BR112017007902B1 - Composto e seu sal, composição farmacêutica e uso do referido composto e seu sal na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central - Google Patents

Composto e seu sal, composição farmacêutica e uso do referido composto e seu sal na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central Download PDF

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Francesco G. Salituro
Albert Jean Robichaud
Boyd L. Harrison
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Abstract

COMPOSTOS, SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, E USOS DE UM COMPOSTO E DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. São descritos nesse relatório descritivo esteróides neuroativos da Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que (II), A, R1, R2, R3a, R4a, R4b, R6, R7a e R7b são como definidos nesse relatório descritivo. É previsto que esses compostos, em certas modalidades, se comportem como moduladores de GABA. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e métodos de uso e tratamento, por exemplo, para indução de sedação e/ou anestesia.

Description

Pedidos relacionados
[001] Esse pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. Provisório N° 62/064.961, depositado em 16 de outubro de 2014, cujo conteúdo total é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
Fundamentos da invenção
[002] A excitabilidade cerebral é definida como o nível de excitação de um animal, um contínuo que varia de coma a convulsões, e é regulada por vários neurotransmissores. Em geral, neurotransmissores são responsáveis pela regulação da condutância de íons através de membranas neuronais. Em repouso, a membrana neuronal possui um potencial (ou voltagem da membrana) de aproximadamente -70 mV, com o interior da célula sendo negativo com relação ao exterior da célula. O potencial (voltagem) é o resultado do equilíbrio de íons (K+, Na+, Cl-, ânions orgânicos) através da membrana neuronal semipermeável. Os neurotransmissores são armazenados em vesículas pré-sinápticas e são liberados sob a influência de potenciais de ação potenciais neuronais. Quando liberados na fenda sináptica, um transmissor químico excitatório como, por exemplo, acetilcolina, causará a despolarização da membrana, por exemplo, uma alteração de potencial de -70 mV para -50 mV. Esse efeito é mediado por receptores nicotínicos pós-sinápticos que são estimulados por acetilcolina para aumentar a permeabilidade da membrana aos íons de Na+. O potencial de membrana reduzido estimula a excitabilidade neuronal na forma de a potencial de ação pós-sináptico.
[003] No caso do complexo receptor de ácido gama- aminobutírico, GABA (GRC), o efeito sobre a excitabilidade cerebral é mediado por GABA, um neurotransmissor. GABA possui uma influência profunda sobre a excitabilidade cerebral global, pois até 40% dos neurônios no cérebro utilizam GABA como um neurotransmissor. GABA regula a excitabilidade de neurônios individuais por regulação da condutância de íons cloreto através da membrana neuronal. GABA interage com seu sítio de reconhecimento no GRC para facilitar o fluxo de íons cloreto sob um gradiente eletroquímico do GRC para dentro da célula. Um aumento intracelular nos níveis desse ânion causa hiperpolarização do potencial transmembrana, tornando o neurônio menos suscetível aos estímulos excitatórios, ou seja, excitabilidade neuronal reduzida. Em outras palavras, quanto maior a concentração de íon cloreto no neurônio, menor a excitabilidade cerebral e o nível de excitação.
[004] Está bem documentado que o GRC é responsável pela mediação da ansiedade, atividade convulsiva e sedação. Dessa forma, GABA e fármacos que atuam como GABA ou facilitam os efeitos de GABA (por exemplo, os barbituratos e benzodiazepinas (BZs) terapeuticamente úteis, por exemplo, Valium®) produzem seus efeitos terapeuticamente úteis por interação com sítios reguladores específicos no GRC. Evidências acumuladas indicaram agora que, além do sítio de ligação de benzodiazepina e barbiturato, o GRC contém um sítio distinto for esteróides neuroativos. Veja, por exemplo, Lan, N.C. e cols., Neurochem Res. (1991) 16: 347356.
[005] Esteróides neuroativos podem ocorrer endogenamente. Os esteróides neuroativos endógenos mais potentes são pregnan-20-ona 3a—hidróxi-5—reduzida e pregnan- 20-ona 3a-21—diidróxi-5-reduzida, metabólitos de esteróides hormonais progesterona e desoxicorticosterona, respectivamente. A habilidade desses metabólitos de esteróides para alterar a excitabilidade cerebral foi reconhecida em 1986 (Majewska, MD e cols., Science 232: 1.004-1.007 (1986); Harrison, N.L. e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)).
[006] Foi demonstrado que o hormônio ovariano progesterona e seus metabólitos possuem efeitos profundos sobre a excitabilidade cerebral (Backstrom, T. e cols., Acta Obstet. Gynecol. Scand. Supl. 130: 19-24 (1985); Pfaff, D.W e McEwen, B.S., Science 219: 808-814 (1983); Gyermek e cols., J. Med. Chem. 11: 117 (1968); Lambert, J. e cols., Trends Pharmacol. Sci. 8: 224-227 (1987)). Os níveis de progesterona e seus metabólitos variam com as fases do ciclo menstrual. Foi bem documentado que os níveis de progesterona e seus metabólitos diminuem antes do início das menstruações. A recorrência mensal de certos sintomas físicos antes do início das menstruações também foi bem documentada. Esses sintomas, que foram associados à síndrome pré-menstrual (PMS), incluem estresse, ansiedade e dores de cabeça do tipo enxaqueca (Dalton, K., “Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy”, 2a Edição, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Mulheres com PMS possuem uma recorrência mensal de sintomas que estão presentes antes das menstruações e ausentes após as menstruações.
[007] De forma similar, uma redução na progesterona também foi temporalmente correlacionada com um aumento na freqüência de convulsões em mulheres epilépticas, ou seja, epilepsia catamenial (Laidlaw, J., Lancet, 1.235-1.237 (1956)). Uma correlação mais direta foi observada com uma redução em metabólitos da progesterona (Rosciszewska e cols., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49: 47-51 (1986)). Além disso, para mulheres com epilepsia de pequeno mal primária generalizada, a incidência temporal de convulsões foi correlacionada com a incidência dos sintomas de síndrome pré-menstrual (Backstrom, T. e cols., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2: 8-20 (1983)). Foi verificado que o esteróide desoxicorticosterona é eficaz no tratamento de mulheres com ataques epilépticos correlacionados seus ciclos menstruais (Aird, R.B. e Gordan, G., J. Amer. Med. Soc. 145: 715-719 (1951)).
[008] Uma síndrome também relacionada a níveis baixos de progesterona é a depressão pós-natal (PND). Imediatamente após o parto, os níveis de progesterona diminuem dramaticamente, levando ao surgimento de PND. Os sintomas de PND variam de depressão leve à psicose que necessita de hospitalização. A PND também está associada com ansiedade severa e irritabilidade. A depressão associada à PND não é passível de tratamento por antidepressivos clássicos, e mulheres que apresentam PND exibem uma incidência aumentada de PMS (Dalton, K., “Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy”, 2a Edição, “Chicago Yearbook”, Chicago (1984)).
[009] Coletivamente, essas observações implicam um papel crucial para progesterona e desoxicorticosterona e, mais especificamente, seus metabólitos, na regulação homeostática da excitabilidade cerebral, que se manifesta como um aumento na atividade convulsiva ou sintomas associados com epilepsia catamenial, PMS e PND. A correlação entre níveis reduzidos de progesterona e os sintomas associados com PMS, PND e epilepsia catamenial (Backstrom, T. e cols., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2: 8-20 (1983)); Dalton, K., “Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy”, 2a Edição, “Chicago Yearbook”, Chicago (1984)) sugeriu o uso da progesterona em seu tratamento (Mattson e cols., “Medroxyprogesterone Therapy of Catamenial Epilepsy”, em “Advances in Epileptology: XVth Epilepsy International Symposium”, Raven Press, Nova York (1984), páginas 279-282, e Dalton, K., “Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy”, 2a Edição, “Chicago Yearbook”, Chicago (1984)). No entanto, a progesterona não é consistentemente eficaz no tratamento das síndromes mencionadas anteriormente. Por exemplo, não existe relacionamento dose-resposta para progesterona no tratamento de PMS (Maddocks e cols., Obstet. Gynecol. 154: 573-581 (1986); Dennerstein e cols., Brit. Med. J. 290: 16-17 (1986)).
[0010] São necessários esteróides neuroativos novos e aprimorados que atuem como agentes moduladores para a excitabilidade cerebral, bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas ao SNC. Os compostos, composições e métodos descritos nesse relatório descritivo têm essa finalidade.
Sumário da invenção
[0011] São fornecidos nesse relatório descritivo esteróides neuroativos C21-substituídos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em certas modalidades, prevê-se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para a indução de anestesia e/ou sedação em um indivíduo. Em algumas modalidades, prevê-se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, distúrbio do sono, um distúrbio do humor, por exemplo, depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada ou zumbidos) em um indivíduo necessitado (por exemplo, um indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X Frágil ou síndrome de Angelman).
[0012] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: o anel A é carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C26 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio ou -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R4a é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou -ORA4, em que RA4 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R4b é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído; R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O); ou R4a e R4b, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel (por exemplo, um anel de 3-6 membros (por exemplo, anel carbociclil ou heterociclil). R7a é hidrogênio ou halogênio; R7b é hidrogênio; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de é uma ligação dupla, a outra é uma ligação simples; e quando uma da é uma ligação dupla, R5 está ausente.
[0013] Em uma modalidade, o Anel A é heterociclil contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou heteroaril contendo nitrogênio. Em uma modalidade, A é anexado por meio de um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, A é heteroaril ou heterociclil monocíclico, por exemplo, um heteroaril monocíclico substituído. Em uma modalidade, A é heteroaril bicíclico, por exemplo, um heteroaril bicíclico substituído. Substituintes exemplares são descritos nesse relatório descritivo.
[0014] Em uma modalidade, anel A é carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril substituído, por exemplo, um heterociclil ou heteroaril substituído. Em algumas modalidades, o heterociclil ou heteroaril está anexado por meio de um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, A é um heterociclil substituído ligado por meio de um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, A é um heterociclil não substituído ligado por meio de um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, A é um heteroaril substituído ligado por meio de um átomo de nitrogênio. Em uma modalidade, A é um heteroaril não substituído ligado por meio de um átomo de nitrogênio.
[0015] Em uma modalidade, A é imidazol ou benzimidazol substituído ou não substituído (por exemplo, um imidazol ou benzimidazol substituído). Em algumas modalidades, o imidazol ou benzimidazol está anexado por meio de um átomo de nitrogênio.
[0016] Em uma modalidade, A é substituído ou não substituído e é selecionado de:
[0017] Em uma modalidade, A é substituído ou não substituído e é selecionado de:
[0018] Em uma modalidade A é substituído ou não substituído e é selecionado de:
[0019] Em uma modalidade, R1 é hidrogênio, metil, etil ou propil (por exemplo, metil). Em uma modalidade, R1 é C1-3 alquil não substituído. Em uma modalidade, R1 é C1-6 alquil substituído (por exemplo, haloalquil ou alcoxialquil, por exemplo, metoximetil).
[0020] Em uma modalidade, pelo menos um de R2, R3a, R4a ou R4b não é hidrogênio. Por exemplo, em uma modalidade, pelo menos 2 de R2, R3a, R4a ou R4b não são hidrogênio.
[0021] Em uma modalidade, R2 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído. Em uma modalidade, R2 é -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, hidroxil ou alcóxi.
[0022] Em uma modalidade, R3a é -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O). Em uma modalidade, R3a é -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, hidroxil ou alcóxi Em uma modalidade, R4a é C1-6 alquil substituído ou não substituído ou -ORA4, em que RA4 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R4b é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído; ou R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[0023] Em uma modalidade, o composto é da Fórmula (I-a): em que: R6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, C1-6 haloalquil, halogênio, ciano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ou S(=O)2RB6, em que RA6 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C26 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou C1-6 haloalquil, e RB6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, o composto é da Fórmula (I-b):
[0024] Em uma modalidade, o composto é da Fórmula (I-c1) ou (I-c2):
[0025] Em uma modalidade, o composto é da Fórmula (I-c1): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: Anel A é carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C26 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio ou -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R4a é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou -ORA4, em que RA4 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R4b é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído; R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O); ou R4a e R4b, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel (por exemplo, um anel de 3-6 membros (por exemplo, anel carbociclil ou heterociclil); R6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, C1-6 haloalquil, halogênio, ciano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, - S(=O)RB6 ou S(=O)2RB6, em que RA6 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou C1-6 haloalquil, e RB6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[0026] Em uma modalidade, A é um (por exemplo, A ligado por meio de um átomo de carbono) substituído ou não substituído heteroaril de 5 ou 6 membros ligado por carbono, ou aril de 6 membros.
[0027] Em uma modalidade, o Anel A é heterociclil contendo nitrogênio substituído ou não substituído, ou heteroaril contendo nitrogênio. Em uma modalidade, A é anexado por meio de um nitrogênio. Em uma modalidade, A é heteroaril ou heterociclil monocíclico, por exemplo, um heteroaril monocíclico substituído. Em uma modalidade, A é heteroaril bicíclico, por exemplo, um heteroaril bicíclico substituído. Substituintes exemplares são descritos nesse relatório descritivo.
[0028] Em uma modalidade, R1 é hidrogênio. Em uma modalidade, R1 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, por exemplo, metil.
[0029] Em uma modalidade, pelo menos um de R2, R3a, R4a ou R4b não é hidrogênio. Por exemplo, em uma modalidade, pelo menos 2 de R2, R3a, R4a ou R4b não são hidrogênio.
[0030] Em uma modalidade, R2 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído. Em uma modalidade, R2 é -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, hidroxil ou alcóxi.
[0031] Em uma modalidade, R3a é -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O). Em uma modalidade, R3a é -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, por exemplo, hidroxil ou alcóxi Em uma modalidade, R4a é C1-6 alquil substituído ou não substituído ou -ORA4, em que RA4 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R4b é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído; ou R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[0032] Em uma modalidade, o composto é da Fórmula (II): em que: o Anel E é heterociclil ou heteroaril substituído ou não substituído.
[0033] Em uma modalidade o composto é da Fórmula II- a1 ou II-a2:
[0034] Em uma modalidade, E é um anel que compreende pelo menos um átomo de nitrogênio.
[0035] Em uma modalidade, A é um anel que compreende pelo menos um átomo de nitrogênio.
[0036] Em uma modalidade, E é selecionado de:
[0037] Em uma modalidade, E é selecionado de:
[0038] Em uma modalidade, A é:
[0039] Em uma modalidade, E é um anel que compreende pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em uma modalidade, E é um anel que compreende pelo menos dois átomos de nitrogênio e R1 é C2-6 alquil substituído ou não substituído. Em uma modalidade, E é um anel que compreende pelo menos dois átomos de nitrogênio e pelo menos um de R2, R3a, R4a ou R4b não é hidrogênio.
[0040] Em uma modalidade, E é um anel que compreende pelo menos três átomos de nitrogênio. Em uma modalidade, E é um anel que compreende quatro átomos de nitrogênio.
[0041] Em uma modalidade, R1 é C2-6 alquil substituído ou não substituído.
[0042] Em uma modalidade, pelo menos um de R2, R3a, R4a ou R4b não é hidrogênio.
[0043] Em uma modalidade, E é um anel que compreende 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio.
[0044] Em uma modalidade, E é um anel selecionado de pirazol, triazol, tetrazol, indazol, benzotriazol, triazolopiridina, triazolopirazina, pirazolopirazina.
[0045] Em uma modalidade, A é um anel heterociclil de 6 membros (por exemplo, um anel heterociclil de 6 membros que compreende pelo menos dois heteroátomos).
[0046] Em uma modalidade, A é um anel heterociclil de 5-6 membros, e n é 1 ou 2.
[0047] Em uma modalidade, E é morfolino e n é 1 ou 2.
[0048] Em uma modalidade, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquil não substituído. Em uma modalidade, R1 é metil. Em uma modalidade, R1 é C2-6 alquil substituído ou não substituído.
[0049] Em uma modalidade, R2 é hidrogênio, -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil).
[0050] Em uma modalidade, R3a é -ORA3, em que RA3 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil).
[0051] Em uma modalidade, R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O).
[0052] Em uma modalidade, R4a é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil).
[0053] Em uma modalidade, R4b é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil).
[0054] Em uma modalidade, R4a é hidrogênio, e R4b é C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil).
[0055] Em uma modalidade, R6 é hidrogênio.
[0056] Em uma modalidade, n é 0.
[0057] Em uma modalidade, n é 1 e R6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-6 haloalquil, halogênio (por exemplo, -F, -Br, -Cl), ciano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ou S(=O)2RB6, em que RA6 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil), C1-6 haloalquil (por exemplo, -CF3), e RB6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído.
[0058] Em uma modalidade, n é 1 e R6 é halogênio (por exemplo, -F, -Br, -Cl) ou ciano. Em uma modalidade, n é 1 e R6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil). Em uma modalidade, n é 1 e R6 é C1-6 haloalquil, - ORA6, ou -C(=O)ORA6, em que RA6 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil), C1-6 haloalquil (por exemplo, -CF3). Em uma modalidade, n é 1 e R6 é SRB6, -S(=O)RB6 ou S(=O)2RB6, em que RB6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil).
[0059] Em uma modalidade, n é 2 e R6 é selecionado independentemente de C1-6 alquil substituído ou não substituído, C1-6 haloalquil, halogênio (por exemplo, -F, - Br, -Cl), ciano, -ORA6, -C(=O)ORA6, -SRB6, -S(=O)RB6 ou S(=O)2RB6, em que RA6 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil, etil), C1-6 haloalquil (por exemplo, -CF3), e RB6 é C1-6 alquil substituído ou não substituído.
[0060] Em uma modalidade, n é 2 e R6 é selecionado independentemente de halogênio (por exemplo, -F, -Br, -Cl). Em uma modalidade, n é 2 e um de R6 é flúor.
[0061] Em uma modalidade, n é 0 e R1 é C2-6 alquil substituído ou não substituído.
[0062] Em uma modalidade, R1 é C1-6 alquil substituído ou não substituído e pelo menos um de R2, R3a, R4a ou R4b não é hidrogênio.
[0063] Em uma modalidade, o composto é da Fórmula (II-a1) e E é um anel heteroaril que compreende pelo menos 3 átomos de nitrogênio.
[0064] Em uma modalidade, o composto é:
[0065] Em um aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0066] Em um aspecto, é fornecido um método de indução de sedação e/ou anestesia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0067] Em um aspecto, é fornecido um método de administração de uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica de um composto de Fórmula (I), a um indivíduo necessitado, em que o indivíduo apresenta sedação e/ou anestesia dentro de duas horas de administração.
[0068] Em uma modalidade, o indivíduo apresenta sedação e/ou anestesia dentro de uma hora de administração.
[0069] Em uma modalidade, o indivíduo apresenta sedação e/ou anestesia instantaneamente.
[0070] Em uma modalidade, o composto é administrado por administração intravenosa.
[0071] Em uma modalidade, o composto é administrado cronicamente.
[0072] Em uma modalidade, o indivíduo é um mamífero. Em uma modalidade, o indivíduo é um humano.
[0073] Em uma modalidade, o composto é administrado em combinação com outro agente terapêutico.
[0074] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de convulsão em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0075] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de epilepsia ou estado epiléptico em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma modalidade, o estado epiléptico é estado epiléptico convulsivo (por exemplo, estado epiléptico inicial, estado epiléptico estabelecido, estado epiléptico refratário, estado epiléptico super-refratário) ou estado epiléptico não convulsivo, (por exemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico complexo parcial).
[0076] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de distúrbios relacionados à função de GABA em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica de um composto da Fórmula (I).
[0077] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0078] Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um distúrbio do humor, por exemplo, depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada ou zumbidos.
[0079] Em uma modalidade, o indivíduo é um indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X Frágil ou síndrome de Angelman. Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um transtorno alimentar, um distúrbio do humor, por exemplo, depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada ou zumbidos. Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao SNC é depressão (por exemplo, depressão pós-parto). Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao SNC é tremor (por exemplo, tremor essencial). Em uma modalidade, o distúrbio relacionado ao SNC é um transtorno alimentar (por exemplo, anorexia nervosa, bulimia nervosa, distúrbio da compulsão alimentar periódica, caquexia).
[0080] Em uma modalidade, o composto é administrado oralmente. Em uma modalidade, o composto é administrado por via intramuscular.
[0081] Em um aspecto, é fornecido um kit que compreende uma composição sólida que compreende um composto de Fórmula (I) e um diluente estéril.
[0082] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e métodos de uso e tratamento como, por exemplo, para indução de sedação e/ou anestesia, para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC.
[0083] Esteróides de Fórmula (I), subgêneros destes, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são coletivamente denominados nesse relatório descritivo “compostos da presente invenção”.
[0084] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é fornecido em uma quantidade profilaticamente eficaz.
[0085] Os compostos da presente invenção, como descritos nesse relatório descritivo, atuam, em certas modalidades, como moduladores de GABA, por exemplo, afetando o receptor GABAA de forma positiva ou negativa. Como moduladores da excitabilidade do sistema nervoso central (SNC), como mediado por sua habilidade para modular o receptor GABAA, espera-se que esses compostos tenham atividade no SNC.
[0086] Dessa forma, em outro aspecto, são fornecidos métodos de tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é selecionado do grupo que consiste em um distúrbio do sono, um distúrbio do humor como, por exemplo, depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada, e zumbidos. Em certas modalidades, o composto é administrado oralmente, por via subcutânea, por via intravenosa, ou por via intramuscular. Em certas modalidades, o composto é administrado cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado continuamente, por exemplo, por infusão intravenosa contínua.
[0087] Outros objetivos e vantagens ficarão evidentes para aqueles habilitados na técnica considerando a Descrição detalhada, Exemplos e Reivindicações.
DEFINIÇÕES Definições químicas
[0088] Definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos em mais detalhe abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, “Handbook of Chemistry and Physics”, 75a Edição, Contracapa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como nele descritos. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em “Thomas Sorrell, Organic Chemistry”, “University Science Books”, Sausalito, 1999; Smith e March, “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers, Inc., Nova York, 1989; e Carruthers, “Some Modern Methods of Organic Synthesis”, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0089] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem compreender um ou mais centros assimétricos e, dessa forma, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem estar na forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluindo cromatografia quiral líquida de alta pressão (HPLC), cromatografia de fluido supercrítico (SFC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques e cols., ‘“Enantiomers, Racemates and Resolutions” (Wiley Interscience, Nova York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33: 2.725 (1977); Eliel, “Stereochemistry of Carbon Compounds” (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, “Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions”, página 268 (EL Eliel, Ed, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972). A invenção adicionalmente engloba compostos descritos nesse relatório descritivo como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.
[0090] Como usado nesse relatório descritivo, um composto enantiomérico puro é substancialmente livre de outros enantiômeros ou estereoisômeros do composto (ou seja, em excesso enantiomérico). Em outras palavras, uma forma “S” do composto é substancialmente livre da forma “R” do composto e está, dessa forma, em excesso enantiomérico da forma “R”. O termo “enantiomericamente puro” ou “enantiômero puro” significa que o composto compreende mais do que 75% por peso, mais do que 80% por peso, mais do que 85% por peso, mais do que 90% por peso, mais do que 91% por peso, mais do que 92% por peso, mais do que 93% por peso, mais do que 94% por peso, mais do que 95% por peso, mais do que 96% por peso, mais do que 97% por peso, mais do que 98% por peso, mais do que 98,5% por peso, mais do que 99% por peso, mais do que 99,2% por peso, mais do que 99,5% por peso, mais do que 99,6% por peso, mais do que 99,7% por peso, mais do que 99,8% por peso ou mais do que 99,9% por peso, do enantiômero. Em certas modalidades, os pesos se baseiam no peso total de todos os enantiômeros ou estereoisômeros do composto.
[0091] Nas composições fornecidas nesse relatório descritivo, um composto enantiomericamente puro pode estar presente com outros ingredientes ativos ou inativos. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto-R enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto-R enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto-R enantiomericamente puro nessas composições pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 95% por peso de composto-R e no máximo cerca de 5% por peso de compostoS, por peso total do composto. Por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende composto-S enantiomericamente puro pode compreender, por exemplo, cerca de 90% de excipiente e cerca de 10% de composto-S enantiomericamente puro. Em certas modalidades, o composto-S enantiomericamente puro nessas composições pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 95% por peso de composto-S e no máximo cerca de 5% por peso de composto-R, por peso total do composto. Em certas modalidades, o ingrediente ativo pode ser formulado com pouco ou nenhum excipiente ou carreador.
[0092] O composto descrito nesse relatório descritivo também pode compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D ou deutério), e 3H (T ou trítio); C pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C e 14C; O pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e semelhantes.
[0093] Os artigos “um” e “uma” podem ser usados nesse relatório descritivo para se referir a um ou a mais do que um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Como forma de exemplo, “um análogo” significa um análogo ou mais do que um análogo.
[0094] Quando uma faixa de valores é listada, ela visa englobar cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo “C1-6 alquil” visa englobar, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e C5-6 alquil.
[0095] Os termos seguintes visam ter os significados com eles apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e do escopo desejado da presente invenção.
[0096] “Alquil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado que possui de 1 a 20 átomos de carbono (“C1-20 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 12 átomos de carbono (“C1-12 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 8 átomos de carbono (“C1-8 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 6 átomos de carbono (“C1-6 alquil”, também denominado nesse relatório descritivo “alquil inferior”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 5 átomos de carbono (“C1-5 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 4 átomos de carbono (“C1-4 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 3 átomos de carbono (“C1-3 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 átomo de carbono (“C1 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquil”). Exemplos de grupos C1-6 alquil incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), isopropil (C3), n-butil (C4), terc-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), n-pentil (C5), 3-pentanil (C5), amil (C5), neopentil (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5) e n-hexil (C6). Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7), n-octil (C8) e semelhantes. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquil não substituído”) ou substituído (um “alquil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil não substituído (por exemplo, -CH3). Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil substituído. Abreviações comuns de alquil incluem Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (-CH2CH(CH3)2).
[0097] “Alquenil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e nenhuma ligação tripla (“C2-20 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquenil”). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquenil”). As (uma ou mais) ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, em 2-butenil) ou terminais (por exemplo, em 1- butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2), 1-propenil (C3), 2-propenil (C3), 1-butenil (C4), 2- butenil (C4), butadienil (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquenil mencionados anteriormente, além de pentenil (C5), pentadienil (C5), hexenil (C6), e semelhantes. Exemplos adicionais de alquenil incluem heptenil (C7), octenil (C8), octatrienil (C8), e semelhantes. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquenil não substituído”) ou substituído (um “alquenil substituído”) com um ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil substituído.
[0098] “Alquinil” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas (“C2-20 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono (“C2-10 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono (“C2-8 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono (“C2-6 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono (“C2-5 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 4 átomos de carbono (“C2-4 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono (“C2-3 alquinil”). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbono (“C2 alquinil”). As (uma ou mais) triplas ligações carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, em 2-butinil) ou terminais (por exemplo, em 1- butinil). Exemplos de grupos C2-4 alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2), 1-propinil (C3), 2- propinil (C3), 1- butinil (C4), 2-butinil (C4), e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil mencionados anteriormente, bem como pentinil (C5), hexinil (C6), e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7), octinil (C8), e semelhantes. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo alquinil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “alquinil não substituído”) ou substituído (um “alquinil substituído”) com um ou mais substituintes; por exemplo, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil substituído.
[0099] “Aril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático (“C6-14 aril”). Em algumas modalidades, um grupo aril possui seis átomos de carbono no anel (“C6 aril”; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui dez átomos de carbono no anel (“C10 aril”; por exemplo, naftil como, por exemplo, 1- naftil e 2-naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui catorze átomos de carbono no anel (“C14 aril”; por exemplo, antracil). “Aril” também inclui sistemas de anel nos quais o anel aril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel aril e, nesses casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel aril. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, fenil, naftil, indenil e tetrahidronaftil. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo aril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “aril não substituído”) ou substituído (um “aril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é C6-14 aril substituído.
[00100] Em certas modalidades, um grupo aril substituído com um ou mais de grupos selecionados de halo, C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, ciano, hidróxi, C1-C8 alcóxi e amino.
[00101] Exemplos de aris substituídos representativos incluem os seguintes: em que um de R56 e R57 podem ser hidrogênio e pelo menos um de R56 e R57 é, cada um independentemente, selecionado de C1-C8 alquil, C1-C8 haloalquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, C1-C8 alcóxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR58COR59, NR58SOR59NR58SO2R59, COO- alquil, COO-aril, CONR58R59, CONR58OR59, NR58R59, SO2NR58R59, S- alquil, SO-alquil, SO2-alquil, S-aril, SO-aril, SO2-aril; ou R56 e R57 podem ser ligados para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados do grupo de N, O ou S. R60 e R61 são independentemente hidrogênio, C1C8 alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, C6-C10 aril substituído, heteroaril de 5-10 membros ou heteroaril de 5-10 membros substituído.
[00102] Outros grupos aril representativos que possuem um grupo heterociclil fundido incluem os seguintes: em que cada W é selecionado de C(R66)2, NR66, O e S; e cada Y é selecionado de carbonil, NR66, O e S; e R66 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros.
[00103] “Halo” ou “halogênio”, independentemente ou como parte de outro substituinte, significa, a menos que estabelecido de forma diferente, se refere a um átomo de flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). O termo “haleto”, por ele próprio ou como parte de outro substituinte, se refere um átomo de fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto. Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.
[00104] “Haloalquil” e “haloalcoxi” podem incluir estruturas alquil e alcóxi que são substituídas com um ou mais grupos halo ou com combinações destes. Por exemplo, os termos “fluoralquil” e “fluoralcoxi” incluem grupos haloalquil e haloalcoxi, respectivamente, nos quais o halo é flúor.
[00105] “Heteroaril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6 ou 10 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. “Heteroaril” inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o ponto de adesão está no anel heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroaril. “Heteroaril” também inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de adesão está no anel aril ou heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel representa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril / heteroaril). Grupos heteroaril bicíclicos nos quais um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil, e semelhantes) o ponto de adesão pode ser no anel, ou seja, no anel que abriga um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5- indolil).
[00106] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“5-8 membros heteroaril”). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroaril de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1 heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heteroaril não substituído”) ou substituído (um “heteroaril substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 514 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-14 membros substituído.
[00107] Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos 6,6-bicíclicos exemplares heteroaril incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.
[00108] Exemplos de heteroaris representativos incluem as seguintes fórmulas: em que cada Y é selecionado de carbonil, N, NR65, O e S; e R65 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 de membros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros.
[00109] “Carbociclil” ou “carbocíclico” se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto grupo não aromático cíclico que possui de 3 a 10 átomos de carbono do anel (“C310 carbociclil”) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 8 átomos de carbono do anel (“C3-8 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-6 carbociclil”). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C5-10 carbociclil”). Grupos carbociclil C3-6 exemplares incluem, sem limitação, ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), ciclohexadienil (C6), e semelhantes. Grupos C3-8 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclil mencionados anteriormente, bem como cicloheptil (C7), cicloheptenil (C7), cicloheptadienil (C7), cicloheptatrienil (C7), ciclooctil (C8), ciclooctenil (C8), biciclo[2.2.1]heptanil (C7), biciclo[2.2.2]octanil (C8), e semelhantes. Grupos C3-10 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclil mencionados anteriormente, bem como ciclononil (C9), ciclononenil (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenil (C10), octahidro-1H-indenil (C9), decahidronaftalenil (C10), espiro[4.5]decanil (C10), e semelhantes. Como os exemplos apresentados anteriormente ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monocíclico (“carbociclil monocíclico”) ou contêm um sistema de anel de fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (“carbociclil bicíclico”) e podem ser saturados ou podem ser parcialmente insaturado. “Carbociclil” também inclui sistemas de anel em que o anel carbociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril em que o ponto de adesão está no anel carbociclil e, nesses casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo carbociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “carbociclil não substituído”) ou substituído (um “carbociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é C3-10 carbociclil não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um C3-10 carbociclil substituído.
[00110] Em algumas modalidades, “carbociclil” é um grupo carbociclil saturado, monocíclico, que possui de 3 a 10 átomos de carbono do anel (“C3-10 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 8 átomos de carbono do anel (“C3-8 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 6 átomos de carbono do anel (“C3-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 6 átomos de carbono do anel (“C5-6 cicloalquil”). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 10 átomos de carbono do anel (“C5-10 cicloalquil”). Exemplos de grupos C5-6 cicloalquil incluem ciclopentil (C5) e ciclohexil (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os C5-6 cicloalquil mencionados anteriormente grupos, bem como, ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4).
[00111] Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil incluem os grupos C3-6 cicloalquil mencionados anteriormente, bem como, cicloheptil (C7) e ciclooctil (C8). A menos que especificado de forma diferente, cada caso de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um “cicloalquil não substituído”) ou substituído (um “cicloalquil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil substituído.
[00112] “Heterociclil” ou “heterocíclico” se refere a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros que possui átomos de carbono do anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 3-10 membros”). Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (“heterociclil monocíclico”) ou um sistema de anel de fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (“heterociclil bicíclico”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel de heterociclil bicíclico podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. “Heterociclil” também inclui sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil, em que o ponto de adesão é no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de adesão está no anel heterociclil e, nesses casos, o número de anel membros continua a designar o número de anel membros no sistema de anel heterociclil. A menos que especificado de forma diferente, cada caso de heterociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um “heterociclil não substituído”) ou substituído (um “heterociclil substituído”) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil não substituído de 3-10 membros. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil substituído de 3-10 membros.
[00113] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (“heterociclil de 5-10 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 58 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-8 membros”). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 56 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclil de 5-6 membros”). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[00114] Grupos heterociclil de 3 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Grupos heterociclil de 4 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, diidrofuranil, tetrahidrotiofenil, diidrotiofenil, pirrolidinil, diidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxassulfuranil, dissulfuranil e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, diidropiridinil e tianil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Grupos heterociclil de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Grupos heterociclil de 8 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares fundidos a um anel C6 aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, diidrobenzofuranil, diidrobenzotienil, benzoxazolinonil, e semelhantes. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares fundidos a um anel aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, e semelhantes.
[00115] Exemplos particulares de grupos heterociclil são mostrados nos exemplos ilustrativos seguintes: em que cada W é selecionado de CR67, C(R67)2, NR67, O e S; e cada Y é selecionado de NR67, O e S; e R67 é independentemente hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, heteroaril de 5-10 membros. Esses anéis heterociclil podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo que consiste em acil, acilamino, aciloxi, alcóxi, alcoxicarbonil, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonil (carbamoil ou amido), aminocarbonilamino, aminossulfonil, sulfonilamino, aril, ariloxi, azido, carboxil, ciano, cicloalquil, halogênio, hidróxi, ceto, nitro, tiol, -S-alquil, -S-aril, -S(O)- alquil, -S(O)-aril, -S(O)2-alquil e -S(O)2-aril. Grupos substitutos incluem carbonil ou tiocarbonil que fornecem, por exemplo, derivados de lactama e uréia.
[00116] “Acil” se refere a um radical -C(O)R20, em que R20 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como definidos nesse relatório descritivo “Alcanoil” é um grupo acil no qual R20 é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, sem limitação, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (-C(=O)CH2Ph), -C(O)-C1-C8 alquil, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 aril), -C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -C(O)-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4. Em certas modalidades, R21 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído.
