorrência de RA1 é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado ao enxofre ou dois grupos RA1 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; cada um dentre R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b ou R17b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)N(RA1)2, -OC(=O)SRA1, - OS(=O)2RA1, -OS(=O)2ORA1, -OS(=O)2N(RA1)2, -N(RA1)C(=O)RA1, - N(RA1)C(=NRA1)RA1, -N(RA1)C(=O)ORA1, -N(RA1)C(=O)N(RA1)2, -N(RA1)C(=NRA1) N(RA1)2, -N(RA1)S(=O)2RA1, -N(RA1)S(=O)2ORA1, -N(RA1)S(=O)2N(RA1)2, - SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, -S(=O)2RA1, - S(=O)2ORA1 ou -S(=O)2N(RA1)2, em que cada ocorrência de RA1 é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado ao enxofre ou dois grupos RA1 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída; R5 é hidrogênio ou metila; quando for uma ligação dupla, R5 está ausente; cada um dentre R6a e R6b é hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -OH, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída ou alquinila substituída ou não substituída; ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um dentre R15a, R15b, R16a e R16b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -ORC3, -N(RC3)2, -SRC3, -C(=O)RC3, -C(=O)ORC3, -C(=O)SRC3, -C(=O)N(RC3)2, -OC(=O)RC3, -OC(=O)ORC3, -OC(=O)N(RC3)2, -OC(=O)SRC3, -OS(=O)2RC3, -OS(=O)2ORC3, -OS(=O)2N(RC3)2, - N(RC3)C(=O)RC3, -N(RC3)C(=NRC3)RC3, -N(RC3)C(=O)ORC3, -N(RC3)C(=O)N(RC3)2, - N(RC3)C(=NRC3) N(RC3)2, -N(RC3)S(=O)2RC3, -N(RC3)S(=O)2ORC3, - N(RC3)S(=O)2N(RC3)2, -SC(=O)RC3, -SC(=O)ORC3, -SC(=O)SRC3, -SC(=O)N(RC3)2, -S(=O)2RC3, -S(=O)2ORC3 ou -S(=O)2N(RC3)2, em que cada ocorrência de RC3 é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado ao enxofre ou dois grupos RC3 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; R19 é C3-C6 carbociclila substituída ou não substituída ou arila substituída ou não substituída; e n é 0, 1 ou 2. GRUPO R1

[092] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[093] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída.

[094] Em algumas modalidades, R1 é carbociclila substituída, heterociclila substituída, arila substituída ou heteroarila substituída, em que cada um é adicionalmente substituído por carbociclila substituída, heterociclila substituída, arila substituída ou heteroarila substituída.

[095] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é alquila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é . Em algumas modalidades, R1 é .

[096] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

, , , , ,

, , , , , ,

e ; em que: cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, -NO 2, - CN, -OR D4, -N(RD4) 2, -C(=O)RD4, -C(=O)ORD4, -C(=O)N(RD4) 2, -OC(=O)RD4, - OC(=O)ORD4, -N(RD4)C(=O)RD4, -OC(=O)N(RD4)2, -N(RD4)C(=O)ORD4, -S(=O) 2

RD4, -S(=O) 2ORD4, -OS(=O) 2RD4, -S(=O)2N(RD4)2, ou -N(RD4)S(=O) 2 RD4, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3 a 6 membros substituído ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não substituída; cada ocorrência de RD4 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3-6 membros substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, ou dois grupos RD4 são tomado com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e p é um número inteiro selecionado dentre 0 a 11.

[097] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , , e ; em que: cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, -NO 2, - CN, -OR D4, -N(RD4) 2, -C(=O)RD4, -C(=O)ORD4, -C(=O)N(RD4) 2, -OC(=O)RD4, - OC(=O)ORD4, -N(RD4)C(=O)RD4, -OC(=O)N(RD4)2, -N(RD4)C(=O)ORD4, -S(=O) 2 RD4, -S(=O) 2ORD4, -OS(=O) 2RD4, -S(=O)2N(RD4)2, ou -N(RD4)S(=O) 2 RD4, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3 a 6 membros substituído ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não substituída; cada ocorrência de RD4 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3-6 membros substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, ou dois grupos RD4 são tomado com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e p é um número inteiro selecionado dentre 0 a 11. GRUPOS R2A E R2B

[098] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, -OR E5, -OC(=O)RE5, -OS (=O) 2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O) E5 2OR ; em que cada ocorrência de RE5 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[099] Em algumas modalidades, R2a e R2b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, -OR F6, -OC(=O)RF6, -N(RF6) 2 ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada ocorrência de RF6 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um ou anel heterocíclico não substituído.

[100] Em algumas modalidades, R2a e R2b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquila substituída ou não substituída.

[101] Em algumas modalidades, cada um dentre R2a e R2b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6alcoxi-halo.

[102] Em algumas modalidades, R2a e R2b são independentemente -CH3, - CH2 CH 3, -OH, -OCH 3 ou -CH(CH 3)2.

[103] Em algumas modalidades, R2a e R2b são ambos hidrogênio.

[104] Em algumas modalidades, R2a e R2b são unidos para formar um grupo oxo (=O). GRUPO R3A

[105] Em algumas modalidades, R3a é hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída ou alquinila substituída ou não substituída.

[106] Em algumas modalidades, R3a é carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída.

[107] Em algumas modalidades, R3a é C1-6 alquila substituída não substituída.

[108] Em algumas modalidades, R3 é alquila substituída. Em algumas modalidades, R3a é alquila não substituída.

[109] Em algumas modalidades, R3a é metila. Em algumas modalidades, R3a é hidrogênio.

[110] Em algumas modalidades, R3a é .

[111] Em algumas modalidades, R3a é . GRUPOS R4A E R4B

[112] Em algumas modalidades, R4a e R4b são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, -OR E5, -OC(=O)RE5, -OS (=O) 2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O) E5 2OR ; em que cada ocorrência de RE5 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[113] Em algumas modalidades, R4a e R4b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, -OR F6, -OC(=O)RF6, -N(RF6) 2 ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada ocorrência de RF6 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um ou anel heterocíclico não substituído.

[114] Em algumas modalidades, R4a e R4b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquila substituída ou não substituída.

[115] Em algumas modalidades, cada um dentre R4a e R4b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6alcoxi-halo.

[116] Em algumas modalidades, R4a e R4b são independentemente -CH3, - CH2 CH 3, -OH, -OCH 3 ou -CH(CH 3)2.

[117] Em algumas modalidades, R4a e R4b são ambos hidrogênio.

[118] Em algumas modalidades, R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O). GRUPO R5

[119] Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio na posição cis, em relação a R19. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio na posição trans, em relação a R19. Em algumas modalidades, R5 é metila na posição cis, em relação a R19. Em algumas modalidades, R5 é metila na posição trans, em relação a R19. GRUPO R6A E R6B

[120] Em algumas modalidades, R6a e R6b são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída ou alquinila substituída ou não substituída.

[121] Em algumas modalidades, R6a e R6b são independentemente hidrogênio ou alquila substituída.

[122] Em algumas modalidades, R6a e R6b são independentemente hidrogênio ou alquila não substituída.

[123] Em algumas modalidades, R6a e R6b são hidrogênio.

[124] Em algumas modalidades, R6a é halo ou alquila e R6b é hidrogênio.

[125] Em algumas modalidades, R6a e R6b são ambos halo.

[126] Em algumas modalidades, R6a e R6b são ambos alquila. GRUPOS R7A E R7B

[127] Em algumas modalidades, R7a e R7b são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, -OR E5, -OC(=O)RE5, -OS (=O) 2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O) E5 2OR ; em que cada ocorrência de RE5 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[128] Em algumas modalidades, R7a e R7b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, -OR F6, -OC(=O)RF6, -N(RF6) 2 ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada ocorrência de RF6 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um ou anel heterocíclico não substituído.

[129] Em algumas modalidades, R7a e R7b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquila substituída ou não substituída.

[130] Em algumas modalidades, cada um dentre R7a e R7b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6alcoxi-halo.

[131] Em algumas modalidades, R7a e R7b são independentemente -CH3, - CH2CH3, -OH, -OCH 3 ou -CH(CH 3)2.

[132] Em algumas modalidades, R7a e R7b são ambos hidrogênio.

[133] Em algumas modalidades, R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O). GRUPOS R11A E R11B

[134] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, -OR E5, -OC(=O)RE5, -OS (=O) 2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, -

N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O) E5 2OR ; em que cada ocorrência de RE5 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[135] Em algumas modalidades, R11a e R11b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, -OR F6, -OC(=O)RF6, -N(RF6) 2 ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada ocorrência de RF6 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um ou anel heterocíclico não substituído.

[136] Em algumas modalidades, R11a e R11b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquila substituída ou não substituída.

[137] Em algumas modalidades, cada um dentre R11a e R11b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6alcoxi-halo.

[138] Em algumas modalidades, R11a e R11b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH 3 ou -CH(CH 3)2.

[139] Em algumas modalidades, R11a e R11b são ambos hidrogênio.

[140] Em algumas modalidades, R11a e R11b são unidos para formar um grupo oxo (=O). GRUPOS R12A E R12B

[141] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, -OR E5, -OC(=O)RE5, -OS (=O) 2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O) E5 2OR ; em que cada ocorrência de RE5 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, ou heteroarila substituída ou não substituída, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[142] Em algumas modalidades, R12a e R12b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO 2, -OR F6, -OC(=O)RF6, -N(RF6) 2 ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada ocorrência de RF6 é independentemente hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um ou anel heterocíclico não substituído.

[143] Em algumas modalidades, R12a e R12b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquila substituída ou não substituída.

[144] Em algumas modalidades, cada um dentre R12a e R12b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, ou C1-6alcoxi-halo.

[145] Em algumas modalidades, R12a e R12b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou -CH(CH 3)2.

[146] Em algumas modalidades, R12a e R12b são ambos hidrogênio.

[147] Em algumas modalidades, R12a e R12b são unidos para formar um grupo oxo (=O). GRUPO R17B

[148] Em algumas modalidades, R17b é flúor, hidroxila, metila ou hidrogênio; em que o hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por deutério. Em algumas modalidades, R17b é hidrogênio. GRUPO R19

[149] Em alguns aspectos, R19 é C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, ou C6-10 arila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R19 é C3-6 carbociclila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R19 é ciclopropila.

[150] Em algumas modalidades, R19 é C3-6 carbociclila substituída ou não substituída.

[151] Em algumas modalidades, R19 é C6-10 arila substituída ou não substituída.

[152] Em algumas modalidades, R19 é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , e ; em que: cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, -NO 2, - CN, -OR G7, -N(RG7) 2, -C(=O)RG7, -C(=O)ORG7, -C(=O)N(RG7) 2, -OC(=O)RG7, - OC(=O)ORG7, -N(RG7)C(=O)RG7, -OC(=O)N(RG7)2, -N(RG7)C(=O)ORG7, -S(=O) 2 RG7, -S(=O) 2ORG7, -OS(=O) 2RG7, -S(=O)2N(RG7)2, ou -N(RG7)S(=O) 2 RG7, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3 a 6 membros substituído ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não substituída; cada ocorrência de RG7 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3-6 membros substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, heteroarila com 5 a 10 membros substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, ou dois grupos RG7 são tomado com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e q é um número inteiro selecionado dentre 0 a 11. GRUPOS R15A E R15B

[153] Em algumas modalidades, cada um dentre R15a e R15b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -ORC3, -N(RC3)2, -SRC3, -C(=O)RC3, -C(=O)ORC3, -C(=O)SRC3, - C(=O)N(RC3)2, -OC(=O)RC3, -OC(=O)ORC3, -OC(=O)N(RC3)2, -OC(=O)SRC3, - OS(=O)2RC3, -OS(=O)2ORC3, -OS(=O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(=O)RC3, - N(RC3)C(=NRC3)RC3, -N(RC3)C(=O)ORC3, -N(RC3)C(=O)N(RC3)2, -N(RC3)C(=NRC3) N(RC3)2, -N(RC3)S(=O)2RC3, -N(RC3)S(=O)2ORC3, -N(RC3)S(=O)2N(RC3)2, - SC(=O)RC3, -SC(=O)ORC3, -SC(=O)SRC3, -SC(=O)N(RC3)2, -S(=O)2RC3, - S(=O)2ORC3 ou -S(=O)2N(RC3)2, em que cada ocorrência de RC3 é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado ao enxofre ou dois grupos RC3 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[154] Em algumas modalidades, R15a e R15b são ambos hidrogênio. GRUPOS R16A E R16B

[155] Em algumas modalidades, cada um dentre R16a e R16b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, -ORC3, -N(RC3)2, -SRC3, -C(=O)RC3, -C(=O)ORC3, -C(=O)SRC3, - C(=O)N(RC3)2, -OC(=O)RC3, -OC(=O)ORC3, -OC(=O)N(RC3)2, -OC(=O)SRC3, - OS(=O)2RC3, -OS(=O)2ORC3, -OS(=O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(=O)RC3, - N(RC3)C(=NRC3)RC3, -N(RC3)C(=O)ORC3, -N(RC3)C(=O)N(RC3)2, -N(RC3)C(=NRC3) N(RC3)2, -N(RC3)S(=O)2RC3, -N(RC3)S(=O)2ORC3, -N(RC3)S(=O)2N(RC3)2, - SC(=O)RC3, -SC(=O)ORC3, -SC(=O)SRC3, -SC(=O)N(RC3)2, -S(=O)2RC3, - S(=O)2ORC3 ou -S(=O)2N(RC3)2, em que cada ocorrência de RC3 é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado ao enxofre ou dois grupos RC3 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

[156] Em algumas modalidades, R16a e R16b são ambos hidrogênio. n

[157] Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas outras modalidades, n é 2.

[158] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-a): (I-a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[159] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-b): (I-b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[160] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-c):

(I-c), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[161] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-d): (I-d), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada ocorrência de Ra é independentemente halogênio, ciano, hidroxila ou alquila substituída ou não substituída; e p é 0, 1, 2 ou 3.

[162] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-e): (I-e), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada X é independentemente –C(RN)-, –C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N (RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O) N (RGA) 2, -S(=O) 2 RGA, ou -S(=O) 2N(GA) 2; cada ocorrência de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3-6 membros substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel de heterociclila ou heteroarila substituído ou não substituído.

[163] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-f): (I-f), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada X é independentemente –C(RN)-, –C(RN)2-, -O-, -S-, -N- ou N (RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O) N (RGA) 2, -S(=O) 2 RGA, ou -S(=O) 2N(GA) 2; cada ocorrência de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3-6 membros substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel de heterociclila ou heteroarila substituído ou não substituído.

[164] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-g):

(I-g), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada ocorrência de Ra é independentemente halogênio, alquila, hidroxila ou ciano; e p é um número inteiro selecionado dentre 0 a 11.

[165] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o composto da Fórmula (I-h): (I-h), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada X é independentemente –C(RN)-, –C(RN) 2-, -O-, -S-, -N- ou N (RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C(=O)RGA, -C(=O)ORGA, -C(=O) N (RGA) 2, -S(=O) 2 RGA, ou -S(=O) 2N(RGA) 2; cada ocorrência de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, C3-6 carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila com 3-6 membros substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, grupo protetor de nitrogênio quando fixado ao nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel de heterociclila ou heteroarila substituído ou não substituído.

[166] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.

[167] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)).

[168] Em certas modalidades, o composto é administrado por via oral, subcutânea, intravenosa ou intramuscular. Em certas modalidades, o composto é administrado por via oral. Em certas modalidades, o composto é administrado cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado continuamente, por exemplo, por infusão intravenosa contínua.

[169] Os compostos da presente invenção, como descritos no presente documento, atuam, em certas modalidades, como moduladores de GABA, por exemplo, efetuando o receptor de GABAA de uma maneira positiva ou negativa. Como moduladores da excitabilidade do sistema nervoso central (SNC), tal como mediado pela sua capacidade para modular o receptor de GABAA, tais compostos devem ter atividade de SNC.

[170] Em um aspecto, é descrito no presente documento um método de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um sujeito em necessidade, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[171] Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um distúrbio do humor, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio da personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.

[172] Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é a depressão. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é a depressão pós-parto. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é o distúrbio depressivo maior. Em algumas modalidades, o distúrbio depressivo maior é o distúrbio depressivo maior moderado. Em algumas modalidades, o distúrbio depressivo maior é o distúrbio depressivo maior grave.

