JP2019512538A - オリタバンシン製剤 - Google Patents

Abstract

本明細書には、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む抗細菌性薬学的組成物、ならびにその治療的使用および調製が開示されている。【選択図】図１

Description

本発明は化学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、オリタバンシンを含む組成物、それらの調製、および治療剤としてのそれらの使用に関する。

背景
オリタバンシンは新規な半合成リポグリコペプチド系抗生物質である。オリタバンシンは、指定されたグラム陽性微生物の感受性分離株を原因とする、またはその疑いがある、急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症（ＡＢＳＳＳＩ）の成人患者の処置に有効であることが判明している。広範な承認前臨床開発プログラムが実施されている。オリタバンシンは研究では良好な忍容性を示している。

オリタバンシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）を含む指定されたグラム陽性微生物の感受性分離株を原因とする、またはその疑いがある、急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症の成人対象の処置について、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている（たとえば、非特許文献１参照）。しかし、オリタバンシンの現行製剤は、対象に大量の希釈剤を注射する必要があり、静脈内投与では長い注入時間を必要とする。したがって、一定の患者集団、たとえば腎障害患者に投与する場合、現行製剤は問題となりうる。

ＯＲＢＡＣＴＩＶ（商標）添付文書２０１４

本明細書に開示するいくつかの実施形態は、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む薬学的組成物を包含する。

本明細書に開示する別の実施形態は、細菌性感染症を処置する方法であって、その必要がある対象に、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む方法を包含する。

本明細書に開示するいくつかの実施形態は、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを混合することを含む、薬学的組成物を調製する方法を包含する。

本明細書に開示する別の実施形態は、オリタバンシンまたはその塩を含む第１容器と、修飾β−シクロデキストリンを含む第２容器とを含む、キットを包含する。

本明細書に開示するいくつかの実施形態は、容器と、その容器内のオリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンの水溶液とを含む、即時使用可能な（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）キットを包含する。

実施例２によるさまざまなオリタバンシン製剤に関する薬物動態データ。

実施例３によるさまざまなオリタバンシン製剤に関する比較薬物動態データ。

オリタバンシンは、以下の構造を有するグリコペプチド系抗生物質である。

シクロデキストリンは、６個、７個または８個のグルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、それらは通常、それぞれα−、β−、またはγ−シクロデキストリンと呼ばれる。これらの化合物はドーナツ状の構造を有する。これらは、隣接するグルコピラノース単位のＣ２ヒドロキシル基とＣ３ヒドロキシル基の間に分子内水素結合を呈する。シクロデキストリンは、一般に、Ｃ２ヒドロキシルとＣ３ヒドロキシルが大きい方の開口部に沿って位置し、Ｃ６ヒドロキシルが小さい方の開口部に沿って並んだ、円環体の形状をとる。水素結合したＣ２ヒドロキシルおよびＣ３ヒドロキシルとは反対側にＣ６ヒドロキシルが配置されることにより、酸素結合は空洞内で近接することを余儀なくされて、電子豊富な疎水性の内部をもたらす。この疎水性の空洞のサイズは、そのシクロデキストリンを形成しているグルコピラノース単位の数に依存する。シクロデキストリンと他の分子との相互作用はホスト−ゲスト関係と呼ぶことができ、その複合体は包接化合物またはクラスレートということができる。

本明細書に開示する化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在するか、そのような異性体の混合物、たとえばラセミ体として存在しうる。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知のさまざまな方法を応用することによって達成される。別段の表示がある場合を除き、そのような異性体とそれらの混合物はいずれも、本明細書に開示する化合物の範囲に包含される。さらにまた、本明細書に開示する化合物は１つ以上の結晶形または非晶形で存在しうる。別段の表示がある場合を除き、そのような形態は、任意の多形体を含めて、いずれも本明細書に開示する化合物の範囲に包含される。加えて、本明細書に開示する化合物の一部は、水との溶媒和物（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。別段の表示がある場合を除き、そのような溶媒和物は本明細書に開示する化合物の範囲に包含される。

本明細書に記載する一部の構造が、速度論的にではあるとしても、別の化学構造によって正しく表現されうる化合物の共鳴形または互変異性体でありうることは、当業者にはわかるであろう。そして、そのような構造が、そのような化合物の試料のごく一部しか表さない場合があることも、当業者にはわかる。そのような化合物は、そのような共鳴形または互変異性体が本明細書に表現されていなくても、図示した構造の範囲内であると見なされる。

記載する化合物には同位体が存在しうる。化合物構造中に表現される各化学元素は、該元素の任意の同位体を包含しうる。たとえば、化学構造では、水素原子が明示的に開示されるか、水素が化合物中に存在すると理解されうる。水素原子が存在しうる化合物中のどの位置でも、水素原子は、限定するわけではないが水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含む水素の任意の同位体であることができる。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈上そうでないことが明らかである場合を除き、考えうる同位体形をすべて包含する。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、代替的形態に転化するか、代替的形態との平衡状態で存在しうる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、これらの形態のうちの１つ以上と一緒に存在しうる。

定義
別段の定義がある場合を除き、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、この開示が属する技術分野における通常の技能を有する者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。特許、出願、出願公開、および他の刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書における用語に複数の定義がある場合は、別段の言明がある場合を除き、この項における定義が優先される。

本明細書において規定される用語「オリタバンシン」は、すべての溶媒和物および非晶形、結晶形、または多形を包含するものとする。本明細書において規定されるオリタバンシンは遊離塩基として存在しうるか、塩として、たとえば酸付加塩として存在しうる。いくつかの実施形態において、オリタバンシンは二リン酸塩として存在しうる。いくつかの実施形態において、オリタバンシンは遊離塩基として存在しうる。いくつかの実施形態において、オリタバンシンは塩付加状態の混合物として存在しうる。

本明細書にいう「アルキル」は、完全に飽和した（すなわち二重結合も三重結合も含有しない）直線状または分岐状の炭化水素鎖を表す。アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有しうる（「１〜２０」などの数値範囲が本明細書において使用される場合、それは常に、与えられた範囲中の各整数を表す。たとえば「１〜２０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個まで（２０個を含む）の炭素原子からなりうることを意味する。ただし、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在にも有効である）。アルキル基は、また、１〜９個の炭素原子を有する中サイズのアルキルであってもよい。アルキル基は、また、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は「Ｃ１−４アルキル」などの名称で指定しうる。一例に過ぎないが、「Ｃ１−４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があること、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群より選択されることを示す。典型的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられるが、それらに限定されるわけではない。

「溶媒和物」は、溶媒と本明細書に記載する化合物またはその塩との相互作用によって形成される化合物を表す。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。

用語「修飾β−シクロデキストリン」は、１つ以上の置換基を含有するか、１つ以上の化学成分が別の化学成分で置き換えられている、β−シクロデキストリン分子を表す。この用語は、誘導体化されたまたは置換されたβ−シクロデキストリンおよびそれらの塩を包含する。本明細書において規定する修飾β−シクロデキストリンは、従来の化学プロセスまたは酵素プロセスのいずれか、たとえばアルキル化、縮合、エステル化、エーテル化、カップリング、脱離、分子内環化または分子間環化、転位、酸化、還元、不均化などによって修飾されたβ−シクロデキストリンを包含する。

本明細書において規定する修飾β−シクロデキストリンは、たとえばアルキルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、たとえばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；カルボキシアルキルβ−シクロデキストリン；スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、たとえばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン；カルボキサミドシクロデキストリン；ジエチルアミノエチルシクロデキストリン；カルボキシメチルシクロデキストリン；またはジヒドロキシアルキルシクロデキストリンでありうる。

一般に、本明細書に規定する材料および方法に適した修飾β−シクロデキストリンはどれでも使用しうる。そのような化合物として、メチル化β−シクロデキストリン、ランダムメチル化β−シクロデキストリン（ＲＭβＣＤ）、またはスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンのナトリウム塩、たとえばスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンのナトリウム塩、スルホブチル−ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−ヒドロキシブテニル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシブチル−エトキシカルボニル−β−シクロデキストリン、スルホプロピル−メチル−β−シクロデキストリン、スルホプロピル−アセテート−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−エチル−β−シクロデキストリン、スルホエチル−プロピル−β−シクロデキストリン、スルホエチル−プロピオネート−β−シクロデキストリン、スルホエチル−プロポキシカルボニル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−メトキシカルボニル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシペンテニル−アセテート−β−シクロデキストリン、ヒドロキシペンテニル−エトキシカルボニル−β−シクロデキストリン、エイコサ−Ｏ−（メチル）−６Ｇ−Ｏ−（４−スルホブチル）−（３−シクロデキストリン、ヘプタキス−Ｏ−（スルホメチル）−テトラデカキス−Ｏ−（３−スルホプロピル）−（３−シクロデキストリン、ヘプタキス−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−テトラデカキス−Ｏ−（３−スルホプロピル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−Ｏ−（スルホメチル）−テトラデカキス−Ｏ−（３−スルホプロピル）−β−シクロデキストリン、およびヘプタキス−Ｏ−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］−テトラデカキス−Ｏ−（スルホメチル）−β−シクロデキストリンがあげられる。スルホアルキル成分を含有する他の公知アルキル化β−シクロデキストリンとして、オクタキス−Ｏ−［３−［（２−スルホエチル）チオ］プロピル］−β−シクロデキストリン］などのスルホアルキルチオおよびスルホアルキルチオアルキルエーテル誘導体、エチルβ−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルβ−シクロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；β−シクロデキストリンカルボキシメチルエーテル；カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルβ−シクロデキストリン；３−トリメチルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルβ−シクロデキストリン、およびそれらの組合せがあげられる。好ましい修飾β−シクロデキストリンはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（「ＨＰＢＣＤ」、「ＨＰＣＤ」または「ＨＰβＣＤ」）である。

本明細書において規定する修飾β−シクロデキストリンの単一分子は、本明細書に規定する置換基の任意の組合せを含むことができ、かつ／またはある修飾β−シクロデキストリン中の異なる分子は異なる置換パターンを含みうる。

いくつかのβ−シクロデキストリン誘導体が、たとえば米国特許第４，７２７，０６４号および同第５，３７６，６４５号ならびに米国特許出願公開第２０１５／００４５３１１号に記載されており、これらの文献のそれぞれは、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書において規定する修飾β−シクロデキストリンは、たとえばＦＴＩＲ分光法などによって測定されうる置換度によって特徴づけうる。いくつかの実施形態において、修飾β−シクロデキストリンは、約２〜９の置換度を特徴としうる。Ｅａｓｔｏｎ Ｃ．Ｊ．ら「Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ａｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（１９９９）（Ｗｏｒｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を参照されたい。置換度は、組成物中の全β−シクロデキストリン分子の平均置換度でありうる。

用語「薬学的に許容される塩」は、化合物の生物学的有効性および性質を保っていて、医薬品における使用が生物学的にも他の観点からも望ましくないことのない塩を表す。多くの場合、本明細書に開示する化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類する基の存在ゆえに、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を使って形成させることができる。塩を誘導するための原料にすることができる無機酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあげられる。塩を誘導するための原料にすることができる有機酸としては、たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などがあげられる。薬学的に許容される塩は無機塩基および有機塩基を使って形成させることもできる。塩を誘導するための原料にすることができる無機塩基としては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含有する塩基があげられ、特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物を無機塩基で処理すると、化合物から反応活性水素の喪失が起こって、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋およびＣａ^２＋などの無機カチオンを含む塩形を与える。塩を誘導するための原料にすることができる有機塩基としては、たとえば第一級、第二級、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどがあげられる。そのような塩は、１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、当技術分野では数多く知られている。