[00117] “Acilamino” se refere a um radical -NR22 C(O)R23, em que cada caso de R22 e R23, eles são independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como definidos nesse relatório descritivo, ou R22 é um grupo de proteção de amino. Grupos “acilamino” exemplares incluem, sem limitação, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil -carbonilamino, benzoilamino e benzilcarbonilamino. Grupos “acilamino” exemplares particulares são -NR24C(O)-C1-C8 alquil, -NR24C(O)-(CH2)t(C6- C10 aril), -NR24C(O)-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), - NR24C(O)-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -NR24C(O)- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, e cada R24 representa independentemente H ou C1-C8 alquil. Em certas modalidades, R25 é H, C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído; e R26 é H, C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 410 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi não substituído ou hidroxil; desde que pelo menos um de R25 e R26 seja diferente de H.
[00118] “Aciloxi” se refere a um radical -OC(O)R27, em que R27 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como definidos nesse relatório descritivo. Exemplos representativos incluem, sem limitação, formil, acetil, ciclohexilcarbonil, ciclohexilmetilcarbonil, benzoil e benzilcarbonil. Em certas modalidades, R28 é C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, C6-C10 aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada um deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído.
[00119] “Alcóxi” se refere ao grupo -OR29, em que R29 é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec- butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, ou seja, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi particulares adicionais possuem entre 1 e 4 átomos de carbono.
[00120] Em certas modalidades, R29 é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e, particularmente, de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionados do grupo que consiste em amino, amino substituído, C6-C10 aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, halogênio, heteroaril de 5-10 membros, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)- , alquil-S(O)2- e aril-S(O)2-. Grupos “alcóxi substituído” exemplares incluem, sem limitação, -O-(CH2)t(C6-C10 aril), - O-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -O-(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -O-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Grupos “alcóxi substituído” exemplares particulares são - OCF3, -OCH2CF3, -OCH2Ph, -OCH2-ciclopropil, -OCH2CH2OH e - OCH2CH2NMe2.
[00121] “Amino” se refere ao radical -NH2.
[00122] “Amino substituído” se refere a um grupo amino da fórmula -N(R38)2, em que R38 é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R38 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R38 é selecionado independentemente de hidrogênio, C1-C8 alquil, C3-C8 alquenil, C3-C8 alquinil, C6-C10 aril, heteroaril de 510 membros, heterociclil de 4-10 membros ou C3-C10 cicloalquil; ou C1-C8 alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C8 alquenil, substituído com halo ou hidróxi; C3C8 alquinil, substituído com halo ou hidróxi, ou -(CH2)t(C6- C10 aril), -(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -(CH2)t(C3-C10 cicloalquil) ou -(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído; ou ambos os grupos R38 estão unidos para formar um grupo alquileno.
[00123] Grupos “amino substituído” exemplares incluem, sem limitação, -NR39-C1-C8 alquil, -NR39-(CH2)t(C6-C10 aril), -NR39-(CH2)t(heteroaril de 5-10 membros), -NR39- (CH2)t(C3-C10 cicloalquil) e -NR39-(CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, 1 ou 2, cada R39 representa independentemente H ou C1-C8 alquil; e quaisquer grupos alquil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidróxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Para evitar dúvidas, o termo “amino substituído” inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído, como definidos abaixo. Amino substituído engloba grupos amino tanto amino monossubstituído quanto amino dissubstituído.
[00124] “Azido” se refere ao radical -N3.
[00125] “Carbamoil” ou “amido” se refere ao radical - C(O)NH2.
[00126] “Carbamoil substituído” ou “amido substituído” se refere ao radical -C(O)N(R62)2, em que cada R62 é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R62 não é um hidrogênio. Em certas modalidades, R62 é selecionado de H, C1-C8 alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 de membros, C6-C10 aril e heteroaril de 5-10 membros; ou C1-C8 alquil substituído com halo ou hidróxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 de membros, C6-C10 aril ou heteroaril de 5-10 membros, cada um dos quais é substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído, ou C1-C4 haloalcoxi não substituído ou hidróxi; desde que pelo menos um R62 seja diferente de H.
[00127] “Carbóxi” se refere ao radical -C(O)OH.
[00128] “Ciano” se refere ao radical -CN.
[00129] “Hidróxi” se refere ao radical -OH.
[00130] “Nitro” se refere ao radical -NO2.
[00131] “Etenil” se refere a -(C=C)- substituído ou não substituído. “Etileno” se refere a substituído ou não substituído -(C-C)-. “Etinil” se refere a -(C=C)-.
[00132] Grupo “heterociclil contendo nitrogênio” significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolino, piperidina (por exemplo, 2- piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas como, por exemplo, N-metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.
[00133] Grupos alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril, como definidos nesse relatório descritivo, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquil “substituído” ou “não substituído”, alquenil “substituído” ou “não substituído”, alquinil “substituído” ou “não substituído”, carbociclil “substituído” ou “não substituído”, heterociclil “substituído” ou “não substituído”, aril “substituído” ou “não substituído” ou heteroaril “substituído” ou “não substituído”). Em geral, o termo “substituído”, seja ele precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído com um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não passa espontaneamente por transformação como, por exemplo, por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que indicado de forma diferente, um grupo “substituído” possui um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quando mais do que uma posição em certa estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. O termo “substituído” é contemplado para incluir substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos nesse relatório descritivo que resultem na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas essas combinações a fim de chegar em um composto estável. Para as finalidades dessa invenção, heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito nesse relatório descritivo que satisfaçam às valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção estável.
[00134] Substituintes do átomo de carbono exemplares incluem, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, - SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, - NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, - C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbb SO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(O)Raa, por exemplo, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 - C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, - OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, - NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 alquil, C 1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C310 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Raa é selecionado, independentemente, de C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Raa estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rbb é selecionado, independentemente, de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, - C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rcc é selecionado, independentemente, de hidrogênio, C1-10 alquil, C1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada caso de Rdd é selecionado, independentemente, de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, - OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRff CO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, - C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, - OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(O)Ree, por exemplo, -S(=O)Ree, - Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, - SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, - OP(=O)(ORee)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada caso de Ree é selecionado, independentemente, de C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada caso de Rff é selecionado, independentemente, de hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C26 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos Rff estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; e cada caso de Rgg é, independentemente, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquil, -ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)3+X-, -NH(C1-6 alquil)2+X-, - NH2(C1-6 alquil)+X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 alquil)(C1-6 alquil), - N(OH)(C1-6 alquil), -NH(OH), -SH, -SC1-6 alquil, -SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), -CO2H, -CO2(C1-6 alquil), - OC(=O)(C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1- 6 alquil)2, -OC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)(C1-6 alquil), - N(C1-6 alquil)C(=O)(C1-6 alquil), -NHCO2(C1-6 alquil), - NHC(=O)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 alquil), -OC(=NH)(C1-6 alquil), -OC(=NH)OC1-6 alquil, -C(=NH)N(C1-6 alquil)2, -C(=NH)NH(C1-6 alquil), - C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 alquil)2, -OC(NH)NH(C1-6 alquil), - OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 alquil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 alquil), -SO2N(C1-6 alquil)2, -SO2NH(C1-6 alquil), -SO2NH2, - SO2 C1-6 alquil, -SO2OC1-6 alquil, -OSO2C1-6 alquil, -SOC1-6 alquil, -Si(C1-6 alquil)3, -OSi(C1-6 alquil)3 -C(=S)N(C1-6 alquil)2, C(=S)NH(C1-6 alquil), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 alquil), -C(=S) SC1-6 alquil, -SC(=S) SC1-6 alquil, -P(=O)2(C1- 6 alquil), -P(=O)(C1-6 alquil)2, -OP(=O)(C1-6 alquil)2, - OP(=O)(OC1-6 alquil)2, C1-6 alquil, C1-6 perhaloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, C6-10 aril, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes de Rgg geminais podem ser unidos para formar =O ou =S; em que X- é um contra-íon.
[00135] Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo carregado negativamente associado com um grupo amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Contra-íons exemplares incluem íons haleto (por exemplo, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons SO4-2 sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2- sulfonato, ácido naftaleno-1-sulfônico-5-sulfonato, ácido etan-1-sulfônico-2-sulfonato, e semelhantes), e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, e semelhantes).
[00136] Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos, como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Substituintes de átomos de nitrogênio exemplares incluem, sem limitação, hidrogênio, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, - SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 alquil, C 1-10 perhaloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C310 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc anexados a um átomo de nitrogênio estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos acima.
[00137] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de amino (também denominado nesse relatório descritivo um grupo de proteção de nitrogênio). Grupos de proteção de amino incluem, sem limitação, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, - C(=O)ORaa, -C(=O)N(Rcc)2, -S(=O)2Raa, -C(=NRcc)Raa, - C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, - SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 alquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, C6-14 aril e grupos heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são como definidos nesse relatório descritivo. Grupos de proteção de amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em “Protecting Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a Edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[00138] Grupos de proteção de amino exemplares incluem, sem limitação, grupos amida (por exemplo, - C(=O)Raa), que incluem, sem limitação, formamida e acetamida; grupos carbamato (por exemplo, -C(=O)ORaa), que incluem, sem limitação, 9-fluorenilmetil carbamato (Fmoc), t-butil carbamato (BOC) e benzil carbamato (Cbz); grupos sulfonamida (por exemplo, -S(=O)2Raa), que incluem, sem limitação, p- toluenossulfonamida (Ts), metanossulfonamida (Ms) e N-[2- (trimetilsilil)etóxi]metilamina (SEM).
[00139] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (também denominado como um grupo de proteção de hidroxil). Grupos de proteção de oxigênio incluem, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, - C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, - S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, - P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 e -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb e Rcc são como definidos nesse relatório descritivo. Grupos de proteção de oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em “Protecting Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a Edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[00140] Grupos de proteção de oxigênio exemplares incluem, sem limitação, metil, metoxilmetil (MOM), 2- metoxietoximetil (MEM), benzil (Bn), triisopropilsilil (TIPS), t-butildimetilsilil (TBDMS), t- butilmetoxifenilsilil (TBMPS), metanossulfonato (mesilato) e tosilato (Ts).
[00141] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo de proteção de enxofre (também denominado como um grupo de proteção de tiol). Grupos de proteção de enxofre incluem, sem limitação, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 e -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rcc são como definidos nesse relatório descritivo. Grupos de proteção de enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em “Protecting Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, 3a Edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[00142] Esses e outros substituintes exemplares são descritos em mais detalhe na Descrição detalhada, nos Exemplos e nas Reivindicações. A invenção não visa ser limitada de forma alguma pela listagem de substituintes exemplares acima.
Outras definições
[00143] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “modulação” se refere à inibição ou potencialização da função do receptor de GABA. Um “modulador” (por exemplo, um composto modulador) pode ser, por exemplo, um agonista, agonista parcial, antagonista ou antagonista parcial do receptor GABA.
[00144] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por um órgão regulador do governo federal ou estadual ou pelo órgão correspondente em países além dos Estados Unidos, ou que está listado na “U.S. Pharmacopoeia” ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos.
[00145] “Sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Em particular, esses sais são atóxicos e podem ser sais de adição ácida e sais de adição básica inorgânicos ou orgânicos. Especificamente, esses sais incluem: (1) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2- etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1- carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina e semelhantes. Sais ainda incluem, apenas como exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio, e semelhantes; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos atóxicos, por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes. O termo “cátion farmaceuticamente aceitável” se refere a um contra-íon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Esses cátions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio, e semelhantes. Veja, por exemplo, Berge, e cols., J. Pharm. Sci. (1977) 66 (1): 1-79.
[00146] “Solvato” se refere às formas do composto que estão associadas com um solvente ou água (também denominado “hidrato”), normalmente por uma reação de solvólise. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Solventes convencionais incluem água, etanol, ácido acético e semelhantes. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina, e podem ser solvatados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como hidratos, e também incluem solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristal do sólido cristalino. “Solvato” engloba solvatos de fase de solução e solvatos isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[00147] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém proporções não naturais de isótopos em um ou mais dos átomos que constituem esse composto. Por exemplo, uma “variante isotópica” de um composto pode conter um ou mais isótopos não radioativos como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), nitrogênio-15 (15N), ou semelhantes. Será subentendido que, em um composto no qual essa substituição isotópica é feita, os seguintes átomos, quando presentes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio pode ser 2H/D, qualquer carbono pode ser 13C ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, e que a presença e colocação desses átomos podem ser determinadas usando os conhecimentos da técnica. Da mesma forma, a invenção pode incluir a preparação de variantes isotópicas com radioisótopos, quando, por exemplo, os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribuição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente úteis para essa finalidade em função de sua facilidade de incorporação e meios de detecção rápidos. Além disso, podem ser preparados compostos que são substituídos com isótopos emissores de pósitrons, por exemplo, 11C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos por topografia de emissão de pósitrons (PET) para o exame de ocupação de receptor de substrato. Todas as variantes isotópicas dos compostos fornecidas nesse relatório descritivo, radioativas ou não, visam ser englobados dentro do escopo da invenção.
[00148] “Estereoisômeros”: Subentende-se também que compostos que possuem a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço, são denominados “isômeros”. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro são denominados “diastereômeros” e aqueles que são imagens especulares não superponíveis um do outro são denominados “enantiômeros”. Quando um composto possui um centro assimétrico, por exemplo, ele está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de seqüenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela forma na qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designado como dextrorrotatório ou levorrotatório (ou seja, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura destes. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é denominada uma “mistura racêmica”.
[00149] “Tautômeros” se referem aos compostos que são formas intercambiáveis de uma estrutura de composto em particular, e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Portanto, duas estruturas podem estar em equilíbrio através do movimento de seus elétrons e um átomo (normalmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros, pois são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano, que são, do mesmo modo, formadas por tratamento com ácido ou base. As formas tautoméricas podem ser relevantes para a obtenção da reatividade química ótima e atividade biológica de um composto de interesse.
[00150] Um “indivíduo” ao qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, seres humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer grupo de idade, por exemplo, um ser pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de média idade ou idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como, por exemplo, primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus), gado, porcos, cavalos, carneiro, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos “humano”, “paciente” e “indivíduo” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.
[00151] Os termos “doença”, “distúrbio” e “condição” são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.
[00152] Como usado nesse relatório descritivo, e a menos que especificado de forma diferente, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo sofre da doença, distúrbio ou condição especificada, que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença, distúrbio ou condição (“tratamento terapêutico”), e também contempla uma ação que ocorre antes que um indivíduo comece a sofrer da doença, distúrbio ou condição especificada (“tratamento profilático”).
[00153] Em geral, a “quantidade eficaz” de um composto se refere a uma quantidade suficiente para despertar a resposta biológica desejada, por exemplo, para tratar um distúrbio relacionado ao SNC, é suficiente para induzir anestesia ou sedação. Como será observado por aqueles habilitados nessa técnica, a quantidade eficaz de um composto da invenção pode variar dependendo de fatores como, por exemplo, do ponto final biológico desejado, da farmacocinética do composto, da doença que está sendo tratada, do modo de administração, e da idade, peso, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz engloba tratamento terapêutico e profilático.
[00154] Como usada nesse relatório descritivo, e a menos que especificado de forma diferente, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[00155] Como usada nesse relatório descritivo, e a menos que especificado de forma diferente, uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou evitar sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da doença, distúrbio ou condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.
Descrição detalhada de certas modalidades da invenção
[00156] Como geralmente descrita nesse relatório descritivo, a presente invenção fornece esteróides neuroativos C21-substituídos projetados, por exemplo, que atuam como moduladores de GABA. Em certas modalidades, prevê- se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para a indução de anestesia e/ou sedação em um indivíduo. Em certas modalidades, prevê-se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC.
Compostos
[00157] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que: o anel A é carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril substituído ou não substituído; R1 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; R2 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído, C3-6 carbociclil substituído ou não substituído ou -ORA2, em que RA2 é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído, C26 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído; R3a é hidrogênio ou -ORA3, em que RA3 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R3b é hidrogênio; ou R3a e R3b são unidos para formar um grupo oxo (=O); R4a é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído ou -ORA4, em que RA4 é hidrogênio, C1-6 alquil substituído ou não substituído, C2-6 alquenil substituído ou não substituído, C2-6 alquinil substituído ou não substituído ou C3-6 carbociclil substituído ou não substituído, e R4b é hidrogênio ou C1-6 alquil substituído ou não substituído; R4a e R4b são unidos para formar um grupo oxo (=O); ou R4a e R4b, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel (por exemplo, um anel de 3-6 membros (por exemplo, anel carbociclil ou heterociclil). R7a é hidrogênio ou halogênio; R7b é hidrogênio; R5 está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando uma de é uma ligação ligação dupla 1, a outra é uma ligação simples; e quando uma da é uma ligação dupla, R5 está ausente.
[00158] Em um aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00159] Em um aspecto, é fornecido um método de indução de sedação e/ou anestesia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00160] Em um aspecto, é fornecido um método de administração de uma quantidade eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica de um composto como descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2), a um indivíduo necessitado, em que o indivíduo apresenta sedação e/ou anestesia dentro de duas horas de administração.
[00161] Em algumas modalidades, o indivíduo apresenta sedação e/ou anestesia dentro de uma hora de administração.
[00162] Em algumas modalidades, o indivíduo apresenta sedação e/ou anestesia instantaneamente.
[00163] Em algumas modalidades, o composto é administrado por administração intravenosa.
[00164] Em algumas modalidades, o composto é administrado cronicamente.
[00165] Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
[00166] Em algumas modalidades, o composto é administrado em combinação com outro agente terapêutico.
[00167] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de convulsão em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00168] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de epilepsia ou estado epiléptico em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00169] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de distúrbios relacionados à função de GABA em um indivíduo necessitado, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica de um composto como descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2).
[00170] Em um aspecto, é fornecido um método para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo necessitado, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o distúrbio relacionado ao SNC é um distúrbio do sono, um distúrbio do humor, por exemplo, depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada ou zumbidos. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X Frágil ou síndrome de Angelman.
[00171] Em um aspecto, é fornecido um kit que compreende uma composição sólida que compreende um composto como descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto da Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic-1), (Ic-2), (II), (II-a1) ou (II-a2); e um diluente estéril.
Composições farmacêuticas
[00172] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção (também denominado o “ingrediente ativo”) e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz do ingrediente ativo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade profilaticamente eficaz do ingrediente ativo.
[00173] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por diversas vias incluindo, sem limitação, administração oral (enteral), administração parenteral (por injeção), administração retal, administração transdérmica, administração intradérmica, administração intratecal, administração subcutânea (SC), administração intravenosa (IV), administração intramuscular (IM) e administração intranasal (por exemplo, um spray nasal).
[00174] Geralmente, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[00175] Quando usado para evitar o surgimento de um distúrbio do SNC, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo serão administrados a um indivíduo em risco para o desenvolvimento da condição, tipicamente aconselhado e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Os indivíduos em risco para o desenvolvimento de uma condição particular geralmente incluem aqueles que possuem uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados por testagem ou pesquisa genética como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da condição.
[00176] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo também podem ser administradas cronicamente (“administração crônica”). Administração crônica se refere à administração de um composto ou composição farmacêutica deste ao longo de período de tempo estendido, por exemplo, ao longo de 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 5 anos etc., ou pode ser continuada indefinidamente, por exemplo, pelo resto da vida do indivíduo. Em certas modalidades, a administração crônica visa fornecer um nível constante do composto no sangue, por exemplo, dentro da janela terapêutica ao longo do período de tempo estendido.
[00177] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda ser liberadas usando diversos métodos de dosagem. Por exemplo, em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser dada como um bolo, por exemplo, a fim de elevar a concentração do composto no sangue até um nível eficaz. A colocação da dose em bolo depende dos níveis sistêmicos do ingrediente ativo desejado por todo o corpo, por exemplo, uma dose em bolo intramuscular ou subcutânea permite uma liberação lenta do ingrediente ativo, enquanto um bolo liberado diretamente nas veias (por exemplo, por meio de um gotejamento IV) permite uma liberação bem mais rápida, que eleva rapidamente a concentração do ingrediente ativo no sangue até um nível eficaz. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada como uma infusão contínua, por exemplo, por gotejamento IV, para fornecer manutenção de uma concentração estável do ingrediente ativo no corpo do indivíduo. Além disso, ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada inicialmente como uma dose em bolo, seguida por infusão contínua.
[00178] As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas medidas previamente, pré- preenchidas, das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes, no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1 até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, de cerca de 1 até cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou excipientes e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[00179] Com a dosagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e, tipicamente, três doses orais por dia são regimes representativos. Com o uso desses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 até cerca de 20 mg/kg do composto fornecido nesse relatório descritivo, com cada uma das doses preferidas fornecendo de cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg e, especialmente, cerca de 1 até cerca de 5 mg/kg.
[00180] As doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sangüíneos similares ou menores do que são obtidos usando doses de injeção, geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 10% por peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 até cerca de 15% por peso.
[00181] Os níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/hora até pelo menos 20 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 até cerca de 120 horas e, especialmente, 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para obter níveis estáveis adequados. Espera-se que a dose total máxima não exceda cerca de 5 g/dia para um paciente humano com 40 a 80 kg.
[00182] Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e de dispensa, corantes, flavorizantes e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes seguintes, ou compostos de uma natureza similar: um aglutinante como, por exemplo, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como, por exemplo, amido ou lactose, um agente desintegrante como, por exemplo, ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio; um glidante como, por exemplo, dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como, por exemplo, sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como, por exemplo, hortelã, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.
[00183] Composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina injetável estéril ou solução salina tamponada com fosfato ou outros excipientes injetáveis conhecidos na técnica. Como anteriormente, o composto ativo nessas composições é tipicamente um componente menor, freqüentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso, com o restante sendo o excipiente injetável e semelhantes.
[00184] Composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos). Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de pomada parafínica ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Essas formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica de estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas essas formulações e ingredientes transdérmicos conhecidos estão incluídos dentro do escopo fornecido nesse relatório descritivo.
[00185] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Conseqüentemente, a administração transdérmica pode ser obtida usando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matrizes sólidas.
[00186] Os componentes descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17a Edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
[00187] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou por sistemas de liberação de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”.
[00188] A presente invenção também está relacionada ao sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção. O ácido que pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é aquele que forma um sal de adição ácida atóxico, ou seja, um sal contendo ânions farmacologicamente aceitáveis como, por exemplo, o sal de cloridrato, hidroiodeto, hidrobrometo, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, paratoluenossulfonato, e semelhantes.
[00189] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma composição adequada para injeção, por exemplo, para administração intravenosa (IV).
[00190] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem qualquer um e todo os diluentes ou outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, conservantes, lubrificantes e semelhantes, como adequado para a forma de dosagem desejada particular, por exemplo, injeção. Considerações gerais na formulação e/ou fabricação de agentes de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 16a Edição, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 21a Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).
[00191] Por exemplo, preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados. Excipientes exemplares que podem ser empregados incluem, sem limitação, água, solução salina estéril ou solução salina tamponada com fosfato ou solução de Ringer.
[00192] Em certas modalidades, a composição farmacêutica ainda compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α-, β- e Y—ciclodextrinas que consistem em 6, 7 e 8 unidades de glicose α-1,4-ligadas, respectivamente, compreendendo opcionalmente um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, sem limitação, substituído ou não substituído substituição metilada, hidroxialquilada, acilada e de sulfoalquiléter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter β-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter β- ciclodextrina, também conhecida como Captisol®. Veja, por exemplo, U.S. 5.376.645. Em certas modalidades, a composição compreende hexapropil-β-ciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a composição compreende hexapropil-β- ciclodextrina (10-50% em água).
[00193] A composição injetável pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00194] Geralmente, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados em uma quantidade eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso, resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
[00195] As composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas medidas previamente, pré-preenchidas, das composições líquidas. Nessas composições, o composto é normalmente um componente menor (de cerca de 0,1% até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, de cerca de 1% até cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para a formação da forma de dosagem desejada.
[00196] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo, ou podem ser administrados em combinação com outros agentes ativos. Em um aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. A administração em combinação pode proceder por qualquer técnica aparente para aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, a administração separada, seqüencial, concomitante e alternante.
[00197] Embora as descrições de composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo sejam dirigidas principalmente às composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será subentendido por aqueles habilitados na técnica que essas composições são geralmente adequadas para administração aos animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a humanos a fim de tornar as composições adequadas para administração a vários animais é bem compreendida, e o farmacologista veterinário habilitado pode projetar e/ou realizar essa modificação com experimentação habitual. Considerações gerais na formulação e/ou fabricação de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Métodos de uso e tratamento
[00198] Como geralmente descrita nesse relatório descritivo, a presente invenção é dirigida aos esteróides neuroativos C21-substituídos projetados, por exemplo, para atuar como moduladores de GABA. Em certas modalidades, prevê- se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para a indução de anestesia e/ou sedação em um indivíduo. Em algumas modalidades, prevê-se que esses compostos sejam úteis como agentes terapêuticos para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC (por exemplo, distúrbio do sono, um distúrbio do humor como, por exemplo, depressão, um distúrbio do espectro da esquizofrenia, um distúrbio convulsivo, um distúrbio de memória e/ou cognição, um distúrbio do movimento, um distúrbio de personalidade, distúrbio do espectro do autismo, dor, lesão cerebral traumática, uma doença vascular, um distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada ou zumbidos) em um indivíduo necessitado (por exemplo, um indivíduo com síndrome de Rett, síndrome do X Frágil ou síndrome de Angelman).
[00199] Dessa forma, em um aspecto, a presente invenção fornece um método de indução de sedação e/ou anestesia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição deste. Em certas modalidades, o composto é administrado por administração intravenosa.
[00200] Estudos prévios (veja, por exemplo, Gee e cols., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987)) demonstraram que certos esteróides 3α-hidroxilados são ordens de magnitude mais potentes como moduladores do complexo de receptor GABA (GRC) do que outros relataram (veja, por exemplo, Majewska e cols., Science 232: 1.0041.007 (1986); Harrison e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)). Majewska e cols. e Harrison e cols. ensinaram que esteróides 3α-hidroxilados-5-reduzidos só são capazes de níveis de eficácia bem menores. Dados experimentais in vitro e in vivo demonstraram agora que a potência elevada desses esteróides permite que eles sejam terapeuticamente úteis na modulação da excitabilidade cerebral por meio do GRC (veja, por exemplo, Gee e cols., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987); Wieland e cols., Psychopharmacology 118 (1): 65-71 (1995)).
[00201] Vários esteróides sintéticos também foram preparados como esteróides neuroativos. Veja, por exemplo, a Patente U.S. 5.232.917, que revela compostos de esteróide neuroativo úteis no tratamento de estresse, ansiedade, insônia, distúrbios convulsivos e distúrbios do humor, que são sensíveis aos agentes ativos no GRC, por exemplo, depressão, de uma forma terapeuticamente benéfica. Além disso, foi demonstrado previamente que esses esteróides interagem em um local único no GRC que é distinto de outros locais de interação conhecidos (por exemplo, barbituratos, benzodiazepinas e GABA), onde os efeitos terapeuticamente benéficos sobre o estresse, ansiedade, sono, distúrbios do humor e distúrbios convulsivos foram despertados previamente (veja, por exemplo, Gee, K.W. e Yamamura, H.I., “Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders”, em “Central Nervous System Disorders”, Horvell, ed., Marcel-Dekker, Nova York (1985), páginas 123-147; Lloyd, K.G. e Morselli, P.L., “Psychopharmacology of GABAergic Drugs”, em “Psychopharmacology: The Third Generation of Progress”, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, N.Y. (1987), páginas 183-195; e Gee e cols., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987). Esses compostos são desejáveis por sua duração, potência e atividade oral (juntamente com outras formas de administração).
[00202] Os compostos da presente invenção, como descritos nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para modular a função de GABA e, portanto, atuar como esteróides neuroativos para o tratamento e prevenção de condições relacionadas ao SNC em um indivíduo. O termo “modulação”, como usado nesse relatório descritivo, se refere à inibição ou potencialização da função do receptor GABA. Conseqüentemente, os compostos e composições farmacêuticas fornecidos nesse relatório descritivo têm utilidade como terapêuticos para a prevenção e/ou tratamento de condições do SNC em mamíferos, incluindo humanos e mamíferos não humanos. Dessa forma, e como estabelecido anteriormente, a presente invenção inclui dentro de seu escopo e se estende aos métodos de tratamento citados, bem como aos compostos para esses métodos, e ao uso desses compostos para a preparação de medicamentos úteis para esses métodos.
[00203] Condições do SNC exemplares relacionadas à modulação de GABA incluem, sem limitação, distúrbios do sono [por exemplo, insônia], distúrbios do humor [por exemplo, depressão, distúrbio distímico (por exemplo, depressão leve), distúrbio bipolar (por exemplo, I e/ou II), distúrbios de ansiedade (por exemplo, distúrbio de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio de ansiedade social), estresse, distúrbio de estresse pós-pós-traumático (PTSD), distúrbios compulsivos (por exemplo, distúrbio obsessivo- compulsivo (OCD))], distúrbios do espectro da esquizofrenia [por exemplo, esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivo], distúrbios convulsivos [por exemplo, epilepsia (por exemplo, estado epiléptico (SE)), convulsões], distúrbios de memória e/ou cognição [por exemplo, distúrbios de atenção (por exemplo, distúrbio de hiperatividade-déficit de atenção (ADHD)), demência (por exemplo, demência do tipo Alzheimer, demência do tipo corpo de Lewis, demência do tipo vascular], distúrbios do movimento [por exemplo, doença de Huntington, doença de Parkinson], distúrbios de personalidade [por exemplo, distúrbio de personalidade anti-social, distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo], distúrbios do espectro do autismo (ASD) [por exemplo, autismo, causas monogenéticas de autismo como, por exemplo, sinaptopatias, por exemplo, síndrome de Rett, síndrome do X Frágil, síndrome de Angelman], dor [por exemplo, dor neuropática, síndromes de dor relacionada a lesões, dor aguda, dor crônica], lesão cerebral traumática (TBI), doenças vasculares [por exemplo, acidente vascular encefálico, isquemia, malformações vasculares], distúrbios de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retiradas [por exemplo, vício em opiáceos, cocaína e/ou álcool], e zumbidos.
[00204] Ainda em outro aspecto, é fornecida uma combinação de um composto da presente invenção e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode ser feita por qualquer técnica aparente para aqueles habilitados na técnica incluindo, por exemplo, administração separada, seqüencial, concomitante e alternante.
[00205] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível ou que sofre de uma condição associada à excitabilidade cerebral, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ao indivíduo.
[00206] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de estresse ou ansiedade em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição deste.
[00207] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de alívio ou prevenção de atividade convulsiva em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00208] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de alívio ou prevenção de insônia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, ou uma composição deste.
[00209] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de indução de sono e de manutenção substancial do nível de sono REM que é encontrado no sono normal, em que insônia de rebote substancial não é induzida, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00210] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de alívio ou prevenção de PMS ou PND em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00211] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de distúrbios do humor em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo que necessita desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades o distúrbio do humor é depressão.
[00212] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de indução de anestesia em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção.
[00213] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de aumento da cognição ou tratamento de distúrbio de memória pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio é doença de Alzheimer. Em certas modalidades, o distúrbio é síndrome de Rett.
[00214] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de distúrbios de atenção pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção. Em certas modalidades, o distúrbio de atenção é ADHD.
[00215] Em certas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo cronicamente. Em certas modalidades, o composto é administrado ao indivíduo oralmente, por via subcutânea, por via intramuscular ou por via intravenosa.
Doenças e distúrbios neurodegenerativos
[00216] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo por exemplo, uma doença neurodegenerativa.
[00217] O termo “doença neurodegenerativa” inclui doenças e distúrbios que estão associados à perda progressiva da estrutura ou função de neurônios, ou à morte de neurônios. Doenças e distúrbios neurodegenerativos incluem, sem limitação, doença de Alzheimer (incluindo os sintomas associados de déficit cognitivo leve, moderado ou severo); esclerose lateral amiotrófica (ALS); lesões anóxicas e isquêmicas; ataxia e convulsão (incluindo para o tratamento e prevenção de convulsões que são causadas por distúrbio esquizoafetivo ou por fármacos usados para tratar esquizofrenia); esquecimento benigno; edema cerebral; ataxia cerebelar incluindo síndrome de neuroacantocitose de McLeod (MLS); lesão craniana fechada; coma; lesões contusas (por exemplo, lesão da medula espinhal e lesão craniana); demências, incluindo demência por multinfarto e demência senil; distúrbios da consciência; síndrome de Down; Parkinsonismo induzido por fármaco ou induzido por medicação (por exemplo, acatisia aguda induzida por neuroléptico, distonia aguda, Parkinsonismo ou discinesia tardia, síndrome neuroléptica maligna ou tremor postural induzido por medicação); epilepsia; síndrome do X frágil; síndrome de Gilles de la Tourette; trauma craniano; déficit e perda de audição; doença de Huntington; síndrome de Lennox; discinesia induzida por levodopa; retardo mental; distúrbios do movimento, incluindo acinesias e síndromes acinéticas (rígidas) (incluindo calcificação de gânglios basais, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, complexo de demência Parkinsonismo-ALS, doença de Parkinson, parkinsonismo pós-encefálico e paralisia supranuclear progressiva); espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade ou fraqueza muscular incluindo, coréia (por exemplo, coréia hereditária benigna, coréia induzida por fármacos, hemibalismo, doença de Huntington, neuroacantocitose, coréia de Sydenham e coréia sintomática), discinesia (incluindo tiques como, por exemplo, tiques complexos, tiques simples e tiques sintomáticos), mioclono (incluindo mioclono generalizado e cicloclono focal), tremor (por exemplo, tremor de repouso, tremor postural e tremor intencional) e distonia (incluindo distonia axial, câimbra distônica do escritor, distonia hemiplégica, distonia paroxísmica e distonia focal, por exemplo, blefarospasmo, distonia oromandibular e disfonia espasmódica e torcicolo); dano neuronal, incluindo dano ocular, retinopatia ou degeneração macular do olho; lesão neurotóxica após acidente vascular encefálico, acidente vascular encefálico tromboembólico, acidente vascular encefálico hemorrágico, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anóxia, asfixia perinatal e parada cardíaca; doença de Parkinson; ataque epiléptico; estado epiléptico; acidente vascular encefálico; zumbido; esclerose tubular e neurodegeneração induzida por infecção viral (por exemplo, causada por síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) e encefalopatias). Doenças neurodegenerativas também incluem, sem limitação, lesão neurotóxica após acidente vascular encefálico, acidente vascular encefálico tromboembólico, acidente vascular encefálico hemorrágico, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, hipoglicemia, amnésia, hipóxia, anóxia, asfixia perinatal e parada cardíaca. Métodos de tratamento ou prevenção de uma doença neurodegenerativa também incluem tratamento ou prevenção de perda de função neuronal característica de distúrbio neurodegenerativo.
Distúrbios do humor
[00218] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, um distúrbio do humor.
[00219] A depressão clínica também é conhecida como depressão maior, distúrbio depressivo maior (MDD), depressão severa, depressão unipolar, distúrbio unipolar e depressão recorrente, e se refere a um distúrbio mental caracterizado por humor baixo difuso e persistente que é acompanhado por baixa auto-estima e perda de interesse ou prazer em atividades normalmente agradáveis. Algumas pessoas com depressão clínica possuem problemas de sono, perdem peso e geralmente se sentem agitadas e irritáveis. A depressão clínica afeta como o indivíduo se sente, pensa e se comporta e pode levar a diversos problemas emocionais e físicos. Indivíduos com depressão clínica podem ter problemas em fazer as atividades do dia-a-dia e ela faz com que o indivíduo sinta como se não valesse a pena viver.