[173] Em algumas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste nos compostos identificados na Tabela 1 abaixo: TABELA 1.

Composto ESTRUTURA A9 A11

4,12

5,2

6

7,4

8,2b

[174] Compostos exemplificativos da invenção podem ser sintetizados a partir dos seguintes materiais de partida conhecidos usando métodos conhecidos por um versado na técnica ou certas referências. Em um aspecto, é fornecido no presente documento um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)).

MODALIDADES ALTERNATIVAS

[175] Em uma modalidade alternativa, os compostos descritos no presente documento também podem compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, o hidrogênio pode ser 2H (D ou deutério) ou 3H (T ou trítio); o carbono pode ser, por exemplo, 13C ou 14C; oxigênio pode ser, por exemplo, 18,O; nitrogênio pode ser, por exemplo, 15N, e semelhante. Em outras modalidades, um isótopo particular (por exemplo, 3H, 13C, 14C, 18O ou 15N) pode representar pelo menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99% ou pelo menos 99,9% da abundância isotópica total de um elemento que ocupa um sítio específico do composto.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[176] Em um aspecto, é fornecida no presente documento uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.

[177] Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz do ingrediente ativo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade profilaticamente eficaz do ingrediente ativo.

[178] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindo, mas não se limitando a, administração oral (enteral), administração parenteral (por injeção), administração retal, administração transdérmica, administração intradérmica, administração intratecal, administração subcutânea (SC), administração intravenosa (IV), administração intramuscular (IM) e administração intranasal.

[179] Geralmente, os compostos fornecidos no presente documento são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrado será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

[180] Quando usados para prevenir o início de um distúrbio do SNC, os compostos fornecidos no presente documento serão administrados a um sujeito em risco de desenvolver a condição, tipicamente por conselho e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Os indivíduos em risco de desenvolver uma condição particular geralmente incluem aqueles que têm um histórico familiar da doença ou aqueles que foram identificados por teste genético ou triagem como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença.

[181] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento também podem ser administradas cronicamente ("administração crônica"). A administração crônica se refere à administração de um composto ou composição farmacêutica do mesmo durante um longo período de tempo, por exemplo, durante 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos, etc., ou pode ser continuada indefinidamente, por exemplo, para o resto da vida do sujeito. Em certas modalidades, a administração crônica se destina a fornecer um nível constante do composto no sangue, por exemplo, dentro da janela terapêutica ao longo do período de tempo prolongado.

[182] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda ser administradas usando uma variedade de métodos de dosagem. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser dada como um bolus, por exemplo, a fim de aumentar a concentração do composto no sangue para um nível eficaz. A colocação da dose em bolus depende dos níveis sistêmicos do ingrediente ativo desejado em todo o corpo, por exemplo, uma dose em bolus intramuscular ou subcutânea permite uma liberação lenta do ingrediente ativo, enquanto um bolus entregue diretamente às veias (por exemplo, através de um gotejamento IV) permite uma entrega muito mais rápida que aumenta rapidamente a concentração do ingrediente ativo no sangue para um nível eficaz. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada como uma infusão contínua, por exemplo, por gotejamento IV, para fornecer a manutenção de uma concentração de estado estacionário do ingrediente ativo no corpo do sujeito. Além disso, em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada primeiro como uma dose em bolus, seguida por infusão contínua.

[183] As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo "formas de dosagem unitárias" se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos humanos e outros mamíferos; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-preenchidas e pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes no ocorrência de composições sólidas. Em tais composições, o composto é geralmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários carreadores ou excipientes e auxiliares de processamento úteis para formar a dosagem desejada.

[184] Com a dosagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente três doses orais por dia são regimes representativos. Usando esses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg do composto no presente documento fornecido, com doses preferidas, cada uma fornecendo de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, e especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.

[185] Doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sanguíneos semelhantes ou mais baixos do que os alcançados usando doses de injeção, geralmente em uma quantidade que está na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso.

[186] Os níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/hora a pelo menos 20 mg/kg/hora, todos durante cerca de 1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolus de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para atingir níveis de estado estacionário adequados. Não se espera que a dose total máxima exceda cerca de 5 g/dia para um paciente humano de 40 a 80 kg.

[187] As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um carreador aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispensação, corantes, aromatizantes e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um edulcorante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja.

[188] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros excipientes injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo nessas composições é tipicamente um componente secundário, frequentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% em peso com o restante sendo o excipiente injetável e semelhantes.

[189] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s). Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica ou estabilidade dos ingredientes ativos ou formulação. Todas essas formulações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão incluídos no escopo no presente documento fornecido.

[190] Os compostos fornecidos no presente documento também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, a administração transdérmica pode ser realizada usando um adesivo do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.

[191] Os componentes descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é no presente documento incorporado por referência.

[192] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de entrega de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais representativos de liberação sustentada pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.

[193] A presente invenção também se refere ao sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção. O ácido que pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é aquele que forma um sal de adição de ácido não tóxico, isto é, um sal contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, como o cloridrato, iodidrato, bromidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartarato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenossulfonato e semelhantes.

[194] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma composição adequada para injeção, tal como para administração intravenosa (IV).

[195] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem qualquer e todos os diluentes ou outros carreadores líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, conservantes, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado para a forma de dosagem particular desejada, por exemplo, injeção. Considerações gerais sobre a formulação e/ou a fabricação de agentes de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta Edição, EW Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[196] Por exemplo, as preparações injetáveis, tais como suspensões aquosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados. Excipientes exemplificativos que podem ser empregados incluem, mas não estão limitados a, água, solução salina estéril ou solução salina tamponada com fosfato ou solução de Ringer.

[197] Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α–, β– e γ– ciclodextrinas consistindo em 6, 7 e 8, unidades de glicose -1,4-ligadas, respectivamente, opcionalmente que compreende um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, mas não estão limitados a, substituições metiladas, hidroxialquiladas, aciladas e sulfoalquiléter substituídas ou não substituídas. Em certas modalidades, a ciclodextrina é um éter sulfoalquílico β-

ciclodextrina, por exemplo, éter sulfobutílico β-ciclodextrina, também conhecido como CAPTISOL®. Consulte, por exemplo, US 5.376.645. Em certas modalidades, a composição compreende hexapropil-–ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a composição compreende hexapropil- –ciclodextrina (10–50% em água).

[198] A composição injetável pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando-se agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[199] Geralmente, os compostos fornecidos no presente documento são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrado será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, o peso, a resposta do indivíduo paciente, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

[200] As composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo "formas de dosagem unitárias" se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os sujeitos humanos e outros mamíferos; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-preenchidas e pré-medidas das composições líquidas. Em tais composições, o composto é geralmente um componente secundário (de cerca de 0,1% a cerca de 50% em peso ou de preferência de cerca de 1% a cerca de 40% em peso) com o restante sendo vários carreadores ou veículos e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada.

[201] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes ativos. Em um aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. A administração em combinação pode prosseguir por qualquer técnica evidente para os versados na técnica, incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, simultânea e alternada.

[202] Embora as descrições de composições farmacêuticas fornecidas no presente documento sejam principalmente direcionadas às composições farmacêuticas que são adequadas para administração aos seres humanos, será compreendido pelo versado na técnica que tais composições são geralmente adequadas para administração aos animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração aos seres humanos a fim de tornas as composições adequadas para administração aos vários animais é bem compreendida, e o farmacologista veterinário com habilidade comum pode projetar e/ou realizar tal modificação com experimentação comum. As considerações gerais sobre a formulação e/ou a fabricação de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21 a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

[203] Em um aspecto, é fornecido um kit que compreende uma composição (por exemplo, uma composição sólida) que compreende um composto da Fórmula (I).

MÉTODOS DE USO E TRATAMENTO

[204] Em um aspecto, os compostos descritos no presente documento, por exemplo, compostos da Fórmula (I), são concebidos para serem úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, distúrbio do sono, um distúrbio do humor, como depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, epileptogênese, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio de movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de abuso de substâncias e/ou síndrome de abstinência ou zumbido) em um sujeito em necessidade (por exemplo, um sujeito com síndrome de Rett, síndrome do X frágil ou síndrome de Angelman). Condições exemplificativas do SNC relacionadas à modulação de GABA incluem, mas não estão limitadas a, distúrbios do sono [por exemplo, insônia], distúrbios do humor [por exemplo, depressão, (por exemplo, distúrbio depressivo maior (TDM)), distúrbio distímico (por exemplo, depressão leve), distúrbio bipolar (por exemplo, I e/ou II), distúrbios de ansiedade (por exemplo, distúrbio de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio de ansiedade social), estresse, distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD), distúrbios compulsivos (por exemplo, distúrbio obsessivo- compulsivo (TOC))], distúrbios do espectro da esquizofrenia [por exemplo, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo], distúrbios convulsivos [por exemplo, epilepsia (por exemplo, estado de mal epiléptico (SE)), convulsões], distúrbios de memória e/ou cognição [por exemplo, distúrbios de atenção (por exemplo, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH)), demência (por exemplo, demência do tipo Alzheimer, demência do tipo corporal de Lewis, demência do tipo vascular], distúrbios do movimento [por exemplo, doença de Huntington, doença de Parkinson], distúrbios de personalidade [por exemplo, distúrbio de personalidade antissocial, distúrbio de personalidade obsessivo compulsivo], distúrbios do espectro do autismo (TEA) [por exemplo, autismo, causas monogenéticas do autismo, como sinaptopatia, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X frágil, síndrome de Angelman], dor [por exemplo, dor neuropática, síndromes de dor relacionadas a lesões, dor aguda, dor crônica], lesão cerebral traumática (TBI), doenças vasculares [por exemplo, acidente vascular cerebral, isquemia, malformações vasculares], distúrbios de abuso de substâncias e/ou síndromes de abstinência [por exemplo, adição de opiáceos, cocaína e/ou álcool] e zumbido.

[205] Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um distúrbio do humor, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado de mal epiléptico. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é a depressão. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é a depressão pós-parto. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é o distúrbio depressivo maior. Em certas modalidades, o distúrbio depressivo maior é o distúrbio depressivo maior moderado. Em certas modalidades, o distúrbio depressivo maior é o distúrbio depressivo maior grave.

[206] Em um aspecto, é fornecido um método para aliviar ou prevenir a atividade convulsiva em um sujeito, que compreende a administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em algumas modalidades, o método alivia ou evita a epileptogênese.

[207] Em ainda outro aspecto, é fornecida uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos no presente documento podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode prosseguir por qualquer técnica evidente para os versados na técnica, incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, simultânea e alternada.

[208] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar ou prevenir a excitabilidade do cérebro em um sujeito suscetível a ou afetado por uma condição associada à excitabilidade do cérebro, que compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao sujeito.

[209] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de estresse ou ansiedade em um sujeito, que compreende a administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição do mesmo.

[210] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para aliviar ou prevenir a insônia em um sujeito, que compreende a administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição do mesmo.

[211] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para induzir o sono e manter substancialmente o nível de sono REM que é encontrado no sono normal, em que a insônia de rebote substancial não é induzida, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[212] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método para aliviar ou prevenir a síndrome pré-menstrual (PMS) ou depressão pós-parto (PND) em um sujeito, que compreende a administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.

[213] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de distúrbios de humor em um sujeito, que compreende a administração ao sujeito em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio de humor é a depressão.

[214] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de intensificação da cognição ou tratamento do distúrbio de memória pela administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio é a doença de Alzheimer. Em certas modalidades, o distúrbio é a síndrome de Rett.

[215] Em ainda outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de distúrbios da atenção pela administração ao sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio de atenção é TDAH.

[216] Em certas modalidades, o composto é administrado ao sujeito cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado ao sujeito por via oral, subcutânea, intramuscular ou intravenosa.

DISTÚRBIOS E DISFUNÇÃO NEUROENDÓCRINOS

[217] São fornecidos no presente documento métodos que podem ser usados para tratar distúrbios e disfunções neuroendócrinas. Conforme usado no presente documento, "distúrbio neuroendócrino" ou "disfunção neuroendócrina" se refere a uma variedade de condições causadas por desequilíbrios na produção de hormônios do corpo diretamente relacionados ao cérebro. Os distúrbios neuroendócrinos envolvem interações entre o sistema nervoso e o sistema endócrino. Como o hipotálamo e a glândula pituitária são duas áreas do cérebro que regulam a produção de hormônios, danos ao hipotálamo ou à glândula pituitária, por exemplo, por lesão cerebral traumática, podem afetar a produção de hormônios e outras funções neuroendócrinas do cérebro. Em algumas modalidades, o distúrbio ou disfunção neuroendócrina está associado a um distúrbio ou condição de saúde feminina (por exemplo, um distúrbio ou condição de saúde feminina descrito no presente documento). Em algumas modalidades, o distúrbio ou disfunção neuroendócrina está associado a um distúrbio ou condição de saúde feminina é a síndrome dos ovários policísticos.

[218] Os sintomas de distúrbio neuroendócrino incluem, mas não estão limitados a, sintomas comportamentais, emocionais e relacionados ao sono, sintomas relacionados à função reprodutiva e sintomas somáticos; incluindo, mas não se limitando a, fadiga, memória fraca, ansiedade, depressão, ganho ou perda de peso, labilidade emocional, falta de concentração, dificuldades de atenção, perda de libido, infertilidade, amenorreia, perda de massa muscular, aumento da gordura corporal da barriga, pressão arterial baixa, frequência cardíaca reduzida, perda de cabelo, anemia, prisão de ventre, intolerância ao frio e pele seca.

DOENÇAS E DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS

[219] Os métodos descritos no presente documento podem ser usados para o tratamento de doenças e distúrbios neurodegenerativos. O termo "doença neurodegenerativa" inclui doenças e distúrbios que estão associados à perda progressiva da estrutura ou função dos neurônios, ou morte dos neurônios. Doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem, mas não estão limitados a, doença de Alzheimer (incluindo os sintomas associados de deficiência cognitiva leve, moderada ou grave); esclerose lateral amiotrófica (ALS); lesões anóxicas e isquêmicas; ataxia e convulsão (incluindo para o tratamento e prevenção e prevenção de convulsões que são causadas por distúrbio esquizoafetivo ou por medicamentos usados para tratar a esquizofrenia); esquecimento benigno; edema cerebral; ataxia cerebelar incluindo síndrome de neuroacantocitose de McLeod (MLS); trauma cefálico; coma; lesões de contusões (por exemplo, lesão da medula espinhal e lesão na cabeça); demências incluindo demência multienfarte e demência senil; distúrbios de consciência; Síndrome de Down; Parkinsonismo induzido por fármacos ou medicamentos (tais como acatisia aguda induzida por neurolépticos, distonia aguda, Parkinsonismo ou discinesia tardia, síndrome neuroléptica maligna ou tremor postural induzido por medicamentos); epilepsia; síndrome do X frágil; Síndrome de Gilles de la Tourette; Trauma na cabeça; deficiência e perda auditiva; Doença de Huntington; Síndrome de Lennox; discinesia induzida por levodopa; retardo mental; distúrbios do movimento, incluindo acinesias e síndromes acinéticas (rígidas) (incluindo calcificação dos gânglios da base, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, complexo parkinsonismo-ALS demência, doença de Parkinson, parkinsonismo pós-

encefálico e paralisia supranuclear progressiva); espasmos musculares e distúrbios associados à espasticidade muscular ou fraqueza, incluindo coreia (como coreia hereditária benigna, coreia induzida por fármacos, hemibalismo, doença de Huntington, neuroacantocitose, coreia de Sydenham e coreia sintomática), discinesia (incluindo tiques como tiques complexos, tiques simples e tiques sintomáticos), mioclonia (incluindo mioclonia generalizada e ciloclonia focal), tremor (como tremor de repouso, tremor postural e tremor de intenção) e distonia (incluindo distonia axial, cãibra de escritor distônico, distonia hemiplégica, distonia paroxística e distonia focal tais como blefarospasmo, distonia oromandibular e disfonia espasmódica e torcicolo); dano neuronal incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho; lesão neurotóxica que se segue a acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipoxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca; Mal de Parkinson; convulsão; estado epiléptico; derrame; zumbido; esclerose tubular e neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo, causada pela síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e encefalopatias). As doenças neurodegenerativas também incluem, mas não estão limitadas a, lesão neurotóxica após acidente vascular cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anoxia, asfixia perinatal e parada cardíaca. Os métodos de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa também incluem o tratamento ou prevenção da perda da função neuronal característica do distúrbio neurodegenerativo.

