CN111263767B - 作为干扰素基因调节剂的刺激剂的环状二核苷酸 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、包含式(I)或(II)的化合物的医药组合物及其用途，其中各种马库什组如本文所描述。

Description

作为干扰素基因调节剂的刺激剂的环状二核苷酸

相关申请的交叉参考

本申请主张2017年8月30日申请的美国临时专利申请第62/552,148号及2018年4月20日申请的美国临时专利申请第62/660,565号的权益，这些临时专利申请的公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐，及包含式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐的医药组合物、组合及药剂。本发明也涉及此类化合物、组合、组合物及药剂在调节STING(干扰素基因的刺激剂)有益中的诸如炎症、过敏性及自体免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌前症候群的疾病及病状的治疗中及作为疫苗佐剂的用途。

背景技术

新颖免疫治疗方法正在改变癌症治疗，然而仅一部分患者对这些免疫疗法起反应。免疫疗法失败的一种假设为肿瘤微环境未能支持免疫细胞，包括CD8+T细胞的募集。已知实体肿瘤中CD8⁺T细胞的存在与结肠直肠癌(Galon J等人,2006)、乳癌(Mahmoud SM等人,2011)、黑素瘤(Azimi F等人,2012)、卵巢癌(Zhang L等人,2003)及其他癌症中的较佳预后有关。近期工作已证实肿瘤驻留宿主抗原呈递细胞中STING路径的活化为诱导在活体内针对肿瘤衍生的抗原的自发性CD8⁺T细胞反应所需的(Woo.等,2014)。

STING(干扰素基因的刺激剂；亦称为THEM173、MITA、ERIS及MPYS)为在胸腺、脾脏、胎盘以及THP1人类单核细胞中表现的内质网(ER)跨膜蛋白。STING路径由细菌感染产生的外源性环状二核苷酸(CDN)或结构上不同的内源性CDN(诸如由环状GMP-AMP合酶(cGAS)响应于感测到胞质双股DNA (dsDNA)所产生的环状GMP-AMP(cGAMP))活化(Ablasser等人,2013；Diner等人,2013)。STING的胞质域形成二聚体，且CDN结合在二聚体界面处(Burdette,D.L.等人,2011)。在配位体结合后，STING的胞质尾部充当TBK-1及IRF-3的衔接子，从而引起其磷酸化。磷酸化的IRF-3进入核中以诱导编码I型IFN及用于促进细胞间宿主免疫防御的细胞因子的基因的转录(Keating等人,2011)。

cGAMP为由一个3'-5'磷酸二酯及一个2'-5'磷酸二酯键联的异二聚体(2',3'-cGAMP)，而细菌CDN通过可含有两个鸟苷、两个腺苷或各一个的两个3'-5'磷酸二酯键联而键联(3',3'-CDN)(Davies,B.W.,2012)。2',3'-cGAMP对人类STING的亲和力非常高，解离常数与细菌3',3'-CDN的>1uM相比为4.59nM(Zhang,X.等人,2013；Ablasser,A.等人,2013；Diner等人,2013)。然而，天然CDN对由存在于宿主细胞或系统循环中的磷酸二酯酶降解敏感(Yan等人,2008)。为改良水解稳定性，开发了在磷酸酯桥处的非桥接氧原子经硫原子取代的合成CDN化合物。已发现内源性cGAMP的双硫代磷酸酯类似物(ML cGAMP)对由ENPP1磷酸二酯酶水解具抗性；因此，在诱导人类THP-1细胞中的IFN-β分泌方面更有效(Li等人,2014)。类似地，R,R-二硫修饰的环状di-AMP(CDA)(ML RR-S2 CDA及RR-S2 CDA相较于CDA显示增加的I型IFN产生(Leticia C.,等人,2015)。此外，将ML RR-S2 CDA肿瘤内注射至B16黑素瘤肿瘤中在大多数ML RR-S2 CDA治疗的小鼠中产生完全肿瘤消除且诱导持久的全身性抗原特异性CD8⁺T-细胞免疫。此外，其完全预防第二肿瘤再攻击。在4T-1乳癌及MC26结肠癌模型中观测到类似结果。

发明内容

在本发明的一个实施例中，提供一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，式(I)或式(II)的化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可经一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^a1及R^b1各独立地为H、CN、C_3-6环烷基、R^cs、-OR^cs、-SR^cs、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs或-CH₂OR^cs，其中C_3-6环烷基及R^cs可选地被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素、OH、OMe、NMe₂、CN或N₃；

R^a4及R^b4各独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、CN、N₃、R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-SR^cs及-OR^cs，其中该R^cs经0-3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、OH、OMe、NMe₂、CN及N₃；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a、R^3b2b、R^2a3a及R^2a3b各独立地为H、卤素、CN、N₃、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs、-C_3-6环烷基、-R^cs、-NRⁿRⁿ、-OCH₂CO₂R^cs或-OR⁰，其中-R^cs及-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs及-OCH₂CO₂R^cs中的R^cs、-NRⁿRⁿ中的Rⁿ及-OR⁰中的R⁰可可选地被至多三个选自以下的取代基取代：卤素、CN、-NMe₂、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、OMe、＝O或COOR^cs；或

或者，R^a2a及R^a2b、R^b3a及R^b3b、R^3b2a及R^3b2b或R^2a3a及R^2a3b可与其所连接的碳原子一起形成4-6元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该4-6元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、NMe₂、氰基或卤基；

R⁰为氢、R^cl或R^cl-C(O)-；

R^a3、R^b2、R^3b3及R^2a2各独立地为H、卤素、CN、N₃、-P(＝O)(OR^cs)₂、C_3-6环烷基、R^cs、-C≡C-Cl、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs或-CH₂SR^cs；其中C_3-6环烷基及R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、侧氧基、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

R^a5a、R^a5b、R^b5a及R^b5b各独立地为H、F、R^cs，其中R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

Rⁿ独立地为氢、R^cl、R^cl-C(＝O)-、R^cl-S(＝O)₂-、R^clR^clN-C(＝O)-、R^clO-C(＝O)-、R^clR^clN-S(＝O)₂-或R^clOC(＝O)NR^cl-S(＝O)₂-，其中，与同一N原子连接的两个R^cl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，与同一N原子连接的两个Rⁿ可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

X¹及Y¹各独立地为O或S；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；其中，X²及Y²中的至少一者为BH(R^b)₂ ^-；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F；或

或者，两个R^b与其所连接的B原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO₂H、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂或卤基的取代基取代；

R⁴各独立地为H、R^cl、C_1-20烷基、CH₂COOR⁵、CH₂OC(O)R⁵、CH₂OCO₂R⁵、CH₂CH₂SC(O)R⁵、或CH₂CH₂SSCH₂R⁵；

R⁵各独立地为R^cl、C_1-20烷基、C_1-20烯基或C_1-20炔基，其中R^cl、C_1-20烷基、C_1-20烯基及C_1-20炔基各可选地被1至5个独立地选自OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H、芳基、环烷基、羟基或氟的取代基取代；

R⁶选自由H、Rⁿ及R⁴组成的组；

R⁷为H、R^cl或R⁴；或

或者，两个R⁷与其所连接的-O-B(H)-O-基团一起形成5-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该5-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO₂H、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或卤基；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地选自O、S及NR⁶组成的组；且

Z¹及Z²独立地选自O、S、S(O)、SO₂、NR^ns、CH₂、CHF、CF₂、CH₂O、OCH₂、CH₂CH₂、CHFCHF或CH＝CH；

前提条件为，在式(I)中，若Q^b为则Q^a不为/>

前提条件为，在式(I)中，若Q^b为则Q^a不为/>

前提条件为，在式(I)中，若Q^b为则Q^a不为/>且

前提条件为，该化合物不为表A或表B中所列的化合物。

在式(I)化合物的一个实施例中，若Q^b为则Q^a不为/>

在式(I)化合物的一个实施例中，若Q^b为则Q^a不为

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

A¹、A²、A⁶、A⁷、A⁸、A¹³及A¹⁴各独立地为CR¹或N；

A³、A⁴及A⁵各独立地为C或N；

A⁹为C(R¹)₂、CR¹、N或NRⁿ；

A¹⁰为N、CR¹或NRⁿ；

A¹¹及A¹²各独立地为C或N；

A¹⁵为C(R¹)₂或NRⁿ；

W为O或S；

其中键a、b、c、d及e中的两者为双键且其余三个键为单键，前提条件为A¹、A²、A³、A⁴、A⁵或A⁶均没有两个与其连接的双键；

其中键f及g中仅一者为双键，或键f与g均为单键；且

键h、i、j、k及l中的每一者可为单键或双键，前提条件为A⁴、A⁵、A⁶、A⁷、A⁹、A¹¹或A¹²均没有与其连接的两个双键。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、卤素、-OH或-O(C_1-3烷基)。在一个实施例中，R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。

在式(I)或(II)的化合物的一个实施例中，化合物具有式(I-X)或(II-X)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自

R¹为氢、卤素或-N(R^cl)₂；

R^cl为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F、OH或OMe；

X²及Y²各独立地选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-；且

R^a4为H。

在式(I-X)或(II-X)的化合物的一个实施例中，X²及Y²中的一者为BH₃-且另一者为SH或OH。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一个实施例中，X²为BH₃-，且Y²为SH或OH。在一个实施例中，X²为SH或OH；且Y²为BH₃-。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一个实施例中，X²及Y²中恰好一者为BH₃-。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一个实施例中，

Q^a及Q^b各独立地选自

且

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一些实施例中，

Q^a及Q^b各独立地选自

且

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H或F。

在式(I-X)化合物的一个实施例中，

Q^a及Q^b各为

R^a4为H；

R^a2a及R^b3a各为H；且

R^a2b及R^b3b各为F。

在式(I-X)化合物的一个实施例中，

Q^a及Q^b各为

R^a4为H；

R^a2a及R^b3b各为H；且

R^a2b及R^b3a各为F。

在式(II-X)化合物的一个实施例中，

Q^a及Q^b各独立地选自

R^a4为H；

R^a2a及R^3b2a各为H；且

R^a2b及R^3b2b各为F。

在一个实施例中，化合物具有式(I)的结构，或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-A)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

R^a2a、R^a2b、R^b3a及R^b3b各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S。

在式(I-A)化合物的一个实施例中，化合物具有以下结构(立体化学)：

或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

在式(I-A)化合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。在式(I-A)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I)化合物的一个实施例中，化合物具有式(I-B)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I-B)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-C)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I-B)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I-C)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-D)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I-D)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-E)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I-E)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-F)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I-F)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(I)化合物或其亚类的一个实施例中，Q^a及Q^b各为在一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(I)化合物或其亚类的一个实施例中，Q^a及Q^b各为

在一个实施例中，该化合物具有式(II)的结构，或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-A)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

R^a2a、R^a2b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S。

式(II-A)化合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。在式(II-A)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(II-A)化合物的一个实施例中，该化合物具有以下结构(立体化学)：

或为其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-B)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(II-B)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-C)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(II-C)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-D)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(II-D)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-F)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(II-F)化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。

在式(II)化合物或其亚类的一个实施例中，Q^a及Q^b各为 在一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(I)化合物或其亚类的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A')或(II-A')的化合物：

或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；

R⁷各独立地为H或CH₃；且

其中X²及Y²中恰好一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

前提条件为，当X²为BH₃ ^-时，Y²不为OH且当Y²为BH₃ ^-时，X²不为OH。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A”')或(II-A”')的化合物：

或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；

R⁷各独立地为H或CH₃；且

其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

前提条件为，当R^a2b、R^b3b及R^3b2b各为OH；R^a2a、R^b3a及R^3b2a各为H；X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O；Z¹及Z²各为O；且X²为BH₃ ^-时，则Y²不为OH或BH₃ ^-；且

前提条件为，当R^a2b、R^b3b及R^3b2b各为OH；R^a2a、R^b3a及R^3b2a各为H；X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O；Z¹及Z²各为O；且Y²为BH₃ ^-时，则X²不为OH或BH₃ ^-。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A")化合物：

或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；且

R⁷各独立地为H或CH₃；

其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-。

在一个实施例中，本发明的化合物选自：

/>

/>

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物，

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；其中，X²及Y²中的至少一者为BH(R^b)₂ ^-；且

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中该C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F。

在式(A)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自-OH、-SH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(A)化合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

且

R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在一个实施例中，本发明涉及式(B)化合物，

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^3b2a及R^3b2b各独立地为H、卤素、-OH或-O(C_1-3烷基)；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；其中，X²及Y²中的至少一者为BH(R^b)₂ ^-；且

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基胺基羰基，其中该C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基胺基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F。

在式(B)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自-OH、-SH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(B)化合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

且

R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(B)化合物的一个实施例中，R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在一个实施例中，本发明涉及一种医药组合物，该医药组合物包含式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物及一种或多种医药学上可接受的赋形剂。

在一个实施例中，本发明涉及一种治疗个体的其中调节STING有益的疾病或病状的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，本发明涉及一种调节STING的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，本发明涉及一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中该疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、对器官移植物的急性排斥反应、过敏性哮喘或克罗恩病。在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗个体的其中调节STING有益的疾病或病状。

在一个实施例中，本发明涉及式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于调节STING。

在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗癌症。

在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗疾病，其中该疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、对器官移植物的急性排斥反应、过敏性哮喘或克罗恩病。

附图说明

图1显示A1、A2、A3及A4的化合物的混合物的THP1-dual细胞分析结果。

图2显示化合物D1、D1'、D2、D2'、D3、D3'、D4及D4'的THP1-dual细胞分析结果。

具体实施方式

定义

应理解，本文中所用的术语仅用于描述特定实施例的目的且不旨在具限制性。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语具有与普通本申请所属领域技术人员通常所理解相同的含义。虽然类似或等效于本文所描述的方法及材料的任何方法及材料均可在本申请的实践或测试中使用，但本文中描述了代表性方法及材料。

遵循长期以来的专利法惯例，术语“一个(或一种)(a或an)”及“该”在用于本申请(包括权利要求书)中时指“一或多个(或一或多种)”。因此，例如，提及“载剂”包括一或多种载剂、两种或更多种载剂及类似情况的混合物。

除非另外指出，否则表述本说明书及权利要求书中所用的成分、反应条件等的量的所有数字均应被理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非指示为相反，否则本说明书及随附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值，其可视通过本申请设法获得的所需特性而变化。

术语“本发明的化合物”或“本发明的化合物”指如本文所公开的式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

本发明的化合物或其医药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构体形式，这些异构体形式可根据绝对立体化学关于氨基酸定义为(R)-或(S)-或定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式，无论其在本文中是否被特定地说明。光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-异构体可使用对掌性合成子或对掌性试剂来制备，或使用例如层析及分步结晶的惯用技术进行解析。用于制备/分离个别对映异构体的惯用技术包括自适合的光学纯前驱体对掌性合成或使用例如对掌性高压液相层析(HPLC)解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，且除非另外指定，否则化合物旨在包括E与Z几何异构体两者。同样地，亦旨在包括所有互变异构体形式。

“立体异构体”指由相同键键结的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物，其不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物且包括“对映异构体”，其指分子互为彼此的不可重叠镜像的两种立体异构体。

“互变异构体”指质子自分子的一个原子移至同一分子的另一原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。

如本文所用的术语“医药组合”、“治疗剂组合”或“组合”指包含至少两种治疗活性剂的单一剂型，或一起或分开地包含至少两种治疗活性剂以在组合疗法中使用的分开的剂型。举例而言，一种治疗活性剂可配制成一种剂型，且另一种治疗活性剂可配制成单一或不同剂型。举例而言，一种治疗活性剂可配制成固体口服剂型，而第二治疗活性剂可配制成用于非经肠给药的溶液剂型。

本文中所用的化学命名方案及结构图为I.U.P.A.C.命名系统的改良形式，使用ACD/Name 9.07版软件程序、ChemDraw Ultra 11.0.1版及/或ChemDraw Ultra 14.0版软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文采用的复杂化学名称，将基团前面所连接的基团命名为取代基。举例而言，环丙基乙基包含乙基主链与环丙基取代基。除了如下文所描述，在本文的化学结构图中标识了所有键，除了一些碳原子，其假定键结至足够的氢原子以完成价数。

术语“组合物”或“调配物”表示一种或多种呈诸如固体、液体、气体或其混合物的物理形式的物质。组合物的一个实例为医药组合物，亦即，与医学治疗有关、经制备用于医学治疗或在医学治疗中使用的组合物。

如本文所用，“医药学上可接受”意指适合与人类及动物组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应及类似情况，与合理效益/风险比相称，且对其在合理医学判断范畴内的预期用途为有效的。

“盐”包括活性剂的衍生物，其中该活性剂通过制备酸或碱加成盐进行修饰。较佳地，盐为医药学上可接受的盐。此类盐包括但不限于医药学上可接受的酸加成盐、医药学上可接受的碱加成盐、医药学上可接受的金属盐、铵盐及烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲磺酸、乙磺天冬胺酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、过氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐及类似物。碱加成盐包括但不限于乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙基胺、二苯甲基胺、苯胺(ephenamine)、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苯甲基胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性胺基酸(例如赖氨酸及精氨酸)、双环己胺及类似物。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐及类似物。铵盐及烷基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐及类似物。有机碱的实例包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱及类似物。用于制备医药学上可接受的盐及其调配物的标准方法为本领域熟知的，且公开在各种参考文献中，包括例如“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,A.Gennaro编,第20版,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。

如本文所用，“溶剂合物”意指通过溶剂化(溶剂分子与本发明的活性剂的分子或离子的组合)形成的复合物，或由溶质离子或分子(本发明的活性剂)与一个或多个溶剂分子组成的聚集物。在本发明中，较佳溶剂合物为水合物。水合物的实例包括但不限于半水化合物、单水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。一般本领域技术人员应理解，本发明化合物的医药学上可接受的盐亦可以溶剂合物形式存在。溶剂合物典型地由水合作用形成，水合作用为本发明化合物的制备的一部分；或通过由本发明的无水化合物自然吸收水分而形成。包括水合物的溶剂合物可以化学计量比存在，例如每个溶剂合物或每个水合物分子具有两个、三个、四个盐分子。另一种可能为例如两个盐分子与三个、五个、七个溶剂或水合物分子化学计量相关。用于结晶的溶剂(诸如乙醇，尤其甲醇及乙醇；醛；酮，尤其丙酮；酯，例如乙酸乙酯)可嵌入晶格中。较佳为医药学上可接受的溶剂。

术语“赋形剂”、“载剂”及“媒剂”在整个本申请中可互换使用且表示与本发明的化合物一起给与的物质。

“治疗有效量”意指当为治疗疾病或其他不希望的医学病状而向患者给与化合物或治疗活性剂时，足以对该疾病或病状产生有益作用的量。治疗有效量将视所选化合物或治疗活性剂的类型、疾病或病状及其严重程度及要治疗的患者的年龄、重量等而变化。确定给定化合物或治疗活性剂的治疗有效量在此项技术的一般技术范围内且不需要超过常规的实验。

如本文所用的“治疗(Treating或treatment)”涵盖治疗具有相关疾病或病状的哺乳动物、较佳为人类的相关疾病或病状，且包括：

尤其是，当此类哺乳动物易患该病状但尚未诊断为患有该病状时，预防哺乳动物发生该疾病或病状；

抑制该疾病或病状，即，抑制其发展；

缓解该疾病或病状，即，使该疾病或病状消退；或

缓解由该疾病或病状产生的症状，即，在未解决潜在疾病或病状的情况下缓解疼痛。如本文所用，术语“疾病”及“病状”可互换使用或可为不同的，因为特定病或病状可能不具有已知致病媒介(使得病原学尚未清楚)且因此其尚末被识别为疾病，而是仅识别为不希望的病状或症候群，其中临床医师已鉴定出或多或少特定集合的症状。

本文公开的发明也意在涵盖所公开的化合物的活体内代谢产物。此类产物可能由例如所给与化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化及类似过程产生，主要归因于酶过程。因此，本发明包括通过包括将本发明的化合物给与哺乳动物足以产生其代谢产物的一段时间的方法所产生的化合物。此类产物典型地通过如下来鉴定：通过以可侦测剂量将放射性标记的本发明化合物给与动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人类，允许有足够时间发生代谢，且将其转化产物自尿液、血液或其他生物样品分离。

如本文所用，“个体”可为人类、非人类灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫及类似动物。术语“个体”及“患者”在本文中在例如提及哺乳动物个体，诸如人类个体时可互换使用。个体可疑似患有诸如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的癌症或处于患该癌症的危险中，或疑似患有痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大、卵巢囊肿、多囊性卵巢疾病、性早熟、脊髓及延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性或处于患该等疾病的危险中。诸如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的各种癌症的诊断方法，及痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大、卵巢囊肿、多囊性卵巢疾病、性早熟、脊髓及延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断方法以及诸如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的癌症的临床描绘，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺肥大、卵巢囊肿、多囊性卵巢疾病、性早熟、脊髓及延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断及临床描绘为本领域技术人员已知的。

“哺乳动物”包括人类及诸如实验室动物及家养宠物(例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)的家畜与诸如野生动物及类似动物的非家畜两者。

