BR112020004047A2 - dinucleotídeos cíclicos como estimuladores de moduladores de genes interferon - Google Patents

Abstract

a presente divulgação se refere a um composto de fórmulas (i) ou (ii), ou um sal farmaceuticamente aceitável, um solvato, um hidrato do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmulas (i) ou (ii) e uso do mesmo, em que vários grupos markush são como aqui descritos. (i) (ii)

Description

DI-NUCLEOTÍDEOS CÍCLICOS COMO ESTIMULADORES DE MODULADORES DE GENES INTERFERON REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. 62/552.148, depositado em 30 de agosto de 2017, e do Pedido de Patente Provisório U.S. 62/660.565, depositado em 20 de abril de 2018, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os fins.

CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a compostos de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e composições farmacêuticas, combinações e medicamentos que compreendem os compostos de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A invenção também se refere ao uso de tais compostos, combinações, composições e medicamentos, no tratamento de doenças e condições em que a modulação de STING (estimulador dos genes de interferon)é benéfica, como inflamação, doenças alérgicas e autoimunes, doenças infecciosas, câncer, síndromes pré-cancerígenas e como adjuvantes da vacina.

FUNDAMENTOS DA DIVULGAÇÃO

[003] Novas abordagens de imunoterapia estão transformando o tratamento do câncer, mas apenas uma fração dos pacientes responde a essa imunoterapia. Uma hipótese para o fracasso de uma imunoterapia é que um microambiente tumoral não suporta o recrutamento de células imunes, incluindo células T CD8+. Sabe-se que a presença de células T CD8+ em tumores sólidos se correlaciona com melhor prognóstico em câncer colorretal (Galon J et al., 2006), câncer de mama (Mahmoud SM et al., 2011), melanoma (Azimi F et al., 2012), ovário (Zhang L et al., 2003)e outros. Trabalhos recentes demonstraram que a ativação da via STING em células apresentadoras de antígeno hospedeiro residente em tumor é necessária para a indução de uma resposta espontânea de células T CD8+ contra antígeno derivado de tumor in vivo (Woo.et al., 2014).

[004] O STING (estimulador dos genes de interferon; também conhecido como THEM173, MITA, ERIS e MPYS)é uma proteína transmembranar do retículo endoplasmático (ER), expressa no timo, baço, placenta e células monocíticas humanas THP1. A via STING é ativada por dinucleotídeos cíclicos exógenos (CDNs)produzidos por infecção por bactérias ou por CDNs endógenas estruturalmente distintas, como GMP-AMP cíclico (cGAMP)produzido pela GMP-AMP sintase cíclica (cGAS)em resposta à detecção de DNA citosólico de fita dupla (dsDNA) (Ablasser et al., 2013; Diner et al., 2013). O domínio citoplasmático de STING forma dímeros e as CDNs se ligam na interface do dímero (Burdette, D.L., et al., 2011). Após a ligação do ligando, a cauda citoplasmática de STING serve como adaptador para TBK-1 e IRF-3, resultando em sua fosforilação. O IRF-3 fosforilado entra no núcleo para induzir a transcrição de genes que codificam IFN tipo I e citocinas para promover a defesa imunológica do hospedeiro intercelular (Keating et al., 2011).

[005] O cGAMP é um heterodímero ligado por um fosfodiéster 3'-5' e um fosfodiéster 2'-5' (2',3'-cGAMP), enquanto as bactérias CDNs se ligam por meio de duas ligações fosfodiéster 3'-5'(3',3'-CDNs), que podem conter duas guanosinas, duas adenosinas ou uma de cada (Davies, B.W., 2012). A afinidade de 2',3'-cGAMP para STING humano é muito alta, com uma constante de dissociação de 4,59 nM em comparação com > 1 uM para as bactérias 3',3'-CDNs (Zhang, X. et al., 2013; Ablasser, A. et al., 2013; Diner et al., 2013). No entanto, as CDNs nativas são sensíveis à degradação pelas fosfodiesterases presentes na célula hospedeira ou na circulação sistêmica (Yan et al., 2008). A fim de melhorar a estabilidade hidrolítica, compostos CDN sintéticos foram desenvolvidos com a substituição de átomos de oxigênio sem ponte na ponte de fosfato por átomos de enxofre. Verificou-se que o anólogo de bisfosfionionato de cGAMP endógeno (ML cGAMP)é resistente à hidrólise pela fosfodiesterase ENPP1; portanto, mais potente na indução da secreção de IFN- β em células THP-1 humanas (Li et al., 2014). Da mesma forma, o di-AMP cíclico modificado por R,R-ditio (CDA)(ML RR-S2 CDA e RR-S2 CDA mostrou aumento da produção de IFN tipo I sobre o CDA (Leticia C., et al., 2015). Além disso, a injeção intratumoral de ML RR-S2 CDA em tumores de melanoma B16 resultou na eliminação completa do tumor na maioria dos camundongos tratados com ML RR-S2 CDA e induziu imunidade duradoura à célula T CD8+específica de antígeno sistêmico. Além disso, eles estavam completamente protegidos contra o segundo desafio de tumor. Resultados semelhantes foram observados nos modelos de câncer de mama 4T-1 e câncer de cólon MC26.

[006] SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou um sal, estereoisômeros, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

[008] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I)ou fórmula (II): (I) ou (II).

[009] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0010] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[0011] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, - SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[0012] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril- C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O, ou COORcs; ou

[0013] alternativamente, dois Rcl ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1- 6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[0014] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN- C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[0015] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[0016] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1- 6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[0017] Ra1 e Rb1 são, cada um, independentemente H, CN, C3-6 cicloalquil, Rcs, - ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs ou -CH2ORcs, em que C3-6 cicloalquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3;

[0018] Ra4 e Rb4 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, - CO2Rcs, -SRcs, and -ORcs, onde o referido Rcs é substituído por 0-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, OMe, NMe2, CN e N3;

[0019] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a e R2a3b são cada um independentemente H, halogênio, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, - CH2SRcs, -C3-6 cicloalquil, -Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs, ou -OR0, em que o -Rcs e o Rcs em -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, e -OCH2CO2Rcs, o Rn em -NRnRn, e o R0 em - OR0 podem ser opcionalmente substituídos por até três substituintes selecionados de halogênio, CN, -NMe2, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O, ou COORcs; ou

[0020] alternativamente, Ra2a e Ra2b, Rb3a e Rb3b, R3b2a e R3b2b, ou R2a3a e R2a3b, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono tao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico de 4-6 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido entre O, S, ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-6 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, NMe2, ciano ou halo;

[0021] R0 é hidrogênio, Rcl, ou Rcl-C(O)-;

[0022] Ra3, Rb2, R3b3 e R2a2 são, cada um, independentemente H, halogênio, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 cicloaquil, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs ou -CH2SRcs; em que o C3-6 cicloaquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, oxo, NMe2, CN ou N3;

[0023] Ra5a, Ra5b, Rb5a e Rb5b são, cada um, independentemente H, F, Rcs, em que o Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3;

[0024] Rn é independentemente hidrogênio, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN- C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2-, ou RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-, em que, dois Rcl ligados ao mesmo átomo de N podem, juntamente com o átomo de N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; ou

[0025] alternativamente, dois Rn ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1- 6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[0026] X1 e Y1 são cada um independentemente O ou S;

[0027] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-;

[0028] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F; ou

[0029] alternativamente, dois Rb tomados em conjunto com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1- 6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, ou halo;

[0030] R4 é cada um independentemente H, Rcl, C1-20 alquil, CH2COOR5, CH2OC(O)R5, CH2OCO2R5, CH2CH2SC(O)R5, , ou CH2CH2SSCH2R5;

[0031] R5 é cada um independentemente Rcl, C1-20 alquil, C1-20 alquenil, ou C1-20 alquinil, em que o Rcl, C1-20alquil, C1-20 alquenil e C1-20 alquinil é cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de OH, -P(O)(OH)2, - OP(O)(OH)2, CO2H, aril, cicloalquil, hidroxi ou flúor;

[0032] R6 é selecionado do grupo que consiste em de H, Rn, e R4;

[0033] R7 é H, Rcl, ou R4; ou

[0034] alternativamente, dois R7 omados em conjunto com o grupo -O-B(H)-O- ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 5-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou halo;

[0035] X3, X4, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em O, S e NR6; e

[0036] Z1 e Z2 são selecionados independentemente de O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF, ou CH=CH;

[0037] desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é ;

[0038] desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é , , , , ou ;

[0039] desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é ;e

[0040] desde que o composto não seja um composto listado na Tabela A ou na Tabela B.

[0041] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula (I), se Qb é ou , então Qa não é , , , , ou .

[0042] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula (I), se Qb é ou , então Qa não é .

[0043] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são selecionados independentemente de:

[0044] A1, A2, A6, A7, A8, A13, e A14 são, cada um, independentemente CR1 ou N;

[0045] A3, A4 e A5 são, cada um, independentemente C ou N;

[0046] A9 é C(R1)2, CR1, N, ou NRn;

[0047] A10 é N, CR1 ou NRn;

[0048] A11 e A12 são, cada um, independentemente C ou N;

[0049] A15 é C(R1)2 ou NRn;

[0050] W é O ou S;

[0051] em que duas das ligações a, b, c, d, e e são ligações duplas e as três restantes são ligações únicas, desde que nenhum de A1, A2, A3, A4, A5 ou A6 tenha duas ligações duplas ligadas a ele;

[0052] em que apenas uma das ligações f e g é uma ligação dupla ou ambas as ligações f e g são ligações simples; e

[0053] cada uma das ligações h, i, j, k, e l pode ser uma ligação simples ou dupla, desde que nenhum de A4, A5, A6, A7, A9, A11, ou A12, tenha duas ligações duplas ligadas a ele.

[0054] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são selecionados independentemente de: , , , , ou .

[0055] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril, de aril de 5-6 membros ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[0056] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[0057] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, halogênio, -OH ou

–O(C1-3 alquil). Em uma modalidade, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F ou OH.

[0058] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3, X4, Y3, e Y4 são, cada um, O.

[0059] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 e Z2 são, cada um, O.

[0060] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), o composto tem a estrutura da Fórmula (I-X)ou (II-X): ou (I-X) (II-X);

[0061] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0062] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de , , , , ou ;

[0063] R1 é hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2;

[0064] Rcl é H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3-6 membros, (heterociclil de 3-6 membros)-C1-6 alquil, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alqui-, heteroaril de 5-6 membros ou (heteroaril de 5-6 membros))-C1-6 alquil-;

[0065] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F, OH ou OMe;

[0066] X2 and Y2 são, cada um, selecionados independentemente de SH, OH ou BH3- ,em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-; e

[0067] Ra4 é H.

[0068] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-X)ou (II-X), um de X2 e Y2 é BH3- e o outro é SH ou OH.

[0069] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos, X2 é BH3-, e Y2 é SH ou OH. Em uma modalidade, X2 é SH ou OH; e Y2 é BH3-.

[0070] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos, exatamente um de X2 e Y2 é BH3-.

[0071] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos,

[0072] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de ou ;e

[0073] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F, ou OH.

[0074] Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos,

[0075] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de ou ;e

[0076] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H ou F.

[0077] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-X),

[0078] Qa e Qb são cada ;

[0079] Ra4 é H;

[0080] Ra2a e Rb3a são cada H; e

[0081] Ra2b e Rb3b são cada F.

[0082] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-X),

[0083] Qa e Qb são cada ;

[0084] Ra4 é H;

[0085] Ra2a e Rb3b são cada H; e

[0086] Ra2b e Rb3a são cada F.

[0087] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-X),

[0088] Qa e Qb são selecionados independentemente de ou ;

[0089] Ra4 é H;

[0090] Ra2a e R3b2a são cada H; e

[0091] Ra2b e R3b2b são cada F.

[0092] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura da fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-A):

(I-A);

[0094] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0095] Ra2a, Ra2b, Rb3a, e Rb3b são cada um independentemente H, F, ou OH;

[0096] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH, ou BH3-;

[0097] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[0098] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S.

[0099] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), o composto tem a seguinte estrutura (estereoquímica): ; ; (I-A1) (I-A2)

; ou ; (I-A3) (I-A4)

[00100] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00101] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), Z1 e Z2 são cada O. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00102] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-B): (I-B)

[00103] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00104] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00105] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-B), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00106] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-C):

(I-C);

[00107] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00108] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00109] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-B), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00110] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-C), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00111] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-D): (I-D);

[00112] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00113] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00114] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-D), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00115] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-E): (I-E);

[00116] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00117] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00118] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-E), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00119] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-F): (I-F);

[00120] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00121] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00122] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-F), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00123] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)ou subgêneros dos mesmos,Qa e Qb são, cada um, ou . Em uma modalidade, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroarilde 5-6 membros, ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[00124] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)ou subgêneros dos mesmos, Qa e Qb são cada .

[00125] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura da fórmula (II) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00126] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-A): (II-A);

[00127] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00128] Ra2a, Ra2b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00129] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH, ou BH3-;

[00130] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00131] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S.

[00132] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-A), Z1 e Z2 são cada O. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-A), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00133] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-A), o composto tem a seguinte estrutura (estereoquímica): ; ; (II-A1) (II-A2); ou ; (II-A3)

[00134] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00135] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-B):

(II-B);

[00136] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00137] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00138] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-B), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00139] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-C): (II-C);

[00140] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00141] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00142] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-C), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00143] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-D): Y2

O

P O O Qb

F O F

O Qa O

O P X2 O (II-D);

[00144] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00145] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00146] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-D), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00147] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-F): (II-F);

[00148] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00149] X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00150] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-F), X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH.

[00151] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II) ou subgêneros dos mesmos, Qa e Qb são cada ou . Em uma modalidade, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroarilde 5-6 membros, ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[00152] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)ou subgêneros dos mesmos, Qa e Qb são selecionados independentemente de ou .

[00153] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (I-A')ou (II-A'): ou (I-A') (II-A');

[00154] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00155] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de:

ou ;

[00156] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00157] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil, ou

[00158] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00159] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00160] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00161] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00162] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S;

[00163] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3;

[00164] R7 é cada um independentemente H ou CH3; e

[00165] em que exatamente um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00166] desde que quando X2 é BH3-, Y2 não é OH e quando Y2 é BH3-, X2 não é OH.

[00167] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (I-A''')ou (II-A'''): ou (I-A''') (II-A''');

[00168] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00169] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de: ou

[00170] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00171] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil,

ou

[00172] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00173] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00174] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00175] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00176] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S;

[00177] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3;

[00178] R7 é cada um independentemente H ou CH3; e

[00179] em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00180] desde que quando Ra2b, Rb3b, e R3b2b são, cada um, OH; Ra2a, Rb3a, e R3b2a são, cada um, H; X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, O; Z1 e Z2 são, cada um, O; e X2 é BH3- , então Y2 não é OH ou BH3-; e

[00181] desde que quando Ra2b, Rb3b, e R3b2b são, cada um, OH; Ra2a, Rb3a, e R3b2a são, cada um, H; X3, X4, Y3 and Y4 são, cada um, O; Z1 e Z2 são, cada um, O; e Y2 é BH3-, então X2 não é OH ou BH3-.

[00182] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se aos compostos de fórmula (I-A''): (I-A'');

[00183] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00184] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de: ou ;

[00185] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00186] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil, ou

[00187] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00188] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00189] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00190] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00191] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S;

[00192] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3; e

[00193] R7 é cada um independentemente H ou CH3;

[00194] em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-.

[00195] Em uma modalidade, o composto da presente divulgação é selecionado de: ; ; ; ;

; ;

; ;

; ;

; ; ; ; ou ;

[00196] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00197] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um composto de fórmula (A),

(A);

[00198] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00199] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00200] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[00201] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, - OH, =O, ou COORcs; ou

[00202] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[00203] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[00204] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00205] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; e

[00206] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F.

[00207] Em uma modalidade do composto de fórmula (A), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de –OH, -SH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00208] Em uma modalidade do composto de fórmula (A), Qa e Qb são selecionados independentemente de: , , , , ou ; e

[00209] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5- 6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou heteroaril de 5 a 6 membros)-C1-6 alquil-.

[00210] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um composto de fórmula (B),

(B);

[00211] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00212] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00213] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[00214] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, - OH, =O, ou COORcs; ou

[00215] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[00216] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[00217] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00218] R3b2a e R3b2b são cada um independentemente H, halogênio, -OH, ou –O(C1-3 alquil);

[00219] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; e

[00220] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F.

[00221] Em uma modalidade do composto de fórmula (B), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de –OH, -SH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00222] Em uma modalidade do composto de fórmula (B), Qa e Qb são selecionados independentemente de: , , , , ou ; e

[00223] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5- 6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou heteroaril de 5 a 6 membros)-C1-6 alquil-.

[00224] Em uma modalidade do composto de fórmula (B), R3b2a and R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F ou OH.

[00225] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00226] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de uma doença ou condição em que a modulação de STING é benéfica em um sujeito, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (A), ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade do mesmo.

