DE69331900T2

DE69331900T2 - Cyclodextrinderivate mit erhöhter wasserlösichkeit und deren verwendung

Info

Publication number: DE69331900T2
Application number: DE69331900T
Authority: DE
Inventors: Roger Rajewski; J. Stella
Original assignee: University of Kansas
Current assignee: University of Kansas
Priority date: 1992-07-27
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 2003-01-16
Anticipated expiration: 2013-07-27
Also published as: CA2119154C; WO1994002518A1; EP0620828A4; ATE217325T1; TJ275B; AU672814B2; JP3393253B2; ES2176206T3; EP0620828A1; JPH06511513A; PT620828E; EP0620828B1; AU4779993A; DE69331900T3; DK0620828T3; EP0620828B2; ES2176206T5; DK0620828T4; US5376645A; KR100279111B1

Description

Die Erfindung betrifft Cyclodextrinderivate und ihre pharmazeutische Anwendung als Clathratbildner.

Diskussion des Hintergrundes

Cyclodextrine (CD) sind eine Gruppe homologer cyclischer Oligosaccharide, die aus dem Stärkeabbau durch die Wirkung des Enzyms Cyclodextrintransglycosylase, durchgeführt vom Bakterium Bacillus macerans, erhalten werden. Es gibt veröffentlichte Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrintransglycosylase sowie zur Herstellung und Isolierung der Cyclodextrine.
Cyclodextrine sind cyclische Moleküle, die sechs oder mehr α-D- Glucopyranoseeinheiten enthalten, die an den 1,4-Positionen durch α-Bindungen wie in Amylose verbunden sind. Als Konsequenz dieser cyclischen Anordnung zeichnet sich das Molekül dadurch aus, dass es weder eine reduzierende Endgruppe noch eine nichtreduzierende Endgruppe besitzt.
Das Molekül ist nachstehend durch schematische Formel (1) veranschaulicht, wobei die Hydroxylgruppen in den 2-, 3-, und 6-Positionen der Glucopyranoseeinheiten gezeigt sind.
Die Variable n kann eine Zahl von 4 bis 6 oder höher sein.
Mit n = 4 ist das Molekül allgemein als α-Cyclodextrin oder Cyclohexaamylose bekannt, mit n = 5 ist das Molekül allgemein als β-Cyclodextrin oder Cycloheptaamylose bekannt und mit n = 6 ist das Molekül allgemein als γ-Cyclodextrin oder Cyclooctaamylose bekannt. Wird hier auf "Cyclodextrin" Bezug genommen, sollen die vorstehenden Formen von Cyclodextrin sowie Moleküle mit n > 6 eingeschlossen sein.
Man nimmt an, dass es wegen der cyclischen Anordnung und der Konformation der α-D-Glucopyranoseeinheiten eine eingeschränkte freie Rotation um die glycosidischen Bindungen gibt und die Cyclodextrine als konisch geformte Moleküle mit den primären Hydroxylgruppen am engeren Ende und den sekundären Hydroxylgruppen an der großen Öffnung des Konus existieren. Der Hohlraum wird durch Wasserstoffatome von C&sub3; und C&sub5; zusammen mit den glycosidischen Sauerstoffatomen ausgekleidet, wodurch ein relativ lipophiler Hohlraum, aber eine hydrophile äußere Oberfläche entsteht.
Als Ergebnis der zwei getrennten polaren Regionen und der Änderungen in der Losungsmittelstruktur, die bei der Komplexierung auftreten, können Cyclodextrine mit verschiedenen organischen und anorganischen Molekülen Komplexe bilden. Die Bildung von Cyclodextrineinschlusskomplexen mit Molekülen wird als "Wirt-Gast"-Phänomen bezeichnet.
Diese einzigartigen Eigenschaften der Cyclodextrine haben zu ihrer kommerziellen Anwendung in der Landwirtschaft, Wasserbehandlung, als grenzflächenaktive Mittel und in Wirkstofffreisetzungssystemen geführt. Die Anwendung von Cyclodextrinen auf pharmazeutischem Gebiet führte zur Mikroeinkapselung mit Depotwirkung, verbesserten Stabilität und erhöhten Wasserlöslichkeit verschiedener Arzneistoffe.
Cyclodextrine verbessern bekanntlich im allgemeinen die Lösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen. Die gebildeten Komplexe sind jedoch ebenfalls in wässriger Lösung stabil, so dass die Verbesserung der Auflösung mit einer Zunahme der Sättigungslöslichkeit des Arzneistoffs einher geht. Leider besitzt gerade das β-Cyclodextrin, das die stabilsten Komplexe mit den meisten Arzneistoffen bildet, die geringste Wasserlöslichkeit, so dass Arzneistoffe, die mit ihm komplexiert sind, nicht in therapeutischen Konzentrationen in Lösung gebracht werden können. Der Grund dafür scheint in der kristallinen Struktur von β- Cyclodextrin selbst zu liegen.
Eine chemische Modifizierung der Cyclodextrine verändert bekanntlich ihre Eigenschaften. Elektroneutrale Cyclodextrine wurden von Parmerter et al. (U.S.-Patent Nr. 3,453,259) und Gramera et al. (U.S.-Patent Nr. 3,459,731) beschrieben. Sie werden durch Kondensationsreaktion von Cyclodextrinen mit verschiedenen Epoxiden und organischen Halogeniden erhalten.
Andere Derivate umfassen Cyclodextrine mit kationischen Eigenschaften (Parmerter (I), US-Patent Nr. 3,453,257), unlösliche vernetzte Cyclodextrine (Solms, US-Patent Nr. 3,420,788) und Cyclodextrine mit anionischen Eigenschaften (Parmerter (II), US-Patent Nr. 3,426,011). Bei den Cyclodextrinderivaten mit anionischen Eigenschaften wurden Carbonsäuren, phosphorige Säuren, Phosphinsäuren, Phosphonsäuren, Phosphorsäuren, Thiophosphonsäuren, Thiophosphinsäuren und Sulfonsäuren (siehe Parmerter (II), vorstehend) an das Ausgangscyclodextrin angehängt.