“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，且该描述包括该事件或情况发生的情况及不发生的情况。举例而言，“可选地被取代的芳基”意指芳基可能被取代或可能未被取代且该描述包括被取代的芳基与没有取代的芳基两者。

除非另外指出，否则如本文所用，以下术语具有以下含义：

“酰基”指-C(＝O)-烷基。

“氨基”指-NH₂基团。

“氰基”指-CN基团。

“卤基”、“卤化物”或“卤素”指溴基、氯基、氟基或碘基。

“羟基(Hydroxy或hydroxyl)”指-OH基团。

“亚氨基”指＝NH取代基。

“硝基”指-NO₂基团。

“侧氧基”指＝O取代基。

“硫代(Thioxo)”指＝S取代基。

“硫氢基”及“巯基”指-SH基团。

“烷基”或“烷基基团”指具有一至二十个碳原子且通过单键连接至分子的其余部分的完全饱和的直链(线性)或支烃链基团。包括包含1至20的任何数目的碳原子的烷基。包含至多20个碳原子的烷基为C₁-C₂₀烷基，包含至多10个碳原子的烷基为C₁-C₁₀烷基，包含至多6个碳原子的烷基为C₁-C₆烷基且包含至多5个碳原子的烷基为C₁-C₅烷基。C₁-C₅烷基包括C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基及C₁烷基(亦即甲基)。C₁-C₆烷基包括上文关于C₁-C₅烷基所描述的所有部分，而且包括C₆烷基。C₁-C₁₀烷基包括上文关于C₁-C₅烷基及C₁-C₆烷基所描述的所有部分，而且包括C₇、C₈、C₉及C₁₀烷基。类似地，C₁-C₁₂烷基包括所有前述部分，而且包括C₁₁及C₁₂烷基。C₁-C₁₂烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、季丁基、正戊基、季戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基及正十二基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，烷基基团可可选地被取代。术语“低碳烷基”指C₁-C₆烷基，其可为直链或支链的，例如包括支链C₃-C₆烷基。

“亚烷基”、“-烷基-”或“亚烷基链”指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，且具有一至二十个碳原子。C₁-C₂₀亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基及类似基团。亚烷基链通过单键连接至分子的其余部分且通过单键连接至基团。亚烷基链与分子其余部分及与基团的连接点可为通过链内的一个碳或任何两个碳。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，亚烷基链可可选地被取代。

“烯基”或“烯基基团”指具有二至二十个碳原子且具有一或多个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。各烯基基团通过单键连接至分子的其余部分。包括包含2至20的任何数目的碳原子的烯基基团。包含至多20个碳原子的烯基基团为C₂-C₂₀烯基，包含至多10个碳原子的烯基为C₂-C₁₀烯基，包含至多6个碳原子的烯基基团为C₂-C₆烯基且包含至多5个碳原子的烯基为C₂-C₅烯基。C₂-C₅烯基包括C₅烯基、C₄烯基、C₃烯基及C₂烯基。C₂-C₆烯基包括上文关于C₂-C₅烯基所描述的所有部分，而且包括C₆烯基。C₂-C₁₀烯基包括上文关于C₂-C₅烯基及C₂-C₆烯基所描述的所有部分，而且包括C₇、C₈、C₉及C₁₀烯基。类似地，C₂-C₁₂烯基包括所有前述部分，而且包括C₁₁及C₁₂烯基。C₂-C₁₂烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基及11-十二碳烯基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，烷基基团可可选地被取代。

“亚烯基”或“亚烯基链”指具有二至二十个碳原子且具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C₂-C₂₀亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯及类似基团。ethene烯基链通过单键连接至分子的其余部分且通过单键连接至基团。ethene烯基链与分子其余部分及与基团的连接点可为通过链内的一个碳或任何两个碳。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，ethene烯基链可可选地被取代。

“炔基”或“炔基基团”指具有二至二十个碳原子且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。各炔基基团通过单键连接至分子的其余部分。包括包含2至20的任何数目的碳原子的炔基基团。包含至多20个碳原子的炔基基团为C₂-C₂₀炔基，包含至多10个碳原子的炔基为C₂-C₁₀炔基，包含至多6个碳原子的炔基基团为C₂-C₆炔基且包含至多5个碳原子的炔基为C₂-C₅炔基。C₂-C₅炔基包括C₅炔基、C₄炔基、C₃炔基及C₂炔基。C₂-C₆炔基包括上文关于C₂-C₅炔基所描述的所有部分，而且包括C₆炔基。C₂-C₁₀炔基包括上文关于C₂-C₅炔基及C₂-C₆炔基所描述的所有部分，而且包括C₇、C₈、C₉及C₁₀炔基。类似地，C₂-C₁₂炔基包括所有前述部分，而且包括C₁₁及C₁₂炔基。C₂-C₁₂烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，烷基基团可可选地被取代。

“亚炔基”或“亚炔基链”指具有二至二十个碳原子且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C₂-C₂₀亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基及类似基团。亚炔基链通过单键连接至分子的其余部分且通过单键连接至基团。亚炔基链与分子其余部分及与基团的连接点可为通过链内的一个碳或任何两个碳。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，亚炔基链可可选地被取代。

“烷氧基”或“-O-烷基”指式-OR_a的基团，其中R_a为如上文所定义含有一个至二十个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，烷氧基可可选地被取代。

“烷基氨基”指式-NHR_a或-NR_aR_a的基团，其中各R_a独立地为如上文所定义含有一至十二个碳原子的烷基、烯基或炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，烷基氨基可可选地被取代。

“烷基羰基”指-C(＝O)R_a部分，其中R_a为如上文所定义的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性实例为甲基羰基(“缩醛”)部分。烷基羰基亦可称为“Cw-Cz酰基”，其中w及z描绘如上文所定义的R_a中的碳数目的范围。举例而言，“C1-C₁₀酰基”指如上文所定义的烷基羰基，其中R_a为如上文所定义的C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烯基或C₁-C₁₀炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，烷基羰基可可选地被取代。

术语“氨基烷基”指被一个或多个-NH₂基团取代的烷基。在某些实施例中，氨基烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-NH₂基团取代。氨基烷基可可选地被一个或多个如本文所描述的其他取代基取代。

“芳基”指包含氢、6至18个碳原子及至少一个芳族环的烃环系统基团。出于本发明的目的，芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统。芳基包括但不限于衍生自以下的芳基：乙烯合蒽基、乙烯合萘基、乙烯合菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、as-茚烯、s-茚烯、二氢化茚、茚、萘、非那烯(phenalene)、菲、七曜稀(pleiadene)、芘及三伸苯基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，术语“芳基”意在包括可选地被取代的芳基。

“芳烷基”、“芳基烷基”或“-烷基芳基”指式-R_b-R_c的基团，其中R_b为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，且R_c为一个或多个如上文所定义的芳基，例如苯甲基、二苯甲基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，芳烷基可可选地被取代。

“碳环基”或“碳环(carbocyclic ring/carbocycle)”指环结构，其中形成环的原子各为碳。碳环可在环中包含3至20个碳原子。碳环包括芳基及环烷基。如本文所定义的环烯基及环炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，碳环基可可选地被取代。

“环烷基”指仅仅由碳及氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环的完全饱和烃基，其可包括具有三至二十个碳原子、较佳具有三至十个碳原子的稠合或桥接环系统，且通过单键连接至分子的其余部分。单环环烷基包括例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己烷、八氢并环戊二烯、双环[1.1.1]戊烷、立方烷及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，环烷基可可选地被取代。

“环烯基”指仅仅由碳及氢原子组成的、具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有三至二十个碳原子、较佳具有三至十个碳原子的稠合或桥接环系统，且通过单键连接至分子的其余部分。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基及类似基团。多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，环烯基可可选地被取代。

“环炔基”指仅仅由碳及氢原子组成的、具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有三至二十个碳原子、较佳具有三至十个碳原子的稠合或桥接环系统，且通过单键连接至分子的其余部分。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，环炔基可可选地被取代。

“环烷基烷基”或“-烷基环烷基”指式-R_b-R_d的基团，其中R_b为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，且R_d为如上文所定义的环烷基、环烯基、环炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，环烷基烷基可可选地被取代。

“卤代烷基”指如上文所定义的烷基，其被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上文所定义的卤基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，卤烷基可可选地被取代。

“卤代烯基”指如上文所定义的烯基，其被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上文所定义的卤基取代，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，卤烯基可可选地被取代。

“卤代炔基”指如上文所定义的炔基，其被一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个如上文所定义的卤基取代，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基及类似基团。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，卤烯基可可选地被取代。

“杂环基”或“杂环(heterocyclic ring/heterocycle)”指由二至十二个碳原子及一至六个选自由氮、氧及硫组成的组的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳族环基团。杂环基或杂环包括如下文所定义的杂芳基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，杂环基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；且杂环基中的氮、碳或硫原子可可选地经氧化；氮原子可可选地被季氨化；且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、异噻唑啶基、异恶唑啶基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-侧氧基哌嗪基、2-侧氧基哌啶基、2-侧氧基吡咯啶基、恶唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎宁环基、噻唑啶基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢哌喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-侧氧基-硫代吗啉基及1,1-二侧氧基-硫代吗啉基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，杂环基可可选地被取代。

术语“羟烷基”或“羟基烷基”指经一个或多个羟基(-OH)取代的烷基。在某些实施例中，羟烷基被一个、两个、三个、四个、五个或更多个-OH基团取代。羟烷基可可选地被一个或多个如本文所描述的其他取代基取代。

术语“氢碳基(hydrocarbyl)”系指脂族、部分或完全不饱和、非环状、环状或芳族或前述各项的任何组合的单价烃基。在某些实施例中，氢碳基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个或1至10个或更多个碳原子。术语“亚氢碳基”指二价烃基。氢碳基或亚氢碳基可可选地被一个或多个如本文所描述的取代基取代。

术语“杂氢碳基”指一各或多个碳原子独立地被选自氧、硫、氮及磷的杂原子置换的氢碳基。在某些实施例中，杂氢碳基具有1至40个或更多个、1至30个或更多个、1至20个或更多个或1至10个或更多个碳原子及1至10个或更多个或1至5个或更多个杂原子。术语“亚杂氢碳基”指二价氢碳基。杂氢碳基及亚杂氢碳基的实例包括但不限于乙二醇及聚乙二醇部分，诸如(-CH₂CH₂O-)_nH(单价杂氢碳基)及(-CH₂CH₂O-)_n(二价亚杂氢碳基)，其中n为1至12或更大的整数；及丙二醇及聚丙二醇部分，诸如(-CH₂CH₂CH₂O-)_nH及(-CH₂CH(CH₃)O-)_nH(单价杂氢碳基)及(-CH₂CH₂CH₂O-)_n及(-CH₂CH(CH₃)O-)_n(二价亚杂氢碳基)，其中n为1至12或更大的整数。一种杂氢碳基或亚杂氢碳基可可选地被一个或多个如本文所描述的取代基取代。

“N-杂环基”指如上文所定义的杂环基，其含有至少一个氮，且其中杂环基与分子其余部分的连接点为通过杂环基中的氮原子。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，N-杂环基可可选地被取代。

“杂环基烷基”或“-烷基杂环基”指式-R_b-R_e的基团，其中R_b为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基链且R_e为如上文所定义的杂环基，且若杂环基为含氮杂环基，则杂环基可在氮原子处连接至烷基、烯基、炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，杂环基烷基可可选地被取代。

“杂芳基”指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自由氮、氧及硫组成的祖的杂原子及至少一个芳族环的5元至20元环系统基团。出于本发明的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环系统，其可包括稠合或桥接环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可可选地被氧化；氮原子可可选地被季氨化。实例包括但不限于氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊稀基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊稀基、苯并二氧杂环己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-侧氧基氮呯基、恶唑基、环氧乙基、1-氧化吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡恶嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹恶啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(亦即噻吩基)。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，杂芳基可可选地经取代。

“N-杂芳基”指如上文所定义的杂芳基，其含有至少一个氮且其中杂芳基与分子其余部分的连接点为通过杂芳基中的氮原子。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，N-杂芳基可可选地被取代。

“杂芳基烷基”或“-烷基杂芳基”指式-R_b-R_f的基团，其中R_b为如上文所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基链且R_f为如上文所定义的杂芳基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，杂芳基烷基可可选地被取代。

“硫烷基”指式-SR_a的基团，其中R_a为含有一个至十二个碳原子的如上文所定义的烷基、烯基或炔基。除非另外说明，否则特定地在本说明书中，硫烷基可可选地被取代。

本文中所用的术语“被取代”意指以上基团(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基胺基、烷基羰基、硫烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基及/或杂芳基烷基)中的任一者，其中至少一个氢原子通过一键置换为具有本文所提供的列表的非氢原子。若未包括取代基列表，则取代基可为但不限于：卤素原子，诸如F、Cl、Br及I；诸如羟基、烷氧基及酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫烷基、砜基、磺酰基及亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺及烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基硅基、二烷基芳基硅基、烷基二芳基硅基及三芳基硅基的基团中的硅原子；及各种其他基团中的其他杂原子。“被取代”也意指在以上基团中的任一者中一个或多个氢原子通过更高级别的键(例如双键或三键)置换为杂原子，诸如侧氧基、羰基、羧基及酯基中的氧；及诸如亚胺、肟、腙及腈的基团中的氮。举例而言，“被取代”包括在以上基团中的任一者中一个或多个氢原子经卤化物、氰基、硝基、羟基、硫氢基、氨基、-OR_g、-SR_g、-NR_hR_i、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R_g、-C(＝NR_j)R_g、-S(＝O)R_g、-S(＝O)₂R_g、-S(＝O)₂OR_k、-C(＝O)OR_k、-OC(＝O)R_g、-C(＝O)NR_hR_i、-NR_gC(＝O)R_g、-S(＝O)₂NR_hR_i、-NR_gS(＝O)₂R_g、-OC(＝O)OR_g、-OC(＝O)NR_hR_i、-NR_gC(＝O)OR_g、-NR_gC(＝O)NR_hR_i、-NR_gC(＝NR_j)NR_hR_i、-P(＝O)(R_g)₂、-P(＝O)(OR_k)R_g、-P(＝O)(OR_k)₂、-OP(＝O)(R_g)₂、-OP(＝O)(OR_k)R_g及-OP(＝O)(OR_k)₂置换，其中：R_g在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；R_h及R_i在每次出现时独立地选自氢、烷基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R_h及R_i与其所连接的氮原子一起形成杂环或杂芳基环；R_j在每次出现时独立地为氢、-OR_g、烷基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且R_k在每次出现时独立地为氢、W、烷基、卤烷基、羟烷基、氨基烷基、-烷基环烷基、-烷基杂环基、-烷基芳基、-烷基杂芳基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中W在每次出现时独立地为H⁺、Li⁺、Na⁺、K⁺、Cs⁺、Mg⁺²、Ca⁺²或-⁺N(R_g)₂R_hR_i。

如本文所用，当BH(OR⁷)₂、BH(R^b)₂或BH₃基团与P(＝O)基团(例如式(I)、(II)或(III)中的X²及Y²)形成单键时，BH(OR⁷)₂、BH(R^b)₂或BH₃具有一个负电荷。BH(OR⁷)₂ ^-、BH(R^b)₂ ^-及BH₃ ^-中的“-”指示B基团具有单一负电荷。

如本文所用，符号(在下文中可被提及称为“连接点键”)表示一键，其为两个化学实体的间的连接点，该两个化学实体中的一者被描绘为连接至该连接点键且其中另一者未被描绘为连接至该连接点键。举例而言，/>表明化学实体“XY”经由连接点键键结至另一化学实体。此外，可根据推理指定与未描绘的化学实体的特定连接点。举例而言，化合物CH₃-R³，其中R³为H或/>可推断当R³为「XY」时，连接点键为与使R³被描绘为键结至CH₃的键相同的键。

“稠合”指稠合至本发明化合物中的现有环结构的本文所描述的任何环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，现有环结构上变成稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的任何碳原子可被氮原子置换。

化合物

在本发明的一个实施例中，提供式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，式(I)、式(II)或式(III)化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^a1及R^b1各独立地为H、CN、C_3-6环烷基、R^cs、-OR^cs、-SR^cs、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs或-CH₂OR^cs，其中C_3-6环烷基及R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

R^a4及R^b4各独立地选自由H、卤素、OH、CN、N₃、R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-SR^cs及-OR^cs，其中该R^cs经0-3个选自由以下组成的群的取代基取代：卤素、OH、OMe、NMe₂、CN及N₃组成的组；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a、R^3b2b、R^2a3a及R^2a3b各独立地为H、卤素、CN、N₃、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs、-C_3-6环烷基、R^cs、-NRⁿRⁿ、-OCH₂CO₂R^cs或-OR⁰，其中-R^cs及-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs及-OCH₂CO₂R^cs中的R^cs、-NRⁿRⁿ中的Rⁿ及-OR⁰中的R⁰可可选地被至多三个选自以下的取代基取代：卤素、CN、-NMe₂、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、OMe、＝O或COOR^cs；或

或者，R^a2b及R^a4或R^3b2b及R^b4可与其所连接的环一起形成桥接7-9元杂双环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该桥接7-9元杂双环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、NMe₂、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，R^a2a及R^a2b、R^b3a及R^b3b、R^3b2a及R^3b2b或R^2a3a及R^2a3b可与其所连接的碳原子一起形成4-6元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该4-6元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、NMe₂、氰基或卤基的取代基取代；

R⁰为氢、R^cl或R^cl-C(O)-；

R^a3、R^b2、R^3b3及R^2a2各独立地为H、卤素、CN、N₃、-P(＝O)(OR^cs)₂、C_3-6环烷基、R^cs、-C≡C-Cl、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs或-CH₂SR^cs；其中该C_3-6环烷基及R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、侧氧基、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

R^a5a、R^a5b、R^b5a及R^b5b各独立地为H、F、R^cs，其中该R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

Rⁿ独立地为氢、R^cl、R^cl-C(＝O)-、R^cl-S(＝O)₂-、R^clR^clN-C(＝O)-、R^clO-C(＝O)-、R^clR^clN-S(＝O)₂-或R^clOC(＝O)NR^cl-S(＝O)₂-，其中，与同一N原子连接的两个R^cl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，与同一N原子连接的两个Rⁿ可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自以下的取代基取代：羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基；

X¹及Y¹各独立地为O或S；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基氨基羰基，其中该C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基氨基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F；或

或者，两个R^b与其所连接的B原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO₂H、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂或卤基的取代基取代；

R⁴各独立地为H、R^cl、C_1-20烷基、CH₂COOR⁵、CH₂OC(O)R⁵、CH₂OCO₂R⁵、CH₂CH₂SC(O)R⁵、或CH₂CH₂SSCH₂R⁵；

R⁵各独立地为R^cl、C_1-20烷基、C_1-20烯基或C_1-20炔基，其中该R^cl、C_1-20烷基、C_1-20烯基及C_1-20炔基各可选地被1至5个独立地选自OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H、芳基、环烷基、羟基或氟的取代基取代；

R⁶选自由H、Rⁿ及R⁴组成的组；

R⁷为H、R^cl或R⁴；或

或者，两个R⁷与其所连接的-O-B(H)-O-基团一起形成5-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该5-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO₂H、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或卤基的取代基取代；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地选自由O、S及NR⁶组成的组；且

Z¹及Z²独立地选自O、S、S(O)、SO₂、NR^ns、CH₂、CHF、CF₂、CH₂O、OCH₂、CH₂CH₂、CHFCHF或CH＝CH。

在一个实施例中，式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物排除WO2014/179335、US2014/341976A1、WO2014/093936A1、WO2014/189805A1、WO2015/185565A1、WO2016/120305A1、WO2016/145102A1、WO2017/027645、WO2017/027646、WO2017/075477A1、WO2017/093933、WO2016/096174A1、WO2017/106740、WO2017/123657、WO2017/123669、WO2009/133560、WO2005/030186、WO2015/074145、WO2016/096577、WO2005/005450及US2005/0203051中所例示的化合物。在一个实施例中，式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物排除WO2018/138685、WO2018/138684、WO2018/118665、WO2018/100558、WO2018/098203、WO2018/065360、WO2018/060323、WO2018/045204、WO2018/009466及WO2017/161349中所例示的化合物。

在一个实施例中，本发明涉及式(I)或式(II)的化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^a1及R^b1各独立地为H、CN、C_3-6环烷基、R^cs、-OR^cs、-SR^cs、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs或-CH₂OR^cs，其中C_3-6环烷基及R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

R^a4及R^b4各独立地选自由H、卤素、OH、CN、N₃、R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-SR^cs及-OR^cs组成的组，其中该R^cs被0-3个选自由卤素、OH、OMe、NMe₂、CN及N₃组成的组的取代基取代；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a、R^3b2b、R^2a3a及R^2a3b各独立地为H、卤素、CN、N₃、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs、-C_3-6环烷基、-R^cs、-NRⁿRⁿ、-OCH₂CO₂R^cs或-OR⁰，其中-R^cs及-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs、-CH₂SR^cs及-OCH₂CO₂R^cs中的R^cs，-NRⁿRⁿ中的Rⁿ及-OR⁰中的R⁰可可选地被至多三个选自以下的取代基取代：卤素、CN、-NMe₂、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、OMe、＝O或COOR^cs；或