本明細書にいう「キット」は、そのキットを構成する少なくとも２つの構成要素の集合体を意味する。それらの構成要素は、全体として、所与の目的のための機能的単位を構成する。個々のメンバー構成要素は、物理的に一緒にまたは別々に梱包しうる。たとえば、キットの使用に関する説明書を含むキットは、他の個々のメンバー構成要素と共にその説明書を物理的に含んでもよいし、含まなくてもよい。その代わりに、説明書を別個のメンバー構成要素として、紙の形態もしくはコンピュータ可読メモリデバイスに格納して供給するかインターネットウェブサイトからダウンロードすることができる電子的形態のいずれかで、または記録されたプレゼンテーションとして、供給することもできる。

本明細書にいう「説明書」とは、キットに関係する関連資料または関連方法を説明する文書を意味する。これらの資料は次にあげる資料の任意の組合せを包含しうる：背景情報、構成要素のリストおよびそれらの入手関連情報（購入情報など）、キットを使用するための簡単なまたは詳細なプロトコール、トラブルシューティング、参考文献、技術的サポート、および他の任意の関連文書。説明書は、キットと共に供給するか、別個のメンバー構成要素として、紙の形態もしくはコンピュータ可読メモリデバイスに格納して供給するかインターネットウェブサイトからダウンロードすることができる電子的形態のいずれかとして、または記録されたプレゼンテーションとして、供給することもできる。説明書は１つまたは複数の文書を含むことができ、将来の更新を包含するものとする。

本明細書にいう「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、たとえばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ（ｃｏｗ）、ヒツジ、ブタ（ｐｉｇ）、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥、たとえばニワトリ、ならびに他の任意の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。

用語「哺乳動物」はその通常の生物学的意味で使用される。したがってこれは、サル（ｓｉｍｉａｎ）（チンパンジー、エイプ（ａｐｅ）、モンキー（ｍｏｎｋｅｙ））およびヒトを含む霊長類、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ（ｓｗｉｎｅ）、ウサギ、イヌ、ネコ、齧歯類、ラット、マウス、モルモットなどを包含するが、それらに限定されるわけではない。

本明細書にいう「細菌性感染症」は、本明細書に開示する方法が適する細菌種または細菌株を原因とする感染症を表す。感染症は、対象の任意の１つまたは複数の組織に存在しうる。たとえば、本明細書に規定する方法は、血流感染症（ＢＳＩ）、カテーテル関連血流感染症（ＣＲＢＳＩ）、骨髄炎、人工関節感染症、肺炎、関節腔感染症およびデバイス感染症を有する対象の処置において使用しうる。本明細書に規定する方法は、複雑性皮膚・皮膚構造感染症（ｃＳＳＳＩ）ならびに複雑性および単純性皮膚・軟組織感染症（ＳＳＴＩ）、たとえば膿瘍、潰瘍、熱傷、蜂巣炎、深在性細菌性感染症、たとえば大膿瘍、感染潰瘍、大熱傷、または深在性・広範性蜂巣炎を有する対象の処置において使用しうる。本処置方法は、細菌性感染症の外科的介入と同時に実施することもできる。

本明細書にいう「有効量」または「治療有効量」は、ある疾患または状態の１つ以上の症状をある程度軽減し、またはその症状が発現する可能性を低減するのに有効な、治療剤の量を表し、ある疾患または状態を治癒させることを包含する。「治癒させる」とは、ある疾患または状態の症状が排除されることを意味するが、治癒が得られた後でも、一定の長期間効果または永続的効果は存在しうる（広範な組織損傷など）。

本明細書にいう「処置する」、「処置」または「処置すること」は、予防目的および／または治療目的で、対象に化合物または薬学的組成物を投与することを表す。用語「予防的処置」は、ある疾患または状態の症状をまだ呈していないが、特定の疾患または状態になりやすいか、他の形で特定の疾患または状態のリスクがある対象を処置し、その処置が、患者が前記疾患または状態を発症する可能性を低減させることを表す。用語「治療的処置」は、ある疾患または状態を既に患っている対象に処置を施行することを表す。

調製方法
本明細書において規定する修飾β−シクロデキストリンは任意の供給源に由来しうる。本明細書において規定する修飾β−シクロデキストリンは、単離での酵素作用または微生物全体の作用による酵素作用から生じるか、低分子実験技術によって合成されるか、またはそれらの組合せでありうる。β−シクロデキストリンの生産方法はたとえば米国特許第４，３８４，８９８号に見いだしうる。β−シクロデキストリンは精製されうるか、実質的でない量の夾雑物質が存在した状態で提供されうる。β−シクロデキストリンの精製は、たとえば米国特許第４，８０８，２３２号に規定されるものなど、任意の適切な方法によって達成しうる。

オリタバンシンおよびその類似体を含むグリコペプチド系抗生物質を調製するための手段は、たとえば参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，８４０，６８４号に見いだしうる。

投与および薬学的組成物
本明細書に開示する組成物またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似の効用を果たす薬剤のための許容される投与様式のいずれか、たとえば限定するわけではないが経口、皮下、静脈内、鼻腔内、外用、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸、または眼内投与などによることができる。好ましい実施形態の対象である適応症の処置では、経口投与および非経口投与が一般的である。

本明細書に開示する組成物は、上述したさまざまな投与経路に適した薬学的製剤に含まれうる。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２１版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）（２００５）に開示されているものなど、標準的な薬学的製剤技術が使用される。したがっていくつかの実施形態は、（ａ）安全かつ治療有効量のオリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）修飾β−シクロデキストリンと、（ｃ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せとを含む、薬学的組成物を包含する。

用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的活性物質へのそのような媒質および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。一般に使用される賦形剤の種類の例としては、安定剤、可溶化剤および界面活性剤、緩衝液、酸化防止剤および防腐剤、張性剤、増量剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤または粘性剤、不活性希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、潤滑剤、抗細菌薬、キレート剤、甘味料、芳香剤、着香剤、着色剤、投与補助剤、およびそれらの組合せがあげられるが、それらに限定されるわけではない。従来の媒質または薬剤は、それらが活性化合物と不適合でない限り、いずれも、治療組成物におけるその使用が考慮される。加えて、さまざまなアジュバント、たとえば当技術分野においてよく使用されているものも、含めうる。薬学的組成物へのさまざまな構成要素の組み入れに関して考慮すべき事項は、たとえば参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＧｉｌｍａｎら編（１９９０）「Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第８版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。

薬学的に許容される担体またはその構成要素として役立ちうる物質の例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなどのセルロースならびにその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸カルシウム；ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；打錠補助剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤；酸化防止剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；およびリン酸緩衝溶液などがある。

本明細書に記載する組成物は好ましくは単位剤形で提供される。本明細書にいう「単位剤形」は、適正診療規範（ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従って、単回投与で動物（好ましくは哺乳動物）対象に投与するのに適した量のオリタバンシンを含有する組成物である。ただし、単一剤形または単位剤形の調製は、その剤形が１日あたり１回または１治療クールあたり１回投与されることを含意しない。そのような剤形は、１日あたり１回、２回、３回またはそれ以上投与されることが考えられ、またはある期間（たとえば約３０分から約２〜６時間まで）にわたる注入として投与するか、持続注入として投与することができ、１治療クール中に２回以上与えうる。好ましい実施形態において、処置は、１回の投与を含む。製剤が治療の全過程を具体的に考慮しているわけではないこと、そしてそのような決定が、製剤よりもむしろ、処置の当業者に委ねられることは、当業者にはわかるであろう。

上述のように有用な組成物は、さまざまな投与経路用の、たとえば経口、経鼻、直腸、外用（経皮を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の非経口投与経路用の、種々の適切な形態のいずれかをとりうる。経口組成物および経鼻組成物が、利用可能な方法体系を使って製造される、吸入によって投与される組成物を包含することは、当業者には理解されるであろう。所望する特定投与経路に応じて、当技術分野において周知のさまざまな薬学的に許容される担体を使用しうる。薬学的に許容される担体としては、たとえば固形または液状の充填剤、希釈剤、ヒドロトロピー剤、表面活性剤、および被包物質があげられる。生物学的活性を実質的に妨害しない随意の薬学的活性材料を含めてもよい。使用される担体の量は、１単位用量ごとに実用的な量の投与材料を与えるのに十分な量である。本明細書に記載する方法に役立つ剤形を製造するための技術および組成物は、次にあげる参考文献に記載されており、これらの参考文献はいずれも、参照により本明細書に組み込まれる：「Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」第４版、第９章および第１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ編、２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」（１９８９）、およびＡｎｓｅｌ「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ」第８版（２００４）。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤および混合散剤などの固形剤を含む、さまざまな経口剤形を使用することができる。錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤、および溶融助剤を含有する、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、または多重圧縮錠であることができる。液状経口剤形としては、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融助剤、着色剤および着香剤を含有する、水溶液、乳液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物があげられる。

経口投与用単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野では周知である。錠剤は、典型的には、従来の薬学的に適合するアジュバントを、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチンおよびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤として含む。粉末混合物の流動特徴を改良するために二酸化ケイ素などの流動促進剤を使用することができる。外観のためにＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤を加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実フレーバーなどの甘味料および着香剤は、チュアブル錠にとって有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的には、上に開示した１つ以上の固形希釈剤を含む。担体構成要素の選択は、決定的な問題ではない味、コスト、および貯蔵安定性のような副次的考慮事項に依存し、当業者であれば容易に行うことができる。

経口組成物は、液状の溶液、乳剤、懸濁剤なども包含する。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野では周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤のための担体の典型的構成要素としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、スクロース液、ソルビトールおよび水があげられる。懸濁剤については、典型的懸濁化剤としてメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムがあげられ、典型的湿潤剤としてレシチンおよびポリソルベート８０があげられ、典型的防腐剤としてメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムがあげられる。経口液状組成物は、上に開示した甘味料、着香剤および着色料などの１つ以上の構成要素も含有しうる。

そのような組成物は、本化合物が消化管において所望する局所適用の近傍で放出されるように、または所望する作用を引き延ばすためにさまざまな時点で放出されるように、従来の方法により、典型的にはｐＨ依存的または時間依存的コーティングで、コーティングしてもよい。そのような剤形は、典型的には、限定するわけではないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１つ以上を含む。

本明細書に記載する組成物は、場合によっては、他の活性薬物を含んでもよい。

本化合物の全身送達を達成するのに役立つ他の組成物として、舌下、バッカルおよび鼻腔剤形があげられる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填物質、ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１つ以上を含む。上に開示した流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色料、酸化防止剤および着香剤を含めてもよい。

眼への外用のために製剤化される液状組成物は、眼に外用投与することができるように製剤化される。快適さは可能な限り最大にしうるが、時には、製剤上の考慮事項（たとえば薬物安定性）により、快適さを最適にできないこともありうる。快適さを最大にすることができない場合は、眼への外用に関して液剤が患者にとって認容できるように、液剤を製剤化しうる。加えて、眼科的に許容される液剤は、１回用に梱包してもよいし、複数回使用する間の汚染を防止するために防腐剤を含有してもよい。

眼科的応用の場合、溶液または医薬は、主要媒体として生理食塩溶液を使用して調製されることが多い。眼科用の溶液は、適当な緩衝液系で、快適なｐＨに、好ましく維持されうる。製剤は、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有しうる。

本明細書に開示する薬学的組成物において使用しうる防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀があげられるが、それらに限定されるわけではない。有用な界面活性剤は、たとえばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、本明細書に開示する眼科用調製物には、種々の有用な媒体を使用しうる。これらの媒体として、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水があげられるが、それらに限定されるわけではない。