DISTÚRBIOS DE HUMOR

[220] Também são fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio de humor, por exemplo, depressão clínica, depressão pós-parto ou depressão pós-parto, depressão perinatal, depressão atípica, depressão melancólica, depressão psicótica maior, depressão catatônica, distúrbio afetivo sazonal, distimia, depressão dupla, distúrbio de personalidade depressiva, depressão breve recorrente, distúrbio depressivo menor, distúrbio bipolar ou distúrbio maníaco-depressivo, depressão causada por condições médicas crônicas, depressão resistente ao tratamento, depressão refratária, tendência suicida, ideação suicida ou comportamento suicida. Em algumas modalidades, o método descrito no presente documento fornece efeito terapêutico a um sujeito que sofre de depressão (por exemplo, depressão moderada ou grave). Em algumas modalidades, o distúrbio do humor está associado a uma doença ou distúrbio descrito no presente documento (por exemplo, doenças e distúrbios neuroendócrinos, doenças e distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, epilepsia), distúrbios do movimento, tremor (por exemplo, doença de Parkinson), distúrbios ou condições de saúde da mulher).

[221] A depressão clínica também é conhecida como depressão maior, distúrbio depressivo maior (TDM), depressão grave, depressão unipolar, distúrbio unipolar e depressão recorrente e se refere a um distúrbio mental caracterizado por baixo astral generalizado e persistente que é acompanhado por baixa autoestima e perda de interesse ou prazer em atividades normalmente agradáveis. Algumas pessoas com depressão clínica têm problemas para dormir, perdem peso e geralmente se sentem agitadas e irritadas. A depressão clínica afeta como um indivíduo se sente, pensa e se comporta e pode levar a uma variedade de problemas emocionais e físicos. Indivíduos com depressão clínica podem ter problemas para realizar as atividades do dia a dia e fazer com que o indivíduo sinta que a vida não vale a pena ser vivida.

[222] A depressão periparto se refere à depressão na gravidez. Os sintomas incluem irritabilidade, choro, sensação de inquietação, dificuldade para dormir, exaustão extrema (emocional e/ou física), alterações no apetite, dificuldade de foco, aumento da ansiedade e/ou preocupação, sensação de desconexão do bebê e/ou feto e perda de interesse no passado atividades prazerosas.

[223] A depressão pós-natalidade (PND) também é conhecida como depressão pós-parto (PPD) e se refere a um tipo de depressão clínica que afeta as mulheres após o parto. Os sintomas podem incluir tristeza, fadiga, mudanças nos hábitos de sono e alimentação, redução do desejo sexual, episódios de choro, ansiedade e irritabilidade. Em algumas modalidades, a PND é uma depressão resistente ao tratamento (por exemplo, uma depressão resistente ao tratamento como descrito no presente documento). Em algumas modalidades, a PND é a depressão refratária (por exemplo, uma depressão refratária, conforme descrito no presente documento).

[224] Em algumas modalidades, um sujeito com PND também experimentou depressão ou um sintoma de depressão durante a gravidez. Esta depressão é referida no presente documento como depressão perinatal. Em uma modalidade, um sujeito que sofre de depressão perinatal está em maior risco de sofrer PND.

[225] A depressão atípica (DA) é caracterizada por reatividade do humor (por exemplo, anedonia paradoxal) e positividade, ganho de peso significativo ou aumento do apetite. Os pacientes que sofrem de DA também podem ter sono excessivo ou sonolência (hipersonia), sensação de peso nos membros e prejuízo social significativo como consequência da hipersensibilidade à rejeição interpessoal percebida.

[226] A depressão melancólica é caracterizada por perda de prazer (anedonia) na maioria ou em todas as atividades, falhas em reagir a estímulos prazerosos, humor deprimido mais pronunciado do que luto ou perda, perda excessiva de peso ou culpa excessiva.

[227] A depressão psicótica maior (PMD) ou depressão psicótica se refere a um episódio depressivo maior, em particular de natureza melancólica, em que o indivíduo experimenta sintomas psicóticos, como delírios e alucinações.

[228] A depressão catatônica se refere à depressão maior envolvendo distúrbios do comportamento motor e outros sintomas. Um indivíduo pode ficar mudo e entorpecido e ou ficar imóvel ou exibir movimentos sem propósito ou bizarros.

[229] O distúrbio afetivo sazonal (TAS) se refere a um tipo de depressão sazonal em que um indivíduo apresenta padrões sazonais de episódios depressivos que surgem no outono ou inverno.

[230] Distimia se refere a uma condição relacionada à depressão unipolar, em que os mesmos problemas físicos e cognitivos são evidentes. Os mesmos não são tão graves e tendem a durar mais (por exemplo, pelo menos 2 anos).

[231] A depressão dupla se refere ao humor bastante deprimido (distimia) que dura pelo menos 2 anos e é pontuado por períodos de depressão maior.

[232] O Transtorno de Personalidade Depressivo (DPD) se refere a um distúrbio de personalidade com características depressivas.

[233] Depressão Breve Recorrente (RBD) se refere a uma condição na qual os indivíduos têm episódios depressivos cerca de uma vez por mês, cada episódio durando 2 semanas ou menos e normalmente menos de 2-3 dias.

[234] O distúrbio depressivo menor ou depressão menor se refere a uma depressão na qual pelo menos 2 sintomas estão presentes por 2 semanas.

[235] O distúrbio bipolar ou distúrbio maníaco-depressivo causa oscilações extremas de humor que incluem altos emocionais (mania ou hipomania) e baixos (depressão). Durante os períodos de mania, o indivíduo pode se sentir ou agir de forma anormalmente feliz, enérgica ou irritada. Frequentemente, tomam decisões mal pensadas, sem se preocupar com as consequências. A necessidade de dormir geralmente é reduzida. Durante os períodos de depressão, pode haver choro, contato visual inadequado com os outros e uma visão negativa da vida. O risco de suicídio entre aqueles com o distúrbio é alto, mais de 6% ao longo de 20 anos, enquanto a automutilação ocorre em 30-40%. Outros problemas de saúde mental, como distúrbio de ansiedade e distúrbio por uso de substâncias, são comumente associados ao distúrbio bipolar.

[236] Depressão causada por condições médicas crônicas se refere à depressão causada por condições médicas crônicas, como câncer ou dor crônica, quimioterapia, estresse crônico.

[237] A depressão resistente ao tratamento se refere a uma condição em que os indivíduos foram tratados para depressão, mas os sintomas não melhoram. Por exemplo, antidepressivos ou aconselhamento psicológico (psicoterapia) não aliviam os sintomas de depressão em indivíduos com depressão resistente ao tratamento. Em alguns casos, os indivíduos com depressão resistente ao tratamento melhoram os sintomas, mas voltam. A depressão refratária ocorre em pacientes que sofrem de depressão que são resistentes a tratamentos farmacológicos padrão, incluindo antidepressivos tricíclicos, IMAOs, ISRSs e inibidores de captação dupla e tripla e/ou medicamentos ansiolíticos, bem como tratamentos não farmacológicos (por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana).

[238] A depressão pós-cirúrgica se refere aos sentimentos de depressão que se seguem a um procedimento cirúrgico (por exemplo, como resultado de ter que enfrentar a própria mortalidade). Por exemplo, os indivíduos podem sentir tristeza ou humor vazio de forma persistente, perda de prazer ou interesse em hobbies e atividades normalmente apreciadas ou uma sensação persistente de inutilidade ou desesperança.

[239] Transtorno do humor associado a condições ou distúrbios da saúde da mulher se refere a distúrbios do humor (por exemplo, depressão) associados (por exemplo, resultantes de) uma condição ou distúrbio da saúde da mulher (por exemplo, conforme descrito no presente documento).

[240] Suicídio, ideação suicida, comportamento suicida se refere à tendência de um indivíduo cometer suicídio. A ideação suicida diz respeito a pensamentos ou uma preocupação incomum com o suicídio. A gama de ideação suicida varia muito, por exemplo, de pensamentos fugazes a pensamentos extensos, planejamento detalhado, representação de papéis, tentativas incompletas. Os sintomas incluem falar sobre suicídio, obter meios para cometer suicídio, afastar-se do contato social, estar preocupado com a morte, sentir-se preso ou sem esperança em relação a uma situação, aumentar o uso de álcool ou fármacos, fazer coisas arriscadas ou autodestrutivas, dizer adeus às pessoas como se eles não fossem mais vistos.

[241] Sintomas de depressão incluem sentimentos de ansiedade ou tristeza persistentes, sentimentos de desamparo, desesperança, pessimismo, inutilidade, baixa energia, inquietação, dificuldade em dormir, insônia, irritabilidade, fadiga, problemas motores, perda de interesse em atividades prazerosas ou hobbies, perda de concentração, perda de energia, baixa autoestima, ausência de pensamentos ou planos positivos, sono excessivo, comer demais, perda de apetite, insônia, automutilação, pensamentos suicidas e tentativas de suicídio. A presença, a gravidade, a frequência e a duração dos sintomas podem variar de caso a caso. Os sintomas de depressão e o alívio da mesma podem ser verificados por um médico ou psicólogo (por exemplo, por um exame do estado mental).

[242] Em algumas modalidades, o método compreende monitorar um sujeito com uma escala de depressão conhecida, por exemplo, a escala de Depressão de Hamilton (HAM-D), a Escala de Melhoria de Impressão Clínica Global (CGI) e a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery – Åsberg (MADRS). Em algumas modalidades, um efeito terapêutico pode ser determinado pela redução na pontuação total da Depressão de Hamilton (HAM-D) exibida pelo sujeito. A redução na pontuação total do HAM-D pode ocorrer em 4, 3, 2 ou 1 dias; ou 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. O efeito terapêutico pode ser avaliado ao longo de um período de tratamento especificado. Por exemplo, o efeito terapêutico pode ser determinado por uma diminuição da linha de base na pontuação total de HAM-D após a administração de um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I) (por exemplo, 12, 24 ou 48 horas após a administração; ou 24, 48, 72 ou 96 horas ou mais; ou 1 dia, 2 dias, 14 dias, 21 dias ou 28 dias; ou 1 semana, 2 semanas, 3 semanas ou 4 semanas; ou 1 mês, 2 meses, 6 meses ou 10 meses; ou 1 ano, 2 anos ou para a vida).

[243] Em algumas modalidades, o sujeito tem um distúrbio depressivo leve, por exemplo, distúrbio depressivo maior leve. Em algumas modalidades, o sujeito tem um distúrbio depressivo moderado, por exemplo, distúrbio depressivo maior moderado. Em algumas modalidades, o sujeito tem um distúrbio depressivo grave, por exemplo, distúrbio depressivo grave. Em algumas modalidades, o sujeito tem um distúrbio depressivo muito grave, por exemplo, distúrbio depressivo maior muito grave. Em algumas modalidades, a pontuação total da linha de base de HAM-D do sujeito (isto é, antes do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I)) é de pelo menos 24. Em algumas modalidades, a pontuação total da linha de base de HAM-D do sujeito é de pelo menos 18. Em algumas modalidades, a pontuação total da linha de base HAM-D do sujeito está entre e incluindo 14 e 18. Em algumas modalidades, a pontuação total da linha de base HAM-D do sujeito está entre e incluindo 19 e 22. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do sujeito antes do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é maior ou igual a 23. Em algumas modalidades, a pontuação da linha de base é de pelo menos 10, 15 ou 20. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do sujeito após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é de cerca de 0 a 10 (por exemplo, menos de 10; 0 a 10, 0 a 6, 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2 ou 1,8). Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é menor que 10, 7, 5 ou 3. Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D é de uma pontuação de linha de base de cerca de 20 a 30 (por exemplo, 22 a 28, 23 a 27, 24 a 27, 25 a 27, 26 a 27) a um HAM-D pontuação total em cerca de 0 a 10 (por exemplo, menos de 10; 0 a 10, 0 a 6, 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2 ou 1,8) após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D de linha de base para pontuação total de HAM-D após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 25, 40, 50 ou 100 vezes). Em algumas modalidades, a diminuição percentual no escore total de HAM-D basal para o escore total de HAM-D após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é de pelo menos 50% (por exemplo, 60%, 70%, 80% ou 90%). Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é medido como uma diminuição na pontuação total de HAM-D após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), em relação à pontuação total de HAM-D basal (por exemplo, 12, 24, 48 horas após a administração; ou 24, 48, 72, 96 horas ou mais; ou 1 dia, 2 dias, 14 dias ou mais) é pelo menos 10, 15 ou 20 pontos.

[244] Em algumas modalidades, o método de tratamento de um distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior fornece um efeito terapêutico (por exemplo, conforme medido pela redução na Pontuação de Depressão de Hamilton (HAM-D)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2 ou 1 dia ou 24, 20, 16, 12, 10 ou 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o método de tratamento do distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, conforme determinado por uma redução estatisticamente significativa na pontuação total de HAM-D) dentro do primeiro ou segundo dia de tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o método de tratamento do distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, conforme determinado por uma redução estatisticamente significativa na pontuação total de HAM-D) em menos de ou igual a 14 dias desde o início do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o método de tratamento do distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, conforme determinado por uma redução estatisticamente significativa na pontuação total de HAM-D) em menos de ou igual a 21 dias desde o início do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o método de tratamento do distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior, fornece um efeito terapêutico (por exemplo, conforme determinado por uma redução estatisticamente significativa na pontuação total de HAM-D) em menos de ou igual a 28 dias desde o início do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I). Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma diminuição da linha de base na pontuação total de HAM-D após o tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I) (por exemplo, tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), uma vez por dia durante 14 dias). Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do sujeito antes do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é de pelo menos 24. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do sujeito antes do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), é de pelo menos 18. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D do sujeito antes do tratamento com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), está entre e incluindo 14 e 18. Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D após o tratamento do sujeito com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), em relação à pontuação total de HAM-D basal é de pelo menos 10. Em algumas modalidades, a diminuição na pontuação total de HAM-D após o tratamento do sujeito com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), em relação à pontuação total de HAM-D basal é de pelo menos 15 (por exemplo, pelo menos 17). Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D associada ao tratamento do sujeito com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), não é mais do que um número que está na faixa de 6 a 8. Em algumas modalidades, a pontuação total de HAM-D associada ao tratamento do sujeito com um composto descrito no presente documento, por exemplo, um composto da Fórmula (I), não é superior a 7.

[245] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, conforme medido pela redução na Escala de Melhoria de Impressão Clínica Global (CGI)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2 ou 1 dias, ou 24, 20, 16, 12, 10 ou 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC é um distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior. Em algumas modalidades, o método de tratamento do distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior fornece um efeito terapêutico no segundo dia do período de tratamento. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma diminuição da linha de base na pontuação CGI no final de um período de tratamento (por exemplo, 14 dias após a administração).

[246] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, conforme medido pela redução na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery – Åsberg (MADRS)) dentro de 14, 10, 4, 3, 2 ou 1 dias, ou 24, 20, 16, 12, 10 ou 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC é um distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior. Em algumas modalidades, o método de tratamento do distúrbio depressivo, por exemplo, distúrbio depressivo maior fornece um efeito terapêutico no segundo dia do período de tratamento. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma diminuição da linha de base na pontuação MADRS no final de um período de tratamento (por exemplo, 14 dias após a administração).

[247] Um efeito terapêutico para distúrbio depressivo maior pode ser determinado por uma redução na pontuação de Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery – Åsberg (MADRS) exibida pelo sujeito. Por exemplo, a pontuação de MADRS pode ser reduzida em 4, 3, 2 ou 1 dias; ou 96, 84, 72, 60, 48, 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. A Escala de classificação de depressão Montgomery – Åsberg (MADRS) é um questionário de diagnóstico de dez itens (sobre tristeza evidente, tristeza relatada, tensão interna, sono reduzido, apetite reduzido, dificuldades de concentração, lassidão, incapacidade de sentir, pensamentos pessimistas e pensamentos suicidas) que psiquiatras usam para medir a gravidade de episódios depressivos em pacientes com Distúrbios de Humor.

[248] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, conforme medido pela redução na Escala de Depressão Pós-natalidade de Edimburgo (EPDS)) dentro de 4, 3, 2, 1 dias; 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos. Em algumas modalidades, o efeito terapêutico é uma melhoria medida pela EPDS.

