JPH0336827B2 - - Google Patents

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JPH0336827B2
JPH0336827B2 JP57061343A JP6134382A JPH0336827B2 JP H0336827 B2 JPH0336827 B2 JP H0336827B2 JP 57061343 A JP57061343 A JP 57061343A JP 6134382 A JP6134382 A JP 6134382A JP H0336827 B2 JPH0336827 B2 JP H0336827B2
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water
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はランカシジン群抗生物質の包接化合物
に関する。 さらに詳しくは、本発明はランカシジン群抗生
物質のシクロデキストリンによる包接化合物に関
するものである。 ランカシジン群抗生物質（Lankacidin−
groupantibiotics）は、微生物により産生され、
またはその生産物を化学的ならびに微生物学的に
変換することによつて製造される下記一般式
（）または（）の構造を有する抗生物質の総
称で、抗生物質Ｔ−2636とも称される。 〔式中、R1はＯまたはＨ、OHを、R2，R3は
それぞれ水素または低級アルカノイルを示す〕 〔式中、R4は水素または低級アルカノイルを
示す〕 式中、R2、R3、R4で示される低級アルカノイ
ルはC1-6が好ましく、とりわけC1-3のものが好ま
しい。 具体的には、ランカシジンＡ（；R1：Ｏ、
R2：Ｈ、R3：COCH3）、ランカシジンＣ（；
R1：Ｏ，R2：Ｈ、R3：Ｈ）、同８−アセテート
（；R1：Ｏ、R2：COCH3、R3：Ｈ）、同８−プ
ロピオネート（；R1：Ｏ、R2：COCH2CH3、
R3：Ｈ）、同14−プロピオネート（；R1：Ｏ、
R2：Ｈ、R3：COCH2CH3）、同８，14−ジアセ
テート（；R1：Ｏ、R2：COCH3、R3：
COCH3）、ランカシジノールＡ（；R1：Ｈ、
OH、R2：Ｈ、R3：COCH3）、ランカシジノール
（；R1：Ｈ、OH、R2：Ｈ、R3：Ｈ）、ランカ
サイクリノール（；R4：Ｈ）、ランカサイクリ
ノールＡ（；R4：COCH3）などが挙げられ、
これらの抗生物質の製造法ならびに構造や物理化
学的、生物学的性質についても明らかにされてい
る〔ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、
第24巻、１，13，23頁（1971年）；同誌、第26巻、
647頁（1973年）；ケミカル・フアーマシユーテイ
カル・ブレチン、第22巻、99頁（1974年）；誌、
第23巻、2201頁（1975年）参照〕。 さらに、近年ランカシジン群抗生物質の用途に
関するが進展し、抗細菌感染症剤として、また抗
腫瘍剤として有効であることが明らかにされ
〔ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス、第
24巻、29頁（1971年）、キヤンサ−・ケモテラピ
ー・レポート、第59巻、919頁（1975年）参照〕、
さらに抗ブタ赤痢剤としても有効であり〔特願昭
55−162979号明細書参照〕急性毒性についても非
常に弱いことが認められている。 しかし、これらランカシジン群抗生物質は、水
に難溶性で、かつ水溶液中で不安定であるため、
薬剤などとして開発する場合、投与経路が限定さ
れるなどという欠点を有していた。 本発明者らは、ランカシジン群抗生物質が特異
的にシクロデキストリンにより包接されることを
見い出し、本包接化合物が水に容易に溶けるこ
と、さらに包接化によりランカシジン群抗生物質
の水中での安定性を増大させることを明らかに
し、本発明を完成した。 すなわち本発明は、ランカシジン群抗生物質の
シクロデキストリンによる包接化合物ならびにそ
の実用的な製造法を提供するものである。 本発明のランカシジン群抗生物質包接化合物
は、例えば溶媒に一定量のシクロデキストリンを
溶解した溶液に、対応する量のランカシジンを加
え、撹拌し、必要により不溶物を去することに
より製造することができ、固形物（粉末、結晶な
ど）として得るときは、例えばこの包接化合物溶
液を、又はシクロデキストリンとランカシジンの
下記に示す一定のモル比の混合物に、たとえば少
量の水を加えて練合したものなどを、凍結乾燥す
ることにより製造することができる。 溶媒としては、通常水（必要により注射用蒸留
水など）が用いられるが、これに少量（0.001〜
１％Ｖ／Ｖ）のアルコール類（メタノール、エタ
ノールなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチ
ルケトンなど）を添加して用いることもできる。 撹拌は、通常０℃〜室温で行い、要する時間は
加えたランカシジンが溶解すれば十分で、通常30