必要に応じて、または便宜上、張性調節剤を加えてもよい。それらには、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の任意の適切な眼科的に許容される張性調節剤があるが、それらに限定されるわけではない。

結果として生じる調製物が眼科的に許容される限り、さまざまな緩衝液およびｐＨ調節のための手段を使用しうる。多くの組成物で、ｐＨは４〜９であるだろう。したがって緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液があげられる。これらの製剤のｐＨを調節するには、必要に応じて、酸または塩基を使用しうる。

眼科的に許容される酸化防止剤としては、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがあげられるが、それらに限定されるわけではない。

眼科用調製物に含めうる他の賦形剤構成要素はキレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりにまたはそれと一緒に他のキレート剤も使用しうる。

外用には、本明細書に開示する化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゲル剤、溶液剤、または懸濁剤などが使用される。外用製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および皮膚軟化剤から構成されうる。

好ましい一実施形態において、投与は静脈内投与である。静脈内投与のために、本明細書に記載する組成物は、食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容される希釈剤に溶解または分散させうる。好ましい希釈剤は５％ｗ／ｖデキストロース水溶液（「Ｄ５Ｗ」）である。適切な賦形剤を含めうる。限定するわけではないがＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸を含むいくつかの賦形剤を、所望のｐＨを達成するために含めうる。

さまざまな実施形態において、最終組成物のｐＨは、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、または約８から、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、または約１０に及ぶ。いくつかの実施形態において、最終組成物のｐＨは、約２から約８、または約４．５から約８に及ぶ。

いくつかの実施形態では、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシラートナトリウム、チオ尿素、およびＥＤＴＡなどの酸化防止賦形剤を含めうる。いくつかの実施形態では、糖質、アミノ酸およびポリソルベートなどの安定剤を含めうる。いくつかの実施形態では、セトリミド、ドクサートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの可溶化剤を含めうる。いくつかの実施形態では、ポリソルベート、トコフェロールＰＥＧスクシネート、ポロキサマーおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）などの界面活性剤を含めうる。いくつかの実施形態では、たとえば酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、アミノ酸などの緩衝液を含めうる。いくつかの実施形態では、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ゲンチジン酸、ビタミンＥ、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、および亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素塩、チオグリセロール、チオグリコレートなどの硫黄含有薬剤などといった、酸化防止剤または防腐剤を含めうる。いくつかの実施形態では、（生理学的適合性を調節するための）張性剤、懸濁化剤または粘性剤、キレート剤、および投与補助剤（たとえば局所麻酔薬、抗炎症剤、抗凝固剤、持続時間延長のための血管収縮薬、および組織透過性を増加させる薬剤）を含めうる。限定するわけではないが硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールなどの抗微生物剤も、静細菌性または静真菌性溶液を得るために含めうる。最終静脈内組成物に見いだされる適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、およびマンニトールまたはデキストランなどの糖質をあげることができる。許容される賦形剤は、他にも、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８，５２ ２３８−３１１およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１，６５ ２８７−３３２に記載されており、これらの文献はどちらも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本開示の材料および方法には、限定するわけではないが本明細書に規定するものを含めて、適切な賦形剤の任意の組合せを含めうる。

いくつかの実施形態において、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンは水性媒質中に存在する。一定の実施形態において、水性媒質は、水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液またはそれらの混合物からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンは、不溶物を含まない水性媒質中に存在する。いくつかの実施形態において、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンは、２４時間の貯蔵後に不溶物を含まない水性媒質中に存在する。一般に貯蔵は、水性製剤に典型的な任意の条件下で行うことができる。さまざまな実施形態において、貯蔵は室温で、または約０℃から５℃に及ぶ当業者の理解する典型的冷蔵条件下で、約−５℃から０℃に及ぶ当業者の理解する冷凍条件下で、または約−５℃未満である当業者の理解する超低温冷凍条件下で、実行される。

いくつかの実施形態では、米国特許第５，６４６，１３１号に記載されているように溶解度を増加させるカルボキシル剤（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｇｅｎｔ）を含めうる。

静脈内投与用の組成物は、適切な希釈剤、たとえば注射用水（「ＷＦＩ」）、滅菌水、食塩水またはデキストロース水溶液などで投与直前に再構成される１つ以上の固形物の形態で、介護者に提供しうる。別の実施形態において、組成物は非経口的に投与する準備が整った溶解状態で提供される。さらに別の実施形態において、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液として提供される。本明細書に記載する化合物と他の薬剤との組合せを投与することを含む実施形態では、その組合せを介護者に混合物として提供しうるか、介護者が投与前に２つの薬剤を混合しうるか、２つの薬剤が別々に投与されうる。いくつかの実施形態において、提供される固形物は、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む、またはそれらから実質的になる、またはそれらからなる、混合物である。いくつかの実施形態において、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとの混合物は、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとの複合体である。いくつかの実施形態において、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとの混合物は、オリタバンシン固形物と修飾β−シクロデキストリン固形物との混合物である。さらなる実施形態において、修飾β−シクロデキストリンとオリタバンシンまたはその塩は、混合物中に、約０．２：１〜約５：１のモル比で存在する。さらなる実施形態において、修飾β−シクロデキストリンは２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、修飾β−シクロデキストリンとオリタバンシンまたはその塩は、混合物中に、約０．２５：１〜約４：１、たとえば約４：１の質量比で存在する。

処置が静脈内投与による場合は、処置組成物の構成要素を混合するために、任意の適切な手段を使用しうる。本明細書に記載する化合物または組成物は、単一の組成物または２つ以上の組成物に、溶解または分散させうる。化合物または組成物は、投与前に、ＩＶバッグなどの単一の受器において、または２つ以上の受器において、溶解または分散させうる。組成物の構成要素は、たとえばチューブなどの、処置溶液を入れるのに適した受器、処置溶液を輸送するための適切な手段において混合するか、対象の血流において混合しうる。好ましくは、処置組成物の構成要素を混合して、投与前に溶液を形成させる。いくつかの実施形態では、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む固形物の混合物を水に溶解して、水性組成物、たとえば水溶液を製造することができる。水性組成物中のオリタバンシンの濃度は、約１０〜４００ｍｇ／ｍＬ、約１０〜１００ｍｇ／ｍＬ、または約２０〜７５ｍｇ／ｍＬ、たとえば約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、または約４００ｍｇ／ｍＬであることができる。前記水性組成物を適切な希釈剤でさらに希釈して、投与準備が整った、修飾β−シクロデキストリンを含むオリタバンシンまたはその塩の製剤を製造することができる。希釈剤は、水、生理食塩水（たとえば０．９％食塩水）、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液、またはそれらの混合物から選択しうる。水性組成物は、製剤が約１〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５〜７５ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約５０ｍｇ／ｍＬ、または約１０〜約２０ｍｇ／ｍＬ、たとえば約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬの最終オリタバンシン濃度を有するように、選択された量の希釈剤で希釈しうる。修飾β−シクロデキストリンの最終濃度は、一般に、オリタバンシンまたはその塩との所望の比によって決まることになり、たとえば１０ｍｇ／ｍＬ〜５００ｍｇ／ｍＬであることができる。いくつかの実施形態では、固形オリタバンシンまたはその塩を修飾β−シクロデキストリンの水溶液で希釈し、その結果生じたオリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとの水性組成物を、たとえば水、生理食塩水（たとえば０．９％食塩水）、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液、またはそれらの混合物で、さらに希釈することで、投与する準備が整った製剤を製造することができる。さらなる実施形態では、固形オリタバンシンまたはその塩と、場合により修飾β−シクロデキストリンとが、複数の容器、たとえばバイアルに分配されていてもよく、この場合は、各容器の内容物を水性媒質で溶解することができ、その結果生じる溶液を、投与前または投与中に混合することができる。

いくつかの実施形態では、オリタバンシン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形と、修飾β−シクロデキストリンとが、水性媒質中の即時使用可能な溶液として提供される。水性媒質は、水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液、またはそれらの混合物から選択しうる。いくつかの実施形態では、オリタバンシン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形と、修飾β−シクロデキストリンとが、水性媒質中の溶液として、細菌性感染症を処置するための説明書と共に提供される。

凍結乾燥
いくつかの実施形態では、オリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンが、凍結乾燥粉末として提供される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末を、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとを含む製剤の凍結乾燥によって製造しうる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末が、本明細書において規定する液状製剤を凍結乾燥することによって形成される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥粉末を再構成することで、静脈内注射に適した製剤が得られる。

本明細書において規定する「凍結乾燥粉末」は、ケーキ、錠剤などを含めて、凍結乾燥されたすべての製剤および製剤の構成成分を包含する。凍結乾燥は、凍結させた液状製剤から水を昇華させるプロセスである。このプロセスでは、薬学的および生物学的薬剤と場合によっては賦形剤とを加熱することなく乾燥し、乾燥状態で、多くの場合、長期間にわたって、保存することができる。当業者は、凍結乾燥粉末の調製に際して、利用可能な情報源を参照しうる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、１９９０）参照）。

キット
一態様において、本発明は、オリタバンシン、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形と、修飾β−シクロデキストリンと、場合によっては細菌性感染症を処置するための説明書とを含む、キットに関する。より具体的な一実施形態において、修飾β−シクロデキストリンはＨＰＢＣＤである。

具体的一実施形態では、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとが共製剤化される。さらなる一実施形態では、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとが同梱される。さらなる一実施形態において、オリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンは、凍結乾燥粉末として提供される。さらなる一実施形態において、オリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンは、１つ以上の追加活性薬剤と共に梱包される。本キットは、他の構成要素と同梱、共製剤化、および／または同時送達される化合物および／または製品も含むことができる。たとえば、医薬品製造業者、医薬品再販業者、医師、調剤店（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｓｈｏｐ）または薬剤師は、開示された化合物および／または製品と、患者に送達するための他の構成要素とを含むキットを、提供することができる。

ある実施形態は、患者への送達にそのまま使用することができる即時使用可能なキットを提供する。そのようなキットの一つは、容器と、その容器内のオリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンの水溶液とを含む。水溶液は、オリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンを、さらに希釈することなくそのまま患者に投与することができる濃度で含むことができる。いくつかの実施形態において、容器は点滴静注用バッグ（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｂａｇ）である。いくつかの実施形態において、点滴静注用バッグは、使用前は凍結状態で保存しておき、それを使用すべき時に、解凍することができる。いくつかの実施形態において、キットは、それぞれがオリタバンシンまたはその塩、および修飾β−シクロデキストリンを含有する複数の容器、たとえばバイアルを含み、この場合は、それら容器の内容物を投与に先だって混合することができる。

いくつかの実施形態において、静脈内投与用の製剤におけるオリタバンシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬでありうる。

いくつかの実施形態において、静脈内投与用の製剤におけるオリタバンシンの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、または約９０ｍｇ／ｍＬから、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬまででありうる。

いくつかの実施形態において、修飾β−シクロデキストリンとオリタバンシンまたはその塩とは、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、または約１０という、オリタバンシンに対する修飾β−シクロデキストリンのモル比で混合しうる。

いくつかの実施形態において、修飾β−シクロデキストリンとオリタバンシンまたはその塩とは、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、または約９から、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９または約１０までの、製剤中のモル比で、混合しうる。