WO-A-9111172 betrifft gereinigte Sulfoalkylethercyclodextrin-Derivate.
Cyclodextrine werden in pharmazeutischen Freisetzungssystemen verwendet. Als "Wirt" für "Gast"-Arzneistoffmoleküle zeigten diese Einschluss-(Clathrat)komplexe eine erhöhte Wasserlöslichkeit für Pharmazeutika mit einer intrinsisch geringen Wasserlöslichkeit (Jones, US-Patent 4,555,504).
Dieses Löslichmachen bewirkt eine verbesserte biologische Verfügbarkeit für einige Arzneistoffe. Als Clathratkomplex zeigten einige Arzneistoffe eine verbesserte chemische Stabilität in wässriger Lösung (Harada et al., US-Patent Nr. 4,497,803 und Hayashi, US- Patent Nr. 3,816,394). Zusätzlich haben sich Cyclodextrine als wirksam bei der Steuerung der Freisetzung von hoch wasserlöslichen Pharmazeutika erwiesen (Friedman, US-Patent 4,774,329).
Trotz dieser pharmazeutischen Verwendbarkeit haben Cyclodextrine auch ihre Beschränkungen. Die Verwendung von Cyclodextrinen in der klinischen Einrichtung ist auf orale und topische Dosierungsformen beschränkt, da die Cyclodextrine beim Eintritt in den Körper in nicht metabolisierter Form nephrotoxisch sind. Da Säugetierenzyme für den Abbau linearer Stärkemoleküle spezifisch sind, bleiben die Cyclodextrine größtenteils unmetabolisiert und reichern sich aufgrund ihrer Rezirkulation und Readsorption in den proximalen Tubuluszellen an.
Cyclodextrine und ihre Derivate sind meistens kristalline Feststoffe, und der Konzentration im renalen Gewebe folgt Kristallbildung, die die nekrotische Beschädigung der Zellen verursacht. Trotz der Bildung wasserlöslicher Clathratkomplexe sind die kristallinen Cyclodextrin-Arzneistoffkomplexe in ihrer Anwendbarkeit auf sublinguale Verabreichung beschränkt.
Man bemühte sich, die Kristallbildung in Cyclodextrin-Arzneistoffkomplexen durch Derivatisierung der Ausgangscyclodextrine in nicht-spezifischer Weise zur Gewinnung amorpher Gemische mit vielen Cyclodextrinderivatkomponenten zu verhindern (vgl. Pitha, US-Patente Nr. 4,596,795 und 4,727,064). Diese Gemische verhindern die bei einzelnen Verbindungen auftretenden Kristallisationsprozesse und senken die Toxizität.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt gereinigte Cyclodextrin-Derivate als Einzel-Derivate und als Derivatgemisch bereit. Diese werden erhalten durch Erhitzen eines Cyclodextrin- Ausgangsmaterial mit einem oder mehreren Reagenzien, welche einen spezifischen Substituent vom anionischen Typ, d. h. einen (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO³&supmin;-Anionensubstituent, an das Cyclodextrinmolekül anhängen. Man hat entdeckt, dass diese eine erheblich stärkere Löslichkeit im wässrigen Milieu und einen vorteilhafterweise niedrigen Toxizitätsgrad aufweisen. Die höher substituierten Cyclodextrinderivate verursachen zudem vorteilhafterweise im Wesentlichen keine Membranzerstörung. Diese derivatisierten Cyclodextrine eignen sich als parenterale pharmazeutische Zusammensetzungen und für andere damit zusammenhängende Verwendungen.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Diese Erfindung und viele der mit ihr einhergehenden Vorteile lassen sich leicht vollständig beurteilen, da sie sich anhand der nachstehenden eingehenden Beschreibung zusammen mit den beiliegenden Figuren besser verstehen lässt.
Fig. 1 zeigt die kumulative Cyclodextrinausscheidung im Urin bei Mäusen für underivatisiertes Cyclodextrin, hydroxypropyl-derivatisiertes Cyclodextrin und zwei erfindungsgemäße Sulfoalkylcyclodextrin-Derivate;
Fig. 2 und 3 stellen Daten bereit, die zeigen, dass die erfindungsgemäßen stark substituierten Alkylsulfonsäuren weniger Membranzerstörung verursachen als monosubstituierte Alkylsulfonsäurederivate, wie durch Hämolyseuntersuchungen bei roten Blutkörperchen bestimmt wurde, wobei das underivatisierte Cyclodextrin die meisten Membranzerstörungen verursacht, und dass die erfindungsgemäßen monosubstituierten Alkylsulfonsäurederivate ungefähr das gleiche Ausmaß an Membranzerstörungen verursachen wie das Hydroxypropylcyclodextrincyclodextrinderivat, wie ebenfalls durch Hämolyseuntersuchung bei roten Blutkörperchen bestimmt wurde;
Fig. 4, 5 und 6 zeigen, dass die Assoziationskonstanten für das Gleichgewicht zwischen den erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivaten und Digoxin oder Progesteron beträchtlich größer sind als die Assoziationskonstante für das Gleichgewicht zwischen einem Hydroxypropylcyclopropylcyclodextrinderivat und Digoxin bzw. Progesteron;
Fig. 7, 8, 9 und 10 zeigen entsprechend, dass die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate im Vergleich zum Hydroxypropylcyclodextrinderivat deutlich größere Assoziationskonstanten aufweisen.; und
Fig. 11, 12 und 13 zeigen die Ergebnisse der Löslichkeitsuntersuchungen von Testosteron, Progesteron und Naproxen mit den erfindungsgemäßen Sulfoalkylethercyclodextrinderivaten.

EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Somit stellt diese Erfindung Cyclodextrinderivate, die sich zur pharmazeutischen Verwendung eignen, zur Verfügung. Diese Derivate eignen sich zur Verwendung als Clathratbildner mit Arzneistoffen, so dass Clathratkomplexe erhalten werden, die sich bei parenteralen (nicht intravenösen) und anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen. Verfahren zur Herstellung und Isolierung der Cyclodextrinderivate werden ebenfalls bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate sind mit (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO³&supmin;-Resten funktionalisiert und sind somit geladene Spezies. Die Tatsache, dass diese Verbindungen Entdeckungen zufolge ein sehr niedriges Toxizitätsniveau besitzen, ist angesichts der Meinung des Standes der Technik, dass Cyclodextrinderivate elektroneutral bleiben müssen, damit ein Mangel an Toxizität aufrecht gehalten wird, überraschend (vgl. Pitha, "Amorphous Water-Soluble" "Third Int'l Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, 23.-27. Feb. 1987).
Die hohe Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate und ihre damit einhergehende gesenkte Nephrotoxizität ist angesichts der Offenbarung von US-Patent Nr. 4,727,064, dass zur Aufrechterhaltung eines hohen Löslichkeitsniveaus für Cyclodextrinderivate ein Derivategemisch verwendet werden sollte, weiter überraschend.
Die Wasserlöslichkeit der vorliegenden Sulfoalkylcyclodextrinderivate scheint durch Solvatisierung der Sulfonsäureeinheiten erhalten zu werden. Somit ist ein heterogenes Gemisch der vorliegenden Cyclodextrinderivate keine Notwendigkeit, damit die beobachtete erhöhte Solvatisierung auftritt. Es kann zwar ein Gemisch der Sulfoalkyletherderivate erfindungsgemäß verwendet werden, jedoch ist ein solches Gemisch für eine erhöhte Löslichkeit nicht erforderlich.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate Strukturen der Formel (2):
wobei
n gleich 4, 5 oder 6 ist;
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig O&supmin; oder ein O-(C&sub2;&submin;&sub6;- Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest sind, wobei mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub2; unabhängig ein O-(C&sub2;&submin; &sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest ist, vorzugsweise ein O-(CH&sub2;)m-SO&sub3;&supmin;-Rest, wobei m die Bedeutung 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 hat (z. B. OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin; oder OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin;); und
S&sub1;, S&sub2;, S&sub3;, S&sub4;, S&sub5;, S&sub6;, S&sub7;, S&sub8; und S&sub9; jeweils unabhängig ein pharmazeutisch verträgliches Kation sind, das z. B. H&spplus;, Alkalimetalle (z. B. Li&spplus;, Na&spplus;, K&spplus;), Erdalkalimetalle (z. B. Ca²&spplus;, Mg²&spplus;), Ammoniumionen und Aminkationen, wie die Kationen von C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylaminen, Piperidin, Pyrazin, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanolamin und C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkanolamin einschließt; und
wobei die Zusammensetzung weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält; und wobei die Zusammensetzungen mit 0 bis 5% nicht umgesetztem Cyclodextrin ausgeschlossen sind.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (2):
ist R&sub1; ein O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest, vorzugsweise eine O-(CH&sub2;)m-SO&sub3;&supmin;-Rest, (z. B. OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin; oder OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin;);
haben R&sub2; bis R&sub9; die Bedeutung O&supmin;;
haben S&sub1; bis S&sub9; die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält; und wobei die Zusammensetzungen mit 0 bis 5% nicht umgesetztem Cyclodextrin ausgeschlossen sind.
Bei einer anderen Ausführungsform (3):
sind R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig ein O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest, vorzugsweise ein O-(CH&sub2;)mSO&sub3;&supmin;-Rest, (z. B. OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin; oder OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin;);
haben R&sub4; bis R&sub9; die Bedeutung O&supmin;; und
haben S&sub1; bis S&sub9; die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält; und wobei die Zusammensetzungen mit 0 bis 5% nicht umgesetztem Cyclodextrin ausgeschlossen sind.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (4):
haben R&sub1; bis R&sub3; die in den Ausführungsformen (2) oder (3) die vorstehend definierte Bedeutung;
ist mindestens einer der Reste R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; ein O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest, vorzugsweise ein O-(CH&sub2;)m-SO&sub3;&supmin;-Rest (z. B. OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin; oder OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin;);
haben R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; die Bedeutung O&supmin;; und
haben S&sub1; bis S&sub9; die in Ausführungsform (1) vorstehend definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält; und wobei die Zusammensetzungen mit 0 bis 5% nicht umgesetztem Cyclodextrin ausgeschlossen sind.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (6):
sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; jeweils unabhängig ein O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest, vorzugsweise ein O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Rest, vorzugsweise ein O-(CH&sub2;)mSO&sub3;&supmin;-Rest (z. B. OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin; oder OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SO&sub3;&supmin;);
haben R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; die Bedeutung O&supmin;; und
haben S&sub1; bis S&sub9; die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält; und wobei die Zusammensetzungen mit 0 bis 5% nicht umgesetztem Cyclodextrin ausgeschlossen sind.
Die Begriffe "Alkylen" und "Alkyl" in diesem Text (z. B. im O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)SO&sub3;&supmin;- Rest oder in den Alkylaminen) umfassen sowohl lineare als auch verzweigte, gesättigte und ungesättigte (d. h. mit einer Doppelbindung) zweiwertige Alkylenreste bzw. einwertige Alkylreste. Der Begriff "Alkanol" in diesem Text umfasst entsprechend lineare als auch verzweigte, gesättigte und ungesättigte Alkylkomponenten der Alkanolgruppen, in denen sich die Hydroxylgruppen an jeder Stelle der Alkyleinheit befinden können. Der Begriff "Cycloalkanol" umfasst unsubstituierte oder (z. B. durch Methyl- oder Ethylgruppen) substituierte cyclische Alkohole.
Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen bereit, die ein Gemisch von Cyclodextrinderivaten mit der in Formel (2) dargestellten Struktur enthalten, wobei die Zusammensetzung insgesamt durchschnittlich mindestens 1 bis zu 3n + 6 Alkylsulfonsäureeinheiten pro Cyclodextrinmolekül besitzt. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Zusammensetzungen bereit, die im Wesentlichen nur einen einzigen Typ Cyclodextrinderivat enthalten.
Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate sind entweder an mindestens einer der primären Hydroxylgruppen substituiert (d. h. an mindestens einem der Reste R&sub1; bis R&sub3; befindet sich ein Substituent), oder sie sind sowohl an der primären Hydroxylgruppe als auch an der Hydroxylgruppe der 3-Stellung substituiert (d. h. an mindestens einem der Reste R&sub1; bis R&sub3; und an mindestens einem der Reste R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; befindet sich ein Substituent). Die Substitution an der Hydroxylgruppe der 2-Stellung scheint zwar auf der Grundlage der Untersuchungen der Erfinder theoretisch möglich, jedoch bei den Produkten der Erfindung nicht von Bedeutung zu sein.
Es ist entdeckt worden, dass die erfindungsgemäßen höher substituierten Alkylsulfonsäurecyclodextrinderivate zusätzlich zu den merklich verbesserten Löslichkeitseigenschaften und der geringen Toxizität die vorteilhafte Eigenschaft besitzen, weniger Membranzerstörungen zu verursachen. Bei Hämolyseuntersuchungen an roten Blutkörperchen zeigten die höher substituierten Cyclodextrinderivate eine vernachlässigbare Membranzerstörung. Die monosubstituierten Cyclodextrinderivate verursachten ungefähr das gleiche Ausmaß an Membranzerstörung wie das Hydroxypropylderivat.
Die Erfinder haben entdeckt, dass sich Zusammensetzungen mit etwas höheren Mengen an nicht umgesetztem β-Cyclodextrin zwar nicht für die parenterale Verabreichung eignen, sich jedoch noch als orale Arzneimittel eignen.
Die Zulässigkeit für restliches β-Cyclodextrin ist dagegen für ein Sulfoalkylethercyclodextrinpräparat, das in einem oralen Arzneimittel verwendet wird, breiter. Die orale Absorption von β-Cyclodextrin ist beschränkt (wenn diese überhaupt eintritt) und die Eliminierung von β-Cyclodextrin im Stuhl würde jegliche Nephrotoxizität ausschließen. Die in einem oralen Arzneimittel tolerable Menge an β-Cyclodextrin hängt jedoch noch von anderen Eigenschaften des Materials insbesondere von seiner intrinsischen Wasserlöslichkeit ab.
Demzufolge lassen sich die erfindungsgemäßen Sulfoalkyletherderivate für orale Arzneimittel verwenden, selbst wenn nicht umgesetztes β-Cyclodextrin in einer Menge von bis zu 50% enthalten ist, obwohl die Menge vorzugsweise auf weniger als 40%, und am stärker bevorzugt weniger als etwa 25%, beschränkt ist.