[00220] A depressão pós-natal (PND) também é denominada depressão pós-parto (PPD), e se refere a um tipo de depressão clínica que afeta mulheres após o parto. Os sintomas podem incluir tristeza, fadiga, alterações no sono e hábitos alimentares, desejo sexual reduzido, episódios de choro, ansiedade e irritabilidade. Em algumas modalidades, a PND é uma depressão resistente ao tratamento (por exemplo, uma depressão resistente ao tratamento, como descrito nesse relatório descritivo). Em algumas modalidades, a PND é depressão refratária (por exemplo, uma depressão refratária, como descrito nesse relatório descritivo).
[00221] A depressão atípica (AD) é caracterizada por reatividade do humor (por exemplo, anedonia paradoxal) e positividade, ganho de peso significante ou apetite aumentado. Pacientes que sofrem de AD também podem ter sono excessivo ou sonolência (hipersônia), uma sensação de peso nos membros, e alteração social significante como conseqüência de hipersensibilidade à rejeição interpessoal percebida.
[00222] A depressão melancólica é caracterizada por perda do prazer (anedonia) na maioria ou em todas as atividades, incapacidade de reagir a estímulos agradáveis, humor deprimido mais pronunciado do que aquele de dor ou perda, perda de peso excessiva ou culpa excessiva.
[00223] Depressão psicótica maior (PMD) ou depressão psicótica se refere a um episódio depressivo maior, em particular de natureza melancólica, em que o indivíduo apresenta sintomas psicóticos como, por exemplo, desilusões e alucinações.
[00224] Depressão catatônica se refere à depressão maior que envolve distúrbios de comportamento motor e outros sintomas. Um indivíduo pode ficar mudo e sob torpor, e fica imóvel ou exibe movimentos sem sentido ou bizarros.
[00225] Distúrbio afetivo sazonal (SAD) se refere a um tipo de depressão sazonal em que um indivíduo possui padrões sazonais de episódios depressivos que começam no outono ou inverno.
[00226] Distimia se refere a uma condição relacionada à depressão unipolar, em que os mesmos problemas físicos e cognitivos são evidentes. Eles não são tão severos e tendem a durar mais tempo (por exemplo, pelo menos 2 anos).
[00227] Depressão dupla se refere a um humor bem deprimido (distimia) que dura por pelo menos 2 anos e é pontuado por períodos de depressão maior.
[00228] Distúrbio de personalidade depressiva (DPD) se refere a um distúrbio da personalidade com características depressivas.
[00229] Depressão breve recorrente (RBD) se refere a uma condição na qual indivíduos possuem episódios depressivos aproximadamente uma vez por mês, cada episódio durando 2 semanas ou menos e tipicamente menos do que 2-3 dias.
[00230] Distúrbio depressivo menor ou depressão menor se refere a uma depressão na qual pelo menos 2 sintomas estão presentes por 2 semanas.
[00231] Distúrbio bipolar ou distúrbio maníaco- depressivo causa mudanças de humor extremas que incluem altos (mania ou hipomania) e baixos (depressão) emocionais. Durante os períodos de mania o indivíduo pode se sentir ou agir anormalmente alegre, energético ou irritável. Eles freqüentemente tomam decisões pobremente pensadas com pouca consideração com as conseqüências. A necessidade de sono é normalmente reduzida. Durante os períodos de depressão pode haver choro, pouco contato ocular com outras pessoas, e uma visão negativa sobre avida. O risco de suicídio entre aqueles com o distúrbio é alto, em mais de 6% ao longo de 20 anos, enquanto lesões autoinfligidas ocorrem em 30-40%. Outras questões de saúde mental como, por exemplo, distúrbio de ansiedade e distúrbio de uso abusivo de substâncias, são comumente associadas ao distúrbio bipolar.
[00232] Depressão causada por condições médicas crônicas se refere à depressão causada por condições médicas crônicas como, por exemplo, câncer ou dor crônica, quimioterapia, estresse crônico.
[00233] Depressão resistente ao tratamento se refere a uma condição na qual os indivíduos foram tratados para depressão, mas os sintomas não melhoram. Por exemplo, antidepressivos ou aconselhamento psicológico (psicoterapia) não melhora os sintomas de depressão para indivíduos com depressão resistente ao tratamento. Em alguns casos, indivíduos com depressão resistente ao tratamento melhoram os sintomas, mas retornam. A depressão refratária ocorre em pacientes que sofrem de depressão que são resistentes aos tratamentos farmacológicos padronizados, incluindo antidepressivos tricíclicos, MAOIs, SSRIs, e inibidores duplos e triplos da captação e/ou fármacos ansiolíticos, bem como tratamentos não farmacológicos (por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana).
[00234] Suicidalidade, ideação suicida ou comportamento suicida se refere à tendência de um indivíduo a cometer suicídio. A ideação suicida se refere aos pensamentos sobre ou à preocupação incomum com suicídio. A gama de ideação suicida varia amplamente de, por exemplo, pensamentos transitórios até pensamentos abrangentes, planejamento detalhado, encenação, tentativas incompletas. Os sintomas incluem falar sobre suicídio, obter meios para cometer suicídio, retirada do contato social, se preocupar com a morte, se sentir preso ou sem esperanças sobre uma situação, uso crescente de álcool ou fármacos, fazer coisas arriscadas ou autodestrutivas, se despedir das pessoas como se não fosse vê-las novamente.
[00235] Distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD) se refere a uma extensão severa, algumas vezes incapacitante, da síndrome pré-menstrual (PMS). A PMDD causa mudanças de humor extremas com sintomas que tipicamente começam sete a dez dias antes da menstruação da mulher, e continuam pelos primeiros dias da menstruação da mulher. Os sintomas incluem tristeza ou desesperança, ansiedade ou tensão, mau-humor extremo e irritabilidade ou raiva acentuada.
[00236] Os sintomas de depressão incluem sentimentos ansiosos ou de tristeza persistentes, sentimento de impotência, desesperança, pessimismo, inutilidade, baixa energia, inquietação, dificuldade no sono, insônia, irritabilidade, fadiga, ataques motores, perda de interesse em atividades ou hobbies agradáveis, perda de concentração, perda de energia, baixa auto-estima, ausência de pensamentos ou planos positivos, sono excessivo, comer em excesso, perda de apetite, insônia, automutilação, pensamentos de suicídio e tentativas de suicídio. A presença, gravidade, freqüência e duração dos sintomas podem variar caso a caso. Os sintomas de depressão, e o alívio dos mesmos, podem ser verificados por um médico ou psicólogo (por exemplo, por um exame do estado mental).
Distúrbios de ansiedade
[00237] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, um distúrbio de ansiedade.
[00238] Distúrbio de ansiedade é um termo amplo que cobre diversas formas diferentes de medo e ansiedade anormais e patológicos. Os critérios diagnósticos psiquiátricos atuais reconhecem uma ampla variedade de distúrbios de ansiedade.
[00239] O distúrbio de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum caracterizado por ansiedade de longa duração que não é concentrada em qualquer objeto ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada apresentam medo e preocupação persistentes inespecíficos e ficam altamente preocupados com as questões do dia-a-dia. O distúrbio de ansiedade generalizada é o distúrbio de ansiedade mais comum que afeta adultos mais velhos.
[00240] No distúrbio do pânico, uma pessoa sofre de ataques breves de terror e apreensão intensos, freqüentemente marcados por tremores, agitação, confusão, vertigem, náusea, dificuldade de respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto que surgem abruptamente e alcançam um pico em menos de dez minutos, podem durar por várias horas e podem ser desencadeados por estresse, medo ou até mesmo exercícios, embora a causa específica nem sempre seja aparente. Além de ataques de pânico recorrentes inesperados, um diagnóstico de distúrbio do pânico também exige que os referidos ataques possuam conseqüências crônicas: preocupação em relação às implicações potenciais dos ataques, o medo persistente de ataques futuros, ou alterações significantes no comportamento relacionadas aos ataques. Conseqüentemente, aqueles que sofrem de distúrbio do pânico apresentam sintomas até mesmo fora de episódios de pânico específicos. Freqüentemente, alterações normais na freqüência cardíaca são percebidas por um paciente com pânico, fazendo com que pensem que há algo errado no coração ou que estão prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, uma consciência exaltada (hipervigilância) do funcionamento do corpo ocorre durante os ataques de pânico, em que qualquer alteração fisiológica percebida é interpretada como uma possível enfermidade potencialmente fatal (ou seja, hipocondria extrema).
[00241] O distúrbio obsessivo-compulsivo é um tipo de distúrbio de ansiedade caracterizado primariamente por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens agonizantes, persistentes e intrusivos) e compulsões (urgência em realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento do OCD pode estar ligado a superstições enquanto desenvolve uma crença em um relacionamento causativo que, na realidade, não existe. Freqüentemente o processo é inteiramente ilógico; por exemplo, a compulsão de caminhar em certo padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de perigo iminente. E, em muitos casos, a compulsão é inteiramente inexplicável, simplesmente uma urgência em completar um ritual desencadeado por nervosismo. Em uma minoria de casos, os que sofrem de OCD podem apresentar apenas obsessões, sem compulsões perceptíveis; um número bem menor de pacientes apresenta apenas compulsões.
[00242] A única categoria maior de distúrbios de ansiedade é aquela da fobia, que inclui todos os casos nos quais o medo e a ansiedade são desencadeados por um estímulo ou uma situação específica. Os pacientes tipicamente antecipam conseqüências terríveis decorrentes do encontro com o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa desde um animal até a localização de um fluido corporal.
[00243] O distúrbio do estresse pós-traumático ou PTSD é um distúrbio de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, por exemplo, combate, estupro, situações de refém ou até mesmo um acidente sério. Ele também pode resultar de exposição de longo prazo (crônica) a um estressor severo, por exemplo, soldados que toleram batalhas individuais, mas não conseguem lidar com combate contínuo. Os sintomas comuns incluem flashbacks, comportamentos evasivos e depressão.
Distúrbios alimentares
[00244] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, um transtorno alimentar. Os distúrbios alimentares apresentam perturbações no comportamento alimentar e regulação do peso, e estão associados a uma ampla gama de conseqüências psicológicas, físicas e sociais adversas. Um indivíduo com um distúrbio alimentar pode começar apenas comendo quantidades menores ou maiores de alimentos, mas, em algum ponto, tem necessidade de comer menos ou mais em uma espiral fora de controle. Os distúrbios alimentares podem ser caracterizados por sofrimento severo ou preocupações sobre o peso ou a forma do corpo, ou esforços extremos para gerenciar o peso ou o consumo alimentar. Os distúrbios da alimentação incluem anorexia nervosa, bulimia nervosa, distúrbio de compulsão alimentar periódica, caquexia, e suas variantes.
[00245] Indivíduos com anorexia nervosa tipicamente se consideram com sobrepeso, até mesmo quando estão abaixo do peso. Indivíduos com anorexia nervosa podem ficar obcecados com alimentação, alimentos e controle do peso. Indivíduos com anorexia nervosa tipicamente se pesam repetidamente, dividem os alimentos cuidadosamente e comem quantidades muito pequenas apenas de certos alimentos. Indivíduos com anorexia nervosa podem desenvolver compulsão alimentar, seguida por dieta extrema, exercícios excessivos, vômitos autoinduzidos ou uso inadequado de laxativos, diuréticos ou enemas. Os sintomas incluem peso corporal extremamente baixo, restrição alimentar severa, busca incessante de magreza e relutância em manter um peso normal ou saudável, medo intenso de ganho de peso, imagem corporal distorcida e auto-estima que é fortemente influenciada por percepções do peso e forma do corpo, ou uma negação da gravidade do peso corporal baixo, ausência de menstruação entre meninas e mulheres. Outros sintomas incluem ossos mais finos, cabelos e unhas quebradiços, pele seca e amarelada, crescimento de cabelo fino sobre o corpo, anemia leve, perda muscular e fraqueza, constipação severa, pressão arterial baixa ou respiração e pulso mais lentos, dano à estrutura e função do coração, dano cerebral, falência de múltiplos órgãos, queda da temperatura corporal interna, letargia, preguiça e infertilidade.
[00246] Indivíduos com bulimia nervosa possuem episódios recorrentes e freqüentes de comer quantidades anormalmente grandes de alimentos e sentir uma ausência de controle sobre esses episódios. Essa compulsão alimentar é seguida por um comportamento que compensa a alimentação em excesso como, por exemplo, vômitos forçados, uso excessivo de laxativos ou diuréticos, jejum, exercícios excessivos, ou uma combinação desses comportamentos.
[00247] Diferentemente da anorexia nervosa, pessoas com bulimia nervosa normalmente mantêm o que é considerado um peso saudável ou normal, enquanto algumas estão ligeiramente com sobrepeso. Mas como as pessoas com anorexia nervosa, elas tipicamente temem o ganho de peso, desejam desesperadamente perder peso, e estão infelizes com o tamanho e a forma de seus corpos. Normalmente, o comportamento bulímico é adotado secretamente, pois ele freqüentemente é acompanhado por sensações de repulsa ou vergonha. O ciclo de compulsão alimentar e purgação pode acontecer em qualquer intervalo, desde várias vezes por semana até muitas vezes por dia. Outros sintomas incluem garganta cronicamente inflamada e ferida, glândulas salivares inchadas no pescoço e na área da mandíbula, esmalte dentário sensível, e dentes cada vez mais sensíveis e cadentes como resultado da exposição ao ácido estomacal, distúrbio de refluxo de ácido e outros problemas gastrintestinais, sofrimento e irritação intestinais decorrentes do uso abusivo de laxativos, desidratação severa em conseqüência da purgação de fluidos, desequilíbrio de eletrólitos (que pode levar a um ataque cardíaco ou acidente vascular encefálico).
[00248] Indivíduos com distúrbio de compulsão alimentar periódica perdem controle sobre sua alimentação. Diferentemente da bulimia nervosa, períodos de compulsão alimentar não são seguidos por comportamentos compensatórios como, por exemplo, purgação, exercícios excessivos ou jejum. Indivíduos com distúrbio de compulsão alimentar periódica freqüentemente têm sobrepeso ou são obesos. Indivíduos obesos com distúrbio de compulsão alimentar periódica possuem um risco maior para o desenvolvimento de doença cardiovascular e hipertensão arterial. Eles também apresentam culpa, vergonha e sofrimento sobre sua compulsão alimentar, o que pode levar a mais compulsão alimentar.
[00249] A caquexia é também conhecida como “distúrbio emaciante”, e é uma questão relacionada à alimentação apresentada por muitos pacientes com câncer. Indivíduos com caquexia podem continuar a comer normalmente, mas seu corpo pode se recusar a utilizar as vitaminas e nutrientes que ele ingere, ou perderão o apetite e pararão de comer. Quando um indivíduo apresenta perda de apetite e pára de comer, pode ser considerado que ele desenvolveu anorexia nervosa.
Epilepsia
[00250] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, epilepsia, estado epiléptico ou convulsão, por exemplo, como descrito em WO 2013/112605 e WO/2014/031792, cujos conteúdos são incorporados nesse relatório descritivo em sua totalidade.
[00251] A epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões repetidas ao longo do tempo. Os tipos de epilepsia podem incluir, sem limitação, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência da infância, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia com convulsões do tipo grande mal ao acordar, síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância.
Estado de mal epiléptico (SE)
[00252] O estado de mal epiléptico (SE) pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super-refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, estado de mal epiléptico complexo parcial; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. O estado de mal epiléptico convulsivo é caracterizado pela presença de convulsões de estado de mal epiléptico convulsivo, e pode incluir estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico inicial super-refratário. O estado de mal epiléptico inicial é tratado com uma terapia de primeira linha. O estado de mal epiléptico estabelecido é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, e uma terapia de segunda linha é administrada. O estado de mal epiléptico refratário é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e uma de segunda linha, e um anestésico geral é geralmente administrado. O estado de mal epiléptico super- refratário é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha e um anestésico geral por 24 horas ou mais.
[00253] O estado de mal epiléptico não convulsivo pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo focal, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial complexo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial simples, estado de mal epiléptico não convulsivo sutil; estado de mal epiléptico não convulsivo generalizado, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência de surgimento tardio, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência atípico ou estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência típico.
[00254] Composições descritas nesse relatório descritivo também podem ser administradas como um profilático a um indivíduo que possui um distúrbio do SNC por exemplo, uma lesão cerebral traumática, estado epiléptico, por exemplo, estado epiléptico convulsivo, por exemplo, estado epiléptico inicial, estado epiléptico estabelecido, estado epiléptico refratário, estado epiléptico super-refratário; estado epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado epiléptico generalizado, estado epiléptico complexo parcial; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes periódicas lateralizadas; antes do surgimento de uma convulsão.
Convulsão
[00255] Uma convulsão consiste nos achados físicos ou alterações no comportamento que ocorrem após um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo “convulsão” é freqüentemente usado de forma intercambiável com “crises”. Convulsões são quando o corpo de uma pessoa se agita rapidamente e descontroladamente. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidamente.
[00256] Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as convulsões são divididas em duas categorias amplas: generalizadas e parciais (também denominadas locais ou focais). A classificação do tipo de convulsão ajuda os médicos a diagnosticar se um paciente possui ou não epilepsia.
[00257] Convulsões generalizadas são produzidas por impulsos elétricos por todo o cérebro, enquanto as convulsões parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as convulsões é algumas vezes denominada o foco.
[00258] Há seis tipos de convulsões generalizadas. A mais comum e dramática e, portanto, a mais bem conhecida, é a convulsão generalizada, também denominada convulsão do tipo grande mal. Nesse tipo de convulsão, o paciente perde consciência e normalmente desfalece. A perda de consciência é seguida por enrijecimento do corpo generalizado (denominada a fase “tônica” da convulsão) por 30 a 60 segundos, e depois por espasmos violentos (a fase “clônica”) por 30 a 60 segundos, após a qual o paciente passa para um sono profundo (a fase “pós-crise” ou pós-convulsão). Durantes as convulsões do tipo grande mal, podem ocorrer lesões e acidentes, por exemplo, mordedura da língua e incontinência urinária.
[00259] Convulsões de ausência causam uma perda de consciência curta (apenas poucos segundos) com poucos ou nenhum sintoma. O paciente, mais freqüentemente uma criança, tipicamente interrompe uma atividade e adquire um olhar perdido. Essas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Os pacientes normalmente não têm consciência que estão tendo uma convulsão, exceto que podem ter consciência de “perda do tempo”.
[00260] Convulsões mioclônicas consistem em espasmos esporádicos, normalmente em ambos os lados do corpo. Os pacientes algumas vezes descrevem os espasmos como choques elétricos breves. Quando violentas, essas convulsões podem resultar na queda ou arremesso involuntário de objetos.
[00261] As convulsões clônicas são espasmos rítmicos repetitivos, que envolvem ambos os lados do corpo ao mesmo tempo.
[00262] As convulsões tônicas são caracterizadas por enrijecimento dos músculos.
[00263] As convulsões atônicas consistem em uma perda súbita e geral de tônus muscular, particularmente nos braços e pernas, o que freqüentemente resulta em uma queda.
[00264] As convulsões descritas nesse relatório descritivo podem incluir convulsões epilépticas; convulsões repetitivas agudas; convulsões em salvas; convulsões contínuas; convulsões não remitentes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; convulsões de estado de mal epiléptico, por exemplo, convulsões de estado epiléptico convulsivo refratário, convulsões de estado epiléptico não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; convulsões tônico-clônicas; convulsões parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; convulsões de ausência atípica; convulsões de ausência; convulsões atônicas; convulsões rolândicas benignas; convulsões febris; convulsões emocionais; convulsões focais; convulsões gelásticas; convulsões de surgimento generalizado; espasmos infantis; convulsões Jacksonianas; convulsões de mioclonia bilateral maciça; convulsões multifocais; convulsões de surgimento neonatal; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumáticas; convulsões sutis; convulsões de Sylvan; convulsões de reflexo visual; ou convulsões de retirada.
Tremor
[00265] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, no tratamento de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, tremor.
[00266] O tremor é uma contração e um relaxamento musculares involuntários, às vezes rítmicos, que podem envolver oscilações ou agitação de uma ou mais partes do corpo (por exemplo, mãos, braços, olhos, face, cabeça, cordas vocais, tronco, pernas).
[00267] O tremor cerebelar ou tremor intencional é um tremor amplo, lento, das extremidades que ocorre após um movimento intencional. O tremor cerebelar é causado por lesões ou dano ao cerebelo que resultam de, por exemplo, tumor, acidente vascular encefálico, doença (por exemplo, esclerose múltipla, um distúrbio degenerativo hereditário).
[00268] O tremor distônico ocorre em indivíduos que sofrem de distonia, um distúrbio do movimento no qual contrações musculares involuntárias sustentadas causam torção e movimentos repetitivos e posturas ou posições anormais e/ou dolorosas. O tremor distônico pode afetar qualquer músculo no corpo. O tremor distônico ocorre irregularmente e freqüentemente pode ser aliviado por repouso completo.
[00269] O tremor essencial ou tremor benigno essencial é o tipo mais comum de tremor. O tremor essencial pode ser leve e não progressivo em alguns pacientes, e pode ser lentamente progressivo, começando em um lado do corpo, mas afetar ambos os lados em até 3 anos. As mãos são mais freqüentemente afetadas, mas a cabeça, voz, língua, pernas e tronco também podem estar envolvidos. A freqüência do tremor pode diminuir à medida que a pessoa envelhece, mas a gravidade pode aumentar. Emoções exaltadas, estresse, febre, exaustão física ou glicemia baixa podem desencadear tremores e/aumentar sua gravidade.
[00270] O tremor ortostático é caracterizado por contrações musculares rápidas rítmicas (por exemplo, maiores do que 12 Hz) que ocorrem nas pernas e tronco imediatamente após o paciente ficar de pé. São sentidas câimbras nas coxas e pernas e o paciente pode se agitar descontroladamente quando solicitado a ficar de pé subitamente. O tremor ortostático pode ocorrer em pacientes com tremor essencial.
[00271] O tremor parkinsoniano é causado por danos às estruturas dentro do cérebro que controlam os movimentos. O tremor parkinsoniano é freqüentemente um precursor da doença de Parkinson e é tipicamente observado como uma ação “pillrolling” das mãos que pode afetar o queixo, lábios, pernas e o tronco. O surgimento do tremor parkinsoniano tipicamente começa após 60 anos de idade. Os movimentos começam em um membro ou em um lado do corpo e podem progredir para incluir o outro lado.
[00272] O tremor fisiológico pode ocorrer em indivíduos normais e não tem significância clínica. Ele pode ser observado em todos os grupos musculares voluntários. O tremor fisiológico pode ser causado por certos fármacos, abstinência de álcool ou condições médicas que incluem uma tireóide hiperativa e hipoglicemia. O tremor classicamente possui uma freqüência de cerca de 10 Hz.
[00273] O tremor psicogênico ou tremor histérico pode ocorrer em repouso ou durante movimentos posturais ou cinéticos. O paciente com tremor psicogênico pode ter um distúrbio de conversão ou outra doença psiquiátrica.
[00274] O tremor rubro é caracterizado por um tremor grosseiro lento que pode estar presente em repouso, na postura e com intenção. O tremor está associado a condições que afetam o núcleo vermelho no mesencéfalo, em acidentes vasculares encefálicos não usuais.
Anestesia / sedação
[00275] Os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser usados em um método descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, para induzir anestesia ou sedação.
[00276] Anestesia é um estado farmacologicamente induzido e reversível de amnésia, analgesia, perda de responsividade, perda de reflexos dos músculos esqueléticos, resposta diminuída ao estresse, ou todos esses simultaneamente. Esses efeitos podem ser obtidos por um único fármaco que isoladamente fornece a combinação correta de efeitos, ou ocasionalmente com uma combinação de fármacos (por exemplo, hipnóticos, sedativos, paralíticos, analgésicos) para obter combinações muito específicas de resultados. A anestesia permite que os pacientes sejam submetidos a cirurgias e a outros procedimentos, sem o sofrimento e a dor que de outro modo apresentariam.
[00277] A sedação é a redução da irritabilidade ou agitação por administração de um agente farmacológico, geralmente para facilitar um procedimento médico ou um procedimento diagnóstico.
[00278] A sedação e a analgesia incluem uma seqüência contínua de estados de consciência que varia de sedação mínima (ansiólise) à anestesia geral.
[00279] A sedação mínima também é conhecida como ansiólise. A sedação mínima é um estado induzido por fármacos durante o qual o paciente responde normalmente aos comandos verbais. A função cognitiva e a coordenação podem estar prejudicadas. As funções ventilatórias e cardiovasculares tipicamente não são afetadas.
[00280] A sedação/analgesia moderada (sedação consciente) é uma depressão da consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente responde resolutamente ao comando verbal, isoladamente ou acompanhado por estimulação tátil-luminosa. Nenhuma intervenção normalmente é necessária para manter uma via aérea patente. A ventilação espontânea é tipicamente adequada. A função cardiovascular é normalmente mantida.
[00281] A sedação/analgesia profunda é uma depressão da consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente não pode ser facilmente despertado, mas responde resolutamente (não uma retirada reflexa de um estímulo doloroso) após estimulação repetida ou dolorosa. A função ventilatória independente pode estar prejudicada e o paciente pode necessitar de assistência para manter uma via aérea patente. A ventilação espontânea pode ser inadequada. A função cardiovascular é normalmente mantida.
[00282] A anestesia geral é uma perda de consciência induzida por fármacos durante a qual o paciente não é despertável, até mesmo por estímulos dolorosos. A habilidade para manter função ventilatória independente está freqüentemente prejudicada, e freqüentemente é necessária assistência para manter uma via aérea patente. Ventilação com pressão positiva pode ser necessária em função de ventilação espontânea deprimida ou da depressão induzida por fármacos da função neuromuscular. A função cardiovascular pode estar prejudicada.
[00283] A sedação na unidade de tratamento intensivo (UTI) permite a depressão da consciência de pacientes do ambiente e redução de sua resposta à estimulação externa. Ela pode ter um papel nos cuidados de pacientes criticamente enfermos, e engloba um espectro amplo de controle de sintomas que irá variar entre pacientes, e entre indivíduos ao longo da evolução de suas enfermidades. A sedação pesada em cuidados intensivos tem sido usada para facilitar a tolerância ao tubo endotraqueal e a sincronização do ventilador, freqüentemente com agentes de bloqueio neuromuscular.
[00284] Em algumas modalidades, a sedação (por exemplo, sedação de longo prazo, sedação contínua) é induzida e mantida na UTI por um período de tempo prolongado (por exemplo, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses). Agentes de sedação de longo prazo podem ter duração de ação longa. Os agentes de sedação na UTI podem ter meia-vida de eliminação curta.
[00285] A sedação e analgesia de procedimentos, também denominada consciente, é uma técnica de administração de agentes sedativos ou dissociativos com ou sem analgésicos para induzir um estado que permite que um indivíduo tolere procedimentos desagradáveis mantendo, ao mesmo tempo, a função cardiorrespiratória.
Equivalentes e escopo
[00286] Nas reivindicações, artigos como, por exemplo, “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais de um, a menos que indicado o contrário ou de outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou de algum outro modo são relevantes para certo produto ou processo, a menos que indicado o contrário ou de outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, é empregado ou de algum outro modo é relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas quais mais de um ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados ou de algum outro modo são relevantes para certo produto ou processo.
[00287] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação de base. Quando elementos estão apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e quaisquer elementos podem ser removidos do grupo. Deve ser subentendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, são citados como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente nesses elementos e/ou características. Para simplificar, aquelas modalidades não foram especificamente descritas nesse relatório descritivo in haec verba. Deve ser observado também que os termos “que compreende” e “que contém” visam ser abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são dadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, a menos que indicado de forma diferente ou de algum outro modo evidente pelo contexto e entendido por aqueles habilitados na técnica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em diferentes modalidades da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente de forma diferente.
[00288] Esse pedido se refere a várias patentes concedidas, pedidos de patente publicados, artigos de revistas científicas e outras publicações, todos incorporados nesse relatório descritivo por referência. Caso haja um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre dentro da técnica estabelecida pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como essas modalidades são consideradas como sendo conhecidas por aqueles habilitados na técnica, elas podem ser excluídas até mesmo se a exclusão não for aqui explicitamente descrita. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ou não relacionada a existência de técnica estabelecida.
[00289] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão ou serão capazes de constatar usando apenas experimentação de rotina muitos equivalentes para as modalidades específicas descritas nesse relatório descritivo. O escopo das presentes modalidades descritas nesse relatório descritivo não visa ser limitado à Descrição acima, mas sim é como descrito nas reivindicações em anexo. Aqueles habilitados na técnica observarão que diversas alterações e modificações para essa descrição podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção, como definidos nas reivindicações seguintes.
Exemplos
[00290] A fim de que a invenção descrita nesse relatório descritivo possa ser mais totalmente compreendida, são apresentados os exemplos seguintes. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos nesse relatório descritivo, e não devem ser considerados de forma alguma como limitantes de seu escopo.
Materiais e métodos
[00291] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais seguintes. Será observado que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, proporções em mol de reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que estabelecido de forma diferente. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas essas condições podem ser determinadas por aqueles habilitados na técnica por otimização de rotina.
[00292] Adicionalmente, como será evidente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, diversos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991, e referências nesse citadas.
[00293] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser isolados e purificados por procedimentos-padrão conhecidos. Esses procedimentos incluem (sem limitação) recristalização, cromatografia em coluna, HPLC ou cromatografia em fluido supercrítico (SFC). Os esquemas seguintes são apresentados com detalhes quanto à preparação de heteroaris e heterociclis representativos que foram listados nesse relatório descritivo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos disponíveis comercialmente por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Colunas quirais exemplares disponíveis para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros fornecidos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OB-H, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.
[00294] A estereoquímica designada nesse relatório descritivo (por exemplo, a designação de “R” ou “S” à posição C21 do esteróide) pode ser designada temporariamente (por exemplo, aleatoriamente). Por exemplo, uma posição C21 pode ser desenhada na configuração “R” quando a posição C21 está na configuração “S”.
[00295] 1H-RNM relatado nesse relatório descritivo (por exemplo, para intermediários) pode ser uma representação parcial do espectro de RNM completo de um composto, por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo. Por exemplo, o 1H-RNM relatado pode excluir a região entre δ (ppm) de cerca de 1 até cerca de 2,5 ppm.
[00296] Método geral exemplar para HPLC preparativa: Coluna: Waters RBridge Prep 10 μm C18, 19 x 250 mm. Fase móvel: acetonitrila, água (NH4HCO3) (30 litros de água, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O). Taxa de fluxo: 25 ml/min.
[00297] Método geral exemplar para HPLC analítica: Fase móvel: A: água (10 mM de NH4HCO3), B: acetonitrila; Gradiente: 5%-95% B em 1,6 ou 2 min; Taxa de fluxo: 1,8 ou 2 ml/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 μm a 45°C. Procedimentos sintéticos Exemplo 1. Síntese de 1.
[00298] A uma suspensão de A1 (170 mg, 0,4 mmol) em acetonitrila (3,5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (340 mg, 2,4 mmol) e morfolino (340 mg, 3,9 mmol) a 100°C. A mistura foi agitada a 300°C por 5 horas e depois concentrada sob vácuo, lavada com água, purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 2:1 a 1:2) para gerar 1 (94,1 mg, 55%) como um sólido branco.
[00299] 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 4,02-3,90 (m, 1H), 3,75 (t, J = 44 Hz, 4H), 3,48-3,30 (m, 4H), 3,20-3,18 (m, 2H), 2,61-2,40 (m, 5H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,73-1,48 (m, 6H), 1,40-1,15 (m, 9H), 0,99-0,88 (m, 4H), 0,80-0,68 (m, 1H), 0,61 (s, 3H). Exemplo 2. Síntese de 2 e 3.
[00300] A uma suspensão de A1 (260 mg, 0,61 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (500 mg, 3,6 mmol) e 1,2,3-triazol (500 mg, 7,2 mmol) a 10°C. A mistura foi agitada a 30°C por 5 horas e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi lavado e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, purificada por HPLC preparativa para gerar 2 (38,1 mg, 15%) e 3 (71,5 mg, 28%) como um sólido branco.
[00301] 1H-RNM (2): (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 4H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 5H), 1,56-1,19 (m, 11H), 1,02-0,95 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,81-0,72 (m, 1H), 0,69 (s, 3H).
[00302] 1H-RNM (3): (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,32-5,09 (m, 2H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 4H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 5H), 1,56-1,20 (m, 11H), 1,03-0,95 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,81-0,72 (m, 1H), 0,66 (s, 3H). Exemplo 3. Síntese de 4 e 5.
[00303] Etapa 1. Síntese de A3. A uma solução de Ph3PCH2CH2Br (60,41 g, 163,16 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (18,31 g, 163,16 mmol) THF (20 ml) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 15°C por 1 hora. A seguir, a solução de A2 (10 g, 32,63 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada sob refluxo por 3 h. TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi resfriada e extinta com NH4Cl aquoso saturado (40 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (60 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas in vacuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/10) para gerar A3 (6,8 g, 65%) como um sólido branco.
[00304] 1H-RNM (A3): (400 MHz, CDCl3) δ 5,11-5,02 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 2H), 1,91-1,71 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 8H), 1,57-1,42 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 3H), 1,11-1,06 (m, 4H), 1,06-1,04 (m, 3H), 1,01-0,93 (m, 2H), 0,89-0,81 (m, 1H).
[00305] Etapa 2. Síntese de A4. A uma solução de A3 (4,2 g, 13,19 mmol) e 1H-imidazol (1,80 g, 26,37 mmol) em DMF (35 ml) foi adicionado TBSCl (3,98 g, 26,37 mmol) . A mistura foi agitada a 30°C de um dia para o outro. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. À mistura resultante foi adicionada salmoura (35 ml) e a solução resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml x 3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/100) para gerar A4 (5,2 g, 91%) como um sólido branco.
[00306] 1H-RNM (A4): (400 MHz, CDCl3) δ 5,10-5,03 (m, 1H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,44-4,31 (m, 2H), 2,20-2,09 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 4H), 1,69-1,63 (m, 4H), 1,61-1,48 (m, 7H), 1,43-1,11 (m, 6H), 1,11-1,04 (m, 4H), 1,04-0,94 (m, 5H), 0,90-0,81 (m, 12H), 0,2 (s, 6H).
[00307] Etapa 3. Síntese de A5. A uma suspensão de NaH (4,81 g, 120,16 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada uma solução de composto A4 (5,2 g, 12,02 mmol) em THF (20 ml) gota a gota a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A seguir, MeI (17,06 g, 120,16 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 30°C de um dia para o outro. TLC (acetato de etila/éter de petróleo = 1/200) mostrou que a reação foi completada. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso (30 ml). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (35 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas sob vácuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/2) para gerar A5 (4,7 g, 87,5%) como um sólido branco.
[00308] 1H-RNM (A5): (400 MHz, CDCl3) δ 5,11-5,02 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,46-2,32 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 4H), 1,63-1,61 (m, 4H), 1,51-1,33 (m, 5H), 1,22-1,08 (m, 5H), 1,04 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,94-0,88 (m, 11H), 0,87-0,78 (m, 2H), 0,2 (s, 6H).