いくつかの実施形態において、静脈内投与用の製剤におけるオリタバンシンの体積は、約１０ｍＬ、約５０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約１７０ｍＬ、約１８０ｍＬ、約１９０ｍＬ、約２００ｍＬ、約２１０ｍＬ、約２２０ｍＬ、約２３０ｍＬ、約２４０ｍＬ、約２５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約２７０ｍＬ、約２８０ｍＬ、約２９０ｍＬ、約３００ｍＬ、約３１０ｍＬ、約３２０ｍＬ、約３３０ｍＬ、約３４０ｍＬ、約３５０ｍＬ、約４００ｍＬ、約５００ｍＬ、約６００ｍＬ、約７００ｍＬ、約８００ｍＬまたは約９００ｍＬでありうる。いくつかの実施形態において、オリタバンシンを含む静脈内投与用製剤の体積は、オリタバンシンの単回投与が提供されるように選択されうる。

いくつかの実施形態において、オリタバンシンを含有する静脈内投与用製剤の体積は、約１０ｍＬ、約５０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約１７０ｍＬ、約１８０ｍＬ、約１９０ｍＬ、約２００ｍＬ、約２１０ｍＬ、約２２０ｍＬ、約２３０ｍＬ、約２４０ｍＬ、約２５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約２７０ｍＬ、約２８０ｍＬ、約２９０ｍＬ、約３００ｍＬ、約３１０ｍＬ、約３２０ｍＬ、約３３０ｍＬ、約３４０ｍＬ、約３５０ｍＬ、約４００ｍＬ、約５００ｍＬ、約６００ｍＬ、約７００ｍＬ、約８００ｍＬ、約９００ｍＬ、または約１０００ｍＬから、約５０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約１７０ｍＬ、約１８０ｍＬ、約１９０ｍＬ、約２００ｍＬ、約２１０ｍＬ、約２２０ｍＬ、約２３０ｍＬ、約２４０ｍＬ、約２５０ｍＬ、約１６０ｍＬ、約２７０ｍＬ、約２８０ｍＬ、約２９０ｍＬ、約３００ｍＬ、約３１０ｍＬ、約３２０ｍＬ、約３３０ｍＬ、約３４０ｍＬ、約３５０ｍＬ、約４００ｍＬ、約５００ｍＬ、約６００ｍＬ、約７００ｍＬ、約８００ｍＬ、約９００ｍＬまたは約１０００ｍＬまででありうる。

いくつかの実施形態において、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとを含有する静脈内投与用製剤が投与される時間は、約０．１時間未満、約０．２時間未満、約０．３時間未満、約０．４時間未満、約０．５時間未満、約０．６時間未満、約０．７時間未満、約０．８時間未満、約０．９時間未満、約１時間未満、約１．２５時間未満、約１．５時間未満、約１．７５時間未満、約２時間未満、約２．２５時間未満、約２．５時間未満、約２．７５時間未満、または約３時間未満でありうる。

いくつかの実施形態において、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとを含有する静脈内投与用製剤が投与される時間は、約０．１時間、約０．２時間、約０．３時間、約０．４時間、約０．５時間、約０．６時間、約０．７時間、約０．８時間、約０．９時間、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、約２時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、または約３時間でありうる。

疎水性担体としては、たとえば脂質、たとえばリン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｓ）があげられ、製剤はポリマーマトリックス、生体適合性ポリマー、リポスフェア、ベシクル、粒子、およびリポソームを含みうる。いくつかの製剤は、たとえば。リン脂質、ポロキサマー、ポリソルベート、およびポリオキシエチレンヒマシ油などの乳化剤と、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、キシリトールおよびグルコースなどの浸透圧剤とを含む、乳剤を含みうる。リポソームは、天然リン脂質または誘導リン脂質などの両親媒性脂質と、場合によっては、コレステロールまたはトリアシルグリセロールなどの薬剤とを含む。

治療有効量のオリタバンシンが、本明細書で提供される。治療有効投薬量は、たとえば対象の具体的特徴、対象に投与される併用薬、対象の症状の重症度、感染の形態、細菌の正体、処置されるべき状態の対象における場所、対象における状態の症候、ならびに製剤およびその薬物製剤を投与するために使用される手段を考慮すると、変動するであろう。適当な用量の選択は、十分に、当業者の知識の範囲内にある。所与の対象のための具体的用量は、通常、主治医の判断によって設定される。当業者は、治療有効用量を決定するために、利用可能な情報源、たとえば米国特許第８，４２０，５９２号およびＯｒｂａｃｔｉｖ（登録商標）処方情報を参照しうる。

いくつかの実施形態において、１日量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重から約１２０ｍｇ／ｋｇ体重以上まで、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下から約５０ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重まで、または約１．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１７ｍｇ／ｋｇ体重まででありうる。したがって、７０ｋｇの人への投与の場合、投薬量範囲は１日あたり約１７ｍｇから１日あたり約８０００ｍｇまで、１日あたり約３５ｍｇ以下から１日あたり約３５００ｍｇ以上まで、１日あたり約７０ｍｇから１日あたり約２０００ｍｇまで、または１日あたり約１００ｍｇから１日あたり約１２００ｍｇまでになるであろう。

いくつかの実施形態において、オリタバンシンの治療有効量は、約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０または２０００ｍｇのオリタバンシンでありうる。いくつかの実施形態では、各投薬において、オリタバンシンの治療有効量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇのオリタバンシン、または約２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０もしくは２０００ｍｇから、約３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０もしくは２０００ｍｇまででありうる。好ましい一実施形態において、オリタバンシンの治療有効用量は約１２００ｍｇである。

処置の方法
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載する組成物で細菌性感染症を処置する方法を包含する。いくつかの方法は、本明細書に記載する組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は動物、たとえば哺乳動物、ヒトであることができる。

細菌性感染症の例としては、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、エロモナス・ハイドロフィリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレキシネル赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、腸炎エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、仮性結核菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、カタル球菌（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ属（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガードネレラ菌（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバラス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランクニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿性レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、ストレプトコッカス・インターメディウス、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ亜種エクイシミリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ ｓｕｂｓｐ．ｅｑｕｉｓｉｍｉｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシンヘテロ中間耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコッカス・サプロフィチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、またはスタフィロコッカス・サッカロリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、およびそれらの組合せがあげられる。本明細書において規定する、処置される細菌性感染症は、本明細書において規定する任意の表現型または遺伝子型の細菌、または本明細書において規定する細菌性感染症を引き起こすことができる他の任意の細菌を、原因としうる。細菌は時間と共に進化しうるので、感染性細菌はどの形態にあっても、本開示の範囲に包含される。処置可能な細菌は、他にも、たとえば米国特許第８，８１５，５３５号に記載の方法によって見いだされうる。そして、そのような細菌はいずれも本開示の範囲に包含される。本明細書において規定する、対象において処置される感染症は、２つ以上の細菌種によるもの、またはある単一細菌種の２つ以上の表現型または遺伝子型によるものでありうる。

処置される感染症は、米国特許第８，４２０，５９２号に記載の複雑性皮膚・皮膚構造感染症でありうる。

いくつかの実施形態において、対象はヒトである。

本開示の処置方法は、対象において、オリタバンシンに関して、特定の薬物動態プロファイルを達成することにも基づきうる（Ｂｈａｖｎａｎｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５０（３）：９９４−１０００（２００６））。たとえば本開示は、細菌感染症の処置を必要とする対象において細菌感染症を処置する方法であって、（１）選択されたレベルのオリタバンシンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、または（２）選択されたレベルの最小濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）のうちの１つ以上を達成するのに十分な、オリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩を、１回投与することを含む方法を包含する。

したがって、対象における細菌性感染症を処置する方法であって、オリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩、修飾β−シクロデキストリン、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を、選択された値を下回らないまたは指定された範囲内のオリタバンシンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成するのに十分な量で、それを必要とする対象に、１回投与することを含む方法が、本明細書で提供される。この実施形態の変形では、２回目の薬学的組成物も、対象に投与しうる。

オリタバンシンの治療有効Ｃｍａｘが、対象に投与される製剤中のオリタバンシンの濃度、投与手段、投与の継続時間、処置される細菌性感染症のタイプ、および感染症における細菌の正体、その他の因子、たとえば対象の身体的特徴に基づいて変動するであろうことは、理解されるであろう。いくつかの実施形態において、投与後のＣｍａｘは、対象において、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇ／Ｌから、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、または２８０ｍｇ／Ｌまででありうる。いくつかの実施形態において、本明細書において規定するオリタバンシンを含む組成物の静脈内投与後のＣｍａｘは、修飾β−シクロデキストリン非存在下でのオリタバンシンの静脈内投与後のＣｍａｘと実質的に同じである。

対象における細菌性感染症を処置する方法であって、オリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩、修飾β−シクロデキストリン、および薬学的に許容される担体または希釈剤および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に、少なくとも選択された値の、投与後２４時間にわたるオリタバンシンの血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−２４ｈｒ）を達成するのに十分な量で、１回投与することを含む方法が、さらに提供される。この実施形態の変形では、２回目の薬学的組成物も、対象に投与しうる。

オリタバンシンの治療有効最低ＡＵＣ０−２４ｈｒが、対象に投与される製剤中のオリタバンシンの濃度、投与手段、投与の継続時間、処置される細菌性感染症のタイプ、および感染症における細菌の正体、その他の因子、たとえば対象の身体的特徴に基づいて変動するであろうことは、理解されるであろう。しかしほとんどの状況下で、少なくとも約２０μｇ＊ｈ／ｍＬの最低ＡＵＣ０−２４ｈｒが患者において達成されるべきである。したがって本発明は、対象において、約３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１７５０、２０００、２２５０、または２５００ｍｇ＊ｈ／Ｌから、約４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１７５０、２０００、２２５０、２５００、または２７５０ｍｇ＊ｈ／Ｌまでの最低ＡＵＣ０−２４ｈｒを達成することを含む。好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−２４ｈｒは少なくとも約３００ｍｇ＊ｈ／Ｌである。別の好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−２４ｈｒは少なくとも約４００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、５００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、または６００ｍｇ＊ｈ／Ｌである。

対象における細菌性感染症を処置する方法であって、オリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩、修飾β−シクロデキストリン、および薬学的に許容される担体または希釈剤および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物を、それを必要とする対象に、少なくとも選択された値の、投与から活性剤／代謝産物が検出できなくなるまで測定されるオリタバンシンの血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−ｉｎｆ）を達成するのに十分な量で、１回投与することを含む方法が、さらに提供される。この実施形態の変形では、２回目の薬学的組成物も、対象に投与しうる。

本発明は、対象において、約５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１７５０、２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３２５０、３５００、３７５０、４０００、４２５０、４５００、４７５０、または５０００ｍｇ＊ｈ／Ｌから、約６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１７５０、２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３２５０、３５００、３７５０、４０００、４２５０、４５００、４７５０、５０００、または５２５０ｍｇ＊ｈ／Ｌまでの最低ＡＵＣ０−ｉｎｆを達成することを含む。好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１０００ｍｇ＊ｈ／Ｌである。別の好ましい態様において、オリタバンシンのＡＵＣ０−ｉｎｆは、少なくとも約１１００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、１２００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、１３００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、１４００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、１５００ｍｇ＊ｈ／Ｌ、または１６００ｍｇ＊ｈ／Ｌである。

さらなる実施形態は、活性化合物の組合せを、それを必要とする対象に投与することを含む。組合せは、追加医薬と組み合わされたオリタバンシンを含むことができる。

いくつかの実施形態は、オリタバンシンと追加医薬とを共投与することを含む。「共投与」とは、２つ以上の薬剤が、実際にいつ、どのように投与されたかを問わず、対象内で同時に見いだされうることを意味する。ある実施形態では、薬剤が同時に投与される。そのような実施形態の一つでは、併用投与が、単一の剤形に複数の薬剤を混合することによって達成される。別の一実施形態では、複数の薬剤が逐次的に投与される。ある実施形態では、複数の薬剤が同じ経路で、たとえば経口的に、投与される。別の一実施形態では、複数の薬剤が異なる経路によって投与され、たとえば一つは経口投与、もう一つはｉ．ｖ．投与される。