[249] Em algumas modalidades, o método fornece efeito terapêutico (por exemplo, conforme medido pela redução na escala de 7 itens do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD-7)) dentro de 4, 3, 2, 1 dias; 24, 20, 16, 12, 10, 8 horas ou menos.

DISTÚRBIOS DE ANSIEDADE

[250] São fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de distúrbios de ansiedade (por exemplo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, fobia, distúrbio de estresse pós-traumático). Transtorno de ansiedade é um termo geral que abrange várias formas diferentes de medo e ansiedade anormais e patológicos. Os critérios diagnósticos psiquiátricos atuais reconhecem uma ampla variedade de distúrbios de ansiedade.

[251] O distúrbio de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum caracterizado por ansiedade de longa duração que não se concentra em nenhum objetivo ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada experimentam medo e preocupação persistentes não específicos e tornam-se excessivamente preocupados com os assuntos do dia-a-dia. O distúrbio de ansiedade generalizada é o distúrbio de ansiedade mais comum que afeta adultos mais velhos.

[252] No distúrbio do pânico, uma pessoa sofre ataques breves de terror e apreensão intensos, geralmente marcados por tremores, tremores, confusão, tontura, náusea e dificuldade para respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto, que surgem abruptamente e atingem o pico em menos de dez minutos, podem durar várias horas e podem ser desencadeados por estresse, medo ou até exercício; embora a causa específica nem sempre seja evidente. Além dos ataques de pânico inesperados recorrentes, um diagnóstico de distúrbio do pânico também exige que esses ataques tenham consequências crônicas: preocupação com as implicações potenciais dos ataques, medo persistente de ataques futuros ou mudanças significativas no comportamento relacionado aos ataques. Consequentemente, aqueles que sofrem de distúrbio do pânico experimentam sintomas mesmo fora de episódios de pânico específicos. Frequentemente, mudanças normais no batimento cardíaco são percebidas por quem sofre de pânico, levando-o a pensar que algo está errado com seu coração ou que está prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, ocorre um aumento da consciência (hipervigilância) do funcionamento do corpo durante os ataques de pânico, em que qualquer mudança fisiológica percebida é interpretada como uma possível doença fatal (isto é, hipocondria extrema).

[253] O distúrbio obsessivo-compulsivo é um tipo de distúrbio de ansiedade caracterizado principalmente por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens angustiantes, persistentes e intrusivos) e compulsões (impulsos para realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento do TOC pode ser comparado a superstições na medida em que envolve a crença em uma relação causal em que, na realidade, ela não existe. Frequentemente, o processo é totalmente ilógico; por exemplo, a compulsão de andar em um determinado padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de dano iminente. E, em muitos casos, a compulsão é totalmente inexplicável, simplesmente uma necessidade de completar um ritual desencadeado pelo nervosismo. Em uma minoria de casos, quem sofre de distúrbio obsessivo-compulsivo pode experimentar apenas obsessões, sem compulsões manifestas; um número muito menor de sofredores experimenta apenas compulsões.

[254] A maior categoria de distúrbios de ansiedade é a fobia, que inclui todos os casos em que o medo e a ansiedade são desencadeados por um estímulo ou situação específica. Os sofredores normalmente antecipam consequências aterrorizantes ao encontrar o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa, desde um animal até um local para um fluido corporal.

[255] O distúrbio de estresse pós-traumático ou PTSD é um distúrbio de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, como combate, estupro, situação de refém ou até mesmo acidente grave. Também pode resultar da exposição de longo prazo (crônica) a um estressor severo, por exemplo, soldados que enfrentam batalhas individuais, mas não conseguem lidar com combates contínuos. Os sintomas comuns incluem analepses, comportamentos de evitação e depressão.

DISTÚRBIOS DE SAÚDE DA MULHER

[256] São fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de condições ou distúrbios relacionados à saúde da mulher. Condições ou distúrbios relacionados à saúde da mulher incluem, mas não estão limitados a, saúde e distúrbios ginecológicos (por exemplo, síndrome pré-menstrual (TPM), distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD)), problemas de gravidez (por exemplo, aborto espontâneo, aborto), infertilidade e distúrbios relacionados (por exemplo, síndrome do ovário policístico (SOP)), outros distúrbios e condições e questões relacionadas à saúde e bem-estar geral da mulher (por exemplo, menopausa).

[257] Saúde e distúrbios ginecológicos que afetam as mulheres incluem menstruação e irregularidades menstruais; saúde do trato urinário, incluindo incontinência urinária e distúrbios do assoalho pélvico; e distúrbios como bacteriano vaginose, vaginite, miomas uterinos e vulvodínia.

[258] A síndrome pré-menstrual (TPM) se refere a sintomas físicos e emocionais que ocorrem em uma a duas semanas antes da menstruação da mulher. Os sintomas variam, mas podem incluir sangramento, alterações de humor, seios sensíveis, ânsias de alimento, fadiga, irritabilidade, acne e depressão.

[259] O distúrbio disfórico pré-menstrual (TDPM) é uma forma grave de TPM. Os sintomas do TDPM são semelhantes aos da TPM, mas mais graves e podem interferir no trabalho, na atividade social e nos relacionamentos. Os sintomas de PMDD incluem alterações de humor, humor deprimido ou sentimentos de desesperança, raiva acentuada, aumento de conflitos interpessoais, tensão e ansiedade, irritabilidade, diminuição do interesse em atividades habituais, dificuldade de concentração, fadiga, mudança no apetite, sensação de descontrole ou opressão, problemas de sono, problemas físicos (por exemplo, inchaço, sensibilidade mamária, inchaço, dores de cabeça, dores nas articulações ou musculares).

[260] Problemas de gravidez incluem cuidados pré-concepcionais e pré- natais, perda de gravidez (aborto espontâneo e natimorto), trabalho de parto prematuro e nascimento prematuro, síndrome da morte súbita infantil (SIDS), amamentação, e defeitos de nascença.

[261] O aborto espontâneo se refere a uma gravidez que termina sozinha, nas primeiras 20 semanas de gestação.

[262] O aborto se refere à interrupção deliberada de uma gravidez, que pode ser realizada durante as primeiras 28 semanas de gravidez.

[263] Infertilidade e distúrbios relacionados incluem miomas uterinos, síndrome dos ovários policísticos, endometriose e insuficiência ovariana primária.

[264] A síndrome dos ovários policísticos (SOP) se refere a um distúrbio do sistema endócrino entre mulheres em idade reprodutiva. A SOP é um conjunto de sintomas resultantes de um hormônio masculino elevado nas mulheres. A maioria das mulheres com SOP desenvolve muitos pequenos cistos nos ovários. Os sintomas da SOP incluem menstruação irregular ou ausência de menstruação, menstruação intensa, excesso de pelos faciais e corporais, acne, dor pélvica, dificuldade para engravidar e manchas de pele espessas, mais escuras e aveludadas. A SOP pode estar associada a condições incluindo diabetes tipo 2, obesidade, apneia obstrutiva do sono, doenças cardíacas, distúrbios de humor e câncer endometrial.

[265] Outros distúrbios e condições que afetam apenas as mulheres incluem Síndrome de Turner, Síndrome de Rett e cânceres de ovário e cervical.

[266] Questões relacionadas à saúde geral e bem-estar das mulheres incluem violência contra mulheres, mulheres com deficiência e seus desafios únicos, osteoporose e saúde óssea, e menopausa.

[267] A menopausa se refere aos 12 meses após o último período menstrual de uma mulher e marca o fim dos ciclos menstruais. A menopausa geralmente ocorre em uma mulher com 40 ou 50 anos. Os sintomas físicos, como ondas de calor e sintomas emocionais da menopausa, podem perturbar o sono, diminuir a energia ou desencadear ansiedade ou sentimento de tristeza ou perda. A menopausa inclui a menopausa natural e a menopausa cirúrgica, que é um tipo de menopausa induzida devido a um evento como uma cirurgia (por exemplo, histerectomia, ooforectomia; câncer). É induzida quando os ovários são gravemente danificados por, por exemplo, radiação, quimioterapia ou outros medicamentos.

EPILEPSIA

[268] O composto da Fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado em um método descrito no presente documento, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito no presente documento, como epilepsia, estado de epilepsia ou convulsão.

[269] A epilepsia é uma doença cerebral caracterizada por ataques repetidos ao longo do tempo. Os tipos de epilepsia podem incluir, mas não estão limitados a epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência infantil, epilepsia niclônica juvenil, epilepsia com convulsões do grande mal ao despertar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância.

EPILEPTOGÊNESE

[270] Os compostos e métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar ou prevenir a epileptogênese. A epileptogênese é um processo gradual pelo qual um cérebro normal desenvolve epilepsia (uma condição crônica na qual ocorrem convulsões). A epileptogênese resulta de dano neuronal precipitado pelo insulto inicial (por exemplo, estado de mal epiléptico). ESTADO EPILÉPTICO (SE)

[271] Estado epiléptico (SE) pode incluir, por exemplo, estado epiléptico convulsivo, por exemplo, estado epiléptico precoce, estado epiléptico estabelecido, estado epiléptico refratário, estado epiléptico super-refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, estado de mal epiléptico parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. O estado de mal epiléptico convulsivo é caracterizado pela presença de crises de estado de mal epiléptico convulsivo e pode incluir estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário e estado de mal epiléptico super-refratário. O estado epiléptico inicial é tratado com uma terapia de primeira linha. O estado de mal epiléptico estabelecido é caracterizado por crises de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e uma terapia de segunda linha é administrada. O estado de mal epiléptico refratário é caracterizado por crises de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com terapia de primeira e segunda linha, e geralmente é administrado um anestésico geral. O estado de mal epiléptico super- refratário é caracterizado por crises de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha e um anestésico geral por 24 horas ou mais.

[272] Estado epiléptico não convulsivo pode incluir, por exemplo, estado epiléptico não convulsivo focal, por exemplo, estado epiléptico parcial não convulsivo complexo, estado epiléptico parcial não convulsivo simples, estado epiléptico não convulsivo sutil; estado epiléptico generalizado não convulsivo, por exemplo, estado epiléptico não convulsivo de ausência de início tardio, estado epiléptico não convulsivo de ausência atípica ou estado epiléptico não convulsivo de ausência típica.

[273] O composto da Fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode ser administrado como profilático a um sujeito com um distúrbio do SNC, por exemplo, uma lesão cerebral traumática, estado epiléptico, por exemplo, estado epiléptico convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super- refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, estado de mal epiléptico parcial complexo; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas; antes do início de uma convulsão.

CONVULSÃO

[274] Uma convulsão é a constatação física ou mudanças de comportamento que ocorrem após um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo "convulsão" é frequentemente usado de forma intercambiável com "convulsão". Convulsões ocorrem quando o corpo de uma pessoa treme rápida e descontroladamente. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidamente.

[275] Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as crises são divididas em duas grandes categorias: generalizadas e parciais (também chamadas de locais ou focais). Classificar o tipo de convulsão ajuda os médicos a diagnosticar se um paciente tem epilepsia ou não.

[276] As crises generalizadas são produzidas por impulsos elétricos de todo o cérebro, enquanto as crises parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera os ataques às vezes é chamada de foco.

[277] Existem seis tipos de convulsões generalizadas. A mais comum e dramática, e, portanto, a mais conhecida, é a convulsão generalizada, também chamada de crise epiléptica. Nesse tipo de crise, o paciente perde a consciência e geralmente desmaia. A perda de consciência é seguida por um enrijecimento generalizado do corpo (chamado de fase "tônica" da convulsão) por 30 a 60 segundos, em seguida, por espasmos violentos (a fase "clônica") por 30 a 60 segundos, após os quais o paciente entra um sono profundo (a fase "pós-ictal" ou pós-convulsão). Durante as crises convulsivas, podem ocorrer lesões e acidentes, como mordidas na língua e incontinência urinária.

[278] Convulsões de ausência causam uma curta perda de consciência (apenas alguns segundos) com poucos ou nenhum sintoma. O paciente, na maioria das vezes uma criança, normalmente interrompe uma atividade e o encara sem expressão. Essas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Os pacientes geralmente não estão cientes de que estão tendo uma convulsão, exceto que podem estar cientes de que "estão perdendo tempo".

[279] Convulsões mioclônicas consistem em espasmos esporádicos,

geralmente em ambos os lados do corpo. Os pacientes às vezes descrevem os espasmos como choques elétricos breves. Quando violentas, essas convulsões podem resultar em queda ou arremesso involuntário de objetos.

[280] Ataques clônicos são empurrões repetitivos e rítmicos que envolvem os dois lados do corpo ao mesmo tempo.

[281] Ataques tônicos são caracterizados pelo enrijecimento dos músculos.

[282] Ataques atônicos consistem em uma perda súbita e geral do tônus muscular, principalmente nos braços e nas pernas, que geralmente resulta em queda.

[283] As convulsões descritas no presente documento podem incluir convulsões epilépticas; convulsões repetitivas agudas; apreensões em grupo; convulsões contínuas; convulsões constantes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; crises de estado de mal epiléptico, por exemplo, estado de mal epiléptico refratário convulsivo, crises de estado de mal epiléptico não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; convulsões tônico-clônicas; crises parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; crises de ausência atípica; crises de ausência; convulsões atônicas; convulsões rolândicas benignas; convulsões febris; ataques emocionais; apreensões focais; convulsões gelásticas; crises de início generalizado; espasmos infantis; convulsões jacksonianas; convulsões massivas de mioclonia bilateral; crises multifocais; crises convulsivas neonatais; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumáticas; convulsões sutis; convulsões de Sylvan; crises de reflexo visual; ou convulsões de retirada. Em algumas modalidades, a convulsão é uma convulsão generalizada associada à Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox-Gastaut, Complexo de Esclerose Tuberosa, Síndrome de Rett ou Epilepsia Pediátrica Feminina PCDH19.

DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO

[284] Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio do movimento. Conforme usado no presente documento, "distúrbios do movimento" se refere a uma variedade de doenças e distúrbios que estão associados a distúrbios hipercinéticos do movimento e anormalidades relacionadas no controle muscular. Distúrbios de movimento exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, doença de Parkinson e parkinsonismo (definido particularmente por bradicinesia), distonia, coreia e doença de Huntington, ataxia, tremor (por exemplo, tremor essencial), mioclonia e sobressalto, tiques e síndrome de Tourette, síndrome de pernas inquietas, síndrome da pessoa rígida e distúrbios de marcha.

TREMOR

[285] Os métodos descritos no presente documento podem ser usados para tratar tremor, por exemplo, o composto da Fórmula (I) pode ser usado para tratar tremor cerebelar ou tremor de intenção, tremor distônico, tremor essencial, tremor ortostático, tremor parkinsoniano, tremor fisiológico, tremor psicogênico ou tremor rubral. Tremor inclui distúrbios hereditários, degenerativos e idiopáticos, como doença de Wilson, doença de Parkinson e tremor essencial, respectivamente; doenças metabólicas (por exemplo, tireoide-paratireoide, doença hepática e hipoglicemia); neuropatias periféricas (associadas a Charcot-Marie-Tooth, Roussy- Levy, diabetes mellitus, síndrome de dor regional complexa); toxinas (nicotina, mercúrio, chumbo, CO, manganês, arsênico, tolueno); induzido por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, lítio, cocaína, álcool, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteroides, valproato, amiodarona, hormônios tireoidianos, vincristina); e distúrbios psicogênicos. O tremor clínico pode ser classificado em tremor fisiológico, tremor fisiológico intensificado, síndromes de tremor essencial (incluindo tremor essencial clássico, tremor ortostático primário e tremor específico de tarefa e posição), tremor distônico, tremor parkinsoniano, tremor cerebelar, tremor de Holmes (isto é, tremor rubral), tremor palatal, tremor neuropático, tremor tóxico ou induzido por fármacos e tremor psicogênico.

[286] O tremor é uma contração e relaxamento muscular involuntário, às vezes rítmico, que pode envolver oscilações ou espasmos de uma ou mais partes do corpo (por exemplo, mãos, braços, olhos, rosto, cabeça, cordas vocais, tronco, pernas).

[287] O tremor cerebelar ou tremor de intenção é um tremor lento e amplo das extremidades que ocorre após um movimento proposital. O tremor cerebelar é causado por lesões ou danos ao cerebelo resultantes de, por exemplo, tumor, acidente vascular cerebral, doença (por exemplo, esclerose múltipla, um distúrbio degenerativo hereditário).