[00227] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método que modula STING, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um farmaceuticamente sal aceitável, estereoisômero, solvato ou hidrato, ao sujeito em necessidade dos mesmos.

[00228] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (A), ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade do mesmo.

[00229] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de uma doença, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (A), ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade do mesmo, em que a doença é selecionada de câncer, artrite reumatoide, psoríase, rejeição aguda de um transplante de órgão, asma alérgica ou doença de Crohn. Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um composto das fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou a um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou condição em que a modulação de STING é benéfica em um sujeito.

[00230] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere ao composto de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso em modulação de STING.

[00231] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um composto das fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou a um sal,

estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[00232] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um composto das fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou a um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de câncer, artrite reumatoide, psoríase, rejeição aguda de um transplante de órgão, asma alérgica ou doença de Crohn.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00233] A Figura 1 mostra os resultados do ensaio de células duplas THP1 de uma mistura dos Compostos A1, A2, A3 e A4.

[00234] A Figura 2 mostra resultados de ensaios de células duplas de THP1 de compostos D1, D1', D2, D2', D3, D3', D4 e D4'.

DIVULGAÇÃO DETALHADA

[00235] Definições

[00236] Deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativo.

[00237] A menos que definido em de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados têm o mesmo significado como comumente compreendido por um versado na técnica à qual o presente pedido pertence. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou no teste do presente pedido, métodos e materiais representativos são aqui descritos.

[00238] Após a convenção de longa data da lei de patentes, os termos "um", "uma" e "o/a" se referem a "um ou mais" quando usados neste pedido, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, a referência a "um transportador" inclui misturas de um ou mais transportadores, dois ou mais transportadores e semelhantes.

[00239] Salvo indicação ao contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições da reação e assim por diante, usados no relatório descritivo e reivindicações, devem ser entendidos como sendo modificados em todas as instâncias pelo termo "cerca de". Por conseguinte, a menos que seja indicado o contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos no presente relatório descritivo e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se deseja obter pelo presente pedido.

[00240] O termo "composto(s)da presente invenção" ou "composto(s) da presente divulgação" refere-se a compostos de fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme divulgado neste documento.

[00241] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim originar enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. Pretende-se que a presente invenção inclua todos esses possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras, quer sejam ou não especificamente aqui representadas. Isômeros oticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)- podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral a partir de um precursor oticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado)utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos aqui descritos contém ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.

[00242] Um "estereoisômero" refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas que possuem diferentes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e inclui “enantiômeros”, que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas são imagens espelhadas não sobreponíveis uma da outra.

[00243] Um "tautômero" refere-se a um deslocamento de prótons de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de quaisquer dos referidos compostos.

[00244] Os termos "combinação farmacêutica", "combinação terapêutica" ou "combinação", conforme usado neste documento, refere-se a uma forma de dosagem única compreendendo pelo menos dois agentes terapeuticamente ativos ou formas de dosagem separadas compreendendo pelo menos dois agentes terapeuticamente ativos juntos ou separadamente para uso em terapia combinada. Por exemplo, um agente terapeuticamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem e o outro agente terapeuticamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem única ou diferente. Por exemplo, um agente terapeuticamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem oral sólida, enquanto o segundo agente terapeuticamente ativo pode ser formulado em uma forma de dosagem em solução para administração parenteral.

[00245] O protocolo de nomenclatura química e os diagramas de estrutura aqui utilizados são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C., utilizando o programa de software ACD/Name Version 9.07, o programa de atribuição de nomes de programas ChemDraw Ultra versão 11.0.1 e/ou ChemDraw Ultra versão 14.0 (CambridgeSoft). Para nomes químicos complexos aqui utilizados, um grupo substituinte é designado antes do grupo ao qual se liga. Por exemplo, o ciclopropiletil compreende uma espinha dorsal de etil com um substituinte ciclopropil. Exceto conforme descrito abaixo, todas as ligações são identificadas nos diagramas de estrutura química, exceto alguns átomos de carbono, que são assumidos como ligados a átomos de hidrogênio suficientes para completar a valência.

[00246] O termo "composição" ou "formulação" denota uma ou mais substâncias em uma forma física, como sólido, líquido, gás ou uma mistura dos mesmos. Um exemplo de composição é uma composição farmacêutica, isto é, uma composição relacionada a, preparada ou utilizada em tratamento médico.

[00247] Como utilizado neste documento, "farmaceuticamente aceitável" significa adequado para uso em contato com tecidos de humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas, e semelhantes, proporcional a uma relação benefício/risco razoável e eficaz para o uso pretendido dentro do escopo do bom julgamento médico.

[00248] "Sais" incluem derivados de um agente ativo, em que o agente ativo é modificado pela produção de sais de adição de ácido ou base. De preferência, os sais são sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Tais sais incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e amônio alquilado. Os sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos, bem como ácidos orgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e semelhantes. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzoico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e outros. Os sais de adição de base incluem, entre outros, etilenodiamina, N- metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris- (hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por exemplo, diciclo-hexilamina de lisina e arginina e semelhantes. Exemplos de sais metálicos incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e semelhantes. Exemplos de sais de amônio e de amônio alquilado incluem amônio, metilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, etilamônio, hidroxietilamônio, dietilamônio, butilamônio, sais de tetrametilamônio e semelhantes. Exemplos de bases orgânicas incluem lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina e semelhantes. Os métodos padrão para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis e suas formulações são bem conhecidos na técnica e são divulgados em várias referências, incluindo, por exemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.

[00249] Como utilizado neste documento, "solvato" significa um complexo formado por solvatação (a combinação de moléculas de solvente com moléculas ou íons do agente ativo da presente invenção)ou um agregado que consiste em um íon ou molécula de soluto (o agente ativo da presente invenção)com uma ou mais moléculas de solvente. Na presente invenção, o solvato preferido é o hidrato. Exemplos de hidrato incluem, entre outros, hemi-hidrato, monohidrato, di-hidrato, tri-hidrato, hexa-hidrato, etc. Deve ser entendido por um versado na técnica que o sal farmaceuticamente aceitável do presente composto também pode existir na forma de solvato. O solvato é tipicamente formado por hidratação que é parte da preparação do presente composto ou por absorção natural de umidade pelo composto anidro da presente invenção. Os solvatos incluindo hidratos podem consistir em razões estequiométricas, por exemplo, com duas, três, quatro moléculas de sal por solvato ou por molécula de hidrato. Outra possibilidade, por exemplo, de que duas moléculas de sal sejam estequiométricas relacionadas a três, cinco, sete moléculas de solvente ou hidrato. Solventes utilizados para cristalização, como álcoois, especialmente metanol e etanol; aldeídos; cetonas, especialmente acetona; ésteres, por exemplo acetato de etil; pode ser incorporado na grade de cristal. São preferidos solventes farmaceuticamente aceitáveis.

[00250] Os termos "excipiente", "transportador" e "veículo" são usados de forma intercambiável ao longo deste pedido e denotam uma substância com a qual um composto da presente invenção é administrado.

[00251] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto ou um agente terapeuticamente ativo que, quando administrado a um paciente para tratar uma doença ou outra condição médica indesejável, é suficiente para ter um efeito benéfico em relação a essa doença ou condição. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do tipo do composto selecionado ou de um agente terapeuticamente ativo, da doença ou condição e sua gravidade, e da idade, peso, etc. do paciente a ser tratado. A determinação da quantidade terapeuticamente eficaz de um determinado composto ou de um agente terapeuticamente ativo está dentro do conhecimento comum da técnica e requer não mais que experimentação de rotina.

[00252] "Tratar" ou "tratamento", como utilizado neste documento, abrange o tratamento da doença ou condição de interesse num mamífero, preferencialmente um humano, tendo a doença ou condição de interesse, e inclui:

[00253] prevenir a doença ou condição de ocorrer em um mamífero, em particular, quando esse mamífero está predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como portador;

[00254] inibir a doença ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento;

[00255] aliviar a doença ou condição, isto é, causando a regressão da doença ou condição; ou

[00256] aliviar os sintomas resultantes da doença ou condição, isto é, aliviar a dor sem abordar a doença ou condição subjacente. Como utilizado neste documento, os termos “doença” e “condição” podem ser usados de forma intercambiável ou podem ser diferentes na medida em que a doença ou condição particular não pode ter um agente causador conhecido (de modo que a etiologia ainda não tenha sido trabalhada)e, portanto, não é ainda reconhecido como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto mais ou menos específico de sintomas foi identificado pelos clínicos.

[00257] A invenção aqui divulgada também pretende abranger os produtos metabólicos in vivo dos compostos divulgados. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e semelhantes do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Por conseguinte, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo administrar um composto desta invenção a um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são tipicamente identificados por administração de um composto radiomarcado da invenção numa dose detectável a um animal, tal como rato, camundongo, cobaia, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para ocorrer o metabolismo e isolando os seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas.

[00258] Como utilizado neste documento, um “sujeito” pode ser um primata humano, não humano, mamífero, rato, camundongo, vaca, cavalo, porco, ovelha, cabra, cão, gato e semelhantes. Os termos "sujeito" e "paciente" são usados de forma intercambiável aqui em referência, por exemplo, a um sujeito mamífero, como um sujeito humano. O sujeito pode ser suspeito de ter ou estar em risco de ter um câncer, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma de glândula salivar ou câncer de endométrio, ou suspeito de ter ou estar em risco de ter acne, hirsutismo, alopecia benigna hiperplasia prostática, cistos ovarianos, doença dos ovários policísticos, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar ou degeneração macular relacionada à idade. Métodos de diagnóstico para vários cânceres, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer hepatocelular, carcinoma de glândula salivar, ou câncer do endométrio, e métodos de diagnóstico para acne, hirsutismo, alopécia, hiperplasia benigna da próstata, cistos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar, ou degeneração macular relacionada à idade e a definição clínica de câncer, como câncer de próstata, câncer de mama, câncer de ovário , câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer hepatocelular , carcinoma de glândula salivar, ou câncer de endométrio, diagnósticos e a delineação clínica de acne, hirsutismo, alopécia, hiperplasia benigna da próstata, cistos ovarianos, doença do ovário policístico, puberdade precoce, atrofia muscular espinhal e bulbar, ou degeneração macular relacionada à idade são conhecidos por aqueles versados comuns na técnica.

[00259] "Mamífero" inclui seres humanos e animais domésticos, tais como animais de laboratório e animais domésticos (por exemplo, gatos, cães, suínos, bovinos, ovinos, caprinos, cavalos, coelhos)e animais não domésticos, como animais selvagens e semelhantes.

[00260] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento de circunstâncias descrito posteriormente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, “aril opcionalmente substituído” significa que o radical aril pode ou não pode ser substituído e que a descrição inclui radicais aril substituídos e radicais aril sem substituição.

[00261] Os termos abaixo, como utilizados neste documento, têm os seguintes significados, salvo indicação em contrário:

[00262] "Acil" refere-se ao radical –C(=O)-alquil.

[00263] "Amino" se refere ao radical -NH2 .

[00264] "Ciano" se refere ao radical -CN.

[00265] "Halo" "haleto" ou "halogênio" se refere ao radical bromo, cloro, flúor ou iodo.

[00266] "Hidróxi" ou "hidroxil" se refere ao radical -OH.

[00267] "Imino" se refere ao substituinte =NH.

[00268] "Nitro" se refere ao radical -NO2 .

[00269] "Oxo" se refere ao substituinte =O.

[00270] "Tioxo" se refere ao substituinte =S.

[00271] "Sulfidril" e "mercapto" se referem ao radical –SH.

[00272] "Alquil" ou "grupo alquil" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto totalmente saturado, linear ou ramificado tendo de um a vinte átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Alquis compreendendo qualquer número de átomos de carbono de 1 a 20 estão incluídos. Um alquil compreendendo até 20 átomos de carbono é um C1-C20 alquil, Um alquil compreendendo até 10 átomos de carbono é um C1-C10 alquil, Um alquil compreendendo até 6 átomos de carbono é um C1-C6 alquil e um alquil compreendendo até 5 átomos de carbono é um C1-C5 alquil. Um C1-C5 alquil inclui C5 alquis, C4 alquis, C3 alquis, C2 alquis e C1 alquil (isto é, metil). Um C1-C6 alquil inclui todas as frações descritas acima para C1-C5 alquis, mas também inclui C6 alquis. Um C1-C10 alquil inclui todas as frações descritas acima para C1- C5 alquis e C1-C6 alquis, mas também inclui C7, C8, C9 e C10 alquis. De um modo semelhante, um C1-C12 alquil inclui todas as frações anteriores, mas também inclui C11 e C12 alquis. Exemplos não limitativos de C1-C12 alquil incluem metil, etil, n-propil, i-propil, sec-propil, n-butil, i-butil, sec-butil, t-butil, n-pentil, t-amil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil, e n-dodecil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil pode ser opcionalmente substituído. O termo "alquil inferior" refere-se a um C1-C6 alquil, que pode ser linear ou ramificado, por exemplo, incluindo C3-C6 alquil ramificado.

[00273] "Alquileno", "-alquil-" ou "cadeia de alquileno" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto divalente, totalmente saturado, linear ou ramificado, e tendo de um a vinte átomos de carbono. Exemplos não limitativos de C1-C20 alquileno incluem metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno e semelhantes. A cadeia de alquileno é ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída.

[00274] "Alquenil" ou "grupo alquenil" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada com dois a vinte átomos de carbono e com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Cada grupo alquenil é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. O grupo alquenil compreendendo qualquer número de átomos de carbono de 2 a 20 está incluído. Um grupo alquenil compreendendo até 20 átomos de carbono é um C2-C20 alquenil, um grupo alquenil compreendendo até 10 átomos de carbono é um C2-C10 alquenil, um grupo alquenil compreendendo até 6 átomos de carbono é um C2-C6 alquenil,

um grupo alquenil compreendendo até 5 átomos de carbono é um C2-C5 alquenil. Um C2-C5 alquenil inclui C5 alquenis, C4 alquenis, C3 alquenis, e C2 alquenis. Um C2-C6 alquenil inclui todas as frações descritas acima para C2-C5 alquenis, mas também inclui C6 alquenis. Um C2-C10 alquenil inclui todas as frações descritas acima para C2-C5 alquenis e C2-C6 alquenis, mas também inclui C7, C8, C9 e C10 alquenis. De um modo semelhante, um C2-C12 alquenil inclui todas as frações anteriores, mas também inclui C11 e C12 alquenis. Exemplos não limitativos de C2-C12 alquenil incluem etenil (vinil), 1-propenil, 2-propenil (alil), iso- propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3- pentenil, 4-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-heptenil, 2- heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil, 1-octenil, 2-octenil, 3-octenil, 4- octenil, 5-octenil, 6-octenil, 7-octenil, 1-nonenil, 2-nonenil, 3- nonenil, 4-nonenil, 5-nonenil, 6-nonenil, 7-nonenil, 8-nonenil, 1-decenil, 2-decenil, 3-decenil, 4-decenil, 5-decenil, 6- decenil, 7-decenil, 8-decenil, 9-decenil, 1-undecenil, 2-undecenil, 3-undecenil, 4-undecenil, 5-undecenil, 6-undecenil, 7-undecenil, 8-undecenil, 9-undecenil, 10-undecenil, 1-dodecenil, 2- dodecenil, 3-dodecenil, 4-dodecenil, 5-dodecenil, 6-dodecenil, 7-dodecenil, 8-dodecenil, 9-dodecenil, 10-dodecenil e 11-dodecenil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil pode ser opcionalmente substituído.

[00275] "Alquenileno" ou "grupo alquenileno" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada com dois a vinte átomos de carbono e com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos não limitativos de C2-C20 alquenileno incluem eteno, propeno, buteno e semelhantes. A cadeia de alquenileno é ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquenileno pode ser opcionalmente substituída.

[00276] "Alquinil" ou "grupo alquinil" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada com dois a vinte átomos de carbono e com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Cada grupo alquinil é ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. O grupo alquinil compreendendo qualquer número de átomos de carbono de 2 a 20 está incluído. Um grupo alquinil compreendendo até 20 átomos de carbono é um C2-C20 alquinil, um grupo alquinil compreendendo até 10 átomos de carbono é um C2-C10 alquinil, um grupo alquinil compreendendo até 6 átomos de carbono é um C2-C6 alquinil, um grupo alquinil compreendendo até 5 átomos de carbono é um C2-C5 alquinil. Um C2-C5 alquinil inclui C5 alquinis, C4 alquinis, C3 alquinis, e C2 alquinis. Um C2-C6 alquinil inclui todas as frações acima descritas para C2-C5 alquinis, mas também inclui C6 alquinis. Um C2- C10 alquinil inclui todas as frações acima descritas para C2-C5 alquinis e C2-C6 alquinis, mas também inclui C7, C8, C9 e C10 alquinis. De um modo semelhante, um C2-C12 alquinil inclui todas as frações anteriores, mas também inclui C11 e C12 alquinis. Exemplos não limitativos de C2-C12 alquenil incluem etinil, propinil, butinil, pentinil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil pode ser opcionalmente substituído.