[00309] Etapa 4. Síntese de A6. A uma solução de 9- BBN (210 ml, 0,5 M) em THF foi adicionada uma solução de A5 (4,7 g, 10,52 mmol) em THF (30 ml) gota a gota com agitação em banho gelado sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A reação foi resfriada em banho gelado, e NaOH aquoso 10% (24 ml) foi adicionado gota a gota, e depois H2O2 aquoso 30% (12 ml) foi adicionado gota a gota, a solução resultante foi agitada a 15°C por 3 h. A mistura foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (50 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 * 3 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/50) para gerar A6 (2,5 g, 51%) como um sólido branco.
[00310] 1H-RNM (A6): (400 MHz, CDCl3) δ 3,97-3,93 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 0,96-0,92 (m, 4H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (s, 3H), 0,78-0,72 (m, 1H), 0,2 (m, 6H).
[00311] Etapa 5. Síntese de A7. A uma solução de A6 (2,5 g, 5,38 mmol) em Diclorometano (20 ml) foi adicionado Dess-Martin (1,28 g, 3,01 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 40°C de um dia para o outro. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado (25 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 aquoso saturado (25 ml x 4), NaHCO3 aquoso saturado (20 ml), salmoura (15 ml) e secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto de A7 (2,7 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00312] 1H-RNM (A7): (400 MHz, CDCl3) δ 3,98-3,93 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,54-2,36 (m, 4H), 2,21-2,06 (m, 5H), 1,96-1,31 (m, 20H), 1,30-1,06 (m, 8H), 1,02-0,91 (m, 4H), 0,92-0,84 (m, 10H), 0,83-0,72 (m, 5H), 0,2 (m, 6H).
[00313] Etapa 6. Síntese de A8. A uma solução de A7 (2,7 g, 5,83 mmol) em diclorometano (30 ml) foi adicionado TFA (5 ml, 67,09 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada a 15°C por 1 hora. TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi extinta com Na2HCO3 aquoso saturado (25 ml). A solução resultante foi extraída com Diclorometano (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (45 ml x 3) e secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/3) para gerar A8 (0,8 g, 34%) como um sólido branco.
[00314] 1H-RNM (A8): (400 MHz, CDCl3) δ 4,07-4,02 (m, 1H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,49-2,41 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 4H), 1,74-1,57 (m, 8H), 1,56-1,49 (m, 3H), 1,48-1,40 (m, 3H), 1,38-1,32 (m, 1H), 1,31-1,16 (m, 5H), 1,16-1,03 (m, 1H), 0,97 (s, 3H), 0,84-0,78 (m, 1H), 0,77 (s, 3H).
[00315] Etapa 7. Síntese de A9. A uma solução de A8 (0,7 g, 2,01 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado HBr aquoso (5 gotas, 40% em água). A seguir, Br2 (353,07 mg, 2,21 mmol) foi adicionado com agitação. A mistura foi agitada a 15°C por 3 h. TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (15 ml). A solução resultante foi extraída com diclorometano (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml) e secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto de A9 (1,0 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00316] 1H-RNM (A9): (400 MHz, CDCl3) δ 4,08-4,04 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 3H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,51-2,35 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 7H), 1,67-1,48 (m, 10H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 4H), 0,98 (s, 3H), 0,77-0,86 (m, 4H).
[00317] Etapa 8. Síntese de 4 e 5. A uma solução de 1,2,3-triazol (824,10 mg, 11,93 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado LiHMDS (11,93 ml, 11,93 mmol, 1 M em THF) em banho gelado sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. A seguir, a solução de A9 (850 mg, 1,99 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada e a reação foi agitada a 15°C por 4 h. TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (15 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml x 4) e secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/3) para gerar 4 (77,5 mg, 9,4%) e 5 (57,4 mg, 7%) como um sólido amarelo.
[00318] 1H-RNM (4): (400 MHz, CDCl3) δ 7,78-7,70 (m, 2H), 5,28-5,26 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 2H), 1,41-1,07 (m, 8H), 1,04-0,93 (m, 4H), 0,93-0,82 (m, 5H).
[00319] 1H-RNM (5): (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 3H), 7,69 (s, 3H), 5,38-5,27 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,19-5,11 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,31-2,26 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 5H), 1,52-1,38 (m, 2H), 1,46-1,14 (m, 9H), 0,98 (s, 3H), 0,93-0,78 (m, 7H). Exemplo 4. Síntese de 6 e 7.
[00320] Etapa 1. Síntese de A11. terc-butóxido de potássio (3,24 g, 28,7 mmol) em THF (90 ml) foi adicionado em uma suspensão de brometo de etiltrifenilfosfônio (10,66 g, 28,7 mmol) em THF (20 ml) gota a gota a 0°C. A mistura de reação resultante foi aquecida até a temperatura ambiente (15°C) e agitada por mais 1 h. A seguir, uma solução de composto A10 (2,5 g, 7,18 mmol) em THF (20 ml) foi introduzida lentamente à suspensão acima a 0°C. A solução foi agitada por mais 10-20 min e foi permitido que a mistura se aquecesse até a temperatura ambiente lentamente. A agitação foi continuada por cerca de 2 h. TLC (PE:EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A mistura foi extinta pela adição de solução saturada de NH4Cl (10 ml). A solução foi extraída com EtOAc (100 ml x 3) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com éter de petróleo: acetato de etila = 6:1 para gerar A11 (2,06 g, 80%) como um sólido branco.
[00321] 1H-RNM (A11): (400 MHz, CDCl3) δ 5,32-5,18 (m, 1H), 3, 98-3, 88 (m, 1H), 3, 79-3,70 (m, 1H), 3, 42-3, 33 (m, 2H), 2, 88-2, 82 (m, 1H), 2, 78-2,72 (m, 1H), 2, 60-2, 51 (m, 1H), 2, 48-2, 28 (m, 2H), 1, 94-1,68 (m, 6H), 1, 64-1, 60 (m, 3H), 1, 58-1, 38 (m, 2H), 1, 38-1,24 (m, 4H), 1, 24-1, 16 (m, 7H), 1,16-1,12 (m, 1H), 0,84 (s, 3H).
[00322] Etapa 2. Síntese de A12. A uma solução de composto A11 (2 g, 5,5 mmol) em DMF (20 ml) foram adicionados imidazol (1,12 g, 16,5 mmol) e TBSCl (1,65 g, 11 mmol). A seguir, a solução foi aquecida até 30°C e mantida nessa temperatura por 16 h. TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa. Salmoura e EtOAc foram adicionados na solução e separados. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com éter de petróleo para gerar A12 (2,88 g, 99%) como um sólido branco.
[00323] 1H-RNM (A12): (400 MHz, CDCl3) δ 5,18-5,16 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,38-3,28 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,48-2,24 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 5H), 1,61-1,54 (m, 5H), 1,36-1,22 (m, 3H), 1,31-1,10 (m, 8H), 0,89-0,86 (m, 10H), 0,81 (s, 3H), 0,03 (s, 6H).
[00324] Etapa 3. Síntese de A13. Uma solução de BH3 em THF (20 mmol, 20 ml, 1 M em THF) foi adicionada em uma solução de A12 (1 g, 2,1 mmol) em THF (20 ml). A solução resultante foi agitada a 45°C por 20 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e depois solução saturada de NaHCO3 foi adicionada lentamente, seguida pela adição de H2O2 (30%, 40 ml). A suspensão resultante foi agitada a 30°C por 3 h. Ela foi extraída com EtOAc (30 ml x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com éter de petróleo: acetato de etila = 8:1 para gerar A13 (800 mg, 77%) como um sólido incolor.
[00325] 1H-RNM (A13): (400 MHz, CDCl3) δ 4,34-4,26 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 4H), 1,41-1,30 (m, 3H), 1,30-1,21 (m, 7H), 1,19-1,10 (m, 9H), 1,10-0,94 (m, 3H), 0,86 (s, 12H), 0,78-0,73 (m, 1H), 0,03 (s, 6H).
[00326] Etapa 4. Síntese de A14. A uma solução de A13 (600 mg, 1,2 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) foi adicionado reagente de Dess-Martin (1,55 g, 3,6 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. TLC mostrou que a reação estava completa. A reação foi extinta pela adição de solução saturada de Na2SO3 e separada. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e o solvente concentrado, para gerar o A14 bruto (690 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00327] 1H-RNM (A14) (400 MHz, CDCl3) δ 3,87-3,80 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,86-1,66 (m, 6H), 1,40-1,05 (m, 13H), 0,95-0,84 (m, 9H), 0,59 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
[00328] Etapa 5. Síntese de A15. A uma solução de A14 (600 mg, 1,20 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A solução resultante foi agitada a 25°C por 3,5 h. TLC mostrou que a reação estava completa. A seguir, salmoura foi adicionada na solução. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido com THF. A seguir, solução aquosa de LiOH foi adicionada. A solução resultante foi agitada a 25°C por 16 h. TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para gerar o A15 bruto (480 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00329] 1H-RNM (A15) (400 MHz, CDCl3) δ 3,96-3,88 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,92-1,73 (m, 8H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 9H), 1,25-1,14 (m, 10H), 0,93 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
[00330] Etapa 6. Síntese de A16. A uma solução de A15 (430 mg, 1,14 mmol) em MeOH (10 ml) foram adicionados HBr (0,08 ml) e Br2 (0,16 ml) em MeOH (1 ml). A solução resultante foi agitada a 25°C por 1,5 h. TLC mostrou que a reação estava completa. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para gerar o A16 bruto (510 mg) como um óleo amarelo pálido.
[00331] 1H-RNM (A16) (400 MHz, CDCl3) δ 3,96-3,88 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3, 76-3, 68 (m, 1H), 3, 39-3, 33 (m, 2H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2, 66-2, 60 (m, 1H), 2, 51-2, 44 (m, 2H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1, 98-1, 76 (m, 7H), 1, 41-1, 24 (m, 6H), 1,23-1,12 (m, 8H), 0,63 (s, 3H).
[00332] Etapa 7. Síntese de 6 e 7. Em um frasco seco no forno foram adicionados 1,2,3-triazol (450 mg, 6,74 mmol), K2CO3 (468 mg, 3,36 mmol) e DMF (5 ml). A suspensão resultante foi agitada a 33°C por 30 min sob N2. A seguir, a solução de A16 (510 mg, 1,12 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada na suspensão acima e ela foi agitada a 33°C por mais 4 h. LCMS mostrou que a reação estava completa. A solução foi extinta pela adição de solução saturada de NH4Cl. Ela foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 6 (55 mg, 9,9%) como um sólido incolor e 7 (67 mg, 12,1%) como um sólido amarelo pálido.
[00333] 1H-RNM (6) (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 2H), 5,21-5,20 (m, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 7H), 1,43-1,25 (m, 7H), 1,24-1,13 (m, 8H), 0,69 (s, 3H).
[00334] 1H-RNM (7) (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,26-5,10 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,803,70 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,752,65 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,98- 1,46-1,25 (m, 7H), 1,24-1,13 (m, 7H), 0,68 (s, 3H). Exemplo 5. Síntese de 8 e 9.
[00335] Etapa 1. Síntese de A18. A uma solução de A17 (20,0 g, 49,2 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado KOH (8,28 g, 147,6 mmol). A mistura foi agitada a 27°C por 1,5 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) indicou que o material de partida foi consumido completamente. À reação foi adicionado H2O (50 ml) e a solução resultante foi extraída com EtOAc (80 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para gerar o bruto de A18 (17g, 95%) como um sólido branco.
[00336] Etapa 2. Síntese de A19. A uma solução de A18 (17 g, 46,64 mmol) em CH3CN (1,5 litro) foi adicionado TMSI (18,67 g, 93,28 mmol) em banho gelado sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 150°C por 2 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A reação foi extinta com Na2S2O3 (100 ml). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (45 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 1/3) para gerar A19 (5,5 g, 31%) como um sólido amarelo.
[00337] 1H-RNM (A19): (400 MHz, CDCl3) δ 4,74-4,61 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,35-3,31 (m, 1H), 4,22-4,15 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 2,77-2,58 (m, 1H), 2,54-2,36 (m, 3H), 2,38-2,13 (m, 8H), 1,15 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
[00338] Etapa 3. Síntese de A20. A uma solução de A19 (2,4 g, 6,89 mmol) e Et3N (2,09 mg, 20,66 mmol) em CH2Cl2 (70 ml) foi adicionado MsCl (11,05 g, 96,42 mmol) gota a gota a 0°C sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a 25°C por 1 hora. TLC (éter de petróleo/acetato de etila=3/1) mostrou que a reação foi completada. À reação foi adicionada água gelada (35 ml) a 0°C com agitação. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (35 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para gerar o bruto de A20 (1,6 g, 54%) como um sólido branco.
[00339] Etapa 4. Síntese de A21 e A22. A uma solução de A20 (1,4 g, 3,28 mmol) e 2H-1,2,3-triazol (1,13 g, 16,41 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado K2CO3 (2,27 g, 16,41 mmol). A reação foi agitada a 30°C de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1/2) mostrou que a reação foi completada. À reação foi adicionada salmoura (20 ml). A solução resultante foi extraída com EtOAc (25 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo = 2/1 a 1/2) para gerar A21 (460 mg) e A22 (480 mg) como um sólido branco.
[00340] Etapa 5-1. Síntese de 8. A uma solução de A21 (360 mg, 901,07 μmol) em THF (15 ml) foi adicionado K- selectride (1,08 ml, 1 M) a -78°C sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a -78°C por 2 h. TLC (DCM/MeOH = 20/1) mostrou que a reação foi completada. A reação foi extinta com H2O2 (0,1 ml, 30%). A solução resultante foi extraída com EtOAc (15 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O4 aquoso saturado (15 ml x 2) e salmoura (15 ml x 1). A mistura foi seca e concentrada para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila=2/1) e ainda purificado por SFC para gerar 8 (60,6 mg, 16,7%) como um sólido branco.
[00341] 1H-RNM (8): (400 MHz, CDCl3) δ 7,74-7,62 (m, 2H), 5,32-5,18 (m, 2H), 4,47-4,38 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,33-2,15 (m, 2H), 1,91-1,63 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,42-1,09 (m, 7H), 1,11-1,05 (m, 1H), 1,03 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,94-0,82 (m, 1H).
[00342] Etapa 5-2. Síntese de 9. A uma solução de A22 (380 mg, 951,13 μmol) em THF (15 ml) foi adicionado K- selectride (1,14 ml, 1 M) a -78°C sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a -78°C por 2 h. TLC (DCM/MeOH = 20/1) mostrou que a reação foi completada. A reação foi extinta com H2O2 (0,1 ml, 30%). A solução resultante foi extraída com EtOAc (15 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O4 aquoso saturado (15 ml x 2) e salmoura (15 ml x 1). A mistura foi seca e concentrada para gerar o bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) e ainda purificado por SFC quiral-HPLC para gerar 9 (79,8 mg, 21%) como um sólido branco.
[00343] 1H-RNM (9): (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 5,31-5,25 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,20-5,14 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 2,652,53 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 1H), 1,92-1,71 (m, 5H), 1,681,59 (m, 4H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,41-1,15 (m, 4H), 1,131,05 (m, 1H), 1,04 (s, 3H), 0,94-0,85 (m, 4H). Exemplo 6. Síntese de 10.
[00344] Etapa 1. Síntese de A24. A uma solução de composto (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-acetil-10,13-dimetil- 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (A23, 30 g, 95,5 mmol) em 3-Picolina (150 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 3,0 g) sob argônio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e depurada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1 atmosfera) a 25°C por 12 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi lavada com EtOAc (200 ml x 3). Os filtrados combinados foram lavados com HCl (200 ml x 3, 1 M), e depois concentrados até a secura para gerar (5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-acetil-10,13- dimetiltetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (A24, 29 g, 96%) como um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[00345] Etapa 2. Síntese de A25. A uma solução de composto 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (A24, 120 g, 549 mmol) em tolueno (400 ml) foi adicionada uma solução de AlMe3 (137 ml, 274 mmol, 2 M) em temperatura ambiente, quando então o gás metano foi desenvolvido imediatamente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Uma solução de (5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-acetil-10,13- dimetiltetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona A24 (29,0 g, 91,7 mmol) em tolueno (300 ml) foi adicionada a -78°C sob nitrogênio. A seguir, a mistura de reação foi agitada por 30 min, e depois MeMgBr (91,3 ml, 274 mmol, 3,0 M) foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por 3 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl (300 ml) a -78°C. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (300 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, evaporadas para gerar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE: EtOAc= 10:1 a 6:1) para gerar 1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etanona A25 (6,0 g, 16,3%) como um sólido amarelo claro.
[00346] 1H-RNM (A25) (400 MHz, CDCl3) δ 2,54-2,52 (m, 1H), 2,13-2,10 (m, 4H), 1,98-1,63 (m, 4H), 1,49-1,30 (m, 8H), 1,25-1,00 (m, 12H), 0,91 (s, 3H), 0,90-0,85 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).
[00347] Etapa 3. Síntese de A26. A uma solução agitada de (3S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona A25 (6,0 g, 18,04 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado HBr (0,29 g, 3,61 mmol), e depois Br2 (1,35 ml, 27,06 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi extinta por uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e ajustada até pH = 7. A seguir, água (200 ml) foi adicionada e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e lavado com petróleo (100 ml x 2). O sólido foi coletado e seco por pressão reduzida. 2-bromo-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3- hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona A26 (6,0 g) foi obtida como um sólido branco.
[00348] 1H-RNM (A26) (400 MHz, CDCl3) δ 3,94-3,87 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,18-2,16 (m, 1H), 1,94-1,71 (m, 6H), 1,57-1,47 (m, 8H), 1,26-1,10 (m, 11H), 0,93 (s, 3H), 0,61 (s, 3H).
[00349] Etapa 4. Síntese de 10. A uma mistura de 2- bromo-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etanona (A26, 100 mg, 0,24 mmol) e K2CO3 (70 mg, 0,48 mmol) em 3 ml de acetona foi adicionada 1H-pirazol-4- carbonitrila (30 mg, 0,36 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EtOAc = 5/1 a 2/1) para gerar a 1-(2-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi- 3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-carbonitrila (10, 25,5 mg, 25%) como um sólido branco.
[00350] 1H-RNM (10) (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,03-4,87 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,75-1,71 (m, 3H), 1,54-1,35 (m, 8H), 1,33-0,95 (m, 10H), 0,94 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). LCMS tR = 1,268 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C26H37N3O2Na [M+Na]+ 446, encontrado 446. Exemplo 7. Síntese de 11 e 12.
[00351] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00352] 1H-RNM (11): (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,86 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 6,4 Hz, 2H), 5,52-5,47 (m, 2H), 2,66-2,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,16 (m, 2H), 1,95-1,73 (m, 7H), 1,55-1,27 (m, 14H), 1,22-1,08 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS tR = 1,512 min em cromatografia de 2 min, 10- 80AB, MS/ESI calculado para C28H40N3O2 [M+H]+ 450, encontrado 432 ( [M+H-18].
[00353] 1H-RNM (12): (400 MHz, CDCl3) δ 8,09-8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,40 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,41-5,40 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,96-1,74 (m, 7H), 1,45-1,23 (m, 14H), 1,22-1,08 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,438 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C28H40N3O2 [M+H]+ 450, encontrado 450. Exemplo 8. Síntese de 13.
[00354] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00355] 1H-RNM (13): (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (s, 1H), 5,13-5,12 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,94-1,59 (m, 5H), 1,52-1,40 (m, 9H), 1,26-1,06 (m, 10H), 0,94 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 0,93 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS/ESI calculado para C25H40N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 414. Exemplo 9. Síntese de 14, 15 e 16.
[00356] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00357] 1H-RNM (14): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73-7,71 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 2H), 5,43-5,42 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,64-2,62 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,95-1,63 (m, 5H), 1,53-1,48 (m, 8H), 1,44-1,26 (s, 8H), 1,24-1,06 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,71(s, 3H). LCMS Rt = 0,993 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00358] 1H-RNM (15): (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (s, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 5,36-5,35 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,67-2,65 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,95-1,63 (m, 5H), 1,52-1,44 (m, 8H), 1,43-1,26 (m, 8H), 1,22-1,08 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00359] LCMS Rt = 0,944 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95 AB, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00360] 1H-RNM (16): (400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02-6,99 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 5,38-5,27 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,252,10 (m, 2H), 1,95-1,62 (m, 5H), 1,54-1,45 (m, 9H), 1,43- 1,26 (m, 8H), 1,22-1,08 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 0,939 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95 AB, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480. Exemplo 10. Síntese de 17 e 18.
[00361] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00362] 1H-RNM (17): (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 5,59-5,50 (m, 2H), 2,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,22-1,74 (m, 8H), 1,591,44 (m, 8H), 1,27-1,12 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). LCMS Rt = 0,992 min em cromatografia de 1,5 min, 5- 95AB, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 450 [M+H-18].
[00363] 1H-RNM (18): (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,41 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,475,37 (m, 2H), 2,70 (t, J = 12 Hz, 1H), 2,21-1,74 (m, 10H), 1,56-1,44 (m, 5H), 1,27-1,09 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,402 min em cromatografia de 2 min, 10- 80AB, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. Exemplo 11. Síntese de 19 e 20.
[00364] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00365] 1H-RNM (19): (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 1H), 6,58 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,02-4,91 (m, 2H), 2,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,06-1,72 (m, 7H), 1,59-1,42 (m, 8H), 1,27-1,07 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 2,667 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C26H38F3N2O2 [M+H]+ 467, encontrado 449 [M+H-18].
[00366] 1H-RNM (20): (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 1H), 6,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,05-4,91 (m, 2H), 2,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 1,88-1,80 (m, 8H), 1,57-1,41 (m, 8H), 1,38-0,95 (m, 10H), 0,92 (d, J = 8 Hz, 6H). LCMS Rt = 2,687 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C26H38F3N2O2 [M+H]+ 467, encontrado 449 [M+H-18]. Exemplo 12. Síntese de 21, 22 e 23.
[00367] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00368] 1H-RNM (21): (400 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,84 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H),7,20 (t, J = 20 Hz, 1H), 5,49-5,44 (m, 2H), 2,64(t, J = 16 Hz, 1H), 2,21-1,74 (m, 8H), 1,56-1,43 (m, 7H), 1,33-0,96 (m, 10H),0,83 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
[00369] LCMS Rt = 2,712 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 450 ( [M+H]+-18).
[00370] 1H-RNM (22): δ 8,05-8,02 (m, 1H), 7,16 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 5,43-5,31 (m, 2H), 2,72 (d, J = 84 Hz, 1H), 2,17-1,97 (m, 2H), 1,78-1,57 (m, 6H), 1,47-1,42 (m, 6H), 1,28-1,08 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
[00371] LCMS Rt = 2,589 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00372] 1H-RNM (23): (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 12 Hz, 2H), 5,46-5,35 (m, 2H), 2,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,16-1,75 (m, 7H), 1,58-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 9H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,569 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. Exemplo 13. Síntese de 24 e 25.
[00373] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00374] 1H-RNM (24): (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 24 Hz, 1H), 5,04-4,89 (m, 2H), 2,60(d, J = 4 Hz, 1H), 2,58-1,72 (m, 8H), 1,58-1,42 (m, 8H), 1,31-1,07 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
[00375] LCMS Rt = 2,385 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C26H38N3O2 [M+H]+ 424, encontrado 406 [M+H-18]+.
[00376] 1H-RNM (25): (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 6,72 (d, J = 24 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,09-4,89 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4 Hz, 1H), 1,88-1,81 (m, 8H), 1,57-1,41 (m, 8H), 1,38-1,20 (m, 10H), 1,01 (d, J = 48 Hz, 6H).
[00377] LCMS Rt = 2,415 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C26H37N3O2 [M+H]+ 424, encontrado 446 [M+23]+. Exemplo 14. Síntese de 26 e 27.
[00378] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00379] 1H-RNM (26): (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,68 (t, J = 20 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 16 Hz, 2H), 5,25-5,14 (m, 2H), 2,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,20-1,72 (m, 9H), 1,57-1,42 (m, 6H), 1,26-1,07 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00380] LCMS Rt = 1,194 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H41N2O2 [M+H]+ 449, encontrado 449.
[00381] 1H-RNM (27): (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 5,14 (m, 2H), 2,61 (t, J = 16 Hz, 1H), 2,22-1,69 (m, 9H), 1,55-1,42 (m, 7H), 1,26-1,06 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,213 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H41N2O2 [M+H]+ 449, encontrado 449. Exemplo 15. Síntese de 28, 29 e 30.
[00382] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00383] 1H-RNM (28): (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 20 Hz, 1H), 5,55-5,46 (m, 2H), 2,65 (t, J = 16 Hz, 1H), 2,20-1,74 (m, 8H), 1,60-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 2,662 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para Fórmula química: C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00384] 1H-RNM (29): (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,52-5,37 (m, 2H), 2,732,63 (m, 1H), 2,12-1,75 (m, 9H), 1,59-1,45 (m, 6H), 1,361,10 (m, 10H), 0,98 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 2,576 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00385] 1H-RNM (30): (400 MHz, CDCl3) δ 6,89-6,79 (m, 2H), 5,43-5,31 (m, 2H), 2,70 (t, J = 16 Hz, 1H), 2,22-1,74 (m, 8H), 1,57-1,44 (m, 8H), 1,35-1,08 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,551 min em cromatografia de 3 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. Exemplo 16. Síntese de 31 e 32.
[00386] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00387] 1H-RNM (31): (400 MHz, CDCl3) δ 5,16-5,02 (m, 2H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,16-1,76 (m, 1H), 1,73-1,55 (m, 7H), 1,51-1,43 (m, 8H), 1,33-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,070 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C24H39N4O2 [M+H]+ 415, encontrado 415.
[00388] 1H-RNM (32): (400 MHz, CDCl3) δ 5,34 (s, 2H), 2,62-2,56 (m, 4H), 2,17-2,06 (m, 1H), 1,96-1,52 (m, 8H), 1,49-1,27 (m, 7H), 1,23-1,09 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 2,447 min em cromatografia de 3 min, 10- 80AB, MS/ESI calculado para C24H39N4O2 [M+H]+ 415, encontrado 415. Exemplo 17. Síntese de 33 e 34.
[00389] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00390] 1H-RNM (33): (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H),7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,55-5,34(m, 2H), 4,28 (s, 1H), 2,51 (s, 1H), 1,86-1,47 (m, 7H), 1,40-1,38 (m, 6H), 1,27-1,02 (m, 9H), 0,93 (s, 3H), 0,61 (s, 3H). LCMS Rt = 1,444 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483.
[00391] 1H-RNM (34): (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,16-5,07 (m, 2H), 2,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 221-1,95 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 6H), 1,49-1,27 (m, 8H), 1,25-1,08 (m, 8H), 0,97 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,476 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483. Exemplo 18. Síntese de 35, 36 e 37.
[00392] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00393] 1H-RNM (35): (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 44 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 5,54-5,45 (m, 2H), 2,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,23-2,00 (m, 2H), 1,96-1,58 (m, 5H), 1,51-1,42 (m, 9H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,311 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C28H38ClN3O2 [M+H]+ 484, encontrado [M+H- 18]+466.
[00394] 1H-RNM (36): (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 64 Hz, 2H), 5,44-5,31 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,97-1,74 (m, 6H), 1,59-1,52 (m, 9H), 1,44-1,09 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,230 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C28H38ClN3O2 [M+H]+ 484, encontrado 484.
[00395] 1H-RNM (37): (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 20 Hz, 1H), 5,45-5,34 (m, 2H), 2,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,19-2,17 (m, 2H), 1,961,74 (m, 6H), 1,56-1,51 (m, 9H), 1,46-1,09 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,261 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C28H38ClN3O2 [M+H]+ 484, encontrado 484. Exemplo 19. Síntese de 38 e 39.
[00396] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00397] 1H-RNM (38): (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,25 (t, J = 24 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 24 Hz, 1H), 5,24-5,12 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,4, 1H), 2,20-1,54 (m, 8H), 1,48-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,145 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C30H41FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467.
[00398] 1H-RNM (39): (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,12 (m, 2H), 2,61 (t, J = 8,8, 1H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 7H), 1,43-1,10 (m, 18H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,117 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467. Exemplo 20. Síntese de 40.
[00399] Etapa 1. Síntese de A28. A uma solução de A27 (15 g, 47 mmol) em EtOH (150 ml) foi adicionado Pd/C (1,5 g, 10%), A mistura foi agitada a 40°C por 12 horas sob H2 (310,26 kPa). A mistura foi filtrada para gerar a camada orgânica e concentrada para gerar A28 (7,5 g) como um sólido branco.
[00400] 1H-RNM (A28): (400 MHz, CDCl3) δ 3,62-3,52 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 4H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 6H), 1,45-1,09 (m, 11H), 1,03-0,89 (m, 2H), 0,81 (s, 3H), 0,71-0,63 (m, 1H), 0,60 (s, 3H).
[00401] Etapa 2. Síntese de A29. A uma solução de A28 (7,5 g, 23,6 mmol) em piridina seca (70 ml) foi adicionado TsCl (6,79 g, 35,4 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 40°C por 6 horas. Água foi adicionada lentamente, e depois o sólido branco foi precipitado. O sólido branco foi filtrado, e lavado com HCl (1 M) (200 ml x 3), e depois com água (200 ml x 3). O filtrado foi seco por pressão reduzida para gerar A29 (9,5 g) como um sólido amarelo.
[00402] Etapa 3. Síntese de A30. A uma solução agitada de colidina (100 ml) foi adicionado A29 (9,5 g, 20 mmol). A mistura foi agitada a 130°C por 4 horas. Depois que TLC mostrou que o material de partida havia sido consumido, a mistura foi tratada com H2SO4 (500 ml, 10%) e o sólido foi precipitado. O sólido foi filtrado e o resíduo foi lavado com H2SO4 (200 ml x 3), concentrado, para gerar A30 (6 g) como um sólido amarelo.
[00403] Etapa 4. Síntese de A31. A uma solução de A30 (6 g, 20 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi adicionado m-CPBA (6,8 g, 39,6 mmol) em porções a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, e depois a 15°C por 12 horas. A solução foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de Na2S2O3 (50 ml) e uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (200 ml), seca sobre NaSO4, filtrada e evaporada até a secura. A purificação por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 50:1) geraram A31 (0,92 g) e mistura (2,5 g) como um sólido branco.
[00404] 1H-RNM (A31): (400 MHz, CDCl3) δ 3,19-3,11 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,82 (m, 3H), 1,70-1,08 (m, 17H), 0,90-0,82 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,72-0,63 (m, 1H), 0,59 (s, 3H).
[00405] Etapa 5. Síntese de A32. A uma solução do A31 (1 g, 3,16 mmol) em EtOH (20 ml) foram adicionadas 12 gotas de ácido sulfúrico fumegante. A mistura foi agitada a 19°C por 3 h, e a mistura de reação foi extinta por NaHCO3 aquoso e evaporada até um volume baixo. A mistura foi tratada com água e extraída com EtOAc (50 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar o A32 (0,95 g) como um sólido branco.
[00406] Etapa 6. Síntese de A33. A uma solução de A32 (0,95 g, 2,6 mmol) em MeOH (50 ml) foram adicionados HBr aquoso (0,2 ml, 48% em água) e Br2 (0,5 g, 3,14 mmol). A mistura foi agitada a 19°C por 2 h. A seguir, a mistura foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (20 ml). A mistura foi concentrada, adicionada com água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 13:1) para gerar o A33 (500 mg) como um sólido branco.
[00407] 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 3,95-3,88 (m, 3H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H), 1,80-1,61 (m, 4H), 1,44-1,12 (m, 14H), 0,96-0,89 (m, 4H), 0,80-0,70 (m, 1H), 0,62 (s, 3H).
[00408] Etapa 7. Síntese de 40. A uma solução de K2CO3 (94 mg, 0,66 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado etil 1H- pirazol-3-carboxilato (158 mg, 1,12 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 0,5 h sob N2. A seguir, à mistura foi adicionada uma solução de A33 (100 mg, 0,22 mmol) em DMF (4 ml), e agitada a 20°C por 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com salmoura (50 ml x 3) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, e depois concentrada para gerar produto bruto. Ele foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 4:1) para gerar o 40 (45 mg) como um sólido amarelo.
[00409] 1H-RNM (40): (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 3H), 4,40 (dd, J =7,6 Hz, J =14,8 Hz, 2H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,90-1,61 (m, 6H), 1,52-1,15 (m, 17H), 1,03-0,92 (m, 4H), 0,82-0,72 (m, 1H), 0,66 (s, 3H) Exemplo 21. Síntese de 42. Exemplo 21. Síntese de 42.
[00410] Etapa 1. Síntese de A34. A uma solução de 2 (60 mg, 0,14 mmol) em CH2Cl2 (4 ml) foi adicionado reagente de Dess-Martin (0,12 g, 0,28 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 1,5 h. Após TLC ter mostrado que o material de partida havia sido consumido completamente, a mistura foi extinta com uma mistura de NaHCO3 aquoso e Na2S2O3 aquoso (5 ml). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (15 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (8 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 10/1) para gerar A34 (27,2 mg) como um sólido branco.
[00411] 1H-RNM (A34): (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,30-5,18 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,23-2,03 (m, 4H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,481,15 (m, 9H), 1,04 (s, 3H), 0,97-0,88 (m, 1H), 0,82-0,75 (m, 1H), 0,71 (s, 3H).
[00412] Etapa 2. Síntese de 42. A uma solução agitada de MAD (182,2 mg, 0,56 mmol) em 5 ml de tolueno foi adicionada gota a gota uma solução de A34 (0,1 g, 0,24 mmol) em tolueno (15 ml) a -78°C durante um período de 1 h sob nitrogênio. Após agitação na mesma temperatura por 0,5 h, uma solução de MeMgBr (0,52 ml, 1,4 mmol) foi adicionada gota a gota a - 78°C. A reação foi aquecida até -40°C e agitada por 3 h. Após TLC ter mostrado que a reação estava completa, a reação foi derramada em NH4Cl aquoso e extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuum. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EA = 15/1 a 10/1) para gerar 42 (40 mg) como um sólido branco.
[00413] 1H-RNM (42): (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,31-5,16 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,22-1,95 (m, 3H), 1,45-1,11 (m, 16H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,83-0,874 (m, 1H), 0,70 (s, 3H). Exemplo 22. Síntese de 43.
[00414] A uma solução de A26 (500 mg, 1,21 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado morfolino (500 mg, 5,73 mmol). Após agitação a 25°C por 2 h, TLC mostrou que a reação estava completa. À mistura de reação foi adicionada água (2 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (10 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada sob vácuo para gerar 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3- hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-morfolinoetanona (0,47 g) como um sólido amarelo claro.
[00415] 1H-RNM (43): (400 MHz, CDCl3) δ 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,62-2,45 (m, 5H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,00-1,05 (m, 25H), 0,93 (s, 3H), 0,60 (s, 3H). LCMS Rt = 0,973 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C26H44NO3 [M+H]+ 418, encontrado 418. Exemplo 23. Síntese de 44, 45 e 46.