分〜24時間である。 凍結乾燥は、通常−50℃〜室温で行う。 シクロデキストリンについてはその重合度の相
異からα−、β−、γ−およびδ−シクロデキス
トリンの４種が知られている。本発明においては
いずれのシクロデキストリンも用いる事ができる
が、そのうち特にβ−あるいはγ−シクロデキス
トリンを、またはこれらを組合せて使用すること
が好ましい。 シクロデキストリンの使用濃度としては
10-4mole／ｌ〜10-1mole／ｌの範囲でランカシ
ジン群抗生物質を水溶化し、包接化の効果が現わ
れるが、とりわけβ−シクロデキストリンの場合
は10-3mole／ｌ〜10-2mole／ｌの、γ−シクロ
デキストリンの場合は10-3mole／ｌ〜
10-1mole／ｌの濃度が有利である。 用いるランカシジン群抗生物質としては、前記
の抗生物質のいずれでもよいが、とりわけランカ
シジンＡ、ランカシジンＣ、ランカシジンC8−
エステル体、ランカシジノールにおいてより効果
的である。またランカシジン群抗生物質の１つを
単独で用いるのもよく、２または３の複数の抗生
物質を用いてもよく、さらに単独の抗生物質に少
量の他の抗生物質や、全く別の不純物が含まれて
いてもよい。 用いたシクロデキストリンに対応するランカシ
ジンの量（モル比）は、例えば次のようにして計
算することができる。 まずシクロデキストリンの濃度比を変えた溶液
中にランカシジン群抗生物質を加え、シクロデキ
ストリン溶液中に溶解したランカシジン群抗生物
質の濃度を求める。これにより最大量のランカシ
ジンを溶解する最少のシクロデキストリン濃度や
実用的なそれぞれの濃度なども判明する。次に下
式に従いシクロデキストリンとランカシジンのモ
ル比を求める。 モル比＝〔シクロデキストリンのモル濃度〕：
（ランカシジンの、一定のシクロデキストリン溶
液に対する飽和溶液のモル濃度−ランカシジンの
水に対する飽和溶液のモル濃度〕 かくして得られた本発明の包接化合物溶液およ
び粉末は有機溶媒（例、酢酸エチル、メチルイソ
プチルケトン）、各種担体など（例、シリカゲル、
ハイポーラス樹脂）に接触するとシクロデキスト
リンと抗生物質に分離させることができるが、水
に溶かした場合は安定で、包接化合物を出発原料
に換算した濃度で出発原料との抗菌性を比較する
と第１表のように殆んど差がなかつた。 これらの結果から、β−シクロデキストリンを
用いるときは、ランカシジンＡとは２：１、ラン
カシジンＣまたはランカシジノールとは1.5：１
なるモル比が得られる。
【表】 さらにこれらの包接化合物は第２表に示すよう
に水に対する溶解度が抗生物質のみならずシクロ
デキストリンの飽和水溶液よりも増大するという
物性を示した。この事実は包接化合物が水中で安
定に存在していることを明白に示している。
【表】
【表】 かくして、ランカシジン群抗生物質は容易に水
溶化、安定化され、たとえば注射剤、経口剤とし
て投与可能となり、前記した作用を有する抗生物
質製剤として広く開発されうる途が開けた。 このような物性を示す包接化合物の生物学的利
点としてはまず生体内でのバイオアヴエイラビリ
テイーの改善が挙げられる。すなわちランカシジ
ン群抗生物質は水に非常に難溶性であり、非経口
または経口的に投与する場合、たとえばカルボキ
シメチルセルロースまたはアラビアゴムなどを用
いて懸濁液として使用されてきたが、包接化合物
の場合には水溶液で容易に投与可能で、かつ水溶
液中での安定性を増すために生体内への吸収速度
および吸収量の増大が容易に予想される。 本発明による包接化合物は、前記のとおり公知
のランカシジン群抗生物質の用途と同様の投与対
象、用途に用いることができる。 包接化合物を注射剤として用いる場合溶液中に
通常医薬用、動物薬用に使用される溶解補助剤た
とえばアルコール、プロピレングリコール、グリ
セリンなど、痛み止めとしてたとえばベンジルア
ルコールなどあるいは等張剤として無機塩類たと
えば食塩、重亜硫酸ナトリウムなどが含まれてい
ても差しつかえない。また包接化合物を経口剤と
して用いる場合、錠剤、カプセル剤など通常医薬
用に使用される剤型であればいかなる形でも活性
に関係なく用いる事が出来る。 投与量は、対象疾患、症状、投与方法などによ
つて異なるが、抗豚赤痢剤として用いる場合、そ
の投与量は成豚１頭に対し、皮下注では１日量
0.2〜1.0gを１〜２回に分けて投与するのが好ま
しい。 なお、ランカシジン抗生物質は、例えばストレ
プトミセス・ロチエイ・バール・ボルビリスによ
つて生産され、本株は微工研（FRI）、財団法人
発酵研究所（IFO）、アメリカン・タイプ・カル
チユアー・コレクシヨン（ATCC）にそれぞれ
FERMP−6155，IFO−12507，ATCC−21250と
して寄託されている。 以下実施例によつて本発明の内容をさらに具体
的に説明するが、本例をもつて本発明の内容をな
んら規制するものではない。 実施例 １ 水およびシクロデキストリン（以下CDと略称）
を含む水溶液中にランカシジンＣの粉末を加え４
mg／mlに調整した。混合液をミキサーで撹拌後５
℃で２時間振とうした。紙で混合液を過し、