Herstellung der Cyclodextrin(CD)Derivate.

Die beschriebenen Cyclodextrinderivate lassen sich im Allgemeinen durch Lösen des Cyclodextrins in wässriger Base bei einer geeigneten Temperatur, z. B.. 70 bis 80ºC, bei der höchstmöglichen Konzentration herstellen. Zur Herstellung der Cyclodextrinderivate von Ausführungsform (4) wird z. B. eine Menge eines geeigneten Alkylsultons entsprechend der Anzahl Mole der primären CD-Hydroxylgruppe unter heftigem Rühren, um maximalen Kontakt der heterogenen Phase zu gewährleisten, zugegeben.
Zur Herstellung der Cyclodextrinderivate der Ausführungsform (2) wird eine molare Menge des Alkylsultons entsprechend der Anzahl der verwendeten Mole CD verwendet. Wie der Fachmann auf diesem Gebiet leicht ermitteln kann, wird zur Herstellung der Cyclodextrinderivate von Ausführungsform (1), die die Cyclodextrinderivate aus den Ausführungsformen (4) und (2) umfasst, eine Menge Alkylsulton zwischen den vorstehend genannten verwendet. Andere erfindungsgemäß bereitgestellte Cyclodextrinderivate werden mutatis mutandis hergestellt.
Man lässt die Gemische umsetzen, bis eine Phase entsteht, was den Verbrauch des Alkylsultons anzeigt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit Säure, wie Salzsäure, neutralisiert. Die Lösung wird dann dialysiert, um Verunreinigungen-zu entfernen, und anschließend wird die Lösung durch Ultrafiltration konzentriert.
Die konzentrierte Lösung wird dann zur Entfernung von nicht umgesetztem Cyclodextrin einer Ionenaustausch-Chromatographie unterzogen und dann gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Die erfindungsgemäß verwendete CD kann jedes mit einem bekannten Verfahren, z. B. durch die Einwirkung von Cyclodextringlucanotransferase (CGTase, E. C. 2.4.1.19) auf Stärke erhaltene CD sein. Somit bedeutet CD hier α-CD, in dem sechs Glucoseeinheiten, β- CD, in dem sieben Glucoseeinheiten oder γ-CD, in dem acht Glucoseeinheiten über eine ct- 1,4-Bindung miteinander verbunden sind, oder ein Gemisch davon. Von diesen ist die Verwendung von β-CD zur Herstellung partiell derivatisierter Produkte mit breiter Anwendbarkeit am stärksten bevorzugt.
Wie vorstehend erwähnt und je nach dem angestrebten Cyclodextrinderivat, sollte die als Derivatisierungsmittel verwendete Menge Alkylsulton nicht mehr als etwa ein Moläquivalent, bezogen auf die Anzahl der im CD vorhandenen primären Hydroxylgruppen, betragen, allerdings kann die optimale Menge etwas von der Reaktantenkonzentration abhängen. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliuimhydroxid können als Beschleuniger verwendet werden. Von diesen wird Natriumhydroxid wegen seiner geringen Kosten bevorzugt. Seine Menge muss mehr als etwa 30 Moläquivalente betragen, und sollte vorzugsweise im Bereich von 80 bis 200 Moläquivalenten liegen, wobei die Reaktantenkonzentration auf ein Niveau höher als 10% (Gew./Gew.) vorzugsweise im Bereich von 40 bis 60% (Gew./Gew.) festgelegt wird.
Jedes Lösungsmittel, das gegenüber partieller Alkylierung im Wesentlichen inert ist, lässt sich als Umsetzungsmedium verwenden. Übliche Beispiele sind Wasser, DMF, DMSO und deren Gemische, aber die Verwendung von Wasser allein ist wegen der Einfachheit der Aufarbeitung am stärksten bevorzugt.
Die Art und die Konzentration von Alkylsulton und Base sind für die Umsetzung nicht entscheidend. Die Reaktion erfolgt jedoch gewöhnlich unter Rühren 1 Std. bei 10 bis 80ºC vorzugsweise 5 bis 20 Std. bei 20 bis 50ºC.
Zur Isolation und Reinigung der Zielverbindungen aus dem Umsetzungsgemisch lassen sich Verfahren verwenden, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden. Diese umfassen die Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, Dialyse, Adsorptionschromatographie mit Aktivkohle, Silicagel, Aluminiumoxid und anderen Adsorptionsmitteln, Chromatographie unter Verwendung von vernetztem Dextrin, Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren und anderen vernetzten Polymeren und deren Kombinationen als Träger.

Herstellung der Clathratkomplexe:

Die erfindungsgemäßen Clathratkomplexe lassen sich mit jedem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrinkomplexen herstellen.
Zur Herstellung der Clathratkomplexe kann zum Beispiel ein in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöstes Cyclodextrinderivat zu einer physiologisch wirksamen Verbindung (Arzneistoff), die in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, gegeben werden. Nach dem Erwärmen des Gemischs wird das gewünschte Produkt durch Aufkonzentrieren des Gemisches unter vermindertem Druck oder Stehenlassen zum Abkühlen erhalten. In diesem Fall kann das Mischungsverhältnis von organischem Lösungsmittel mit Wasser entsprechend den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und Produkte geeignet variiert werden.
Beispiele für Arzneistoffe, die mit den Cyclodextrinderivaten komplexiert werden können, umfassen Diphenylhydantoin, Adiphenin, Allobarbital, Aminobenzoesäure, Amobarbital, Ampicillin, Anethol, Aspirin, Azopropazon, Azulenbarbitursäure, Beclomethason, Beclomethasondipropionat, Benzcyolan, Benzaldehyd, Benzocain, Benzodiazepine, Benzothiazid, Betamethason, Betamethason-17-valerat, Brombenzoesäure, Bromisovalerylharnstoff, Butyl-p-aminobenzoat, Chloralhydrat, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlorbenzoesäure, Chlorpromazin, Zimtsäure, Clofibrat, Coenzym A, Cortison, Cortisonacetat, Cyclobarbital, Cyclohexylanthranilat, Desoxycholsäure, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Diazepam, Digitoxon, Digoxin, Estradiol, Flufenaminsäure, Fluocinolonacetonid, 5-Fluoruracil, Flurbiprofen, Griseofulvin, Guaiazulen, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Ibuprofen, Indican, Indomethacin, Iod, Ketoprofen, Antibiotika der Lankacidin-Gruppe, Mefenaminsäure, Menadion, Mephorbarbital, Methbarbital, Methicillin, Metronidazol, Mitomycin, Nitrazepam, Nitroglycerin, Nitrosoharnstoffe, Paramethason, Penicillin, Pentobarbital, Phenobarbital, Phenobarbiton, Phenylbuttersäure, Phenylvaleriansäure, Phenytoin, Prednisolon, Prednisolonacetat, Progesteron, Propylparaben, Proscillaridin, Prostaglandin A-Serie, Prostaglandin B-Serie, Prostaglandin E-Serie, Prostaglandin F-Serie, Chinolonantibiotika, Reserpin, Spironolacton, Sulfacetamid-Natriumsalz, Sulfonamid, Testosteron, Thalidomid, Thiamindilaurylsulfat, Thiamphenicolpalmitat, Thiopental, Triamcinolon, Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K3 und Warfarin.
Der Arzneistoff kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (entweder mit Wasser mischbar oder nicht mischbar) gelöst werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und niedere aliphatische Alkohole. Der Arzneistoff wird vorzugsweise entweder in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst. Der Arzneistoff kann auch in Wasser suspendiert werden.
Nach dem-Erreichen des Gleichgewichts kann der Komplex mit jeder geeigneten Technik, zum Beispiel Lyophilisierung, Verdampfen des Lösungsmittels, Ausfällen, Tieftemperaturkristallisation oder Sprühtrocknung, isoliert werden. Cyclodextrineinschlusskomplexe können auch durch physikalisches Mahlen oder Kneten des Cyclodextrins und des Gastmoleküls mit einer kleinen Menge Lösungsmittel oder ohne ein solches hergestellt werden.
Das Verhältnis von Cyclodextrinderivat zu Arzneistoff, der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathratkomplexe verwendet wird, kann jedes geeignete Verhältnis sein, aber das Cyclodextrinderivat wird geeigneterweise in einem molaren Überschuss verwendet.
Die Vorteile, die sich aus der Erfindung ergeben, können durch das Vorhandensein des Molverhältnisses von Cyclodextrinderivat zu Arzneistoff im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 2 : 1 bis 5 : 1, zum Beispiel 3 : 1, und durch Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren und Verhältnisse erhalten werden. Es werden geeigneterweise Komplexe mit bis zu 20 (Gew./Gew.) des Arzneistoffs erhalten. Es kann jedoch angesichts der geringen Dosen des Arzneistoffs, die normalerweise verabreicht werden, und der Schwierigkeit, homogene Gemische aus Wirkstoff und Exzipienten herzustellen, wünschenswert sein, den Komplex mit einem Überschuss des vorliegenden Cyclodextrinderivats herzustellen, zum Beispiel Komplexe, die den Arzneistoff in der Größenordnung von 0,1 bis 10 Gew.-%, insbesondere im Bereich 0,5 bis 0,2 Gew.-%, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Clathratkomplexe bieten einen bequemeren Weg, die Arzneistoffe zu verabreichen, wobei das Cyclodextrin lediglich als löslich machendes Mittel wirkt, ohne dass das therapeutische Verhalten des Arzneistoffs in irgendeiner Weise verändert wird.