[288] O tremor distônico ocorre em indivíduos afetados por distonia, um distúrbio do movimento no qual as contrações musculares involuntárias sustentadas causam torções e movimentos repetitivos e/ou posturas ou posições dolorosas e anormais. O tremor distônico pode afetar qualquer músculo do corpo. Os tremores distônicos ocorrem de forma irregular e frequentemente podem ser aliviados com repouso completo.

[289] O tremor essencial ou tremor essencial benigno é o tipo mais comum de tremor. O tremor essencial pode ser leve e não progressivo em alguns, e pode ser lentamente progressivo, começando em um lado do corpo, mas afetando ambos os lados em 3 anos. As mãos são afetadas com mais frequência, mas a cabeça, a voz, a língua, as pernas e o tronco também podem estar envolvidos. A frequência do tremor pode diminuir à medida que a pessoa envelhece, mas a gravidade pode aumentar. Emoção intensificada, estresse, febre, exaustão física ou baixo nível de açúcar no sangue podem desencadear tremores e/ou aumentar sua gravidade. Os sintomas geralmente evoluem com o tempo e podem ser visíveis e persistentes após o início.

[290] O tremor ortostático é caracterizado por contrações musculares rítmicas rápidas (por exemplo, mais de 12 Hz) que ocorrem nas pernas e no tronco imediatamente após a posição em pé. Cãibras são sentidas nas coxas e pernas e o paciente pode tremer incontrolavelmente quando solicitado a ficar parado em um ponto. O tremor ortostático pode ocorrer em pacientes com tremor essencial.

[291] O tremor parkinsoniano é causado por danos às estruturas do cérebro que controlam o movimento. O tremor parkinsoniano é frequentemente um precursor da doença de Parkinson e é tipicamente visto como uma ação de “rolar pílula” das mãos que também pode afetar o queixo, lábios, pernas e tronco. O início do tremor parkinsoniano geralmente começa após os 60 anos. O movimento começa em um membro ou lado do corpo e pode progredir para incluir o outro lado.

[292] O tremor fisiológico pode ocorrer em indivíduos normais e não tem significado clínico. Pode ser observado em todos os grupos musculares voluntários. O tremor fisiológico pode ser causado por certos medicamentos, abstinência do álcool ou condições médicas, incluindo tireoide hiperativa e hipoglicemia. O tremor classicamente tem uma frequência de cerca de 10 Hz.

[293] O tremor psicogênico ou tremor histérico pode ocorrer em repouso ou durante o movimento postural ou cinético. O paciente com tremor psicogênico pode ter um distúrbio de conversão ou outra doença psiquiátrica.

[294] O tremor rubral é caracterizado por um tremor lento e grosso que pode estar presente em repouso, postura e intenção. O tremor está associado a doenças que afetam o núcleo vermelho do mesencéfalo, derrames clássicos incomuns.

[295] A doença de Parkinson afeta as células nervosas do cérebro que produzem dopamina. Os sintomas incluem rigidez muscular, tremores e alterações na fala e na marcha. O parkinsonismo é caracterizado por tremor, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural. O parkinsonismo compartilha os sintomas encontrados na doença de Parkinson, mas é um complexo de sintomas, e não uma doença neurodegenerativa progressiva.

[296] A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes, causando movimentos ou posturas anormais, muitas vezes repetitivas. Os movimentos distônicos podem ser padronizados, de torção e podem ser trêmulos. A distonia costuma ser iniciada ou agravada por ação voluntária e associada à ativação do músculo transbordante.

[297] A coreia é um distúrbio neurológico caracterizado por movimentos involuntários espasmódicos que geralmente afetam os ombros, quadris e rosto. A doença de Huntington é uma doença hereditária que causa o desgaste das células nervosas do cérebro. Os sintomas incluem movimentos descontrolados, falta de jeito e problemas de equilíbrio. A doença de Huntington pode dificultar a caminhada, a fala e a deglutição.

[298] Ataxia se refere à perda de controle total dos movimentos corporais e pode afetar os dedos, mãos, braços, pernas, corpo, fala e movimentos dos olhos.

[299] Miloclonia e sobressalto é uma resposta a um estímulo repentino e inesperado, que pode ser acústico, tátil, visual ou vestibular.

[300] Os tiques são movimentos involuntários geralmente iniciados repentinamente, breves, repetitivos, mas não rítmicos, tipicamente imitando o comportamento normal e frequentemente ocorrendo fora de um ambiente de atividade normal. Os tiques podem ser classificados como motores ou vocais, tiques motores associados a movimentos e tiques vocais associados a sons. Os tiques podem ser caracterizados como simples ou complexos. Por exemplo, tiques motores simples envolvem apenas alguns músculos restritos a uma parte específica do corpo. A Síndrome de Tourette é um distúrbio neuropsiquiátrico hereditário com início na infância, caracterizado por múltiplos tiques motores e pelo menos um tique vocal.

[301] A Síndrome das Pernas Inquietas é um distúrbio neurológico sensório-motor caracterizado por um desejo irresistível de mover as pernas quando em repouso.

[302] A síndrome da pessoa rígida é um distúrbio progressivo do movimento caracterizado por espasmos dolorosos involuntários e rigidez dos músculos, geralmente envolvendo a parte inferior das costas e pernas. Geralmente ocorre marcha de pernas rígidas com hiperlordose lombar exagerada. Anormalidade característica nos registros EMG com atividade da unidade motora contínua dos músculos axiais paravertebrais é tipicamente observada. As variantes incluem a “síndrome do membro rígido”, que produz rigidez focal que geralmente afeta pernas e pés distais.

[303] Os distúrbios da marcha se referem a uma anormalidade na maneira ou estilo de andar, que resulta de alterações neuromusculares, artríticas ou outras alterações do corpo. A marcha é classificada de acordo com o sistema responsável pela locomoção anormal e inclui marcha hemiplégica, marcha diplégica, marcha neuropática, marcha miopática, marcha parkinsoniana, marcha coreiforme, marcha atáxica e marcha sensorial. ANESTESIA/SEDAÇÃO

[304] A anestesia é um estado farmacologicamente induzido e reversível de amnésia, analgesia, perda de responsividade, perda dos reflexos do músculo esquelético, diminuição da resposta ao estresse ou todos estes simultaneamente. Esses efeitos podem ser obtidos a partir de um único medicamento, que sozinho fornece a combinação correta de efeitos ou, ocasionalmente, com uma combinação de medicamentos (por exemplo, hipnóticos, sedativos, paralíticos, analgésicos) para obter combinações de resultados muito específicas. A anestesia permite que os pacientes sejam submetidos a cirurgias e outros procedimentos sem a angústia e a dor que, de outra forma, sentiriam.

[305] Sedação é a redução da irritabilidade ou agitação pela administração de um agente farmacológico, geralmente para facilitar um procedimento médico ou diagnóstico.

[306] A sedação e a analgesia incluem um continuum de estados de consciência que vão desde uma sedação mínima (ansiólise) até a anestesia geral.

[307] A sedação mínima também é conhecida como ansiólise. A sedação mínima é um estado induzido por fármacos durante o qual o paciente responde normalmente a comandos verbais. A função cognitiva e a coordenação podem ser prejudicadas. As funções ventilatórias e cardiovasculares normalmente não são afetadas.

[308] Sedação/analgesia moderada (sedação consciente) é uma depressão da consciência induzida por fármacos, durante a qual o paciente responde propositalmente ao comando verbal, sozinho ou acompanhado de leve estimulação tátil. Geralmente, nenhuma intervenção é necessária para manter as vias aéreas desobstruídas. A ventilação espontânea é normalmente adequada. A função cardiovascular geralmente é mantida.

[309] Sedação/analgesia profunda é uma depressão da consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente não pode ser facilmente despertado, mas responde propositalmente (não uma retirada reflexa de um estímulo doloroso) após estimulação repetida ou dolorosa. A função ventilatória independente pode ser prejudicada e o paciente pode precisar de assistência para manter as vias aéreas patentes. A ventilação espontânea pode ser inadequada. A função cardiovascular geralmente é mantida.

[310] A anestesia geral é uma perda de consciência induzida por fármacos, durante a qual o paciente não se desperta, mesmo a estímulos dolorosos. A capacidade de manter a função ventilatória independente é frequentemente prejudicada e a assistência é frequentemente necessária para manter as vias aéreas patentes. Ventilação com pressão positiva pode ser necessária devido a depressão espontâneo ventilação ou depressão induzida por fármacos da função neuromuscular. A função cardiovascular pode ser prejudicada.

[311] A sedação na unidade de terapia intensiva (UTI) permite deprimir a consciência do paciente sobre o meio ambiente e reduzir sua resposta aos estímulos externos. Pode desempenhar um papel no cuidado do paciente crítico e abrange um amplo espectro de controle dos sintomas que variará entre os pacientes e entre os indivíduos ao longo do curso de suas doenças. Sedação intensa em cuidados intensivos tem sido usada para facilitar a tolerância do tubo endotraqueal e a sincronização do ventilador, geralmente com agentes bloqueadores neuromusculares.

[312] Em algumas modalidades, a sedação (por exemplo, sedação de longo prazo, sedação contínua) é induzida e mantida na UTI por um período de tempo prolongado (por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses). Os agentes de sedação de longo prazo podem ter ação de longa duração. Os agentes sedativos na UTI podem ter meia-vida de eliminação curta.

[313] Sedação e analgesia processual, também conhecida como sedação consciente, é uma técnica de administração de sedativos ou dissociativos com ou sem analgésicos para induzir um estado que permite a um sujeito tolerar procedimentos desagradáveis enquanto mantém a função cardiorrespiratória.

EXEMPLOS

[314] A fim de que a invenção descrita no presente documento possa ser mais totalmente compreendida, os exemplos a seguir são estabelecidos. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos no presente documento e não são interpretados de qualquer modo como limitantes em seu escopo.

MATERIAIS E MÉTODOS

[315] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis usando os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será observado que onde as condições de processo típicas ou preferenciais (isto é, temperaturas de reação, tempos, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que seja definido o contrário. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solvente particular usado, mas tais condições podem ser determinadas por um indivíduo versado na técnica pela otimização de rotina.

[316] Adicionalmente, conforme será evidente aos versados na técnica, os grupos protetores convencionais podem ser necessários para prevenir determinados grupos funcionais das reações indesejadas subjacentes. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcional particular assim como as condições adequadas para a proteção e desproteção são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, diversos grupos protetores, e sua introdução e remoção, são descritos em TW Greene e PGM Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, New York, 1991, e referências citadas no mesmo.

[317] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser isolados e purificados por procedimentos padrão conhecidos. Esses procedimentos incluem (mas não estão limitados a) recristalização, cromatografia em coluna, HPLC ou cromatografia de fluido supercrítico (SFC). Os esquemas a seguir são apresentados com detalhes quanto à preparação de oxisteróis representativos que foram listados no presente documento. Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou disponíveis comercialmente por um versado na técnica de síntese orgânica. Colunas quirais exemplificativas disponíveis para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros fornecidas no presente documento incluem, mas não estão limitadas a, CHIRALPAK ® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD- H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.

[318] RMN de 1H relatado no presente documento (por exemplo, para a região entre δ (ppm) de cerca de 0,5 a cerca de 4 ppm) será entendido como uma interpretação exemplificativa do espectro de RMN (por exemplo, integrações de pico exemplificativos) de um composto. Método geral exemplificativo para HPLC preparativa: Coluna: Waters RBridge prep 10 µm C18, 19 * 250 mm. Fase móvel: acetonitrila, água (NH4HCO3) (30 l de água, 24 g de NH 4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Taxa de fluxo: 25 ml/min.

[319] Método geral exemplificativo para HPLC analítica: Fase móvel: A:

água (NH4HCO3 a 10 mM), B: acetonitrila, Gradiente: 5%-95% B em 1,6 ou 2 min. Taxa de fluxo: 1,8 ou 2 ml/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 * 50 mm, 3,5 µm a 45 C.

[320] Método geral exemplificativo para HPLC prep.: Coluna Waters Xbridge 150 * 25 5u Água condicionada (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN Início B 85 Fim B 100 Tempo de gradiente (min) 6,5 100% B Tempo de retenção (min) 1 Taxa de fluxo (ml/min) 25 injeções 4).

[321] Método geral exemplificativo para SFC: coluna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 50 mm, 10 µm; Condição: NH3H2O a 0,1% ETOH; Início B: 25%, Fim B: 25%; Taxa de fluxo (ml/min): 200)

[322] Método geral exemplificativo para LCMS/LC ELSD: 30-90AB_2 min. Lcm. (Fase Móvel: 1,5 ml/4 l de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 l de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em um taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50 oC; Ionização de MS: ESI; Detector: PDA&ELSD)

[323] Abreviaturas: PE: éter de petróleo; EtOAc: acetato de etila; THF: tetra-hidrofurano; PCC: clorocromato de piridínio; TLC: cromatografia em camada fina; PCC: clorocromato de piridínio; t-BuOK: terc-butóxido de potássio; 9-BBN: 9- borabiciclo [3.3.1]nonano; Pd (t-Bu3P)2: bis (tri-terc-butilfosfina)paládio(0); AcCl: cloreto de acetila; i-PrMgCl: Cloreto de isopropilmagnésio; TBSCl: terc- Butil(cloro)dimetilsilano; (i-PrO)4Ti: tetraisopropóxido de titânio; BHT: 2,6-di-t-butil- 4-metilfenóxido; Me: metila; i-Pr: iso-propila; t-Bu: terc-butila; Ph: fenila; Et: etila; Bz: benzoíla; BzCl: cloreto de benzoíla; CsF: fluoreto de césio; DCC: diciclo- hexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMF: N,N-dimetilformamida; DMAP: 4- dimetilaminopiridina; DMSO: dimetilsulfóxido; DMP: Periodinano de Dess-Martin; EtMgBr: brometo de etilmagnésio; EtOAc: acetato de etila; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonila. Py: piridina; TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio; THF: tetra-hidrofurano; TBS: t-butildimetilsilila; TMS: trimetilsilila; TMSCF3: (Trifluorometil) trimetilsilano; Ts: p-toluenossulfonila; Bu: butila; Ti(OiPr)4: tetraisopropoxititânio; LAH: Hidreto de alumínio e lítio; LDA: di-isopropilamida de lítio; LiOH.H2O: hidratos de hidróxido de lítio; MAD: bis(2,6-di-t-butil-4- metilfenóxido) de metila alumínio; MeCN: acetonitrila; NBS: N-bromossuccinimida;

Na2SO4: sulfato de sódio; Na2S2O3: tiossulfato de sódio; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; Boc: t-butoxicarbonila; MTBE: éter metila terc-butílico; K-selectride: Tri(s- butil) boro-hidreto de potássio; 9-BBNdimer: 9-borabiciclo(3.3.1)nonano(dímero). EXEMPLO 1: SÍNTESE DE 1-((3R, 5R, 8S, 9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-HIDROXI-3,13-DIMETIL-HEXADECAIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTREN-17-IL)ETANO-1-ONA (A9)

SÍNTESE DE A2

A uma suspensão de MePPh3 Br (145 g, 408 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado t-BuOK (45,7 g, 408 mmol) a 15 ºC.

Após agitação a 45 ºC por 0,5 hora, uma solução de A1 (CAS no 5696-44-6) (80 g, 204 mmol) em THF (200 ml) foi adicionada a 45 ºC e a mistura de reação foi agitada a 45 ºC por 1 h.

A mistura foi diluída com PE (300 ml) e depois filtrada.

O filtrado foi concentrado para gerar um óleo (200 g). Após agitação do produto com PE (1 l) durante 16 horas, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para gerar o produto A2 como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 6,30 (dd, J = 11,2, 17,6 Hz, 1H), 5,15-4,96 (m, 2H), 3,94-3,81 (m, 8H), 2,02-1,73 (m, 7H), 1,58- 1,35 (m, 13H), 1,22-1,14 (m, 2H), 0,81 (s, 3H). SÍNTESE DE A3

A uma solução de Et 2 Zn (30,5 ml, 1M em hexano) em DCM (50 ml) a 0 ºC foi adicionado por gotejamento CF 3 COOH (3,47 g, 30,4 mmol) (em DCM 5 ml) ao longo de um período de 1 h sob atmosfera de N2, então, adicionou-se à mistura por gotejamento CH2I2 (8,16 g, 30,5 mmol) (em DCM 5 ml) ao longo de um período de 15 min.