追加医薬の例として抗細菌剤、β−ラクタマーゼ阻害剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤があげられる。

オリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩および修飾β−シクロデキストリンを１回投与することによって、対象における細菌性感染症を予防する方法が提供される。用語「予防」は、対象において細菌性感染症、たとえば外科手術、歯科的処置または他の侵襲的な医学的処置の間またはその後に起こりうる細菌性感染症などが発生する可能性の低減を表す。

一態様において、オリタバンシンまたは薬学的に許容されるその塩および修飾β−シクロデキストリンの投与を受ける対象は、低減した投与部位刺激を経験しうる。この態様の変形では、投与は注射によって行われ、投与部位は注射部位でありうる。注射部位刺激の低減は、修飾β−シクロデキストリンが存在しない場合のオリタバンシン製剤の注射後に経験される刺激との比較でありうる。いくつかの実施形態において、オリタバンシンと修飾β−シクロデキストリンとを含有する製剤の注射部位刺激の低減は、修飾β−シクロデキストリンが存在しない場合のオリタバンシン製剤の注射後に経験される刺激の約９０％未満、８０％未満、７０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。注射部位刺激のレベルは、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）などの既知の患者疼痛尺度を使って測定しうる。

本発明をさらに例証するために、以下に実施例を掲載する。もちろん、これらの実施例が本発明を具体的に限定していると解釈してはならない。請求項の範囲内にあるこれらの実施形態の変形は当業者の理解の範囲内にあり、ここに記載しクレームする発明の範囲に入ると見なされる。本開示を得た当技術分野の技能を有する当業者が、網羅的な実施例がなくても、本発明を調製し、使用できることは、読者にはわかるであろう。

実施例１：オリタバンシンとヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとの製剤の試験
以下の材料を使用した：ＨＰＣＤ（２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）；Ｏｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ／バイアル（オリタバンシン）；オリタバンシンＡＰＩ；活性画分：７９．２％；１Ｎ ＮａＯＨ；０．９％食塩水；ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）。

５０％ＨＰＣＤによるＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）の再構成。５．９１５ｇのＨＰＣＤを１１．８３ｍＬの水に溶解することで、５０ｗｔ％水溶液を作った。５０ｍｇ／ｍＬの目標オリタバンシン濃度になるように、その５０％ＨＰＣＤ溶液のうち８ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。オリタバンシンは５分以内に溶解して、無色透明の溶液を形成した。ｐＨを測定し、溶液を室温で保存し、遮光し、沈殿の徴候について２４時間にわたって観察した（表１）。

オリトバンシン（ｏｒｉｔｖａｎｃｉｎ）の５０ｍｇ／ｍＬ溶液を０．９％食塩水に５ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈した。ｐＨを測定し、溶液を室温で保存し、遮光し、沈殿の徴候について２４時間にわたって観察した（表２）。

５０％ＨＰＣＤ水溶液は、４００ｍｇのオリタバンシンを５分で５０ｍｇ／ｍＬに再構成することができて、無色透明の溶液を形成し、その溶液は、２４時間にわたって、目に見える沈殿の徴候を何も示さなかった。さらに５ｍｇ／ｍＬまで０．９％食塩水に希釈しても、その溶液は２４時間にわたって沈殿を一切生じることなく、無色透明のままであった。溶液を１ヶ月後に再チェックしたところ、ｐＨはわずかに上昇したものの、溶液は無色透明であった。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液におけるＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）の再構成。３．０９５ｇのＨＰＣＤを１５．４７４ｍＬの水に溶解することで、２０％ｗ／ｖ溶液（ｐＨ＝６．０５）を作った。５０ｍｇ／ｍＬの目標オリタバンシン濃度になるように、その２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ溶液のうち８ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。オリタバンシンは５分以内に溶解して、無色透明の溶液を形成した。ｐＨを測定し、溶液を室温で保存し、遮光し、沈殿の徴候について２４時間にわたって観察した（表３）。

オリタバンシンの５０ｍｇ／ｍＬ溶液を０．９％食塩水に５ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈した。ｐＨを測定し、溶液を室温で保存し、遮光し、沈殿の徴候について２４時間にわたって観察した（表４）。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ溶液は、４００ｍｇのオリタバンシンを５分で５０ｍｇ／ｍＬに再構成することができて、無色透明の溶液を形成し、その溶液は、２４時間にわたって、目に見える沈殿の徴候を何も示さなかった。さらに５ｍｇ／ｍＬまで０．９％食塩水に希釈しても、その溶液は２４時間にわたって沈殿を一切生じることなく、無色透明のままであった。溶液を１ヶ月後に再チェックしたところ、ｐＨはわずかに上昇したものの、溶液は無色透明であった。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤにおけるＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）の再構成、食塩水への希釈、およびそれに続くｐＨ調節。２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ中のオリタバンシンの５０ｍｇ／ｍＬ溶液（表３に記載したもの）を、小さなガラス製バイアル中で、０．９％食塩水に、６ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈した。１Ｎ ＮａＯＨを使ってｐＨを調節した。ＮａＯＨをオリタバンシン溶液に５μＬずつ加えて、ボルテックスした。目視所見とｐＨとを記録した（表５）。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ溶液は、４００ｍｇのオリタバンシンを５分で５０ｍｇ／ｍＬに再構成することができ、無色透明の溶液を形成した。さらに６ｍｇ／ｍＬまで０．９％食塩水に希釈しても、その溶液は目に見える沈殿を一切生じることなく、無色透明のままであった。ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで６超に調節すると、溶液からオリタバンシンの目に見える沈殿が起こった。

５０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液におけるＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）の再構成、ｐＨ調節、それに続く食塩水への希釈。６．２６９ｇのＨＰＣＤを１２．５３８ｍＬの水に溶解することで、５０％ｗ／ｖ溶液（ｐＨ＝７．２３）を作った。５７．１４ｍｇ／ｍＬの目標オリタバンシン濃度になるように、その５０％ｗ／ｖ溶液のうち７ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。オリタバンシンは５分以内に溶解して、無色透明の溶液を形成した。５７．１４ｍｇ／ｍＬを２ｍＬずつバイアルから取り出して、小さなガラス製バイアルに入れた。１Ｎ ＮａＯＨを使ってｐＨを６．５に調節した。ＮａＯＨをオリタバンシン溶液に５μＬずつ加えて、ボルテックスした。目視所見とｐＨとを記録した（表６）。

ｐＨ値が異なる５つの異なるアリコートを表７に従って調製した。表６に示すアリコートを０．９％食塩水で、表７に示す濃度まで希釈した。各バイアルをボルテックスし、ｐＨを測定した。溶液を室温で保存し、遮光し、目に見える沈殿がないか最大１時間まで観察した（表７）。

５０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液は、４００ｍｇのＯｒｂａｃｔｉｖを５分で５７ｍｇ／ｍＬに再構成することができ、無色透明の溶液を形成した。これは、６．３にｐＨ調節しても、１時間にわたって沈殿の徴候を何も示さなかった。０．９％食塩水に５ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈しても、沈殿は、少なくとも１時間は観察されなかった。

５０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液におけるＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）の再構成、ｐＨ調節、それに続く食塩水への希釈。６．１１２ｇのＨＰＣＤを１２．２２４ｍＬの水に溶解することで、５０％ｗ／ｖ溶液（ｐＨ＝６．７４）を作った。５７．１４ｍｇ／ｍＬの目標オリタバンシン濃度になるように、その５０％ｗ／ｖＨＰＣＤ溶液のうち７ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。オリタバンシンは５分以内に溶解して、無色透明の溶液を形成した。５７．１４ｍｇ／ｍＬを３ｍＬずつバイアルから取り出して、小さなガラス製バイアルに入れた。１Ｎ ＮａＯＨを使ってｐＨを７に調節した。ＮａＯＨをオリタバンシン溶液に５μＬずつ加えて、ボルテックスした。目視所見とｐＨとを記録した（表８）。

表９からわかるとおり、表８に示すさまざまなアリコートから出発して、ｐＨを５．５、６、６．５、６．７５、および７に調節してから、食塩水に５つの溶液を調製した。各バイアルをボルテックスし、ｐＨを測定した。溶液を室温で保存し、遮光し、目に見える沈殿がないか２４時間にわたって観察した（表９）。

５０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液は、４００ｍｇのＯｒｂａｃｔｉｖを５分で５７ｍｇ／ｍＬに再構成することができ、無色透明の溶液を形成した。これは、７にｐＨ調節しても、２４時間にわたって沈殿の徴候を何も示さなかった。０．９％食塩水に５ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈しても、沈殿は、少なくとも１２時間は観察されなかった。２４時間で溶液に多少の変色が観察された。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液におけるＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）の再構成、ｐＨ調節、それに続く食塩水への希釈。３．５５５ｇのＨＰＣＤを１７．７７５ｍＬの水に溶解することで、２０％ｗ／ｖ溶液（ｐＨ＝６．８８）を作った。５７．１４ｍｇ／ｍＬの目標オリタバンシン濃度になるように、その２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ溶液のうち７ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。オリタバンシンは５分以内に溶解して、無色透明の溶液を形成した。５７．１４ｍｇ／ｍＬを３ｍＬずつバイアルから取り出して、小さなガラス製バイアルに入れた。１Ｎ ＮａＯＨを使ってｐＨを７に調節した。ＮａＯＨをオリタバンシン溶液に５μＬずつ加えて、ボルテックスした。目視所見とｐＨとを記録した。（表１０）。

表１０からわかるとおり、表９に示すさまざまなアリコートから出発して、ｐＨを５．５、６、６．５、６．７５、および７に調節してから、食塩水に５つの溶液を調製した。各バイアルをボルテックスし、ｐＨを測定した。溶液を室温で保存し、遮光し、目に見える沈殿がないか２４時間にわたって観察した（表１１）。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液は、４００ｍｇのＯｒｂａｃｔｉｖを５分で５７ｍｇ／ｍＬに再構成することができ、無色透明の溶液を形成した。これは、７にｐＨ調節しても、２４時間にわたって沈殿の徴候を何も示さなかった。０．９％食塩水に５ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈しても、沈殿は、少なくとも１２時間は観察されなかった。ｐＨ５．７〜６．１８では２４時間で溶液に多少の変色が観察された。ｐＨ６．５以上では、溶液が２４時間にわたって無色透明を維持した。

２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液にＯｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ（オリタバンシン）を再構成した後、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）に希釈した。２．６４１ｇのＨＰＣＤを１３．２０５ｍＬの水に溶解することで、２０％ｗ／ｖ溶液（ｐＨ＝６．７０）を作った。５０ｍｇ／ｍＬの目標オリタバンシン濃度になるように、その２０％ｗ／ｖ溶液のうち８ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。オリタバンシンは５分以内に溶解して、無色透明の溶液を形成した。５０ｍｇ／ｍＬを１．５ｍＬずつバイアルから取り出して、小さなガラス製バイアルに入れ、ｐＨを測定した。２ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン溶液を８ｍＬのＨＢＳＳに希釈した。目視所見とｐＨとを記録した。（表１２）