或者，R^a2a及R^a2b、R^b3a及R^b3b、R^3b2a及R^3b2b或R^2a3a及R^2a3b可与其所连接的碳原子一起形成4-6元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，且其中该4-6元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、NMe₂、氰基或卤基的取代基取代；

R⁰为氢、R^cl或R^cl-C(O)-；

R^a3、R^b2、R^3b3及R^2a2各独立地为H、卤素、CN、N₃、-P(＝O)(OR^cs)₂、C_3-6环烷基、R^cs、-C≡C-Cl、-CH₂N₃、-CH₂NR^csR^cs、-CO₂R^cs、-CH₂OR^cs或-CH₂SR^cs；其中该C_3-6环烷基及R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、侧氧基、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

R^a5a、R^a5b、R^b5a及R^b5b各独立地为H、F、R^cs，其中R^cs可选地被一个、两个或三个选自卤素、OH、OMe、NMe₂、CN或N₃的取代基取代；

Rⁿ独立地为氢、R^cl、R^cl-C(＝O)-、R^cl-S(＝O)₂-、R^clR^clN-C(＝O)-、R^clO-C(＝O)-、R^clR^clN-S(＝O)₂-或R^clOC(＝O)NR^cl-S(＝O)₂-，其中，与同一N原子连接的两个R^cl可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；或

或者，与同一N原子连接的两个Rⁿ可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

X¹及Y¹各独立地为O或S；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；其中，X²及Y²中的至少一者为BH(R^b)₂ ^-；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基氨基羰基，其中该C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基氨基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F；或

或者，两个R^b与其所连接的B原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO₂H、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂或卤基的取代基取代；

R⁴各独立地为H、R^cl、C_1-20烷基、CH₂COOR⁵、CH₂OC(O)R⁵、CH₂OCO₂R⁵、CH₂CH₂SC(O)R⁵、或CH₂CH₂SSCH₂R⁵；

R⁵各独立地为R^cl、C_1-20烷基、C_1-20烯基或C_1-20炔基，其中该R^cl、C_1-20烷基、C_1-20烯基及C_1-20炔基各可选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H、芳基、环烷基、羟基或氟；

R⁶选自由H、Rⁿ,及R⁴组成的组；

R⁷为H、R^cl或R⁴；或

或者，两个R⁷与其所连接的-O-B(H)-O-基团一起形成5-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该5-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基、CO₂H、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或卤基的取代基取代；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地选自由O、S及NR⁶组成的组；且

Z¹及Z²独立地选自O、S、S(O)、SO₂、NR^ns、CH₂、CHF、CF₂、CH₂O、OCH₂、CH₂CH₂、CHFCHF或CH＝CH；

前提条件为，在式(I)中，若Q^b为则Q^a不为/>

前提条件为，在式(I)中，若Q^b为则Q^a不为/>

前提条件为，在式(I)中，若Q^b为则Q^a不为/>且

前提条件为，该化合物不为表A或表B中所列的化合物。

表A

/>

/>

/>

表B

/>

在式(I)化合物的一个实施例中，若Q^b为则Q^a不为/>

在式(I)化合物的一个实施例中，若Q^b为则Q^a不为

在一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物包含：

Q^a及Q^b各独立地选自：

A¹、A²、A⁶、A⁷、A⁸、A¹³及A¹⁴各独立地为CR¹或N；

A³、A⁴及A⁵各独立地为C或N；

A⁹为C(R¹)₂、CR¹、N或NRⁿ；

A¹⁰为N、CR¹或NRⁿ；

A¹¹及A¹²各独立地为C或N；

A¹⁵为C(R¹)₂或NRⁿ；

W为O或S；

其中键a、b、c、d及e中的两个为双键且其余三个键为单键，前提条件为A¹、A²、A³、A⁴、A⁵或A⁶均没有两个与其连接的双键；

其中键f及g中仅一者为双键，或键f与g均为单键；且

键h、i、j、k及l中的每一者可为单键或双键，前提条件为A⁴、A⁵、A⁶、A⁷、A⁹、A¹¹或A¹²均没有与其连接的两个双键。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

A¹、A²、A⁶、A⁷、A⁸、A¹³及A¹⁴各独立地为CR¹或N；

A³、A⁴及A⁵各独立地为C或N；

A⁹为C(R¹)₂、CR¹、N或NRⁿ；

A¹⁰为N、CR¹或NRⁿ；

A¹¹及A¹²各独立地为C或N；

A¹⁵为C(R¹)₂或NRⁿ；

W为O或S；

其中键a、b、c、d及e中的两个为双键且其余三个键为单键，前提条件为A¹、A²、A³、A⁴、A⁵或A⁶均没有两个与其连接的双键；

其中键f及g中仅一者为双键，或键f与g均为单键；且

键h、i、j、k及l中的每一者可为单键或双键，前提条件为A⁴、A⁵、A⁶、A⁷、A⁹、A¹¹或A¹²均没有与其连接的两个双键。

在一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物包含：

Q^a及Q^b各独立地选自：

/>

/>

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl。

在一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物包含：

Q^a及Q^b各独立地选自：

/>

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；且

R¹各独立地选自由以下组成的群：氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl。

在一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物包含：

Q^a及Q^b各独立地选自：/>

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cs、-SR^cs、-N(R^cs)₂、-C(O)R^cs、-CO₂R^cs、-C(O)C(O)R^cs、-C(O)CH₂C(O)R^cs、-C(O)N(R^cs)₂、-C(＝NR^cs)N(R^cs)₂、-C(＝NOR^cs)R^cs、-S(O)R^cs、-S(O)₂R^cs、-SO₂N(R^cs)₂、-OC(O)R^cs、-N(R^cs)C(O)R^cs、-NR^csN(R^cs)₂、-N(R^cs)C(＝NR^cs)N(R^cs)₂、-N(R^cs)C(O)N(R^cs)₂、-N(R^cs)SO₂N(R^cs)₂、-N(R^cs)SO₂R^cs、-N(R^cs)SO₂NR^csC(＝O)OR^cs、-OC(O)N(R^cs)₂或R^cs。

在一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物包含：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

/>

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地经至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各为双环杂环基或双环杂芳基。在另一实施例中，Q^a及Q^b各为稠合双环杂环基或稠合双环杂芳基。

式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各为

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、卤素、-OH或-O(C_1-3烷基)。在一个实施例中，R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。

在式(I)或(II)的化合物的一个实施例中，化合物具有式(I-X)或(II-X)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自

R¹为氢、卤素或-N(R^cl)₂；

R^cl为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F、OH或OMe；

X²及Y²各独立地选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-；且

R^a4为H。

在式(I-X)或(II-X)的化合物的一个实施例中，X²及Y²中的一者为BH₃-且另一者为SH或OH。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一个实施例中，X²为BH₃-，且Y²为SH或OH。在一个实施例中，X²为SH或OH；且Y²为BH₃-。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一个实施例中，X²及Y²中恰好一者为BH₃-。

在式(I)或(II)的化合物或其亚类的一个实施例中，

Q^a及Q^b各独立地选自

/>

且

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在式(I-X)化合物的一个实施例中，

Q^a及Q^b各为

R^a4为H；

R^a2a及R^b3a各为H；且

R^a2b及R^b3b各为F。

在式(I-X)化合物的一个实施例中，

Q^a及Q^b各为

R^a4为H；

R^a2a及R^b3b各为H；且

R^a2b及R^b3a各为F。

在式(II-X)化合物的一个实施例中，

Q^a及Q^b各独立地选自

R^a4为H；

R^a2a及R^3b2a各为H；

R^a2b及R^3b2b各为F。

在一个实施例中，化合物具有式(I)的结构，或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。在一些实施例中，R¹为氢、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-3烷基)-芳基；或-N(C_1-3烷基)C_1-3亚烷基-芳基。在其他实施例中，R¹为氢、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH₂、-NH(C_1-3亚烷基-苯基)；或-N(C_1-3烷基)(C_1-3亚烷基-苯基)。在一个实施例中，R¹为氢、F、Cl、Br、-OH、-SH、-NH₂、-NHCH₂-苯基；或-N(CH₃)CH₂-苯基。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各为可选地被一个、两个或三个R¹取代的核碱基。在一些实施例中，Q^a及Q^b各独立地为选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶或胞嘧啶的核碱基，其中的每一者可选地被一个、两个或三个R¹取代。在一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地为选自腺嘌呤或鸟嘌呤的核碱基，其中的每一者可选地被一个、两个或三个R¹取代。在一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地为选自腺嘌呤或鸟嘌呤的核碱基，其中的每一者在氨基氮处可选地被一个或两个R¹取代。在一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地为选自腺嘌呤或鸟嘌呤的核碱基，其中的每一者可选地被一个、两个或三个R¹取代，其中核碱基通过核碱基咪唑环上的氮原子连接至分子其余部分。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，

R^a1及R^b1各独立地为H、CN,Me、CF₃、-C≡CH、-C≡CCl、-CH＝CH₂、-OMe、-OCF₃、-SMe、-CH₂N₃、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-CH₂OH、-CH₂OMe或-CH₂OCF₃；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a、R^3b2b、R^2a3a及R^2a3b各独立地为H、F、Cl、OH、CN、N₃、Me、CF₃、-C≡CH、-C≡CCl、-CH＝CH₂、-CH₂N₃、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-CH₂OH、-CH₂OMe、-CH₂OCF₃、-CO₂Me、-CH₂SH、-CH₂SMe、-OMe、-OCF₃、-SMe、-NMe₂、-NHMe、-环丙基、-CH₂-环丙基、

其中，-环丙基及-CH₂-环丙基中的环丙基、

可各可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂、-NMe₂、-NO₂、侧氧基或OMe；

R^a4及R^b4各独立地选自由H、F、Cl、OH、CN、N₃、Me、CF₃、-C≡CH、-C≡CCl、-CH＝CH₂、-CH₂N₃、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-CH₂OH、-CH₂OMe、-CH₂OCF₃、-SMe、-CO₂Me、-CH₂SH、-CH₂SMe-OMe、-OCF₃组成的组；或

或者，R^a2b及R^a4或R^3b2b及R^b4独立地与其均连接的环一起形成桥接7元杂双环，其含有至多一个选自O、S、NH、NMe、NC(O)Me或NSO₂Me的其他杂原子，其中该桥接7元杂双环可选地被至多三个选自羟基、侧氧基、NH₂、NMe₂、氰基或F的取代基取代；或

或者，R^a2a及R^a2b、R^b3a及R^b3b、R^3b2a及R^3b2b或R^2a3a及R^2a3b可与其所连接的碳原子一起形成4-5元杂环，其含有至多一个选自O、S、NH、NMe、N-C(O)Me或NSO₂Me的其他杂原子，其中该4-5元杂环可选地被至多三个选自羟基、OMe、侧氧基、NH₂、NMe₂、氰基或F的取代基取代；

R^a3、R^b2、R^3b3及R^2a2各独立地为H、F、CN、N₃、Me、CF₃、-C≡CH、-C≡CCl、-CH＝CH₂、-CH₂N₃、-CH₂NHMe、-CH₂NMe₂、-CO₂Me、-CH₂OH、-CH₂OMe、-CH₂OCF₃、-CH₂SH或-CH₂SMe；

R^a5a、R^a5b、R^b5a及R^b5b各独立地为H、F、CH₃或CF₃；

X¹及Y¹各独立地为O或S；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；或

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；或

或者，两个R^b与其均连接的B原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S、NH、NMe、NC(O)Me或NSO₂Me的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、OMe、侧氧基、氰基或F的取代基取代；

R⁴各独立地为H或CH₃；

R⁷为H或CH₃；或

或者，两个R⁷与其均连接的-O-B(H)-O-基团一起形成5-7元的杂环，其含有至多一个选自O、S、NH、NMe、N-C(O)Me或NSO₂Me的其他杂原子，其中该杂环可选地被至多三个选自羟基、OMe、侧氧基、氰基或F的取代基取代；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O、S或NR⁶；

R⁶为H或CH₃；且

Z¹及Z²各独立地为O或S。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，

R^a1及R^b1各独立地为H、CN、Me、-C≡CH、-CH₂N₃、-CH₂OH或-CH₂OMe；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a、R^3b2b、R^2a3a及R^2a3b各独立地为H、F、OH、CN、N₃、Me、-C≡CH、-CH₂N₃、-CH₂OH、-CH₂OMe、-OMe、-NMe₂或-NHMe；

R^a3、R^b2、R^3b3及R^2a2各独立地为H、F、CN、N₃、Me、-C≡CH、-CH₂N₃、-CH₂OH或-CH₂OMe；

R^a4及R^b4各独立地为H、F、Cl、OH、CN、N₃、Me、-C≡CH、-CH₂N₃、-CH₂OH、-CH₂OMe或-OMe；

R^a5a、R^a5b、R^b5a及R^b5b各独立地为H或F；

X¹及Y¹各独立地为O或S；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O、S或NR⁶；

R⁴各独立地为H或CH₃；

R⁶为H或CH₃；

R⁷各独立地为H或CH₃；

R^b各独立地为H、CN或CH₃；且

Z¹及Z²各独立地为O或S。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为SR⁴、OR⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-。在另一实施例中，X²为BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-。在一些实施例中，X²为BH(R^b)₂ ^-。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Y²为SR⁴、OR⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-。在另一实施例中，Y²为BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-。在一些实施例中，Y²为BH(R^b)₂ ^-。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为BH(R^b)₂ ^-；且Y²为SR⁴或OR⁴。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为SR⁴或OR⁴；且Y²为BH(R^b)₂ ^-。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²及Y²各为BH(R^b)₂ ^-。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的另一实施例中，X²与Y²均为BH₃ ^-，或X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的另一实施例中，X²为BH₃ ^-及Y²为-SH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的另一实施例中，其中：

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；且

其中X²及Y²中恰好一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

前提条件为，当X²为BH₃ ^-时，Y²不为OH且当Y²为BH₃ ^-时，X²不为OH。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³为O。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³及Y³各为O。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³、X⁴及Y³各为O。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X⁴为-NR⁶。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X⁴及Y⁴各为-NR⁶。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹为O。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹为S。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹为S；且Z²为O。

在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z²为S。在式(I)、(II)或(III)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹为O；且Z²为S。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

/>

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、卤素、-OH或-O(C_1-3烷基)。在一个实施例中，R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R^a4为H。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O。

在式(I)或(II)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。

在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-A)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

R^a2a、R^a2b、R^b3a及R^b3b各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂或BH₃ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S。

在式(I-A)化合物的一个实施例中，X²及Y²各独立地为-SH、-OH或BH₃ ^-。

在式(I-A)化合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。

在式(I-A)化合物的一个实施例中，X²及Y²各为BH₃ ^-。

在式(I-A)化合物的一个实施例中，该化合物具有以下结构(立体化学)：

或为其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-B)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(I-B)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(I-B)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-C)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(I-C)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(I-C)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-D)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(I-D)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(I-D)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-E)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(I-E)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(I-E)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(I)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(I-F)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(I-F)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(I-F)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。在一个实施例中，X²及Y²各为BH₃ ^-。

在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Y²为BH₃ ^-；且X²为-OH、-SH或-NH₂。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-；且X²为SH或OH。

在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-；且Y²为-OH、-SH或-NH₂。在另一实施例中，X²为BH₃ ^-；且Y²为SH或OH。

在式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²及Y²各为BH₃ ^-。

在式(I)化合物或其任何亚类(包括式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F))或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各为 在一个实施例中，Q^a及Q^b各为/>

在式(I)化合物或其任何亚类(包括式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F))或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在一个实施例中，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)为式(I)的亚类。在一些实施例中，本文关于式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)所公开的各个实施例可适用于式(I)。在另一实施例中，本文关于式(I)所公开的各个实施例在适当时可适用于式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)。

在一个实施例中，本发明涉及式(II)化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-A)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

R^a2a、R^a2b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或-OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂或BH₃ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S。

在式(II-A)化合物的一个实施例中，Z¹及Z²各为O。

在式(II-A)化合物的一个实施例中，X²及Y²各独立地为-SH、-OH或BH₃ ^-。在式(II-A)化合物的一个实施例中，X²及Y²各为BH₃ ^-。

在式(II-A)化合物的一个实施例中，该化合物具有以下结构(立体化学)：

或为其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-B)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(II-B)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(II-B)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-C)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(II-C)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(II-C)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-D)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(II-D)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(II-D)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(II)化合物的一个实施例中，该化合物具有式(II-E)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(II-E)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(II)化合物的一个实施例中，化合物具有式(II-F)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂。

在式(II-F)化合物的一个实施例中，X²及Y²各选自SH、OH或BH₃ ^-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-。在式(II-F)化合物的一个实施例中，X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-且Y²为-SH或-OH。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-且X²为-SH或-OH。在一个实施例中，X²及Y²各为BH₃ ^-。

在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Y²为BH₃ ^-；且X²为-OH、-SH或-NH₂。在另一实施例中，Y²为BH₃ ^-；且X²为SH或OH。

在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-；且Y²为-OH、-SH或-NH₂。在另一实施例中，X²为BH₃ ^-；且Y²为SH或OH。

在式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，X²及Y²各为BH₃ ^-。

在式(II)化合物或其任何亚类(包括式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F))或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各为在一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自/>

在式(II)化合物或其任何亚类(包括式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F))或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的一个实施例中，R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6员芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在一个实施例中，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)为式(II)的亚类。在一些实施例中，本文关于式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)所公开的各个实施例可适用于式(II)。在另一实施例中，本文关于式(II)所公开的各个实施例在适当时可适用于式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)或(II-F)。

在一个实施例中，本发明涉及式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A')或(II-A')的化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；

R⁷各独立地为H或CH₃；且

其中X²及Y²中恰好一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

前提条件为，当X²为BH₃ ^-时，Y²不为OH且当Y²为BH₃ ^-时，X²不为OH。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A”')或(II-A”')的化合物：

/>

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；

R⁷各独立地为H或CH₃；且

其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

前提条件为，当R^a2b、R^b3b及R^3b2b各为OH；R^a2a、R^b3a及R^3b2a各为H；X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O；Z¹及Z²各为O；且X²为BH₃ ^-时，则Y²不为OH或BH₃ ^-；且

前提条件为，当R^a2b、R^b3b及R^3b2b各为OH；R^a2a、R^b3a及R^3b2a各为H；X³、X⁴、Y³及Y⁴各为O；Z¹及Z²各为O；且Y²为BH₃ ^-时，则X²不为OH或BH₃ ^-。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A")化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自：

其中，Q^a及Q^b可可选地被一个、两个、三个或四个R¹取代；且

R¹各独立地为氢、F、Cl、Br、-NO₂、-CN、-OH、-SH、-NH₂、-O-C_1-3烷基、-O-C_3-6环烷基、-O-CH₂-C_3-6环烷基、-S-C_1-3烷基、-S-C_3-6环烷基、-S-CH₂-C_3-6环烷基、-NH(C_1-3烷基)、-N(C_1-3烷基)₂、-NH(C_3-6环烷基)、-NH(CH₂-C_3-6环烷基)、-NCH₃(C_3-6环烷基)、-NCH₃(CH₂-C_3-6环烷基)、C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、-CH₂-C_3-6环烷基、苯甲基、

其中，C_1-3烷基、-C_3-6环烷基、

可可选地被至多3个选自以下的基团取代：F、OH、CN、NH₂或OMe。

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2b及R^3b2a各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为-SH、-OH、-NH₂、BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；

X³、X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O或NH；且

Z¹及Z²各独立地为O或S；

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、CH₃或CH₂CH₃；且

R⁷各独立地为H或CH₃；

其中X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-。

在一个实施例中，本发明的化合物选自：

/>

/>

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。

在一个实施例中，本发明的化合物选自：

/>

/>

/>

/>

或其医药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。

在式(I)或(II)的化合物的一个实施例中，化合物具有式(I-G)或(II-G)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物；其中：

E为O或S；

R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地为H、F或OH；

X²及Y²各独立地为SH、OH、NH₂或BH₃ ^-；且

X⁴为O或NH。

在式(I-G)或(II-G)的化合物的一个实施例中，X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-。

在式(I-G)或(II-G)的化合物的一个实施例中，

X²与Y²均为BH₃ ^-；或

X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH、-SH或-NH₂；

R^b3a及R^3b2a各为H；且

R^b3b及R^3b2b各独立地为F或OH。

在式(I-G)或(II-G)的化合物的一个实施例中，X²及Y²中的一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。在式(I-G)或(II-G)的化合物的一个实施例中，X²为BH₃ ^-；且Y²为-OH或-SH。

在一个实施例中，式(I-G)为式(I)的亚类。在一些实施例中，本文关于式(I-G)所公开的各个实施例可适用于式(I)。在另一实施例中，本文关于式(I)所公开的各个实施例在适当时可适用于式(I-G)。

在一个实施例中，式(II-G)为式(II)的亚类。在一些实施例中，本文关于式(II-G)所公开的各个实施例可适用于式(II)。在另一实施例中，本文关于式(II)所公开的各个实施例在适当时可适用于式(II-G)。