[00416] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00417] 1H-RNM (44): (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 84 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,66 (t, J = 8,4, 1H), 2,19-1,97 (m, 2H), 1,78-1,57 (m, 5H), 1,46-1,41 (m, 7H), 1,27-1,09 (m, 7H), 0,97 (s, 3H), 071 (s, 3H). LCMS Rt = 0,943 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS/ESI calculado para C29H41N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00418] 1H-RNM (45): (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 84 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,67 (t, J = 8,4, 1H), 2,19-1,95 (m, 2H), 1,77-1,55 (m, 5H), 1,50-1,42 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 070 (s, 3H). LCMS Rt = 1,113 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H41N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00419] 1H-RNM (46): (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 9,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,041,95 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 7H), 1,54-1,42 (m, 6H), 1,271,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 072 (s, 3H). LCMS Rt = 1,168 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H41N3O3 [M+H]+ 480, encontrado [M+H-18]+ 462. Exemplo 24. Síntese de 47 e 48.
[00420] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00421] 1H-RNM (47) (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,20 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 84 Hz, 1H), 5,23-5,11 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,4, 1H), 2,22-1,95 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 5H), 1,45-1,07 (m, 19H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,214 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483.
[00422] 1H-RNM (48): (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,65 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 5,14-5,04 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,4, 1H), 2,17-1,96 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 6H), 1,48-1,11 (m, 18H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,239 min em cromatografia de 2 min, 30- 90AB; MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483. Exemplo 25. Síntese de 49 e 50.
[00423] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00424] 1H-RNM (49): (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 2, 1H), 7,76 (d, J = 2, 1H), 5,51-5,34 (m, 2H), 2,73 (t, J = 8,8, 1H), 2,21-1,97 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 5H), 1,47-1,30 (m, 9H), 1,28-1,09 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,137 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C27H37ClN4O2 [M+H]+ 485, encontrado 467 [M+H-18]+.
[00425] 1H-RNM (50): (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J = 2, 1H), 8,22 (d, J = 2, 1H), 5,59-5,49 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,4, 1H), 2,17-1,96 (m, 2H), 1,73-1,53 (m, 6H), 1,45-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 0,977 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C27H37ClN4O2 [M+H]+ 485, encontrado 467 [M+H- 18]+. Exemplo 26. Síntese de 51, 52 e 53.
[00426] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00427] 1H-RNM (51): (400 MHz, CDCl3) δ 7,49-7,45 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2, 1H), 5,47-5,35 (m, 2H), 2,71 (d, J = 8,8, 1H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,87-1,55 (m, 7H), 1,46-1,44 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,234 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C28H37ClFN3O2 [M+H]+ 502, encontrado 502.
[00428] 1H-RNM (52) (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,8, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,72 (d, J = 8,4, 1H), 2,20-1,97 (m, 2H), 1,84-1,55 (m, 7H), 1,47-1,44 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 11H), 0,97 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,013 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H37ClFN3O2 [M+H]+ 502, encontrado 502.
[00429] 1H-RNM (53): (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (t, J = 8,8, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 5,57-5,48 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,8, 1H), 2,20-2,04 (m, 2H), 1,77-1,57 (m, 6H), 1,45-1,43 (m, 7H), 1,27-1,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,310 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H37ClFN + 3O2 [M+H]+ 502, encontrado 484 [M+H-18]. Exemplo 27. Síntese de 54 e 55.
[00430] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00431] 1H-RNM (54): (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19-1,54 (m, 8H), 1,50-1,43 (m, 7H), 1,27-1,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 0,899 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C23H36N4O2 [M+H]+ 401, encontrado [M+H- 18]+ 383.
[00432] 1H-RNM (55): (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 5,33-5,16 (m, 2H), 2,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-1,54 (m, 8H), 1,51-1,43 (m, 8H), 1,31-1,09 (m, 10H), 0,95(s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 0,8827 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C23H36N4O2 [M+H]+ 401, encontrado [M+H-18]+ 383. Exemplo 28. Síntese de 56, 57, 58 e 59.
[00433] Etapa 1. Síntese de A35 e A36. A uma solução de A26 (300 mg, 729 μmol, 1,00 equivalente) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol, 2,0 equivalentes) e 2H-1,2,3-triazol (60,3 mg, 874 μmol, 1,2 equivalente) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A seguir, TLC mostrou que o material havia desaparecido. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EA (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (sílica gel de trama 100-200, éter de petróleo/acetato de etila =2/1 para EA) para gerar 1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)etanona (120 mg, 285 μmol) e 1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)etanona (130 mg, 309 μmol) como um sólido esbranquiçado.
[00434] 1H-RNM (A35): (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (s, 2H), 5,28-5,19 (m, 2H), 2,59-2,55 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00435] 1H-RNM (A36): (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,29-5,11 (m, 2H), 2,662,62 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).
[00436] Etapa 2. Síntese de 56 e 57. A uma solução de A35 (120 mg, 300 μmol, 1,00 equivalente) e KOH (33,6 mg, 600 μmol, 2 equivalentes) em THF (4,00 ml) foi adicionado CH3I (51 mg, 360 μmol, 1,2 equivalente). A mistura foi agitada a 25°C por 3 horas. TLC mostrou que o material havia desaparecido. A reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,5%) para gerar (R)-1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidroxil-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-1-ona (21 mg, 49,7 μmol) e (S)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-1-ona (30 mg, 72,5 μmol) como um sólido branco.
[00437] 1H-RNM (56): (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,25 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,58-1,50 (m, 5H), 1,49-1,25 (m, 8H), 1,24-1,07 (m, 9H), 1,04-1,00 (m, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 0,945 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 396 [M+H-18].
[00438] 1H-RNM (57): (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (s, 2H), 5,40 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,65-2,63 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 2H), 1,95-1,66 (m, 5H), 1,60-1,49 (m, 3H), 1,55-1,25 (m, 10H), 1,42-1,00 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 0,927 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 396 [M+H-18]+.
[00439] Etapa 3. Síntese de 58 e 59. A uma solução de A36 (130 mg, 325 μmol, 1,00 equivalente) e KOH (36,4 mg, 650 μmol, 2 equivalentes) em THF (5,00 ml) foi adicionado CH3I (55,3 mg, 390 μmol, 1,2 equivalente). A mistura foi agitada a 25°C por 3 horas. TLC mostrou que o material havia desaparecido. a reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 30 ml); a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,5%) para gerar (R)-1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ona (41,5 mg, 98,5 μmol) e (S)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ona (24,5 mg, 58,5 μmol) como um sólido branco.
[00440] 1H-RNM (58): (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,47 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,66-1,64 (m, 3H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,50-1,39 (m, 9H), 1,25-1,00 (m, 11H), 0,94 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,054 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 396( [M+H-18].
[00441] 1H-RNM (59): (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,64 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 6H), 1,58-1,43 (m, 9H), 1,40-1,00 (m, 10H), 0,93 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). LCMS Rt = 1,012 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 396( [M+H-18]. Exemplo 29. Síntese de 60, 61, 62 e 63.
[00442] Etapa 7. Síntese de A37 e A38. A uma solução de A26 (400 mg, 972 μmol) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (268 mg, 1,94 mmol) e 2H-benzo[d][1,2,3]triazol (138 mg, 1,16 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A seguir, TLC mostrou que o material havia desaparecido e a mistura foi diluída com água (20 ml) e a mistura foi extraída com EA (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (sílica gel de trama 100-200, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para gerar 2-(2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (95,0 mg, 211 μmol) e 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (290,0 mg, 612 μmol) como um sólido esbranquiçado.
[00443] 1H-RNM (A37): 400 MHz δ 7,87 (dd, J1 = 3,2 Hz, J2 = 64 Hz, 2H), 7,39 (dd, J1 = 3,2 Hz, J2 = 6,8 Hz, 2H), 5,525,51 (m, 2H), 2,65-2,63 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
[00444] 1H-RNM (A38): 400 MHz δ 8,09 (d, J = 84 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,40-7,26 (m, 2H), 5,42-5,41 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 0,96 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
[00445] Etapa 7. Síntese de 60 e 61. A uma solução de A38 (95 mg, 211 μmol) e KOH (23,6 mg, 422 μmol) em THF (3,00 ml) foi adicionado CH3I (35,9 mg, 253 μmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. TLC mostrou que o material havia desaparecido. A seguir, a reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 20 ml); a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,5%) para gerar (R)- 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5R,8R,9S,10S,13S, 14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (9,4 mg, 20,0 μmol) e (S)-2-(2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (15,2 mg, 32,4 μmol) como um sólido branco.
[00446] 1H-RNM (60): 400 MHz δ 7,88 (dd, J1 = 3,2 Hz, J2 = 6,8 Hz, 2H), 7,40 (dd, J1 = 3,2 Hz, J2 = 6,8 Hz, 2H), 5,74-5,68 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H), 2,25-2,1(m, 1H), 2,00- 1,75(m, 8H), 1,60-1,29 (m, 10H), 1,28-1,25 (m, 8H), 1,251,00 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,997 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 446 [M+H-18].
[00447] 1H-RNM (61): 400 MHz δ 7,88 (dd, J1 = 2,8 Hz, J2 = 64 Hz, 2H), 7,42 (dd, J1 = 3,2 Hz, J2 = 64 Hz, 2H), 5,545,49 (m, 1H), 2,26-2,05 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 8H), 1,481,30 (m, 8H), 1,28-1,15 (m, 9H), 1,13-1,04 (m, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,006 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 446( [M+H-18].
[00448] Etapa 7. Síntese de 62 e 63. A uma solução de A37 (290 mg, 6.444 μmol, 1,00 equivalente) e KOH (71,8 mg, 1280 μmol, 2 equivalentes) em THF (6,00 ml) foi adicionado CH3I (109 mg, 772 μmol, 1,2 equivalente). A mistura foi agitada a 25°C por 3 horas. TLC mostrou que o material havia desaparecido. A seguir, a reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 30 ml), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,5%) para gerar (R)- 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5R,8R,9S,10S, 13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (41 mg, 84,7 μmol) e (S)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5R,8R,9S, 10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (47,5 mg, 100 μmol) como um sólido branco.
[00449] 1H-RNM (62): 400 MHz δ 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,39- 7,37 (m, 1H), 5,81-5,79 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 8H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,50-1,25(m, 8H), 1,24-1,00 (m, 11H), 0,93 (s, 3H), 0,61 (s, 3H). LCMS tR = 1,161 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C29H41N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 446 [M+H-18].
[00450] 1H-RNM (63): 400 MHz δ 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 5,64-5,58 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 1H), 1,77-1,57 (m, 7H), 1,50-1,25(m, 10H), 1,25-1,10 (m, 8H), 1,24-1,03 (m, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,186 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 446( [M+H-18]. Exemplo 30. Síntese de 64 e 65.
[00451] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00452] 1H-RNM (64): (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 5,37-5,21 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,4, 1H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,77-1,58 (m, 6H), 1,51-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 0,937 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H38N4O2 [M+H]+ 451, encontrado 473 [M+23]+.
[00453] 1H-RNM (65): (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 5,36-5,25 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,4, 1H), 2,24-1,87 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 6H), 1,46-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 0,916 min em cromatografia de 1,5 min, calculado para C27H38N4O2 [M+H]+ 451, encontrado 451. Exemplo 31. Síntese de 66 e 67.
[00454] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00455] 1H-RNM (66): (400 MHz, CDCl3) 7.94 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,90 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,95-1,54 (m, 6H), 1,49-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 0,949 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C30H41FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467.
[00456] 1H-RNM (67): (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 5,12-5,03 (m, 2H), 2,62 (t, J = 9,2, 1H), 2,17-1,95 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 6H), 1,47-1,43 (m, 8H), 1,27-1,07 (m, 10H), 0,73 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,151 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467. Exemplo 32. Síntese de 68 e 69.
[00457] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00458] 1H-RNM (68): (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (t, J = 8,4, 1H), 7,12 (t, J = 8, 1H), 5,44-5,31 (m, 2H), 2,72 (t, J = 8,4, 1H), 2,19-1,96 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 7H), 1,431,27 (m, 5H), 1,12-1,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 0,968 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado 486.
[00459] 1H-RNM (69): (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 5,52-5,42 (m, 2H), 2,64 (t, J = 9,2, 1H), 2,141,96 (m, 2H), 1,87-1,53 (m, 6H), 1,47-1,43 (m, 9H), 1,271,08 (m, 10H), 0,97 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,004 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado [M+H-18]+ 468. Exemplo 33. Síntese de 70 e 71.
[00460] Etapa 1. Síntese de 70. A uma solução de A26 (300 mg, 0,729 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado 4- (metiltio)-1H-pi (247 mg, 2,17 mmol), seguido por K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 40°C por 16 horas, quando então LCMS indicou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (8 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um resíduo, que foi purificado por HPLC.
[00461] Etapa 2. Síntese de 71. A uma solução de 70 (25 mg, 56,2 μmol) em 2 ml de CH2CI2 foi adicionado m-CPBA (24,1 mg, 140 μmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 3 h na mesma temperatura. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 2:1, PMA) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi derramada em Na2S2O3 aquoso saturado e extraída com CH2Cl2 (10 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (10 ml), salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1-1/2) para gerar 71 (17,3 mg) como um sólido branco.
[00462] 1H-RNM (71): (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,04-4,89 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,19-1,52 (m, 7H), 1,47-1,43 (m, 9H), 1,27-1,09 (m, 11H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,265 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para Fórmula química: C26H40N2O4S [M+H]+ 477, encontrado [M+H-18]+ 459. Exemplo 34. Síntese de 72 e 73.
[00463] Etapa 1. Síntese de A39. A uma solução de A26 (300 mg, 729 μmol, 1,00 equivalente) em acetona (5 ml) foram adicionados K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol, 2,0 equivalentes) e 1H- pirazol-4-carbonitrila (81,3 mg, 874 μmol, 1,2 equivalente) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A seguir, TLC mostrou que o material havia desaparecido. A mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com EA (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (sílica gel de trama 100-200, éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para gerar A39 (245 mg, 549 μmol) como um sólido esbranquiçado.
[00464] 1H-RNM (A39): 400 MHz δ 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,04-4,88 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
[00465] Etapa 2. Síntese de 72 e 73. A uma solução de A39 (150 mg, 354 μmol, 1,00 equivalente) e KOH (39,7 mg, 708 μmol, 2 equivalentes) em THF (4,00 ml) foi adicionado CH3I (60,1 mg, 424 μmol, 1,2 equivalente). A mistura foi agitada a 25°C por 3 horas. TLC mostrou que o material havia desaparecido. A reação foi extinta com água e extraída com EA (2 x 30 ml), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,5%) para gerar 65 mg (P1 e P2, mistura) de produto. O produto da mistura foi purificado por SFC (NH4OH 0,2%) para gerar 1-((R)-1-((3R,5R,8R,9S,10S, 13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-1-oxopropan-2-il)-1H-pirazol- 4-carbonitrila (20 mg, 45,5 μmol) e 1-((S)-1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-1- oxopropan-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrila (35 mg, 79,9 μmol) como um sólido branco.
[00466] 1H-RNM (72): 400 MHz δ 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,26 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,18-2,16 (m, 2H), 2,00-1,72 (m, 2H), 1,70-1,65 (m, 6H), 1,52-1,41 (m, 10H), 1,43-1,02 (m, 11H), 0,94 (s, 3H), 0,55 (s, 3H). LCMS Rt = 1,122 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H39N3O2 [M+H-18]+ 420, encontrado 460([M+23].
[00467] 1H-RNM (73): 400 MHz δ 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,04 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,49-2,47 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 3H), 1,67-1,62 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 8H), 1,27-1,06 (m, 11H), 0,94 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,132 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H39N3O2 [M+H-18]+ 420, encontrado 460([M+Na]+. Exemplo 35. Síntese de 74, 75 e 76
[00468] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00469] 1H-RNM (74) (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,51-5,41 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,4, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,77-1,59 (m, 5H), 1,54-1,42 (m, 9H), 1,27-1,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,468 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2S [M+H]+ 496, encontrado 478 [M+H-18]+.
[00470] 1H-RNM (75) (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,42-5,32 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,96-1,52 (m, 7H), 1,45-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 11H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 0,963 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2S [M+H]+ 496, encontrado 496.
[00471] 1H-RNM (76): (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,8, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 8H), 1,51-1,27 (m, 6H), 1,24-1,08 (m, 12H), 0,96 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,160 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2S [M+H]+ 496, encontrado 496. Exemplo 36. Síntese de 77 e 78.
[00472] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00473] 1H-RNM (77): (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,35 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 5,46-5,35 (m, 2H), 2,71 (d, J = 84 Hz, 1H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,76-1,54 (m, 5H), 1,45-1,30 (m, 7H), 1,27-1,08 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 0,973 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00474] 1H-RNM (78): (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,33 (m, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 5,46-5,35 (m, 2H), 2,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-1,96 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 6H), 1,46-1,43 (m, 6H), 1,27-1,09 (m, 10H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,252 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. Exemplo 37. Síntese de 79, 80 e 81.
[00475] Etapa 1. Síntese de A41. A uma solução de A40 (21 g, 66,3 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 2,1 g). Após desgaseificação por três vezes com H2, a mistura de reação foi agitada por 16 h a 50°C em atmosfera de H2 (344,73 kPa). Quando H-RNM mostrava que o material de partida havia sido consumido, e produto desejado foi produzido, o catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar A41 (21 g) como um sólido branco, que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem purificação adicional.
[00476] 1H-RNM (A41): 400 MHz δ 2,53-2,48 (m, 1H), 2,00 (S, 3H), 1,81-1,58 (m, 9H), 1,38-1,16 (m, 12H), 1,29-1,07 (m, 10H), 0,98 (s, 3H), 067 (s, 3H).
[00477] Etapa 2. Síntese de A42. A uma solução de A41 (21 g, 65,9 mmol) em DCM (300 ml) foi adicionado reagente de Dess-Martin (41,9 g, 98,8 mmol) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada por 3 h a 25°C. Quando H-RNM mostrava que o material de partida havia sido consumido, e produto desejado foi produzido. A reação foi extinta com Na2S2O3 (3 g), solução saturada de NaHCO3 (50 ml), seca sobre Na2SO4 (10 g) e concentrada, para gerar A42 (20 g) como um sólido branco, que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem purificação adicional.
[00478] 1H-RNM (A42): 400 MHz δ 2,55-2,53 (m, 1H), 2,27-2,03 (m, 4H), 2,00 (S, 3H), 1,69-1,62 (m, 3H), 1,43-1,19 (m, 14H), 0,92 (s, 3H), 062 (s, 3H).
[00479] Etapa 3. Síntese de A43. A uma solução de A42 (1,0 g, 3,15 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (9,45 mmol, 3,15 ml, 3 M em éter) a -70°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por 2 horas. TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa e duas manchas principais foram encontradas. NH4Cl saturado (20 ml) foi adicionado à mistura e depois extraído com EtOAc (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar um resíduo, que foi purificado por Combiflash (PE: EA = 100%-60%) para gerar A43 (0,3 g) como um sólido branco.
[00480] 1H-RNM (A43): (400 MHz, CDCl3) δ 2,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,70-1,18 (m, 23H), 1,05-0,85 (m, 1H), 0,80-0,79 (m, 1H), 0,74 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
[00481] Etapa 4. Síntese de A44. A uma solução de A43 (0,3 g, 0,902 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionada uma gota de HBr. Br2 (215 mg, 1,35 mmol) foi adicionado em uma porção. A solução de reação foi agitada a 25°C por 1 hora. TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa e uma mancha principal foi encontrada. A mistura foi extinta com solução saturada de NaHCO3 até pH = 7, concentrada, para gerar um resíduo, ao qual foi adicionada água (20 ml) e depois extraída com EtOAc (15 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar A44 bruto (0,4 g) como um sólido branco.
[00482] 1H-RNM (A44): (400 MHz, CDCl3) δ 3,94-3,87 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,80-1,10 (m, 22H), 1,00-0,75 (m, 2H), 0,74 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).
[00483] Etapa 5. Síntese de 79. A uma solução de A44 (400 mg, 0,97 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionada 4H- pirazol-4-carbonitrila (134 mg, 1,45 mmol), seguida por K2CO3 (267 mg, 1,94 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 2 horas. TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa e uma mancha principal foi encontrada. À mistura foi adicionada água (4 ml) e depois extraída com EtOAc (2 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um resíduo, que foi purificado por Combiflash (PE: EA = 100%-50%) para gerar 79 (0,4 g) como um sólido branco.
[00484] 1H-RNM (79): (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,03-4,86 (m, 2H), 2,59 (t, J = 84 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,80-1,15 (m, H), 1,050,76 (m, 4H), 0,75 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,312 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H38N3O2 [M+H]+ 423, encontrado 406 [M+H-H2O]+.
[00485] Etapa 6. Síntese de 80 e 81. A uma solução de 79 (0,2 g, 0,472 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados KOH (52,8 mg, 0,944 mmol) e MeI (80,3 mg, 0,566 mmol). A mistura de reação final foi agitada a 25°C por 1 hora. TLC (PE: EA = 3:1) indicou que a reação estava completa. À solução de reação foi adicionada água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (5 ml x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada e depois purificada por HPLC preparativa para gerar 1-((R)- 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-1- oxopropan-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrila (12 mg) e 1-((S)- 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-1- oxopropan-2-il)-1H-pirazol-4-carbonitrila (9 mg) como um sólido branco.
[00486] 1H-RNM (80): (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 2,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-1,80 (m, 2H), 1,75-1,15 (m, 25H), 0,95-0,85 (m, 1H), 0,84-0,75 (m, 1H), 0,74 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,370 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H40N3O2 [M+H]+ 438, encontrado 420 [M+H-H2O]+.
[00487] 1H-RNM (81): (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 5,30-5,24 (m, 1H), 2,73 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-2,14 (m, 2H), 1,75-1,15 (m, 25H), 1,00-0,90 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,74 (s, 3H), 0,55 (s, 3H). LCMS Rt = 1,374 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H40N3O2 [M+H]+ 438, encontrado 420 [M+H-H2O]+. Exemplo 40. Síntese de 89.
[00488] A síntese de A47 foi realizada de acordo com o Exemplo 5, etapa 4. A uma solução de ácido 1-(2- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-carboxílico (A47, 100 mg, 0,225 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados TEA (45,5 mg) e HATU (170 mg, 0,450 mmol), seguidos por dimetilamina (15,1 mg, 0,337 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 16 horas, quando então análise por TLC (DCM:MeOH = 10:1) indicou que o material de partida havia sido consumido completamente. Água (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (8 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa para gerar 1-(2- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-N,N-dimetil-1H- pirazol-4-carboxamida (6 mg).
[00489] 1H-RNM (106): (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,00 (s, 1H), 783 (s, 1H), 5,16-5,07 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,75 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,77-1,25 (m, 25H), 1,18-0,85 (m, 3H), 0,82 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,861 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H43N3O3 [M+Na]+ 492, encontrado 492. Exemplo 41. Síntese de 90, 91, 92 e 93.
[00490] Etapa 1. Síntese de A45 e A46. A uma solução de A44 (400 mg, 0,97 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado 2H-1,2,3-triazol (100 mg, 1,45 mmol), seguido por K2CO3 (267 mg, 1,94 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 2 horas. TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa e uma mancha principal foi encontrada. À mistura foi adicionada água (4 ml) e depois extraída com EtOAc (2 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um resíduo, que foi purificado por Combiflash (PE: EA = 100%-50%) para gerar 1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)etanona (0,1 g) e 1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-il)etanona (0,2 g) como um sólido branco.
[00491] 1H-RNM (A45): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,28-5,10 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,80-0,80 (m, 25H), 0,68 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
[00492] 1H-RNM (A46): (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 2H), 5,29-5,18 (m, 2H), 2,57 (t, J = 84 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,80-0,80 (m, 25H), 0,75 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00493] Etapa 2. Síntese de 90 e 91. A uma solução de 90 (0,1 g, 0,25 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados KOH (28 mg, 0,5 mmol) e MeI (42,5 mg, 0,3 mmol). A mistura de reação final foi agitada a 25°C por 1 hora. LCMS indicou que a reação estava completa. À solução de reação foi adicionada água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (5 ml x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada e depois purificada por HPLC preparativa para gerar (R)-1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-1-ona (92, 10,6 mg) e (S)-1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-1-ona (93, 12,5 mg) como um sólido branco.
[00494] 1H-RNM (90): (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 2H), 5,28-5,22 (m, 1H), 2,24 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14-1,95 (m, 3H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,65-0,75 (m, H), 0,71(s, 3H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,381 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 414.
[00495] 1H-RNM (91): (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (s, 2H), 5,43-5,37 (m, 1H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14-1,95 (m, 3H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,65-0,75 (m, 23H), 0,74 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,349 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 414.
[00496] Etapa 3. Síntese de 92 e 93. A uma solução de 91 (0,2 g, 0,5 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados KOH (56 mg, 1,0 mmol) e MeI (85,1 mg, 0,6 mmol). A mistura de reação final foi agitada a 25°C por 1 hora. LCMS indicou que a reação estava completa. À solução de reação foi adicionada água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (5 ml x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada e depois purificada por HPLC preparativa para gerar (R)-1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-1,2,3- triazol-1-il)propan-1-ona (92, 6,9 mg) e (S)-1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-(1H-1,2,3- triazol-1-il)propan-1-ona (93, 1,5 mg) como um sólido branco.
[00497] 1H-RNM (92): (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,48-5,46 (m, 1H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-1,05 (m, 26H), 1,00-0,74 (m, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,295 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 414.
[00498] 1H-RNM (93): (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,68-5,64 (m, 1H), 2,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,75-1,15 (m, 25H), 1,00-0,90 (m, 1H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,73 (s, 3H), 0,51 (s, 3H). LCMS Rt = 1,260 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H]+ 414, encontrado 414. Exemplo 42. Síntese de 96, 97, 98, 99, 100, 101 e 102.
[00499] Etapa 1. Síntese de 96 e 97. A uma solução de A44 (0,4 g, 0,972 mmol) em acetona (5 ml) foi adicionado 2H- benzo[d][1,2,3]triazol (172 mg, 1,45 mmol), seguido por K2CO3 (267 mg, 1,94 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 16 horas. TLC indicou que a reação estava completa. À mistura foi adicionada água (5 ml) e depois extraída com EtOAc (5 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um resíduo, que foi purificado por Combiflash (PE: EA = 100%-50%) para gerar 2-(2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S, 14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (96, 0,1 g) e 2-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S, 14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (97, 0,2 g) como um sólido branco.
[00500] 1H-RNM (96): (400 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,86 (m, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 5,56-5,51 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,80-0,80 (m, 24H), 0,75 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
[00501] 1H-RNM (97): (400 MHz, CDCl3) δ 8,09-8,07 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 5,46-5,36 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,80-0,80 (m, 24H), 0,77 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
[00502] Etapa 2. Síntese de 98 e 99. A uma solução de 96 (0,1 g, 0,22 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados KOH (24,8 mg, 0,44 mmol) e MeI (37,7 mg, 0,266 mmol). A mistura de reação final foi agitada a 25°C por 1 hora. LCMS indicou que a reação estava completa. À solução de reação foi adicionada água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (5 ml x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada e depois purificada por HPLC preparativa para gerar ((R)-2-(2H- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S, 14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (98, 8,6 mg) e (S)- 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-1-((3R,5S,8R, 9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (99, 9,7 mg) como um sólido branco.
[00503] 1H-RNM (98): (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,86 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 5,54-5,49 (m, 1H), 2,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 3H), 1,75-0,78 (m, 24H), 0,69 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,493 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 446 [M+H-H2O]+.
[00504] 1H-RNM (99): (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,86 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 5,72-5,66 (m, 1H), 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,75-0,78 (m, 24H), 0,75 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,466 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 464.
[00505] Etapa 3. Síntese de 100, 101 e 102. A uma solução de 97 (0,2 g, 0,44 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados KOH (49,7 mg, 0,88 mmol) e MeI (126 mg, 0,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 hora. LCMS indicou que a reação estava completa. H2O (10 ml) foi adicionada à solução e extraída com EtOAc (5 ml x 2). A fase orgânica combinada foi concentrada e depois purificada por HPLC preparativa para gerar (R)-2-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S, 14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (100, 3,8 mg), (S)-2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8R,9S, 10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)propan-1-ona (101, 10,3 mg) e 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- metilpropan-1-ona (102, 24,7 mg) como um sólido branco.
[00506] 1H-RNM (100): (400 MHz, CDCl3) δ 8,09-8,07 (m, 1H), 7,48-7,36 (m, 3H), 5,64-5,59 (m, 1H), 2,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-1,75 (m, 2H), 1,74-1,70 (m, 3H), 1,70-0,75 (m, 24H), 0,71 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,411 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 464.
[00507] 1H-RNM (101): (400 MHz, CDCl3) δ 8,08-8,06 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 5,81-5,75 (m, 1H), 2,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 3H), 1,70-0,75 (m, 24H), 0,73 (s, 3H), 0,61 (s, 3H). LCMS Rt = 1,391 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O2 [M+H]+ 464, encontrado 464.
[00508] 1H-RNM (102): (400 MHz, CDCl3) δ 8,09-8,07 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 2,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,70-1,00 (m, 22H), 0,90-0,50 (m, 10H). LCMS Rt = 1,467 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C30H44N3O2 [M+H]+ 478, encontrado 478. Exemplo 43. Síntese de 103.
[00509] A uma solução de 87 (50 mg, 0,1 mmol) em 10 ml de DCM foi adicionado m-CPBA (18,9 mg, 0,11 mmol) a - 78°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 3 h. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:1, PMA) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi derramada em Na2S2O3 saturado e extraída com CH2Cl2 (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE:EtOAc = 1:1,5) para gerar 103 (14 mg) como um sólido branco.
[00510] 1H-RNM: (103): 400 MHz δ 8,29 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,61-5,51 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-2,15 (m, 2H), 1,96-1,53 (m, 5H), 1,49-1,43 (m, 8H), 1,27-1,08 (m, 12H), 0,96 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,877 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O3S [M+H]+ 512, encontrado 494 [M+H-18]+. Exemplo 44. Síntese de 104.
[00511] A uma solução de 87 (50 mg, 100 mmol) em 10 ml de CH2Cl2 foi adicionado m-CPBA (43,1 mg, 250 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 3 h na mesma temperatura. TLC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:1, PMA) mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi derramada em Na2S2O3 saturado e extraída com CH2Cl2 (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas in vacuum. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE:EtOAc = 1:1,5) para gerar 1- ((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- (5-(metilsulfonil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)etanona (104, 8 mg) como um sólido branco.
[00512] 1H-RNM (104): 400 MHz δ 8,62 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,64-5,55 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,17 (m, 2H), 1,96-1,54 (m, 6H), 1,51-1,44 (m, 9H), 1,27-1,09 (m, 11H), 0,97 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,913 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O4S [M+H]+ 528, encontrado 510 [M+H-18]+. Exemplo 45. Síntese de 105 e 106.
[00513] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00514] 1H-RNM (105): (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,47-5,35 (m, 2H), 2,72 (t, J = 8,4, 1H), 2,21-1,97 (m, 2H), 1,86-1,55 (m, 5H), 1,47-1,44 (m, 10H), 1,29-1,09(m, 8H), 0,97 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 0,994 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H38F3N3O3 [M+H]+ 534, encontrado 534. Exemplo 47. Síntese de 107 e 108.
[00515] Síntese de A49: A uma solução de (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-10,13-dimetiltetra decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17(2H)-ona (A48, 30 g, 103 mmol) em DCM (300 ml) foi adicionado DMP (65,3 g, 154 mmol) em porções a 0°C. Após adição, a mistura foi agitada a 25°C por 2 horas, quando então análise por TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa. A mistura foi extinta com Na2S2O3 saturado e solução de NaHCO3 (v: v =1:1) até que a solução ficasse transparente. A mistura foi então diluída com água (200 ml) e depois extraída com DCM (200 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas para gerar (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimetildodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H,4H)-diona (35 g) bruta como um sólido branco.
[00516] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 2,44-2,22 (m, 4H), 2,15-1,75 (m, 6H), 1,70-1,20 (m, 10H), 1,10-0,65 (m, 8H).
[00517] Síntese de A50: A uma solução de (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-10,13-dimetildodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17(2H,4H)-diona (A49, 15,0 g, 52,0 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (156 mmol, 52 ml, 3 M em éter) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 3 horas, quando então a análise por TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de NH4Cl (300 ml) e concentrada, e o resíduo foi extraído com DCM (500 ml x 3). A fase orgânica foi seca, concentrada e purificada por Combiflash (PE:EA = 100%-60%) para gerar (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetiltetradecahidro-1H-ciclopenta[a]-fenantren-17(2H)- ona (A50, 6,5 g) como um sólido branco.
[00518] Síntese de A51: A uma solução de Ph3PEtBr (39,2 g, 106 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado uma lama de t-BuOK (11,8 g, 106 mmol) em THF (50 ml) sob N2. A mistura ficou vermelha e foi agitada a 60°C por 1 hora, e uma solução de (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetiltetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17(2H)-ona (A50, 6,5 g, 21,3 mmol) foi então adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 16 horas, quando então análise por TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi resfriada, diluída com água (200 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca, concentrada, e purificada por Combiflash (PE: EA = 100%-85%) para gerar (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-17-etilideno-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (A51, 5,5 g) como um sólido branco.
[00519] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 5,12-5,09 (m, 1H), 2,40-2,10 (m, 4H), 1,75-1,10 (m, 23H), 1,05-0,75 (m, 8H).
[00520] Síntese de A52: A uma solução de (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-17-etilideno-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (A51, 5,5 g, 17,3 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de BH3-Me2S (17,2 ml, 172 mmol) a 0°C. A solução foi agitada a 25°C por 3 h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação estava completa. Após resfriamento até 0°C, uma solução de NaOH (100 ml, 3 M) foi adicionada muito lentamente. Após o término da adição, H2O2 (100 ml, 30%) foi adicionada lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A solução resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A solução resultante foi extraída com EtOAc (100 x3). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (100 ml x 3), salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto (6 g) como um sólido branco. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00521] Síntese de A53: A uma solução de (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-hidroxietil)-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (A52, 6 g, 17,9 mmol) em DCM (50 ml) foram adicionados PCC (5,77 g, 26,8 mmol) e SiliaBond Tiol (6 g). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas, quando então análise por TLC (PE: EA = 3:1) indicou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada e purificada por Combiflash (PE:EA = 100%-70%) para gerar 1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3- hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (A53, 4 g) como um sólido branco.
[00522] Síntese de A54: A uma solução de 1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (A53, 4 g, 12 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionada uma gota de HBr. Br2 (2,28 g, 14,3 mmol) foi então adicionado em uma porção, e a reação foi agitada a 25°C por 1 hora até que análise por TLC (PE: EA = 3:1, PMA) indicasse que a reação estava completa. A mistura foi extinta com solução saturada de NaHCO3 até que o pH alcançasse 7, e a reação foi concentrada e filtrada para gerar 2-bromo-1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetil hexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (A54, 4,5 g) como um sólido branco.
[00523] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,91-3,90 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,25-1,80 (m, 2H), 1,75-1,10 (m, 20H), 1,05-0,63 (m, 10H).
[00524] Síntese de 107 e 108. A uma solução de (2- bromo-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il) etanona (A54, 0,2 g, 0,486 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado 4,5-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (75,3 mg, 0,486 mmol), seguido por K2CO3 (134 mg, 0,972 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 16 horas, quando então TLC indicou que a reação estava completa. A reação foi diluída com água (5 ml) e depois extraída com EtOAc (5 ml x 3), e a fase orgânica combinada foi concentrada para gerar um resíduo que foi purificado HPLC preparativa para gerar 2- (4,5-diflúor-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1-((3R,5S,8R, 9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexade cahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (Composto 107, 51,9 mg) e 2-(4,5-diflúor-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2- il)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etanona (Composto 108, 36,3 mg) como um sólido branco.