この実験ではＨＢＳＳを血漿代用物として使用した。オリタバンシンは、５ｍｇ／ｍＬまたは１０ｍｇ／ｍＬのいずれかにおいて、ＨＢＳＳ中、２時間の時点で、溶液から沈殿した。この実験を同じ材料で２４時間後に繰り返し、より短い時間間隔で観察した。２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液中の５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシンのうち０．５ｍＬを、小さなガラス製バイアル中で４．５ｍＬのＨＢＳＳに希釈することで、１０ｍｇ／ｍＬ溶液を作った。２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液中の５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシンのうち０．２５ｍＬを、小さなガラス製バイアル中で４．７５ｍＬのＨＢＳＳに希釈することで、５ｍｇ／ｍＬ溶液を作った。０．２５時間ごとに溶液を観察し、ｐＨを試験した。（表１４、表１５）。

血漿代用物としてＨＢＳＳを使用したところ、１０ｍｇ／ｍＬオリタバンシンは、０．５時間後に、溶液から析出し始めた。５ｍｇ／ｍＬオリタバンシンは、約１．５時間の時点で、溶液から析出し始めた。再構成時の溶液と２４時間後に使用した溶液とではｐＨに相違が見られた。２０％ＨＰＣＤに再構成し、ＨＢＳＳ中に１０ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬまで希釈した新しい材料を使って、さらなる研究を行うつもりである。０．２５時間ごとにｐＨ測定と溶液の観察が行われるであろう。

これらいくつかの実験は、２０％ｗ／ｖと５０％ｗ／ｖのどちらの２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン水溶液を使っても、オリタバンシンを再構成できることを示している。この溶液は、食塩水中に５ｍｇ／ｍＬに希釈することができ、溶液からの析出は、少なくとも１ヶ月は起こらない。ＮａＯＨを使って食塩水における溶液のｐＨをｐＨ７に調節すると、少なくとも１２時間は透明性を維持することができる。２０％ｗ／ｖＨＰＣＤ水溶液中のオリタバンシンをＨＢＳＳ中に５ｍｇ／ｍＬまで希釈しても、少なくとも１時間は溶解状態を保つであろう。

実施例２：新製剤の薬物動態の二重盲試験
健常ボランティアにおけるオリタバンシンの単回１２００ｍｇＩＶ投与の新製剤の無作為化二重盲検単一施設コホート研究を、健常成人対象におけるオリタバンシンの単回１２００ｍｇ静脈内（ＩＶ）注入の注入時間、濃度および再構成／投与溶液を調節して、行った。コホート１には、再構成剤として滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）を使用し、さらなる希釈にはＤ５Ｗを使用して体積を１０００ｍＬにする現行の既承認製剤を投与した。この注入は承認された表示内容どおりに３時間かけて行われた。コホート２には新製剤を投与した。新製剤については、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を再構成希釈剤に含めた。また、さらなる希釈にはＤ５Ｗを使用して、総体積を２５０ｍＬにする。この製剤は２時間かけて投与した。コホート３、４、および５にはコホート２と同じ新製剤（ＨＰＢＣＤおよび２５０ｍＬのＤ５Ｗ）を投与した。ただし注入はそれぞれ９０分、６０分、３０分かけて施行した。コホート２、３、４、および５のそれぞれにおいて、２人の対象は、有害事象データを検討する際の比較対象として使用するために、Ｄ５Ｗのプラセボ注入を受けた。この研究では、インフォームドコンセントを提出してすべての研究適格基準を満たした健常ボランティア対象がランダム化され、１２００ｍｇのＩＶオリタバンシンまたはプラセボ（コホート２〜５のみ）の１回投与を受けた。

この研究には１８歳〜６５歳の健常対象４６人（およそ５０％が男性で５０％が女性）が参加した。

オリタバンシンは、各コホートに、バイアル中の凍結乾燥粉末として供給された。各バイアルは４００ｍｇのオリタバンシンを含有した。オリタバンシンを投与される各対象について３本の４００ｍｇバイアルが必要であった。

コホート１：使用時に、４０ｍＬの滅菌水または注射用滅菌水（「ＳＷＦＩ」、米国薬局方）をオリタバンシンの４００ｍｇバイアルのそれぞれに加えることによって、各バイアルを再構成した。この方法で再構成されたバイアルは１０ｍｇ／ｍＬ溶液を与えた。再構成後に、それらの組成物を混合し、５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）でさらに希釈することで、総体積を約１０００ｍＬにした。それぞれの投薬時には、合計１０００ｍＬの希釈剤中のオリタバンシン１２００ｍｇが、一本の専用末梢ＩＶラインを介して、定速ＩＶ注入で３時間かけて投与された（ｎ＝６）。

コホート２：使用時に、４ｍＬのＳＷＦＩおよび４ｍＬの２０％（ｗ／ｖ）ＨＰＢＣＤ溶液をオリタバンシンの４００ｍｇバイアルのそれぞれに加えることによって、各バイアルを再構成した。この方法で再構成されたバイアルは５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン溶液を与えた。再構成後に、それらの組成物を混合し、５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）でさらに希釈することで、総体積を約２５０ｍＬにした。それぞれの投薬時には、希釈剤２５０ｍＬ中のオリタバンシン１２００ｍｇが、一本の専用末梢ＩＶラインを介して、定速ＩＶ注入として２時間かけて投与されるか（ｎ＝８）、２５０ｍＬのＤ５Ｗの２時間プラセボＩＶ注入として投与された（ｎ＝２）。

コホート３：使用時に、４ｍＬのＳＷＦＩおよび４ｍＬの２０％（ｗ／ｖ）ＨＰＢＣＤ溶液をオリタバンシンの４００ｍｇバイアルのそれぞれに加えることによって、各バイアルを再構成した。この方法で再構成されたバイアルは５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン溶液を与えた。再構成後に、それらの組成物を混合し、５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）でさらに希釈することで、総体積を約２５０ｍＬにした。それぞれの投薬時には、希釈剤２５０ｍＬ中のオリタバンシン１２００ｍｇが、一本の専用末梢ＩＶラインを介して、定速ＩＶ注入として９０分かけて投与されるか（ｎ＝８）、２５０ｍＬのＤ５Ｗの９０分プラセボ注入として投与された（ｎ＝２）。

コホート４：使用時に、４ｍＬのＳＷＦＩおよび４ｍＬの２０％（ｗ／ｖ）ＨＰＢＣＤ溶液をオリタバンシンの４００ｍｇバイアルのそれぞれに加えることによって、各バイアルを再構成した。この方法で再構成されたバイアルは５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン溶液を与えた。再構成後に、それらの組成物を混合し、５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）でさらに希釈することで、総体積を約２５０ｍＬにした。それぞれの投薬時には、希釈剤２５０ｍＬ中のオリタバンシン１２００ｍｇが、一本の専用末梢ＩＶラインを介して、定速ＩＶ注入として６０分かけて投与されるか（ｎ＝８）、２５０ｍＬのＤ５Ｗの６０分プラセボ注入として投与された（ｎ＝２）。

コホート５：使用時に、４ｍＬのＳＷＦＩおよび４ｍＬの２０％（ｗ／ｖ）ＨＰＢＣＤ溶液をオリタバンシンの４００ｍｇバイアルのそれぞれに加えることによって、各バイアルを再構成した。この方法で再構成されたバイアルは５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン溶液を与えた。再構成後に、オリタバンシンを５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）でさらに希釈することで、総体積を約２５０ｍＬにした。それぞれの投薬時には、希釈剤２５０ｍＬ中のオリタバンシン１２００ｍｇが、一本の専用末梢ＩＶラインを介して、定速ＩＶ注入として３０分かけて投与されるか（ｎ＝８）、２５０ｍＬのＤ５Ｗの３０分プラセボ注入として投与された（ｎ＝２）。
コホート６：使用時に、４ｍＬのＳＷＦＩおよび４ｍＬの２０％（ｗ／ｖ）ＨＰＢＣＤ溶液をオリタバンシンの４００ｍｇバイアルのそれぞれに加えることによって、各バイアルを再構成した。この方法で再構成されたバイアルは５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン溶液を与えた。再構成後に、オリタバンシンを０．９％塩化ナトリウム注射剤または生理食塩水（ＮＳ）でさらに希釈することで、総体積を約２５０ｍＬにした。それぞれの投薬時には、希釈剤２５０ｍＬ中のオリタバンシン１２００ｍｇが、一本の専用末梢ＩＶラインを介して、定速ＩＶ注入として６０分かけて投与されるか（ｎ＝８）、２５０ｍＬのＮＳの６０分プラセボ注入として投与された（ｎ＝２）。

投薬の開始（Ｔ＝０）前および注入の終了時（Ｔ＝３時間、Ｔ＝２時間、Ｔ＝９０分、Ｔ＝６０分、またはＴ＝３０分のいずれか）に、対象から、オリタバンシン血漿中濃度分析のための採血が行われた。対象からは、３時間、９時間、２１時間、４５時間、６９時間後、および注入完了の１６５時間後に、追加試料が再び収集された。対象は８日目（１６８時間）に最終採血を受けた。ＰＫ測定結果を表１６（図１）に示す。投薬時点から投薬の７日後まで、有害事象（ＡＥ）／重篤有害事象（ＳＡＥ）、臨床安全性検査結果、バイタルサイン測定および理学的検査知見の判定によって、安全性を評価した。免疫グロブリンレベルおよびオリタバンシン抗体、直接および間接クームズ試験のために血漿を収集し、有害事象、重篤有害事象の判定によって安全性を評価し、併用薬を記録するために、対象は、投薬後１５日目（３３６時間）に再来院した。

実施例３：新製剤の薬物動態研究
Ｏｒｂａｃｔｉｖ ４００ｍｇ／バイアルを、Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。

Ｄ５Ｗ中のＯｒｂａｃｔｉｖ：Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに２０ｍＬのＤ５Ｗを加えた（２０ｍｇ／ｍｌオリタバンシンが生じた）。この溶液を、そのまま高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）試験に使用すると共に、低用量（５０ｍｇ／ｋｇ）試験のためにＤ５Ｗを使って１０ｍｇ／ｍＬまでさらに希釈した。

ＨＰβＣＤ中のＯｒｂａｃｔｉｖ：２．６４１ｇの２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを１３．２ｍＬの水に溶解することで、２０％ｗ／ｖ水溶液（ｐＨ＝６．７０）を作った。５０ｍｇ／ｍＬオリタバンシンという目標オリタバンシン濃度になるように、その２０％ｗ／ｖＨＰβＣＤ溶液のうち８ｍＬを、Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルに加えた。この溶液を、高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）の場合は２０ｍｇ／ｍＬまで、低用量（５０ｍｇ／ｋｇ）の場合は１０ｍｇ／ｍＬまで、０．９％食塩水に希釈した。

この研究は、体重が２００〜２３０ｇの範囲にあるＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（カリフォルニア州ホリスター）からの雄および雌対象を使用して、スプレーグ・ドーリー系ラットで行われた。オリタバンシン製剤のカニュレーションは大腿静脈または頚静脈から行った。毒性試験では、用量あたりおよび製剤あたり、雄５匹および雌５匹の１０対象に投薬し、薬物動態試験では、製剤あたり雄６匹の６対象に投薬した。

動物を受け取ったら、環境制御室で個別に収容し、投薬の開始に先だって、少なくとも２４時間は実験室条件に馴化させた。動物には食糧と水を自由に摂取させた。馴化期間中に動物の健康状態を決定した。各動物の尾に消えないインクで印を付け、それぞれのカゴを、動物、群、および研究番号で同定した。