在一个实施例中，本发明涉及式(A)化合物，

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；其中，X²及Y²中的至少一者为BH(R^b)₂ ^-；且

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基氨基羰基，其中该C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基氨基羰基各可选地被至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F。

在式(A)化合物的一个实施例中，X²及Y²为BH₃ ^-；或X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(A)化合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

且

R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在一个实施例中，本文关于(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-X)、(I-A')、(I-A”')、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)所公开的各个实施例可适用于式(A)。在另一实施例中，本文关于式(I)或其任何亚类所公开的各个实施例当适当时可适用于式(A)。在一个实施例中，式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-X)、(I-A')、(I-A”')、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)或(I-A4)各为式(I)的亚类。

在一个实施例中，本发明涉及式(B)化合物，

或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环基、芳基及杂芳基可可选地被一个、两个、三个、四个或五个R¹取代；

R¹各独立地为氢、卤素、-NO₂、-CN、-OR^cl、-SR^cl、-N(R^cl)₂、-C(O)R^cl、-CO₂R^cl、-C(O)C(O)R^cl、-C(O)CH₂C(O)R^cl、-C(O)N(R^cl)₂、-C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-C(＝NOR^cl)R^cl、-S(O)R^cl、-S(O)₂R^cl、-SO₂N(R^cl)₂、-OC(O)R^cl、-N(R^cl)C(O)R^cl、-NR^clN(R^cl)₂、-N(R^cl)C(＝NR^cl)N(R^cl)₂、-N(R^cl)C(O)N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂N(R^cl)₂、-N(R^cl)SO₂R^cl、-N(R^cl)SO₂NR^clC(＝O)OR^cl、-OC(O)N(R^cl)₂或R^cl；

R^cl各独立地为H、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基或杂芳基-C_1-6亚烷基-，其中C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12环烷基、C_3-12环烷基-C_1-6亚烷基-、杂环基、杂环基-C_1-6亚烷基-、芳基、芳基-C_1-6亚烷基-、杂芳基及杂芳基-C_1-6亚烷基-可被一个或多个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基、卤素、C_1-6烷氧基、-NO₂、-NR^nsR^ns、-OH、＝O或COOR^cs；或

R^ns各独立地为H、R^cs、R^cs-C(O)-、R^cs-S(O)₂-、R^csR^csN-C(O)-或R^csR^csNS(O)₂-；

R^cs各独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₂-C₆卤代烯基或C₂-C₆卤代炔基；或

或者，与同一N原子连接的两个R^cs可与该N原子一起形成4-7元杂环，其含有至多一个选自O、S或NR^ns的其他杂原子，其中该4-7元杂环可选地被至多三个选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_2-6羟烷氧基、侧氧基、硫羰基、氰基或卤基的取代基取代；

R^3b2a及R^3b2b各独立地为H、卤素、-OH或-O(C_1-3烷基)；

X²及Y²各独立地为SR⁴、OR⁴、NR⁴R⁴、BH(OR⁷)₂ ^-或BH(R^b)₂ ^-；其中，X²及Y²中的至少一者为BH(R^b)₂ ^-；且

R^b各独立地为H、CN、羧基、羧基盐、C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基或烷基氨基羰基，其中该C_1-6烷基、烷基芳基、芳基、烷氧基羰基及烷基氨基羰基各可选地经至多3个选自以下的取代基取代：OH、-P(O)(OH)₂、-OP(O)(OH)₂、CO₂H或F。

在式(B)化合物的一个实施例中，X²及Y²为BH₃ ^-；或X²及Y²中的至少一者为BH₃ ^-，且另一者为-OH或-SH。

在式(B)化合物的一个实施例中，Q^a及Q^b各独立地选自：

且

R¹各独立地为氢、卤素或-N(R^cl)₂，且R^cl各独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-。

在式(B)化合物的一个实施例中，R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

在一个实施例中，本文关于(II)、(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-X)、(II-A')、(II-A”')、(II-A1)、(II-A2)或(II-A3)所公开的各个实施例可适用于式(B)。在另一实施例中，本文关于式(II)或其任何亚类所公开的各个实施例当适当时可适用于式(B)。在一些实施例中，式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、(II-E)、(II-F)、(II-G)、(II-X)、(II-A')、(II-A”')、(II-A1)、(II-A2)或(II-A3)各为式(II)的亚类。

在本发明的一个实施例中，式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物排除：

2H,7H-二氟[3,2-d:3',2^f-j][1,3,7,9,2,8]四恶二硼代-磷杂环十二碳烯3'-N²-异戊基鸟苷酸；

2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9,2,8]四恶二硼代-单硫代磷酸酯环十二碳烯3'-N²-异戊基-鸟苷酸；

2H,7H-二氟[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9,2,8)四恶二硼代-二硫代磷酸酯-环十二碳烯3'-N²-异戊基-鸟苷酸；及

表A及B中所列的化合物。

医药组合物及调配物

在一个实施例中，本发明涉及一种医药组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物及一种或多种医药学上可接受的赋形剂。

出于多种目的将医药学上可接受的赋形剂及佐剂添加至组合物或调配物中。在另一实施例中，包含一或多种式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的医药组合物进一步包含医药学上可接受的载剂。在一个实施例中，医药学上可接受的载剂包括医药学上可接受的赋形剂、黏合剂和/或稀释剂。在一个实施例中，适合的医药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、乙醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、黏性石蜡、羟甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。

在一个实施例中，赋形剂可用于服务于递送安全、稳定且具功能性的药物，不仅充当用于递送的全部媒剂的一部分，而且充当用于达成由活性成分的接受者有效吸收的手段。赋形剂可如同作为惰性填料一般简单且直接地发挥作用，或如本文所用的赋形剂可为pH稳定系统或涂层的一部分以确保成分安全递送至胃部。配制者也可利用以下事实：本发明的化合物具有改良的细胞效能、药物动力学特性以及改良的口服生物可用性。

在某些实施例中，本发明的医药组合物可另外以技术确定的使用水平含有已知存在于医药组合物中的其他辅助组分。因此，举例而言，医药组合物可含有其他兼容的医药学活性材料，诸如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或消炎剂，或可含有适用于物理调配本发明组合物的各种剂型的其他材料，诸如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、增稠剂及稳定剂。然而，当添加此类材料时，不应过度妨碍本发明组合物的组分的生物活性。调配物可经灭菌，且(若需要)与助剂混合，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂及/或芳香物质及类似物，这些助剂不会有害地与调配物的寡核苷酸相互作用。

适合用于经口给药的调配物包括固体调配物，诸如片剂、含有微粒的胶囊、液体或粉末、含片(包括液体填充的)、咀嚼物、多微粒及纳米微粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜(包括黏膜黏着剂)、珠剂、喷雾及液体调配物。

液体调配物包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。此类调配物可在软质或硬质胶囊中用作填料且典型地包括载剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油及一种或多种乳化剂及/或悬浮剂。

液体调配物亦可通过使固体复原来制备。

本发明的化合物亦可用于快速溶解、快速崩解剂型中，诸如Expert Opinion inTherapeutic Patents,11(6),981986,Liang及Chen(2001)中所描述的那些剂型，该参考文献的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

对于片剂剂型，视剂量而定，药物可构成剂型的1wt％至80wt％，更典型地为剂型的5wt％至60wt％。除药物的外，片剂通常亦含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低碳烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉及海藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，较佳为5wt％至20wt％。

黏合剂通常用于赋予片剂调配物内聚性。适合的黏合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水乳糖及类似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。

片剂也可可选地包含表面活性剂，诸如十二醇硫酸钠及聚山梨醇酯80；及助流剂，诸如二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂亦通常含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与十二醇硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，较佳为0.5重量％至3重量％。

其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。

可直接或通过辊对片剂掺混物进行压制以形成片剂。或者可在压片之前对片剂掺混物或掺混物部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终调配物可包含一个或多个层，且可包覆包衣或未包覆包衣；其甚至可被囊封。

片剂的调配论述于“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1”,H.Lieberman及L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)中。

用于本文论述的各种给药类型的前述调配物可呈立刻和/或经修饰的释放调配物形式。经修饰的释放调配物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程序化释放。适合用于本发明目的的经修饰的释放调配物描述于美国专利第6,106,864号中。其他诸如高能量分散体及渗透性及经涂布粒子的适合的释放技术的细节存在于Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。使用口香糖来达成控制释放描述于WO 00/35298中。

适合于非经肠给药的调配物包括水性及非水性等渗无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及使调配物与指定接受者的血液等渗的溶质；及水性及非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂及增稠剂。调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿瓶及小瓶)中，且可储存于冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需要在使用之前即刻添加无菌液体载剂，例如注射用水。注射溶液及悬浮液可由先前所描述种类的无菌粉末、颗粒及片剂制备。

可通过使用适当的调配技术，诸如并入溶解度增强剂来增加用于制备非经肠溶液的本发明化合物的溶解度。

用于非经肠给药的调配物可呈立刻和/或经修饰的释放调配物形式。因此，本发明的化合物可调配成固体、半固体或触变性液体形式，用于作为植入的药性持久的给药，从而提供活性化合物的经修饰释放。此类调配物的实例包括药物涂布的支架及聚(乙交酯共-dl-丙交酯)或PGLA微球。

本发明的化合物可与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)组合，以改良其在上述投药模式中的任一者中使用时的溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性和/或稳定性。药物-环糊精复合物例如被发现通常适用于大多数剂型及给药途径。可使用包合与非包合复合物两者。作为与药物直接复合的替代方案，可将环糊精用作助剂添加剂，也即作为载剂、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的为α-环糊精、β-环糊精及γ环糊精，其实例可见于国际专利申请案WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中。

由于其在医学中的潜在用途，本发明化合物的盐优选为医药学上可接受的。在一个实施例中，医药调配物或医药组合物中的本发明化合物的盐为医药学上可接受的盐。适合的医药学上可接受的盐包括但不限于P.Heinrich Stahl及Camille G.Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,第2版(Wiley-VCH:2011)以及Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(Mack Publishing,Easton PA:1990)以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(MackPublishing,Easton PA:1995)所描述的那些医药学上可接受的盐。术语“医药学上可接受的盐”内所涵盖的盐是指本发明中的化合物的无毒盐。

本发明化合物的含有碱性胺或其他碱性官能基的盐可通过本领域中已知的任何适合的方法来制备，包括用无机酸或用有机酸处理游离碱，该无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似物，该有机酸为诸如乙酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、甲酸、海藻酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、哌喃糖基酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或类似物)。医药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、树脂酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、酒石酸盐、苦杏仁酸盐及磺酸盐，诸如二甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐及萘-2-磺酸盐。

本发明化合物的盐可通过与适合的碱反应来制备。医药学上可接受的盐包括但不限于：碱金属盐(尤其钠及钾)、碱土金属盐(尤其钙及镁)、铝盐及铵盐、锌，以及由诸如以下的生理学上可接受的有机碱制成的盐：二乙胺、异丙胺、醇胺、苄星青霉素(benzathine)、苯乙苄胺(benethamine)、三乙醇胺、2-胺基-2-(羟甲基)丙烷-1,3-二醇、吗啉、依泊胺(epolamine)、哌啶、哌嗪、甲吡啶、双环己胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、2-羟乙胺、三-(2-羟乙基)胺、氯普鲁卡因、胆碱、丹醇(deanol)、咪唑、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因、二苯甲基哌啶、脱氢枞胺、葡糖胺、柯林碱(collidine)、奎宁、喹诺酮、特丁胺(erbumine)及碱性胺基酸，诸如离胺酸及精胺酸。其他医药学上可接受的盐为本领域技术人员已知的。

治疗用途

在一些实施例中，本发明涉及治疗其中调节STING(干扰素基因的刺激剂)有益的疾病及病状中的治疗方法。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗个体的其中调节STING有益的疾病或病状的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗个体的其中调节STING有益的疾病或病状。

在一个实施例中，本发明涉及一种调节STING的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。在一个实施例中，本发明涉及式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于调节STING。

在某个实施例中，本发明涉及一种诱导、修改或刺激哺乳动物中的适当免疫反应的方法，该方法包括向哺乳动物投与治疗有效量的本发明的化合物或其医药学上可接受的盐。在一个实施例中，本发明涉及式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于诱导、修改或刺激哺乳动物中的适当免疫反应。免疫反应可包括但不限于特异性免疫反应、非特异性免疫反应、特异性与非特异性反应、先天性反应、初次免疫反应、适应性免疫、二次免疫反应、记忆免疫反应、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化及细胞因子表现。

在某些实施例中，本发明的化合物在个体(例如人类)中诱导STING依赖性I型干扰素产生。

在一些实施例中，其中调节STING有益的疾病或病状为癌症。

在一些实施例中，本发明的化合物可适用于治疗癌症。在一个实施例中，本发明涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗癌症。癌症的非限制性实例包括结肠直肠癌、呼吸消化道鳞癌、肺癌、脑癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、甲状腺癌、肾上腺癌、胃肠道癌、口咽癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、乳癌、黑素瘤、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。

在一个实施例中，本发明涉及一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的个体给与治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中该疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、对器官移植物的急性排斥反应、过敏性哮喘或克罗恩病。在一个实施例中，本发明涉及一种式(I)、(II)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物，其用于治疗疾病，其中该疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、对器官移植物的急性排斥反应、过敏性哮喘或克罗恩病。

在一个实施例中，其中调节STING有益的疾病或病状为神经病症。在一些实施例中，本发明的化合物可适用于治疗神经病症，其包括但不限于涉及中枢神经系统(脑、脑干及小脑)、周围神经系统(包括颅神经)及自主神经系统(其部分位于中枢与周围神经系统两者中)的病症。癌症的非限制性实例包括获得性癫痫型失语症；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质失养症；年龄相关性黄斑变性；胼胝体发育不全；失认症；爱卡第症候群(Aicardisyndrome)；亚历山大病(Alexander disease)；阿尔珀氏病(Alpers'disease)；交替性偏瘫；阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)；血管性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；无脑症；天使人症候群(Angelman syndrome)；血管瘤病；缺氧症；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；阿诺德-希阿里畸形(Anronl-Chiari malformation)；动静脉畸形；亚斯伯格症候群(Asperger syndrome)；共济失调毛细管扩张；注意力缺陷多动障碍；自闭症；自主神经功能障碍；背痛；巴滕病(Batten disease)；白塞氏病(Behcet's disease)；贝尔氏麻痹(Bell'spalsy)；良性特发性睑痉挛；良性局灶性；肌萎缩；良性颅内高压；宾斯方葛氏病(Binswanger's disease)；睑痉挛；布洛赫苏兹贝格症候群(Bloch Sulzbergersyndrome)；臂丛损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)；脊髓肿瘤；布朗-赛卡尔症候群(Brown-Sequard syndrome)；卡纳万病(Canavan disease)；腕道症候群；灼痛；中枢性疼痛症候群；中枢性脑桥髓鞘溶解；头部病症；脑动脉瘤；脑动脉硬化；脑萎缩；脑性巨人症；脑性麻痹；恰克-马里-杜斯病(Charcot-Marie-Tooth disease)；化学治疗诱发性神经病变及神经性疼痛；希阿里畸形；舞蹈病；慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病变；慢性疼痛；慢性区域性疼痛症候群；科芬劳里症候群(Coffin Lowry syndrome)；昏迷，包括持久性植物状态；先天性两侧面瘫；皮层基底节变性；颅动脉炎；颅缝早闭；克罗伊茨费尔特-雅各布布病(Creutzfeldt-Jakob disease)；累积性外伤病症；库兴氏症候群(Cushing'ssyndrome)；巨细胞包涵体病；巨细胞病毒感染；舞眼舞脚症候群；丹迪-沃克症候群(Dandy-Walker syndrome)；道森病(Dawson disease)；狄莫西亚氏症候群(De Morsier'ssyndrome)；德热里纳-克隆普克麻痹(Dejerine-Klumke palsy)；痴呆；皮肌炎；糖尿病性神经病变；弥漫性硬化症；自主神经障碍；书写障碍、阅读障碍；肌张力障碍；早期婴儿癫痫性脑病变；空蝶鞍症候群；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤病；癫痫症；厄尔布氏麻痹(Erb'spalsy)；自发性震颤；法布瑞氏病(Fabry's disease)；法瑞氏症候群(Fahr's syndrome)；昏晕；家族性痉挛性麻痹；发热性癫痫发作；费舍尔症候群(Fisher syndrome)；弗里德赖希氏共济失调(Friedreich's ataxia)；额颞性痴呆及其他“tau蛋白病变”；高歇氏病(Gaucher's disease)；格斯特曼氏症候群(Gerstmann's syndrome)；巨细胞性动脉炎；巨细胞性包涵体病；球状细胞脑白质失养症；格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)；HTLV-1-相关脊髓病；哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)；头损伤；头痛；半面痉挛；遗传性痉孪性截瘫；多神经炎型遗传性共济失调；耳带状疱疹；带状疱疹；平山症候群(Hirayama syndrome)；HIV相关痴呆及神经病变(亦为AIDS的神经表现)；前脑无裂畸形；亨廷顿氏病(Huntington's disease)及其他聚谷酰胺酸重复病；脑内积水；脑积水；皮质醇过多症；缺氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失禁症；婴儿植烷酸贮积症；婴儿雷夫苏姆病(infantile refsum disease)；婴儿痉挛症；炎性肌病变；颅内囊肿；颅内高压；朱伯特症候群(Joubert syndrome)；科恩斯-塞尔症候群(Kearns-Sayre syndrome)；肯尼迪病(Kennedy disease)金斯伯尔尼症候群(Kinsbourne syndrome)；克利佩尔费尔症候群(Klippel Feil syndrome)；克拉伯病(Krabbe disease)；库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welander disease)；库鲁症(kuru)；拉福拉病(Lafora disease)；兰伯特-伊顿肌无力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；蓝道-克里夫症候群(Landau-Kleffner syndrome)；延髓外侧(瓦伦贝格(Wallenberg))症候群；学习障碍；利氏病(Leigh's disease)；伦诺克斯-古斯塔夫症候群(Lennox-Gustaut syndrome)；莱施-奈恩症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；脑白质失养症；路易体痴呆；无脑回症；闭锁症候群；卢葛雷克氏病(Lou Gehrig's disease)(即，运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化)；腰椎间盘病；莱姆病(Lyme disease)-神经后遗症；马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)；巨脑；巨脑；梅尔克逊-罗森塔尔症候群(Melkersson-Rosenthal syndrome)；梅尼尔氏病(Menieres disease)；脑膜炎；孟克斯氏病(Menkes disease)；异染性白质失养症；小头畸形；偏头痛；米勒费舍尔症候群(Miller Fisher syndrome)；小中风；粒线体肌病变；默比厄斯症候群(Mobius syndrome)；单肢肌萎缩；运动神经元病；毛毛样病(Moyamoya disease)；黏多醣贮积症；多发性梗塞性痴呆；多灶性运动神经病变；多发性硬化及其他脱髓鞘病症；多系统萎缩症伴体位性低血压；p肌肉萎缩症；重症肌无力；脱髓鞘弥漫性硬化症；婴儿肌阵挛性脑病变；肌阵挛；肌病变；先天性肌强直；猝睡症；神经纤维瘤；抗神经病药恶性症候群；AIDS的神经表现；狼疮的神经后遗症；神经性肌强直；神经性类蜡脂褐质病；神经元移行障碍；尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)；欧苏利文麦劳尔症候群(O'Sullivan-McLeodsyndrome)；枕神经痛；隐性脊柱神经管闭合不全序列；大田原症候群(Ohtaharasyndrome)；橄榄体脑桥小脑萎缩；斜视眼阵挛性肌阵挛；视神经炎；立位低血压；过度使用症候群；感觉异常；帕金森氏病(Parkinson's disease)；先天性肌强直病；副肿瘤性病；阵发性发作；帕瑞罗姆伯格症候群(Parry Romberg syndrome)；佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)；周期性麻痹；周围神经病变；疼痛性神经病变及神经性疼痛；持久性植物状态；广泛性发育障碍；光喷嚏反射；植烷酸贮积病；皮克氏病(Pick'sdisease)；神经受压；垂体肿瘤；多肌炎；孔洞脑；脊髓灰质炎后症候群；带状疱疹后神经痛；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；普瑞德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)；原发性侧索硬化；普里昂病(prion disease)；进行性面部单侧萎缩；进行性多灶性脑白质病；进行性硬化性灰质萎缩；进行性核上性麻痹；假性脑瘤；仑谢亨特症候群(Ramsay-Hunt syndrome)(I型及II型)；腊斯默森氏脑炎(Rasmussen's encephalitis)；反射性交感神经失养症症候群；雷夫苏姆病；重复性运动障碍；重复应力损伤；多动腿症候群；逆转录病毒相关脊髓病；雷特症候群(Rett syndrome)；雷依氏症候群(Reye's syndrome)；圣维特斯舞蹈(SaintVitus dance)；桑德霍夫病(Sandhoff disease)；谢耳德氏病(Schilder's disease)；脑裂；视隔发育不良；摇晃婴儿症候群(shaken baby syndrome)；带状疱疹；香-德雷格症候群(Shy-Drager syndrome)；休格兰氏症候群(syndrome)；睡眠呼吸暂停；索托氏症候群(Soto's syndrome)；痉挛；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌肉萎缩；僵硬人症候群(Stiff-Person syndrome)；中风；史德格-韦伯症候群(Sturge-Weber syndrome)；亚急性硬化性全脑炎；皮质下动脉硬化性脑病变；辛登南舞蹈病(Sydenham chorea)；晕厥；脊髓空洞病；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)；颞动脉炎；骨髓栓系症候群；汤姆森病(Thomsen disease)；胸廓出口症候群；痛性抽搐(Tic Douloureux)；托德氏麻痹(Todd's paralysis)；妥瑞症候群(Tourette syndrome)；暂时性缺血性发作；传染性海绵状脑病变；横贯性脊髓炎；外伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性下肢轻瘫；结节性硬化；血管性痴呆(多发性梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；冯希伯-林道病(VonHippel-Lindau disease)；瓦伦伯格氏症候群(Wallenberg's syndrome)；韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffman disease)；韦斯特症候群(West syndrome)；颈部扭伤(whiplash)；威廉姆斯症候群(Williams syndrome)；维尔东氏病(Wildon's disease)；及泽尔韦格症候群(Zellweger syndrome)。