[00525] Composto 107: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,33 (m, 1H), 7,06-7,03 (m, 1H), 5,46-5,34 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,80-1,15 (m, 22H), 1,050,80 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,421 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado 486.
[00526] Composto 108: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,65-7,62 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 5,57-5,47 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,80-1,15 (m, 22H), 1,050,73 (m, 8H). LCMS Rt = 1,475 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado 468 [M+H-18]+. Exemplo 48. Síntese de 109 e 110.
[00527] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00528] Composto 109: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,40 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 5,475,36 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,16 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 21H), 1,05-0,55 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,387 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00529] Composto 110: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,82 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,18-7,07 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,27-2,10 (m, 3H), 1,81-1,10 (m, 19H), 1,09-0,80 (m, 4H), 0,77 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,408 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. Exemplo 49. Síntese de 111, 112 e 113.
[00530] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00531] Composto 111: 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 7,45 (m, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 5,46-5,34 (m, 2H), 2,73- 2,68 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 2H), 1,87-1,11 (m, 21H), 1,070,70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,460 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38FClN3O2 [M+H]+ 502, encontrado 502.
[00532] Composto 112: 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,75-2,58 (m, 1H), 2,33-2,06 (m, 2H), 1,87-1,11 (m, 21H), 1,06-0,64 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,525 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38FClN3O2 [M+H]+ 502, encontrado 484 [M+H-18]+.
[00533] Composto 113: 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 7,74 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,79-2,63 (m, 1H), 2,28-2,07 (m, 2H), 1,90-1,13 (m, 21H), 1,10-0,63 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,482 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38FClN3O2 [M+H]+ 502, encontrado 484 [M+H- 18]+. Exemplo 50. Síntese de 114.
[00534] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00535] Composto 114: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,17-1,95 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 21H), 1,05-0,65 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,369 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H41SN2O2 [M+H]+ 445, encontrado 445. Exemplo 51. Síntese de 115, 116 e 117.
[00536] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00537] Composto 115: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,36 (m, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 5,375,35 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 2H), 1,87-1,11 (m, 21H), 1,07-0,70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,384 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00538] Composto 116: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,66-7,59 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,79-6,73 (m, 1H), 5,645,52 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,7-2,63 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,82-1,14 (m, 22H), 1,04-0,79 (m, 2H), 0,79-0,68 (m, 6H). LCMS: Rt = 1,373 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00539] Composto 117: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,42 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 5,545,45 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 1,87-1,11 (m, 21H), 1,07-0,70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,397 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480. Exemplo 52. Síntese de 118.
[00540] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00541] Composto 118: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 5,49-5,30 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,222,06 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 19H), 1,05-0,70 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,305 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C23H37N4O2 [M+H]+ 401, encontrado 401. Exemplo 53. Síntese de 119 e 120.
[00542] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00543] Composto 119: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,09-8,06 (m, 1H), 7,50-7,32 (m, 3H), 5,46-5,36 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 21H), 1,050,72 (m, 9H). LCMS Rt = 1,360 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H40N3O2 [M+H]+ 450, encontrado 450.
[00544] Composto 120: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,86 (m, 2H), 7,40-7,37(m, 2H), 5,56-5,46 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,10 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 21H), 1,17- 0,74 (m, 9H). LCMS: Rt = 1,008 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H40N3O2 [M+H]+ 450 450. Exemplo 54. Síntese de 121.
[00545] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00546] Composto 121: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,48- 7,47(m, 1H), 6,73-6,72 (m, 1H), 5,05-4,88 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-1,95 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 21H), 1,050,65 (m, 9H). LCMS Rt = 0,949 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H38N3O2 [M+H]+ 424, encontrado 406 [M+H-18]+.
[00547] Composto 122: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,507,44 (m, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 5,12-4,86 (m, 2H), 2,782,72 (m, 1H), 1,94-1,10 (m, 58H), 1,06-0,69 (m, 15H). LCMS: Rt = 1,373 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H37N3O2 Na [M+Na]+ 446, encontrado 446. Exemplo 55. Síntese de 124.
[00548] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00549] Composto 124: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,847,80 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 5,44-5,31 (m, 2H), 2,732,69 (m, 1H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 22H), 1,050,90 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,404 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado 486. Exemplo 56. Síntese de 125, 126 e 127.
[00550] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00551] Composto 125: 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 7,73 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 5,53-5,40 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,35-2,12 (m, 3H), 1,90-0,72 (m, 30H). LCMS: Rt = 1,422 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00552] Composto 126: 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 7,967,87 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,762,65 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,83-1,12 (m, 21H), 0,75 (d, J = 17,6 Hz, 9H). LCMS: Rt = 1,362 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480.
[00553] Composto 127: 1H-RNM: (400 MHz, CDCl3) δ 7,957,89 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 1H), 7,18 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 7,0-6,98 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 1H), 5,59-5,19 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,82-1,11 (m, 18H), 1,07-0,65 (m, 9H) LCMS: Rt = 1,359 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42N3O3 [M+H]+ 480, encontrado 480. Exemplo 57. Síntese de 128.
[00554] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00555] Composto 128: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 1H), 5,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,66 (s, 1H), 2,27-2,09 (m, 3H), 1,87-1,09 (m, 20H), 0,75 (d, J = 11,3 Hz, 9H). LCMS: Rt = 1,446 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H39FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 450 [M+H-18]+. Exemplo 58. Síntese de 129.
[00556] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00557] Composto 129: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,00-4,84 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,79-1,53 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 19H), 1,02-0,85 (m, 19H), 0,78 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,901 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H37N3O2 [M+H]+ 424, encontrado 424. Exemplo 59. Síntese de 130.
[00558] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00559] Composto 130: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,33 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,90-4,77 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,17-2,08 (m, 5H), 1,72-1,50 (m, 6H), 1,40-1,20 (m, 15H), 0,80-0,79 (m, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,927 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 60. Síntese de 131.
[00560] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00561] Composto 131: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3): δ 7,72 (s, 2H), 5,02-4,86 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19- 2,03 (m, 5H), 1,73-1,51 (m, 6H), 1,37-1,20 (m, 16H), 0,85 0,82 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,67(s, 3H). LCMS: Rt = 0,983 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H37F3N2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467. Exemplo 62. Síntese de 133.
[00562] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00563] Composto 133: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,94-4,76 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,08-1,80 (m, 3H), 1,79-1,66 (m, 3H), 1,63-1,35 (m, 11H), 1,34-1,18 (m, 9H), 1,17-1,01 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,127 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H37ClN2O2 [M+H]+ 433, encontrado 433. Exemplo 63. Síntese de 134.
[00564] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00565] Composto 134: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 5,03-4,84 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,27-1,02 (m, 28H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,332 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI [M+H]+ 467, encontrado 467. Exemplo 64. Síntese de 135 e 136.
[00566] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00567] Composto 135: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,66-4,54 (m, 2H), 2,55 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,27-2,00 (m, 5H), 1,70-1,51 (m, 5H), 1,47-1,21 (m, 18H), 0,84-0,80 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,65(s, 3H). LCMS: Rt = 0,795 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413.
[00568] Composto 136: 1H-RNM (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,03-4,77 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,68 (t, J = 10 Hz, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,04-1,63 (m, 5H), 1,441,15 (m, 27H), 1,07-0,75 (m, 4H), 0,72 (s, 3H), 0,59(s, 3H). LCMS: Rt = 1,087 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 65. Síntese de 137.
[00569] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00570] Composto 137: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,93-4,78 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 4H), 1,27-1,17 (m, 18H), 0,81-0,80 (m, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,66(s, 3H). LCMS: Rt = 0,953 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H37ClN2O2 [M+Na]+ 433, encontrado 433. Exemplo 66. Síntese de 138.
[00571] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00572] Composto 138: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,79-4,68 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,04-1,02 (m, 29H), 0,96 (s, 3H), 0,70-0,59 (m, 3H). LCMS: Rt = 0,891 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H37N3O2 [M+H]+ 424, encontrado 424. Exemplo 67. Síntese de 139.
[00573] Etapa 1. Síntese de AA2: A uma solução de Me3SOI (30,1 g, 137 mmol) em THF (200 ml) em um frasco foi adicionado t-BuOK (15,3 g, 137 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 0,5 h. (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17- hidróxi-10,13-dimetiltetradecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (AA1, 20 g, 68,8 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada por 2 h a 25°C. Após TLC (PE:EA = 3:1) ter mostrado que a reação estava completa, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso (300 ml). A reação foi extraída com EtOAc (200 ml x 2), lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuum para gerar produto bruto (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- dimetilhexadecahidrospiro-[ciclopenta[a]fenantreno-3,2’- oxiran]-17-ol (AA2, 23 g) como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00574] Etapa 2. Síntese de AA3. A uma solução de (5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13- dimetilhexadecahidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-3,2’- oxiran]-17-ol (AA2, 23 g, 75,5 mmol) em MeOH (200 ml) em um frasco foi adicionado MeONa (12,2 g, 226 mmol), e a mistura de reação foi aquecida até 60°C e agitada por 4 h. Após TLC (PE:EtOAc = 3:1) ter mostrado que a reação estava completa, a reação foi extinta com NH4Cl aquoso (300 ml). A reação foi extraída com EtOAc (200 ml x 2), lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada in vacuum para gerar produto bruto (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3- (metoximetil)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantreno-3,17-diol (AA3, 25 g) como um sólido amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00575] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3,78-3,63 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,09-2,02 (m, 3H), 1,89-1,32 (m, 26H), 1,29-0,75 (m, 14H).
[00576] Etapa 3. Síntese de AA4. A uma solução de (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-(metoximetil)-10,13- dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-3,17-diol (AA3, 25 g, 74,2 mmol) em DCM seco (200 ml) foi adicionado reagente de Dess-Martin (47,0 g, 111 mmol) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 2 h. TLC (PE/EA=3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta com NaHCO3/Na2S2O3 saturado = 1:3 (200 ml) e extraída com EtOAc (200 ml x 2). A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 ml) e seca sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado a 40°C para gerar produto bruto (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 10,13-dimetiltetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17(2H)-ona (AA4, 26 g), que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00577] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,69-2,65 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 2,09-1,41 (m, 28H), 1,38-1,31 (m, 11H).
[00578] Etapa 4. Síntese de AA5. A uma suspensão de EtPPh3Br (144 g, 388 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado t- BuOK (43,5 g, 388 mmol). Após agitação a 60°C por 1 h, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hidróxi-3-(metoximetil)-10,13- dimetiltetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17(2H)-ona (AA4, 26 g, 77,7 mmol) foi adicionada em porções a 60°C. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 8 h. TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação estava completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade inferior. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso (500 ml) e extraída com EtOAc (500 ml) por três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EA = 10:1-6:1) para gerar (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,Z)-17-etilideno-3-(metoximetil)- 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (AA5, 20 g) como um sólido branco.
[00579] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δδ = 5,12-5,10 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,40-2,12 (m, 3H), 1,66-1,16 (m, 25H), 1,10-0,70 (m, 9H).
[00580] Etapa 5. Síntese de AA6. A uma solução de (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,Z)-17-etilideno-3-(metoximetil)- 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol (AA5, 20 g, 57,7 mmol) em THF (200 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de BH3-Me2S (57,6 ml, 10 M) a 0°C. A solução foi agitada a 25°C por 8 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrou que a reação estava quase completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade maior. Após resfriamento até 0°C, uma solução de NaOH (230 ml, 3 M) foi adicionada muito lentamente. Após o término da adição, H2O2 (104 ml, 33%) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A solução resultante foi agitada a 25°C por 2 h. A solução resultante foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 saturado (200 ml x 2), salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuum para gerar o produto bruto (AA6, 25 g) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00581] Etapa 6. Síntese de AA7. A mistura de (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-((R)-1-hidroxietil)-3- (metoximetil)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3-ol (AA6, 25 g, 68,5 mmol), PCC (21,9 g, 102 mmol) e sílica gel (24 g, p/p = 1/1,1) em DCM (200 ml) foi agitada a 25°C por 2 h. A cor da mistura de reação ficou marrom. TLC (PE/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação estava completa, e um produto principal foi encontrado com polaridade inferior. A solução foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (200 ml). O filtrado combinado foi concentrado in vacuum. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel eluída com PE/EtOAc = 15/1 a 6/1 para gerar 1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etanona (AA7, 16 g) como um sólido branco.
[00582] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3,41 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 4H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,71-1,30 (m, 23H), 1,10-10.70 (m, 6H), 0,67 (s, 3H).
[00583] Etapa 7. Síntese de A55. A uma solução de 1- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3-(metoximetil)- 10,13-dimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17- il)etanona (AA7, 15 g, 41,3 mmol) e uma quantidade catalítica de HBr (167 mg, 40% em água) em MeOH (150 ml) foi adicionado gota a gota dibromo (2,32 ml, 45,4 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h. TLC (PE:EtOAc = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A reação foi extinta por NaHCO3 saturado e o pH foi ajustado até 7-8. A mistura de reação foi extraída com DCM (200 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto 2- bromo-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3- (metoximetil)-10,13-dimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (A55, 16 g) como um óleo amarelo.
[00584] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δδ = 3,92-3,91 (m, 2H), 3,50 (s, 5H), 3,39 (S, 5H), 3,18 (s, 3H), 2,82-3,72 (m, 1H), 2,30-2,10 (m, 1H), 1,72-1,12 (m, 34H), 1,08-0,70 (m, 9H), 0,67 (s, 3H).
[00585] Etapa 8. Síntese de 139. K2CO3 (125 mg, 906 μmol) foi adicionado a uma solução de A55 (200 mg, 453 μmol) e 4-metil-1H-pirazol (48 mg, 588 μmol) em acetona (3 ml) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 12 horas, quando então TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas, e evaporadas para gerar produto bruto (200 mg). A mistura de reação foi purificada por HPLC (coluna: Waters Xbridge Prep OBD C18150*305u, gradiente: 44-74% B (A = amônia 0,05%-ACN, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) para obter o Composto 139 (53,6 mg) como um sólido branco. 1H-RNM (Clorofórmio-d, 400 MHz) δ = 7,34 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,77-4,91 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,63-1,74 (m, 4H), 1,50-1,55 (m, 2H), 1,10-1,50 (m, 12H), 0,94-1,02 (m, 1H), 0,80-0,87 (m, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,67 ppm (s, 3H). LCMS Rt = 2,848 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O3 [M+Na]+ 465,3, encontrado 465,1 ([M+H-18]+). Exemplo 68. Síntese de 140.
[00586] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00587] Composto 140 (64,3 mg): 1H-RNM (Clorofórmio- d, 400 MHz) δ = 7,72 (s, 2H), 4,86-5,02 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 2H), 1,63-1,78 (m, 4H), 1,06-1,55 (m, 14H), 0,94-1,03 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,72-0,80 (m, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,106 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H39F3N2O3 [M+H]+ 497,3, encontrado 497,1 ([M+H]+). Exemplo 69. Síntese de 141.
[00588] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00589] Composto 141 (59,4 mg): 1H-RNM (Clorofórmio- d, 400 MHz): δ = 9,65 (br. s., 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,44 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,49-1,80 (m, 10H), 1,22-1,42 (m, 8H), 0,94-1,04 (m, 1H), 0,85 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,074 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O3 [M+Na]+ 451,3, encontrado 451,2 ([M+Na]+. Exemplo 70. Síntese de 142.
[00590] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00591] Composto 141 (59,4 mg): 1H-RNM (Clorofórmio- d, 400 MHz) δ = 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,87-5,05 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 4H), 1,14-1,55 (m, 14H), 0,94-1,04 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 2,827 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H39N3O3 [M+H]+ 454,3, encontrado 454,2 [M+H]+. Exemplo 71. Síntese de 143.
[00592] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00593] Composto 143: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,00-4,81 (m, 2H), 2,69-2,57 (m, 1H), 2,29-1,02 (m, 27H), 0,99-0,89 (m, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,367 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O3 [M+H+Na]+ 424, encontrado 424. Exemplo 73. Síntese de 145.
[00594] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00595] Composto 145: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,86-4,73 (m, 2H), 3,97-3,92 (m, 2H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19-1,70 (m, 9H), 1,43-1,07 (m, 22H), 0,94 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,918 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O3 [M+H]+ 443, encontrado 443. Exemplo 74. Síntese de 146.
[00596] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00597] Composto 146: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,05-4,83 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,28- 1,01 (m, 28H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,330 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H37N3O4 [M+H-H2O]+ 426, encontrado 426. Exemplo 75. Síntese de 147.
[00598] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00599] Composto 147: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,91-4,75 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,27-1,00 (m, 31H), 0,94 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,264 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 76. Síntese de 148.
[00600] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00601] Composto 148: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,86-4,72 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 4H), 1,37-1,20 (m, 17H), 0,80-0,79 (m, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,306 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O3 [M+Na]+ 429, encontrado 429. Exemplo 77. Síntese de 149.
[00602] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00603] Composto 149: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (s, 1H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,83-4,69 (m, 2H), 3,943,89 (m, 2H), 2,53 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,17-1,99 (m, 2H), 1,67-1,18 (m, 24H), 0,78-0,77 (m, 3H), 0,73 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). LCMS Rt = 1,334 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O3 [M+Na]+ 443, encontrado 443. Exemplo 78. Síntese de 150.
[00604] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00605] Composto 149: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 2H), 4,14-4,13 (m, 1H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,69-1,50 (m, 24H), 1,36-1,19 (m, 22H), 0,79-0,78 (m, 2H), 0,74 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 0,957 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H44N2O3 [M+Na]+ 479, encontrado 479. Exemplo 79. Síntese de 151, 152 e 153.
[00606] Composto 151 foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00607] Composto 151: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,03-4,86 (m, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,75-1,51 (m, 4H), 1,50-1,21 (m, 16H), 0,99-0,82 (m, 2H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 0,940 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H37N3O4 [M+H-H2O]+ 426, encontrado 426.
[00608] Síntese de Composto 152: A uma solução de Composto 151 (400 mg, 0,901 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd/C (úmido, 10%, 40 mg). Após desgaseificação três vezes com H2, a mistura de reação foi agitada por 6 h a 25°C em H2 (103,42 kPa). Quando TLC (PE:EA) mostrou que o material de partida foi consumido, e a mistura de reação foi filtrada para remover Pd/C, o filtrado foi concentrado para gerar 2-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-1-((3R,5S,8R,9S, 10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (200 mg).
[00609] Composto 152: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,83-4,70 (m, 2H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,69-1,50 (m, 4H), 1,40-1,20(m, 15H), 0,79-0,78 (m, 2H), 0,75 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 0,754 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+Na]+ 436, encontrado 436.
[00610] Síntese de Composto 153: A uma solução de 2- (4-amino-1H-pirazol-1-il)-1-((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)- 3-hidróxi-3,10,13-trimetilhexadecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (150 mg, 0,362 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado anidrido acético (44,3 mg, 0,434 mmol), seguido por TEA (0,15 ml, 0,362 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 12 horas. LCMS indicou que o material de partida foi consumido completamente. À mistura foi adicionada água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (8 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para gerar um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa para gerar N-(1-(2- ((3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hidróxi-3,10,13- trimetilhexadecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2- oxoetil)-1H-pirazol-4-il)acetamida (13 mg).
[00611] Composto 153: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,91-4,78 (m, 2H), 2,54 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,19-2,01 (m, 5H), 1,67-1,51 (m, 5H), 1,40-1,17(m, 19H), 0,97-0,79 (m, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,205 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H41N3O3 [M+H]+ 456, encontrado 456. Exemplo 80. Síntese de 154.
[00612] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00613] Composto 154: 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,79-4,69 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,21-1,92 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 22H), 0,85-0,83 (m, 4H), 0,76 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 0,888 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H37N3O2 [M+H]+ 424, encontrado 424. Exemplo 81. Síntese de 155.
[00614] O Composto A50 foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 2.
[00615] Síntese de A56. A uma suspensão de bromotrifenil(propil)fosforano (11,6 g, 30,3 mmol) em THF anidro (160 ml) foi adicionado 2-metilpropan-2-olato de potássio (3,40 g, 30,3 mmol) a 25°C sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 65°C por 1 hora, quando então A50 (3,1 g, 10,1 mmol) em THF anidro (40 ml) foi adicionado a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 16 horas, quando então TLC (PE: EA = 2:1) indicou que o material de partida foi consumido. A reação foi extinta com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (150 ml x 3), e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE:EtOAc = 6:1) para gerar A56 (2,2 g) como um sólido branco.
[00616] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 5,09-4,90 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 6,8, 16,3 Hz, 1H), 2,24-1,99 (m, 4H), 1,77-1,10 (m, 23H), 1,04-0,67 (m, 13H).
[00617] Síntese de A57. A uma solução de A56 em THF (30 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de BH3-Me2S (7,01 ml, 70,01 mmol) a 0°C. A solução foi agitada a 25°C por 12 horas, quando então TLC (PE:EA=3:1) mostrou que a reação estava completa. Após resfriamento até 0°C, uma solução de NaOH (23,3 ml, 3M, 70,01 mmol) foi adicionada lentamente, seguida pela adição de H2O2 (8,06 g, 33% p/p em água, 70,1 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A solução resultante foi agitada a 25°C por 2 horas, e depois extraída com EtOAc (40 ml x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (20 ml x 2), salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar A57 como um sólido branco. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00618] Síntese de A58. Uma mistura de A57, PCC (2,32 g, 10 mmol) e sílica gel (2,5 g) em DCM (30 ml) foi agitada a 25°C por 1 hora, e depois TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que a reação estava completa. A solução foi concentrado in vacuum para gerar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE: EA = 5:1) para gerar A58 (1,05 g) como um sólido amarelo.
[00619] Síntese de A59. A uma solução de A58 (200 mg, 577 μmol) e HBr concentrado (9,7 mg, 57,6 μmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado gota a gota bromo (138 mg, 865 μmol) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 8 horas e depois aquecida até 50°C por 8 horas, quando então TLC (PE:EA=3:1) mostrou que a reação estava completa. A reação foi extinta por NaHCO3 aquoso saturado (4 ml) e o pH ajustado até 7-8. A solução foi extraída com EtOAc (8 ml x 3), e a fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar A59 (210 mg).
[00620] Síntese de 155. A uma solução de A59 (250 mg, 587 μmol) em acetona(6 ml) foram adicionados carbonato de potássio (243 mg, 1,76 mmol) e morfolino (255 mg, 2,93 mmol) a 25°C e a mistura foi agitada a 50°C por 8 horas. Análise por TLC (PE:EA = 1:1) mostrou que a reação estava completa, quando então a mistura foi extraída com água (8 ml) e EA (12 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para gerar 155 (220 mg, bruto) como um sólido amarelo. O sólido bruto foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,05%-ACN) para gerar 155 (42,0 mg) como um sólido branco.
[00621] 1H-RNM (400 MHz, Metanol-d4) δ 3,80-3,60 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,81-2,48 (m, 4H), 2,18-1,83 (m, 2H), 1,79-1,13 (m, 22H), 1,11-0,77 (m, 7H), 0,75-0,58 (m, 3H). LCMS Rt = 1,013 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H45NO3 [M+H]+ 432, encontrado 432 ([M+H]+). Exemplo 82. Síntese de 156 e 157.
[00622] O Composto A60 foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00623] Síntese de 156. A uma solução de A60 (450 mg, 0,956 mmol) em THF (5 ml), CH3OH (2 ml) e H2O (5 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (80,1 mg, 1,91 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 16 horas, quando então TLC (PE:EA = 1:1) indicou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi então diluída com água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (8 ml x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada para gerar um resíduo bruto (400 mg), que foi purificado por HPLC preparativa para gerar 16 mg de 156.
[00624] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 5,02-4,87 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,122,03 (m, 3H), 1,73-1,51 (m, 5H), 1,45-1,21 (m, 14H), 0,990,81 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,862 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H38N2O4 [M+H]+ 443, encontrado 443.
[00625] Síntese de 157. A uma solução de 156 em DMF (2 ml) foram adicionados HATU (170 mg, 0,450 mmol) e TEA (45,5 mg) seguidos por metanamina (10,4 mg, 0,337 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a 25°C por 16 horas, quando então TLC (DCM:MeOH = 10:1) indicou que o material de partida foi completamente consumido. A mistura foi então diluída com água (10 ml) e depois extraída com EtOAc (8 ml x 3). A fase orgânica combinada foi concentrada, e depois purificada por HPLC preparativa para gerar 157 (5,5 mg) como um sólido branco.
[00626] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,00-4,87 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,60(t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,77-1,20 (m, 18H), 0,98-0,81 (m, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,66(s, 3H). LCMS Rt = 0,839 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C27H41N3O3 [M+Na]+ 455, encontrado 478. Exemplo 83. Síntese de 158.
[00627] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00628] Composto 158 (34 mg): 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,81-4,97 (m, 2H), 3,70-3,84 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,58 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,13-2,25 (m, 1H), 2,05 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,62-1,77 (m, 4H), 1,11-1,61 (m, 15H), 0,94-1,03 (m, 1H), 0,80-0,88 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,776 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O4 [M+H]+ 459,3, encontrado 459,2 [M+H]+. Exemplo 84. Síntese de 159.
[00629] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00630] Composto 159 (33,2 mg): 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7,36 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,80-5,00 (m, 2H), 4,01 (s, 1H), 3,86 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,33 (br. s., 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,62 (br. s., 4H), 1,17-1,54 (m, 12H), 1,15 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 1,04 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,82-0,95 (m, 1H), 0,69 (s, 3H), 0,55 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,869 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C28H44N2O4 [M+H]+ 473,3, encontrado 473,6 [M+H]+. Exemplo 85. Síntese de 160.
[00631] O Composto A55 foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00632] Síntese de A61. K2CO3 (937 mg, 6,78 mmol) foi adicionado a A55 (1,5 g, 3,39 mmol) e etil 1H-pirazol-4- carboxilato (616 mg, 4,4 mmol) em acetona (15 ml) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 12 horas, quando então TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), e depois extraída com EtOAc (50 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e purificada por cromatografia (sílica gel: EtOAc em PE 20-50%) para gerar A61 (1,4 g, 82,8%) como um sólido branco.
[00633] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,81-5,04 (m, 2H), 4,28-4,33 (m, 2H), 3,33-3,46 (m, 3H), 3,12-3,24 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H), 1,63-1,76 (m, 4H), 1,15-1,55 (m, 19H), 0,99 (td, J = 12,2, 4,8 Hz, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,74-0,79 (m, 3H), 0,47-0,73 (m, 3H). LCMS: Rt = 0,911 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H44N2O5
[00634] [M+H]+ 501,3, encontrado 501,7 [M+H]+.
[00635] Síntese de 160. LiOH (200 mg, 906 μmol) foi adicionado a A61 (1,4 g, 2,79 mol) em EtOH (10 ml) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 5 horas, quando então análise por TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi acidificada até pH = 4-5 com 1 M de HCl, e depois filtrada para gerar um precipitado (1,4 g) que foi purificado por HPLC para gerar 160 (1,2 g) como um sólido branco.
[00636] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ = 7,87-8,10 (m, 2H), 4,83-5,07 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,61 (br. s., 1H), 2,12-2,27 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,12-1,60 (m, 14H), 0,94-1,05 (m, 1H), 0,85 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,542 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H40N2O5 [M+H]+ 473,2, encontrado 473,3 [M+H]+. Exemplo 86. Síntese de 161.
[00637] O Composto 160 foi preparado de acordo com o Exemplo 85. Metilamina (1,26 ml, 1,26 mmol) foi adicionado a A61 (300 mg, 634 μmol), seguido por trietilamina (192 mg, 1,9 mmol) e HATU (288 mg, 760 μmol) em DMF (3 ml) a 25°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 3 horas, quando então LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas para gerar produto bruto (300 mg), que foi purificado por HPLC para obter 161 (110 mg) como um sólido branco.
[00638] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,78 (br. s., 1H), 4,84-5,00 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,96 (br. s., 3H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,82 (br. s., 2H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,12-1,59 (m, 13H), 0,95-1,03 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,487 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C28H43N3O4 [M+H]+ 486,3, encontrado 486,2 [M+H]+. Exemplo 87. Síntese de 162.
[00639] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 87.
[00640] Composto 162 (83,2 mg): 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,72-7,81 (m, 2H), 4,84-5,00 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 8H), 2,60 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 2,05 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,62-1,78 (m, 5H), 1,13-1,56 (m, 14H), 0,94-1,03 (m, 1H), 0,80-0,88 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,67 ppm (s, 3H). LCMS Rt = 2,572 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C29H45N3O4 [M+H]+ 500,3, encontrado 500,2 [M+H]+. Exemplo 88. Síntese de 163.
[00641] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 86.
[00642] Composto 163 (102 mg): 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,89 (br. s., 1H), 7,80 (br. s., 1H), 5,78 (br. s., 2H), 4,94 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,61 (br. s., 1H), 2,19 (br. s., 1H), 2,01-2,07 (m, 1H), 1,90 (br. s., 2H), 1,63-1,82 (m, 4H), 1,12-1,60 (m, 13H), 0,98 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 0,84 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (br. s., 3H). LCMS: Rt = 2,293 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H41N3O4 [M+H]+ 472,3, encontrado 472,2 [M+H]+. Exemplo 89. Síntese de 164.
[00643] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00644] Composto 164 (8,2 mg): 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,25 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,82-5,00 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,63 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,18-2,27 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,65-1,78 (m, 4H), 1,091,58 (m, 15H), 0,96-1,05 (m, 1H), 0,86 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,760 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H39N3O3 [M+H]+ 454,4, encontrado 454,1 [M+H]+. Exemplo 90. Síntese de 165.
[00645] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00646] Composto 165 (15,6 mg): 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,44-5,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,66 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,18-2,28 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,02 (br. s., 1H), 1,65-1,81 (m, 4H), 1,12-1,54 (m, 14H), 0,95-1,04 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,73 ppm (s, 3H). LCMS: Rt = 3,012 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C29H40ClN3O3 [M+H]+ 514,2, encontrado 514,1 [M+H]+. Exemplo 91. Síntese de 166.
[00647] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00648] Composto 166: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,28 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,87-4,71 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25- 1,01 (m, 31H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,263 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O3 [M+H]+ 429, encontrado 429. Exemplo 92. Síntese de 167.
[00649] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 86.
[00650] Composto 167: 1H-RNM (MeOD, 400 MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 5,11 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,27-1,06 (m, 27H), 1,00 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,166 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H39N3O3 [M+H-H2O]+ 424, encontrado 424. Exemplo 93. Síntese de 168.
[00651] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 86.
[00652] Composto 168: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,017,76 (m, 2H), 6,10 (br. s., 1H), 4,96 (br. s., 2H), 2,97 (br. s., 3H), 2,60 (br. s., 1H), 2,28-1,00 (m, 31H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 0,818 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O3 [M+H-H2O]+ 438, encontrado 438. Exemplo 94. Síntese de 169.
[00653] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 86.
[00654] Composto 169: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,80 7,72 (m, 1H), 5,05-4,81 (m, 1H), 3,12 (br. s., 3H), 2,712,53 (m, 1H), 2,26-0,99 (m, 28H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,194 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H43N3O3 [M+H-H2O]+ 452, encontrado 452. Exemplo 95. Síntese de 170.
[00655] O Composto 146 foi preparado como descrito no Exemplo 74. A uma solução de 146 (50 mg, 0,112 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado Pd-C (11,8 mg, 0,112 mmol) sob N2 a 25°C, e a reação foi agitada a 25°C por 3 h sob H2. Análise por TLC (PE:EA = 1:1) mostrou que a reação estava completa, e a mistura foi filtrada e concentrada para gerar um resíduo bruto que foi purificado por HPLC para gerar 170 (149 mg) como um sólido vermelho.
[00656] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,21 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,85-4,68 (m, 2H), 2,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,220,99 (m, 29H), 0,94 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,019 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O2 [M+H-H2O]+ 396, encontrado 396. Exemplo 96. Síntese de 171.
[00657] O Composto 170 foi preparado como descrito no Exemplo 96. A uma solução de 170 (140 mg, 0,338 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados DMAP (41,2 mg, 0,338 mmol), anidrido acético (69,0 mg, 0,676 mmol) e trietilamina (68,4 mg, 0,676 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 16 h, quando então LCMS mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi diluída com água (6 ml) e EtOAc (8 ml), e extraída com EtOAc (9 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com HCl aquoso (20 ml x 2, 4 M), NaCl aquoso saturado (20 ml x 2), seca sobre Na2SO4, e concentrada para gerar um resíduo que foi purificado por HPLC para gerar 171 (33 mg) como um sólido branco.
[00658] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,93 (br. s., 1H), 7,44 (br. s., 1H), 7,35 (br. s., 1H), 4,97-4,79 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,22-0,98 (m, 32H), 0,94 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,180 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H41N3O3 [M+H-H2O]+ 438, encontrado 438. Exemplo 97. Síntese de 172.
[00659] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00660] Composto 172: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,30 (br. s., 1H), 6,54 (s, 1H), 4,67-4,51 (m, 2H), 2,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-1,00 (m, 32H), 0,95 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). CMS Rt = 1,072 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95AB, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 98. Síntese de 173.
[00661] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00662] Composto 173: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,07 (br. s., 1H), 4,89-4,64 (m, 2H), 4,17 (td, J = 6,0, 12,0 Hz, 1H), 2,65-2,47 (m, 1H), 2,25-1,00 (m, 31H), 0,94 (s, 3H), 0,75-0,56 (m, 3H). LCMS Rt = 1,338 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H44N2O3 [M+H]+ 457, encontrado 457. Exemplo 99. Síntese de 174.
[00663] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00664] Composto 174: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,23 (br. s., 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 7,00 (br. s., 1H), 5,124,77 (m, 2H), 2,65 (br. s., 3H), 2,27- 1,01 (m, 28H), 0,990,87 (m, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 1,065 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 100. Síntese de 175.
[00665] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00666] Composto 175: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,37-5,10 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 2,74 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32-2,03 (m, 3H), 1,72-1,10 (m, 20H), 1,05-0,74 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,58 (s, 3H). LCMS Rt = 0,775 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O2 [M+H]+ 413, encontrado 413. Exemplo 101. Síntese de 176.
[00667] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00668] Composto 176: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,99-4,86 (m, 2H), 4,61 (s, 3H), 2,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,17-2,04 (m, 3H), 1,54-1,20 (m, 19H), 0,98-0,81 (m, 3H), 0,75 (s, 1H), 0,66 (s, 1H). LCMS Rt = 1,200 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O3 [M+H]+ 429, encontrado 429. Exemplo 102. Síntese de 177.
[00669] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 82.
[00670] Composto 177: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,01-4,85 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 4H), 1,41-1,21 (m, 2H), 0,98-0,82 (m, 2H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,172 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H39N3O3 [M+H]+ 442, encontrado 442. Exemplo 103. Síntese de 178.
[00671] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00672] Composto 178: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 4,87-5,05 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,012,08 (m, 2H), 1,66-1,77 (m, 4H), 1,14-1,55 (m, 14H), 0,941,04 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,827 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C27H39N3O3 [M+H]+ 454,3, encontrado 454,2 [M+H]+. Exemplo 104. Síntese de 179.