用量は注入日の体重に基づいて計算した。

薬物動態研究−馴化後に、６匹の雄ラットに印を付け、個々のケージに入れ、Ｄ５Ｗ中またはＨＰβＣＤ中のオリタバンシンを５０ｍｇ／ｋｇ用量または１００ｍｇ／ｋｇ用量で、留置大腿静脈カニューレを通した静脈内注入により、１時間かけて単回投与した。注入開始後、最大７８時間まで、指定の時点で、留置頚静脈カニューレにより、各ラットから血液試料（約０．３ｍＬ）を収集した（表１７）。全血試料はＥＤＴＡ入り微量遠心管に入れ、バイオアナリシスチームが直ちに処理した。スパイクした試料からの、予想される濃度の最もよい回収率を決定するために行った実験から、これらの研究での分析については全血を選択した。血清および血漿では、約１００ｍｇ／Ｌを上回る濃度でスパイクすると、予想される薬物濃度の回収率が低かった。全血では、５００ｍｇ／Ｌの濃度（試験した最高濃度）まで、回収率が１００％であった。

各製剤から２匹のラットを、組織収集（胸腺、肺、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、および骨髄）のために、注入の開始から３０時間、５２時間および７８時間後に屠殺した。収集した組織は、その後のバイオアナリシスのために凍結しておいた。

毒性研究−馴化後に、雌雄両方のラットに、Ｄ５Ｗ中またはＨＰβＣＤ中のオリタバンシンを５０ｍｇ／ｋｇ用量または１００ｍｇ／ｋｇ用量で、留置大腿静脈カニューレを通した静脈内注入により、１時間かけて単回投与した。注入の８日後に動物を二酸化炭素で安楽死させた。

０日目（注入前）および８日目（注入後）に、すべての動物で、臨床的血液評価、化学評価および凝固評価を行った。血液試料は大腿静脈カニューレまたは安楽死後の心臓穿刺のいずれかによって収集した。凝固（クエン酸ヘパリンチューブ）および血清化学（追加のチューブなし）のための血液試料は、収集から５分以内に、３０００ｇで１０分間の遠心分離に付し、ＩＤＥＸＸ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（カリフォルニア州ウェストサクラメント）に分析のために凍結状態で送付した。ＥＤＴＡ管に収集した血液は、遠心分離せずに、血液評価のために送付した。

組織学的観察のために、副腎、胸腺、心臓、肺、脾臓、肝臓、腎臓、および骨髄（脛骨）を含む組織を、中性緩衝化１０％ホルマリンジャーに収集した。収集した組織はすべて、パラフィンワックスへの包埋、薄切、ならびにヘマトキシリンおよびエオシン−フロキシンによる染色のために、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（カリフォルニア州ウェストサクラメント）に送付した。盲検化された組織学的検査は認定病理学者によって行われた。すべての処置群および対照群を表１８に示す。

全血分析−Ｏｒｂａｃｔｉｖの４００ｍｇバイアルをＤ５Ｗに再構成することにより、参照用標準を１０．０ｍｇ／ｍＬの濃度でＤ５Ｗ中に調製した。参照用標準は−８０℃フリーザーに保存し、使用直前に解凍した。較正用標準は、１０．０ｍｇ／ｍＬ参照用標準原液の希釈液から、５０−５０メタノール−水中の０．５％ギ酸に、実際の濃度をオリタバンシンについて１．００、２．５０、５．００、１０．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００μｇ／ｍＬとして、二つ一組にして調製した。ＱＣは、スプレーグ・ドーリーラット全血（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎｓ）に、１０．０ｍｇ／ｍＬオリタバンシン参照用標準原液の希釈液から、実際の濃度を４００、１００、２０．０および１．００μｇ／ｍＬとして、同じ日に、三つ一組にして調製した。

試料は、固相抽出法を使用し、２０．０μＬの各ＱＣまたは試料を、１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で、５０−５０メタノール−水中の０．５％ギ酸２０．０μＬ、５０−５０水−メタノール中の０．５％ギ酸中の内部標準としての２０．０μＬの５０．０μｇ／ｍＬ ＴＴ９９０００８０８、および５００μＬの１．０％ギ酸水溶液と混合することによって調製した。較正用標準については、２０．０μＬの標準を、１．５ｍＬエッペンドルフチューブ中で、２０．０μＬのブランクスプレーグ・ドーリーラット全血（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎｓ）、５０−５０水−メタノール中の０．５％ギ酸中の内部標準としての２０．０μＬの５０．０μｇ／ｍＬ ＴＴ９９０００８０８、および５００μＬの１．０％ギ酸水溶液と混合した。ブランク全血から作った対照標準およびブランク全血から作った内部標準なしのマトリックスブランクも各実験に含めた。すべての試料、標準、ＱＣおよびブランクをボルテックスしてから、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。その間に、Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｃ２ ＳＰＥカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、収着剤量１００ｍｇ、リザーバー容積１ｍＬ）を、まず５００マイクロリットルのメタノールを適用した後、５００μＬの１．０％ギ酸水溶液を適用し、各洗浄液を完全に溶出させることにより、コンディショニングした。

遠心分離した各試料混合物からの上清のうち５０μＬを、コンディショニングしたＳＰＥカラムに移し、５００μＬのＤＩ水で洗浄した後、５００μＬのアセトニトリルおよび５００μＬの１：９メタノール：水ｖ／ｖで洗浄した。これらの洗浄からの溶出液はすべて廃棄した。最後に、６０：３０メタノール：水ｖ／ｖ中の１．０％ギ酸２００μＬ、次にＤＩ水２００μＬを使って、分析物および内部標準を溶出させた。溶出した試料抽出物を収集し、ボルテックスした後、１０００Ｇで５分間遠心分離した。上清を９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳへの注入まで５℃で保存した。実験ごとに検量線および各濃度レベルで３つのＱＣを調製した。

全血分析のためのＨＰＬＣ−ＭＳ条件−各試料につき６０μＬの試料抽出物を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＬＣシステム、２０．０μＬのインジェクションループを持つＬＥＡＰ ＰＡＬオートサンプラー、およびＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＦａｓｔＧｒａｄｉｅｎｔ ＲＰ−１８ｅ、２×５０ｍｍ分析用カラムとＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｆｕｓｉｏｎ ＲＰガードカラムとを装備したＡＢ Ｓｃｉｅｘ３２００ＱＴｒａｐ質量分析計からなるＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。移動相Ａは水中の０．５％ギ酸からなり、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．５％ギ酸からなった。流速は毎分５００μＬ、出発比は８５％Ａおよび１５％Ｂで、１．５分で４５％Ｂに至る勾配に続いて、１．６分で８０％Ｂに至る勾配とした。分析物オリタバンシンの定量はピーク面積比を使って行った。１／ｘ＾２重み付き線形回帰を使って、オリタバンシンの濃度を決定した。Ａｎａｌｙｓｔ１．６を使ってデータを取得し、積分した。分析物およびＩＳの質量トランジションはそれぞれ５９８．６１５＞１００．１および５９６．２５８＞１９５．１であった。

データ分析−オリタバンシンの全血中濃度を、コンパートメントモデルを使ってフィッティングした。これらのパラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．３（Ｃｅｒｔａｒａ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．、プリンストン）を使って生成させた。

薬物動態：Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中のＯｒｂａｃｔｉｖの全血中薬物動態パラメータ−図２および表１９に示すように、血中濃度はどちらの製剤でも各用量レベルにおいて類似していた。どのラットについても、１時間の注入の終了時点で、最大全血中濃度は、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇで、それぞれ１３７〜１６０ｍｇ／Ｌおよび２４５〜２８０ｍｇ／Ｌの範囲に達した。Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中の５０ｍｇ／ｋｇのＯｒｂａｃｔｉｖを注入した場合、全血におけるＡＵＣは、それぞれ１００７．１７ｍｇ＊ｈｒ／Ｌおよび８９５．４１ｍｇ＊ｈｒ／Ｌであった。Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中の１００ｍｇ／ｋｇのＯｒｂａｃｔｉｖを注入した場合、全血におけるＡＵＣは、それぞれ１９９２．１５ｍｇ＊ｈｒ／Ｌおよび１９６４．４７ｍｇ＊ｈｒ／Ｌであった。薬物回収に伴う問題ゆえに、上述のとおり、血漿ではなく全血を収集した。この研究で達成された曝露をヒト血漿曝露と直接比較するために、本発明者らは、放射標識ＰＫ研究ＡＤＭＥ−ｒｐｔ−７−０５３ｒ９５から得られた全血中ＡＵＣと血漿中ＡＵＣの関係を使用した。この研究において全血中ＡＵＣは血漿中ＡＵＣの６２．８％であった。言い換えると、血漿中ＡＵＣは全血中ＡＵＣの１．５９倍であった。この換算を使うと、５０ｍｇ／ｋｇの注入を受けたラットの血漿中ＡＵＣは、Ｄ５ＷおよびＨＰβＣＤにおいて、それぞれ１６０３．７７ｍｇ＊ｈｒ／Ｌおよび１４２５．８１ｍｇ＊ｈｒ／Ｌであった。１００ｍｇ／ｋｇの注入を受けたラットの平均血漿中ＡＵＣは、Ｄ５ＷおよびＨＰβＣＤにおいて、それぞれ３１７２．２１ｍｇ＊ｈｒ／Ｌおよび３１２８．１４ｍｇ＊ｈｒ／Ｌであった。全体として、Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中のＯｒｂａｃｔｉｖの薬物動態プロファイルには相違がなかった。

薬物動態：標準曲線および濃度−オリタバンシンの全血中標準曲線は１μｇ／ｍＬと５００μｇ／ｍＬの間で直線であった。全血中ＡＵＣは血漿中ＡＵＣの６２．８％だった。そこで全血中ＡＵＣに１．５９を掛けることによって血漿中ＡＵＣを決定した。データを表１９（図２）に示す。

毒性：臨床観察−Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中に製剤化した５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのオリタバンシンを使った研究の経過中は、毒性の身体的徴候も症状もなかった。

血清化学−どちらの製剤でも、処置動物および対照動物の両方について、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）酵素およびクレアチニンキナーゼ（ＣＫ）酵素だけが、有意に上昇した血清化学値であった（Ｐ＜０．０５）。処置前データと処置後データを比較した場合に、増加したこれらの値が得られた。これらの知見は、上昇した値が処置関連でないことを示している。というのも、それらは対照群にも見られたからである。グルコースレベルは、処置の８日後と比較して、すべての群（処置前）において有意に高かった。これらの値は、カニューレ挿入後に５０％デキストロースおよびヘパリンを使ってカニューレを準備したために、偽性に上昇したものである。雄ラットまたは雌ラットのどちらにおいても、測定された他のすべての血清化学値には、用量効果も製剤効果もなかった。

血液学−血液学的パラメータに対する用量効果または製剤効果を示す証拠はなかった。処置群と対照群とを８日目に比較したところ、好酸球値が有意に高かった。これらの相違の統計的解析は用量応答または製剤応答を欠き、おそらくは生物学的変動によるものであって、製剤には関係しないと解釈された。

凝固−プロトロンビン時間（ＰＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）には用量関連の変化も製剤関連の変化もなかった。ＰＴの相違は、それらが両オリタバンシン製剤の対照群にも観察されたことから、偶発的であると見なした。ＡＰＴＴ値は一部の処置動物および対照動物において正常値より高かった。これはおそらく、血液収集時に、そしてカニューレ維持の一部として、ヘパリンを使用したためだろう。