Após a adição, A2 (4 g, 10,2 mmol) (em DCM 5 ml) foi adicionado à mistura de reação e agitado a 0 ºC por 3 horas, em seguida, agitado a 25 ºC por 16 horas.

A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de NH4Cl aquoso saturado (80 ml), a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 60 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar A3 (4,5 g) como um óleo. (Com base em RMN de H, restou cerca de 40% do material de partida.) SÍNTESE DE A4 E A5

A uma solução de A3 (4,5 g) em THF (25 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (12 ml, 2 M aq.), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC por 16 horas.

Adicionou-se à mistura de reação NaHCO3 saturado (50 ml) até pH ~ 8, e extraiu- se com EtOAc (2 x 80 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada.

O resíduo foi purificado por coluna flash (0 ~ 10% de EtOAc em PE) para gerar A5 (1,1 g). Purificação por SFC (coluna: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 50 mm, 10 µm; Condição: NH3H2O a 0,1% ETOH; Início B: 25%, Fim B: 25%; Taxa de fluxo (ml/min): 200) gerou A4 (550 mg, 29,1%) e A5 (420 mg) ambos como óleos.

A4: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ H 2,73-2,61 (m, 1H), 2,47 (dd, J = 8,8, 19,2 Hz, 1H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,17-1,85 (m, 8H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,47-1,39 (m, 1H), 1,36-1,22 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), 0,90-0,84 (m, 1H), 0,54- 0,40 (m, 2H), 0,34-0,25 (m, 1H), 0,12-0,04 (m, 1H). SÍNTESE DE A6

A uma solução de BHT (2,22 g, 10,08 mmol) em tolueno (6 ml) sob nitrogênio a 0 ºC foi adicionado AlMe 3 (2,6 ml, 2 M em tolueno) por gotejamento.

A mistura foi agitada a 25 ºC durante 1 h.

A mistura de reação foi usada diretamente como uma solução de MAD para a próxima etapa sem monitoramento e purificação adicional.

À solução MAD (5,04 mmol) foi adicionada uma solução de A4 (530 mg, 1,68 mmol) em DCM (5 ml) por gotejamento a -70 oC.

Após agitação a -70 oC durante 1 h sob N2, MeMgBr (1,7 ml, 5,1 mmol, 3M em éter etílico) foi adicionado por gotejamento a -70 oC.

A solução resultante foi agitada a -70 oC por mais 3 horas.

A mistura de reação foi vertida em ácido cítrico aquoso saturado (100 ml) a menos de 10 oC e extraída com EtOAc (2 x 80 ml). A camada orgânica combinada foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada.

O resíduo foi purificado por coluna flash (0 ~ 20% de EtOAc em PE) para gerar A6 (480 mg, 86,4%) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ H 2,44 (dd, J = 8,2, 19,2 Hz, 1H), 2,14-1,88 (m, 4H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 5H), 1,48-1,33 (m, 4H), 1,31-1,21 (m, 6H), 1,19 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,56-0,33 (m, 3H), 0,30-0,20 (m, 1H), 0,10-0,00 (m, 1H). Rt de LCMS = 0,980 min em 2 min cromatografia, 30-90AB_2 min.

Lcm.

(Fase Móvel: 1,5 ml/4 l de TFA em água (solvente A) e 0,75 ml/4 l de TFA em acetonitrila (solvente B), usando o gradiente de eluição 30%-90% (solvente B) ao longo de 0,9 minuto e mantendo a 90% por 0,6 minuto em um taxa de fluxo de 1,2 ml/min; Coluna: Xtimate C18 2,1*30 mm, 3 µm; Comprimento de onda: UV 220 nm; Temperatura da coluna: 50 oC; Ionização de MS: ESI; Detector: PDA e ELSD), LC- ELSD pureza de 99%; MS ESI calculado para C22H33O [M-H2O+H]+ 313,2, encontrado 313,2. SÍNTESE DE A7

A uma mistura de EtPPh3Br (1,52 g, 4,11 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado t-BuOK (461 mg, 4,11 mmol) a 25 ºC sob N2. A mistura resultante foi agitada a 50 ºC por 30 min.

A6 (455 mg, 1,37 mmol) foi adicionado abaixo de 40 ºC.

A mistura de reação foi agitada a 40 ºC durante 3 horas para gerar uma suspensão.

A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (150 ml) a 25 ºC.

A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada.

O resíduo foi purificado por coluna flash (0 ~ 10% de EtOAc em PE) para gerar A7 (320 mg, 68,2%) como um óleo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δH 5,16-5,07 (m, 1H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,68- 1,61 (m, 5H), 1,54-1,40 (m, 6H), 1,38-1,14 (m, 12H), 0,93- 0,79 (m, 4H), 0,53-0,33 (m, 3H), 0,29-0,16 (m, 1H), 0,09-0,04 (m, 1H). SÍNTESE DE A8

Uma solução de A7 (300 mg, 0,88 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado dímero 9-BBN (427 mg, 1,75 mmol) e agitada a 45 ºC durante 14 horas.

À mistura resultante foi adicionado etanol (2 ml) a 15 ºC, seguido por NaOH aquoso (1,75 ml, 5,0 M, 8,75 mmol) a 0 ºC.

Peróxido de hidrogênio (1 ml, 10 M, 10 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 ºC.

A mistura de reação foi agitada a 78 °C por 1 hora.

A mistura foi resfriada até 15 ºC.

A mistura foi adicionada à água (10 ml). Na2S2O3 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado e verificado por papel de teste de amido-iodeto de potássio para confirmar que o excesso de H2O2 foi destruído (não mudou para azul). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 40 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada.

O resíduo foi purificado por coluna flash (10 ~ 35% de EtOAc em PE) para gerar isômero 1 (150 mg) e isômero 2 (80 mg) ambos como sólidos.

Isômero 1: RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δH 3,76-3,63 (m, 1H), 2,02-1,82 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,53-1,32 (m, 9H), 1,31- 1,09 (m, 15H), 0,67 (s, 3H), 0,52-0,33 (m, 3H), 0,28 0,19 (m, 1H), 0,08-0,03 (m, 1H). Isômero 2: RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δH 3,79-3,66 (m, 1H), 2,07-1,81 (m, 5H), 1,71-1,59 (m, 4H), 1,50-1,33 (m, 6H), 1,32- 1,10 (m, 16H), 0,77 (s, 3H), 0,51-0,33 (m, 3H), 0,27-0,19 (m, 1H), 0,07-0,02 (m, 1H). SÍNTESE DE A9

A uma solução de A8 (80 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado DMP (188 mg, 0,44 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 6 horas.

A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (80 ml) e Na2S 2O3 saturado (30 ml) e extraiu-se com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica foi submetida à secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada.

O resíduo foi purificado por coluna flash (10 ~ 30% de EtOAc em PE) para gerar A9 como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δ H 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-1,90 (m, 3H), 1,72 -1,57 (m, 5H), 1,53-1,35 (m, 6H), 1,33-1,11 (m, 11H), 0,62 (s, 3H), 0,53-0,35 (m, 3H), 0,28-0,20 (m, 1H), 0,07-0,01 (m, 1H); LC-ELSD pureza de 99%; MS ESI calculado para C24H37O [M-H2O+H]+ 341,3, encontrado 341,3. EXEMPLO 2: SÍNTESE DE 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-HIDROXI-3,13-DIMETIL-HEXADECA-HIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTRENO-17-IL)-2-OXOETIL)-1H-PIRAZOL-4- CARBONITRILA (A11)

SÍNTESE DE A10

A uma solução de A9 (60 mg, 0,17 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado HBr (6,75 mg, 0,03 mmol, 40% em água) e Br 2 (32 mg, 0,2 mmol) a 25 ºC.

A mistura foi agitada a 25 °C por 2 horas.

A mistura foi arrefecida bruscamente por NaHCO3 aquoso e saturado (10 ml), tratada com água (30 ml), extraiu-se com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca em Na2SO4, anidro, filtrada e concentrada para gerar A10 (65 mg) como um óleo e utilizado diretamente para a próxima etapa.

SÍNTESE DE A11

A uma solução de A10 (65 mg, 0,15 mmol) em acetona (2 ml) foram adicionados K2CO3 (61,5 mg, 0,45 mmol) e 1H -pirazol-4-carbonitrila (20,7 mg, 0,22 mmol), a mistura de reação foi agitada a 25 ºC durante 14 horas.

Adicionou-se à mistura água (20 ml) e extraiu-se com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada.

O resíduo foi purificado por coluna flash (20 ~ 50% de EtOAc em PE) para gerar A11 (15 mg, 22,4%) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,06-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 3H), 1,81-1,63 (m, 4H), 1,54-1,37 (m, 5H), 1,32-1,18 (m, 12H), 0,92-0,78 (m, 1H), 0,68 (s, 3H), 0,54- 0,35 (m, 3H), 0,29-0,21 (m, 1H), 0,07-0,01 (m, 1H); LC-ELSD pureza de 99%; MS ESI calculado para C28H39N3O2Na [M+Na]+ 472,3, encontrado 472,3. EXEMPLO 4: SÍNTESE DE 1-((3R, 5R, 8S, 9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-(ETOXIMETIL)-3-HIDROXI-13-METIL-HEXADECA-HIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTREN-17-IL)ETANO-1-ONA, 4.12

SÍNTESE DE 4.2 A uma solução de 4.1 (50 g, 165 mmol) em THF (500 ml) adicionou-se Pd-C (úmido, 10%, 5 g) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes.

A mistura foi agitada sob H2 (103 kPa (15 psi)) a 25 oC durante 16 horas para gerar uma suspensão.

A mistura de reação foi filtrada através de bloco de Celite e lavada com THF (3 x 200 ml). O filtrado foi concentrado para gerar

4.2 (40 g) como um sólido. O sólido foi misturado com os outros 5 lotes (de 5*50 g de 4.1) em acetona (150 ml) e foi agitado a 25 ºC por 1 h. A mistura foi filtrada para gerar 4.2 (180 g) como um sólido. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,94 (dd, J = 4,8, 10,8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 5,6, 10,8 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 14,4 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 8,8, 19,6 Hz, 1H), 2,39- 2,23 (m, 3H), 2,12-1,80 (m, 8H), 1,69-1,19 (m, 10H), 0,86 (s, 3H) SÍNTESE DE 4.3 A uma solução de 4.2 (180 g, 591 mmol) em tolueno (1500 ml) foram adicionados cloridrato de piridina (13,5 g, 118 mmol) e etano-1,2-diol (183 g, 2955 mmol). A mistura foi agitada a 140 oC durante 48 horas. A mistura foi resfriada até 25 oC. Em seguida, adicionou-se à mistura água (1000 ml) e, em seguida, extraiu- se com EtOAc (3 x 1000 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 1000 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar 4.3 (180 g, 460 mmol) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,95-3,79 (m, 10H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,78- 1,64 (m, 5H), 1,56-1,36 (m, 10H), 1,30- 1,03 (m, 5H), 0,82 (s, 3H) SÍNTESE DE 4.4 A uma solução de 4,3 (100 g, 254 mmol) em DCM (1000 ml) foram adicionados gel de sílica (82 g) e PCC(81,9 g, 381 mmol) em porções a 25 oC. A mistura foi agitada a 25 oC durante 1 h. A mistura foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com DCM (3 x 200 ml). O filtrado combinado foi concentrado para gerar o produto 4,4 (100 g, 254 mmol) como um óleo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 9,57 (s, 1H), 3,96-3,84 (m, 8H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,84-1,46 (m, 20H), 0,91 (s, 3H) SÍNTESE DE 4.5 A uma solução de t-BuOK (86,1 g, 768 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado PPh3MeBr (274 g, 768 mmol) a 25 oC. Após agitação a 50 oC por 0,5 h, uma solução de 4.4 (100 g, 256 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada à mistura de reação a 50 oC. Após agitação durante 12 horas a 50 oC, a mistura foi vertida em água (1000 ml) e extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 500 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo (100 g). O sólido foi triturado a partir de MTBE (500 ml) a 25 oC para gerar 4.5 (90 g) como um óleo.

O óleo foi triturado novamente a partir de MTBE (500 ml) a 25 oC para gerar 4.5 (80 g) como um óleo, que foi purificado por coluna flash (0 ~ 10% de EtOAc em PE) para gerar 4.5 (30 g, 38 %) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δ H 6,30 (dd, J = 11,2, 17,6 Hz, 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 3,94-3,83 (m, 8H), 2,01-1,76 (m, 6H), 1,54-1,36 (m, 12H), 1,27-1,15 (m, 4H), 0,81 (s, 3H) SÍNTESE DE 4.6 A uma solução de Et2Zn (46,2 ml, 1M em hexano) em DCM (250 ml) a 0 ºC foi adicionado CF3COOH (4,38 g, 38,5 mmol) por gotejamento ao longo de um período de 1 h sob atmosfera de N2 seguido por CH2I2 (12,3 g, 46,2 mmol) por gotejamento ao longo de um período de 15 min, finalmente, em seguida, com 4,5 (6 g, 15,4 mmol) em DCM (50 ml). A mistura de reação foi agitada a 0 ºC por 1 h e, em seguida, agitada a 25 ºC por 12 h.

A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (150 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO 4 anidro, filtrada e concentrada para gerar 4.7 (6,0 g, 14,9 mmol) como um óleo, o qual foi utilizado no estado em que se encontra.

SÍNTESE DE 4.7 A uma solução de 4,6 (6,0 g, 14,9 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (14,9 ml, 29,8 mmol, 2 M). Após agitação a 25 ºC por 16 h, a mistura de reação foi ajustada para pH = 8 com NaHCO3 saturado (150 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada e depois purificada por coluna flash (0 ~ 30% de EtOAc em PE) para gerar 4.7 (1,8 g, 52 %) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 2,72-2,62 (m, 1H), 2,52-2,22 (m, 3H), 2,16- 2,06 (m, 4H), 2,01 -1,67 (m, 7H), 1,60- 1,29 (m, 8H), 0,92 (s, 3H), 0,55-0,36 (m, 2H), 0,34-0,25 (m, 1H), 0,12 -0,02 (m, 1H) SÍNTESE DE 4.8 A uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfônio (2,42 g, 11,9 mmol) em DMSO (10 ml) e THF (5 ml) foi adicionado NaH (475 mg, 11,9 mmol, 60% em óleo)

a 0 ºC durante 1,0 h sob N2. À mistura foi adicionada uma solução de 4.7 (2,5 g, 7,9 mmol) em DMSO (5 ml) a 0 ºC. Após agitação a 25 ºC por 6 h, a reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 ml), salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 4.8 (2,5 g, 7,6 mmol) como um óleo, que foi usado no estado em que se encontra. SÍNTESE DE 4.9A E 4.9B A EtOH anidro (10 ml) foi adicionado Na (874 mg, 38,0 mmol) a 25 ºC em três poções. Após agitação a 75 ºC por 1 h, a solução de etoxissódio foi adicionada

4.8 (2,5 g, 7,6 mmol) em EtOH anidro (20 ml) a 75 ºC. Após agitação a 75 ºC por 4 h, a reação foi diluída com água (50 ml) e, em seguida, concentrada para remover a maior parte do solvente. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0 ~ 30% de EtOAc em PE) para gerar 4.9a (950 mg,% de> 99 (por RMN de 1H, Rf = 0,3, PE/EtOAc = 3/1) e 4.9b (750 mg,% de> 99 (por RMN de 1H), Rf = 0,55, PE/EtOAc = 3/1) ambos como óleos.

4.9a (50 mg) foi ainda purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 μm, gradiente: 50-80% B (água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN, taxa de fluxo: 25 ml/min) para produzir 4.9a (10 mg, 20%) como um sólido.

4.9b (50 mg) foi ainda purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 μm, gradiente: 60-90% B (água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN, taxa de fluxo: 25 ml/min) para produzir 4.9b (12 mg, 24%) como um sólido. 4,9a: RMN de 1H(400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 8,8, 24,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,44 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,14-1,59 (m, 9H), 1,55-1,24 (m, 12H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,47-0,36 (m, 3H), 0,29- 0,21 (m, 1H), 0,06--0,03 (m, 1H) LC-ELSD/MS Pureza de 99%, MS ESI calculado para C24H37O2 [M-H2O+H]+ 357,2, encontrado 357,2.