[00277] "Alquinileno" ou "grupo alquinileno" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificada com dois a vinte átomos de carbono e com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos não limitativos de C2-C20 alquinileno incluem etinileno, propargileno e semelhantes. A cadeia de alquinileno é ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alquinileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou de quaisquer dois carbonos dentro da cadeia. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, uma cadeia de alquinileno pode ser opcionalmente substituída.

[00278] "Alcóxi" ou "-O-alquil" refere-se a um radical da fórmula -ORa onde Ra é radical alquil, alquenil ou alquinil como definido acima contendo um a vinte átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alcóxi pode ser opcionalmente substituído.

[00279] "Alquilamino" refere-se a um radical de fórmula -NHRa ou -NRaRa onde cada Ra é independentemente, um radical alquil, alquenil ou alquinil, como definido acima, contendo um a doze átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquilamino pode ser opcionalmente substituído.

[00280] "Alquilcarbonil" refere-se à fração –C(=O)Ra , em que Ra é um radical alquil, alquenil ou alquinil, como definido acima. Um exemplo não limitativo de um alquilcarbonil é a fração metilcarbonil ("acetal"). Os grupos alquilcarbonil também podem ser chamados de “Cw-Cz acil” onde w e z representam a faixa do número de carbono em Ra,

como definido acima. Por exemplo, “C1-C10 acil” refere-se ao grupo alquilcarbonil como definido acima, onde Ra é radical C1-C10 alquil, C1-C10 alquenil, ou C1-C10 alquinil, como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo alquil carbonil pode ser opcionalmente substituído.

[00281] O termo "aminoalquil" refere-se a um grupo alquil que é substituído por um ou mais grupos -NH2 . Em certas modalidades, um grupo aminoalquil é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais grupos -NH2 . Um grupo aminoalquil pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes adicionais, como aqui descrito.

[00282] Aril" refere-se a um radical do sistema de anéis de hidrocarbonetos compreendendo hidrogênio, 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical aril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Os radicais aril incluem, mas não estão limitados a, radicais aril derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, o termo "aril" pretende incluir radicais aril que são opcionalmente substituídos.

[00283] "Aralquil", "arilalquil" ou "-alquilaril" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rc onde Rb é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno como definido acima e Rc é um ou mais radicais aril, como definido acima, por exemplo, benzil, difenilmetil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo aralquil pode ser opcionalmente substituído.

[00284] "Carbociclil", "anel carbocíclico" ou "carbociclo" refere-se a uma estrutura de anéis, em que os átomos que formam o anel são cada carbono. Anéis carbocíclicos podem compreender de 3 a 20 átomos de carbono no anel. Anéis carbocíclicos incluem aris e cicloalquil. Cicloalquenil e cicloalquinil como aqui definido. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo carbociclil pode ser opcionalmente substituído.

[00285] "Cicloalquil" refere-se a um radical hidrocarboneto totalmente saturado monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, que podem incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte, tendo de três a vinte átomos de carbono, preferencialmente tendo três a dez átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais cicloalquil monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo- heptil e ciclo-octil. Os radicais cicloalquil policíclicos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil, decalinil, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[3.1.0]hexano, octa- hidropentaleno, biciclo[1.1.1]pentano, cubano e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquil pode ser opcionalmente substituído.

[00286] "Cicloalquenil" refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, tendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono, que podem incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte, tendo de três a vinte átomos de carbono, preferencialmente tendo três a dez átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais cicloalquenil monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopentenil, ciclo-hexenil ciclo- heptenil, ciclo-fenil e semelhantes. Radicais cicloalquenil policíclicos incluem, por exemplo, biciclo[2.2.1]hept-2-enil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquenil pode ser opcionalmente substituído.

[00287] "Cicloalquinil" refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, que podem incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte, tendo de três a vinte átomos de carbono, preferencialmente tendo três a dez átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Radicais cicloalquinil monocíclicos incluem, por exemplo, ciclo-heptil, ciclo-octilil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquinil pode ser opcionalmente substituído.

[00288] "Cicloalquilalquil" ou "-aquilcicloalquil" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rd onde Rb é um grupo alquileno, alquenileno ou alquinileno, como definido acima e Rdé um radical cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil, como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo cicloalquilaquil pode ser opcionalmente substituído.

[00289] "Haloalquil" refere-se a um radical alquil, como definido acima, que é substituído por um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometil, difluorometil, triclorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-

difluoroetil, 3 -bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquil pode ser opcionalmente substituído.

[00290] "Haloalquenil" refere-se a um radical alquenil, como definido acima, que é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, 1-fluoropropenil, 1,1-difluorobutenil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquenil pode ser opcionalmente substituído.

[00291] "Haloalquinil" refere-se a um radical alquinil, como definido acima, que é substituído por um, dois, três, quatro, cinco, seis ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, 1-fluoropropinil, 1-fluorobutinil e semelhantes. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo haloalquenil pode ser opcionalmente substituído.

[00292] "Heterociclil, "anel heterocíclico" ou "heterociclo" refere-se a um radical de anel não aromático estável de 3 a 20 membros que consiste em dois a doze átomos de carbono e em um a seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os anéis heterociclil ou heterocíclico incluem heteroaris, como definido abaixo. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, o radical heterociclil pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclil podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclil pode ser parcialmente ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclil incluem, mas não estão limitados a, dioxolanil, tienil[1,3] ditianil, deca-hidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octa-hidroindolil, octa-hidroisoindolil, 2- oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil , oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4- piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetra-hidrofuril, tritianil, tetra-hidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil e 1,1-dioxo-tiomorfolinil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo heterociclil pode ser opcionalmente substituído.

[00293] O termo "hidroxialquil" ou "hidroxilalquil" refere-se a um grupo alquil que é substituído por um ou mais grupos hidroxil (-OH). Em certas modalidades, um grupo hidroxialquil é substituído por um, dois, três, quatro, cinco ou mais grupos -OH. Um grupo hidroxialquil pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes adicionais, como aqui descrito.

[00294] O termo "hidrocarbil" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente, alifático, parcialmente ou totalmente insaturado, acíclico, cíclico ou aromático, ou qualquer combinação dos anteriores. Em certas modalidades, um grupo hidrocarbil possui 1 a 40 ou mais, 1 a 30 ou mais, 1 a 20 ou mais, ou 1 a 10 ou mais, átomos de carbono. O termo "hidrocarbileno" refere-se a um grupo hidrocarbil divalente. Um grupo hidrocarbil ou hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes, como aqui descrito.

[00295] O termo "hetero-hidrocarbil" refere-se a um grupo hidrocarbil no qual um ou mais átomos de carbono são substituídos independentemente por um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio e fósforo. Em certas modalidades, um grupo hetero-hidrocarbil tem 1 a 40 ou mais, 1 a 30 ou mais, 1 a 20 ou mais, ou 1 a 10 ou mais, átomos de carbono e 1 a 10 ou mais, ou 1 a 5 ou mais, heteroátomos. O termo "hetero- hidrocarbileno" refere-se a um grupo hidrocarbil divalente. Exemplos de grupos hetero- hidrocarbil e hetero-hidrocarbileno incluem, sem limitação, frações etileno glicol e polietileno glicol, como (-CH2CH2O-)nH (um grupo hetero-hidrocarbil monovalente)e (- CH2CH2O-)n (um grupo hetero-hidrocarbileno divalente)em que n é um número inteiro de 1 a 12 ou mais e frações de propileno glicol e polipropileno glicol, como (-CH2CH2CH2O-)nH e (-CH2CH(CH3)O-)nH (grupos hetero-hidrocarbil monovalentes)e (-CH2CH2CH2O-)n e (- CH2CH(CH3)O-)n (grupos hetero-hidrocarbileno divalentes)em que n é um número inteiro de 1 a 12 ou mais. Um grupo hetero-hidrocarbil ou hetero-hidrocarbileno pode opcionalmente ser substituído por um ou mais substituintes, como aqui descrito.

[00296] "N-heterociclil" refere-se a um radical heterociclil, como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de ligação do radical heterociclil ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heterociclil. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo N-heterociclil pode ser opcionalmente substituído.

[00297] "Heterociclilalquil" ou "-alquil-heterociclil" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Re onde Rb é uma cadeia alquileno, alquenileno ou alquinileno, conforme definido acima e Re é um radical heterociclil, como definido acima, e se o heterociclil for um heterociclil contendo nitrogênio, o heterociclil pode estar ligado ao radical alquil, alquenil, alquinil no átomo de nitrogênio. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo heterociclilalquil pode ser opcionalmente substituído.

[00298] "Heteroaril" refere-se a um radical do sistema de anel com 5 a 20 membros compreendendo átomos de hidrogênio, um a treze átomos de carbono, um a seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical heteroaril pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundidos ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heteroaril podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, 1,4-benzodioxanil, benzonafuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranona, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2- a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanona, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranilo, 1-oxidopiridinil, 1-oxidopirimidinil, 1-oxidopirazinil, 1-oxidopiridazinil, 1-fenil- 1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tetra-hidroquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, e tiofenil (isto é, tienil). Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo heteroaril pode ser opcionalmente substituído.

[00299] "N-heteroaril" refere-se a um radical heteroaril, como definido acima contendo pelo menos um nitrogênio e em que o ponto de ligação do radical heteroaril ao resto da molécula é através de um átomo de nitrogênio no radical heteroaril. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo N-heteroaril pode ser opcionalmente substituído.

[00300] "Heteroarilalquil" ou "-alquil-heteroaril" refere-se a um radical da fórmula -Rb-Rf onde Rb é uma cadeia alquileno, alquenileno ou alquinileno, como definido acima e Rf é um radical heteroaril, como definido acima. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo heteroalquil pode ser opcionalmente substituído.

[00301] "Tioalquil refere-se a um radical da fórmula -SRa onde Ra é um radical alquil, alquenil ou alquinil como definido acima contendo um a doze átomos de carbono. Salvo indicação em contrário especificamente no relatório descritivo, um grupo tioalquil pode ser opcionalmente substituído.

[00302] O termo "substituído" utilizado aqui significa qualquer um dos grupos acima (isto é, alquil, alquileno, alquenil, alquenileno, alquinil, alquinileno, alcoxi, alquilamino, alquilcarbonil, tioalquil, aril, aralquil, carbociclil, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil, cicloalquilalquil, haloalquil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, N--heteroaril e/ou heteroarilalquil)em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a átomos de não hidrogênio com uma lista fornecida aqui. Se nenhuma lista de substituintes for incluída, os substituintes podem ser, mas não limitados a: um átomo de halogênio, como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos como grupos hidroxil, grupos alcoxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquil, grupos sulfona, grupos sulfonil e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilil, grupos dialquilarililil, grupos alquiriarilsilil e grupos triarililil; e outros heteroátomos em vários outros grupos. “Substituído” também significa qualquer um dos grupos acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla)a um heteroátomo, como oxigênio em oxo, carbonil, carboxil e grupos éster; e nitrogênio em grupos, tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitris. Por exemplo, "substituído" inclui qualquer um dos grupos acima nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por haleto, ciano, nitro, hidroxil, sulfidril, amino, -ORg, -SRg, -NRhRi, alquil, alquenil, alquinil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, -alquilcicloalquil, -alquil-heterociclil, -alquilaril, -alquil-heteroaril, cicloalquil, heterociclil, aril, heteroaril, -C(=O)Rg, -C(=NRj)Rg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -S(=O)2ORk, - C(=O)ORk, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRhRi, -NRgC(=O)Rg, -S(=O)2NRhRi, -NRgS(=O)2Rg, - OC(=O)ORg, -OC(=O)NRhRi, -NRgC(=O)ORg, -NRgC(=O)NRhRi, -NRgC(=NRj)NRhRi, - P(=O)(Rg)2, -P(=O)(ORk)Rg, -P(=O)(ORk)2, -OP(=O)(Rg)2, -OP(=O)(ORk)Rg, e - OP(=O)(ORk)2, em que: cada ocorrência de Rg é selecionada independentemente de hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, -alquilcicloalquil, -alquil- heterociclil, -alquilaril, -alquil-heteroaril, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; cada ocorrência de Rh e Ri é selecionada independentemente de hidrogênio, alquil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, -alquilcicloalquil, -alquil-heterociclil, -alquilaril, -alquil- heteroaril, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou Rh e Ri, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaril; cada ocorrência de Rj independentemente é hidrogênio, -ORg, alquil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, -alquilcicloalquil, -alquil-heterociclil, -alquilaril, -alquil-heteroaril, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril; e cada ocorrência de Rk independentemente é hidrogênio, W, alquil, haloalquil, hidroxialquil, aminoalquil, -alquilcicloalquil, -alquil-heterociclil, - alquilaril, -alquil-heteroaril, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cada ocorrência de W é independentemente H+, Li+, Na+, K+, Cs+, Mg+2, Ca+2, ou -+N(Rg)2RhRi.

[00303] Como utilizado neste documento, quando o grupo BH(OR7)2, BH(Rb)2, ou BH3 forma uma ligação simples com um grupo P (= O)(por exemplo, X2 and Y2 nas fórmulas (I), (II), ou (III)), o BH(OR7)2, BH(Rb)2, ou BH3 tem uma carga negativa. O "-" em BH(OR7)2-, BH(Rb)2-, e BH3-, indica que o grupo B tem uma única carga negativa.

[00304] Como utilizado neste documento, o símbolo " " (daqui em diante pode ser referido como "um ponto de ligação de união")denota uma ligação que é um ponto de união entre duas entidades químicas, uma das quais é representada como sendo unida ao ponto de ligação de união e o outro dos quais não é representado como sendo unido

XY ao ponto de ligação de união. Por exemplo, “ ” indica que a entidade química “XY” está ligada a outra entidade química através do ponto de ligação de união. Além disso, o ponto específico de união à entidade química não representada pode ser especificado por

XY inferência. Por exemplo, o composto CH3-R3, em que R3 é H ou “ ” infere que quando R3 é "XY", o ponto de ligação de união é a mesma ligação que a ligação pela qual R3 é representado como sendo ligado a CH3.

[00305] "Fundido" refere-se a qualquer estrutura de anel aqui descrita que é fundida a uma estrutura de anel existente nos compostos da invenção. Quando o anel fundido é um anel heterociclil ou um anel heteroaril, qualquer átomo de carbono na estrutura do anel existente que se torne parte do anel heterociclil condensado ou do anel heteroaril fundido pode ser substituído por um átomo de nitrogênio.

[00306] Compostos

[00307] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), ou um sal, estereoisômero, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00308] Em uma modalidade, o composto de fórmula (I), fórmula (II) ou fórmula (III): (I); (II); ou (III);

[00309] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00310] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00311] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[00312] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, - OH, =O, ou COORcs; ou

[00313] alternativamente, dois Rcl ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1- 6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00314] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[00315] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[00316] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00317] Ra1 e Rb1 são, cada um, independentemente H, CN, C3-6 cicloalquil, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs ou -CH2ORcs, em que C3-6 cicloalquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3;

[00318] Ra4 e Rb4 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, - CO2Rcs, -SRcs, and -ORcs, onde o referido Rcs é substituído por 0-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, OMe, NMe2, CN e N3;

[00319] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a e R2a3b são cada independentemente H, halogênio, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, - CH2SRcs, -C3-6 cicloalquil, Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs, ou -OR0, em que o -Rcs e o Rcs em - CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, e -OCH2CO2Rcs, o Rn em -NRnRn, e o R0 em - OR0 pode ser opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de halogênio, CN, -NMe2, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O, ou COORcs; ou

[00320] alternativamente, Ra2b e Ra4, ou R3b2b e Rb4, podem ser tomados em conjunto com o anel cíclico ao qual são ligados, formar anel em ponte de 7-9 membros heterobicícico, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, e em que o anel em ponte de 7-9 membros heterocíclico é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, NMe2, ciano ou halo; ou

[00321] alternativamente, Ra2a e Ra2b, Rb3a e Rb3b, R3b2a e R3b2b, ou R2a3a e R2a3b, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono tao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico de 4-6 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido entre O, S, ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-6 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, NMe2, ciano ou halo;

[00322] R0 é hidrogênio, Rcl, ou Rcl-C(O)-;

[00323] Ra3, Rb2, R3b3 e R2a2 são, cada um, independentemente H, halogênio, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 cicloaquil, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, - CH2ORcs ou -CH2SRcs; em que o C3-6 cicloaquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, oxo, NMe2, CN ou N3;

[00324] Ra5a, Ra5b, Rb5a e Rb5b são, cada um, independentemente H, F, Rcs, em que o Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3;

[00325] Rn é independentemente hidrogênio, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2-, ou RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-, em que, dois Rcl ligados ao mesmo átomo de N podem, juntamente com o átomo de N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; ou

[00326] alternativamente, dois Rn ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00327] X1 e Y1 são cada um independentemente O ou S;

[00328] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-;

[00329] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F; ou

[00330] alternativamente, dois Rb tomados em conjunto com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, ou halo;

[00331] R4 é cada um independentemente H, Rcl, C1-20 alquil, CH2COOR5, CH2OC(O)R5, CH2OCO2R5, CH2CH2SC(O)R5, , ou CH2CH2SSCH2R5;

[00332] R5 é cada um independentemente Rcl, C1-20 alquil, C1-20 alquenil, ou C1-20 alquinil, em que o Rcl, C1-20alquil, C1-20 alquenil e C1-20 alquinil é cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de OH, - P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, aril, cicloalquil, hidroxi ou flúor;

[00333] R6 é selecionado do grupo que consiste em de H, Rn, e R4;

[00334] R7 é H, Rcl, ou R4; ou

[00335] alternativamente, dois R7 omados em conjunto com o grupo -O-B(H)- O- ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 5-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1- 6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou halo;

[00336] X3, X4, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em O, S e NR6; e

[00337] Z1 e Z2 são selecionados independentemente de O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF, ou CH=CH.