Zusammensetzung, die die erfindungsgemäßen Clathratkomplexe enthält:

Die Erfindung stellt somit einen Einschlusskomplex, wie hier definiert, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereit. Der Komplex kann zur Verwendung als Pharmazeutikum als Arzneimittel dargereicht werden.
Die Erfindung stellt deshalb in einem weiteren Aspekt ein Arzneimittel, das einen Einschlusskomplex eines Arzneistoffs mit einem Cyclodextrinderivat zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfasst. Die Träger müssen in dem Sinne "verträglich " sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung verträglich sind und für den Empfänger nicht schädlich sind. Geeigneterweise liegt das Arzneimittel in Einheitsdarreichungsform vor. Jede Einheitsdosis enthält geeigneterweise die Menge an Arzneistoff, die normalerweise in eine Einheitsdosis eines solchen Arzneistoffs in Abwesenheit eines Cyclodextrins eingearbeitet wird.
Die Arzneimittel können jede Zusammensetzung sein, in der die Einschlusskomplexe verabreicht werden können, und umfassen solche, die zur oralen, intranasalen, intraokularen oder parenteralen (einschließlich intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind. Die Zusammensetzungen können, wenn angebracht, geeigneterweise in einzelnen Dosierungseinheiten dargereicht werden und können mit jedem auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt, den Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägem oder beidem in Verbindung zu bringen und dann, falls nötig, das Produkt in die gewünschten Zusammensetzungen zu formen.
Geeignete orale Arzneimittel, wobei der Träger ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Einheitsdosis, wie Boli, Kapseln, Cachets oder Tabletten, dargereicht, die jeweils eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthalten. Eine Tablette kann durch Zusammenpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Zusammenpressen des Wirkstoffs in einer rieselfähigen Form, wie einem Pulver oder Granula, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, einem schmierenden, grenzflächenaktiven oder dispergierenden Mittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel hergestellt werden. Tabletten können gegebenenfalls beschichtet werden, und sie können, falls unbeschichtet, gegebenenfalls eingekerbt werden. Kapseln können durch Füllen des Wirkstoffs, entweder allein oder in einem Gemisch mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, in die Kapselhüllen und anschließendes Verschließen auf die übliche Weise hergestellt werden. Cachets sind zu Kapseln analog, wobei der Wirkstoff zusammen mit beliebigen zusätzlichen Inhaltsstoff(en) in einer Reispapierhülle eingeschlossen ist.
Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Exzipienten können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulations- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Gummi Arabicum; und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können mit bekannten Verfahren beschichtet sein, damit der Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt verzögert und so eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum erreicht wird. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder mit einem Wachs verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung liefert außerdem die erfindungsgemäßen Komplexe in Arzneimitteln mit verlängerter Freisetzung des Arzneistoffs. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung eines Arzneistoffs sind allgemein bekannt. Solche Formulierungen umfassen Vorrichtungen aus inerten Polymeren oder biologisch abbaubaren Polysäuren, in denen der Wirkstoff (der vorliegende Komplex) entweder dispergiert, kovalent über labile Bindungen gebunden oder als Reservoir zwischen Polymermembranen gelagert ist. Die verlängerte Freisetzung wird durch Diffiusion des Wirkstoffs durch die Polymermatrix oder Hydrolyse der vorliegenden kovalenten Verbindungen erreicht.
Eine verlängerte Freisetzung kann auch durch Freisetzung des Wirkstoffs durch osmotische Pumpen erreicht werden. Osmotische Pumpen bestehen aus einem Reservoir einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffs (d. h. des vorliegenden Komplexes), das von einer semipermeablen Membran mit einer Arzneistoffpforte umgeben ist. Dringt Wasser durch die semipermeable Membran in das Komplexreservoir ein, wird die Komplexlösung durch die Pforte gedrückt und freigesetzt.
Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate wirken in diesen Systemen als Arzneistofflösungsmittel. Die vorliegenden Cyclodextrinderivate können auch als osmotische Treibmittel, die das Potential für das Einströmen von Wasser in diese Systeme liefern, wirken.
Geeignete orale Arzneimittel, bei denen der Träger flüssig ist, können geeigneterweise als Lösung in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion dargereicht werden. Arzneimittel, die sich für die parenterale Verabreichung eignen, werden geeigneterweise in Einmaldosis- oder Mehrfachdosis-Behältern dargereicht, die nach dem Einfüllen der zur Verwendung nötigen Formulierungseinheit verschlossen werden.
Orale Zusammensetzungen können auch als Hartgelatinekapsel, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapsel, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Arachisöl, Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargereicht werden.
Die vorstehend beschriebenen Arzneimittel können bei Bedarf selbstverständlich zusätzlich zu den vorstehend genannten Trägerinhaltsstoffen einen oder mehrere zusätzliche Trägerinhaltsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Duftstoffe, Bindemittel, grenzflächenaktive Mittel, Verdicker, Gleitmittel, Konservierungsstoffe (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, sowie Substanzen, die zur Isotonisierung der Zusammensetzung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers eingeschlossen sind, enthalten.
Zu diesen Zwecken können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, topisch, intranasal, intraokular, parenteral (nicht intravenös) durch Inhalationsspray oder rektal in Dosierungseinheitszusammensetzungen verabreicht werden, die herkömmliche nichttoxische und pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst subkutane Injektionen, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Neben der Behandlung warmblütiger Tieren, wie Mäuse, Ratten, Pferde, Hunde, Katzen etc., sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Menschen wirksam.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit zur Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Exzipienten. Diese Exzipienten sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Gummiarabikum; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokusnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie die vorstehend genannten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, damit man ein gut schmeckendes orales Präparat erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granula, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, liefern den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispersions- oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel sind die bereits vorstehend genannten. Zusätzliche Exzipienten, zum Beispiel Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, können ebenfalls zugegen sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Öl-in-Wasser- Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, zum Beispiel Gummi Arabicum oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnenlecithin, und Ester oder partielle Ester aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Diese Zusammensetzungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die Arzneimittel können in Form eines sterilen injizierbaren Präparats, zum Beispiel einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann nach dem Stand der Technik unter Verwendung jener vorstehend genannten geeigneten Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein. Zu den verwendbaren verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln gehören Wasser, Ringer- Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde nichtflüchtige Öl, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride, verwendet werden. Außerdem werden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionen verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienten, der bei normalen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, damit der Arzneistoff freigesetzt wird, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Zur topischen Verabreichung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw., die den Wirkstoff enthalten, verwendet.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einfachdosierungsform kombiniert werden kann, variiert je nach dem behandelten Wirt und der speziellen Art der Verabreichung. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung 1,0 bis 750 mg Wirkstoff zusammen mit einer zweckmäßigen und geeigneten Menge Trägermaterial, das von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einheitsdosierungsformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 1 bis etwa 500 mg Wirkstoff.