4.9B: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 8,8, 12,8 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,13-1,61 (m, 9H), 1,56-1,08 (m, 16H), 0,95-0,85 (m, 4H), 0,47-0,34 (m, 2H), 0,29-0,17 (m, 2H)

LC-ELSD/MS Pureza de 99%, MS ESI calculado para C24H37O2 [M-H2O+H]+ 357,3, encontrado 357,3. SÍNTESE DE 4.10 A uma solução de t-BuOK (1,33 g, 11,9 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado brometo de etiltrifenilfosfônio (4,41 g, 11,9 mmol) a 25 oC.

Após agitação por 0,5 h a 40 oC, uma solução de 4.9a (900 mg, 2,4 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à reação a 40 oC.

Após agitação durante 16 horas a 40 oC, a mistura foi vertida em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um resíduo, que foi purificado por coluna flash (0 ~ 30% de EtOAc em PE) para gerar 4.10 (300 mg, 32%) como um óleo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 5,14-5,09 (m, 1H), 3,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,6, 15,2 Hz, 2H), 2,40-2,16 (m, 4H), 2,01-1,82 (m, 3H), 1,68-1,45 (m, 16H), 1,30-1,10 (m, 6H), 0,88 (s, 3H), 0,45-0,30 (m, 3H), 0,28 -0,17 (m, 1H), 0,02-- 0,08 (m, 1H) SÍNTESE DE 4.11 A uma solução de 4.10 (800 mg, 2,1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado 9-BBN dímero (2,01 g, 8,24 mmol) a 25 ºC.

A mistura foi, então, agitada a 40 ºC durante 16 horas para gerar uma solução.

Após resfriamento até 0 ºC, a mistura foi diluída com etanol (1,89 g, 41,2 mmol) e, então, NaOH (8,24 ml, 41,2 mmol, 5 M,) muito lentamente.

Depois de a adição estar completa, H2O2 (4 ml, 39,7 mmol, 30%) foi lentamente adicionado e a temperatura interna foi mantida abaixo de 25 ºC.

Após agitação a 75 ºC por 1 h, Na2S2O3 aquoso saturado (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 ºC por mais 1 hora.

A reação foi verificada por papel de teste de iodeto-amido de potássio para confirmar que o excesso de H2O2 foi destruído.

A mistura foi resfriada e adicionada água (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo.

O resíduo (800 mg) foi purificado por coluna flash (0 ~ 30% de EtOAc em PE) para gerar 4.11 (400 mg, 50%) como um óleo.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,72-3,65 (m, 1H), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,6, 24,0 Hz, 2H), 2,00-1,83 (m, 7H), 1,69-1,32 (m, 15H), 1,28-1,11 (m, 9H), 0,66 (s, 3H), 0,44-0,30 (m, 3H), 0,27-0,17 (m, 1H), 0,02 -0,09 (m, 1H)

SÍNTESE DE 4.12 A uma solução de 4.11 (200 mg, 0,5 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (419 mg, 0,9884 mmol) em porções.

Após agitação a 25 oC durante 0,5 h, a mistura foi arrefecida bruscamente com NaHCO 3 (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo.

O resíduo (190 mg) foi purificado por coluna flash (0 ~ 50% de EtOAc em PE) para gerar 4,12 (180 mg, 95%) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 8,8, 23,2 Hz, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,55 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,11 (m, 4H), 2,03-1,86 (m, 3H), 1,74-1,59 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 7H), 1,29-1,13 (m, 9H), 0,62 (s, 3H), 0,47-0,31 (m, 3H), 0,28-0,18 (m, 1H), 0,04--0,07 (m, 1H); LC-ELSD/MS Pureza de 98%, MS ESI calculado para C26H41O2 [M-H2O+H]+ 385,3, encontrado 385,3. EXEMPLO 5: SÍNTESE DE 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-(ETOXIMETIL)-3-HIDROXI-13-METIL-HEXADECAIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTREN-17-IL)-2-OXOETIL)-1H-PIRAZOL-4- CARBONITRILA, 5,2

A uma solução de 4.12 (60 mg, 0,15 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado HBr (6,5 mg, 0,03 mmol, 40% em água) e Br2 (26,1 mg, 0,16 mmol) a 25 ºC.

Após agitação a 25 ºC durante 2 h, a mistura foi arrefecida bruscamente por NaHCO3 aquoso saturado (30 ml) e água (30 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 5.1 (70 mg, 0,15 mmol) como um óleo, o qual foi utilizado diretamente para o próxima etapa sem purificação adicional.

SÍNTESE DE 5.2 A uma solução de 5.1 (70 mg, 0,15 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionada

1H-pirazol-4-carbonitrila (20,2 mg, 0,22 mmol), seguido por K2CO3 (40,1 mg, 0,29 mmol). Após agitação a 50 o C durante 2 h, a mistura foi diluída com água (30 ml) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um resíduo.

O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparatória (coluna: Waters Xbridge 150*25 5 μm, gradiente: 60-90% B (água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN, taxa de fluxo: 25 ml/min) para produzir 5.2 (17 mg, 24%) como um sólido.

RMN de 1H(400 MHz, CDCl3) δH 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 18,0, 51,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 9,2, 22,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,61 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,26-1,74 (m, 6H), 1,65-1,42 (m, 9H), 1,37-1,17 (m, 10H), 0,67 (s, 3H), 0,47-0,32 (m, 3H), 0,29-0,19 (m, 1H), 0,05--0,04 (m, 1H); LC-ELSD/MS Pureza de 97%, MS ESI calculado para C30H42N3O2 [M-H2O+H]+ 476,3, encontrado 476,3. EXEMPLO 6: SÍNTESE DE 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-(ETOXIMETIL)-3-HIDROXI-13-METIL-HEXADECAIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTREN-17-IL)-2-OXOETIL)-1H-PIRAZOL-3- CARBONITRILA, 6

A uma solução de 5.1 (110 mg, 0,23 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionada 1H-pirazol-5-carbonitrila (31,8 mg, 0,34 mmol) e K2CO3 (63,1 mg, 0,46 mmol). Após agitação a 50 oC durante 2 h, a mistura foi adicionada a água saturada (50 ml) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um resíduo.

O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparatória (coluna: Xtimate C18 150*25mm*5 μm, gradiente: 65-95% B (água (NH4HCO3 a 10 mM)- ACN, taxa de fluxo: 30 ml/min) para produzir 6 (28 mg, 25%) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δH 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, J = 18,0, 53,2 Hz, 2H), 3,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35 (dd, J = 9,2,

22,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-1,88 (m, 4H), 1,79-1,59 (m, 6H), 1,52-1,18 (m, 15H), 0,68 (s, 3H), 0,48-0,34 (m, 3H), 0,31-0,20 (m, 1H), 0,06-- 0,07 (m, 1 H); A estrutura foi confirmada por HMBC(H1 mostrou sinal óbvio com C4); LC-ELSD/MS Pureza de 99%, MS ESI calculado para C30H42N3O2 [M-H2O+H]+ 476,3, encontrado 476,3. EXEMPLO 7: SÍNTESE DE 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-HIDROXI-3-(METOXIMETIL)-13-METIL-HEXADECAIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTRENO-17-IL)ETAN-1-ONA, 7.4 SÍNTESE DE 7.1A E 7.1B A MeOH anidro (10 ml) foi adicionado Na (979 mg, 42,6 mmol) a 25 ºC em três poções. A mistura de reação foi agitada a 65 ºC durante 1 h. A uma solução de metilato de sódio foi adicionado 4.8 (2,8 g, 8,5 mmol) em MeOH anidro (20 ml) a 65 ºC. Após agitação a 65 ºC por 4 h, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e, em seguida, concentrada para remover a maior parte do solvente. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0 ~ 10% de EtOAc em PE) para gerar 7.1a (900 mg, Rf = 0,2, PE/EtOAc = 3/1,% de> 99 (por RMN de 1H)) & 7.1b (900 mg, Rf = 0,35, PE/EtOAc = 3/1),% de> 99 (em RMN de1H)).

7.1a (100 mg) foi purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5 μm, gradiente: 58-88% B (água (NH 4 HCO 3 10 mM)-ACN, taxa de fluxo: 25 ml/min) para produzir 7.1a (24 mg, 24%) como um sólido.

7.1b (100 mg) foi purificado por HPLC prep (coluna: Waters Xbridge Prep

OBD C18 150*30 5 μm, gradiente: 58-88% B (água (NH 4 HCO 3 10 mM)-ACN, taxa de fluxo: 25 ml/min) para produzir 7.1b (25 mg, 25%) como um sólido.

7.1a: RMN de 1H(400 MHz, CDCl 3) δH 3,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,8, 23,2 Hz, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,44 (dd, J = 8,8, 19,2 Hz, 1H), 2,15-1,57 (m, 9H), 1,54-1,16 (m, 12H), 0,88 (s, 3H), 0,49-0,34 (m, 3H), 0,31-0,21 (m, 1H), 0,07-0,03 (m, 1 H); LC-ELSD/MS Pureza de 98%, MS ESI calculado para C23H35O2 [M-H2O+H]+ 343,3, encontrado 343,3.

7.1b: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,38 (s, 3H), 3,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,45 (dd, J = 8,4, 19,2 Hz, 1H), 2,13-1,60 (m, 9H), 1,55-1,10 (m, 13H), 0,89 (m, 4H), 0,48-0,32 (m, 2H), 0,29-0,16 (m, 2H); LC-ELSD/MS Pureza de 98%, MS ESI calculado para C23H35O2 [M-H2O+H]+ 343,3, encontrado 343,3. SÍNTESE DE 7.2 A uma solução de t-BuOK (1,23 g, 11,0 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado brometo de etiltrifenilfosfônio (4,08 g, 11,0 mmol) a 25 oC. Após agitação a 40 oC por 0,5 h, uma solução de 7.1a (800 mg, 2,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à reação a 40 oC. Após agitação a 40 oC durante 16 h, a mistura foi vertida em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um resíduo, que foi purificado por coluna flash (0 ~ 20% de EtOAc em PE) para gerar 7.2 (500 mg, 1,3 mmol) como um óleo. SÍNTESE DE 7.3 A uma solução de 7.2 (500 mg, 1,3 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado 9- BBN dímero (1,30 g, 5,4 mmol) a 25 ºC. A mistura foi agitada a 40 ºC durante 16 horas para gerar uma solução. Após resfriamento até 0 ºC, a mistura foi diluída com etanol (1,23 g, 26,8 mmol) e NaOH (5,36 ml, 26,8 mmol, 5 M) muito lentamente. Depois de a adição estar completa, H2O2 (2,7 ml, 26,8 mmol, 30%) foi lentamente adicionado e a temperatura interna foi mantida abaixo de 25 ºC. A solução resultante foi agitada a 75 ºC durante 1 hora. Na2S2O3 aquoso saturado (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 ºC por mais 1 hora. A reação foi verificada por papel de teste de iodeto-amido de potássio para confirmar que o excesso de H2O2 foi destruído. A mistura foi resfriada e adicionada água (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) e lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo.

O resíduo (500 mg) foi purificado por coluna flash (0 ~ 30% de EtOAc em PE) para gerar 7.3 (250 mg, 50%) como um óleo. 80 mg de 7.3 foram purificados por pré-HPLC （Coluna HT Highload C18 250*25 mm*5 µm ， Água condicionada (NH4HCO 3 a 10 mM)-ACN ， Início B 75 ， Fim B 95) para obter 7,3 (23 mg) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 4,25-4,15 (m, 1H), 3,40-3,27 (m, 5H), 2,07- 1,77 (m, 5H), 1,70-1,00 (m, 23H), 0,67 (m, 3H), 0,45-0,30 (m, 3H), 0,30-0,20 (m, 1H), 0,05 - (-0,05) (m, 1H). LC-ELSD/MS Pureza de 98%, MS ESI calculado para C25H41O [M-H2O+H]+ 373,3, encontrado 373,3. SÍNTESE DE 7.4 A uma solução de 7,3 (150 mg, 0,4 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (325 mg, 0,8 mmol) por gotejamento.

Após agitação a 25 oC durante 0,5 h, a mistura foi arrefecida bruscamente com solução de NaHCO 3 saturada (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 (2 x 50 ml), salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo.

O resíduo (140 mg) foi purificado por coluna flash (0 ~ 50% de EtOAc em PE) para gerar 7,4 (120 mg, 86%) como um sólido.

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δH 3,38 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 9,2, 22,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,54 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,32-2,11 (m, 5H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,70- 1,63 (m, 4H), 1,51-1,37 (m, 7H), 1,28-1,16 (m, 6H), 0,62 (s, 3H), 0,46-0,32 (m, 3H), 0,28-0,19 (m, 1H), 0,04--0,06 (m, 1H) LC-ELSD/MS Pureza de 98%, MS ESI calculado para C25H39O2 [M-H2O+H]+ 371,3, encontrado 371,3. EXEMPLO 8: SÍNTESE DE 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- CICLOPROPIL-3-HIDROXI-3-(METOXIMETIL)-13-METIL-HEXADECAIDRO-1H- CICLOPENTA[A]FENANTREN-17-IL)-2-OXOETIL)-1H-PIRAZOL-4- CARBONITRILA (8.2B)

SÍNTESE DE 8.1 A uma solução de 7.4 (100 mg, 0,3 mmol) em MeOH (10 ml) foram adicionados HBr (10,4 mg, 0,05 mmol, 40% em água) e Br 2 (45,2 mg, 0,3 mmol) a 25 ºC. Após agitação a 25 ºC durante 2 h, a mistura foi arrefecida bruscamente por solução de NaHCO3 aquosa saturada (30 ml) e água (30 ml), e depois extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 8.1 (120 mg, 0,3 mmol) como um óleo, o qual foi utilizado diretamente para o próxima etapa sem purificação adicional. SÍNTESE DE 8.2B A uma solução de 8.1 (120 mg, 0,3 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionada 1H-pirazol-4-carbonitrila (35,8 mg, 0,4 mmol), seguido por K2CO3 (70,9 mg, 0,5 mmol). Após agitação a 50 o C durante 12 h, a mistura foi diluída com água (30 ml) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até se obter um resíduo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparatória (coluna: Waters Xbridge 150*25 5 μm, gradiente: 60-90% B (água (NH4HCO3 a 10 mM)-ACN, taxa de fluxo: 25 ml/min) para produzir 8.2b (35 mg, 28%) como um sólido.

8.2b: RMN de 1H (400 MHz, CDCl 3) δH 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 18,0, 51,6 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 8,8, 22,0 Hz, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,08-1,65 (m, 8H), 1,53-1,16 (m, 13H), 0,68 (s, 3H), 0,47- 0,34 (m, 3H), 0,28-0,19 (m, 1H), 0,05--0,03 (m, 1H). A estrutura foi confirmada por RMN 2D (H18 mostrou sinal óbvio com H20, H18 mostrou sinal fraco com H17); LC-ELSD/MS Pureza de 99%, 100% com base em RMN de H; MS ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480,3, encontrado 480,3. EXEMPLO 9:

INIBIÇÃO DE ESTEROIDE DA LIGAÇÃO DE TBPS

Ensaios de ligação de [35S]-t-butilbiciclofosforotionato (TBPS), usando membranas corticais de cérebro de rato na presença de GABA de 5 mM foram descritos (Gee et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson et al, Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H et al., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189-194).