[00338] Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B)excluem compostos exemplificados em WO2014/179335, US2014/341976A1, WO2014/093936A1, WO2014/189805A1, WO2015/185565A1, WO2016/120305A1, WO2016/145102A1, WO2017/027645, WO2017/027646, WO2017/075477A1, WO2017/093933, WO2016/096174A1, WO2017/106740, WO2017/123657, WO2017/123669, WO2009/133560, WO2005/030186, WO2015/074145, WO2016/096577, WO2005/005450, e US2005/0203051. Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), excluem os compostos exemplificados em WO2018/138685, WO2018/138684, WO2018/118665, WO2018/100558, WO2018/098203, WO2018/065360, WO2018/060323, WO2018/045204, WO2018/009466, e WO2017/161349.

[00339] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere ao composto de fórmula (I)ou fórmula (II): (I) ou (II).

[00340] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00341] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00342] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[00343] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, - OH, =O, ou COORcs; ou

[00344] alternativamente, dois Rcl ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1- 6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00345] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[00346] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[00347] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00348] Ra1 e Rb1 são, cada um, independentemente H, CN, C3-6 cicloalquil, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs ou -CH2ORcs, em que C3-6 cicloalquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3;

[00349] Ra4 e Rb4 são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, - CO2Rcs, -SRcs, and -ORcs, onde o referido Rcs é substituído por 0-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, OMe, NMe2, CN e N3;

[00350] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a and R2a3b são cada um independentemente H, halogênio, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, - CH2SRcs, -C3-6 cicloalquil, -Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs, ou -OR0, em que o -Rcs e o Rcs em -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, e -OCH2CO2Rcs, o Rn em -NRnRn, e o R0 em - OR0 podem ser opcionalmente substituídos por até três substituintes selecionados de halogênio, CN, -NMe2, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O, ou COORcs; ou

[00351] alternativamente, Ra2a e Ra2b, Rb3a e Rb3b, R3b2a e R3b2b, ou R2a3a e R2a3b, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono tao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico de 4-6 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido entre O, S, ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-6 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, NMe2, ciano ou halo;

[00352] R0 é hidrogênio, Rcl, ou Rcl-C(O)-;

[00353] Ra3, Rb2, R3b3 e R2a2 são, cada um, independentemente H, halogênio, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 cicloaquil, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, - CH2ORcs ou -CH2SRcs; em que o C3-6 cicloaquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, oxo, NMe2, CN ou N3;

[00354] Ra5a, Ra5b, Rb5a e Rb5b são, cada um, independentemente H, F, Rcs, em que o Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3;

[00355] Rn é independentemente hidrogênio, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2-, ou RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-, em que, dois Rcl ligados ao mesmo átomo de N podem, juntamente com o átomo de N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou

NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; ou

[00356] alternativamente, dois Rn ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00357] X1 e Y1 são cada um independentemente O ou S;

[00358] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-;

[00359] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F; ou

[00360] alternativamente, dois Rb tomados em conjunto com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, ou halo;

[00361] R4 é cada um independentemente H, Rcl, C1-20 alquil, CH2COOR5, CH2OC(O)R5, CH2OCO2R5, CH2CH2SC(O)R5, , ou CH2CH2SSCH2R5;

[00362] R5 é cada um independentemente Rcl, C1-20 alquil, C1-20 alquenil, ou C1-20 alquinil, em que o Rcl, C1-20alquil, C1-20 alquenil e C1-20 alquinil é cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de OH, - P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, aril, cicloalquil, hidroxi ou flúor;

[00363] R6 é selecionado do grupo que consiste em de H, Rn, e R4;

[00364] R7 é H, Rcl, ou R4; ou

[00365] alternativamente, dois R7 omados em conjunto com o grupo -O-B(H)- O- ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 5-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1- 6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou halo;

[00366] X3, X4, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em O, S e NR6; e

[00367] Z1 e Z2 são selecionados independentemente de O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF, ou CH=CH;

[00368] desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é ;

[00369] desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é , , , , ou ;

[00370] desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é ;e

[00371] desde que o composto não seja um composto listado na Tabela A ou na Tabela B.

[00372] Tabela A

Tabela A

, ,

, ,

,

,

Tabela A

,

,

,

,

,

Tabela A

,

Isômero 1 Isômero 2 ,

, ,,

Tabela A , , e .

[00373] Tabela B

Tabela B isopentil

;

isopentil

; ;

isopentil

; ;

; ;e

Tabela B ; em que GP é ,Gé , e X- é BH3-.

[00374] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula (I), se Qb é ou , então Qa não é , , , , ou .

[00375] Em uma modalidade dos compostos de Fórmula (I), se Qb é ou , então Qa não é .

[00376] Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos compreendem:

[00377] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de:

ou

[00378] A1, A2, A6, A7, A8, A13, e A14 são, cada um, independentemente CR1 ou N;

[00379] A3, A4 e A5 são, cada um, independentemente C ou N;

[00380] A9 é C(R1)2, CR1, N, ou NRn;

[00381] A10 é N, CR1 ou NRn;

[00382] A11 e A12 são, cada um, independentemente C ou N;

[00383] A15 é C(R1)2 ou NRn;

[00384] W é O ou S;

[00385] em que duas das ligações a, b, c, d, e e são ligações duplas e as três restantes são ligações únicas, desde que nenhum de A1, A2, A3, A4, A5 ou A6 tenha duas ligações duplas ligadas a ele;

[00386] em que apenas uma das ligações f e g é uma ligação dupla ou ambas as ligações f e g são ligações simples; e

[00387] cada um das ligações h, i, j, k, e l pode ser uma ligação simples ou dupla, desde que nenhum dos A4, A5, A6, A7, A9, A11, ou A12, tenha duas ligações duplas ligadas a ele.

[00388] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são selecionados independentemente de:

ou

[00389] A1, A2, A6, A7, A8, A13, e A14 são, cada um, independentemente CR1 ou N;

[00390] A3, A4 e A5 são, cada um, independentemente C ou N;

[00391] A9 é C(R1)2, CR1, N, ou NRn;

[00392] A10 é N, CR1 ou NRn;

[00393] A11 e A12 são, cada um, independentemente C ou N;

[00394] A15 é C(R1)2 ou NRn;

[00395] W é O ou S;

[00396] em que duas das ligações a, b, c, d, e e são ligações duplas e as três restantes são ligações únicas, desde que nenhum de A1, A2, A3, A4, A5 ou A6 tenha duas ligações duplas ligadas a ele;

[00397] em que apenas uma das ligações f e g é uma ligação dupla ou ambas as ligações f e g são ligações simples; e

[00398] cada uma das ligações h, i, j, k, e l pode ser uma ligação simples ou dupla, desde que nenhum de A4, A5, A6, A7, A9, A11, ou A12, tenha duas ligações duplas ligadas a ele.

[00399] Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos compreendem:

[00400] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de:

NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2

F N N N N N N N N N F N N N N N N

N N N N N N , , , , , , NH2 NH2 NH2 NH2 Cl NH

H N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N , , , , , ,

HO NH N Ph NH NH2 NH2

N N N N N N N N N N

N N N N N N N N N F N Cl , , , , ,

NH2 HN NH2 NH2 NH2 OMe O

N N N N N N NH

N O N O N S N NH N O N O N O , , , , , , , O S NH2 O OMe

O NH NH N N N

NH N O N O N O N NH2 N O

N S , , , , , , NH2 NH2 OH O O O O

N N N NH NH HN NH HN N HN NH O NH NH2 O O O NH2 S O , , , , , ,ouor ,

[00401] em que, Qa e Qb podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00402] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl.

[00403] Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos compreendem:

[00404] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de:

ou

[00405] em que, Qa e Qb podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1; e

[00406] R1 é cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, - C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, -C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, - S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, -N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, - N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, - N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl.

[00407] Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos compreendem:

[00408] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de: ou a b

[00409] em que, Q e Q podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro R1; e

[00410] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcs, -SRcs, -N(Rcs)2, -C(O)Rcs, -CO2Rcs, -C(O)C(O)Rcs, -C(O)CH2C(O)Rcs, -C(O)N(Rcs)2, -C(=NRcs)N(Rcs)2, -C(=NORcs)Rcs, -S(O)Rcs, -S(O)2Rcs, -SO2N(Rcs)2, -OC(O)Rcs, - N(Rcs)C(O)Rcs, -NRcsN(Rcs)2, -N(Rcs)C(=NRcs)N(Rcs)2, -N(Rcs)C(O)N(Rcs)2, - N(Rcs)SO2N(Rcs)2, -N(Rcs)SO2Rcs, -N(Rcs)SO2NRcsC(=O)ORcs, -OC(O)N(Rcs)2, ou Rcs.

[00411] Em uma modalidade, os compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos compreendem:

[00412] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de: ou

[00413] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00414] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil, ou

[00415] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00416] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são, cada um, heterociclil bicíclico ou heteroaril bicíclico. Numa outra modalidade, Qa e Qb são, cada um, heterociclil bicíclico fundido ou heteroaril bicíclico fundido.

[00417] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são cada um ou .

[00418] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são selecionados independentemente de: , , , , ou .

[00419] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroarilde 5-6 membros, ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[00420] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00421] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, halogênio, - OH ou –O(C1-3 alquil). Em uma modalidade, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F ou OH.

[00422] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3, X4, Y3, e Y4 são, cada um, O.

[00423] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 e Z2 são, cada um, O.

[00424] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), o composto tem a estrutura da Fórmula (I-X)ou (II-X): ou (I-X) (II-X);

[00425] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00426] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de , , , , ou ;

[00427] R1 é hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2;

[00428] Rcl é H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3-6 membros, (heterociclil de 3-6 membros)-C1-6 alquil, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alqui-, heteroaril de 5-6 membros ou (heteroaril de 5-6 membros))-C1-6 alquil-;

[00429] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F, OH ou OMe;

[00430] X2 and Y2 são, cada um, selecionados independentemente de SH, OH ou BH3-,em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-; e

[00431] Ra4 é H.

[00432] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-X)ou (II-X), um de X2 e Y2 é BH3- e o outro é SH ou OH.

[00433] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos, X2 é BH3-, e Y2 é SH ou OH. Em uma modalidade, X2 é SH ou OH; e Y2 é BH3-.

[00434] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos, exatamente um de X2 e Y2 é BH3-.

[00435] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) ou (II) ou subgêneros dos mesmos,

[00436] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de ou ;e

[00437] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F, ou OH.

[00438] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-X),

[00439] Qa e Qb são cada ;

[00440] Ra4 é H;

[00441] Ra2a e Rb3a são cada H; e

[00442] Ra2b e Rb3b são cada F.

[00443] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-X),

[00444] Qa e Qb são cada ;

[00445] Ra4 é H;

[00446] Ra2a e Rb3b são cada H; e

[00447] Ra2b e Rb3a são cada F.

[00448] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-X),

[00449] Qa e Qb são selecionados independentemente de ou ;

[00450] Ra4 é H;

[00451] Ra2a e R3b2a são, cada um, H;

[00452] Ra2b e R3b2b são cada F.

[00453] Em uma modalidade, o composto tem a estrutura da fórmula (I)ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00454] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril, de aril de 5-6 membros ou (heteroaril de 5-6 membros)- C1-6 alquil-. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1- 3 alquil)-aril; ou –N(C1-3 alquil)C1-3 alquil-aril. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio, F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-3 alquil-fenil); ou –N(C1-3 alquil)(C1-3 alquil-fenil). Em uma modalidade, R1 é hidrogênio, F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -NHCH2-fenil; ou –N(CH3)CH2- fenil.

[00455] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são cada nucleobase opcionalmente substituída por um, dois ou três R1. Em algumas modalidades, Qa e Qb são cada nucleobase independentemente selecionada de adenina, guanina, timina, uracil ou citosina, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um, dois ou três R1. Em uma modalidade, Qa e Qb são cada nucleobase independentemente selecionada de adenina ou guanina, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um,

dois ou três R1. Em uma modalidade, Qa e Qb asão cada nucleobase independentemente selecionada de adenina ou guanina, cada uma das quais opcionalmente é substituída por um ou dois R1 no amino nitrogênio. Em uma modalidade, Qa e Qb são cada nucleobase independentemente selecionada de adenina ou guanina, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um, dois ou três R1, em que a nucleobase está ligada ao restante da molécula por um átomo de nitrogênio no anel imidazol da nucleobase.

[00456] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III)ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos,

[00457] Ra1 e Rb1 são, cada um, independentemente H, CN, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -OMe, -OCF3, -SMe, -CH2N3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2OH, - CH2OMe, ou -CH2OCF3;

[00458] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a e R2a3b são cada independentemente H, F, Cl, OH, CN, N3, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -CH2N3, - CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OCF3, -CO2Me, -CH2SH, -CH2SMe, - OMe, -OCF3, -SMe, -NMe2, -NHMe, -ciclopropil, -CH2-ciclopropil, ou

[00459] em que, o-ciclopropil e o ciclopropil em -CH2-ciclopropil, e podem ser cada um opcionalmente substituídos por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, -NMe2, -NO2, oxo, ou OMe;

[00460] Ra4 e Rb4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em H, F, Cl, OH, CN, N3, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -CH2N3, - CH2NHMe, -CH2NMe2, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OCF3, -SMe, -CO2Me, -CH2SH, - CH2SMe -OMe, -OCF3; ou

[00461] alternativamente, Ra2b e Ra4, ou R3b2b e Rb4, independentemente tomados em conjunto com o anel cíclico ao qual são ligados, forma um anel em ponte de 7 membros heterobicíclico, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S, NH, NMe, NC(O)Me, ou NSO2Me, em que o anel heterocíclico de 7 membros em ponte é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, oxo, NH2, NMe2, ciano ou F; ou

[00462] alternativamente, Ra2a e Ra2b, Rb3a e Rb3b, R3b2a e R3b2b, ou R2a3a e R2a3b, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico de 4-5 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S, NH, NMe, N-C(O)Me, ou NSO2Me, em que o anel heterocíclico de 4-5 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, OMe, oxo, NH2, NMe2, ciano ou F;

[00463] Ra3, Rb2, R3b3 e R2a2 são, cada um, independentemente H, F, CN, N3, Me, CF3, -C≡CH, -C≡CCl, -CH=CH2, -CH2N3, -CH2NHMe, -CH2NMe2, -CO2Me, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OCF3, -CH2SH, ou -CH2SMe;

[00464] Ra5a, Ra5b, Rb5a e Rb5b são, cada um, independentemente H, F, CH3, ou CF3;

[00465] X1 e Y1 são cada um independentemente O ou S;

[00466] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; ou

[00467] Rb é cada qual independentemente H, CN, carboxil, sais de carboxil, CH3, ou CH2CH3; ou

[00468] alternativamente, dois Rb tomados em conjunto com o átomo de B ao qual ambos estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S, NH, NMe, N-C(O)Me, ou NSO2Me, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, OMe, oxo, ciano, ou F;

[00469] R4 é cada um independentemente H ou CH3;

[00470] R7 é H ou CH3; ou

[00471] alternativamente, dois R7 tomados em conjunto com o grupo -O- B(H)-O- ao qual ambos estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S, NH, NMe, N-C(O)Me, ou NSO2Me, e o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por até três substituintes escolhidos de hidroxil, OMe, oxo, ciano, ou F;

[00472] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O, S ou NR6;

[00473] R6 é H ou CH3; e

[00474] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S.