Verabreichung der Clathratkomplexe an einen Patienten:

Die spezifische Dosismenge für einen bestimmten Patienten hängt selbstverständlich von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährungsweise, der Zeit der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der jeweiligen therapierten Krankheit ab.
Arzneimittel, die Einschlusskomplexe enthalten, können in Dosierungsmengen und Dosierungsabständen verabreicht werden, die nötig sind, damit die gewünschte pharmakologische Wirkung, die normalerweise mit dem Arzneistoff und dem Krankheitsstadium in Abwesenheit des Cyclodextrins einhergeht, erreicht wird.
Die anderen Eigenschaften der Erfindung werden anhand der folgenden Beschreibungen beispielhafter Ausführungsformen, die zur Erläuterung der Erfindung gegeben werden und die sie nicht beschränken sollen, offensichtlich.

Beispiele

Das in den nachstehend aufgeführten Experimenten verwendete Hyroxypropylcyclodextrinderivat wurde von Pharmatec, Inc. Alachua, Fl. bezogen.

Herstellung des erfindunsgemäßen Cyclodextrinderivats:

Beispiel 1: Monosulfobutylether von β-Cyclodextrin

In einem 100 ml-Rundkolben wurden 10 g β-Cyclodextrin (8,81 · 10&supmin;³ Mol) unter Rühren zu einer wässrigen Lösung aus 30 ml Wasser und 5,0 g Natriumhydroxid, die bei 70ºC gehalten wurde, gegeben. Zu dieser Lösung wurde langsam unter heftigem Rühren, um den maximalen Kontakt der heterogenen Phasen zu gewährleisten, 1,8 ml (2,40 g, 1,76 · 10&supmin;² Mol) Butansulton gegeben.
Nachdem eine einzige Phase beobachtet wurden, was den Verbrauch des Alkylsultons anzeigte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und gegen 3 · 700 ml Wasser dialysiert, um die als Nebenprodukte entstandenen Salze und Hydroxyalkylsulfonsäuren zu entfernen.
Das Dialysat wurde durch Ultrafiltration eingeengt und auf eine Ionenaustauschersäule gegeben, die aus 50 g A-25 DEAE-Sephadex, gepackt in einer Glassäule mit 1,25 Zoll Innendurchmesser, bestand. Nicht-umgesetztes β-Cyclodextrin wurde durch Elution mit destilliertem Wasser entfernt. Der monosubstituierte Sulfobutylether von β-Cyclodextrin wurde durch Elution mit 0,1 N Natriumhydroxid isoliert. Die ausströmende-Fraktion, die das monosubstituierte Derivat enthielt, wurde ultrafiltriert, um alle Salzrückstände zu entfernen. Der pH-Wert des Konzentrats wurde auf Neutralität eingestellt, und lyophilisiert, so dass 2,17 g des monosubstituierten Sulfobutylethers von β- Cyclodextrin als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Eine Elementaranalyse des Produktes ergab ein Kohlenstoff-zu-Schwefel-Verhältnis von 13,7, was etwa 1,2 Substitutionen pro Molekül entspricht.

Beispiel 2: Monosulfopropylether von β-Cyclodextrin

Die Verfahren aus Beispiel 1 wurden wiederholt, wobei das Butansulton durch 1,54 ml (2,15 g, 1,76 · 10&supmin;² mol) Propansulton ersetzt wurde, so dass 1,97 g Monosulfopropylether von β-Cyclodextrin als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Eine Elementaranalyse des Produktes zeigte ein Kohlenstoff-zu-Schwefelverhältnis von 12,1, was etwa 1,4 Substitutionen pro Molekül entspricht.

Beispiel 3: Sulfobutylether von β-Cyclodextrin

In einem 50 ml-Rundkolben wurden 5 g β-Cyclodextrin (4,41 · 10&supmin;³) unter Rühren zu einer wässrigen Lösung aus 10 ml Wasser und 2,0 g Natriumhydroxid, die bei 70ºC gehalten wurde, gegeben. Zu dieser Lösung wurden langsam unter heftigem Rühren, um maximalen Kontakt der heterogenen Phasen zu gewährleisten, 4,5 ml (6,0 g, 4,41 · 10&supmin;² mol) Butansulton gegeben. Nachdem eine einzige Phase beobachtet wurde, die den Verbrauch des Allcylsultons anzeigte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und gegen 3 · 700 ml Wasser dialysiert, um die als Nebenprodukte entstandenen Salze und Hydroxyalkylsulfonsäuren zu entfernen. Das Dialysat wurde durch Ultrafiltration eingeengt, und der pH-Wert des Konzentrats wurde auf Neutralität eingestellt und lyophilisiert, so dass der Sulfobutylether von β-Cyclodextrin als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Eine Elementaranalyse des Produktes ergab ein Kohlenstoff-zu-Schwefelverhältnis von 3,73, was etwa 7 Substitutionen pro Molekül entspricht. Dünnchschichtchromatographie des Produktes (2-Butanon : Methanol : Wasser, 4 : 4 : 2) zeigt das Fehlen von nicht umgesetztem β- Cyclodextrin.

Beispiel 4: Zusätzliche Sulfoalkylether von Cyclodextrin

Die Verfahren von Beispiel 3 wurden hinsichtlich der Reaktanten und der Molverhältnisse verändert, so dass Cytokinderivate mit unterschiedlichen Substitutionsgraden erhalten wurden. Es folgen beispielhafte Ergebnisse.

Kumulative Cyclodextrinausscheidung im Urin:

Die Daten der in Fig. 1 dargestellten Gruppe zeigen, dass die erfindungsgemäßen Derivate am schnellsten ausgeschieden werden, obwohl die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate sowie das Hydroxypropylderivat bei Mäusen schneller und im größeren Ausmaß ausgeschieden werden als die Stammverbindung. Die Fig. 1 liefert Daten für die nicht derivatisierte Cyclodextrinverbindung, das Hydroxypropylderivat, das Sulfobutylderivat und das Sulfopropylderivat der Erfindung.

Akute parenterale Toxizität

Die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate zeigten bei männlichen Mäusen über einen 30-Tage-Zeitraum nach intraperitonealer Injektion von 5,49 · 10&supmin;³ mol/kg keine beobachtbaren toxischen Wirkungen.
Diese Dosis entspricht 7,1 g/kg für die Monosulfoalkylderivate, 12,3 g/kg für das Sulfobutylderivat w/7 Substitutionsgrade und 11,8 g/kg für das Sulfopropylderivat w/7 Substitutionsgrade.

Plasmaharnstoffstickstoff:

Plasmaharnstoffstickstoffspiegel sind ein Anzeiger für die Nierenfunktion, wobei höhere Mengen renale Schäden anzeigen. Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate bei Mäusen im Vergleich zur nicht derivatisierten Ausgangsverbindung (Kontrolle) keine erhöhten Plasmaharnstoffstickstoffspiegel verursachen. Es besteht jedoch keine statistische Differenz zwischen den erfindungsgemäßen Derivaten und dem Hydroxypropylderivat.

Hämolyse von roten Blutkörperchen:

Wie aus den Daten in den Fig. 2 und 3 ersichtlich ist, verursachten die erfindungsgemäßen höher substituierten Alkylsulfonsäurederivate eine geringere Membranzerstörung, wie durch die prozentuale Hämolyse angezeigt ist, als die monosubstituierten Derivate. Die monosubstituierten Derivate verursachten etwa das gleiche Ausmaß an Membranzerstörung wie das Hydroxypropylderivat.