組織病理学−どちらのオリタバンシン製剤をどちらの用量で使用しても、どの動物にも処置関連の顕微鏡的変化はなかった。処置関連変化はどの動物にも認められなかった。雄でも雌でもすべての群にわたって見いだされる、より一般的な顕微鏡的知見には、その一部として、心臓におけるうっ血、肺におけるうっ血、時には浮腫、および雄の肝臓におけるうっ血が含まれていた。これらの変化は末期であり、安楽死と整合した（ただし、肺および肝臓におけるうっ血のパターンは、多少、異例である）。残りの顕微鏡的所見は、ラットにおける一般的な知見（すなわち脾臓における髄外造血）であるか、この種では珍しくない散発性の変化であるかのどちらかであった。

Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中に製剤化されたオリタバンシンの薬物動態を、雄スプレーグ・ドーリーラットにおいて、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの１時間静脈内注入後に、比較した。データは、本製剤がオリタバンシンの薬物動態に影響を及ぼさないことを示している。Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中の５０ｍｇ／ｋｇのＯｒｂａｃｔｉｖを注入したラットでは、最大濃度（Ｃｍａｘ）がそれぞれ１６０ｍｇ／Ｌおよび１３８ｍｇ／Ｌであった。Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中の１００ｍｇ／ｋｇのＯｒｂａｃｔｉｖを注入したラットでは、Ｃｍａｘがそれぞれ２４４ｍｇ／Ｌおよび２８０ｍｇ／Ｌであった。Ｄ５Ｗ中およびＨＰβＣＤ中のｏｒｂａｃｔｉｖについて、１００ｍｇ／ｋｇにおける全血中ＡＵＣは、それぞれ１９９２．１５ｍｇ＊ｈｒ／Ｌおよび１９６４．４７ｍｇ＊ｈｒ／Ｌであり、１００ｍｇ／ｋｇにおける推定血漿中ＡＵＣは、それぞれ３１７２．２１ｍｇ＊ｈｒ／Ｌおよび３１２８．１４ｍｇ＊ｈｒ／Ｌであった。どちらの製剤でも、オリタバンシンの濃度は用量に比例して増加した。

毒性研究では、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇの単回１時間静脈内注入後の８日間にわたって、Ｄ５ＷまたはＨＰβＣＤ中に製剤化されたオリタバンシンを原因とする臨床的所見、血液学的変化、臨床化学的変化は、いずれもなかった。どちらの製剤のどの用量でも、収集した組織には、処置に関連する変化は巨視的にも微視的にもなかった。どちらのオリタバンシン製剤でも有意な知見が何もなかったことから、Ｄ５Ｗ溶液またはＨＰβＣＤ溶液として投与されたオリタバンシンのＮＯＡＥＬは、単回１時間注入後で、≧１００ｍｇ／ｋｇであることがわかった。

ラット毒性研究では、対照群でも高用量オリタバンシン群でも、ＨＰβＣＤの用量を４００ｍｇ／ｋｇとしたが、どちらの群でも、それが有害知見と関連することはなかった。ラットにおける４００ｍｇ／ｋｇというＨＰβＣＤの用量は（「ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｓａｆｅ ｓｔａｒｔｉｎｇ ｄｏｓｅ ｉｎ ｍａｎ」（２００５）に記載の体表面積換算を使用すると）、ヒトでは約４０００ｍｇというＨＰβＣＤの用量と等価である。ラット研究では、４：１のＨＰβＣＤ対オリタバンシン比を使用したが、ヒトで使用される製剤の場合は２：１の比しか要求されない。したがって、オリタバンシンによる単回投与研究では、ＨＰβＣＤのヒト用量は２４００ｍｇに過ぎなかった。ＨＰβＣＤのこの用量は、（オリタバンシンとは異なり）数日にわたる複数回の投与として与えられる他のＦＤＡ承認済抗感染症製品において現在使用されている用量より低い。他の薬物で使用されるＨＰβＣＤの量の比較については、下記の表を参照されたい。

１００ｍｇ／ｋｇ投与後のラットにおいて、ＨＰβＣＤ中に製剤化されたオリタバンシンの血漿中ＡＵＣは、３１２８．１４ｍｇ＊ｈ／Ｌであった。この曝露レベルはヒトでの１２００ｍｇ用量（約２８００ｍｇ＊ｈ／Ｌ）に、ほぼ等しい。

比較例４：シクロデキストリンを含まないオリタバンシンの製剤に関する薬物動態パラメータ
１０００ｍＬのＤ５Ｗ中のオリタバンシンの単回１２００ｍｇ静脈内投与で処置された成人患者９７６人が参加した二重盲検対照ＡＢＳＳＳＩ臨床試験において、オリタバンシン（ＯＲＢＡＣＴＩＶ（登録商標）として）を評価した。ＯＲＢＡＣＴＩＶ（登録商標）の４００ｍｇバイアル３本のそれぞれに４０ｍＬの滅菌注射用水（ＷＦＩ）を加えて１バイアルあたり１０ｍｇ／ｍＬ溶液とすることによって、製剤を調製した。各バイアルを、泡立たないように、そしてすべてのＯＲＢＡＣＴＩＶ粉末が完全に溶解状態に再構成されることが保証されるように、穏やかに旋回した。各バイアルを再構成後に粒状物について目視検査した。各バイアルは、透明で、無色ないし淡黄色の溶液に見えるはずである。３つの溶液を混合し、滅菌水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）で総体積が１０００ｍＬになるまで希釈することで、オリタバンシンの１．２ｍｇ／ｍＬ溶液を得た。この製剤を各対象に３時間かけて静脈内投与し、ＰＫを測定した（表２０）。オリタバンシンで処置された患者の中央年齢は４５．６歳であって、１８歳から８９歳までの範囲にあり、８．８％は≧６５歳だった。オリタバンシンで処置された患者には男性が多く（６５．４％）、６４．４％が白人、５．８％がアフリカ系アメリカ人、そして２８．１％がアジア人だった。安全性を投薬後最大６０日にわたって評価した。

実施形態および実施例に関して本発明を説明したが、本発明の要旨から逸脱することなく数多くのさまざまな変更を加えることができると、理解されるべきである。したがって本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (52)

1. オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む薬学的組成物。
2. 前記修飾β−シクロデキストリンが、アルキルβ−シクロデキストリン、β−ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、カルボキサミドβ−シクロデキストリン、ジエチルアミノエチルβ−シクロデキストリン、カルボキシメチルβ−シクロデキストリン、およびジヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 前記修飾β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１に記載の薬学的組成物。
4. 前記修飾β−シクロデキストリンとオリタバンシンまたはその塩とが約０．２：１〜約５：１のモル比で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
5. 水性媒質をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
6. 前記オリタバンシンまたはその塩が前記水性媒質中に約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項５に記載の薬学的組成物。
7. ｐＨが約４〜約８である、請求項５に記載の薬学的組成物。
8. ｐＨが約４〜約６である、請求項７に記載の薬学的組成物。
9. 前記水性媒質が、水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５に記載の薬学的組成物。
10. 不溶物を含まない溶液である、請求項５に記載の薬学的組成物。
11. 前記修飾β−シクロデキストリンとオリタバンシンまたはその塩とが約０．２：１〜約５：１のモル比で存在する、請求項１０に記載の薬学的組成物。
12. ２４時間の貯蔵後に不溶物を含まない溶液である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
13. ７２時間の貯蔵後に不溶物を含まない溶液である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
14. １ヶ月の貯蔵後に不溶物を含まない溶液である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
15. 前記修飾β−シクロデキストリンが約０．２％〜約１％ｗ／ｖの濃度で存在し、オリタバンシンまたはその塩が約０．５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項５に記載の薬学的組成物。
16. 前記修飾β−シクロデキストリンが約０．４％〜約２％ｗ／ｖの濃度で存在し、オリタバンシンまたはその塩が約１％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項５に記載の薬学的組成物。
17. 凍結乾燥粉末である、請求項１に記載の薬学的組成物。
18. オリタバンシンが遊離塩基として存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
19. 細菌性感染症を処置する方法であって、その必要がある対象に、オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを含む薬学的組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
20. 前記組成物がさらに水性媒質を含む、請求項１９に記載の方法。
21. 前記投与が静脈内投与である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記組成物が３時間未満で投与される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記組成物が２時間未満で投与される、請求項２１に記載の方法。
24. 前記組成物が１．５時間未満で投与される、請求項２１に記載の方法。
25. 前記組成物が１時間未満で投与される、請求項２１に記載の方法。
26. 前記組成物が約１時間で投与される、請求項２１に記載の方法。
27. 前記組成物が単回投与で投与されるように構成される、請求項１９に記載の方法。
28. 前記組成物が約１００ｍＬ〜約５００ｍＬの体積を有する、請求項２０に記載の方法。
29. 前記組成物が約２５０ｍＬの体積を有する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記組成物が約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの濃度のオリタバンシンまたはその塩を有する、請求項２０に記載の方法。
31. 前記細菌性感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシンヘテロ中間耐性黄色ブドウ球菌、化膿性レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・アンギノサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、ストレプトコッカス・インターメディウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、ストレプトコッカス・コンステラータス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ亜種エクイシミリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ ｓｕｂｓｐ．ｅｑｕｉｓｉｍｉｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、およびバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウムからなる群より選択されるグラム陽性微生物を原因とする、請求項１９に記載の方法。
32. 投与後の前記対象におけるオリタバンシンのＣｍａｘが約１００〜約３００ｍｇ／Ｌである、請求項２１に記載の方法。
33. 投与後の前記対象におけるオリタバンシンのＡＵＣ０−ｉｎｆが約１０００〜約４０００ｍｇ＊ｈ／Ｌである、請求項２１に記載の方法。
34. 前記対象が低減した投与部位刺激を経験する、請求項２１に記載の方法。
35. オリタバンシンまたはその塩と修飾β−シクロデキストリンとを混合することを含む、薬学的組成物を調製するための方法。
36. 前記オリタバンシンまたはその塩および前記修飾β−シクロデキストリンを第１水性媒質に溶解して第１水性組成物を製造することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
37. 前記第１水性媒質が、水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記第１水性組成物がオリタバンシンまたはその塩を約１．２ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項３６に記載の方法。
39. 前記第１水性組成物が不溶物を含まない、請求項３６に記載の方法。
40. 前記修飾β−シクロデキストリンと前記オリタバンシンまたはその塩とが約０．２：１〜約５：１のモル比で混合される、請求項３５に記載の方法。
41. 前記修飾β−シクロデキストリンが、アルキルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、カルボキサミドβ−シクロデキストリン、ジエチルアミノエチルβ−シクロデキストリン、カルボキシメチルβ−シクロデキストリン、およびジヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
42. 前記修飾β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項３５に記載の方法。
43. 前記組成物を凍結乾燥することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
44. 前記第１水性組成物のｐＨが約４〜約８である、請求項３６に記載の方法。
45. 前記第１水性組成物のｐＨが約４〜約６である、請求項４４に記載の方法。
46. 第１水性組成物を水、生理食塩水、５％デキストロース水溶液、乳酸加リンゲル液、またはそれらの混合物からなる群より選択される第２水性媒質に希釈して第２水性組成物を製造することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
47. 前記第２水性組成物が不溶物を含まない溶液である、請求項４６に記載の方法。
48. 前記第１水性媒質が水である、請求項４６に記載の方法。
49. 前記第２水性媒質が生理食塩水である、請求項４８に記載の方法。
50. オリタバンシンまたはその塩を含む第１容器と、修飾β−シクロデキストリンを含む第２容器とを含むキット。
51. 容器と、前記容器内のオリタバンシンおよび修飾β−シクロデキストリンの水溶液とを含む、即時使用可能なキット。
52. 前記容器が点滴静注用バッグである、請求項５１記載のキット。

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