[00475] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III)ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos,

[00476] Ra1 e Rb1 são, cada um, independentemente H, CN, Me, -C≡CH, - CH2N3, -CH2OH, ou -CH2OMe;

[00477] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, R3b2b, R2a3a e R2a3b são cada um independentemente H, F, OH, CN, N3, Me, -C≡CH, -CH2N3, -CH2OH, -CH2OMe, -OMe, - NMe2, ou -NHMe;

[00478] Ra3, Rb2, R3b3 e R2a2 são, cada um, independentemente H, F, CN, N3, Me, -C≡CH, -CH2N3, -CH2OH, ou -CH2OMe;

[00479] Ra4 e Rb4 são, cada um, independentemente H, F, Cl, OH, CN, N3, Me, -C≡CH, -CH2N3, -CH2OH, -CH2OMe, ou -OMe;

[00480] Ra5a, Ra5b, Rb5a e Rb5b são, cada um, independentemente H ou F;

[00481] X1 e Y1 são cada um independentemente O ou S;

[00482] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-;

[00483] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O, S ou NR6;

[00484] R4 é cada um independentemente H ou CH3;

[00485] R6 é H ou CH3;

[00486] R7 é cada um independentemente H ou CH3;

[00487] Rb é cada um independentemente H, CN ou CH3; e

[00488] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S.

[00489] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é SR4, OR4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-. Em outra modalidade, X2 é BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-. Em algumas modalidades, X2 é BH(Rb)2-.

[00490] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Y2 é SR4, OR4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-. Em outra modalidade, Y2 é BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-. Em algumas modalidades, Y2 é BH(Rb)2-.

[00491] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é BH(Rb)2-; e Y2 é SR4 ou OR4.

[00492] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é SR4 ou OR4; e Y2 é BH(Rb)2-.

[00493] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 e Y2 são, cada um, BH(Rb)2-.

[00494] Em outra modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ambos X2 e Y2 são BH3-, ou pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00495] Em outra modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é BH3- e Y2 é -SH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é -SH.

[00496] Em outra modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que:

[00497] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-; e

[00498] em que exatamente um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00499] desde que quando X2 é BH3-, Y2 não é OH e quando Y2 é BH3-, X2 não é OH.

[00500] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3 é O. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3 e Y3 são, cada um, O. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3, X4, e Y3 são, cada um, O. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3, X4, Y3, e Y4 são, cada um, O.

[00501] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X4 é - NR6. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal,

estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X4 e Y4 são, cada um, -NR6.

[00502] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 é O. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 e Z2 são, cada um, O.

[00503] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 é S. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 é S; e Z2 é O.

[00504] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z2 é S. Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I), (II) ou (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 é O; e Z2 é S.

[00505] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são selecionados independentemente de: , , , , ou .

[00506] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroarilde 5-6 membros, ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[00507] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

[00508] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, halogênio, - OH ou –O(C1-3 alquil). Em uma modalidade, Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F ou OH.

[00509] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Ra4 é H.

[00510] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X3, X4, Y3, e Y4 são, cada um, O.

[00511] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I) ou (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Z1 e Z2 são, cada um, O.

[00512] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (I), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00513] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-A): (I-A);

[00514] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00515] Ra2a, Ra2b, Rb3a, e Rb3b são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00516] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, ou BH3-;

[00517] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00518] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S.

[00519] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH ou BH3-.

[00520] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), Z1 e Z2 são, cada um, O.

[00521] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), X2 e Y2 são, cada um, BH3-.

[00522] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-A), o composto tem a seguinte estrutura (estereoquímica): ; ; (I-A1) (I-A2) ; ou ; (I-A3) (I-A4)

[00523] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00524] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-B):

(I-B)

[00525] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00526] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00527] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00528] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-B), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-B), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00529] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-C): (I-C);

[00530] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00531] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00532] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00533] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-C), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-C), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00534] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-D): (I-D);

[00535] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00536] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00537] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00538] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-D), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-D), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00539] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-E): (I-E);

[00540] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00541] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00542] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00543] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-E), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-E), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00544] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I), o composto tem a estrutura da fórmula (I-F): (I-F);

[00545] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00546] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00547] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00548] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-F), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-F), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00549] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E)ou (I-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH. Em uma modalidade, X2 e Y2 são, cada um, BH3-.

[00550] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E)ou (I-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Y2 é BH3-; e X2 é -OH, -SH, ou -NH2. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

[00551] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E)ou (I-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é BH3-; e Y2 é -OH, -SH, ou -NH2. Numa outra modalidade, X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

[00552] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E)ou (I-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 e Y2 são, cada um, BH3-.

[00553] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)ou qualquer subgênero dos mesmos (incluindo fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E)ou (I-F))ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são cada um ou . Em uma modalidade, Qa e Qb são, cada um, .

[00554] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I)ou qualquer subgênero (incluindo as fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E)ou (I-F)), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroarilde 5-6 membros, ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[00555] Em uma modalidade, as fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), ou (I-F)são subgêneros da fórmula (I). Em algumas modalidades, várias modalidades divulgadas aqui para as fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), ou (I-F)podem ser aplicadas à fórmula (I). Em outra modalidade, várias modalidades divulgadas aqui para a fórmula (I)podem ser aplicadas para as fórmulas (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), ou (I-F), quando apropriado.

[00556] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (II), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00557] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-A): (II-A);

[00558] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00559] Ra2a, Ra2b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou - OH;

[00560] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, ou BH3-;

[00561] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00562] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S.

[00563] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-A), Z1 e Z2 são, cada um, O.

[00564] Em uma modalidade, dos compostos de fórmula (II-A), X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH ou BH3-. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-A), X2 e Y2 são, cada um, BH3-.

[00565] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-A), o composto tem a seguinte estrutura (estereoquímica):

; ; (II-A1) (II-A2); ou ; (II-A3)

[00566] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00567] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-B): (II-B);

[00568] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00569] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00570] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00571] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-B), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade, dos compostos de fórmula (II-B), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00572] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-C): (II-C);

[00573] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00574] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00575] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00576] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-C), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade, dos compostos de fórmula (II-C), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00577] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-D):

(II-D);

[00578] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00579] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00580] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00581] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-D), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade, dos compostos de fórmula (II-D), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00582] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II-E): (II-E);

[00583] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00584] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00585] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00586] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-E), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade dos compostos da fórmula (II), o composto tem a estrutura da fórmula (II- F): (II-F);

[00587] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00588] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00589] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2.

[00590] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II-F), X2 e Y2 são, cada um, selecionados de SH, OH, ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-. Em uma modalidade, dos compostos de fórmula (II-F), pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00591] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (II-A), (II-B), (II- C), (II-D), (II-E)ou (II-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é BH3- e Y2 é –SH ou -OH. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3- e X2 é –SH ou -OH. Em uma modalidade, X2 e Y2 são, cada um, BH3-.

[00592] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (II-A), (II-B), (II- C), (II-D), (II-E)ou (I-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Y2 é BH3-; e X2 é -OH, -SH, ou -NH2. Em uma outra modalidade, Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

[00593] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (II-A), (II-B), (II- C), (II-D), (II-E)ou (II-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 é BH3-; e Y2 é -OH, -SH, ou -NH2. Numa outra modalidade, X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

[00594] Em uma modalidade dos compostos das fórmulas (II-A), (II-B), (II- C), (II-D), (II-E), ou (II-F), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, X2 e Y2 são, cada um, BH3-.

[00595] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II) ou qualquer subgênero dos mesmos (incluindo fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E)ou (II-F))ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, Qa e Qb são cada um ou . Em uma modalidade, Qa e Qb são selecionados independentemente de ou .

[00596] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (II)ou qualquer subgênero (incluindo as fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), ou (II-F)), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclilde 3-6 membros, (heterociclilde 3-6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroarilde 5-6 membros, ou (heteroaril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-.

[00597] Em uma modalidade, as fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II- E)ou (II-F)são subgêneros da fórmula (II). Em algumas modalidades, várias modalidades aqui divulgadas para as fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E)ou (II-F)podem ser aplicadas à fórmula (II). Em outra modalidade, várias modalidades divulgadas aqui para a fórmula (II)podem ser aplicadas para as fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E)ou (II- F), quando apropriado.

[00598] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (III), ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00599] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (I-A')ou (II-A'):

Y2 O P Y3 Z2 Qb a2b 4

R Y Ra2a Rb3a Rb3b X4 Qa Z1 Y3 P X2 O ou (I-A') (II-A');

[00600] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00601] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de: ou ;

[00602] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00603] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil, ou

[00604] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil,

e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00605] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00606] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00607] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00608] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S;

[00609] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3;

[00610] R7 é cada um independentemente H ou CH3; e

[00611] em que exatamente um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00612] desde que quando X2 é BH3-, Y2 não é OH e quando Y2 é BH3-, X2 não é OH.

[00613] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere aos compostos de fórmula (I-A''')ou (II-A'''): ou (I-A''') (II-A''');

[00614] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00615] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de:

ou

[00616] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00617] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil, ou

[00618] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00619] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00620] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00621] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00622] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S;

[00623] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3;

[00624] R7 é cada um independentemente H ou CH3; e

[00625] em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00626] desde que quando Ra2b, Rb3b, e R3b2b são, cada um, OH; Ra2a, Rb3a, e R3b2a são, cada um, H; X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, O; Z1 e Z2 são, cada um, O; e X2 é BH3- , então Y2 não é OH ou BH3-; e

[00627] desde que, quando Ra2b, Rb3b, e R3b2b são, cada um, OH; Ra2a, Rb3a, e R3b2a são, cada um, H; X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, O; Z1 e Z2 são, cada um, O; e Y2 é BH3- , então X2 não é OH ou BH3-.

[00628] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se aos compostos de fórmula (I-A''): Y2 O P Y3 Z2 Qb a2b 4

R Y Ra2a Rb3a Rb3b X4 Qa Z1 Y3 P X2 O (I-A'');

[00629] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00630] Qa e Qb são, cada um, selecionados independentemente de: ou

[00631] em que, Qa e Qb pode ser opcionalmente substituído por um, dois, três ou quatro R1; e

[00632] R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, - OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, - S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2-C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil, ou

[00633] em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe;

[00634] Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH;

[00635] X2 e Y2 são, cada um, independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-;

[00636] X3, X4, Y3 e Y4 são, cada um, independentemente O ou NH; e

[00637] Z1 e Z2 são, cada um, independentemente O ou S;

[00638] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3; e

[00639] R7 é cada um independentemente H ou CH3;

[00640] em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-.

[00641] Em uma modalidade, o composto da presente divulgação é selecionado de: ; ;

; ;

N H2N

N F BH3

N O N P O O O O O O P N N HO O F

N NH2 N ; ; ; ;

; ;

; ;

; ; ou

;

[00642] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00643] Em uma modalidade, o composto da presente divulgação é selecionado de: ; ;

N H2N

N N F N O SH O O P O O O O

P - O H3B F N

N

N N NH2 ; ; ; ;

; ;

; ;

; ;

; ; ; ;

N H2N

N

F N O BH3

N P O O O O O O P N N HO O F

N NH2 N ;

N H2N

N F BH3

N O N P O O O O O O P N N HO O F

N NH2 N ; ; ; ; ; ;

; ; ; ; ou ;

[00644] ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00645] Em uma modalidade dos compostos da fórmula (I) ou (II), o composto tem a estrutura da fórmula (I-G)ou (II-G):

ou (I-G) (II-G);

[00646] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:

[00647] E é O ou S;

[00648] Rb3a, Rb3b, R3b2a, e R3b2b são cada independentemente H, F, ou OH;

[00649] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH, NH2, ou BH3-; e

[00650] X4 é O ou NH.

[00651] Em uma modalidade, dos compostos de fórmula (I-G) ou (II-G), X2 e Y2 são, cada um, independentemente SH, OH ou BH3-.

[00652] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-G) ou (II-G),

[00653] ambos X2 e Y2 são BH3-; ou

[00654] pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é -OH, -SH, ou -NH2;

[00655] Rb3a e R3b2a são, cada um, H; e

[00656] Rb3b e R3b2b são cada um independentemente F ou OH.

[00657] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I-G)ou (II-G), um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH. Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I- G) ou (II-G), X2 é BH3-; e Y2 é -OH ou -SH.

[00658] Em uma modalidade, a fórmula (I-G) é um subgênero da fórmula (I). Em algumas modalidades, várias modalidades aqui divulgadas para a fórmula (I-G)podem ser aplicadas à fórmula (I). Em outra modalidade, várias modalidades aqui divulgadas para a fórmula (I)podem ser aplicadas para a fórmula (I-G), quando apropriado.

[00659] Em uma modalidade, a fórmula (II-G)é um subgênero da fórmula (II). Em algumas modalidades, várias modalidades aqui divulgadas para a fórmula (II-G)podem ser aplicadas à fórmula (II). Em outra modalidade, várias modalidades aqui divulgadas para a fórmula (II)podem ser aplicadas para a fórmula (II-G), quando apropriado.

[00660] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um composto de fórmula (A), (A);

[00661] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00662] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00663] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[00664] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, - OH, =O, ou COORcs; ou

[00665] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[00666] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[00667] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00668] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; e

[00669] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F.

[00670] Em uma modalidade do composto de fórmula (A), X2 e Y2 são BH3- ; ou pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00671] Em uma modalidade do composto de fórmula (A), Qa e Qb são selecionados independentemente de: , , , , ou ; e

[00672] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5- 6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou heteroaril de 5 a 6 membros)-C1-6 alquil-.

[00673] Em uma modalidade, várias modalidades divulgadas aqui para a fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-X), (I-A'), (I-A''), (I-A'''), (I-A1), (I-A2), (I-A3), ou (I-A4), podem ser aplicadas à fórmula (A). Em outra modalidade, várias modalidades divulgadas aqui para a fórmula (I)ou qualquer subgênero do mesmo podem ser aplicadas para a fórmula (A), quando apropriado. Em uma modalidade, as fórmulas (I-A),

(I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-X), (I-A'), (I-A''), (I-A'''), (I-A1), (I-A2), (I-A3), ou (I-A4), são, cada um, subgênero da fórmula (I).

[00674] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um composto de fórmula (B), (B);

[00675] ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[00676] Qa e Qb são, cada um, independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1;

[00677] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, -N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl;

[00678] Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, - OH, =O, ou COORcs; ou

[00679] Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-;

[00680] Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2- C6 alquinil, C1-C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou

[00681] alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo;

[00682] R3b2a e R3b2b são cada um independentemente H, halogênio, -OH, ou –O(C1-3 alquil);

[00683] X2 e Y2 são, cada um, independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; e

[00684] Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F.

[00685] Em uma modalidade do composto de fórmula (B), X2 e Y2 são BH3-; ou pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-, e o outro é –OH ou –SH.

[00686] Em uma modalidade do composto de fórmula (B), Qa e Qb são selecionados independentemente de:

N N

N NH , , , , ou O ;e

[00687] R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5- 6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou heteroaril de 5 a 6 membros)-C1-6 alquil-.

[00688] Em uma modalidade do composto de fórmula (B), R3b2a and R3b2b são, cada um, independentemente selecionados de H, F ou OH.

[00689] Em uma modalidade, várias modalidades divulgadas aqui para a fórmula (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-X), (II-A'), (II-A''), (II- A'''), (II-A1), (II-A2), ou (II-A3), pode aplicar-se à fórmula (B). Em outra modalidade, várias modalidades divulgadas aqui para a fórmula (II) ou qualquer subgênero do mesmo podem ser aplicadas para a fórmula (B), quando apropriado. Em algumas modalidades, as fórmulas (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-X), (II-A'), (II-A''), (II-A'''), (II-A1), (II-A2), ou (II-A3), são, cada um, subgênero de fórmula (II).

[00690] Em uma modalidade da presente divulgação, é fornecido um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), ou um sal, estereoisômero, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, exclui:

[00691] Ácido 2H,7H-Difuro[3,2-d:3',2f-j] [1,3,7,9,2,8] tetraoxadiborano- fosfaciclododecin 3'-N2-isopentil-guanílico;

[00692] Ácido 2H,7H-Difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9,2,8] tetraoxa diborano- monofosforotioato ciclododecina 3'-N2-isopentol-guanílico;

[00693] Ácido 2H,7H-Difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9,2,8)tetraoxadiborano- fosforo ditioato-ciclododecina 3'-N2-isopentil-guanílico acid; e

[00694] compostos listados nas Tabelas A e B.

[00695] Composições e Formulações farmacêuticas

[00696] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00697] Os excipientes e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis são adicionados à composição ou formulação para uma variedade de finalidades. Em outra modalidade, uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos das fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um sal, estereoisômero, solvato ou solvente farmaceuticamente aceitável hidrato do mesmo, compreende ainda um transportador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, um transportador farmaceuticamente aceitável inclui um excipiente, aglutinante e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, água, soluções salinas, álcool,

polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

[00698] Em uma modalidade, os excipientes podem ser usados para servir na distribuição de um produto farmacêutico seguro, estável e funcional, servindo não apenas como parte do veículo geral para distribuição, mas também como um meio para alcançar uma absorção efetiva pelo receptor do ingrediente ativo. Um excipiente pode desempenhar um papel tão simples e direto como sendo um material de enchimento inerte, ou um excipiente como usado aqui pode fazer parte de um sistema ou revestimento estabilizador de pH para garantir a distribuição dos ingredientes com segurança ao estômago. O formulador também pode tirar vantagem do fato de os compostos da presente invenção terem potência celular melhorada, propriedades farmacocinéticas, bem como biodisponibilidade oral melhorada.