Phasenlöslichkeitsverhalten:

Wie aus der nachstehenden Tabelle 2 und den Daten in den Fig. 4a und 4b ersichtlich ist, sind die Assoziationskonstanten für das Gleichgewicht zwischen den erfindungsgemäßen Sulfobutylderivaten und Digoxin 5 mal höher als die für das Hydroxypropylderivat

Tabelle 2

Dioxin-Assoziationskonstanten

/ K&sub1; : &sub1; (M&supmin;¹)
β-Cyclodextrin 2,82 · 10&sup4;
Molecusol (Hydroxypropyl-β-CD) 4,90 · 10³
Sulfobutylether von β-Cyclodextrin
(1 Subst.)(1) 2,76 · 10&sup4;
(4,7 Subst.) 1,71 · 10&sup4;
(7 Subst.) 6,88 · 10³
Sulfopropylether von β-Cyclodextrin
(1 Subst.) 2,74 · 10&sup4;
(3,6 Subst.) 1,41 · 10&sup4;
(7 Subst.) 5,29 · 10³
(1)Zahl der Substituenten pro CD-Molekül

Tabelle 3

Progesteron-Assoziationskonstanten

/ K&sub1; : &sub1; (M&supmin;¹)
β-Cyclodextrin
Molecusol (Hydroxypropyl-β-CD) 1,12 · 10&sup4;
Sulfobutylether von β-Cyclodextrin
(1 Subst.)(1) 1,72 · 10&sup4;
(4,7 Subst.) 1,57 · 10&sup4;
(7 Subst.) 1,83 · 10&sup4;
Sulfopropylether von β-Cyclodextrin
(1 Subst.) 1,66 · 10&sup4;
(3,6 Subst.) 1,19 · 10&sup4;
(7 Subst.) 7,68 · 10³
(1) Zahl der Substituenten pro CD-Molekül
Man beachte, dass die x-Achsen der Graphen in den Fig. 4a und 4b ein Maximum von etwa 1,8 Gew.-% Cyclodextrin haben. Vergleicht man die relative Lösungsfähigkeit der vorliegenden Derivate mit der für das Hydroxypropylderivat (bei 50%igen Lösungen, wie es in U.S. 4,727,064, Tabelle 1, erfolgt), beträgt die scheinbare Löslichkeit von Digoxin etwa 216 mg/ml für die vorliegenden Sulfobutylderivate, verglichen mit etwa 80 mg/ml für das Hydroxypropylderivat. Der in U.S. 4 727 064 berichtete Wert von 45 mg/ml gilt für ein Hydroxypropylderivat mit einem anderen Substitutionsgrad als das hier zum Vergleich verwendete Hydroxypropylderivat.
Ähnliche Ergebnisse ergeben sich für Progesteron (siehe Tabelle 3 und Fig. 5 und 6), Phenytoin (siehe Tabelle 4 und Fig. 7 und 8) und Testosteron (siehe Tabelle 5 und Fig. 9 und 10).

Tabelle 4

Phenytoin-Assoziationskonstanten

/ K&sub1; : &sub1; (M&supmin;¹)
β-Cyclodextrin 1,51 · 10³
MolecusolTM (Hydroxypropyl-β-CD) 1,07 · 10³
(1 Subst.)(1) 1,22 · 10³
Sulfobutylether von β-Cyclodextrin
(4,7 Subst.)(1) 1,26 · 10³
(7 Subst.) 7,56 · 10²
Sultopropylether von β-Cyclodextrin
(1 Subst.) 1,03 · 10³
(3,6 Subst.) 1,31 · 10³
(7 Subst.) 8,24 · 10²
(1) Zahl der Substituenten pro CD-Molekül

Tabelle 5

Testosteron-Assoziationskonstanten

/ K&sub1; : &sub1; (M&supmin;¹)
β-Cyclodextrin 1,78 · 10&sup4;
Molecusol (Hydroxypropyl-β-CD) 1,16 · 10&sup4;
(1 Subst.)(1) 1,64 · 10&sup4;
Sulfobutylether von β-Cyclodextrin
(4,7 Subst.)(1) 1,82 · 10&sup4;
(7 Subst.) 2,25 · 10&sup4;
Sulfopropylether von β-Cyclodextrin
(1 Subst.) 1,87 · 10&sup4;
(3,6 Subst.) 1,43 · 10&sup4;
(7 Subst.) 9,63 · 10&sup4;
(1) Zahl der Substituenten pro CD-Molekül

Untersuchungen an oralen Präparaten

Orale Formulierungen können wie vorstehend beschrieben höhere Mengen β- Cyclodextrin tolerieren, ohne dass die Toxizitätsbelange beeinträchtigt werden. Geeignete tolerierte β-Cyclodextrin-Mengen hängen jedoch noch von der korrekten Abstimmung der anderen Eigenschaften ab, einschließlich insbesondere der intrinsischen Wasserlöslichkeit.
Die maximale Wasserlöslichkeit eines beliebigen modifizierten Cyclodextrins bestimmt die Grenzen seiner Tauglichkeit beim Löslichmachen von Arzneistoffsubstanzen. Je größer die Wasserlöslichkeit, desto größer das Potential zur Verwendung von Cyclodextrin bei genügend hohen Konzentrationen, damit sämtliche Arnzeistoffsubstanz durch Bildung eines Einschlusskomplexes löslich gemacht wird. Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse eines Vergleichs der Wasserlöslichkeit verschiedener erfindungsgemäß hergestellter Sulfoalkyletherderivate, die so imprägniert wurden, dass sie < 0,7 bis 25 Gew.-% restliches β-Cyclodextrin enthielten, gegenüber der Wasserlöslichkeit der Derivate, die durch das in US-Patent 3 426 011 von Parmerter beschriebene Verfahren hergestellt wurden, das 69-82 Gew.-% restliches β-Cyclodextrin enthielt.
Die Ergebnisse in Tabelle 6 zeigen, dass die Wasserlöslichkeit mit steigender Konzentration des-restlichen β-Cyclodextringehaltes von < 1 Gew.-% bis zu 25 Gew.-% sinkt. Jedoch selbst bei einem Gehalt von 25% (Gew./Gew.) restlichem Cyclodextrin weist das Gemisch der Sulfoalkylether-Derivate Wasserlöslichkeiten von 84 und 94 mg/ml für das Sulfopropyl- bzw. das Sulfobutyletherderivat auf. Demzufolge zeigt das erfindungsgemäße Präparat mit sogar 25 Gew.-% β-Cyclodextrin eine Wasserlöslichkeit, die 1,5 bis 2 mal so groß ist wie die der entsprechenden Parmerterpräparate. Tabelle 6 Wirkung des β-CD-Gehaltes auf die Wasserlöslichkeit Vergleich verschiedener Cyclodextrin-Präparate
* Kapillarzonenelektrophorese
** Rajewski/Stella-Präparat, imprägniert mit beta-Cyclodextrin
*** Rajewski/Stella-Präparat vor dem Chromatographieschritt
**** Rajewski/Stella-Präparat nach dem Chromatographieschritt
Die Fig. 11 bis 13 zeigen graphisch die Löslichkeitseigenschaften verschiedener Arzneistoffe mit den erfindungsgemäßen Derivaten, die verschiedene Mengen β- Cyclodextrin enthalten. Die Fig. 11 und 12 zeigen die Ergebnisse der Löslichkeitsuntersuchungen mit zwei verschiedenen Arzneistoffen, Testosteron bzw. Progesteron. Bei beiden Figuren sind die Löslichkeitseigenschaften für die erfindungsgemäßen Sulfobutylether- und Sulfopropyletherderivate mit verschiedenen Mengen β-Cyclodextrin aufgetragen, und ebenfalls sind die Sulfopropylether- und Sulfobutyletherderivate von Parmerter aufgetragen. Die Ergebnisse in beiden Untersuchungen zeigen, dass die erfindungsgemäßen Derivate eine viel höhere Löslichkeit aufweisen als die Parmerterderivate. Sogar die Zusammensetzung mit dem erfindungsgemäßen Sulfobutyletherderivat mit 50% β-Cyclodextrin zeigten eine viel höhere Löslichkeit als die Parmerter-Zusammensetzungen. Die Ergebnisse zeigen jedoch auch einen drastischen Abfall der Löslichkeit, wenn die β-Cyclodextrinmenge 50% übersteigt.
Die Fig. 13 beschriebt die Ergebnisse der Löslichkeitseigenschaften für Naproxen für die erfindungsgemäßen Sulfobutyletherderivate mit verschiedenen β- Cyclodextrinmengen. Diese Untersuchung zeigte überraschend, dass die Löslichkeit von Naproxen nicht so hoch wie von Testosteron und Progesteron bei niedrigen Mengen β- Cyclodextrin war, aber es schien nicht so, dass die Löslichkeit des Arzneistoffes mit steigenden Mengen β-Cyclodextrin signifikant sinkt. Trotzdem zeigen die Ergebnisse in den Fig. 11 und 12, dass die Löslichkeit einiger Arzneistoffe mit steigenden Mengen β- Cyclodextrin sinkt. Für diese Arzneistoffe bieten die Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Sulfoalkylether-Cyclodextrinderivate eine ausgezeichnete Medikamenten-Löslichkeit, sogar mit bis zu 40 bis 50% β-Cyclodextrin.