在一个实施例中，其中调节STING有益的疾病或病状为自体免疫疾病及病症。在一些实施例中，本发明的化合物可适用于治疗自体免疫疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠道疾病(IBD)，包含克罗恩病(CD)及溃疡性结肠炎(UC)，其为具有多基因易感性的慢性炎症病状。在某些实施例中，该病状为炎性肠道疾病。在某些实施例中，该病状为克罗恩病、自体免疫结肠炎、医源性自体免疫结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱发的结肠炎、由过继细胞疗法治疗诱发的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(诸如移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病及慢性移植物抗宿主疾病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜结肠炎及放射性肠炎。在此等实施例中的某些实施例中，该病状为同种免疫疾病(诸如移植物抗宿主疾病，例如急性移植物抗宿主疾病及慢性移植物抗宿主疾病)、乳糜泻、肠易激症候群、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎及黏膜炎(例如口腔黏膜炎、食管黏膜炎或肠道黏膜炎)。

在一个实施例中，本发明涉及通过STING调节免疫系统，其包括给与治疗有效量的本发明化合物。在一些实施例中，通过STING调节免疫系统提供对疾病，诸如由外来媒介引起的疾病的治疗。由外来媒介引起的可通过本发明方法治疗和/或预防的示例性感染包括由细菌(例如革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌)感染、由真菌感染、由寄生虫感染及由病毒感染。在本发明的一个实施例中，感染为细菌感染(例如由大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓杆菌、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌、链球菌属或万古霉素(vancomycin)抗性肠球菌感染)。在另一实施例中，感染为真菌感染(例如由霉菌、酵母或更高等真菌感染)。在另一实施例中，感染为寄生虫感染(例如由单细胞或多细胞寄生虫感染，该单细胞或多细胞寄生虫包括十二指肠贾第鞭毛虫(Giardiaduodenalis)、微小隐孢子虫、卡晏环孢子球虫(Cyclospora cayetanensis)及刚地弓形虫(Toxoplasma gondiz))。在另一实施例中，感染为病毒感染(例如由与AIDS、禽流感、水痘、唇疱疹、普通感冒、肠胃炎、腺热、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、SARS及下呼吸道或上呼吸道感染(例如呼吸道稠合细胞病毒)相关的病毒感染。

在一个实施例中，其中调节STING有益的疾病或病状为B型肝炎。在一些实施例中，本发明的化合物可适用于治疗B型肝炎(参见例如WO 2015/061294)。

在一个实施例中，其中调节STING有益的疾病或病状为黏膜炎。在一些实施例中，本发明的化合物可适用于治疗黏膜炎，也称为口腔炎，其可因单独或组合进行化学疗法或放射疗法以及因暴露于放射疗法背景以外的辐射所引起的损害而发生。

在一个实施例中，其中调节STING有益的疾病或病状为葡萄膜炎。在一些实施例中，本发明的化合物可适用于治疗葡萄膜炎，其为葡萄膜的炎症(例如前葡萄膜炎，例如虹膜睫状体炎或虹膜炎；中间葡萄膜炎(亦称为睫状体平坦部炎)；后葡萄膜炎；或脉络膜视网膜炎，例如全葡萄膜炎)。

组合疗法

在一些实施例中，本文所描述的方法可进一步包括与本发明的化合物的给药组合的给与一种或多种其他疗法(例如一种或多种其他治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。

本发明的化合物或医药组合物可与一种或多种治疗活性剂共给与。术语“共投与(co-administration或coadministration)”是指以协调的方式将(a)式(I)、(II)、(III)、(A)或(B)的化合物或其任何亚类或其医药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物与(b)至少一种其他治疗活性剂一起给与。举例而言，共给与可为同时给与、依序给与、重迭给与、间隔给与、连续给与或其组合。在一个实施例中，将本发明的化合物及至少一种其他治疗活性剂调配成单一剂型。在另一实施例中，将本发明的化合物及至少一种其他治疗活性剂提供于单独剂型中。

在某个实施例中，一种或多种其他治疗剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(例如CTLA-4、PD-1、Tim-3、Vista、BTLA、LAG-3及TIGIT路径拮抗剂；PD-1路径阻断剂；PD-L1抑制剂；包括但不限于抗PD-1抗体纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)或皮地利珠单抗(pidilizumab)；PD-1抑制剂AMP-224；抗CTLA-4抗体伊匹单抗(ipilimumab)；及抗PD-L1抗体BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或阿维单抗(avelumab))；TLR促效剂(例如CpG或单磷酰脂质A)；诱导先天免疫的去活化或减毒细菌(例如去活化或减毒的单核细胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes))；经由Toll样受体(TLR)、经由(NOD)样受体(NLR)、经由基于视黄酸可诱导型基因(RIG)-I样受体(RLR)、经由C型凝集素受体(CLR)或经由病原体相关分子模式(PAMP)介导先天免疫活化的组合物；及化学治疗剂。

在某个实施例中，本发明的化合物可与Toll样受体促效剂组合使用。如本文所用的术语“Toll样受体”(或“TLR”)是指感测微生物产物和/或引起适应性免疫反应的蛋白质或其片段的Toll样受体家族的成员。在一个实施例中，TLR活化树突细胞(DC)。Toll样受体(TLR)为模式识别受体家族，其最初经鉴定为识别微生物病原体的先天免疫系统感测物。TLR包含保守跨膜分子家族，其含有富含白氨酸重复序列的胞外域、跨膜域及细胞内TIR(Toll/IL-1R)结构域。TLR识别微生物中常常称为“PAMP”(病原体相关分子模式)的特殊结构。配位体结合于TLR引起细胞内信号传导路径的级联反应，从而诱导参与炎症及免疫性的因子的产生。此项技术中已知且可用于本发明中的TLR促效剂包括但不限于以下各项：Pam3Cys，一种TLR-1/2促效剂；CFA，一种TLR-2促效剂；MALP2，一种TLR-2促效剂；Pam2Cys，一种TLR-2促效剂；FSL-1，一种TLR-2促效剂；Hib-OMPC，一种TLR-2促效剂；聚肌苷酸:聚胞苷酸(polyribosinic:polyribocytidic acid，Poly I:C)，一种TLR-3促效剂；聚腺苷酸-聚尿苷酸(poly AU)，一种TLR-3促效剂；用聚L-离胺酸及羧甲基纤维素稳定的聚肌苷酸-聚胞苷酸(Polyinosinic-Polycytidylic acid)，一种TLR-3促效剂；单磷酰脂质A(MPL)，一种TLR-4促效剂；LPS，一种TLR-4促效剂；细菌鞭毛蛋白，一种TLR-5促效剂；唾液酸化Tn(STn)，一种与许多人类癌细胞上的MUC1黏蛋白相关的碳水化合物及TLR-4促效剂；咪喹莫特(imiquimod)，一种TLR-7促效剂；瑞喹莫特(resiquimod)，一种TLR-7/8促效剂；洛索立宾(loxoribine)，一种TLR-7/8促效剂；及未甲基化的CpG二核苷酸(CpG-ODN)，一种TLR-9促效剂。

在某个实施例中，本发明的化合物可与治疗性抗体组合使用。在一些实施例中，治疗性抗体的作用机制为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。ADCC为细胞介导的免疫防御的机制，藉此免疫系统的效应细胞主动溶解目标细胞，该目标细胞的膜表面抗原已由特异性抗体结合。其为使抗体作为体液免疫反应的一部分可起到限制及控制感染的作用的机制的一。经典ADCC是由自然杀伤(NK)细胞介导；巨噬细胞、嗜中性粒细胞及嗜伊红白血球也可介导ADCC。ADCC为包括曲妥珠单抗(trastuzumab)及利妥昔单抗(rituximab)的治疗性单株抗体针对肿瘤起作用的重要机制。本发明的化合物可起到增强ADCC的作用。以下为可与本发明的化合物一起使用的抗体的示例性列表。莫罗单抗(Muromonab)-CD3用于预防器官的急性排斥反应，例如肾脏移植物。人类化型式在1型糖尿病中在抑制β细胞的自体免疫破坏方面有前景；英夫利昔单抗(Infliximab)及阿达木单抗(adalimumab)其结合于肿瘤坏死因子-α(TNF-α)且用于一些炎性疾病中，诸如类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病；奥马珠单抗(Omalizumab)/>其结合于IgE，因此防止IgE结合于肥大细胞且用于抵抗过敏性哮喘；达利珠单抗(Daclizumab)/>其结合于IL-2受体暴露于活化T细胞表面的部分且用于预防移植肾脏的急性排斥反应；利妥昔单抗(商标名)，其结合于存在于大多数B细胞上的CD20分子且用于治疗B细胞淋巴瘤；伊莫单抗(Ibritumomab)(商标名/>)为结合至同位素的针对上B细胞的CD20分子(及淋巴瘤)的单株抗体且以Rituxan作补充给予淋巴瘤患者；托西莫单抗(Tositumomab)/>其为针对CD20的单株抗体与放射性同位素碘-131(131I)的结合物；西妥昔单抗(Cetuximab)其阻断存在于一些肿瘤细胞(一些乳癌、淋巴瘤)上的表皮生长因子(EGF)受体HER1；曲妥珠单抗/>其阻断在20％的乳癌中过表现的生长因子受体HER2；/>其为结合CD30的单株抗体的结合物，CD30为由一些淋巴瘤的细胞表现但不存在于使骨髓再增殖所需要的正常干细胞上的细胞表面分子；阿仑单抗(Alemtuzumab)其结合于存在于淋巴细胞上且消耗T细胞与B细胞两者的分子CD52，已使慢性淋巴细胞性白血病完全缓解且在预防肾脏移植排斥反应方面有前景；Lym-1/>其结合于HLA-DR编码的组织兼容性抗原，该HLA-DR编码的组织兼容性抗原可以高水平表现于淋巴瘤细胞上；伊匹单抗/>其起到增强身体自身对肿瘤的免疫反应的作用；Vitaxin结合于存在于具有肿瘤的血管上但不存在于供给正常组织的血管上的血管整合素(α-v/β-3)；贝伐单抗(Bevacizumab)/>其结合于血管内皮生长因子(VEGF)，从而防止其结合于其受体且用于治疗结肠直肠癌；阿昔单抗(Abciximab)/>其通过结合血小板表面的通常由纤维蛋白原连接的受体来抑制血小板聚集。

可与如本文所描述的本发明化合物组合使用的其他治疗性抗体包括例如如美国专利7,867,493中所公开的促乳素受体(PRLR)抑制剂、例如如PCT公开案第WO2012/022814号中所公开的HER3抑制剂、例如如PCT公开案第WO2014/160160号中所公开的EGFR2及/或EGFR4抑制剂、例如如PCT公开案第WO2004/045532号中所公开的M-CSF抑制剂、例如如美国专利8,895,705中所公开的抗APRIL抗体或例如如美国专利8,728,476及美国专利8,562,997中所公开的抗SIRPα或抗CD47抗体。

在某个实施例中，如本文所描述的本发明化合物可与免疫检查点抑制剂组合使用，诸如选自由以下组成的组的免疫检查点抑制剂：CTLA-4路径拮抗剂、PD-1路径拮抗剂、Tim-3路径拮抗剂、Vista路径拮抗剂、BTLA路径拮抗剂、LAG-3路径拮抗剂及TIGIT路径拮抗剂。

在某个实施例中，将本发明的化合物与化学治疗剂(例如小分子医药化合物)组合使用。因此，本发明的方法进一步涉及向个体给与有效量的一种或多种化学治疗剂作为另一治疗或组合治疗。在某些实施例中，一种或多种化学治疗剂选自由以下组成的组：索曲妥林(sotrastaurin)、尼罗替尼(nilotinib)、5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-吗啉基)甲基)苯基)异恶唑-3-甲酰胺、达特利昔(dactolisib)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮、3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲脲、布帕利昔(buparlisib)、8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喔啉-5-甲酰胺、(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲酰胺、(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-侧氧基哌嗪-1-基)环己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氢异喹啉-3(4H)-酮、地拉罗司(deferasirox)、来曲唑(letrozole)、(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-(N-吗啉基)-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羟甲基)-5-甲基恶唑啶-2-酮、(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-侧氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮、4-((2-(((1R,2R)-2-羟基环己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶酰胺、伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate)、2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4][三嗪-2-基)苯甲酰胺、鲁索替尼(ruxolitinib)、帕比司他(panobinostat)、奥洛卓司他(osilodrostat)、(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-侧氧基乙基)-2-(甲胺基)丙酰胺、(S)-N-((S)-1-环己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲酰基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-侧氧基乙基)-2-(甲胺基)丙酰胺、索尼德吉磷酸盐(sonidegib phosphate)、色瑞替尼(ceritinib)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺、2-(2',3-二甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺、恩考芬尼(encorafenib)、7-环戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-侧氧基-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺、贝美替尼(binimetinib)、米哚妥林(midostaurin)、依维莫司(everolimus)、1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺、帕瑞肽双天冬氨酸盐(pasireotide diaspartate)、多韦替尼(dovitinib)、(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、N6-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺、3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氢-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、伐司扑达(valspodar)及瓦他拉尼(vatalanib)丁二酸盐。

在某个实施例中，结合旨在刺激对一种或多种预定抗原的免疫反应的一种或多种疫苗给与本发明的化合物。可用于本发明中的目标抗原的实例包括但不限于肿瘤抗原：间皮素、韦尔姆斯氏肿瘤-1相关蛋白，包括同种型A；同种型B、同种型C；同种型D、角质层胰蛋白酶及变异体等、MHC I类链相关蛋白A及MHC I类链相关蛋白B、CCK-B、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、毛状蛋白样蛋白、前列腺干细胞抗原、PAP、PSA、PSM、PSMA、STEAP、PCTA-1、PTI-1、前列腺酶、蛋白酶3、癌症睾丸抗原等。此列表不意在具限制性。

给药及剂量

本发明化合物的给药可通过使化合物能够递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括多种手段，包括但不限于以含有医药学上可接受的载剂、佐剂及媒剂的调配物的形式经肠、非经肠、吸入喷雾、表面或直肠给与。“经肠给药”涵盖经口、经颊、经舌下、经表面、经皮肤、经眼、经耳、经鼻、经直肠、经子宫颈、经肺、经黏膜及经阴道途径。如在此所用的术语非经肠包括但不限于使用多种输注技术的皮下、静脉内、肌肉内、动脉内、真皮内、鞘内及硬膜外注射。如本文所用的动脉内及静脉内注射包括通过导管给与。亦涵盖经由冠状动脉内支架及冠状动脉内储集器给与。瘤内(直接进入瘤块)或瘤周(围绕瘤块)给与本发明的化合物可直接活化局部浸润的DC，直接促进肿瘤细胞凋亡或使肿瘤细胞对细胞毒性剂敏感。

在一个实施例中，本发明的化合物可经口给与。经口给与可涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，或者可采用经颊或经舌下给与，因此化合物自口腔直接进入血流。

也可将本发明的化合物直接给与至血流中、肌肉中、内部器官中或肿瘤中。适合于非经肠给药的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、瘤内(直接进入瘤块)、瘤周(围绕瘤块)及皮下。适合于非经肠给药的装置包括针(包括微针)式注射器、无针注射器及输注技术。

剂量可视患者需要、所治疗病状的严重程度及所采用的特定化合物而变化。用于特定情况的适当剂量的确定可由医学技术领域人员确定。可对总日剂量进行划分且在一天中按份给与或通过提供连续递送的手段来给与。

在一些实施例中，以约0.001mg/Kg至约500mg/Kg(例如约0.001mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约200mg/Kg；约0.01mg/Kg至约150mg/Kg；约0.01mg/Kg至约100mg/Kg；约0.01mg/Kg至约50mg/Kg；约0.01mg/Kg至约10mg/Kg；约0.01mg/Kg至约5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约1mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.5mg/Kg；约0.01mg/Kg至约0.1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约200mg/Kg；约0.1mg/Kg至约150mg/Kg；约0.1mg/Kg至约100mg/Kg；约0.1mg/Kg至约50mg/Kg；约0.1mg/Kg至约10mg/Kg；约0.1mg/Kg至约5mg/Kg；约0.1mg/Kg至约1mg/Kg；约0.1mg/Kg至约0.5mg/Kg)的剂量给与本文所描述的化合物。

前述剂量可每天(例如作为单个剂量或作为两个或更多个分次剂量)或非每天(例如每隔一天、每两天、每隔两天、每周一次、每周两次、每两周一次、每月一次)给与。

在一些实施例中，本文所描述的化合物的给与时间为持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更多时间。在另一实施例中，停止给与的时间为持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更多时间。在一实施例中，在一段时间内向个体给与治疗剂化合物，随后隔开一段时间。在另一实施例中，在第一时间段给与治疗性化合物，且在第一时间段后为第二时间段，在第二时间段期间停止给与，随后为第三时间段，在第三时间段中开始给与治疗性化合物，然后在第三时间段后为第四时间段，在第四时间段中停止给与。在此实施例的一态样中，将给与治疗性化合物的时间为在停止给与的时间之后重复经确定或未经确定的时间段。在另一实施例中，给药时间为持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更多时间。在另一实施例中，停止给药的时间为持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更多时间。

制备方法

本发明的化合物及其中间体可以一般普通有机合成技术领域人员已知的许多方式来制备。以下说明非限制性实例。本领域技术人员应了解，这些方法为代表性的，且不具限制性。本文所描述的化合物中的一些可通过US2015/0056224、WO2017/027645或WO2017/027646中所描述的方法来合成，这些专利各自的内容以全文引用的方式并入本文中。起始物质及中间体可购自商业来源或可由已知程序制成。熟练技工也将认识到本文所描述的条件及试剂可换成替代技术认可的等效条件及试剂。

在权利要求范围内对下文所提供的实例的改变在本领域技术人员权限范围内且被视为在如所描述及主张的本发明范围内。读者将认识到，拥有本发明的熟练技工将能够在没有详尽实例的情况下制备及使用本发明。

硼代磷酸酯的一般合成

硼代磷酸酯的一般合成方法可在Chem.Rev.2007,107,4746-4796中找到，该参考文献以引用的方式并入本文中。通过亚磷酰胺合成硼代磷酸酯为充分记录的。实例中的一者如流程1所概述。

在存在1H-四唑的情况下5'-DMTr-核苷亚磷酰胺与游离5'-OH核苷反应可使得形成中间物亚磷酸三酯，其然后可通过用二甲硫醚-硼烷氧化而转化为二核苷酸硼代磷酸酯(硼代磷酸三酯)。

流程1.二核苷酸硼代磷酸酯的合成

Jin,Y.；Just,G.Tetrahedron Lett.1998,39,6429(流程1)。

也可通过H-膦酸酯合成硼代磷酸酯。如流程2A及2B中所说明，H-膦酸二酯转化为活化的亚磷酸三酯可通过用BSA硅烷化来达成。用过量DIPEA:BH₃或BH₃.SMe₂原位硼化可使得形成硼代磷酸三酯。在通过NH₄OH移除保护基之后可获得所需二核苷酸硼代磷酸二酯。

流程2A.经由H-膦酸酯合成二核苷酸硼代磷酸酯

He,K.Z.；Sergueev,D.S.；Sergueeva,Z.A.；Shaw,B.R.Tetrahedron Lett.1999,40,4601。

(流程2A)

流程2B.经由H-膦酸酯合成二核苷酸硼代磷酸酯

Prosperi,D.；Panza,L.；Poletti,L.；Lay,L.Tetrahedron 2000,56,4811。(流程2B)。

基于如上文所提及的文献，以下显示含有(2'-5')(3'-5')磷酸二酯核苷酸间键联(表示为2',3')的硼代磷酸酯的一般合成途径(流程3-8)。若2',3'-环状二核苷酸的2'-5'键联为硼代磷酸酯，则建议的合成途径显示于流程3或流程4中，而在硼代磷酸酯作为2',3'-环状二核苷酸的3'-5'键联的情况下，建议的合成途径显示于流程5或流程6中，各合成途径可提供四种异构体。带有两个硼代磷酸酯核苷酸间键联的环状核苷酸也可如流程7及流程8中所概述的来达成。