[00673] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00674] Composto 179: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,26-7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,78 (d, J = 19,6 Hz, 2H), 4,214,13 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,69 (d, J = 3,3 Hz, 5H), 1,59-1,49 (m, 4H), 1,49-1,35 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 11H), 1,25-1,12 (m, 4H), 1,02-0,91 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,046 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H46N2O4 [M+H]+ 487, encontrado 487. Exemplo 105. Síntese de 180, 181 e 182.
[00675] O Composto 180 foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00676] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,20-8,06 (m, 1H), 5,05-4,82 (m, 1H), 3,39 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,56-1,13 (m, 13H), 1,05-0,92 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,042 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H39N3O5 [M+H]+ 456, encontrado 456 ([M+H]+).
[00677] Síntese de 181. A uma solução de 180 (846 mg, 1,78 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C (300 mg) a 25°C. A mistura foi agitada sob um balão de H2 a 25°C por 3 horas, quando então LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com MeOH (5 ml x 2), e o filtrado combinado foi concentrado para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por HPLC para gerar 181 (9,4 mg) como um sólido branco.
[00678] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz) δ 7,20 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,85-4,69 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,91 (br. s., 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,061,98 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 4H), 1,59-1,56 (m, 1H), 1,541,50 (m, 2H), 1,49-1,33 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 7H), 1,030,93 (m, 1H), 0,87-0,78 (m, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 0,446 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H41N3O3 [M+H] = 444.
[00679] Síntese de 182. A uma solução de 181 (450 mg, 1,01 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foram adicionados trietilamina (204 mg, 2,02 mmol) e anidrido acético (206 mg, 2,02 mmol) a 25°C por 2 horas, quando então LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com CH2Cl2 (20 ml x 2). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, e a camada orgânica foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo que foi purificado por HPLC para gerar 182 (115 mg) como um sólido branco. 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz) δ 7,92-7,87 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 4,93-4,76 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,612,52 (m, 1H), 2,14 (s, 4H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 5H), 1,55-1,49 (m, 3H), 1,30 (s, 15H), 1,04-0,92 (m, 1H), 0,88-0,79 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 0,898 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H43N3O4 [M+H]+ 486, encontrado 486 [M+H]+). Exemplo 106. Síntese de 183 e 184.
[00680] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 67.
[00681] Composto 183: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,35 (s, 1H), 5,03-5,21 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,992,10 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 4H), 1,10-1,58 (m, 14H), 0,951,04 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 2,657 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C26H41N3O3 [M+H]+ 444,3, encontrado 444,1 [M+H]+.
[00682] Composto 184: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,49 (s, 1H), 5,46 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,80 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,67 (br. s., 1H), 2,33 (br. s., 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 16,6 Hz, 4H), 1,49 (d, J = 9,0 Hz, 13H), 0,93 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 0,76 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 0,70 (s, 3H), 0,58 (s, 3H). CMS Rt = 2,683 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C26H41N3O3 [M+H]+ 444,3, encontrado 444,1 [M+H]+. Exemplo 107. Síntese de 185.
[00683] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00684] Composto 185: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 5,38 (q, J = 18,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,13-2,26 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,67-1,82 (m, 4H), 1,13-1,56 (m, 14H), 0,97-1,06 (m, 1H), 0,84-0,91 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 3,150 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C29H40ClN3O3 [M+H]+ 514,1, encontrado 514,1 [M+H]+. Exemplo 108. Síntese de 186.
[00685] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00686] Composto 186: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 5,04-5,16 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,65 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,661,75 (m, 4H), 1,13-1,54 (m, 14H), 0,94-1,03 (m, 1H), 0,820,90 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 3,269 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C30H41ClN2O3 [M+H]+ 513,3, encontrado 513,0 [M+H]+. Exemplo 109. Síntese de 187.
[00687] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00688] Composto 187: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,43 (s, 1H), 5,15 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,15-2,23 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 2H), 1,63-1,76 (m, 4H), 1,09-1,56 (m, 14H), 0,94-1,03 (m, 1H), 0,81-0,87 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,70 ppm (s, 3H). LCMS: Rt = 2,873 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C26H41N3O3 [M+H]+ 444,3, encontrado 444,2 [M+H]+. Exemplo 110. Síntese de 188.
[00689] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00690] Composto 188: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,30 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,55-4,67 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,661,75 (m, 4H), 1,14-1,58 (m, 14H), 0,94-1,04 (m, 1H), 0,810,88 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,194 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O3 [M+H]+ 443,3, encontrado 443,2 [M+H]+. Exemplo 111. Síntese de 189.
[00691] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00692] Composto 189: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,96-4,82 (m, 1H), 4,61 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,01 (m, 4H), 1,71-1,22 (m, 22H), 0,99-0,84 (m, 2H), 0,75 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 0,818 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O4 [M+Na]+ 481, encontrado 481. Exemplo 112. Síntese de 190.
[00693] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00694] Composto 190: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,54 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,96-4,82 (m, 1H), 4,61 (s, 3H), 2,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,07-1,71 (m, 8H), 1,57-1,11 (m, 23H), 0,95 (s, 1H), 0,66 (s, 1H). LCMS Rt = 0,823 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N2O3 [M+H]+ 429, encontrado 429. Exemplo 113. Síntese de 191 e 192.
[00695] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 67.
[00696] Composto 191: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,90 (s, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 5,28-5,12 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,81-1,67 (m, 4H), 1,57 (br. s., 2H), 1,50-1,36 (m, 4H), 1,35-1,17 (m, 8H), 1,05-0,96 (m, 1H), 0,910,84 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,217 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C30H41ClN2O3 [M+H]+ 513, encontrado 513. Exemplo 114. Síntese de 193 e 194.
[00697] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 67.
[00698] Composto 193: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 5,20-5,03 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,84-1,67 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,57-1,15 (m, 13H), 1,08-0,94 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 1H), 0,79 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 0,999 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H40N4O3 [M+H]+ 445, encontrado 445.
[00699] Composto 194: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 5,45-5,29 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,29-2,18 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,58-1,14 (m, 14H), 1,06-0,94 (m, 1H), 0,92-0,82 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,72 (s, 3H) LCMS: Rt = 1,056 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H40N4O3 [M+H]+ 445, encontrado 445. Exemplo 115. Síntese de 195.
[00700] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00701] Composto 195: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,24 (S, 1H), 6,95 (br. s., 1H), 5,05-4,73 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,20 (s, 2H), 2,68 (br. s., 3h), 2,20 (br. s., 1H), 1,96 (br. s., 1H), 1,90-1,63 (m, 6H), 1,59-1,16 (m, 14H), 1,06 0,95 (m, 1H), 0,93-0,82 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 0,681 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H42N2O3 [M+H]+ 443, encontrado 443. Exemplo 116. Síntese de 196.
[00702] Síntese de A64. À solução de A63 em dioxano seco (1.000 ml) sob N2 foi adicionado metóxido de sódio (74,0 g, 1,37 mol). A mistura foi agitada a 110°C por 16 horas, quando então análise por TLC (PE:EA = 1:1) indicou que a reação estava completa. O solvente foi reduzido a 1/3 do volume e a mistura foi acidificada com 2 M de HCl até pH = 5-6, extraída com DCM (1000 ml x 2), lavada com bicarbonato de sódio aquoso (1.000 ml) e salmoura (1.000 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE:EA:MeOH = 3:1:0,1) para gerar A64 (20 g) como um sólido branco.
[00703] Síntese de A65-1 e A65-2. Li (4,62 g, 660 mmol) foi adicionado a amônio líquido (1.500 ml, preparado em 13-601 ao longo de 30 min) a -70°C em pequenas porções, e a mistura foi agitada a -70°C por 10 min até que todo o Li estivesse dissolvido. Uma solução de A64 (20 g, 66,1 mmol) e terc- BuOH (14,6 g, 198 mmol) em 200 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada gota a gota e agitada por 90 min até que a mistura de reação ficasse amarelo clara, quando então análise por TLC (PE:EA = 1:1, PMA) indicou que a reação estava completa. Cloreto de amônio (40 g) foi adicionado e amônia em excesso foi deixada evaporar. O resíduo foi extraído com 0,5 N HCl (1000 ml) e diclorometano (1000 ml x 2), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaHCO3, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar uma mistura de A65-1 e A65-2 (18 g, impuros), que foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00704] Síntese de A66. A uma solução de A65-1 e A65- 2 (18 g, 59,1 mmol) em 300 ml de diclorometano anidro foram adicionados PCC (25,3 g, 118 mmol) e sílica gel (25,3 g). Após agitação a 15°C por 2 h, análise por TLC (PE: EA = 1:1, PMA) mostrou que a reação estava completa. A solução resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila = 5:1 a 2:1) em A66 (7,5 g, 42,1%) como um sólido branco.
[00705] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 3H), 2,35-2,20 (m, 4H), 2,15-1,85 (m, 6H), 1,75-1,15 (m, 9H), 0,84 (s, 3H).
[00706] Síntese de A67. A uma solução de A66 (5 g, 16,5 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado MeMgBr (16,5 ml, 49,5 mmol, 3 M em éter) a -70°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 30 minutos, quando então TLC (PE: EA = 1:1, PMA) indicou que a reação estava completa. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, e concentradas para gerar 5 g de A67.
[00707] Síntese de A68. A uma lama de bromo(etil)trifenilfosforano (29,1 g, 78,4 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (8,78 g, 78,4 mmol) em THF (30 ml) sob N2. Após adição, a mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos, quando então A67 (5 g, 15,7 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado. A mistura de reação final foi agitada a 60°C por 2 horas até que TLC (PE:EA = 1:1, PMA) indicasse que a reação estava completa. A mistura foi diluída com solução saturada de NH4Cl (100 ml) e depois extraída com EtOAc (50 ml x 2), e depois a fase orgânica combinada foi seca, filtrada, concentrada e purificada por Combiflash (PE:EA = 100%-80%) para gerar A68 (2,2 g) como um sólido branco.
[00708] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 5,18-5,14 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,80-1,10 (m, 20H), 0,82 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
[00709] Síntese de A69. A uma solução de A68 (2,2 g, 6,65 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de BH3-Me2S (6,65 ml, 66,5 mmol, 10 M em THF) a 0°C. A solução foi agitada a 15°C por 3 h, quando então TLC (PE/EtOAc = 1/1) indicou que a reação estava completa. Após resfriamento até 0°C, uma solução de NaOH (39,9 ml, 2 M) foi adicionada muito lentamente, seguida por adição de H2O2 (15 g, 133 mmol, 30% em água). A mistura de reação foi resfriada até 10°C e agitada por 2 h. A mistura foi então diluída com Na2S2O3 aquoso saturado (500 ml) até que a solução de reação ficasse transparente, e depois extraída com EtOAc (50 ml x 3). A solução orgânica combinada foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (100 ml x 2), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para gerar o produto bruto A69 (2,0 g) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00710] Síntese de A70. A uma solução de A69 (2,0 g, 5,73 mmol) em 50 ml de diclorometano anidro foram adicionados PCC (2,45 g, 11,3 mmol) e sílica gel (2,45 g). Após agitação a 15°C por 2 h, TLC (PE:EA = 1:1, PMA) indicou consumo completo do material de partida. A solução resultante foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (PE:EA = 5:1 a 2:1) para gerar A70 (1,0 g, 51,2%) como um sólido branco.
[00711] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 2,80-2,60 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,85-1,10 (m, 20H), 0,96 (s, 3H), 0,57 (s, 3H).
[00712] Síntese de A71. A uma solução de A70 (1,0 g, 2,88 mmol) em MeOH (20 ml) foram adicionados HBr (11,6 mg, 0,144 mmol) e Br2 (552 mg, 3,45 mmol). A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 horas, quando então LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura foi diluída com solução saturada de NaHCO3 (10 ml) para formar um precipitado branco, que foi filtrado para gerar A71 (1,2 g, 98,3%).
[00713] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 3,83 (s, 2H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,95-1,05 (m, 20H), 0,96 (s, 3H), 0,56 (s, 3H).
[00714] Síntese de 196. A uma solução de A71 (0,1 g, 0,235 mmol) em acetona (2 ml) foram adicionados K2CO3 (63,9 mg, 0,47 mmol) e 1H-pirazol-4-carbonitrila (43,7 mg, 0,47 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas, quando então LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparativa para gerar 196.
[00715] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 7,84-7,81 (m, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,79 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,95-1,10 (m, 20H), 0,96 (s, 3H), 0,63 (s, 3H). LCMS Rt = 1,205 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H36N3O3 [M+H]+ 437, encontrado 420[M- 18]+. Exemplo 117. Síntese de 197 e 198.
[00716] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 116.
[00717] Composto 197: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,77 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,24-5,08 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,58-2,45 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,95-1,15 (m, 20H), 0,97 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,142 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C24H36N3O3 [M+H]+ 414, encontrado 414.
[00718] Composto 198: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,68 (s, 2H), 5,23-5,13 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,61-2,40 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,95-1,15 (m, 20H), 0,96 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,180 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C24H36N3O3 [M+H]+ 420, encontrado 420. Exemplo 118. Síntese de 199.
[00719] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00720] Composto 199: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10-5,26 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13-3,25 (m, 2H), 2,59-2,71 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,02 (br. s., 1H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,06-1,55 (m, 14H), 0,93-1,03 (m, 1H), 0,82-0,89 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 3,190 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C30H44O3 [M+H]+ 513,11, encontrado 513,1 [M+H]+. Exemplo 119. Síntese de 200.
[00721] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 67.
[00722] Síntese de A72: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,00 (s, 1H), 6,33-6,41 (m, 1H), 4,52-4,64 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 3H), 3,06-3,25 (m, 3H), 2,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,13-2,25 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,90-1,96 (m, 1H), 1,64-1,75 (m, 4H), 1,15-1,50 (m, 13H), 0,93-1,01 (m, 1H), 0,81-0,89 (m, 1H), 0,73-0,79 (m, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS S Rt = 1,942 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C26H39FN2O3 [M + H]+ 447, encontrado 447.
[00723] A purificação do Composto 200 foi realizada por SFC.
[00724] Composto 200: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,00 (s, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52-4,66 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,11-2,25 (m, 2H), 2,01 (s, 1H), 1,93 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,63-1,77 (m, 4H), 1,10-1,54 (m, 13H), 0,97 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 0,81-0,88 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,949 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C26H39FN2O3 [M + H]+ 447, encontrado 447. Exemplo 120. Síntese de 202.
[00725] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 67.
[00726] Composto 202: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 0,66 (s, 3 H), 0,75 (s, 3 H), 0,78-1,03 (m, 3 H), 1,55 (s, 27 H), 2,00 (s, 1 H), 2,04 (br. s., 1 H), 2,03-2,03 (m, 1 H), 2,132,23 (m, 1 H), 2,57 (t, J = 8,78 Hz, 1 H), 3,18 (s, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 4,82 (s, 1 H), 4,87-4,94 (m, 1 H), 7,38-7,43 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H). LCMS Rt = 1,283 min em cromatografia de 2,0 min, MS/ESI calculado para C24H36N2O2 encontrado 463. Exemplo 121. Síntese de 203.
[00727] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00728] Composto 203: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,00 (s, 1 H), 6,37 (dd, J = 8,16, 1,63 Hz, 1 H), 4,48-4,68 (m, 2 H), 2,56 (t, J = 8,78 Hz, 1 H), 2,13-2,30 (m, 1 H), 1,891,98 (m, 1 H), 1,63-1,81 (m, 4 H), 1,10-1,61 (m, 18 H), 0,891,03 (m, 1 H), 0,71-0,86 (m, 4 H), 0,65 (s, 3 H). LCMS/MS calculado para C25H37FN2O2 [M+H]+ 417; encontrado: 417. Exemplo 122. Síntese de 204.
[00729] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00730] Composto 204: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,01-4,82 (m, 2H), 4,29 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,06 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 3H), 1,53-1,38 (m, 8H), 1,37-1,31 (m, 4H), 1,301,20 (m, 8H), 1,18-1,00 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,088 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H42N2O4 [M+H]+ 471, encontrado 471. Exemplo 123. Síntese de 205 e 206.
[00731] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00732] Composto 205: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 5,175,04 (m, 2H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,76-1,24 (m, 23H), 0,84-0,83 (m, 2H), 0,76 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,241 min em cromatografia de 2,0 min, MS/ESI calculado para C24H38N4O2 [M+H]+ 415, encontrado 415.
[00733] Composto 206: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 5,40- 5,31 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,08-2,06 (m, 2H), 1,76-1,24 (m, 23H), 0,84-0,83 (m, 2H), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,290 min em cromatografia de 2,0 min, MS/ESI calculado para C24H38N4O2 [M+H]+ 415, encontrado 415. Exemplo 124. Síntese de 207 e 208.
[00734] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00735] Composto 207: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,69 (s, 2H), 5,30-5,17 (m, 2H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,26- 1,01 (m, 31H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 0,904 min em cromatografia de 1,5 min, ESI calculado para C24H37N3O2 [M+H- H2O]+ 382, encontrado 382.
[00736] Composto 208: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,78 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,32-5,24 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,28-1,03 (m, 32H), 0,96 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 0,864 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C24H37N3O2 [M+H]+ 400, encontrado 400. Exemplo 125. Síntese de 209 e 210.
[00737] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00738] Composto 209: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,10 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,342 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C27H41N3O4 [M+Na]+ 494, encontrado 494.
[00739] Composto 210: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,17 (s, 1H), 5,32-5,12 (m, 2H), 4,44 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,692,60 (m, 1H), 2,29-1,02 (m, 33H), 0,96 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,278 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H41N3O4 [M+H-H2O]+ 454, encontrado 454. Exemplo 126. Síntese de 211.
[00740] O Composto 209 foi preparado de acordo com o Exemplo 127. A uma solução de 209 (3,9 g, 8,26 mmol) em EtOH (50 ml) e H2O (12 ml) foi adicionado LiOH (989 mg, 41,3 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 1 h, quando então LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura de reação foi concentrada para fornecer um resíduo, que foi então extraído com EtOAc (100 ml x 2) e água (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas para gerar produto bruto, que foi lavado com MeOH (100 ml) para gerar 211 (2,9 g, 79,2%) como um sólido branco.
[00741] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,25-1,00 (m, 25H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 0,874 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H37N3O4 [M+Na]+ 446, encontrado 446. Exemplo 127. Síntese de 212.
[00742] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 126.
[00743] Composto 212: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,58 (s, 1H), 5,60-5,53 (m, 1H), 5,41-5,34 (m, 1H), 4,27 (brs., 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,20-1,00 (m, 26H), 0,92 (s, 3H), 0,59 (s, 3H). LCMS Rt = 0,837 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H37N3O4 [M+H-H2O]+ 425, encontrado 425. Exemplo 128. Síntese de 213.
[00744] O Composto 212 foi preparado de acordo com o Exemplo 127. A uma solução de 212 (500 mg, 1,12 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados HATU (638 mg, 1,68 mmol) e Et3N (226 mg, 2,24 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 1 h, hidrato de amônia (0,5 ml, 2,24 mmol) foi adicionado à solução a 25°C e a reação foi agitada a 25°C por 2 h, quando então LCMS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada e concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC para gerar 213 (100 mg) como um sólido branco.
[00745] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,04 (br. s., 1H), 5,51 (br. s., 1H), 5,28-5,12 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 1H), 1,76-0,75 (m, 29H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 0,827 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H38N4O3 [M+Na]+ 465, encontrado 465. Exemplo 129. Síntese de 214.
[00746] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00747] Composto 214: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,13 (s, 1H), 6,58 (br. s., 1H), 5,51 (br. s., 1H), 5,31-5,17 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,30-1,03 (m, 26H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,189 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H38N4O3 [M+Na]+ 465, encontrado 465. Exemplo 130. Síntese de 215.
[00748] O Composto 213 foi preparado de acordo com o Exemplo 128. A uma solução de 213 (50 mg, 0,112 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados piridina (70,8 mg, 0,896 mmol) e anidrido trifluoracético (141 mg, 0,672 mmol) a 25°C sob N2. A reação foi agitada a 25°C por 16 h, quando então LCMS mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado para gerar 215 (8 mg) como um sólido branco.
[00749] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 5,35-5,13 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,32-1,06 (m, 26H), 0,97 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,073 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C25H36N4O2 [M+H-H2O]+ 407, encontrado 407. Exemplo 131. Síntese de 216.
[00750] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 130.
[00751] Composto 216: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,02 (s, 1H), 5,34-5,24 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,32-1,07 (m, 25H), 0,98 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,532 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H36N4O2 [M+H- H2O]+ 407, encontrado 407. Exemplo 132. Síntese de 217 e 218.
[00752] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00753] Composto 217: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,66 (s, 1H), 5,23-5,14 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,26-1,01 (m, 27H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,165 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O3 [M+Na]+ 452, encontrado 452.
[00754] Composto 218: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,62 (s, 1H), 5,30-5,05 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,64-2,62 (m, 1H), 2,33-1,00 (m, 27H), 0,95 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,138 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O3 [M+H]+ 430, encontrado 430. Exemplo 133. Síntese de 219 e 220.
[00755] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00756] Composto 219: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,38-5,12 (m, 2H), 2,67 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,07 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 4H), 1,62-1,10 (m, 35H), 1,05-0,90 (m, 1H), 0,89-0,79 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,135 min em cromatografia de 4 min, 30-90AB, MS/ESI calculado para C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. 19F-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ -85,326.
[00757] Composto 220: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,29-5,15 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,26-2,08 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,63-1,12 (m, 21H), 0,97 (dq, J = 5,5, 12,0 Hz, 1H), 0,89-0,79 (m, 1H), 0,77 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 2,631 min em cromatografia de 4 min, MS/ESI calculado para C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. 19F-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ -84,137. Exemplo 134. Síntese de 221 e 222.
[00758] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 67.
[00759] Composto 221: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,95 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 5,38-5,19 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,70 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,302,11 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 4H), 1,561,14 (m, 14H), 1,08-0,84 (m, 2H), 0,79 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,928 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H40FN3O3 [M+H]+ 498, encontrado 498.
[00760] Composto 222: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,37 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,33-5,17 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 2,70 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,28-1,99 (m, 3H), 1,83-1,65 (m, 4H), 1,59-1,15 (m, 14H), 1,08-0,83 (m, 2H), 0,79 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,950 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H40FN3O3 [M+H]+ 498, encontrado 498. Exemplo 135. Síntese de 223.
[00761] A uma solução de A72 (20 mg, 0,048 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados 4-(dimetilamino)piridina (6,47 mg, 0,053 mmol) e anidrido acético (7,38 mg, 0,072 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 h, quando então LCMS indicou que a reação estava completa. A reação foi extinta por água (5 ml) e extraída com DCM (10 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por HPLC para gerar 223 (3 mg) como um sólido branco.
[00762] 1H-RNM (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,78 (br. s., 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,01 (m, 26H), 0,95 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,209 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C26H40N4O3 [M+Na]+ 479, encontrado 479. Exemplo 134. Síntese de 224.
[00763] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00764] Composto 224: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,10 (s, 1H), 7,01 (br. s., 1H), 5,28-5,15 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,27-0,99 (m, 26H), 0,96 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 0,891 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H44N4O4 [M+Na]+ 523, encontrado 523. Exemplo 135. Síntese de 225.
[00765] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00766] Composto 225: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,12 (s, 1H), 5,30-5,15 (m, 2H), 4,06-3,56 (m, 4H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,25- 1,01 (m, 30H), 0,95 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,263 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H44N4O3 [M+Na]+ 519, encontrado 519. Exemplo 136. Síntese de 226 e 227.
[00767] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00768] Composto 226: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,64 (s, 1H), 5,25-5,11 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,79-1,10 (m, 23H), 1,05-0,90 (m, 1H), 0,85-0,78 (m, 1H), 0,75 (s, 3H), 0,68 (s, 3H). LCMS Rt = 1,211 min em cromatografia de 2,0 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O3 [M+H]+ 430, encontrado 430.
[00769] Composto 227: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,63 (s, 1H), 5,31-5,04 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,88-1,13 (m, 30H), 1,04-0,90 (m, 1H), 0,89-0,78 (m, 1H), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H). LCMS Rt = 1,167 min em cromatografia de 2,0 min, MS/ESI calculado para C25H39N3O3 [M+H]+ 430, encontrado 430. Exemplo 137. Síntese de 228.
[00770] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00771] Composto 225: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,40-8,35 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,66-5,34 (m, 2H), 4,27 (s, 1H), 2,81-2,70 (m, 4H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,93-1,58 (m, 5H), 1,54-1,31 (m, 7H), 1,29-1,08 (m, 10H), 1,08-0,95 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,60 (s, 3H). LCMS Rt = 0,922 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C26H40N4O3 [M+Na]+ 479, encontrado 479. Exemplo 138. Síntese de 229.
[00772] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00773] Composto 229: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,50- 8,40 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,62-5,36 (m, 2H), 3,22- 3,22 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,77-2,73 (m, 1H), 2,05- 2,02 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,71-1,69 (m, 1H), 1,69- 1,61 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 7H), 1,26-0,98 (m, 15H), 0,91 (s, 3H), 0,59 (s, 3H). LCMS Rt = 1,123 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C27H42N4O3 [M+Na]+ 493, encontrado 493. Exemplo 139. Síntese de 230.
[00774] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00775] Composto 230: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,64-5,35 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,91-1,61 (m, 5H), 1,57-1,31 (m, 10H), 1,26-0,95 (m, 11H), 0,91 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,59 (s, 3H). LCMS Rt = 1,186 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H44N4O3 [M+Na]+ 507, encontrado 507. Exemplo 140. Síntese de 231.
[00776] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00777] Composto 231: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 5,59 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,10-0,95 (m, 26H), 0,91 (s, 3H), 0,75-0,47 (m, 6H). LCMS Rt = 1,337 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H42N4O3 [M+Na]+ 505, encontrado 505. Exemplo 141. Síntese de 232.
[00778] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 128.
[00779] Composto 232: 1H-RNM (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,38 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15-7,09 (m, 1H), 5,68 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,12-1,11 (m, 25H), 0,92 (s, 3H), 0,62 (s, 3H). LCMS Rt = 1,474 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C31H42N4O3 [M+Na]+ 541, encontrado 541. Exemplo 142. Síntese de 233 e 234.
[00780] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00781] Composto 233: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 6,906,85 (m, 1H), 6,81 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,43-5,31 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,77-1,53 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 18H), 1,17-0,85 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 0,974 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado 486.
[00782] Composto 234: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 5,56-5,46 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59-2,12 (m, 2H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,47-1,24 (m, 18H), 1,21-0,84 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). LCMS Rt = 1,011 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H37F2N3O2 [M+H]+ 486, encontrado 468. Exemplo 143. Síntese de 235 e 236.
[00783] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00784] Composto 236: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 5,37-5,24 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,24-2,11 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 7H), 1,50-1,20 (m, 16H), 0,99-0,83 (m, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,336 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H38N4O2 [M+H]+ 451, encontrado 451. Exemplo 144. Síntese de 237 e 238.
[00785] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00786] Composto 237: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,93 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 5,22-5,10 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 7H), 1,37-1,20 (m, 16H), 0,81-0,78 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,389 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467.
[00787] Composto 238: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,00 (s, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,13-5,03 (m, 2H), 2,64 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 8H), 1,37-1,22 (m, 16H), 1,20-0,82 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,436 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467. Exemplo 145. Síntese de 239 e 240.
[00788] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00789] Composto 239: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,99 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,18-5,08 (m, 2H), 2,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 8H), 1,37-1,21 (m, 16H), 1,18-0,82 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 0,963 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467.
[00790] Composto 240: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,89 (s, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,24-5,12 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,12-2,17 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 4H), 1,47-1,23 (m, 18H), 1,20-0,82 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 0,986 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H39FN2O2 [M+H]+ 467, encontrado 467. Exemplo 147. Síntese de 242.
[00791] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00792] Composto 242: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 5,37-5,20 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,26-2,17 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 7H), 1,37-1,20 (m, 16H), 0,86-0,83 (m, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). LCMS Rt = 1,257 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C27H38N4O2 [M+H]+ 451, encontrado 451. Exemplo 148. Síntese de 244, 245 e 246.
[00793] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00794] Composto 244: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 5,46-5,35 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14-2,15 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 8H), 1,41-1,24(m, 15H), 1,21-0,84(m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,373 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00795] Composto 245: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,058,01 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,43-5,31 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,12-2,11 (m, 2H), 1,76-1,52 (m, 6H), 1,41-1,25 (m, 16H), 1,21-0,84(m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 1,392 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468.
[00796] Composto 246: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,877,84 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,20 (t, J = 2 Hz, 1H), 5,54-5,44 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 6H), 1,46-1,24 (m, 16H), 1,20-0,82 (m, 2H), 0,77 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,999 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C28H38FN3O2 [M+H]+ 468, encontrado 468. Exemplo 149. Síntese de 247, 248 e 249.
[00797] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00798] Composto 247: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,43-5,30 (m, 2H), 2,69 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,41-1,21 (m, 17H), 0,85-0,83 (m, 4H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). LCMS Rt = 1,002 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2S [M+H]+ 496, encontrado 496.
[00799] Composto 248: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,17-2,13 (m, 2H), 1,78-1,52 (m, 6H), 1,41-1,21 (m, 16H), 0,85-0,83 (m, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). LCMS Rt = 0,970 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2S [M+H]+ 496, encontrado 496.
[00800] Composto 249: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,51-5,41 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52-2,11 (m, 2H), 1,74-1,51 (m, 5H), 1,40-1,23 (m, 17H), 1,20-0,81 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,73 (s, 3H). LCMS Rt = 0,959 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H41N3O2S [M+H]+ 496, encontrado 496. Exemplo 150. Síntese de 250 e 251.
[00801] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00802] Composto 250: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 5,24-5,11 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,202,12 (m, 2H), 1,76-1,51 (m, 4H), 1,28-1,21 (m, 20H), 1,180,82 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). LCMS Rt = 0,993 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483.
[00803] Composto 251: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 8,00 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 22H), 1,18-0,83 (m, 3H), 0,77 (s, 3H), 0,71 (s, 3H) LCMS Rt = 1,019 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483. Exemplo 151. Síntese de 252 e 253.
[00804] Os compostos do título foram preparados de acordo com o Exemplo 47, etapa 7.
[00805] Composto 252: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,88 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 5,305,12 (m, 2H), 2,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 4H), 1,37-1,21 (m, 19H), 1,18-0,98 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,016 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483.
[00806] Composto 253: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,98 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,17-5,07 (m, 2H), 2,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,37-1,21 (m, 21H), 1,180,82 (m, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). LCMS Rt = 1,013 min em cromatografia de 1,5 min, MS/ESI calculado para C29H39ClN2O2 [M+H]+ 483, encontrado 483. Exemplo 152. Síntese de 254.
[00807] Síntese de A24. Uma mistura de A23 (40 g, 127 mmol) e Pd/C (4 g) em acetato de etila (200 ml) e THF (200 ml) foi agitada a 25°C sob H (103,42 kPa) por 4 horas, quando então análise por TLC (PE:EA = 5:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada, e a torta filtrada foi lavada com acetato de etila (40 ml x 5). A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para gerar A24 (41 g, bruto) como um sólido branco.
[00808] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 2,69 (t, J = 14,1 Hz, 1H), 2,61-2,48 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 1H), 2,24-1,96 (m, 8H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,75-1,07 (m, 15H), 1,03 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
[00809] Síntese de A25. A uma solução de 2,6-di-terc- butil-4-metilfenol (170 g, 774 mmol) em tolueno (150 ml) foi adicionado trimetilalumínio (193 ml, 387 mmol, 2,0 M em tolueno) gota a gota a 25°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora, e depois A24 (41 g, 129 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado a -78°C e agitado por uma hora. Brometo de metilmagnésio (129 ml, 387 mmol, 3,0 M em éter dietílico) foi então adicionado, e a mistura de reação foi agitada a -78°C por 4 horas, quando então análise por TLC (PE: EA =2:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (20 ml), extraída com NH4Cl aquoso saturado em acetato de etila (150 ml x 2), e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, concentrada, e purificada por cromatografia em sílica gel (PE/EtOAc = 7/1) para gerar produto desejado A25 (36 g, impuro) como um sólido amarelo claro.
[00810] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 2,58-2,46 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,06-1,79 (m, 3H), 1,78-0,99 (m, 25H), 0,94 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
[00811] Síntese de A73. Bromo líquido (5,76 g, 36,0 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução aquosa de hidróxido de sódio vigorosamente agitada (48,0 ml, 3 M, 144 mmol) a 0°C. Quando todo o bromo estava dissolvido, a mistura foi diluída com dioxano gelado (10 ml) e foi adicionada lentamente uma solução agitada de A25 (4 g, 12,0 mmol) em dioxano (15 ml) e água (10 ml). A solução homogênea amarela ficou incolor lentamente e um precipitado branco foi formado, e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. O reagente oxidante restante foi extinto por Na2S2O3 aquoso (30 ml) e a mistura foi então aquecida a 80°C até que o material sólido fosse dissolvido. A acidificação da solução com cloridrato ácido (3 N) gerou um precipitado branco. O sólido foi filtrado e lavado com água (100 ml x 3) para gerar um sólido branco, que foi seco sob vácuo para gerar A73 (4,01 g, 100%) como um sólido branco.
[00812] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 11,90 (br. s., 1H), 4,24 (s, 1H), 2,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,01-1,54 (m, 8H), 1,50-1,28 (m, 6H), 1,26-0,92 (m, 13H), 0,91 (s, 3H), 0,61 (s, 3H).
[00813] Síntese de A74. A uma suspensão de A73 (4,01 g, 11,9 mmol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,64 g, 47,6 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado HATU (9,04 g, 23,8 mmol) a 25°C. DIPEA (15,3 g, 119 mmol) foi adicionado à mistura resultante. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas, quando então análise por TLC (PE:EA = 2:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi diluída com H2O (500 ml) e um precipitado na mistura foi formado e subseqüentemente filtrado, lavado com água (40 ml x 3), e seco sob vácuo para gerar A74 (4,31 g, 95,9%) como um sólido amarelo claro.
[00814] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 11,90 (br. s., 1H), 4,24 (s, 1H), 2,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,01-1,54 (m, 8H), 1,50-1,28 (m, 6H), 1,26-0,92 (m, 13H), 0,91 (s, 3H), 0,61 (s, 3H).
[00815] Síntese de 254. A uma solução de A74 (100 mg, 264 μmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionado cloreto de (2- fluorbenzil)magnésio (5,26 ml, 0,5 M, 2,63 mmol) a 25°C, e a mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas, quando então LCMS mostrou que o material de partida havia sido consumido completamente. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado (1 ml) e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa (HCl 0,05%- ACN) para gerar 254 (22,5 mg, 20,0%) como um sólido branco.
[00816] 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 3,80-3,60 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,81-2,48 (m, 4H), 2,18-1,83 (m, 2H), 1,79-1,13 (m, 22H), 1,11-0,77 (m, 7H), 0,75-0,58 (m, 3H). LCMS Rt = 1,383 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H39FO2 [M+H]+ 427, encontrado 409,3 ([M- H2O+H]+). Exemplo 153. Síntese de 255.
[00817] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 152, etapa 4.
[00818] Composto 255: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,69-3,56 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,22-1,72 (m, 5H), 1,65 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 1,59-1,58 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, 8H), 1,35-1,04 (m, 11H), 0,97 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 1,224 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C29H42O3 [M-18+H]+ 421, encontrado 421. Exemplo 154. Síntese de 256.