[00699] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas da presente divulgação podem conter adicionalmente outros componentes auxiliares encontrados convencionalmente em composições farmacêuticas, em seus níveis de uso estabelecidos na técnica. Assim, por exemplo, as composições farmacêuticas podem conter materiais adicionais farmaceuticamente ativos compatíveis, tais como, por exemplo, antipruriginosos, adstringentes, anestésicos locais ou agentes anti-inflamatórios, ou podem conter materiais adicionais úteis na formulação física de várias formas de dosagem das composições da presente invenção, tais como corantes, agentes aromatizantes, conservantes, antioxidantes, opacificantes, agentes espessantes e estabilizadores. No entanto, esses materiais, quando adicionados, não devem interferir indevidamente com as atividades biológicas dos componentes das composições da presente invenção. As formulações podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, aromas e/ou substâncias aromáticas e semelhantes que não interagem deletivamente com o(s)oligonucleotídeo(s)da formulação.

[00700] As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas, como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo líquidos), mastigações, partículas múltiplas e nanopartículas, géis, solução sólida, lipossomo, filmes (incluindo muco- adesivo), óvulos, sprays e formulações líquidas.

[00701] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser usadas como cargas em cápsulas moles ou duras e tipicamente incluem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose ou um óleo adequado e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão.

[00702] As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido.

[00703] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados em formas de dosagem de dissolução rápida e desintegração rápida, como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981986 by Liang and Chen (2001), cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00704] Para formas de dosagem de comprimidos, dependendo da dose, a droga pode constituir de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Além do medicamento, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amido glicolato de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose inferior substituída por alquil, amido, amido pré- gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, de preferência de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.

[00705] Os aglutinantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos também podem conter diluentes, como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.

[00706] Os comprimidos também podem opcionalmente compreender agentes ativos de superfície, como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e agentes deslizantes como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos de superfície podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido e os deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.

[00707] Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio. Os lubrificantes compreendem geralmente de 0,25% em peso a 10% em peso, preferencialmente de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.

[00708] Outros ingredientes possíveis incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes mascaradores de sabor.

[00709] As misturas de comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por rolo para formar comprimidos. As misturas de comprimidos ou porções de misturas podem, alternativamente, ser granuladas por via úmida, secas ou por fusão, congeladas por fusão ou extrudadas antes da formação de comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode até ser encapsulada.

[00710] A formulação dos comprimidos é discutida em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1'', by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

[00711] As formulações anteriores para os vários tipos de administração discutidos neste documento podem estar em uma formulação de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Formulações de liberação modificada adequadas para os fins da invenção são descritas na Patente U.S. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, podem ser encontrados em Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para obter liberação controlada é descrito em WO 00/35298.

[00712] As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas isotônicas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes vedados de dose unitária ou de múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada)requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injetáveis podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e tabletes do tipo previamente descrito.

[00713] A solubilidade dos compostos da presente divulgação usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, como a incorporação de agentes intensificadores de solubilidade.

[00714] As formulações para administração parenteral podem estar em uma formulação de liberação imediata e/ou modificada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como um líquido sólido, semissólido ou tixotrópico para administração como depósito implantado, proporcionando liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com droga e microesferas de poli (glicolideco-dl- lactídeo)ou PGLA.

[00715] Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, como ciclodextrina e derivados dos mesmos adequados ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração acima mencionados. Os complexos de droga- ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser utilizados complexos de inclusão e não inclusão. Como alternativa à complexação direta com a droga, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um transportador, diluente ou solubilizador. Mais comumente usadas para esses fins são alfa-, beta e gama-ciclododtrtrinas, exemplos dos quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacional WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

[00716] Devido ao seu potencial uso em medicina, os sais dos compostos desta invenção são de preferência farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, o sal dos compostos da presente divulgação em uma formulação farmacêutica ou uma composição farmacêutica é um sal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não se limitam aos descritos por P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth in Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.

(Wiley-VCH: 2011)e também Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1990)e também Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton PA: 1995). Sal abrangido pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais não tóxicos dos compostos nesta invenção.

[00717] Os sais dos compostos desta invenção contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico podem ser preparados por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamento das bases livres com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido fórmico, ácido algínico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranossildil, como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa-hidroxi, como ácido cítrico ou ácido tartárico, aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico, ácido sulfônico, tal como ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico ou semelhantes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos succinatos, malonatos succinatos , sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4- dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutratos, citratos, lactatos, glicolato, resinato, lactatos, camsilatos, tartaratos, mandelatos e sulfonatos, tais como xilenossulfonatos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos e naftaleno-2- sulfonatos.

[00718] Os sais dos compostos desta invenção podem ser preparados fazendo reagir com uma base adequada. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a: sais de metais alcalinos (especialmente sódio e potássio), sais de metais alcalino- terrosos (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, zinco, bem como sais feitos de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis tais como dietilamina, isopropilamina, olamina, benzatina, benetamina, trometamina (2-amino-2- (hidroximetil)propano-1,3-diol), morfolina, epolamina, piperidina, piperazina, picolina, diciclo-hexilamina, N, N'-dibenzil-etilenodiamina , 2-hidroxietilamina, tri-(2-

hidroxietil)amina, cloroprocaína, colina, deanol, imidazol, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína, dibenzilpiperidina, desidroabietilamina, glucamina, colidina, quinina e quinolona, erbumina e aminoaminoácidos básicos, como lisina e arginina. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais são conhecidos dos versados na técnica.

[00719] Uso Terapêutico

[00720] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a métodos terapêuticos no tratamento de doenças e condições nas quais a modulação de STING (Estimulador de Genes de Interferon)é benéfica. Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de uma doença ou condição em que a modulação de STING é benéfica em um sujeito, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A), ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um composto das fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou a um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma doença ou condição em que a modulação de STING é benéfica em um sujeito.

[00721] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um método que modula STING, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um farmaceuticamente sal aceitável, estereoisômero, solvato ou hidrato, ao sujeito em necessidade dos mesmos. Em uma modalidade, a presente divulgação se refere ao composto de fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso em modulação de STING.

[00722] Em certa modalidade, a presente invenção refere-se a um método para induzir, modificar ou estimular uma resposta imune apropriada em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a presente divulgação se refere ao composto de fórmulas (I), (II), (A) ou (B),

ou qualquer subgênero dos mesmos, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso em induzir, modificar ou estimular uma resposta imune apropriada em um mamífero. A resposta imune pode compreender, sem limitação, resposta imune específica, resposta imune inespecífica, resposta específica e inespecífica, resposta inata, resposta imune primária, imunidade adaptativa, resposta imune secundária, resposta imune de memória, ativação de célula imune, proliferação celular imune, diferenciação celular imune e expressão de citocinas.

[00723] Em certas modalidades, os compostos da presente divulgação induzem a produção de interferon tipo I dependente de STING em um sujeito (por exemplo, um humano).

[00724] Em algumas modalidades, as doenças ou condições nas quais a modulação de STING é benéfica é o câncer.

[00725] Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser úteis no tratamento de câncer. Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A), ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um composto das fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero dos mesmos, ou a um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer. Exemplos não limitativos de câncer incluem câncer colorretal, câncer escamoso aero-digestivo, câncer de pulmão, câncer cerebral, câncer de fígado, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de tiroide, câncer adrenal, câncer gastrointestinal, um câncer de orofaringe, um câncer de esôfago, um câncer de cabeça e pescoço, um câncer de ovário, um câncer uterino, um câncer de colo do útero, um câncer de endométrio, um câncer de mama, um melanoma, um câncer de próstata, um carcinoma pancreático, um carcinoma renal, um sarcoma, leucemia, linfoma e mieloma múltiplo.

[00726] Em uma modalidade, a presente divulgação se refere a um método de tratamento de uma doença, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (I), (II), (III), (A), ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade do mesmo, em que a doença é selecionada de câncer,

artrite reumatoide, psoríase, rejeição aguda de um transplante de órgão, asma alérgica ou doença de Crohn. Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se a um composto das fórmulas (I), (II), (A) ou (B), ou qualquer subgênero do mesmo, ou a um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença, em que a doença é selecionada de câncer, artrite reumatoide, psoríase, rejeição aguda de um transplante de órgão, asma alérgica ou doença de Crohn.

[00727] Em uma modalidade, as doenças ou condições nas quais a modulação de STING é benéfica são distúrbios neurológicos. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser úteis no tratamento de um distúrbio neurológico, que inclui, mas não está limitado a, distúrbios que envolvem o sistema nervoso central (cérebro, tronco cerebral e cerebelo), o sistema nervoso periférico (incluindo nervos cranianos)e o sistema nervoso autônomo (partes das quais estão localizadas no sistema nervoso central e periférico). Exemplos não limitativos de câncer incluem afasia epileptiforme adquirida; encefalomielite disseminada aguda; adrenoleucodistrofia; degeneração macular relacionada à idade; agenesia do corpo caloso; agnosia; Síndrome de Aicardi; Doença de Alexander; Doença de Alpers; hemiplegia alternada; Doença de Alzheimer; Demencia vascular; esclerose lateral amiotrófica; anencefalia; Síndrome de Angelman; angiomatose; anoxia; afasia; apraxia; cistos aracnoides; aracnoidite; Malformação Anronl-Chiari; malformação arteriovenosa; Síndrome de Asperger; ataxia telegiectasia; transtorno de déficit de atenção e hiperatividade; autismo; disfunção autonômica; dor nas costas; Doença de sarrafo; Doença de Behçet; Paralisia de Bell; blefaroespasmo essencial benigno; focal benigno; amiotrofia; hipertensão intracraniana benigna; Doença de Binswanger; blefarospasmo; Síndrome de Bloch Sulzberger; lesão do plexo braquial; abscesso cerebral; lesão cerebral; tumores cerebrais (incluindo glioblastoma multiforme); tumor espinhal; Síndrome de Brown- Sequard; Doença de Canavan; síndrome do túnel carpal; causalgia; síndrome da dor central; mielinólise pontina central; distúrbio cefálico; aneurisma cerebral; arteriosclerose cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; paralisia cerebral; Doença de Charcot-Marie-Tooth; neuropatia induzida por quimioterapia e dor neuropática; Malformação de Chiari; coreia; polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica; dor crônica; síndrome de dor regional crônica; Síndrome de Coffin Lowry; coma, incluindo estado vegetativo persistente; diplegia facial congênita; degeneração corticobasal; arterite craniana; craniossinostose; Doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios cumulativos de trauma; Síndrome de Cushing; doença corporal por inclusão citomegálica; infecção por citomegalovírus; síndrome dos pés inquietos olhos inquietos; Síndrome de Dandy-Walker; Doença de Dawson; Síndrome de De Morsier; Paralisia de Dejerine-Klumke; demência; dermatomiosite; neuropatia diabética; esclerose difusa; disautonomia; disgrafia; dislexia; distonias; encefalopatia epiléptica infantil precoce; síndrome de sella vazia; encefalite; encefaloceles; angiomatose encefalotrigeminal; epilepsia; Paralisia de Erb; tremor essencial; Doença de Fabry; Síndrome de Fahr; desmaio; paralisia espástica familiar; convulsões febris; Síndrome de Fisher; Ataxia de Friedreich; demência fronto-temporal e outras "tauopatias"; Doença de Gaucher; Síndrome de Gerstmann; arterite de células gigantes; doença de inclusão de células gigantes; leucodistrofia de células globoides; Síndrome de Guillain-Barré; Mielopatia associada ao HTLV-1; Doença de Hallervorden-Spatz; ferimento na cabeça; dor de cabeça; espasmo hemifacial; paraplegia espástica hereditária; heredopatia atática polineuritiforme; herpes zoster oticus; herpes zoster; Síndrome de Hirayama; Demência e neuropatia associadas ao HIV (também manifestações neurológicas da AIDS); holoprosencefalia; Doença de Huntington e outras doenças repetidas por poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefalia; hipercortisolismo; hipóxia; encefalomielite imunomediada; miosite do corpo de inclusão; incontinência pigmentar; doença de armazenamento de ácido fitânico infantil; doença de referência infantil; espasmos infantis; miopatia inflamatória; cisto intracraniano; hipertensão intracraniana; Síndrome de Joubert; Síndrome de Kearns-Sayre; Doença de Kennedy, síndrome de Kinsbourne; Síndrome de Klippel Feil; Doença de Krabbe; Doença de Kugelberg-Welander; kuru; Doença de Lafora; Síndrome miastênica de Lambert-Eaton; Síndrome de Landau-Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg); dificuldades de aprendizagem; Doença de Leigh; Síndrome de Lennox-Gustaut; Síndrome de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; Demência corporal de Lewy; Lisencefalia; síndrome de bloqueio; Doença de Lou Gehrig (isto é, doença dos neurônios motores ou esclerose lateral amiotrófica); doença do disco lombar; Doença de Lyme - sequelas neurológicas; Doença de Machado-Joseph; macroencefalia; megalencefalia; Síndrome de Melkersson-Rosenthal; Doença de Menieres; meningite; Doença de Menkes; leucodistrofia metacromática; microcefalia; enxaqueca; Síndrome de Miller Fisher; mini-infartos; miopatias mitocondriais; Síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; doença do neurônio motor; Doença de Moyamoya; mucopolissacaridoses; demência por milti-infarto; neuropatia motora multifocal; esclerose múltipla e outros distúrbios desmielinizantes; atrofia de múltiplos sistemas com hipotensão postural; distrofia muscular p; miastenia grave; esclerose difusa mielinoclástica; encefalopatia mioclônica de lactentes; mioclonia; miopatia; miotonia congênita; narcolepsia; neurofibromatose; Síndrome maligna neuroléptica; manifestações neurológicas da AIDS; sequelas neurológicas do lúpus; neuromiotonia; lipofuscinose ceroide neuronal; distúrbios da migração neuronal; Doença de Niemann-Pick; Síndrome de O'Sullivan-McLeod; neuralgia occipital; sequência de disrafismo espinhal oculto; Síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelar; opsoclonus myoclonus; neurite óptica; hipotensão ortostática; síndrome de uso excessivo; parestesia; Mal de Parkinson; paramiotonia congênita; doenças paraneoplásicas; ataques paroxísticos; Síndrome de Parry Romberg; Doença de Pelizaeus- Merzbacher; paralisia periódica; neuropatia periférica; neuropatia dolorosa e dor neuropática; Estado vegetativo persistente; Transtornos invasivos do desenvolvimento; reflexo fotográfico do espirro; doença de armazenamento de ácido fitânico; Doença de Pick; nervo comprimido; tumores da hipófise; polimiosite; porencefalia; síndrome pós- poliomielite; neuralgia pós-herpética; encefalomielite pós-infecciosa; hipotensão postural; Síndrome de Prader-Willi; esclerose lateral primária; doenças de príons; atrofia hemifacial progressiva; leucoencefalopatia multifocal progressiva; poliodistrofia esclerosante progressiva; paralisia supranuclear progressiva; pseudotumor cerebral; Síndrome de Ramsay-Hunt (tipos I e II); Encefalite de Rasmussen; síndrome de distrofia simpática reflexa; Doença de refsum; distúrbios do movimento repetitivo; lesões por esforço repetitivo; síndrome das pernas inquietas; mielopatia associada a retrovírus; Síndrome de Rett; Síndrome de Reye; Dança de São Vito; Doença de Sandhoff; Doença de Schilder; esquizencefalia; displasia septo-óptica; síndrome de bebê sacudido; herpes-zóster; Síndrome de Shy-Drager; Síndrome de Sjogren; apneia do sono; Síndrome de Soto; espasticidade; espinha bífida; lesão da medula espinal; tumores da medula espinhal; atrofia muscular espinhal; Síndrome da pessoa rígida; acidente vascular encefálico; Síndrome de Sturge- Weber; panencefalite esclerosante subaguda; encefalopatia arteriosclerótica subcortical; Coreia de Sydenham; síncope; siringomielia; discinesia tardia; Doença de Tay-Sachs; arterite temporal; síndrome da medula espinhal amarrada; Doença de Thomsen; Síndrome de compressão torácica; Tic Douloureux; Paralisia de Todd; Síndrome de Tourette; ataque isquêmico transitório; encefalopatias espongiformes transmissíveis; mielite transversal; traumatismo crâniano; tremor; neuralgia trigeminal; paraparesia espástica tropical; esclerose tuberosa; demência vascular (demência multi-infarto); vasculite incluindo arterite temporal;

Doença de Von Hippel-Lindau; Síndrome de Wallenberg; Doença de Werdnig-Hoffman; Síndrome de West; chicotada; Síndrome de Williams; Doença de Wildon; e síndrome de Zellweger.