3',3'-环状二核苷酸硼代磷酸酯的一般合成途径显示于流程9-12中。含有一个硼代磷酸酯核苷酸间键联的环状核苷酸通过如流程9或流程10中所说明的合成途径来获得，在两个硼代磷酸酯的情况下，合成方法详述于流程11及流程12中。包括键结至核糖部分的3'或5'位置的氨基键联的环状二核苷酸硼代磷酸酯分别如流程13、14及15中所说明的来合成。

2',2'-环状二核苷酸硼代磷酸酯的一般合成途径显示于流程16及流程17中。

环状二核苷酸硫代磷酸酯或磷酸酯的合成方法显示于流程18、19及20中。

在流程3-20中，在适当时，以下定义适用：

Z¹及Z²系独立地选自O、S及C；

CE为CH₂CH₂CN；

Q^a,Q^b＝核碱基；且

Q^ap代表受保护的核碱基Q^a且Q^bp代表受保护的核碱基Q^b。

方法1

用于制备本发明化合物的一种方法在流程3中概述。顺序为以被修饰的核糖核苷或硫代核苷开始，其中核碱基的氨基(若可获得)适当地用烷基或苯基羰基、2'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。2-亚磷酰胺可与第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可通过用二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂氧化而转化为二核苷酸硼代磷酸酯(硼代磷酸三酯)。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可立刻由DDTT或叔丁基过氧化物氧化。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程3.环状二核苷酸的合成

方法2

用于制备以上化合物的另一方式在流程4中详述。被充分保护的核糖核苷或硫代核苷的3-亚磷酰胺可与第二经修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经DDTT或叔丁基过氧化物氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程4.环状二核苷酸的合成

方法3

用于制备本发明化合物的一个实例在流程5中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷或硫代核苷开始，其中核碱基的氨基(若可获得)适当地用烷基或苯基羰基、2'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。经充分保护的核糖核苷的2-亚磷酰胺可与第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经DDTT或叔丁基过氧化物氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程5.环状二核苷酸的合成

方法4

用于制备以上化合物的另一方式在流程6中详述。被充分保护的核糖核苷或硫代核苷的3-亚磷酰胺可与第二经修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物然后与DDTT或叔丁基过氧化物反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程6.环状二核苷酸的合成

方法5

用于制备本发明化合物的一个实例在流程7中详述。可如流程3中所示合成的二核苷酸中间物可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下发生环化。环化产物可与二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程7.环状二核苷酸的合成

方法6

用于制备以上化合物的另一方式在流程8中详述。可如流程6中所示合成的二核苷酸可遵循与流程7中所示相同的合成方案以制备环状二核苷酸。

流程8.环状二核苷酸的合成

方法7

用于制备本发明化合物的一个实例在流程9中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷或硫代核苷开始，其中核碱基的氨基(若可获得)适当地用烷基或苯基羰基、3'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。被充分保护的核糖核苷的3-亚磷酰胺可与第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经DDTT或叔丁基过氧化物氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程9.环状二核苷酸的合成

方法8

用于制备以上化合物的另一方式在流程10中详述。被充分保护的核糖核苷或硫代核苷的3-亚磷酰胺可与第二经修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后经二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与DDTT或叔丁基过氧化物反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程10.环状二核苷酸的合成

方法9

用于制备本发明化合物的一个实例在流程11中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷或硫代核苷开始，其中核碱基的氨基适当地用烷基或苯基羰基、3'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。经充分保护的核糖核苷的3-亚磷酰胺可与第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程11.环状二核苷酸的合成

方法10

用于制备2',3'-硼代磷酸酯的另一方式如流程12中所说明。如WO2014/189805A1中所报导来制备G1。H-膦酸二酯可通过用BSA硅烷化转化为活化亚磷酸三酯。用BH₃.SMe₂原位硼化可使得形成硼代磷酸三酯，且依次用NH₄OH及氟阴离子处理可提供二核苷酸硼代磷酸二酯。

流程12.环状二核苷酸的合成

Q^ap、Q^bp＝氨基适当地受烷基或苯基保护的受保护核碱基。

Q^a、Q^b＝氨基被烷基或苯甲基取代的核碱基。

方法11

流程13描绘合成如本文所公开且包括键结至核糖部分的3'位置的氨基键联的环状二核苷酸硼代磷酸酯的实例。顺序可以在存在吡啶三氟乙酸盐的情况下用3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈处理化合物S1以得到亚磷酰胺S2开始。后续水或硫化氢处理分别可产生膦酸酯S3a或硫代膦酸酯S3b。然后可在存在含三乙胺的四氯化碳的情况下将化合物S4与化合物S3a或S3b中的任一者组合，以分别产生胺基磷酸酯S5a或胺基硫代磷酸酯S5b。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物然后可与二甲硫醚-硼烷反应。用甲胺及三乙胺-氟化氢复合物处理可提供环状二核苷酸。

流程13.环状二核苷酸的合成

方法12

流程14描绘用于合成如本文所公开且包括键结至核糖部分的5'位置的氨基键联的环状二核苷酸硼代磷酸酯的实例。顺序可以在存在吡啶三氟乙酸盐的情况下用3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈处理化合物S8以得到亚磷酰胺S9开始。后续水或硫化氢处理分别可产生膦酸酯S10a或硫代膦酸酯S10b。然后可在存在含三乙胺的四氯化碳的情况下将可如WO2017/123669中所报导合成的化合物S11与化合物S10a或S10b中的任一者组合，以分别产生胺基磷酸酯S12a或胺基硫代磷酸酯S12b。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物然后可与二甲硫醚-硼烷反应。用甲胺及三乙胺-氟化氢复合物处理可提供环状二核苷酸。

流程14.环状二核苷酸的合成

方法13

流程15描绘合成如本文所公开且包括键结至核糖部分的3'位置的氨基键联的环状二核苷酸硼代磷酸酯的实例。顺序可以在存在吡啶三氟乙酸盐的情况下用3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈处理化合物S15以得到亚磷酰胺S16开始。后续水或硫化氢处理分别可产生膦酸酯S17a或硫代膦酸酯S17b。然后可在存在含三乙胺的四氯化碳的情况下将化合物S4与化合物S17a或S17b中的任一者组合，以分别产生胺基磷酸酯S18a或胺基硫代磷酸酯S18b。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物然后可与二甲硫醚-硼烷反应。用甲胺及三乙胺-氟化氢复合物处理可提供环状二核苷酸。

流程15.环状二核苷酸的合成

方法14

用于制备本发明化合物的一个实例在流程16中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷或硫代核苷开始，其中核碱基的氨基适当地用烷基或苯基羰基、2'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。被充分保护的核糖核苷的2-亚磷酰胺可与第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与DDTT或叔丁基过氧化物反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程16.环状二核苷酸的合成

方法15

用于制备本发明的实例的一种方法在流程17中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷或硫代核苷开始，其中核碱基的氨基适当地用烷基或苯基羰基、2'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。被充分保护的核糖核苷的2-亚磷酰胺可与第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可经二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈的情况下达成环化。环化产物可与二甲硫醚-硼烷或BH(R^b)₂反应。用叔丁胺及甲胺或氢氧化铵处理可提供环状二核苷酸。

流程17.环状二核苷酸的合成

方法16

用于制备本发明化合物的一个实例在流程18中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷开始，其中核碱基的氨基适当地用烷基或苯基羰基、3'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。被充分保护的核糖核苷的3-亚磷酰胺可与含有2'-H-膦酸酯的第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可由DDTT或叔丁基过氧化物氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物的情况下达成环化。环化产物然后可立刻与3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮或碘水溶解反应。假如使用硅烷基保护，用叔丁胺及甲胺加上氟阴离子处理可提供所需环状二核苷酸。

流程18.环状二核苷酸的合成

方法17

用于制备本发明化合物的一个实例在流程19中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷开始，其中核碱基的氨基适当地用烷基或苯基羰基、3'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。被充分保护的核糖核苷的3-亚磷酰胺可与含有3'-H-膦酸酯的第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可由DDTT或叔丁基过氧化物氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物的情况下达成环化。环化产物可即刻与3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮或碘水溶解反应。在硅烷基保护的情况下，用叔丁胺及甲胺加上氟阴离子处理可提供所需环状二核苷酸。

流程19.环状二核苷酸的合成

方法18

用于制备本发明化合物的一个实例在流程20中详述。顺序为以被修饰的核糖核苷开始，其中核碱基的氨基适当地用烷基或苯基羰基、2'-O位置的亚磷酰胺官能基及5'-O位置的DMTr醚保护。被充分保护的核糖核苷的3-亚磷酰胺可与含有2'-H-膦酸酯的第二被修饰核糖核苷或硫代核苷的5'-羟基反应，得到亚磷酸三酯，亚磷酸三酯然后可由DDTT或叔丁基过氧化物氧化。在酸性条件下移除DMTr之后，可在存在2-氯-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷2-氧化物的情况下达成环化。环化产物可立刻与3H-苯并[c][1,2]二硫醇-3-酮或碘水溶解反应。在硅烷基保护的情况下，用叔丁胺及甲胺加上氟阴离子处理可提供所需环状二核苷酸。

流程20.环状二核苷酸的合成

实例

缩写∶DCA＝二氯乙酸。DDTT＝3-((N,N-二甲氨基亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮。DCM＝CH₂Cl₂＝二氯甲烷。OCE＝OCH₂CH₂CN。MeCN＝乙腈。MeOH＝甲醇。NH₄OAc＝乙酸铵。TBS＝叔丁基二甲基硅基。TMSCl＝三甲基硅基氯化物。THF＝四氢呋喃。DMTr＝4,4'-二甲氧基三苯甲基。BSA＝N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺。DDTT＝3-((N,N-二甲基-氨基亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮。DMTrCl＝4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物。

中间物制备

实例i：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基-(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(1a)的制备

步骤1：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺的合成.

使N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(5.0g，13.4mmol，1.0当量)与吡啶(30mL)共蒸发。在25℃下将DMTrCl(6.81g，20.1mmol，1.5当量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(5.0g，13.4mmol，1.0当量)于吡啶(35mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时。进行两次平行反应。然后将经合并的混合物用DCM(15mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(20mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将粗物质通过管柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:2)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(16.0g，22.5mmol，83.9％产率，95％纯度)。LCMS(ES,m/z)676.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.27(br s,1H),8.75(s,1H),8.63(s,1H),8.06(br d,J＝7.5Hz,2H),7.69-7.62(m,1H),7.60-7.51(m,2H),7.33(br d,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.15(m,7H),6.82(dd,J＝6.1,8.6Hz,4H),6.45(d,J＝20.0Hz,1H),5.82-5.72(m,2H),4.97-4.75(m,1H),4.15(br d,J＝5.0Hz,1H),3.72(s,6H),3.35-3.22(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-201.14(s,1F)。

步骤2：(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基-(2-氰基乙基)二异丙基亚磷酰胺(1a)

在0℃下将3-((双(二异丙基胺基)膦基)氧基)丙腈(6.42g，21.3mmol，6.77mL，1.8当量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(8.0g，11.8mmol，1.0当量)于DCM(42mL)中的溶液中，随后添加DCI(2.24g，18.9mmol，1.6当量)。使混合物升温至25℃且搅拌3小时。进行两次平行反应。然后将经合并的混合物用DCM(150mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(200mL)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将粗物质通过管柱层析纯化，得到呈白色固体状的化合物1a(18.0g，18.5mmol，78.1％产率，90％纯度)。LCMS(ES,m/z)876.3(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.30(br s,1H),8.70(dd,J＝2.9,10.1Hz,2H),8.07(br d,J＝7.3Hz,2H),7.68-7.62(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.32(br dd,J＝2.6,7.3Hz,2H),7.27-7.14(m,7H),6.85-6.74(m,4H),6.59-6.44(m,1H),6.02-5.81(m,1H),5.43-5.13(m,1H),4.25(br s,1H),3.91-3.76(m,1H),3.72(d,J＝2.8Hz,6H),3.65-3.54(m,3H),3.49-3.37(m,1H),3.28-3.17(m,1H),3.23(dt,J＝4.9,11.0Hz,1H),2.82-2.62(m,2H),1.20-1.11(m,12H)¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-199.12(br dd,J＝8.9,77.0Hz,1F)³¹PNMR(162MHz,DMSO-d₆)δ＝149.58(br dd,J＝7.8,13.7Hz,1P)。

实例ii：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(1b)的制备

步骤1：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺的合成

在25℃下将TBSCl(3.03g，20.1mmol，2.46mL，1.5当量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(5.0g，13.4mmol，1.0当量)于吡啶(35mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌5小时。进行两次平行反应。然后将经合并的混合物用DCM(45mL)稀释，且将有机层用饱和NaHCO₃溶液(40mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过管柱层析纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(16.0g，粗)。LCMS(ES,m/z)488.2(M+H)⁺。

步骤2：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺的合成

在25℃下将DMTrCl(6.78g，20.0mmol，1.5当量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(6.5g，13.3mmol，1.0当量)于DCM(42mL)中的溶液中，随后添加DBU(4.06g，26.66mmol，4.02mL，2.0当量)。将混合物在25℃下搅拌4小时。进行两次平行反应。然后将经合并的混合物用DCM(45mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(40mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将粗物质通过管柱层析纯化，得到呈黄色固体状的N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((第三丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(30.0g，粗)。LCMS(ES,m/z)790.3(M+H)⁺。

步骤3：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(1b)的合成

在25℃下将TBAF(1M，26.6mL，2当量)添加至N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(10.5g，13.3mmol，1.0当量)于THF(70mL)中的溶液中。将混合物在25℃下搅拌12小时。进行两次平行反应。然后将经合并的混合物用DCM(15mL)稀释，将有机层用水(40mL)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将残余物通过管柱层析纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(1b)(17.0g，22.6mmol，85.1％产率，90％纯度)。LCMS(ES,m/z)676.20(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.25(br s,1H),8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.06(d,J＝7.3Hz,2H),7.68-7.61(m,1H),7.58-7.48(m,4H),7.41-7.31(m,6H),7.27-7.22(m,1H),6.89(dd,J＝7.2,8.9Hz,4H),6.39(dd,J＝2.6,15.7Hz,1H),4.72-4.53(m,2H),3.83(br s,1H),3.72(d,J＝4.8Hz,6H),3.51(br d,J＝11.9Hz,1H),3.32(br dd,J＝3.8,12.4Hz,1H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-200.74(s,1F)。

实例iii：N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-6-侧氧基-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)异丁酰胺(2a)的制备

以为起始物质根据实例ii如关于中间物1b的合成所描述合成中间物2a。

2a：LC-MS(ES,m/z):658.30[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.71(s,1H),8.15(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.38-7.18(m,7H),6.94-6.79(m,4H),6.09(dd,J＝13.2,3.7Hz,1H),5.13(t,J＝4.8Hz,1H),4.41-4.21(m,2H),3.70-3.71(m,7H),3.54(dd,J＝11.6,5.1Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),2.79(p,J＝6.9Hz,1H),1.13(dd,J＝8.8,6.8Hz,6H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-202.87。

实例iv：((((2R,3R,4R,5R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基镍(3a)的制备

以为起始物质根据实例i如关于中间物1a的合成所描述合成中间物3a。

3a：¹H NMR(400MHz DMSO-d₆₎δ12.09(br s,1H),11.65(br s,1H),8.01-8.15(m,1H),7.27-7.40(m,2H),7.09-7.27(m,7H),6.68-6.88(m,4H),6.11-6.26(m,1H),5.44-5.68(m,1H),4.51-4.77(m,1H),4.19(d,J＝4.4Hz,1H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.74(m,6H),3.42-3.58(m,3H),3.31-3.39(m,1H),3.22-3.28(m,1H),2.68-2.81(m,2H),2.56(t,J＝6.0Hz,1H),1.02-1.11(m,16H),0.91(d,J＝6.8Hz,2H).³¹P NMR(162MHz DMSO-d₆)δ150.31(s,1P),149.61(s,1P)。

实例v：((((2R,3R,4R,5R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基镍(8a)的制备

根据实例i由根据WO2017075477A1中所描述的方法制备的N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺合成化合物8a。

实例vi：((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基镍(10a)的制备

步骤1：N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(10-2)的合成

向1000-mL圆底烧瓶中添加于吡啶(300mL)中的N-[9-[(2R,3S,4R,5R)-4-氟-3-羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(35g，93.747mmol，1当量，根据WO2017075477A1制备)及TBDMS-Cl(16.96g，112.497mmol，1.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜并浓缩。将残余物通过管柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(15:1)溶离，得到30g呈黄色固体状的N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((第三丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(10-2)(66.70％)。

步骤2：N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(10-3)的合成

向1000-mL圆底烧瓶中添加于吡啶(500mL)中的N-[9-[(2R,3S,4R,5R)-5-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]-4-氟-3-羟基氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(30g，61.525mmol，1当量)、DMTr-Cl(41.59g，123.050mmol，2当量)及DMAP(15.03g，123.050mmol，2当量)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜，然后用500mL的水中止反应。将所得溶液用2x1000mL的二氯甲烷萃取，将有机层真空浓缩。将残余物通过管柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶离，得到22g呈黄色固体状的N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(10-3)(45.80％)。

步骤3：N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]-4-氟-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(10a)的合成

向500-mL圆底烧瓶中，添加于THF(200mL)中的N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]-5-[[(叔丁基二甲基硅基)氧基]甲基]-4-氟氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(22g，27.849mmol，1当量)及Et₃N-3HF(8.98g，55.698mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜并浓缩。将残余物通过管柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)溶离，得到14.7380g呈白色固体状的N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基]-4-氟-5-(羟甲基)氧杂环戊-2-基]-9H-嘌呤-6-基]苯甲酰胺(10a，78.32％)。LCMS:(ES,m/z):676.35[M+H]⁺；¹H NMR:(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ11.25(s,1H),8.75(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,2H),7.71-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.46-7.34(m,2H),7.34-7.14(m,7H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝8.9Hz,2H),6.11(t,J＝1.9Hz,1H),5.03(t,J＝5.3Hz,1H),4.94(d,J＝16.5Hz,1H),4.66(d,J＝52.3Hz,1H),4.33(dt,J＝30.5,6.0Hz,1H),3.73-3.59(m,8H)；¹⁹F NMR:(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ-199.21(1F)。

实例vii：N-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺(12a)的制备

根据实例vi由根据WO2017075477A1中所报导的程序制备的制备化合物12a。

实例viii：((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)膦基)二丙基镍(14a)的制备

根据实例i由根据WO2017075477A1中所描述的方法制备的N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯甲酰胺合成化合物14a。

本发明化合物的合成

实例1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧离子基八氢-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯的4种立体异构体(化合物A1-A4)的合成

步骤1：亚磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-酯(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(1c)的合成

使化合物1a(5.0g，7.40mmol，1.0当量)及化合物1b(7.13g，8.14mmol，1.1当量)与CH₃CN(60mL x 2)共蒸发。在25℃下将分子筛(5g，37.0mmol，5当量)添加至化合物1a及化合物1b于CH₃CN(100mL)中的溶液中，随后添加TFA-吡啶(2.14g，11.1mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。过滤并用DCM(100mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO3溶液(100mLx2)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体状的化合物1c(12g，粗)。LCMS(ES,m/z)725.8[(M+H)/2]⁺。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(1d)的合成

在0℃下将BH₃-Me₂S(2M，4.55mL，3.3当量)添加至化合物1c(4.0g，2.76mmol，1.0当量)于DCM(28mL)中的溶液中并搅拌0.5小时。进行三次平行反应。然后用MeOH(18mL)中止经合并的混合物的反应且用DCM(300mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO₃溶液(300mL)及盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的化合物1d(12.0g，粗)。

步骤3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l5-膦基)三氢硼酸酯(1e)的合成

将化合物1d(4.0g，2.73mmol，1当量)于80％AcOH/CH₃CN(3/1)(80mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(100mLx 2)及盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。在再结晶及过滤之后，将所得滤饼通过管柱层析(DCM：MeOH＝100:1至10:1)纯化以提供呈白色固体状的化合物1f(0.5g，523μmol，19.1％产率，90％纯度)。LCMS(ES,m/z)860.70[M+H]⁺。

步骤4：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-双(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟八氢-2H,7H-5λ⁴-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(1f)的合成

向化合物1e(0.51.00g，581μmol1.16 mmol，1.0当量)及2H-四唑(0.45M，7.76mL，600当量)于ACN(7mL)随后(7.00mL)中的溶液中添加4A分子筛(1.00g，1.16mmol，1.00当量)、四唑(907mg，6.97mmol，6.00当量)及3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(263(525mg，872μmol，2771.74mmol，553uL，1.550当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用EtOAc(15mL)稀释，2小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1，产物：Rf＝0.43)，将有机层用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)及盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色溶液状的化合物1f(40％纯度)ACN溶液(7mL)。反应混合物反应完成。将反应混合物直接用于下一步骤。LCMS(ES,m/z)959.6(M+H)⁺。

步骤5：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-双(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-硫离子基八氢-2H,7H-5λ⁴-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(1g)的合成