[324] Resumidamente, os córtices são rapidamente removidos após a decapitação de ratos Sprague-Dawley anestesiados com dióxido de carbono (200- 250 g). Os córtices são homogeneizados em 10 volumes de sacarose a 0,32 M gelada usando um homogeneizador de vidro/teflon e centrifugados a 1500 x g por 10 min a 4 oC. Os sobrenadantes resultantes são centrifugados a 10.000 x g por 20 min a 4 oC para obter os péletes P2. Os péletes P2 são ressuspensos em tampão de NaCl a 200 mM/fosfato de Na-K a 50 mM com pH 7,4 e centrifugados a 10000 x g por 10 min a 4 oC. Este procedimento de lavagem é repetido duas vezes e os péletes são ressuspensos em 10 volumes de tampão. Alíquotas (100 ml) das suspensões de membrana são incubadas com [35S]-TBPS a 3 nM e alíquotas de 5 ml do fármaco de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO) (0,5% final) na presença de GABA a 5 mM. A incubação é levada a um volume final de 1,0 ml com tampão. A ligação não específica é determinada na presença de TBPS não marcado a 2 mM e está na faixa de 15 a 25%. Após uma incubação de 90 min à temperatura ambiente, os ensaios são terminados por filtração através de filtros de fibra de vidro (Schleicher e Schuell nº 32) usando um coletor de células (Brandel) e enxaguados três vezes com tampão gelado. A radioatividade ligada ao filtro é medida por espectrometria de cintilação líquida. O ajuste da curva não linear dos dados gerais para cada fármaco em média para cada concentração é feito usando Prism (GraphPad). Os dados são ajustados a um modelo de inibição parcial em vez de total se a soma dos quadrados for significativamente menor pelo teste F. Da mesma forma, os dados são ajustados a um modelo de inibição de dois componentes em vez de um componente se a soma dos quadrados for significativamente menor pelo teste F. A concentração do composto de teste produzindo 50% de inibição (IC50) da ligação específica e a extensão máxima de inibição (Imax) são determinadas para os experimentos individuais com o mesmo modelo usado para os dados globais e, em seguida, as médias + SEM dos experimentos individuais são calculadas. A picrotoxina serve como controle positivo para esses estudos, pois demonstrou inibir fortemente a ligação de TBPS.

[325] Vários compostos são ou podem ser rastreados para determinar o seu potencial como moduladores da ligação de [35S]-TBPS in vitro. Esses ensaios são ou podem ser realizados de acordo com o acima

[326] Na Tabela 2 abaixo, A indica um IC50 de TBPS (µM) <0,1 µM, B indica um IC50 de TBPS (µM) de 0,1 µM a <1,0 µM, C indica um IC50 de TBPS (µM) de 1 µM a <10,0 µM, D significa ≥ 10 µM. TABELA 2.

Exemplo Intermediário ESTRUTURA IC50 1 A9 A 2 A11 A

Exemplo Intermediário ESTRUTURA IC50

4 4,12 A

5 5,2 A

6 6 A

7 7,4 A

Exemplo Intermediário ESTRUTURA IC50 8,2b 8,2b A

EQUIVALENTES E ESCOPO

[327] Nas reivindicações, artigos como “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais de um a menos que seja indicado o contrário ou evidente de outro modo a partir do contexto. As reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são considerados satisfeitos se um, mais de um ou todos os membros do grupo estiverem presentes, forem empregados ou, de outro modo, forem relevantes a um dado produto ou processo, a menos que indicado o contrário ou evidente, de outro modo, a partir do contexto. A invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente, é empregado ou, de outro modo, é relevante a um dado produto ou processo. A invenção inclui modalidades em que mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou, de outro modo, são relevantes a um dado produto ou processo.

[328] Ademais, a invenção abrange todas as variações, combinações e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que seja dependente de uma outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações que são dependentes da mesma reivindicação-base. Quando os elementos forem apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é divulgado, e qualquer elemento (ou elementos) pode ser removido do grupo. Deve-se compreender que, em geral, quando a invenção, ou os aspectos da invenção, for referida como compreendendo elementos e/ou recursos específicos, determinadas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente em elementos e/ou recursos. Com propósitos de simplicidade, aquelas modalidades não foram especificamente definidas in haec verba no presente documento. Nota-se, também, que os termos “que compreende” e “que contém” se destinam a abrir e permitir a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são dadas faixas, os pontos finais são incluídos. Ademais, a menos que seja indicado de outro modo ou evidente de outro modo a partir do contexto e da compreensão de um indivíduo com habilidade comum na técnica, os valores que são expressos como faixas podem supor qualquer valor específico dentro das faixas definidas em diferentes modalidades da invenção, à décima unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto claramente dite o contrário.

[329] Este pedido se refere a várias patentes, pedidos de patente publicados, artigos de jornal e outras publicações expedidas, todas as quais são incorporadas ao presente documento a título de referência. Se houver um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e no presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade específica da presente invenção que dentro do estado da técnica pode ser explicitamente excluída de uma ou mais das reivindicações. Devido ao fato de que tais modalidades são consideradas como conhecidas a um indivíduo de habilidade comum na técnica, as mesmas podem excluídas mesmo se a exclusão não for explicitamente estabelecida no presente documento. Qualquer modalidade específica da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja relacionada ou não à existência do estado da técnica.

[330] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar usando, não mais que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas descritas no presente documento. O escopo das presentes modalidades descritas no presente documento não se destina a ser limitado à Descrição acima, mas, ao invés disso, é conforme estabelecido nas reivindicações anexas. Aqueles com habilidade comum na técnica observarão que várias alterações e modificações nesta descrição podem ser realizadas sem que se afaste da essência e escopo da presente invenção, conforme definido nas reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de Fórmula I : ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que: representa uma ligação simples ou dupla, desde que se uma ligação dupla estiver presente, então, um de R6a ou R6b está ausente; R1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, -C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, -C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, -OC(=O)N(RA1)2, - OC(=O)SRA1, -OS(=O)2Ra1, -OS(=O)2ORa1, -OS(=O)2N(RA1)2, -N(RA1)C(=O)RA1, - N(RA1)C(=NRA1)RA1, -N(RA1)C(=O)ORA1, -N(RA1)C(=O)N(RA1)2, -N(RA1)C(=NRA1) N(Ra1)2, -N(RA1)S(=O)2RA1, -N(RA1)S(=O)2ORA1, -N(RA1)S(=O)2N(RA1)2, -SC(=O)RA1, - SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(Ra1)2, -S(=O)2RA1, -S(=O)2ORa1, ou - S(=O)2N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado a oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado a enxofre, ou dois grupos RA1 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; cada um de R2a, R2b, R4a, R4b, R7a, R7b, R11a, R11b, R12a, R12b ou R17b, é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORA1, -N(RA1)2, -SRA1, - C(=O)RA1, -C(=O)ORA1, -C(=O)SRA1, - C(=O)N(RA1)2, -OC(=O)RA1, -OC(=O)ORA1, - OC(=O)N(Ra1)2, -OC(=O)SRA1, -OS(=O)2Ra1, -OS(=O)2ORA1, -OS(=O)2N(Ra1)2, - N(RA1)C(=O)RA1, -N(RA1)C(=NRA1)RA1, -N(RA1)C(=O)ORA1, -N(RA1)C(=O)N(RA1)2, - N(RA1)C(=NRA1) N(Ra1)2, -N(RA1)S(=O)2RA1, -N(RA1)S(=O)2ORA1, - N(RA1)S(=O)2N(RA1)2, -SC(=O)RA1, -SC(=O)ORA1, -SC(=O)SRA1, -SC(=O)N(RA1)2, - S(=O)2Ra1, -S(=O)2ORa1, ou -S(=O)2N(RA1)2, em que cada caso de RA1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando ligado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado a enxofre ou dois grupos RA1 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R5 é hidrogênio ou metil; quando é uma ligação dupla, R5 está ausente; cada um de R6a e R6b é hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -OH, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, ou alquinil substituído ou não substituído; ou R6a e R6b são unidos para formar um grupo oxo (=O); cada um de R15a, R15b, R16a e R16b é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, -ORC3, -N(RC3)2, -SRC3, -C(=O)RC3, -C(=O)ORC3, -C(=O)SRC3, -C(=O)N(RC3)2, -OC(=O)RC3, -OC(=O)ORC3, -OC(=O)N(RC3)2, - OC(=O)SRC3, -OS(=O)2RC3, -OS(=O)2ORC3, -OS(=O)2N(RC3)2, -N(RC3)C(=O)RC3, - N(RC3)C(=NRC3)RC3, -N(RC3)C(=O)ORC3, -N(RC3)C(=O)N(RC3)2, -N(RC3)C(=NRC3) N(RC3)2, -N(RC3)S(=O)2RC3, -N(RC3)S(=O)2ORC3, -N(RC3)S(=O)2N(RC3)2, -SC(=O)RC3, - SC(=O)ORC3, -SC(=O)SRC3, -SC(=O)N(RC3)2, -S(=O)2RC3, -S(=O)2ORC3, ou -

S(=O)2N(RC3)2, em que cada caso de RC3 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado ao oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio, um grupo protetor de enxofre quando fixado a enxofre, ou dois grupos RC3 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; R19 é carbociclil C3-C6 substituído ou não substituído ou aril substituído ou não substituído; e n é 0, 1 ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é carbociclil substituído, heterociclil substituído, aril substituído ou heteroaril substituído, em que cada um é ainda substituído por carbociclil substituído, heterociclil substituído, aril substituído ou heteroaril substituído.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em e em que: cada caso de Ra é independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORD4, -N (RD4)2, -C(=O)RD4, -C(=O)ORD4, -C(=O)N(RD4)2, -OC(=O)RD4, -OC(=O)ORD4, - N(RD4)C(=O)RD4, -OC(=O)N(RD4)2, -N(RD4)C(=O)ORD4, -S(=O)2RD4, -S(=O)2ORD4, - OS(=O)2RD4, -S(=O)2N(RD4)2, ou -N(RD4)S(=O)2RD4, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterociclil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, C5-10 aril substituído ou não substituído, heteroaril de 5 a 10 membros substituído ou não substituído; cada caso de RD4 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterocilil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, C5-10 aril substituído ou não substituído, heteroaril de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado a oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio ou dois grupos RD4 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e p é um inteiro selecionado de 0 a 11.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em: e Em que Ra e p são como definidos na reivindicação 5.

7. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b é, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORE5, -OC(=O)RE5, -OS(=O)2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N (RE5)S(=O)2ORE5; em que cada caso de RE5 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

8. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -ORF6, - OC(=O)RF6, -N(RF6)2, ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada caso de RF6 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquil substituído ou não substituído.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada um de R2a e R2b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquil, C1- 6 haloalquil, C1-6 alcóxi ou C1-6 alcoxi-halo.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são ambos hidrogênio.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são unidos para formar um grupo oxo (=O).

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é C1-6 alquil substituído ou não substituído.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é alquil substituído.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é alquil não substituído.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é metil.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R3a é hidrogênio.

21. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORE5, -OC(=O)RE5, -OS(=O)2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O)2ORE5; em que cada caso de RE5 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

22. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -ORF6, - OC(=O)RF6, -N(RF6)2, ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada caso de RF6 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquil substituído ou não substituído.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que cada um de R4a e R4b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquil, C1- 6 haloalquil, C1-6 alcóxi ou C1-6 alcoxi-halo.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b são ambos hidrogênio.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O).

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio na posição cis em relação a R19.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio na posição trans em relação a R19.

30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R5 é metil na posição cis em relação a R19.

31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R5 é metil na posição trans em relação a R19.

32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b é independentemente hidrogênio, halogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído ou alquinil substituído ou não substituído.

33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b é independentemente hidrogênio ou alquil substituído.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b é independentemente hidrogênio ou alquil não substituído.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são hidrogênio.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a é halo ou alquil e R6b é hidrogênio.

37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são ambos halo.

38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que R6a e R6b são ambos alquil.

39. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b é, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORE5, -OC(=O)RE5, -OS(=O)2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O)2ORE5; em que cada caso de RE5 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

40. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -ORF6, -

OC(=O)RF6, -N(RF6)2, ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada caso de RF6 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquil substituído ou não substituído.

42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que cada um de R7a e R7b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquil, C1- 6 haloalquil, C1-6 alcóxi ou C1-6 alcoxi-halo.

43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2.

44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b são ambos hidrogênio.

45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que R7a e R7b são unidos para formar um grupo oxo (=O).

46. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b é, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORE5, -OC(=O)RE5, -OS(=O)2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O)2ORE5; em que cada caso de RE5 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

47. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -ORF6, - OC(=O)RF6, -N(RF6)2, ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada caso de RF6 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído,

alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquil substituído ou não substituído.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que cada um de R11a e R11b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi ou C1-6 alcoxi-halo.

50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2.

51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são ambos hidrogênio.

52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que R11a e R11b são unidos para formar um grupo oxo (=O).

53. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b é, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, -ORE5, -OC(=O)RE5, -OS(=O)2ORE5, -N(RE5)2, ou -N(RE5)C(=O)RE5, - N(RE5)S(=O)2RE5, -N(RE5)S(=O)2ORE5; em que cada caso de RE5 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou dois grupos RE5 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

54. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -NO2, -ORF6, - OC(=O)RF6, -N(RF6)2, ou -N(RF6)C(=O)RF6; em que cada caso de RF6 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou dois grupos RF6 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído.

55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são independentemente hidrogênio, -OH ou C1-6 alquil substituído ou não substituído.

56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que cada um de R12a e R12b é independentemente hidrogênio, -OH, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C1-6 alcóxi ou C1-6 alcoxi-halo.

57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são independentemente -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 ou - CH(CH3)2.

58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são ambos hidrogênio.

59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 52, caracterizado pelo fato de que R12a e R12b são unidos para formar um grupo oxo (=O).

60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 59, caracterizado pelo fato de que R17b é flúor, hidroxil, metil ou hidrogênio; em que o hidrogênio pode ser opcionalmente substituído por deutério.

61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que R19 é C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, ou C6-10 aril substituído ou não substituído.

62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que R19 é C3-6 carbociclil substituído ou não substituído.

63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que R19 é C6-10 aril substituído ou não substituído.

64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que R19 é selecionado do grupo que consiste em: e em que: cada caso de Rb é, independentemente, hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORG7, - N(RG7)2, -C(=O)RG7, -C(=O)ORG7, -C(=O)N(RG7)2, -OC(=O)RG7, -OC(=O)ORG7, -

N(RG7)C(=O)RG7, -OC(=O)N(RG7)2, -N(RG7)C(=O)ORG7, -S(=O)2RG7, -S(=O)2ORG7, - OS(=O)2RG7, -S(=O)2N(RG7)2, or -N(RG7)S(=O)2RG7, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterocilil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, C5-10 aril substituído ou não substituído, heteroaril de 5 a 10 membros substituído ou não substituído; cada caso de RG7 é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterocilil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, C5-10 aril substituído ou não substituído, heteroaril de 5 a 10 membros substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado a oxigênio, um grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio ou dois grupos RG7 são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído; e q é um inteiro selecionado de 0 a 11.

65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que n é 0.

66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que n é 1.

67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que n é 2.

68. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-a: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

69. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-b:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

70. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-c: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

71. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula l é um composto de Fórmula I-d: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada caso de Ra é independentemente halogênio, ciano, hidroxil ou alquil substituído ou não substituído; e p é 0, 1, 2 ou 3.

72. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-e:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, - C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; cada instância de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterocilil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado a oxigênio, grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocilil ou heteroaril substituído ou não substituído.

73. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-f: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, - C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; cada instância de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterocilil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado a oxigênio, grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocilil ou heteroaril substituído ou não substituído.

74. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-g: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada caso de Ra é independentemente halogênio, alquil, hidroxil ou ciano; e p é um inteiro selecionado de 0 a 11.

75. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula I-h: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: cada X é independentemente -C(RN)-, -C(RN)2-, -O-, -S-, -N-, ou N(RN)- em que RN é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C(=O)RGA, - C(=O)ORGA, -C(=O)N(RGA)2, -S(=O)2RGA, ou -S(=O)2N(RGA)2; cada instância de RGA é independentemente hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbocilil substituído ou não substituído, heterocilil de 3 a 6 membros substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, um grupo protetor de oxigênio quando fixado a oxigênio, grupo protetor de nitrogênio quando fixado a nitrogênio, ou dois grupos RGA são tomados com os átomos intervenientes para formar um anel heterocilil ou heteroaril substituído ou não substituído.

76. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 75, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

77. Método para tratar um distúrbio relativo a CNS em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 76, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

78. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relativo a CNS é um distúrbio do sono, um distúrbio do humor, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio da memória e/ou cognição, um distúrbio de movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro de autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de abuso de substância e/ou síndrome de abstinência, zumbido ou estado epiléptico.

79. Método, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relativo a CNS é depressão.

80. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relativo a CNS é depressão pós-parto.

81. Método, de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que o distúrbio relativo a CNS é um distúrbio depressivo maior.

82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o distúrbio depressivo maior é distúrbio depressivo maior moderado.

83. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que o distúrbio depressivo maior é distúrbio depressivo maior severo.