[00728] Em uma modalidade, as doenças ou condições nas quais a modulação de STING é benéfica são doenças e distúrbios autoimunes. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser úteis no tratamento de uma doença autoimune. Exemplos não limitativos incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doenças inflamatórias intestinais (IBDs)compreendendo doença de Crohn (CD)e colite ulcerativa (UC), que são condições inflamatórias crônicas com suscetibilidade poligênica. Em certas modalidades, a condição é uma doença inflamatória intestinal. Em certas modalidades, a condição é doença de Crohn, colite autoimune, colite autoimune iatrogênica, colite ulcerativa, colite induzida por um ou mais agentes quimioterapêuticos, colite induzida pelo tratamento com terapia celular adotiva, colite associada a uma ou mais doenças aloimunes (como doença enxerto -vs-do hospedeiro, por exemplo, doença aguda do enxerto vs. hospedeiro e doença crônica do enxerto vs. hospedeiro), enterite por radiação, colite colágena, colite linfocítica, colite microscópica e enterite por radiação. Em algumas dessas modalidades, a condição é doença aloimune (como doença do enxerto contra hospedeiro, por exemplo, doença aguda do enxerto vs. hospedeiro e doença crônica do enxerto vs. hospedeiro), doença celíaca, síndrome do intestino irritável, artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia, psoríase, linfoma cutâneo de células T, uveíte e mucosite (por exemplo, mucosite oral, mucosite esofágica ou mucosite intestinal).

[00729] Em uma modalidade, a presente divulgação refere-se à modulação do sistema imunológico por STING compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente divulgação. Em algumas modalidades, a modulação do sistema imunológico por STING fornece o tratamento de doenças, como doenças causadas por agentes estranhos. Exemplos de infecções por agentes estranhos que podem ser tratados e/ou prevenidos pelo método da presente invenção incluem uma infecção por uma bactéria (por exemplo, uma bactéria Gram-positiva ou Gram-negativa), uma infecção por um fungo, uma infecção por uma parasita e uma infecção por um vírus. Em uma modalidade da presente invenção, a infecção é uma infecção bacteriana (por exemplo, infecção por E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., ou vancomycin-resistant enterococcus). Em outra modalidade, a infecção é uma infecção fúngica (por exemplo, infecção por mofo, levedura ou fungo superior). Em ainda outra modalidade, a infecção é uma infecção parasitária (por exemplo, infecção por um parasita unicelular ou multicelular, incluindo Giardia duodenalis, Cryptosporidium parvum, Cyclospora cayetanensis e Toxoplasma gondiz). Em ainda outra modalidade, a infecção é uma infecção viral (por exemplo, infecção por um vírus associado à AIDS, gripe aviária, varicela, herpes labial, resfriado comum, gastroenterite, febre glandular, gripe, sarampo, caxumba, faringite, pneumonia, rubéola, SARS e infecção do trato respiratório inferior ou superior (por exemplo, vírus respiratório sincicial).

[00730] Em uma modalidade, a doença ou condição na qual a modulação de STING é benéfica é a hepatite B. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser úteis no tratamento da hepatite B (ver, por exemplo, WO 2015/061294).

[00731] Em uma modalidade, a doença ou condição na qual a modulação de STING é benéfica é a mucosite. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser úteis no tratamento de mucosite, também conhecida como estomatites, que podem ocorrer como resultado de quimioterapia ou radioterapia, isoladamente ou em combinação, bem como danos causados pela exposição à radiação fora do contexto da radioterapia.

[00732] Em uma modalidade, a doença ou condição na qual a modulação de STING é benéfica é a uveíte. Em algumas modalidades, os compostos da presente divulgação podem ser úteis no tratamento de uveíte, que é a inflamação da úvea (por exemplo, uveíte anterior, por exemplo, iridociclite ou irite; uveíte intermediária (também conhecida como pars planitis); uveíte posterior; ou coriorretinite, por exemplo, pan-uveíte).

[00733] Terapia de Combinação

[00734] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos podem ainda compreender administrar uma ou mais terapias adicionais (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos adicionais e/ou um ou mais regimes terapêuticos)em combinação com a administração dos compostos da presente divulgação.

[00735] Os compostos ou composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser coadministrados com um ou mais agentes terapeuticamente ativos. O termo "co- administração" ou "coadministração" refere-se à administração de (a)composto de fórmula

(I), (II), (III), (A) ou (B), ou qualquer subgênero, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos e (b)pelo menos um agente terapeuticamente ativo adicional, juntos de uma maneira coordenada. Por exemplo, a coadministração pode ser administração simultânea, administração sequencial, administração sobreposta, administração intervalada, administração contínua ou uma combinação das mesmas. Em uma modalidade, o composto da presente divulgação e pelo menos um agente terapeuticamente ativo adicional são formulados em uma forma de dosagem única. Em outra modalidade, o composto da presente divulgação e pelo menos um agente terapeuticamente ativo adicional são fornecidos em formas de dosagem separadas.

[00736] Em certa modalidade, os um ou mais agentes terapêuticos adicionais são selecionados do grupo que consiste em um inibidor do ponto de verificação imune (por exemplo, antagonistas das vias CTLA-4, PD-1, Tim-3, Vista, BTLA, LAG-3 e TIGIT; agentes bloqueadores da via de PD-1; inibidores de PD-L1; incluindo, sem limitação, anticorpos anti-PD-1 nivolumabe, pembrolizumabe ou pidilizumabe; inibidor de PD-1 AMP-224; anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumabe; e anticorpos anti-PD-L1 BMS- 936559, MPDL3280A, MEDI4736 ou avelumabe); um agonista de TLR (por exemplo, CpG ou monofosforil lipídeo A); uma bactéria inativada ou atenuada que induz imunidade inata (por exemplo, Listeria monocytogenes inativada ou atenuada); uma composição que medeia a ativação imune inata por meio de receptores do tipo Toll (TLRs), via receptores do tipo (NOD)(NLRs), via receptores tipo baseados em gene induzíveis pelo ácido retinoico (RIG)- I (RLRs), receptores de lectina do tipo C (CLRs), ou via padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs); e um agente quimioterapêutico.

[00737] Em certa modalidade, o composto da presente invenção pode ser utilizado em combinação com um agonista de receptores do tipo Toll. O termo "receptor de tipo Toll" (ou "TLR"), conforme usado aqui, refere-se a um membro da família de proteínas do tipo Toll ou a um fragmento do mesmo que detecta um produto microbiano e/ou inicia uma resposta imune adaptativa. Em uma modalidade, um TLR ativa uma célula dendrítica (DC). Os receptores de pedágio (TLRs)são uma família de receptores de reconhecimento de padrões que foram inicialmente identificados como sensores do sistema imunológico inato que reconhecem patógenos microbianos. Os TLRs compreendem uma família de moléculas abrangendo membranas conservadas contendo um ectodomínio de repetições ricas em leucina, um domínio transmembranar e um domínio TIR (Toll/IL-1R)intracelular. Os TLRs reconhecem estruturas distintas nos micróbios, geralmente chamados de "PAMPs" (padrões moleculares associados a patógenos). A ligação do ligando aos TLRs invoca uma cascata de vias de sinalização intracelular que induzem a produção de fatores envolvidos na inflamação e imunidade. Os agonistas de TLR conhecidos na técnica e que encontram uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, o seguinte: Pam3Cys, um agonista de TLR- 1/2; CFA, um agonista de TLR-2; MALP2, um agonista de TLR-2; Pam2Cys, um agonista de TLR-2; FSL-1, um agonista de TLR-2; Hib-OMPC, um agonista de TLR-2; polirribossínico: ácido polirribocitídico (Poli I:C), um agonista de TLR-3; ácido poliadenosina-poliuridílico (poli AU), um agonista de TLR-3; Ácido polinossinico- policitidílico estabilizado com poli-L-lisina e carboximetilcelulose (Hiltonol®), um agonista de TLR-3; monofosforil lipido A (MPL), um agonista de TLR-4; LPS, um agonista de TLR- 4; flagelina bacteriana, um agonista de TLR-5; sialil-Tn (STn), um carboidrato associado à mucina MUC1 em várias células cancerígenas humanas e um agonista de TLR-4; imiquimod, um agonista de TLR-7; resiquimod, um agonista de TLR-7/8; loxoribina, um agonista de TLR-7/8; e dinucleotídeo CpG não metilado (CpG-ODN), um agonista de TLR-

9.

[00738] Em certa modalidade, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com anticorpos terapêuticos. Em algumas modalidades, o mecanismo de ação do anticorpo terapêutico é a Citotoxicidade Mediada por Células Dependente de Anticorpos (ADCC). O ADCC é um mecanismo de defesa imunológica mediada por células, pelo qual uma célula efetora do sistema imunológico lisa ativamente uma célula-alvo, cujos antígenos da superfície da membrana foram ligados por anticorpos específicos. É um dos mecanismos pelos quais os anticorpos, como parte da resposta imune humoral, podem atuar para limitar e conter a infecção. O ADCC clássico é mediado por células assassinas naturais (NK); macrófagos, neutrófilos e eosinófilos também podem mediar o ADCC. O ADCC é um importante mecanismo de ação de anticorpos monoclonais terapêuticos, incluindo trastuzumabe e rituximabe, contra tumores. Os compostos da presente invenção podem atuar para potencializar o ADCC. A seguir, é apresentada uma lista exemplificativa de anticorpos que podem ser utilizados em conjunto com os compostos da presente invenção. Muromonabe-CD3 é usado para prevenir a rejeição aguda de órgãos, por exemplo, transplantes de rim. As versões humanizadas mostram-se promissoras na inibição da destruição autoimune de células beta no diabetes mellitus tipo 1; Infliximabe (Remicade®)e

Adalimumabe (Humira®), que se ligam ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), são utilizados em algumas doenças inflamatórias, como artrite reumatoide, psoríase, doença de Crohn; Omalizumabe (Xolair®), que se liga à IgE, impedindo a ligação da IgE aos mastócitos e é usado contra a asma alérgica; Daclizumabe (Zenapax®), que se liga a parte do receptor de IL-2 exposto na superfície das células T ativadas e é usado para impedir a rejeição aguda de rins transplantados; Rituximabe (nome comercial = Rituxan®), que se liga à molécula CD20 encontrada na maioria das células B e é usado no tratamento de linfomas de células B; Ibritumomabe (nome comercial = Zevalin®)é um anticorpo monoclonal contra a molécula CD20 nas células B (e linfomas)conjugado com isótopos e é administrado ao paciente com linfoma suplementado com Rituxano; Tositumomabe (Bexxar®), que é um conjugado de um anticorpo monoclonal contra CD20 e o isótopo radioativo iodo-131 (131I); Cetuximabe (Erbitux®), que bloqueia o HER1, um receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF)encontrado em algumas células tumorais (alguns tipos de câncer de mama, linfomas); Trastuzumabe (Herceptin®), que bloqueia o HER2, um receptor de fator de crescimento super-expresso em cerca de 20% dos cânceres de mama; Adcetris®, que é um conjugado de um anticorpo monoclonal que se liga ao CD30, uma molécula de superfície celular expressa pelas células de alguns linfomas, mas não encontrada nas células-tronco normais necessárias para repovoar a medula óssea; Alemtuzumabe (Campath-1H®), que se liga ao CD52, uma molécula encontrada nos linfócitos e esgota as células T e as células B, produziu remissão completa da leucemia linfocítica crônica e mostra-se promissor na prevenção da rejeição de transplantes renais; Lym-1 (Oncolym®), que se liga ao antígeno de histocompatibilidade codificado por HLA-DR que pode ser expresso em altos níveis nas células do linfoma; Ipilimumabe (Yervoy®), que atua para melhorar a resposta imune do próprio corpo a tumores; Vitaxina Liga-se a uma integrina vascular (alfa-v/beta- 3)encontrada nos vasos sanguíneos dos tumores, mas não nos vasos sanguíneos que fornecem tecidos normais; Bevacizumabe (Avastin®), que se liga ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), impedindo a ligação ao seu receptor e é usado no tratamento de cânceres colorretais; Abciximabe (ReoPro®), que inibe a aglomeração de plaquetas, ligando os receptores em sua superfície que normalmente estão ligados pelo fibrinogênio.

[00739] Anticorpos terapêuticos adicionais que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção, como aqui descrito, incluem um inibidor do receptor de prolactina (PRLR), por exemplo, conforme divulgado na Patente U.S.

7.867.493, um inibidor de HER3, por exemplo, conforme divulgado na Publicação PCT No. WO2012/022814, um inibidor de EGFR2 e/ou EGFR4, por exemplo, conforme divulgado na Publicação PCT WO2014/160160, um inibidor de M-CSF, por exemplo, conforme divulgado na Publicação PCT WO2004/045532, um anticorpo anti-APRIL, por exemplo, como divulgado na Patente US 8.895.705, ou um anticorpo anti-SIRPα ou anti-CD47, por exemplo, como divulgado em Patente U.S. 8.728.476 e Patente U.S. 8.562.997.

[00740] Em certa modalidade, os compostos da presente invenção, conforme descrito aqui, podem ser usados em combinação com um inibidor de ponto de verificação imune, como um inibidor de ponto de verificação imune selecionado do grupo que consiste em um antagonista da via CTLA-4, um antagonista da via PD-1, um antagonista da via Tim- 3, um antagonista da via Vista, um antagonista da via BTLA, um antagonista da via LAG-3 e um antagonista da via TIGIT.

[00741] Em certa modalidade, os compostos da presente invenção são usados em combinação com agentes quimioterapêuticos (por exemplo, compostos farmacêuticos de pequenas moléculas). Assim, os métodos da presente divulgação envolvem ainda administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um ou mais agentes quimioterapêuticos como um tratamento adicional ou um tratamento combinado. Em certas modalidades, um ou mais agentes quimioterapêuticos são selecionados do grupo que consiste em sotrastaurina, nilotinibe, 5-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-N-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)isoxazol- 3- carboxamida, dactolisib, 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1-(4-piperazin-1-il-3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c] quinolin-2-ona, 3-(2,6-dicloro-3,5- dimetoxifenil)-1-(6-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)-1-metilureia, buparlisibe, 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-N-(4-((dimetilamino)metil)-1H-imidazol-2- il)quinoxalina -5-carboxamida, (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2- il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida, (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi- 6-metoxi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)ciclo- hexil)metil)amino)fenil)-1,2-di-hidroisoquinolin-3 (4H)-ona, deferasirox, letrozol, (4S, 5R)- 3-(2'-amino-2-morfolino-4'-(trifluorometil)-[4,5'-bipirimidin] -6-il)-4-(hidroximetil)-5- metiloxazolidin-2-ona, (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)-6-(4- clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-di-hidropirrolo[3,4-d]imidazol- 4(1H)-ona, 4-((2-(((1R,2R))-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d] tiazol-6-il)oxi)-N- metilpicolinamida, mesilato de imatinibe, 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-

ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida, ruxolitinibe, panobinostat, osilodrostat, (S)-N-((S)-1-ciclohexil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)- 2-(metilamino)propanamida, (S)-N-((S)-1-ciclo-hexil-2-((S)-2-(4-(4-fluorobenzoil)tiazol- 2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetil)-2-(metilamino)propanamida, fosfato de sonidegibe, ceritinibe, 7-ciclopentil-N , N-dimetil-2 -((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d] pirimidina-6-carboxamida, N-(4 -((1R, 3S, 5S)-3-amino-5-metilciclo- hexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida, 2-(2’,3-dimetil-[2,4'- bipiridin]-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)piridin-2-il)acet amida, encorafenib, 7-ciclopentil-N, N- dimetil-2 -((5-((1R, 6S)-9-metil-4-oxo-3,9-diazabiciclo[4.2.1] nonan-3-ilo)piridin-2- il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina-6- carboxamida, binimetinibe, midostaurina, everolímus, 1-metil-5-((2-(5-(trifluorometil)-1H)-imidazol-2-il)piridin-4-il)oxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, diaspartato de pasireotídeo, dovitinibe, (R,E)-N-(7-cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)azepan-3-il)-1H-benzo[d] imidazol-2- il)-2-metilisonicotinamida, N6-(2-isopropoxi-5-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)-N4-(2- (isopropilsulfonil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidina-4,6- diamina, 3-(4-(4 -((5-cloro-4 - ((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-5-fluoro-2-metilfenil)1,1-dióxido-1- il,5-cloro-N2-(2-fluoro-5-metil-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)fenil)-N4-(5- metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, 5-cloro-N2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)-2-fluoro- 5-metilfenil)-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-ilo)pirimidina-2,4-diamina, valspodar e succinato de vatalanibe.

[00742] Em certa modalidade, os compostos da presente invenção são administrados em conjunto com uma ou mais vacinas destinadas a estimular uma resposta imune a um ou mais antígenos predeterminados. Exemplos de antígenos alvo que podem ser úteis na invenção incluem, mas não estão limitados a, antígenos tumorais: mesotelina, proteína associada ao tumor-1 de Wilms, incluindo a isoforma A; isoforma B, isoforma C; isoforma D, enzima quimiotríptica do estrato córneo e variantes et al., proteína A relacionada à cadeia MHC classe I e proteína B relacionada à cadeia MHC classe I, CCK-B, glipican-3, proteína semelhante à coactosina, antígeno de células-tronco da próstata, PAP, PSA, PSM, PSMA, STEAP, PCTA-1, PTI-1, prostase, proteinase 3, antígenos de testículos de câncer etc. Esta lista não pretende ser limitativa.