在25℃下将DDTT(107mg，521μmol，1.0当量)添加至化合物1f(0.5g，521μmol，1当量)于ACN(10mL)中的溶液中且搅拌0.5小时。LCMS显示化合物1f完全消耗且侦测到所需MS。用EtOAc(30mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO3溶液(40mL x 2)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过管柱层析(DCM:MeOH＝200:1至30:1)纯化，得到呈黄色固体状的化合物1g(0.14g，粗)。LCMS(ES,m/z)496.4[1/2(M+H)]⁺。

步骤6：化合物A1、A2、A3及A4的合成

在25℃下将化合物1g(0.14g，141.32μmol，1当量)溶解于MeNH₂于EtOH中的溶液(2mL，30重量％)中。将混合物在25℃下搅拌3小时并浓缩，得到残余物，将其通过HPLC纯化，得到具有两个峰的混合物。RT＝1.693，1.870min。LCMS(ES,m/z)677.0(M+H)⁺。

实例2：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-氨基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧离子基八氢-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯的4种立体异构体(化合物B1-B4)的合成

步骤1：亚磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-酯(((2R,3R,4R,5R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(2b)的合成

向化合物1a(7.62g，8.70mmol，1.10当量)及化合物2a(5.20g，7.91mmol，1.00当量)于ACN(50mL)中的溶液中添加TFA-Py(1.0M，17.39mL，2.20当量)并在25℃下搅拌0.5h。用DCM(150mL)稀释，将混合物用饱和NaHCO₃溶液(150mL)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的2b(11.33g)，其未进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ES,m/z)1432.5(M+H)⁺。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4R,5R)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(2c)的合成

向0℃下的化合物2b(11.33g，7.91mmol，1.00当量)于DCM(15mL)中的溶液中添加BH₃-Me₂S(10M，2.61mL，3.30当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物用MeOH(10mL)中止反应，用DCM(200mL，100mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的化合物2c(11.4g，粗)，其未进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-3-羟基-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)-λ⁴-膦基)三氢硼酸酯(2d)的合成

在25℃下将化合物2c(11.4g，7.91mmol，1.00当量)添加至80％AcOH/ACN(7.81mmol，250mL)中。将混合物在25℃下搅拌12h，用乙酸乙酯(200mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(200mL x 2)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的化合物2d(2.50g，37.5％产率)。LCMS(ES,m/z)842.3(M+H)⁺。¹H NMR:(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ12.12(s,1H),11.62(s,1H),11.27(s,1H),8.64-8.81(m,2H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.62-7.70(m,1H),7.49-7.60(m,2H),6.48(dd,J＝2.4,16.8Hz,1H),6.11-6.25(m,1H),5.80-6.04(m,2H),5.25-5.49(m,3H),4.12-4.66(m,7H),3.53-3.77(m,2H),3.17(s,4H),2.93(m,2H),2.68-2.83(m,1H),1.00-1.19(m,6H),0.48(br s,3H).³¹P NMR:(162MHz,DMSO-d₆)115.33(s,1P)。

步骤4：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-9-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)八氢-2H,7H-5λ⁴-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(2e)的合成

向化合物2d(1.00g，1.19mmol，1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加5-乙基磺酰基-2H-四唑(0.92g，7.13mmol，6.00当量)、3A分子筛(1.00g，1.19mmol，1.00当量)及3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(0.53g，1.78mmol，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1，产物：R_f＝0.51)指示化合物2e完全消耗。将浅黄色溶液直接用于下一步骤。

步骤5：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-9-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-12-硫离子基八氢-2H,7H-5λ⁴-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(2f)

向化合物2e(1.12g，1.19mmol，1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加DDTT(244mg，1.19mmol，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(50mL x 2)稀释且用乙酸乙酯(50mL，25mL)萃取，然后将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以提供残余物，将其通过管柱层析(SiO₂，DCM/MeOH＝200/1至30/1)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物2f(0.40g，粗)。LCMS(ES,m/z)973.3(M+H)⁺

步骤6：化合物B1、B2、B3及B4的合成

将化合物2f(0.40g，411umol，1.00当量)于MeNH₂(18mL，30％于EtOH中)中的溶液将在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用ACN(5mL x 2)稀释并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：1％-18％，12min)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物B1(5.0mg)、B2(8.0mg)、B3(0.8mg)及B4(12.0mg)。B1：LCMS(ES,m/z)691.1(M-H)-；B2：LCMS(ES,m/z)691.0(M-H)-；B3：LCMS(ES,m/z)691.0(M-H)-；B4：LCMS(ES,m/z)691.0(M-H)^-，¹H NMR:(300MHz,DMSO-d₆,ppm):δ7.87-8.34(m,3H),5.96-6.37(m,2H),5.02-5.78(m,4H),4.33-4.63(m,4H),3.99(br s,2H),0.39(br s,3H)。

实例3：((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-氨基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-巯基-5,12-二氧离子基八氢-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯的4种立体异构体(化合物C1-C4)的合成

步骤1：亚磷酸((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲酯((2R,3R,4R,5R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基)酯(2-氰基乙基)酯(3b)的合成

在25℃下向化合物3a(6.70g，7.81mmol，1.00当量)及化合物1b(5.28g，7.81mmol，1.00当量)于ACN(50mL)中的溶液中添加TFA-Py(1.0M，15.6mL，2.00当量)并搅拌2h。将混合物用DCM(100mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(100mL)及盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色泡沫状的残余物(11.19g，粗)，其未进一步纯化即用于下一步骤。LCMS(ES,m/z)1430.4(M-1)^-。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3R,4R,5R)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-λ⁴-膦基)三氢硼酸酯(3c)的合成

在0℃下向化合物3b(11.19g，7.81mmol，1.00当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加BH₃-Me₂S(10M，2.58mL，3.30当量)并在0℃下搅拌0.5小时。将混合物用MeOH(10mL)中止反应且用DCM(300mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(150mL)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的化合物3c(11.3g，粗)，其未进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)(((2R,3R,4R,5R)-4-氟-2-(羟甲基)-5-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-基)氧基)-λ⁵-膦基)三氢硼酸酯(3d)的合成

在25℃下向化合物3c(11.3g，7.81mmol，1.00当量)的溶液中添加80％AcOH/ACN(7.81mmol，80mL)并搅拌12h。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(100mL x 2)及盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，将其通过管柱层析(SiO₂，DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化以提供呈浅黄色泡沫状的化合物3d(3.20g，38.4％产率)。LCMS(ES,m/z)842.3(M+H)⁺；³¹P NMR(162MHz,DMSO-d₆)138.61(br s,1P),115.18(br s,1P)。

步骤4：((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-2-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)八氢-2H,7H-5λ⁴-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(3e)的合成

向化合物3d(1.00g，1.19mmol，1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加5-乙基磺酰基-2H-四唑(0.92g，7.13mmol，6.00当量)、3A分子筛(1.00g，1.19mmol，1.00当量)及3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(0.53g，1.78mmol，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时并直接用于下一步骤。

步骤5：((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-2-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-λ²-硫离子基八氢-2H,7H-5λ⁴-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(3f)的合成

向化合物3e(1.12g，1.19mmol，1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加DDTT(0.37g，1.79mmol，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时并用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(50mL x 2)及盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过管柱层析(SiO₂，DCM:MeOH＝100:1至20:1)纯化，得到呈黄色固体状的化合物3f(0.43g，29.7％产率)。LCMS(ES,m/z)973.3(M+H)⁺。

步骤6：化合物C1、C2、C3及C4的合成

将化合物3f(0.35g，359umol，1.00当量)与MeNH₂(3.60mmol，8mL，30％于EtOH中，10.0当量)的混合物在25℃下搅拌3小时。添加ACN(10mL)且将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Xamide 150*30mm 5um；移动相：[TEAB(10mM)-ACN]；B％：3％-30％，10min)纯化，以提供化合物C1(5.0mg)、C2(18.0mg)、C3(9mg)及C4(15mg)。

C1：LCMS(ES,m/z)691.2(M-1)-；¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.38(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),6.36(d,J＝16.0Hz,1H),6.15(d,J＝18.4Hz,1H),5.82(d,J＝3.6Hz,1H),5.43-5.86(m,1H),4.84-5.23(m,2H),4.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.16-4.39(m,3H),3.90-4.08(m,2H)、-0.24-0.65(m,3H)。

C2：LCMS(ES,m/z)691.0(M-1)-；¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.06-8.21(m,1H),7.65-7.75(m,1H),7.58-7.65(m,1H),6.03-6.14(m,1H),5.88(d,J＝18.4Hz,1H),5.18-5.47(m,2H),4.65-4.94(m,2H),4.05-4.34(m,4H),3.70-3.91(m,2H),0.47-0.54(m,3H)。

C3：LCMS(ES,m/z)691.1(M-1)-；¹H NMR(400MHz,D₂O)δ8.31(d,J＝4.4Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(br s,1H),6.28-6.41(m,1H),6.18(d,J＝15.6Hz,1H),5.82-6.05(m,1H),5.31-5.51(m,1H),5.04-5.25(m,2H),4.36-4.59(m,4H),3.96-4.12(m,2H),0.37(br s,3H)。

C4：LCMS(ES,m/z)690.9(M-1)-；¹H NMR(400MHz,D₂O)δ7.88(s,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),5.87(d,J＝15.6Hz,1H),5.72(d,J＝15.2Hz,1H),4.86-5.44(m,4H),4.03-4.31(m,4H),3.57-3.81(m,2H)、-0.49-0.52(m,3H)。

实例4：下文说明的化合物的4种立体异构体(化合物D1-D4)的合成

步骤1：4种立体异构体化合物4b₁、4b₂、4b₃及4b₄的合成

如WO2014189805A1中所说明合成中间物4a。在15℃下将BSA(797.2mg，3.9mmol，968.7uL，3当量)添加至4a(1.50g，1.3mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中并搅拌0.5小时。将混合物冷却至0℃并添加BH₃-Me₂S(992mg，13.1mmol，10当量)。然后将溶液升温至25℃并搅拌0.5小时。LCMS指示化合物4a完全消耗。将混合物用水(20mL)中止反应，用DCM(10mL，5mL)萃取，将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。在15℃下在密封管中将残余物溶解于EtOH(10mL)中。在15℃下添加NH₃.H₂O(9.1g，64.9mmol，10.0mL，25％纯度，50.2当量)，然后升温至50℃。将混合物在50℃下搅拌16小时并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Agela Durashell C18 150×25 5u)纯化，用含40％-60％ACN的NH₄HCO₃水溶液(10mM)溶离，得到化合物4b₁(60.0mg，49.3μmol，3.82％产率，89.0％纯度)、4b₂(40.0mg，32.9μmol，2.55％产率，89.0％纯度)、4b₃(68.0mg，55.9μmol，4.33％产率，89.0％纯度)及4b₄(50.0mg，41.1μmol，3.18％产率，89.0％纯度)。

4b₁：LCMS(ES,m/z)539.2[(M-H)/2]^-RT(LCMS)＝2.237min

4b₂：LCMS(ES,m/z)539.2[(M-H)/2]^-RT(LCMS)＝2.420min

4b₃：LCMS(ES,m/z)539.2[(M-H)/2]^-RT(LCMS)＝2.537min

4b₄：LCMS(ES,m/z)539.2[(M-H)/2]^-RT(LCMS)＝2.896min

步骤2a：D1及D1'的合成

在15℃下将NH₄F(41.1mg，1.11mmol，20.0当量)添加至化合物4b₁(60.0mg，55.50μmol，1当量)于MeOH(1.5mL)中的溶液中。使混合物升温至60℃并搅拌20小时。LC-MS显示化合物4b₁完全消耗。真空移除挥发性组分。将残余物通过制备型HPLC(管柱：AgelaDurashell C18 150×25 5u)纯化，用含20％-50％ACN的NH₄HCO₃水溶液(10mM)溶离，得到化合物D1(5.0mg)及化合物D1'(7.5mg)。

D1：LCMS(ES,m/z)851.1(M-H)^-。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),8.23-8.36(m,3H),7.21-7.44(m,10H),6.33-6.41(m,1H),6.09(d,J＝4.5Hz,1H),5.27-5.54(m,2H),5.02(t,J＝4.6Hz,1H),4.76-4.83(m,3H),4.56-4.69(m,3H),4.29-4.46(m,4H),4.19(br s,1H),3.71-4.07(m,3H).³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ114.97-123.38(m,1P),61.41(br s,1P)。

D1'：LCMS(ES,m/z)851.1(M-H)^-。¹H NMR:(400MHz,MeOD)δ8.13(s,1H),8.03(s,2H),7.91(s,1H),6.95-7.20(m,10H),6.14(d,J＝3.6Hz,1H),5.82-5.94(m,1H),5.17(td,J＝5.6,10.7Hz,1H),5.06(ddd,J＝3.8,6.7,10.5Hz,1H),4.81-4.93(m,1H),4.57-4.57(m,1H),4.42-4.60(m,5H),4.26-4.39(m,2H),3.87-3.99(m,2H),3.69-3.79(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.31-3.42(m,1H).³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ96.80-101.85(m,1P),58.02(br s,1P)。

步骤2b：D2及D2'的合成

在15℃下将NH₄F(27.4mg，740μmol，20.0当量)添加至化合物4b₂(40.0mg，37.0μmol，1当量)于MeOH(1.5mL)中的溶液中。使混合物升温至60℃并搅拌20小时。LCMS显示化合物4b₂完全消耗。真空移除挥发性组分。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Agela DurashellC18 150×25 5u)纯化，用含20％-50％ACN的NH₄HCO₃水溶液(10mM)溶离，得到化合物D2(6.2mg)及D2'(3.9mg)。

D2：LCMS(ES,m/z)851.1(M-H)^-。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.23-8.30(m,3H),7.22-7.42(m,10H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.08(d,J＝3.8Hz,1H),5.38-5.44(m,1H),5.21-5.29(m,1H),4.96(br t,J＝4.3Hz,1H),4.79-4.83(m,3H),4.32-4.58(m,5H),4.05-4.26(m,3H),3.74-3.98(m,3H).³¹P(162MHz,MeOD)δ96.66(s,1P),53.79(br s,1P)

D2'：LCMS(ES,m/z)851.0(M-H)^-。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30-8.39(m,1H),8.21-8.30(m,2H),8.12(s,1H),7.18-7.44(m,10H),6.36(d,J＝3.4Hz,1H),6.12(d,J＝6.7Hz,1H),5.41-5.52(m,1H),5.17-5.28(m,1H),4.96-5.08(m,1H),4.79-4.85(m,5H),4.72(brs,2H),4.61(dd,J＝2.2,4.8Hz,1H),4.47(br d,J＝3.6Hz,1H),4.17(br d,J＝2.5Hz,1H),3.80-3.97(m,3H),3.72(br dd,J＝2.9,12.7Hz,1H)³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ122.74(s,1P),58.37(br s,1P)。

步骤2c：D3及D3'的合成

在15℃下将NH₄F(34.2mg，925μmol，20.0当量)添加至化合物4b₃(50.0mg，46.2μmol，1当量)于MeOH(1.5mL)中的溶液中。使混合物升温至60℃并搅拌20小时。LCMS显示化合物4b₃完全消耗。真空移除挥发性组分。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Agela DurashellC18 150×25 5u)纯化，用含18％-38％ACN的NH₄HCO₃水溶液(10mM)溶离，得到化合物D3(7.0mg)及D3'(11mg)。

D3：LCMS(ES,m/z)851.1(M-H)^-。³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ105.88(br d,J＝180.0Hz,1P),62.00(br s,1P)。

D3'：LCMS(ES,m/z)851.1(M-H)^-。δ8.23-8.38(m,3H),8.07(s,1H),7.23-7.44(m,10H),6.11-6.21(m,2H),5.27-5.42(m,2H),5.18(br s,1H),4.66-4.79(m,3H),4.55-4.60(m,1H),4.31(br s,1H),4.12-4.23(m,2H),3.71-3.89(m,3H).³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ116.56(s,1P),57.42(br s,1P)。

步骤2d：D4及D4'的合成

在15℃下将NH₄F(20.5mg，555.0μmol，20.0当量)添加至化合物4b₄(30.0mg，27.7μmol，1当量)于MeOH(1.5mL)中的溶液中。使混合物升温至60℃并搅拌20小时。LCMS显示化合物4b₄完全消耗。真空移除挥发性组分。将残余物通过制备HPLC(管柱：Agela DurashellC18 150×25 5u)纯化，用含20％-50％ACN的NH₄HCO₃水溶液(10mM)溶离，得到化合物D4(3.8mg)及D4'(5.0mg)。

D4：LCMS(ES,m/z)851.0(M-H)^-。³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ99.29(s,1P),52.54-59.84(m,1P)。

D4'：LCMS(ES,m/z)851.0(M-H)^-。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.33-8.37(m,1H),8.22-8.29(m,2H),8.05-8.13(m,1H),7.18-7.45(m,10H),6.10-6.21(m,2H),5.39-5.49(m,1H),5.23-5.32(m,1H),5.08-5.28(m,1H),4.79-4.85(m,5H),4.72(br s,2H),4.60(dd,J＝2.3,4.9Hz,1H),4.25(br d,J＝3.6Hz,1H),4.13-4.20(m,1H),3.66-3.97(m,4H).³¹P NMR(162MHz,MeOD)δ117.95(s,1P),58.24(br s,1P)。

实例5：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-双(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-羟基-5,12-二氧离子基八氢-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯的2种立体异构体(化合物E1及E2)的合成

步骤1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-双(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-氧离子基八氢-2H,7H-5l4-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(5a)的合成

向化合物1f(1.12g，1.17mmol，1.00当量)于ACN(7.00mL)中的溶液中添加t-BuOOH(5.50M，254uL，1.20当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时，然后用饱和NaHCO₃溶液(20mLx 2)中止反应。添加乙酸乙酯(15mL)且将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过管柱层析(SiO₂，DCM/MeOH＝200/1至30/1)纯化，得到呈白色固体状的化合物5a(0.21g，215umol，18.4％产率)。

步骤2：化合物E1及E2的合成

在10mL圆底烧瓶中，将化合物5a(0.21g，215umol，1.00当量)溶解于MeNH₂于EtOH中的溶液(2mL，30重量％)(2mL)中并在25℃下搅拌3小时。添加ACN(5mL x 2)并浓缩以移除EtOH。在25℃下在ACN存在下再结晶之后，将残余物通过制备型HPLC管柱(Xtimate C18150x 25mm x 5μm；移动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：1％-20％，10.5min)纯化，得到呈白色固体状的E1(0.023g，34.8umol，95.0％纯度)及E2(0.027g，40.9umol，96.0％纯度)。

化合物E1：LCMS(ES,m/z)659.1(M-1)^-。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.19(s,2H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),6.30-6.46(m,2H),5.24-5.55(m,2H),4.36-4.50(m,6H),4.06(d,J＝10.0Hz,2H),0.01-0.12(m,3H)。

化合物E2：LCMS(ES,m/z)659.1(M-1)^-。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(d,J＝16.8Hz,2H),7.95(d,J＝8.40Hz,2H),6.29(dd,J＝4.40,4.00Hz,2H),5.43-5.56(m,2H),4.44-4.54(m,4H),4.046-4.07(m,2H),0.28-0.38(m,3H)。

实例6：((2R,3R,3aR,5R,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-氨基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-9-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-羟基-5,12-二氧离子基八氢-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯的2种立体异构体(化合物F1及F2)的合成

步骤1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-双(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-12-氧离子基八氢-2H,7H-5l4-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(6a)的合成

向化合物3e(1.12g，1.19mmol，1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加t-BuOOH(5.5M，0.324mL，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，用乙酸乙酯(15mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(10mL x 2)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Xtimate C18 10μ250mm*50mm；移动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：25％-50％，25min)纯化，得到呈白色固体状的化合物6a(0.25g，21.9％产率)。LCMS(ES,m/z)957.3(M+H)⁺。

步骤2：化合物F1及F2的合成

将化合物6a(0.25g，261umol，1.00当量)及MeNH₂(270.57mg，2.61mmol，4mL，30％于EtOH中，10.0当量)的溶液在25℃下搅拌3小时。添加ACN(10mL)且将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：1％-5％，12min)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物F1(13.0mg)及F2(15mg)。

F1：LCMS(ES,m/z)675.1(M-1)-；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.99-8.18(m,1H),7.49-7.70(m,2H),5.73-6.18(m,2H),5.10-5.46(m,2H),4.54-4.82(m,1H),4.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.98-4.16(m,3H),3.70-3.89(m,2H),0.09(br s,3H)。

F2：LCMS(ES,m/z)675.1(M-1)-；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(s,1H),8.05(br s,2H),6.04-6.30(m,2H),5.11-5.55(m,4H),4.36-4.58(m,4H),3.96-4.17(m,2H),0.32(brs,3H)。

实例7：((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-氨基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3,10-二氟-12-羟基-5,12-二氧离子基八氢-2H,7H-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯的2种立体异构体(化合物G1及G2)的合成