液の227〜229nmにおける吸光度を測定し、ラ
ンカシジンＣの濃度を求めた。結果は第３表のと
うりであつた。
【表】 これらのデータからランカシジンＣはβ−CD
溶液に最も良く溶解し、次いでγ−CD溶液に良
く溶解した。 実施例 ２ 実施例１と同様の方法でランカシジンC8−プ
ロピオネイト（以下C8−Ｐと略称）および同14
−プロピオネート（以下C14−Ｐと略称）のCD
溶液における溶解度を調べた結果は第４表のとう
りであつた。なお振とうは１時間行なつた。
【表】 これらのデータからプロピオネート誘導体は同
一試薬濃度ではβ−CD溶液に良く溶解し、C8−
ＰはC14−Ｐよりもはるかに良い溶解性を示し
た。 実施例 ３ 実施例１と同様の方法でランカシジンＡおよび
ランカシジンＣならびにランカシジノールのβ−
CD溶液における溶解度を調べた結果は第５表の
とうりであつた。なお振とうは16時間行なつた。
【表】 これらのデータからランカシジンＡおよびラン
カシジンＣならびにランカシジノールの水に対す
る溶解度はＢ−CDの濃度10-3Mol／ｌ付近から
β−CDの濃度に比例して増大し、水のみに対す
る溶解度の差に関係なくほぼ同一レベルの溶解度
を示した。このことはこれらの化合物がβ−CD
と安定な包接体を形成している事を示唆してい
る。 実施例 ４ 実施例１と同様の方法ででランカシジン群抗生
物質関連化合物のβ−CD溶液（10-2Mol／ｌ）
における溶解度を調べべた結果は第６表のとうり
であつた。なお振とうは30分から１時間行なつ
た。
【表】 これらのデータからランカシジン群抗生物質が
シクロデキストリンによつて水溶性を増加させる
事は明らかである。 実施例 ５ β−シクロデキストリン（2.04g）を水（180
ml）に溶解した液中にランカシジンＡ（450mg）を
加え（モル比；２：１）、５℃で1.5時間撹拌し
た。わずかに残つた不溶物を去し、液を凍結
乾燥した。2.4gのランカシジンＡ包接化合物が粉
末として得られた。 実施例 ６ β−シクロデキストリン（1.7g）を水（150ml）
に溶解した液中にそれぞれランカシジンＣ（460
mg）またはランカシジノール（460mg）を加え
（モル比；各1.5：１）、５℃で30分間撹拌した。
実施例５と同様に反応液を処理し、それぞれラン
カシジンＣ包接化合物（2.1g）およびランカシジ
ノール包接化合物（2.1g）が粉末として得られ
た。 なおUV吸収におけるランカシジン群抗生物質
包接化合物のＥ１％ １cmは第７表に示すとうりであつ
た。
【表】 実施例 ７ ランカシジンＡまたはランカシジンＣを１ml中
に100μg含むメタノール溶液５mlを、PH4.5または
7.0の緩衝液およびβ−シクロデキストリンを含
む緩衝液それぞれ45mlに加えて試料液とした。本
試料液をガラス容器に入れ密栓して40℃に保存し
経時的に５mlを採り、酢酸エチル５mlを加え抽出
した。有機層をとり無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、高速液体クロマトグラフイー（HPLC）で
ランカシジンＡまたはランカシジンＣを定量し
た。 HPLC条件 機 器 Waters Associates ALC／GPC240 カラム μPoracil 30cm×3.9mmφ 溶離液 ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコー
ル：酢酸（75：25：0.2）
【表】 第８表に示す通り、β−シクロデキストリンは
ランカシジンＡまたはランカシジンＣに対して重
量比1000倍添加したときランカシジンＡまたはラ
ンカシジンＣのメタノール性水溶液中の安定性を
増大させた。 実施例８ 豚用注射剤の製法 (1) ランカシジンＣ 1.0g (2) β−シクロデキストリン 3.7g (3) 生理的食塩水 100ml 実施例６の工程を無菌状態で行い、得られた凍
結乾燥品を上記量になるようにバイアル瓶に詰
め、減圧状態にする。用時生理食塩水を加え、規
定量を注射する。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は実施例５で得られたラン
カシジンＡ包接化合物のそれぞれ紫外線吸収スペ
クトル（以下UVと略称、水中）および赤外線吸
収スペクトル（以下IRと略称、KBr）を示す。
第３図および第４図は、実施例６で得られたラン
カシジンＣ包接化合物のそれぞれUV（水Ｋ）お
よびIR（KBr）を、第５図および第６図は、実施
例６で得られたランカシジノール包接化合物のそ
れぞれUV（水中）およびIR（KBr）を示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ランカシジン群抗生物質のシクロデキストリ
    ンによる包接化合物。
JP57061343A 1982-04-12 1982-04-12 ランカシジン群抗生物質包接化合物 Granted JPS58177949A (ja)

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