[00819] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 152, etapa 4.
[00820] Composto 256: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,387,31 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 3,763,63 (m, 2H), 2,67 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25-2,02 (m, 2H), 1,97 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 1,92-1,72 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 3H), 1,55-1,39 (m, 9H), 1,36-1,26 (m, 5H), 1,25-1,18 (m, 3H), 1,16-1,02 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,67 (s, 3H). LCMS Rt = 1,240 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28H40O2 [M-18+H]+ 391, encontrado 391. Exemplo 156. Síntese de 258.
[00821] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 155, etapa 8.
[00822] Composto 258: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,25- 7,00 (m, 4H), 3,78-3,64 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,242,05 (m, 2H), 1,74-1,11 (m, 22H), 1,01-0,89 (m, 1H), 0,76 (s, 4H), 0,66 (s, 3H). LCMS 1,484 min em cromatografia de 2 min, MS/ESI calculado para C28F40FO2 [M+H]+ 427, encontrado 409 [M-18]+. Exemplo 157. Síntese de 259.
[00823] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, etapa 4.
[00824] Composto 259: 1H-RNM (CDCl3, 400 MHz): δ 7,01 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 4,55-4,66 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 3H), 1,75 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,41-1,55 (m, 9H), 1,22-1,29 (m, 8H), 1,03-1,19 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). LCMS Rt = 2,747 min em cromatografia de 4,0 min, MS/ESI calculado para C25H37FN2O2 [M+H]+ 417,28, encontrado 417,0 ([M+H]+. Exemplo 158. Síntese de 260.
[00825] A uma solução de composto 211 (50 mg, 112 μmol) em DCM (2 ml) foram adicionados DIEA (36,1 mg, 280 μmol) e HATU (85,1 mg, 224 μmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. N-metilpropan-1-amina (16,3 mg, 224 μmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi purificado por separação por HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 250 x 21,2 mm x 4 μm, gradiente: 50-80%, condição: (HCl 0,05%-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar 260 (16 mg) como um sólido branco.
[00826] 1H-RNM (260): (400 MHz, CDCl3) δ 8,04-8,03 (m, 1H), 5,27-5,17 (m, 2H), 3,65-3,48 (m, 2H), 3,29-3,09 (m, 3H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,21-2,20 (m, 1H), 2,06-2,05 (m, 3H), 1,95-1,67 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 5H), 1,57-1,45 (m, 8H), 1,42-1,27 (m, 9H), 1,23-1,05 (m, 2H), 0,96-0,87 (m, 4H), 0,85-0,83 (m, 2H), 0,69 (s, 3H). LCMS tR = 1,238 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS/ESI calculado para C29H46N4O3 [M+Na]+ 521, encontrado 521. Exemplo 159. Síntese de 261.
[00827] A uma solução de composto 211 (50 mg, 112 μmol) em DCM (2 ml) foram adicionados DIEA (36,1 mg, 280 μmol) e HATU (85,1 mg, 224 μmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. N-metilpropan-2-amina (16,3 mg, 224 μmol) foi adicionada na mistura a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi derramada em água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, que foi purificado por separação por HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 250 x 21,2 mm 4 μm, gradiente: 5080%, condição: (HCl 0,05%-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar 261 (16,4 mg) como um sólido branco.
[00828] 1H-RNM (261): (400 MHz, CDCl3) δ 8,03-7,98 (m, 1H), 5,27-5,21 (m, 2H), 4,98-4,68 (m, 1H), 3,11-2,95 (m, 3H), 2,61-2,59 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 3H), 1,52-1,47 (m, 9H), 1,43-1,07 (m, 16H), 0,96 (s, 3H), 0,69 (s, 3H). LCMS Rt = 1,213 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS/ESI calculado para C29H46N4O3 [M+Na]+ 521, encontrado 521. Exemplo 160. Síntese de 262.
[00829] A uma solução de composto 211 (50 mg, 0,112 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados HATU (85,1 mg, 0,224 mmol) e trietilamina (22,6 mg, 0,224 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 1 h. 2-Metilpropan-2-amina (16,3 mg, 0,224 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 h. LCMS mostrou que a MS desejada foi encontrada. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuum para gerar produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 25 x 10 μm, gradiente: 52-77% B (A = HCl 0,05%-ACN, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min) para gerar 262 (14 mg, 25%) como um sólido branco.
[00830] 1H-RNM (262): (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,63-5,36 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 2,782,73 (m, 1H), 2,14-1,00 (m, 34H), 0,92 (s, 3H), 0,60 (m, 3H). LCMS tR = 1,472 min em cromatografia de 2 min, 10-80AB, MS/ESI calculado para C29H46N4O3 [M-H2O+H]+ 481, encontrado 481. Exemplo 161. Síntese de 263.
[00831] A uma solução de composto 211 (50 mg, 0,112 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados diisopropiletilamina (43,4 mg, 0,336 mmol) e HATU (85,1 mg, 0,224 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. Cloridrato de azetidina (26,1 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e agitado por 16 h. LCMS mostrou que a MS desejada era observada. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuum para gerar produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 μm, gradiente: 0-68% B (A = água (HCl 0,05%)-ACN, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min) para gerar o produto (4 mg) como um sólido branco.
[00832] 1H-RNM (263): (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 5,26-5,15 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,23-4,19 (m, 2H), 2,57-2,37 (m, 1H), 2,36-1,06 (m, 28H), 0,95 (s, 3H), 0,68 (m, 3H). LCMS tR = 1,333 min em cromatografia de 2 min, 10- 80AB, MS/ESI calculado para C28H42N4O3 [M-H2O+H]+ 453, encontrado 453.
[2] Métodos de ensaio
[00833] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser avaliados com o uso de vários ensaios, cujos exemplos são descritos abaixo.
Inibição por esteróide da ligação de TBPS
[00834] [3] Foram descritos ensaios de ligação de TBPS usando membranas corticais de cérebro de rato na presença de 5 μM de GABA (Gee e cols., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 241, 346-353; Hawkinson e cols., Mol. Pharmacol. 1994, 46, 977-985; Lewin, A.H e cols., Mol. Pharmacol. 1989, 35, 189 194).
[00835] [4] Resumidamente, os córtices são rapidamente removidos após decapitação de ratos Sprague- Dawley anestesiados com dióxido de carbono (200-250 g). Os córtices são homogeneizados em 10 volumes de sacarose 0,32 M gelada usando um homogeneizador de vidro/teflon e centrifugados a 1.500 x g por 10 min a 4°C. Os sobrenadantes resultantes são centrifugados a 10.000 x g por 20 min a 4°C para obter os péletes de P2. Os péletes de P2 são ressuspensos em tampão de 200 mM de NaCl/50 mM de fosfato de Na-K pH 7,4 e centrifugados a 10.000 x g por 10 min a 4°C. Esse procedimento lavagem é repetido duas vezes e os péletes são ressuspensos em 10 volumes de tampão. Alíquotas (100 μl) das suspensões de membrana são incubadas com 3 nM de [35S]- TBPS e alíquotas de 5 μl de fármaco de teste dissolvidas em sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,5% final) na presença de 5 μM de GABA. A incubação é levada até um volume final de 1,0 ml com tampão. A ligação não específica é determinada na presença de 2 μM de TBPS não marcado e variou de 15 a 25%. Após uma incubação de 90 min em temperatura ambiente, os ensaios são terminados por filtração através de filtros de fibra de vidro (Schleicher e Schuell N° 32) usando uma colheitadeira de células (Brandel) e enxaguados três vezes com tampão gelado. A radioatividade ligada ao filtro é medida por espectrometria de cintilação líquida. A curva não linear que ajusta os dados globais para cada fármaco ponderados para cada concentração é feita usando Prism (GraphPad). Os dados são ajustados para um modelo de inibição parcial, ao invés de um modelo de inibição plena, se a soma de quadrados for significantemente menor por teste F. Similarmente, os dados são ajustados para um modelo de inibição de dois componentes, ao invés de um modelo de inibição de um componente, se a soma de quadrados for significantemente menor por teste F. A concentração de composto de teste que produz 50% de inibição (IC50) de ligação específica e a extensão máxima da inibição (Imax) são determinadas para os experimentos individuais com o mesmo modelo usado para os dados globais e então as médias ± SEMs dos experimentos individuais são calculados. Picrotoxina serve como o controle positivo para esses estudos, na medida em que foi demonstrado que inibe robustamente a ligação de TBPS.
[00836] [5] Vários compostos são ou podem ser avaliados para determinar seu potencial como moduladores da ligação de [35S]-TBPS in vitro. Esses ensaios são ou podem ser realizados de acordo com os procedimentos discutidos acima.
[00837] [6] Para a Tabela 1: “A” indica uma IC50< 10 nM, “B” indica uma IC50 de 10 nM a 50 nM, “C” indica uma IC50>50 nM a 100 nM, “D” indica uma IC50> 100 nM a 500 nM e “E” indica IC50> 500 nM. Tabela 1.
Eletrofisiologia de patch clamp de receptores GABAA recombinantes αiβ2Y2 e α4β3δ
[00838] [7] A eletrofisiologia celular é usada para medir as propriedades farmacológicas de nossos moduladores de receptor GABAA em sistemas de células heterólogas. Cada composto é testado quanto à sua habilidade para afetar correntes mediadas por GABA em uma dose agonista submáxima (GABA EC20 = 2 μM). Células LTK são transfectadas estavelmente com as subunidades α1β2Y2 do receptor GABA e células CHO são transfectadas transitoriamente com as subunidades α4β3δ por meio do método de Lipofectamina. As células foram repicadas em uma confluência de cerca de 50 80%, e depois semeadas em placas de cultura estéreis de 35 mm contendo 2 ml de meio de cultura completo sem antibióticos ou antimicóticos. Os agrupamentos de células confluentes são acoplados eletricamente (Pritchett e cols., Science, 1988, 242, 1.306-1.308). Como as respostas em células distantes não têm a voltagem adequadamente “clampeadas” e devido às incertezas sobre a extensão de acoplamento (Verdoorn e cols., Neuron 1990, 4, 919-928), as células foram cultivadas em uma densidade que permite o registro de células únicas (sem conexões visíveis com outras células).
[00839] [8] As correntes de célula inteira foram medidas com amplificadores HEKA EPC-10 usando o software PatchMaster ou por utilização da plataforma de alto rendimento QPatch (Sophion). A solução em batelada para todos os experimentos continha (em mM): NaCl - 137 mM, KCl - 4 mM, CaCl2 - 1,8 mM, MgCl2 - 1 mM, HEPES - 10 mM, D-Glicose - 10 mM, pH (NaOH) 7,4. Em alguns casos, Cremophor 0,005% também foi adicionado. A solução intracelular (pipeta) continha: KCl - 130 mM, MgCl2 - 1 mM, Mg-ATP - 5 mM, HEPES - 10 mM, EGTA - 5 mM, pH 7,2. Durante os experimentos, as células e soluções foram mantidas em temperatura ambiente (19°C-30°C). Para registros manuais de patch clamp, as placas de cultura de células foram colocadas em um suporte de placa do microscópio e perfundidas continuamente (1 ml/min) com solução em batelada. Após formação de um selo de Gigaohm entre os eletrodos do patch e a célula (variação da resistência da pipeta: 2,5 MQ - 6,0 MQ; variação da resistência do selo: >1 GQ), a membrana celular através da ponta da pipeta foi rompida para assegurar acesso elétrico ao interior da célula (configuração de patch de célula inteira). Para experimentos que utilizam o sistema QPatch, as células foram transferidas como suspensão para o sistema QPatch na solução em batelada e registros automatizados de célula inteira foram realizados.
[00840] As células tiveram a voltagem “clampeada” em um potencial de manutenção de -80 mV. Para a análise de artigos de teste, receptores GABA foram estimulados por 2 μM de GABA após pré-incubação seqüencial de concentrações crescentes do artigo de teste. A duração da pré-incubação foi de 30 s e a duração do estímulo de GABA foi de 2s. Os artigos de teste foram dissolvidos em DMSO para formar soluções de estoque (10 mM). Os artigos de teste foram diluídos até 0,01, 0,1, 1 e 10 μM em solução em batelada. Todas as concentrações de artigos de teste foram testadas em cada célula. A percentagem relativa de potenciação foi definida como a amplitude de pico em resposta à EC20 de GABA na presença do artigo de teste dividida pela amplitude de pico em resposta à EC20 de GABA isoladamente, multiplicado por 100. Para a Tabela 2. % de eficácia de α1β2Y2 e α4β3δ de receptores GABAA: “A” 10-100, “B” >100-500, “C” >500; “D” indica os dados não estão disponíveis ou não foram determinados. Tabela 2. Avaliação eletrofisiológica dos compostos exemplares em GABAA-R.
Método de PTZ agudo
[00841] O efeito anticonvulsivante de compostos de teste foi avaliado em um ensaio de convulsão induzida por pentilenotetrazol em camundongos similar aos métodos descritos em Giardina e Gasior (Curr. Protoc. Pharmacol., 2009). Machos de camundongos CD-1 foram abrigados em grupos de cinco sob condições controladas (temperatura de 22 ± 2°C e ciclo claro-escuro de 12:12, luzes acesas às 8:00 da manhã) e água e ração estavam disponíveis ad libitum. Os camundongos foram abrigados por 1 semana antes do teste comportamental, quando então pesavam 25-35 g. Pentilenotetrazol (PTZ, Sigma) foi dissolvido em solução salina 0,9% estéril em uma concentração de 12 mg/ml para administração subcutânea. Os compostos de teste foram formulados e administrados por meio de engorda oral forçada ou injeção intraperitoneal em um ponto do tempo predeterminado (tipicamente 30 ou 60 minutos) antes da injeção de PTZ. Todas as soluções foram feitas frescas e foram dadas em um volume de 10 ml/kg de peso corporal.
[00842] Os camundongos foram aclimatizados à sala de teste por pelo menos 30 min antes da administração de composto. Os camundongos foram randomizados em pelo menos quatro grupos de teste (veículo e pelo menos três doses do composto de teste) com 10 camundongos por grupo. Após administração de composto, os camundongos foram observados para avaliação qualitativa da sedação para um ponto do tempo predeterminado (30 ou 60 minutos). Após o tempo de pré- tratamento de fármaco, os camundongos foram injetados por via s.c. com PTZ (120 mg/kg). Imediatamente após a injeção de PTZ, os camundongos foram colocados individualmente em câmaras de observação (25 x 15 x 15 cm) e um cronômetro de três canais era iniciado. Cada camundongo foi observado continuamente por 30 min e os comportamentos seguintes foram registrados por observadores cegos para os tratamentos: 1) latência até convulsões clônicas que persistem por 3 segundos e seguidas por uma ausência de reflexo de endireitamento; 2) latência até convulsões tônicas, caracterizadas pela extensão rígida de todos os quatro membros que excediam um ângulo de 90 graus com o corpo; 3) latência até a morte; 4) número de convulsões clônicas e tônicas. Os dados são apresentados como média ± S.E.M e análise de variância de uma via com o teste post-hoc de Dunnett ou de Bonferroni foi usada para detectar diferenças significantes na latência e no número entre o grupo de veículo e de dose. Valores p < 0,05 foram considerados como estatisticamente significantes. Tabela 3. As doses anticonvulsivantes eficazes mínimas são definidas como a menor dose que reduz significantemente a latência até convulsões tônicas em camundongos tratados com PTZ. A< 1 mpk; B > 1 - 5 mpk; C> 5 mpk; PO - administração oral.

Claims (11)

1. Composto caracterizado por ser de fórmula
2. Sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser de um composto de fórmula
3. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 2, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 2, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para a indução de sedação e/ou anestesia em um indivíduo.
6. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 2, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de convulsão em um indivíduo.
7. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 2, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de epilepsia ou estado epiléptico em um indivíduo.
8. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 2, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios relacionados à função de GABA em um indivíduo.
9. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, conforme definido na reivindicação 2, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado ao SNC em um indivíduo.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é tremor essencial.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em distúrbios do sono, distúrbios do humor, distúrbios do espectro da esquizofrenia, distúrbios convulsivos, distúrbios de memória e/ou cognição, distúrbios do movimento, distúrbios de personalidade, distúrbios do espectro do autismo (ASD), dor, lesão cerebral traumática (TBI), doença vascular, distúrbio de uso abusivo de substâncias e/ou síndrome de retirada ou zumbidos.
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TW (2) TW202235090A (pt)
WO (1) WO2016061527A1 (pt)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150291654A1 (en) 2011-10-14 2015-10-15 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3909966A1 (en) 2013-04-17 2021-11-17 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
RS61733B1 (sr) 2013-07-19 2021-05-31 Sage Therapeutics Inc Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe
PT3488852T (pt) 2013-08-23 2021-02-03 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
NZ731095A (en) 2014-10-16 2023-12-22 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
NZ731034A (en) 2014-10-16 2024-02-23 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
HUE049014T2 (hu) 2014-11-27 2020-09-28 Sage Therapeutics Inc Készítmények és módszerek a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére
JP6745274B2 (ja) 2015-01-26 2020-08-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法
US10329320B2 (en) 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
PL3319959T3 (pl) 2015-07-06 2022-02-14 Alkermes, Inc. Hetero-haloinhibitory deacetylazy histonowej
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3481845B1 (en) * 2016-07-11 2023-09-13 Sage Therapeutics, Inc. C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
JP7065825B2 (ja) 2016-07-11 2022-05-12 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７、ｃ１２、およびｃ１６置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
JOP20190022B1 (ar) 2016-08-23 2023-03-28 Sage Therapeutics Inc ستيرويد 19- نور c3، 3- به استبدال ثنائي لـ c21-n بيرازوليل بلوري
WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
TWI620545B (zh) * 2017-01-20 2018-04-11 長青生醫科技股份有限公司 生物參數量測方法及其裝置
SI3664802T1 (sl) 2017-08-07 2022-10-28 Alkermes, Inc. Biciklični zaviralci histon deacetilaze
KR20200096596A (ko) 2017-12-08 2020-08-12 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체
KR20200104350A (ko) * 2017-12-22 2020-09-03 세이지 테라퓨틱스, 인크. Cns 장애의 치료를 위한 조성물 및 방법
BR112020015131A2 (pt) * 2018-02-11 2021-01-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Reguladores derivados de esteroide, método para preparar os mesmos, e usos dos mesmos
US10562930B1 (en) * 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
CA3115805A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids substituted in position 10 with a cyclic group for use in the treatment of cns disorders
WO2020082065A1 (en) * 2018-10-19 2020-04-23 Sage Therapeutics, Inc. 9(11)-unsaturated neuroactive steroids and their methods of use
CN109369762B (zh) * 2018-10-31 2021-06-18 湖南玉新药业有限公司 17-甲酸甾族化合物的制备方法
CN109503694A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 苏州闻天医药科技有限公司 一种新型gabaa受体调节剂及其用途
CN113383004A (zh) 2018-12-05 2021-09-10 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇及其使用方法
AU2019397565A1 (en) * 2018-12-14 2021-07-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods for the treatment of depression
CN113226326A (zh) * 2018-12-17 2021-08-06 细胞内治疗公司 有机化合物
JP2022514385A (ja) 2018-12-21 2022-02-10 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド ３α－ヒドロキシ－１７β－アミド神経刺激性ステロイドおよびその組成物
CN116059215A (zh) * 2019-01-08 2023-05-05 成都康弘药业集团股份有限公司 甾体类化合物、用途及其制备方法
CN113891715A (zh) * 2019-03-04 2022-01-04 普拉西斯精密医药公司 围绝经期和绝经期的治疗方法
JOP20210293A1 (ar) 2019-05-31 2023-01-30 Sage Therapeutics Inc ستيرويدات ذات فعالية عصبية وتركيبات منها
IL291835A (en) * 2019-09-30 2022-06-01 Athenen Therapeutics Inc Preparations which preferentially increase subtypes of GABA receptors and methods of using them
US10857163B1 (en) 2019-09-30 2020-12-08 Athenen Therapeutics, Inc. Compositions that preferentially potentiate subtypes of GABAA receptors and methods of use thereof
WO2021067702A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Combinations of gaba-a receptor positive allosteric modulators and nmda antagonists, nmda negative allosteric modulators or nmda partial agonists
WO2021168106A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Deuterated neurosteroid
PE20221911A1 (es) 2020-03-25 2022-12-23 Sage Therapeutics Inc Uso de agentes para el tratamiento de condiciones respiratorias
EP4161530A1 (en) * 2020-06-08 2023-04-12 Eliem Therapeutics (UK) Ltd Methods of treating female health conditions related to sex hormones
WO2022006541A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods for the treatment of adjustment disorder
IT202000021316A1 (it) * 2020-09-09 2022-03-09 Ind Chimica Srl PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3α,5α)-3-IDROSSI-3-METIL-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE)
EP4199723A1 (en) * 2020-10-01 2023-06-28 Eliem Therapeutics (UK) Ltd Methods of treating fibromyalgia with neuroactive steroids
WO2022072621A1 (en) * 2020-10-01 2022-04-07 Eliem Therapeutics (UK) Ltd Method of treating gaba mediated disorders
WO2022177718A1 (en) 2021-02-18 2022-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Use of neuroactive steroid for treatment of sexual dysfunction
US20220296614A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Eliem Therapeutics (UK) Ltd Dosing of cv-10155 in the evening or prior to sleep to treat gabaa disorders
US20220296613A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Eliem Therapeutics (UK) Ltd Food-independent dosing of cv-10155 to treat gabaa disorders
WO2022232104A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods of treatment with neuroactive steroids
WO2023164385A1 (en) 2022-02-28 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of gastrointestinal diseases or conditions
WO2023211856A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Methods for the treatment of neurological disorders

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2856415A (en) 1957-11-13 1958-10-14 Searle & Co 3,19-dihydroxy-5-androstene derivatives
FR1380417A (fr) 1962-05-15 1964-12-04 Roussel Uclaf Nouveaux androstanyl-pyrazoles et procédé de préparation
US3206459A (en) 1962-10-19 1965-09-14 Syntex Corp 10alpha-pregnan-19-ol derivatives
US3169134A (en) 1963-03-21 1965-02-09 Searle & Co 2, 3-oxygenated-17alpha-methyl-5alpha-androstan-17beta-ols
BE754111A (fr) 1969-07-29 1971-01-29 Upjohn Co Nouveaux 7alpha- et 7beta-methyl-3alpha,5alpha- cycloandrostanes et composes analogues 19-nor et leur procede de preparation
US3943124A (en) 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1380246A (en) 1970-12-17 1975-01-08 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy-androstanes and esters thereof
GB1434919A (en) 1972-06-15 1976-05-12 Glaxo Lab Ltd 3alpha-hydroxy androstanes
US3983111A (en) * 1972-05-05 1976-09-28 Glaxo Laboratories Limited Steroidal anaesthetics of the pregnane and 19-norpregnane series
GB1430942A (en) 1972-05-05 1976-04-07 Glaxo Lab Ltd 21-substituted 3alpha-hydroxy pregnanes
GB1436324A (en) * 1972-05-12 1976-05-19 Glaxo Lab Ltd Anaesthetic 3alpha-hydroxy pregnanes
ES432106A1 (es) 1973-11-30 1976-11-01 Schering Ag Procedimiento para la preparacion de d-homo-20-cetopregna- nos.
US4071625A (en) 1974-05-13 1978-01-31 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-5α-androstanes for the enhancement of libido
DE2438020A1 (de) 1974-08-05 1976-02-26 Schering Ag 18-methyl-19-nor-20-keto-pregnane und verfahren zu ihrer herstellung
IL48628A0 (en) 1974-12-23 1976-02-29 Schering Ag D-homo-20-keto-pregnanes and process for their manufactur
DE2526373C2 (de) 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von &Delta;&uarr;9&uarr;&uarr;(&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;1&uarr;&uarr;)&uarr;-5&alpha;-20-Ketosteroiden
US4192871A (en) 1976-01-06 1980-03-11 Glaxo Laboratories Limited Chemical compounds
GB1570394A (en) 1976-01-06 1980-07-02 Glaxo Lab Ltd 11-acyloxy-3-hydroxy steroids
GB1581234A (en) 1976-04-05 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a - amino - 3a - hydroxysteroids
DE2632677A1 (de) 1976-07-16 1978-01-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung
GB1581235A (en) 1977-04-04 1980-12-10 Glaxo Operations Ltd 11a-amino-3a-hydroxy-steroids
US4389345A (en) 1981-10-09 1983-06-21 G.D. Searle & Co. 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs
US4495102A (en) 1982-09-03 1985-01-22 G. D. Searle & Co. Aminoalkyl steroids
US5120723A (en) 1987-08-25 1992-06-09 University Of Southern California Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability
US5319115A (en) 1987-08-25 1994-06-07 Cocensys Inc. Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes
US5232917A (en) 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0603312A4 (en) 1991-09-13 1995-06-07 Cocensys Inc NEW GABA A RECEPTOR WITH STEROID BINDING POINTS.
EP0567627A4 (en) 1991-11-14 1994-06-22 Stanley Poler Secondary eye growth impeding device and method
DE4232681C2 (de) 1992-09-29 1994-11-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti 17-Phenyl- und 17-Furyl-14beta,5alpha-androstan- und androsten- Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung
DE69435286D1 (de) 1993-05-24 2010-05-20 Purdue Pharma Ltd Verfahren und zusammensetzungen zum hervorrufen von schlaf
CZ300694A3 (en) 1993-12-02 1996-05-15 Akzo Nobel Nv Substituted 2beta-morpholinandrostane derivatives, process of their preparation, their use for preparing pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0656365B1 (en) 1993-12-02 1997-04-09 Akzo Nobel N.V. Substituted 2beta-morpholinoandrostane derivatives
JP4066272B2 (ja) * 1994-02-14 2008-03-26 ユーロ‐セルティック エス． ア． Ｇａｂａ受容体のアロステリックな調節のためのアンドロスタン及びプレグナン類
US5939545A (en) 1994-02-14 1999-08-17 Cocensys, Inc. Method, compositions, and compounds for allosteric modulation of the gaba receptor by members of the androstane and pregnane series
AU3125695A (en) 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
ATE198753T1 (de) 1994-11-23 2001-02-15 Cocensys Inc Androstan- und pregnanserien für die allosterische modulation des gaba-rezeptors
UA57706C2 (uk) 1995-06-06 2003-07-15 Косенсіз, Інк Нейроактивні стероїди ряду андростанів та прегнанів, фармацевтична композиція і спосіб лікування (варіанти)
AU3967297A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Cocensys, Inc. Use of gaba and nmda receptor ligands for the treatment of migraine headache
US5994334A (en) 1997-02-05 1999-11-30 University Of Maryland Androgen synthesis inhibitors
US5935545A (en) 1997-07-11 1999-08-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing an aqueous solution comprising ferric chloride
EP1177206A1 (en) * 1999-04-29 2002-02-06 Purdue Pharma Ltd. 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anaesthetic activity
US7018406B2 (en) 1999-11-17 2006-03-28 Corevalve Sa Prosthetic valve for transluminal delivery
WO2001060836A1 (fr) 2000-02-18 2001-08-23 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de preparation de derives steroidiens
US6855836B2 (en) 2000-10-26 2005-02-15 Jenapharm Gmbh & Co. Kg 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds
ES2287184T3 (es) 2000-11-03 2007-12-16 Washington University Estructuras aromaticas modificadas con sustituyentes hidroxi-, que tienen actividad citoprotectora.
GR1003861B (el) 2000-12-29 2002-04-11 Νεα νευροστεροειδη που αλληλεπιδρουν με τον υποδοχεα gabaa.
WO2004085459A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Sterix Limited Oestrogen derivatives as inhibitors of steroid sulphatase
WO2005000869A1 (en) 2003-05-29 2005-01-06 Washington University Neuroactive 13,24-cyclo-18,21-dinorcholanes and structurally-related pentacyclic steroids
EP1689767A1 (en) 2003-11-24 2006-08-16 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US20090118248A1 (en) * 2004-04-23 2009-05-07 Euro-Celtique S.A. 3-Alpha-hydroxy 21-n-heteroaryl-pregnane derivatives for modulation of brain excitability and a process for the production thereof
US20060074059A1 (en) * 2004-08-26 2006-04-06 Goliber Philip A Isomorphic crystalline habits of 3alpha-hydroxy-21-(1'-imidazolyl)-3beta-methoxymethyl-5alpha-pregnane-20-one
WO2006037016A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 The Regents Of The University Of California Novel therapy for treatment of chronic degenerative brain diseases and nervous system injury
WO2006110172A2 (en) 2004-09-29 2006-10-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
ES2344313T3 (es) * 2005-06-09 2010-08-24 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmaceuticas de un esteroide neuroactivo y usos de las mismas.
US20090203658A1 (en) 2007-01-08 2009-08-13 Duke University Neuroactive steroid compositions and methods of use therefor
DE102007027636A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17ß-Cyano-18a-homo-19-nor-androst-4-en-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
US8575375B2 (en) 2007-06-15 2013-11-05 Research Triangle Institute Androstane and pregnane steroids with potent allosteric GABA receptor chloride ionophore modulating properties
GB0711948D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 Bionature E A Ltd Neurosteriod compounds
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
US20090264443A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 David Helton Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CZ301216B6 (cs) 2008-07-10 2009-12-09 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v. v. i. Pregnanové anionické slouceniny, zpusob jejich výroby a jejich použití
WO2010054158A2 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Steroid modulators of glucocorticoid receptor
WO2011079047A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Drugtech Corporation Methods for reducing the occurrence of preterm delivery and other pregnancy-related conditions
US20130303500A1 (en) 2010-07-30 2013-11-14 Medexis S.A. Compounds and methods for treating neoplasia
US20120214987A1 (en) 2010-12-15 2012-08-23 Yu Ge Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids
WO2012109752A1 (en) * 2011-02-15 2012-08-23 Socpra Sciences Et Génie, S.E.C. Steroid alkaloids and uses thereof as antimicrobial agents against electron transport-deficient microbes and as potentiators for antimicrobial agents against pathogenic bacteria
CZ201181A3 (cs) 2011-02-15 2012-09-12 Ústav organické chemie a biochemie Akademie ved CR, v.v.i. Deriváty pregnanolonu substituované v poloze 3alfa kationickou skupinou, zpusob jejich výroby, jejich použití a prostredek je obsahující
US9388210B2 (en) 2011-02-25 2016-07-12 Washington University Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
EP3296405B1 (en) 2011-03-23 2019-10-09 Etsuro Ito Method and kit for super-high-sensitivity measurement of protein and nucleic acid, and novel enzyme substrate
EP2736919A4 (en) 2011-07-29 2015-01-14 Univ California NEW 17-BETA-HETEROARYL-SUBSTITUTED STEROIDS AS MODULATORS OF GABAA RECEPTORS
CN107936076B (zh) 2011-09-08 2021-10-15 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇、组合物、及其用途
US20150291654A1 (en) 2011-10-14 2015-10-15 Sage Therapeutics, Inc. 3,3 disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof
CN112472814A (zh) 2012-01-23 2021-03-12 萨奇治疗股份有限公司 神经活性类固醇制剂和治疗中枢神经系统障碍的方法
US20150175651A1 (en) 2012-06-15 2015-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
CA3028207A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
WO2014028398A2 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The Regents Of The University Of California Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids
PT2887944T (pt) 2012-08-21 2022-01-10 Sage Therapeutics Inc Alopregnanolona para tratamento do estado de mal epiléptico refratário
US9765110B2 (en) 2012-10-08 2017-09-19 Washington University Neuroactive 19-alkoxy-17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same
EP2916846A4 (en) 2012-11-09 2016-08-10 Goodchild Invest Pty Ltd NEUROACTIVE STEROIDS AND THEIR USE TO FACILITATE NEUROPROTECTION
SI2935307T1 (en) 2012-12-18 2018-08-31 Washington University Non-reactive 19-alkoxy-17-substituted steroids useful in therapeutic procedures
US8939545B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Eastman Kodak Company Inkjet printing with managed airflow for condensation control
CA2831054C (en) 2013-01-09 2016-08-30 Sapna Life Sciences Corp. Formulations, and methods for their use in treatment of neuropathology and neurodegeneration as a result of traumatic injury
WO2014108808A2 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Henry James Lorne Pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of trauma-induced neuropathology and neurodegeneration
GB201302368D0 (en) 2013-02-11 2013-03-27 Univ Bath Compound
US9512170B2 (en) 2013-03-01 2016-12-06 Washington University Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors
US9562026B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Washington University Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors
WO2014169831A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
US20160068563A1 (en) 2013-04-17 2016-03-10 Boyd L. Harrison 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof
EP3909966A1 (en) 2013-04-17 2021-11-17 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid for use in therapy
EP2986624B1 (en) 2013-04-17 2020-03-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor neuroactive steroids for methods of treatment
RS61733B1 (sr) 2013-07-19 2021-05-31 Sage Therapeutics Inc Neuroaktivni steroidi, njihove kompozicije i upotrebe
PT3488852T (pt) 2013-08-23 2021-02-03 Sage Therapeutics Inc Esteroides neuroativos, composições e seus usos
WO2015180679A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2015195962A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
NZ731034A (en) 2014-10-16 2024-02-23 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
NZ731095A (en) 2014-10-16 2023-12-22 Sage Therapeutics Inc Compositions and methods for treating cns disorders
HUE049014T2 (hu) 2014-11-27 2020-09-28 Sage Therapeutics Inc Készítmények és módszerek a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére
JP6745274B2 (ja) 2015-01-26 2020-08-26 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法
CN105985396A (zh) 2015-02-16 2016-10-05 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物
US10329320B2 (en) 2015-02-20 2019-06-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
UY36741A (es) 2015-06-21 2016-12-30 Prevacus Inc Compuesto de esteroide c-20, sus composiciones y usos para tratar la lesión cerebral traumática (tbi), que incluye las conmociones cerebrales
CN108350021A (zh) 2015-09-08 2018-07-31 视点医疗公司 用于治疗眼科疾病的化合物和制剂
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
US20200306262A1 (en) 2015-11-20 2020-10-01 Sage Therapeutics, Inc. Compounds and methods of their use
TWI798173B (zh) 2016-03-08 2023-04-11 美商賽吉醫療公司 神經活性類固醇，其組合物及用途
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
JP7065825B2 (ja) 2016-07-11 2022-05-12 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７、ｃ１２、およびｃ１６置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
EP3481845B1 (en) 2016-07-11 2023-09-13 Sage Therapeutics, Inc. C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use
JOP20190022B1 (ar) 2016-08-23 2023-03-28 Sage Therapeutics Inc ستيرويد 19- نور c3، 3- به استبدال ثنائي لـ c21-n بيرازوليل بلوري
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
CN108727453A (zh) 2017-04-20 2018-11-02 华东理工大学 新型pd-1抑制剂及其应用
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
US11285139B2 (en) 2017-08-31 2022-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of CNS conditions
CN117771252A (zh) 2017-09-07 2024-03-29 萨奇治疗股份有限公司 神经活性甾类及其使用方法
KR20200085837A (ko) 2017-11-10 2020-07-15 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 유전적 간질 질환 치료에 사용하기 위한 가낙솔론의 용도
CN112823164A (zh) 2018-05-04 2021-05-18 阿克罗斯制药公司 神经甾体衍生物和其用途
US10562930B1 (en) * 2018-08-31 2020-02-18 Praxis Precision Medicines, Inc. Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator

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