步骤1：((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5,12-双(2-氰基乙氧基)-3,10-二氟-9-(2-异丁酰胺基-6-侧氧基-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-12-氧离子基八氢-2H,7H-5l4-二呋喃并[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]四氧杂[2,8]二磷杂环十二碳烯-5-基)三氢硼酸酯(7a)的合成

向化合物2e(1.12g，1.19mmol，1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中添加t-BuOOH(5.5M，0.324mL，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，用乙酸乙酯(15mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO₃溶液(10mL x 2)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；移动相：[水(10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：30％-45％，12min)纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物7a(0.3g)。LCMS(ES,m/z)957.3(M+H)⁺。

步骤2：化合物G1及G2的合成

将化合物7a(0.30g，313umol，1.00当量)及MeNH₂(8mL，30％于EtOH中)的溶液在25℃下搅拌3小时。添加ACN(16mL)且将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150*25 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：1％-20％，12min)纯化，得到呈白色泡沫状的化合物G1(13.0mg)及G2(39.6mg)。

G1：LCMS(ES,m/z)675.0(M-1)-；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.15(d,J＝11.6Hz,2H),6.14-6.33(m,2H),5.62-5.85(m,1H),5.33-5.54(m,1H),4.90-5.22(m,2H),4.27-4.63(m,4H),4.02-4.16(m,2H)、-0.20-0.78(m,3H)。

G2：LCMS(ES,m/z)675.1(M-1)-；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88-8.41(m,3H),5.90-6.36(m,2H),4.98-5.77(m,4H),4.26-4.60(m,4H),3.85-4.16(m,2H),0.39(br s,3H)。

实例8：下文说明的化合物的4种立体异构体(化合物H1、H2、H3及H4)的合成

步骤1：亚磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-酯(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(8b)的合成

向化合物8a(6.00g，6.85mmol，1.00当量)及化合物1b(4.63g，6.85mmol，1.00当量)于ACN(40.0mL)中的溶液中添加3A分子筛(5.00g，6.85mmol，1.00当量)及吡啉-TFA(1.00M，10.2mL，1.50当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物用DCM(60mL)稀释，用NaHCO₃水溶液(100mL)及盐水(80.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的化合物8b(10g，粗)。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(8c)的合成

/>

向化合物15(10.0g，6.89mmol，1.00当量)于DCM(100mL)中的溶液中添加BH₃-Me₂S(1.00M，22.7mL，3.30当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h并用DCM(100mL)稀释，将有机层用NaHCO₃水溶液(100mL x 2)、盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物8c(10g，粗)，其用于下一步骤。

步骤3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(8d)的合成

向化合物8c(10.0g，6.82mmol，1.00当量)于ACN(20mL)中的溶液中添加AcOH(1.00M，61.4mL，80.0％纯度，9.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，将有机层用NaHCO₃水溶液(150mL x 2)及盐水(150mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，在25℃下再结晶(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)之后，将经过滤的固体通过管柱层析(SiO₂，DCM/MeOH＝200/1至10/1)纯化，得到呈浅黄色泡沫状的化合物8d(3.20g，3.72mmol，54.4％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOD)0.30(br,3H),2.842-2.909(m,2H),3.35(s,1H),3.755-3.781(m,2H),4.110-4.185(m,4H),4.429-4.448(m,3H),5.197(s,1H),5.5-5.663(m,2H),5.963-6.009(m,1H),6.348-6.414(m,2H),7.532-7.569(m,4H),7.629-7.647(m,2H),8.047-8.064(m,4H),8.559-8.581(m,2H),8.746-8.784(m,2H),11.241-11.262(d,J＝8.4Hz,2H)。

步骤4：化合物8e的合成

使化合物8d(0.5g，581μmol，1.0当量)与ACN(5mL x 2)共蒸发以移除MeOH。将分子筛(0.5g，581μmol，1当量)添加至化合物8d(0.5g，581μmol，1.0当量)及2H-四唑(0.45M，7.76mL，6当量)于ACN(7mL)中的溶液中，随后添加3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(263mg，872μmol，277uL，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用EtOAc(15mL)稀释，将有机层用饱和NaHCO3溶液(20mL x 2)及盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物8e。/>

向化合物8d(1.20g，1.39mmol，1.00当量)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加分子筛3A(1.20g，1.39mmol，1.00当量)、5-乙基磺酰基-2H-四唑(1.09g，8.37mmol，6.00当量)及3-((双(二异丙基氨基)膦基)氧基)丙腈(672mg，2.23mmol，708uL，1.60当量)。在25℃下搅拌2h之后，将所得混合物用于下一步骤。

步骤5：化合物8f的合成

在25℃下将DDTT(357mg，1.74mmol，1.50当量)添加至以上溶液中并搅拌0.5小时。过滤反应混合物，将经过滤的固体用乙酸乙酯(10.0mL，5.00mL)洗涤，将经合并的有机层用饱和NaHCO₃溶液(20.0mL x 2)及盐水(10.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过管柱层析(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物8f(0.15g，151umol，13.0％产率)。LCMS(ES,m/z)989.1(M-1)。

步骤6：化合物H1、H2、H3及H4的合成

/>

将化合物8f(0.15g，151umol，1.00当量)及MeNH₂(2.00mL)的溶液在25℃下搅拌3h。添加ACN(5.00mL x 2)且将混合物真空浓缩。在再结晶之后，将经过滤的固体通过制备型HPLC管柱(Xtimate C18 150x 25mm x 5um；移动相：[水(0.04％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]纯化；B％：1％-10％，10.5min)，得到呈白色固体状的H1-H4的异构体中的一者或多者(根据HPLC为单峰)(0.003g，4.44umol，2.94％产率)。LCMS(ES,m/z)675.0(M-1)^-。

实例9：下文说明的化合物的2种立体异构体(化合物I1及I2)的合成

步骤1：化合物9a的合成

向化合物8e(2.22g，2.32mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加t-BuOOH(5.50M，718uL，1.70当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时，然后用饱和NaHCO₃溶液(20mL x 2)中止反应。添加乙酸乙酯(15mL)且将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过管柱层析(SiO₂，二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化，得到呈淡黄色固体状的化合物9a(0.14g，143umol，10.2％产率)。LCMS(ES,m/z)973.2(M-1)^-。

步骤2化合物I1及I2的合成

在10mL圆底烧瓶中，将化合物9a(0.18g，184umol，1.00当量)溶解于MeNH₂于EtOH中的溶液(2mL，30重量％)中并在25℃下搅拌3小时。添加ACN(5mL x 2)并真空浓缩。在ACN存在下在25℃下再结晶之后，将粗残余物通过制备型HPLC管柱(Xtimate C18 150 x 25mmx 5um；移动相：[水(0.04％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：1％-5％，10.5min)纯化，得到呈白色固体状的两种异构体I1(4mg)及I2(8mg)。

I1：LCMS(ES,m/z)659.1(M-1)^-。¹H NMR(400MHz D₂O)-1.00--0.81(m,2H)、-0.32-0.46(m,1H),4.04-4.31(m,8H),4.44-4.46(m,2H),4.99-5.10(m,2H),5.46-5.83(m,2H),6.00(s,1H),6.24-6.42(m,2H),7.97(s,1H),8.14-8.24(m,2H),8.43(s,1H)。

I2：LCMS(ES,m/z)659.1(M-1)^-。¹H NMR(400MHz D₂O)1.348-1.189(m,3H),3.903-4.607(m,10H),4.938-5.166(m,2H),5.454-5.715(m,2H),5.990-6.482(m,3H),7.917-8.161(s,1H),8.223-8.356(m,3H)。

实例10：下文说明的化合物的4种立体异构体(化合物J1、J2、J3及J4)的合成

步骤1：亚磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-酯(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(10b)的合成

使用与实例1的步骤1中所示相同的方法制备化合物10b。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(10c)的合成

使用与实例1的步骤2中所示相同的方法制备化合物10c。

步骤3：((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(10d)的合成

使用与实例1的步骤3中所示相同的方法制备化合物10d。¹H NMR(400MHz DMSO-d₆)0.527(b rs,3H)2.966-2.995(m,2H)3.618-3.721(m,1H)4.282-4.297(m,1H)4.481-4.506(m,3H)4.581-4.607(m,1H)4.906-4.947(m,1H)5.235(m,1H)5.327(m,1H)5.364(m,2H)5.468-5.480(s,2H)5.899-6.027(s,1H)6.182(s,1H)6.476-6.528(d,J＝20.8Hz,2H)7.535-7.573(m,4H)7.633-7.650(m,2H)8.044-8.063(d,J＝7.6Hz,4H)8.487(s,1H)8.704(s,1H)8.765-8.788(m,2H)11.243-11.279(d,J＝14.4Hz,2H)。

步骤4：化合物10e的合成

使用与实例8的步骤4中所示相同的方法制备化合物10e。

步骤5：化合物10f的合成

使用与实例8的步骤5中所示相同的方法制备呈白色固体状的化合物10f。LCMS(ES,m/z)989.2(M-1)^-。

步骤6：化合物J1、J2、J3及J4的合成

使用与实例1的步骤6中所示相同的方法制备化合物J1、J2、J3及J4的混合物。79％(HPLC纯度)；LCMS(ES,m/z)675.0(M-1)^-。

实例11：下文描绘的化合物的2种立体异构体(化合物K1及K2)的合成

根据实例9以化合物10e为起始物质制备化合物K1及K2。将粗物质通过制备型HPLC管柱纯化：Xtimate C18 150x 25mm x 5um；移动相：[水(0.04％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-ACN]；B％：1％-10％，10.5min，得到两种异构体：K1(5mg)及K2(2mg)。K1：100％(HPLC纯度)，LCMS(ES,m/z)659.1(M-1)^-。K2：100％(HPLC纯度)，LCMS(ES,m/z)659.1(M-1)^-。

实例12：下文描绘的化合物的4种立体异构体(化合物L1、L2、L3及L4)的合成

步骤1：亚磷酸(2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-酯(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)酯(2-氰基乙基)酯(12b)的合成

使用与实例1的步骤1中所示相同的方法制备化合物12b。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-2-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(12c)的合成

/>

使用与实例1的步骤2中所示相同的方法制备化合物12c。

步骤3：((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(12d)的合成

使用与实例1的步骤3中所示相同的方法制备化合物12d。LCMS(ES,m/z)860.2(M+1)⁺。¹H NMR(400MHz DMSO-d₆)δppm 0.52(br s,3H),2.93-3.00(m,2H),3.64-3.65(m,1H),3.72(m,1H),4.26-4.30(m,3H),4.47-4.48(m,2H),4.56-4.62(m,1H),5.24-5.25(m,1H),5.32-5.34(m,2H),5.38-5.39(m,1H),6.18-6.20(dd,J＝24Hz,2H),6.13(m,0.5H),6.15(m,0.5H),6.48-6.52(m,1H),7.54-7.57(m,4H),7.63-7.65(m,2H),8.04-8.06(d,J＝8Hz,4H),8.68-8.70(m,2H),8.76-8.79(m,2H),11.06-11.28(m,2H)。

步骤4：化合物12e的合成

使用与实例1的步骤4中所示相同的方法制备化合物12e。

步骤5：化合物12f的合成

使用与实例1的步骤5中所示相同的方法制备化合物12f。LCMS(ES,m/z)991.1(M+1)⁺。

步骤6：化合物L1、L2、L3及L4的合成

使用与实例1的步骤6中所示相同的方法制备化合物L1、L2、L3及L4。

实例13：下文描绘的化合物的2种立体异构体(化合物M1及M2)的合成

根据实例9以化合物12e为起始物质制备化合物M1及M2。

实例14：下文描绘的化合物的4种立体异构体(化合物N1、N2、N3及N4)的合成

步骤1：亚磷酸((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲酯((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)酯(2-氰基乙基)酯(14b)的合成

使用与实例1的步骤1中所示相同的方法制备化合物14b。

步骤2：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-3-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)-4-氟四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-氟四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(14c)的合成

使用与实例1的步骤2中所示相同的方法制备化合物14c。

步骤3：((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-苯甲酰胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-基)氧基)(2-氰基乙氧基)-l4-膦基)三氢硼酸酯(14d)的合成

使用与实例1的步骤3中所示相同的方法制备化合物14d。LCMS(ES,m/z)860.2(M+1)⁺。

步骤4：化合物14e的合成

使用与实例1的步骤4中所示相同的方法制备化合物14e。

步骤5：化合物14f的合成

使用与实例1的步骤5中所示相同的方法制备化合物14f。

步骤6：化合物N1、N2、N3及N4的合成

使用与实例1的步骤6中所示相同的方法制备化合物N1、N2、N3及N4。

实例15：下文说明化合物的2种立体异构体(化合物O1及O2)的合成

根据实例9以化合物14e为起始物质制备化合物O1及O2。

本文提供的实例为代表性的，且不意欲作为对本发明范围的限制。

本领域技术人员将想到其中的修改及其他用途。这些修改涵盖于本发明的精神范围内且由权利要求的范围限定。

本领域技术人员将轻易显而易知的是，可在不背离本发明的范围及精神的情况下对本文所公开的发明作出不同的替换及修改。

生物分析

实例16：THP1细胞株中人类STING信号传导的活化

使用THP-1dual细胞检测由本文所说明的化合物引起的STING路径活化。这些细胞为THP1单核细胞，其已被修饰以成为IRF路径的报告子，在这些细胞中IRF路径由STING促效剂活化。

将THP1-Dual细胞(获自Invivogen)在37℃，5％CO₂下维持在含有100ug/ml的泽奥辛(Zeocin)及10ug/ml的杀稻瘟菌素的生长培养基中，通过每毫升接种7x10⁵个细胞每3天使细胞传代并在1000rpm下离心5min。移除上清液且将THP-1Dual细胞以每毫升5x10⁵个细胞再悬浮于新鲜的经预升温的生长培养基中。

将化合物溶解于DMSO中并通过Echo转移至分析板中，使最终DMSO浓度保持低于0.5％，使用2'3'-cGMAP(100ug/ml)作为阳性对照。将50ul的细胞悬浮液(每个孔约2.5x10⁴个细胞)添加于384-孔板中，将其在37℃，5％CO₂下孵育24小时。遵循制造商的说明书制备并使用QUANTI-Luc，将每个孔5x10³个细胞接种于40μl培养基中并孵育隔夜。使用以下参数设定亮度计：50ul注射量，终点测量使用4秒起始时间及0.1秒读取时间。将每个孔10ul的THP-1Dual细胞培养基添加至96-孔白色(不透明)板中，测量发光度并计算。

图1显示使用以上程序分析的A1、A2、A3和A4的化合物混合物的生物数据，且表1提供图1中所示的数据。

表1.THP1-Dual细胞分析结果

图2显示使用以上程序分析的化合物D1、D1'、D2、D2'、D3、D3'、D4和D4'的生物数据，且表2提供图2中所示的数据。

表2.THP1-Dual细胞分析结果

ADU-S100系获自WUXI AppTec。

在37℃，5％CO₂下将THP1-Dual细胞(获自Invivogen)维持在含有100μg/ml的泽奥辛及10μg/ml的杀稻瘟菌素的RPMI1640培养基中，将化合物以20mM溶解于无菌PBS(pH7.4)中，将每毫升0.5x10⁶个细胞的THP-1Dual细胞在37℃，5％CO₂孵育器中与指示浓度的化合物一起孵育24小时。遵循制造商的说明书制备并使用QUANTI-Luc及QUANTI-Blue。将10ul的细胞培养物上清液与QUANTI-Luc混合并即刻使用亮度计测量；将20ul的上清液与QUANTI-Blue混合，并在37℃下孵育30分钟，并在OD620下读取。使用Prism用4-参数剂量反应曲线拟合来计算EC50(表3)。

表3.在THP1细胞株中的EC₅₀

实例17：化合物对293T-Dual hSTING R232细胞中的STING的影响的评估

在补充有10％经加热去活化的FBS、2mM L-谷酰胺、4.5g/L葡萄糖、Pen-Strep(100U/mL-100μg/mL)、100μg/mL诺莫辛(Normocin)、10μg/mL杀稻瘟菌素、100μg/mL潮霉素(hygromycin)B Gold及100μg/mL泽奥辛的DMEM培养基(完全培养基)中培养293T-DualhSTING R232细胞。将100μL的293T-Dual hSTING R232细胞(InvivoGen)以每毫升0.25x10⁶个细胞接种于96-孔板的孔中，并在37℃孵育器中培养2小时。在完全培养基中以一系列稀释来制备测试化合物，且将50μL的化合物添加至对应孔中，并在37℃孵育器中与细胞一起孵育24小时。

为测定对干扰素调控因子(IRF)活化的影响，将20μL的细胞培养上清液转移至新鲜96-孔板中，将150μL的Quanti-Blue添加至各孔中并在37℃下孵育25min。记录620nm下的OD，且使用4参数逻辑斯谛方程(logistic equation)计算EC₅₀。

为评估对干扰素-β表现的影响，将20μL的细胞培养上清液转移至新鲜96-半区-孔白色板中，将30μL的Quanti-Luc添加至各孔中，且即刻使用亮度计测量发光度。使用四参数逻辑斯谛方程来计算EC₅₀(表4)。

表4：在293T-Dual hSTING R232细胞株中的EC₅₀

以引用的方式并入

本文所引用的所有参考文献、文章、出版物、专利、专利公开案及专利申请案出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。然而，提及本文所引用的任何参考文献、文章、出版物、专利、专利公开案及专利申请案并非且不应被视为承认或以任何形式表明其构成有效先前技术或形成世界上任何国家的公知常识的一部分。

Claims (50)

1.一种式(I-X)或(II-X)结构的化合物：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自

R¹为氢、卤素或-N(R^cl)₂；

R^cl为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6亚烷基-、3-6元杂环基、(3-6元杂环基)-C_1-6亚烷基-、5-6元芳基、(5-6元芳基)-C_1-6亚烷基-、5-6元杂芳基或(5-6元杂芳基)-C_1-6亚烷基-；

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F、OH或OMe；

X²及Y²各独立地选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-；且

R^a4为H；

前提条件为：所述化合物不为：

及

且X-为BH₃-。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：X²及Y²中的一者为BH₃-且另一者为SH或OH。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中：

X²为BH₃-，且

Y²为SH或OH。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中：

X²为SH或OH；且

Y²为BH₃-。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自

及

R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H、F或OH。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R^a2a、R^a2b、R^b3a、R^b3b、R^3b2a及R^3b2b各独立地选自H或F。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-X)的结构，其中：

Q^a及Q^b各为

R^a4为H；

R^a2a及R^b3b各为H；且

R^a2b及R^b3a各为F。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-X)的结构，其中：

Q^a及Q^b各独立地选自

R^a4为H；

R^a2a及R^3b2a各为H；且

R^a2b及R^3b2b各为F。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-X)的结构，或为其医药学上可接受的盐、立体异构体。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-B)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

12.根据权利要求10所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

13.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-C)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

16.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-D)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

17.根据权利要求16所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

18.根据权利要求16所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

19.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-E)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

20.根据权利要求19所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

21.根据权利要求19所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

22.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(I-F)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

23.根据权利要求22所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

24.根据权利要求22所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

25.根据权利要求9所述的化合物，其中Qa及Qb各为

26.根据权利要求25所述的化合物，其中Q^a及Q^b各为

27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-X)的结构，或为其医药学上可接受的盐、立体异构体。

28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-B)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

29.根据权利要求28所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

30.根据权利要求28所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

31.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-C)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

32.根据权利要求31所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

33.根据权利要求31所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

34.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-D)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

36.根据权利要求34所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

37.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有式(II-F)的结构：

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体，其中：

X²及Y²各选自SH、OH或BH₃-，其中X²及Y²中的至少一者为BH₃-。

38.根据权利要求37所述的化合物，其中

Y²为BH₃-；且

X²为SH或OH。

39.根据权利要求37所述的化合物，其中

X²为BH₃-；且

Y²为SH或OH。

40.根据权利要求27所述的化合物，其中Q^a及Q^b各为

41.根据权利要求40所述的化合物，其中Q^a及Q^b各独立地选自

42.根据权利要求41所述的化合物，其中X²及Y²中恰好一者为BH₃-。

43.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下一个立体异构体的结构：

或为其医药学上可接受的盐，其中：X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃-；X⁴、Y³及Y⁴各独立地为O；且Z¹及Z²各独立地为O。

44.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下一个立体异构体的结构：

或为其医药学上可接受的盐，其中：X²及Y²各独立地为SH、OH或BH₃ ^-；Y³及Y⁴各独立地为O；且Z¹及Z²各独立地为O。

45.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

/>

/>

或为其医药学上可接受的盐、立体异构体。

46.一种医药组合物，其包含权利要求1至45中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体及一种或多种医药学上可接受的赋形剂。

47.一种权利要求1至45中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于治疗个体的其中调节STING有益的疾病或病状的医药组合物上的应用。

48.一种权利要求1至45中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于调节STING的医药组合物上的应用。

49.一种权利要求1至45中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于治疗癌症的医药组合物上的应用。

50.一种权利要求1至45中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异构体在制备用于治疗疾病的医药组合物上的应用；

其中所述疾病选自癌症、类风湿性关节炎、银屑病、对器官移植物的急性排斥反应、过敏性哮喘或克罗恩病。