Claims

1. Cyclodextrinderivatzusammensetzung, die ein Cyclodextrinderivat der Formel

umfasst, in der

n 4, 5 oder 6 ist,

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub2;, R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig O&supmin; oder eine O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind, und mindestes eines von R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;- Gruppe ist, und

S&sub1;, S&sub2;, S&sub3;, S&sub4;, S&sub5;, S&sub6;, S&sub7;, S&sub8; und S&sub9; jeweils unabhängig ein pharmazeutisch akzeptables Kation sind,

wobei die Zusammensetzung weniger als 50% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält, wobei Zusammensetzungen ausgeschlossen sind, die 0 bis 5% nicht umgesetztes Cyclodextrin enthalten.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der mindestens eines von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig eine O-(CH&sub2;)m-SO&sub3;&supmin;-Gruppe ist, in der m 2, 3, 4, 5 oder 6 ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig eine O-(CH&sub2;)m-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind, in der m 3 oder 4 ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der

mindestens eines von R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe ist und

R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; alle O&supmin; sind.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der

R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; alle O&supmin; sind.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der

R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; jeweils eine O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind und

R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; alle O&supmin; sind.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der n 5 ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen ein C&sub3;-Alkylen ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der das C&sub2;&submin;&sub6; ein C&sub4;-Alkylen ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa eine O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 3,6 O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 7 O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa eine O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 4, 7 O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 7 O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% g-Cyclodextrin enthält.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

25. Zusammensetzung, die einen Arzneistoff komplexiert mit einem Cyclodextrinderivat der Formel (2)

umfasst, in der

n 4, 5 oder 6 ist,

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig 0 oder eine O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind, und mindestens eines von R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;- Gruppe ist, und

S&sub1; bis S&sub9; jeweils unabhängig ein pharmazeutisch akzeptables Kation sind,

wobei die Zusammensetzung weniger als 50% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält, und

wobei Zusammensetzungen ausgeschlossen sind, die 0 bis 5% nicht umgesetztes Cyclodextrin enthalten,

mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung keine intravenös verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung ist.

26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind.

27. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der mindestens eines von R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;- Gruppe ist, und

R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; alle O&supmin; sind.

28. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der mindestens eines von R&sub4;, R&sub6; und R&sub5; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;- Gruppe ist, und

R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; alle O&supmin; sind.

29. Zusammensetzung nach Anspruch 28, bei der R&sub4;, R&sub6; und R&sub8; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind.

30. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der das Arzneimittel ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amobarbital, Ampicillin, Aspirin, Beclomathason, Benzocain, Benzodiazepinen, Betamethason, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlorpromazin, Clofibrat, Coenzym A, Cortison, Cortisonace-' tat, Cyclobarbital, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Diazepam, Digitoxon, Digoxin, Estradiol, 5-Fluoruracil, Flurbiprofen, Griseofulvin, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Ibuprofen, Indomethanin, Ketoprofen, Methicillin, Metronidazol, Mitomycin, Nitrazepam, Nitroglycerin, Penicillin, Pentobarbital, Phenobarbital, Phenobarbiton, Phenyltoin, Prednisolon, Prednisolonacetat, Progesteron, Prostaglandin A Serien, Prostaglandin B Serien, Prostaglandin E Serien, Prostaglandin F Serien, Reserpin, Sulfacetamidnatrium, Testosteron, Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K3 und Warfarin ist, aber ohne Einschränkung darauf.

31. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der n 5 ist.

32. Zusammensetzung nach Anspruch 31, bei der das C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen ein C&sub3;-Alkylen ist.

33. Zusammensetzung nach Anspruch 31, bei der das C&sub2;&submin;&sub6; ein C&sub4;-Alkylen ist.

34. Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 1, 3, 6 oder 7 O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

35. Zusammensetzung nach Anspruch 33, bei der die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 1, 4, 7 oder 7 O-(C&sub2;- bis C&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.

36. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

37. Zusammensetzung nach Anspruch 31, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

38. Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

39. Zusammensetzung nach Anspruch 33, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

40. Zusammensetzung nach Anspruch 34, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

41. Zusammensetzung nach Anspruch 35, bei der die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.

42. Zusammensetzung nach Anspruch 25, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

43. Zusammensetzung nach Anspruch 31, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

44. Zusammensetzung nach Anspruch 32, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

45. Zusammensetzung nach Anspruch 33, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

46. Zusammensetzung nach Anspruch 34, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

47. Zusammensetzung nach Anspruch 35, bei der die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.

48. Oral anwendbare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch geeigneten und oral anwendbaren Träger und einen Clathratkomplex umfasst, der einen Arzneistoff komplexiert mit einem Cyclodextrinderivat der Formel (2)

umfasst, in der

n 4, 5 oder 6 ist,

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; jeweils unabhängig O&supmin; oder eine O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;-Gruppe sind, und mindestens eines von R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig die O-(C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylen)-SO&sub3;&supmin;- Gruppe ist, und

S&sub1;, S&sub2;, S&sub3;, S&sub4;, S&sub5;, S&sub6;, S&sub8; und S&sub9; jeweils unabhängig ein pharmazeutisch akzeptables Kation sind,

wobei die Zusammensetzung weniger als 50% nicht-derivatisiertes Cyclodextrin enthält,

wobei Zusammensetzungen ausgeschlossen sind, die 0 bis 5% nicht umgesetztes Cyclodextrin enthalten.