[00743] Administração e Dosagens

[00744] A administração dos compostos da presente invenção pode ser efetuada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos no local da ação. Estes métodos incluem uma variedade de meios, incluindo, mas não se limitando a, não parenteralmente, parenteralmente, spray de inalação, topicamente ou retalmente em formulações contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. A "administração não parenteral" abrange as vias oral, bucal, sublingual, tópica, transdérmica, oftalmológica, ótica, nasal, retal, cervical, pulmonar, mucosa e vaginal. O termo parenteral, como utilizado neste documento, inclui, mas não se limita a, injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-arterial, intradérmica, intratecal e peridural com uma variedade de técnicas de infusão. A injeção intra-arterial e intravenosa como aqui utilizada inclui administração através de cateteres. A administração via stents intracoronários e reservatórios intracoronários também é contemplada. A administração intra-tumoral (diretamente na massa tumoral) ou peri-tumoral (em torno da massa tumoral) dos compostos da presente invenção pode ativar diretamente a DC infiltradas localmente, promover diretamente a apoptose das células tumorais ou sensibilizar as células tumorais a agentes citotóxicos.

[00745] Em uma modalidade, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente da boca.

[00746] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, em um órgão interno ou em um tumor. Os meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intra-tumoral (diretamente na massa tumoral), peri-tumoral (ao redor da massa tumoral) e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

[00747] As dosagens podem variar dependendo da necessidade do paciente, da gravidade da condição que está sendo tratada e do composto específico que está sendo empregado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular pode ser determinada por um versado na técnica médica. A dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções ao longo do dia ou por meio de fornecimento contínuo.

[00748] Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos são administrados em uma dosagem de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 500 mg/kg (por exemplo, de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/Kg a cerca de 0,1 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg).

[00749] As dosagens anteriores podem ser administradas diariamente (por exemplo, em dose única ou em duas ou mais doses divididas) ou diariamente (por exemplo, a cada dois dias, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, duas vezes por semana), uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês).

[00750] Em algumas modalidades, o período de administração de um composto aqui descrito é de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 1 1 dia, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses ou mais. Em uma modalidade adicional, um período durante o qual a administração é interrompida é de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias , 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses ou mais. Em uma modalidade, um composto terapêutico é administrado a um indivíduo por um período de tempo seguido por um período de tempo separado. Em outra modalidade, um composto terapêutico é administrado por um primeiro período e um segundo período após o primeiro período, com a administração interrompida durante o segundo período, seguido por um terceiro período em que a administração do composto terapêutico é iniciada e, em seguida, um quarto período após o terceiro período em que a administração é interrompida. Num aspecto desta modalidade, o período de administração de um composto terapêutico seguido por um período em que a administração é interrompida é repetido por um período de tempo determinado ou indeterminado. Em uma modalidade adicional, um período de administração é por 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias , 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses ou mais. Em uma modalidade adicional, um período durante o qual a administração é interrompida é de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias , 13 dias, 14 dias, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses ou mais.

[00751] Método de Fabricação

[00752] Os compostos da invenção e seus intermediários podem ser preparados de várias maneiras conhecidas pelos versados na técnica da síntese orgânica. Exemplos não limitativos específicos estão ilustrados abaixo. É entendido por um versado na técnica que estes métodos são representativos e não são limitativos. Alguns dos compostos aqui descritos podem ser sintetizados por métodos descritos em US2015/0056224, WO2017/027645 ou WO2017/027646, cujo conteúdo de cada um deles é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Os materiais de partida e os intermediários podem ser adquiridos de fontes comerciais ou podem ser feitos a partir de procedimentos conhecidos. O versado na técnica também reconhecerá que as condições e reagentes aqui descritos podem ser trocados com equivalentes reconhecidos na técnica alternativos.

[00753] As variações dos exemplos fornecidos abaixo dentro do alcance de um versado na técnica e são consideradas como se encaixando dentro do âmbito da invenção como descrito e reivindicado aqui. O leitor reconhecerá que o versado na técnica, fornecido com a presente divulgação, será capaz de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos.

[00754] Síntese geral de boranofosfatos

[00755] Os métodos sintéticos gerais para boranofosfatos podem ser encontrados em Chem. Rev. 2007, 107, 4746-4796, que é aqui incorporado por referência. A síntese do boranofosfato através da fosforamidita está bem documentada. Um exemplo é descrito como Esquema 1.

[00756] A reação do fosforamidito do 5'-DMTr-nucleosídeo com um nucleosídeo 5'-OH livre na presença de 1H-tetrazole pode resultar na formação de um triéster de fosfito intermediário, que pode ser convertido no boranofosfato de dinucleosídeo (boranofosfotriéster) por oxidação com dimetil sulfeto borano.

[00757] Esquema 1. Síntese de Boranofosfato de Dinucleosídeo

HO T O HO T

O DMTrO T DMTrO T 1)TBAF

O OR O 1) 2)AcOH O Tetrazole Tetrazol O O O P BH 3- P 2) Me 2S:BH3 ECO P BH 3 3) NH4OH T ECO NiPr 2 O O

O T O OH OR

[00758] Jin, Y.; Just, G. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6429 (Esquema 1).

[00759] Os boranofosfatos também podem ser sintetizados através do H- fosfonato. Como ilustrado nos Esquemas 2A e 2B, a conversão do diéster de H-fosfonato em um triéster de fosfito ativado pode ser alcançada por sililação com BSA, boronação in situ com excesso de DIPEA: BH3 ou BH3.SMe2 pode resultar na formação de boranofosfotriéster. O diéster de boranofosfato de dinucleosídeo desejado pode ser obtido após a remoção dos grupos de proteção por NH4OH .

[00760] Esquema 2A. Síntese de Boranofosfato e Dinanleosídeo via H- fosfonato Dímero

[00761] He, K. Z.; Sergueev, D. S.; Sergueeva, Z. A.; Shaw, B. R.Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4601. (Esquema 2A)

[00762] Esquema 2B. Síntese de Boranofosfato e Dinanleosídeo via H- fosfonato Ciclo-hexil

[00763] Prosperi, D.; Panza, L.; Poletti, L.; Lay, L. Tetrahedron 2000, 56,

4811. (Esquema 2B).

[00764] Com base na literatura como mencionado acima, as rotas sintéticas gerais para boranofosfatos contendo ligação internucleotídica fosfodiéster (2'-5')(3'-5') (denotada como 2',3') são mostradas abaixo (Esquemas 3-8). Se a ligação 2'-5 'do dinucleotídeo de 2',3'-cíclico for boranofosfato, a rota sintética proposta é mostrada no Esquema 3 ou no Esquema 4, enquanto que no caso do boranofosfato como ligação 3'-5' de dinucleotídeo de 2',3'-cíclico, a rota sintética proposta é mostrada no Esquema 5 ou Esquema 6, cada rota sintética pode fornecer quatro isômeros. Os nucleotídeos cíclicos com duas ligações internucleotídicas de boranofosfatos também podem ser alcançados conforme descrito nos Esquemas 7 e 8.

[00765] As vias sintéticas gerais para os boranofosfatos de dinucleotídeos 3',3'-cíclicos são mostrados nos Esquemas 9-12. Os nucleotídeos cíclicos que contêm uma ligação internucleotídica de boranofosfato são obtidos através das rotas sintéticas, como ilustrado no Esquema 9 ou Esquema 10, no caso de dois boranofosfatos, o método sintético é detalhado no Esquema 11 e Esquema 12. Os boranofosfatos de dinucleotídeos cíclicos que incluem uma ligação amino ligada à posição 3' ou 5' da fração ribose são sintetizados como representado nos Esquemas 13, 14 e 15, respectivamente.

[00766] As rotas sintéticas gerais para os boranofosfatos de dinucleotídeos 2',2'-cíclicos são mostrados nos Esquemas 16 e 17.

[00767] Os métodos sintéticos dos tiofosfatos ou fosfatos de dinucleotídeos cíclicos são mostrados nos Esquemas 18, 19 e 20.

[00768] Nos Esquemas 3-20, quando apropriado, as seguintes definições se aplicam:

[00769] Z1 e Z2 são selecionados independentemente de O, S e C;

[00770] CE é CH2CH2CN;

[00771] Qa, Qb = nucleobases; e

[00772] Qap significa nucleobase protegida Qa e Qbp significa nucleobase protegida Qb.

[00773] Método 1

[00774] Um método para a preparação dos compostos da presente divulgação é descrito no Esquema 3. A sequência começa com ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino (se disponível) é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 2'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 2-fosforamidito pode ser reagido com 5'- hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo modificado ou tio-nucleosídeo para dar um triéster de fosfito, que pode ser convertido ao boranofosfato de dunucleosídeo (boranofosfotriéster) por oxidação com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser imediatamente oxidado por DDTT ou peróxido de terc-butil. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00775] Esquema 3. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou ou Tetrazol ou Tetrazol DDTT, Quando X=S Se necessário Quando X=O ou ou

[00776] Método 2

[00777] Outra maneira de preparar o composto acima é detalhada no Esquema

4. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode ser oxidado com DDTT ou terc-butil peróxido. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00778] Esquema 4. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

Tetrazol DDT, Quando X=S Quando X=O Tetrazol Se necessário ou ou ou

[00779] Método 3

[00780] Um exemplo para a preparação de compostos da divulgação é detalhado no Esquema 5. A sequência começa com ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino (se disponível) é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 2'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 2-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio- nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode ser oxidado com DDTT ou terc-butil peróxido. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3-((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. O tratamento com terc- butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00781] Esquema 5. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

Tetrazol DDT, Quando X=S Quando X=O ou Tetrazol Se necessário ou

[00782] Método 4

[00783] Outra maneira de preparar o composto acima é detalhada no Esquema

6. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode então ser oxidado com dimetilssulfeto-borano ou BH(Rb)2. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3-((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado é então reagido com DDTT ou peróxido de terc-butil. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00784] Esquema 6. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou Tetrazol ou ou ou ou Tetrazol Se necessário DDT, Quando X=S 2) tBuOOH, quando X=O

[00785] Método 5

[00786] Um exemplo para a preparação dos compostos da divulgação é detalhado no Esquema 7. O intermediário dinucleotídeo, que pode ser sintetizado como mostrado no Esquema 3, pode ser ciclizado na presença de 3-((bis(di- isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00787] Esquema 7. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou Tetrazol BH3 ou BH(Rb)2 Se necessário ou ou ou

[00788] Método 6

[00789] Outra maneira de preparar o composto acima é detalhada no Esquema

8. O dinucleotídeo, que pode ser sintetizado como mostrado no Esquema 6, pode seguir o mesmo esquema sintético como mostrado no Esquema 7 para preparar os dinucleotídeos cíclicos.

[00790] Esquema 8. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou Tetrazol Se necessário ou ou ou ou ou

[00791] Método 7

[00792] Um exemplo para a preparação dos compostos da divulgação é detalhado no Esquema 9. A sequência começa com ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino (se disponível) é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 3'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio- nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode ser oxidado com DDTT ou terc-butil peróxido. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3-((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. O tratamento com terc- butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00793] Esquema 9. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

Tetrazol DDT, Quando X=S Quando X=O Tetrazol Se necessário ou ou ou

[00794] Método 8

[00795] Outra maneira de preparar o composto acima é detalhada no Esquema

10. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que é então oxidado com dimetilssulfeto-borano ou BH(Rb)2. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com DDTT ou peróxido de terc-butil. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00796] Esquema 10. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

Tetrazol ou ou ou Tetrazol Se necessário DDT, Quando X=S Quando X=O ou ou

[00797] Método 9

[00798] Um exemplo para a preparação de compostos da divulgação é detalhado no Esquema 11. A sequência começa com ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 3'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode então ser oxidado com dimetilssulfeto-borano ou BH(Rb)2. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3-((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00799] Esquema 11. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

Tetrazol ou ou ou ou ou Tetrazol Se necessário ou ou ou

[00800] Método 10

[00801] Outra maneira de produzir 2',3'-boranofosfatos é ilustrada como no Esquema 12. G1 foi preparado como relatado em WO2014/189805A1. O diéster do H- fosfonato pode ser convertido em um triéster de fosfito ativado por sililação com BSA. Boronaçãoin situ com BH3.SMe2 pode resultar na formação de boranofosfotriéster e tratamento com NH4OH seguido pelo ânion flúor pode fornecer diésteres de boranofosfato de dinucleosídeo.

[00802] Esquema 12. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

[00803] Qap, Qbp = nucleobases protegidas, das quais o grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil.

[00804] Qa, Qb = nucleobases cujo grupo amino é substituído por alquil ou benzil.

[00805] Método 11

[00806] O Esquema 13 representa um exemplo de sintetização de boranofosfatos de dinucleotídeo cíclicos, como aqui divulgado, que inclui uma ligação amino ligada à posição 3' da porção ribose. A sequência pode ser iniciada com o tratamento do composto S1 com 3-((bis(di-isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila na presença de trifluoroacetato de piridina para fornecer fosforamidito S2. O tratamento subsequente com água ou sulfeto de hidrogênio pode resultar em fosfonato S3a ou fosfonotioato S3b, respectivamente. O composto S4 pode então ser combinado com qualquer um dos compostos S3a ou S3b na presença de trietilamina em tetracloreto de carbono para gerar fosforamidato S5a ou fosforamidotioato S5b, respectivamente. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode então reagir com dimetil sulfeto-borano. O tratamento com o complexo metilamina e trietilamina- fluoreto de hidrogênio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00807] Esquema 13. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou Piridina, TFA tetrazol ou ou

[00808] Método 12

[00809] O Esquema 14 representa um exemplo para sintetização de boranofosfatos de dinucleotídeo cíclicos, como aqui divulgado, que inclui uma ligação amino ligada à posição 5' da porção ribose. A sequência pode ser iniciada com o tratamento do composto S8 com 3-((bis(di-isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila na presença de trifluoroacetato de piridina para fornecer fosforamidito S9. O tratamento subsequente com água ou sulfeto de hidrogênio pode resultar em fosfonato S10a ou fosfonotioato S10b, respectivamente. O composto S11, que pode ser sintetizado como relatado em WO2017/123669, pode então ser combinado com qualquer um dos compostos S10a ou S10b na presença de trietilamina no tetracloreto de carbono para gerar fosforamidato S12a ou fosforamidotioato S12b, respectivamente. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode então reagir com dimetil sulfeto-borano. O tratamento com o complexo metilamina e trietilamina- fluoreto de hidrogênio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00810] Esquema 14. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou Piridina, TFA F ou OTBS tetrazol ou F ou OTBS F ou OTBS ou ou Se necessário

[00811] Método 13

[00812] O Esquema 15 representa um exemplo de sintetização de boranofosfatos de dinucleotídeo cíclicos, como aqui divulgado, que inclui uma ligação amino ligada à posição 3' da porção ribose. A sequência pode ser iniciada com o tratamento do composto S15 com 3-((bis(di-isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila na presença de trifluoroacetato de piridina para fornecer fosforamidito S16. O tratamento subsequente com água ou sulfeto de hidrogênio pode resultar em fosfonato S17a ou fosfonotioato S17b, respectivamente. O composto S4 pode então ser combinado com qualquer um dos compostos S17a ou S17b na presença de trietilamina em tetracloreto de carbono para gerar fosforamidato S18a ou fosforamidotioato S18b, respectivamente. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode então reagir com dimetil sulfeto-borano. O tratamento com o complexo metilamina e trietilamina- fluoreto de hidrogênio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00813] Esquema 15. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou Piridina, TFA tetrazol ou ou ou

[00814] Método 14

[00815] Um exemplo para a preparação de compostos da divulgação é detalhado no Esquema 16. A sequência começa com ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 2'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 2-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'-hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode então ser oxidado com dimetilssulfeto-borano ou BH(Rb)2. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3-((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com DDTT ou peróxido de terc-butil. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00816] Esquema 16. Síntese de dinucleotídeos cíclicos ou ou tetrazol ou ou ou tetrazol Se necessário DDT, Quando X=S Quando X=O

[00817] Método 15

[00818] Um método para a preparação de exemplos da divulgação é detalhado no Esquema 17. A sequência começa com ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 2'-O e éter DMTr na posição 5'- O. O 2-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'- hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo modificado para dar um triéster de fosfito, que pode então ser oxidado com dimetilssulfeto-borano ou BH(Rb)2. Após a remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 3- ((bis(di(isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila). O produto ciclizado pode ser reagido com dimetil sulfeto-borano ou BH(Rb)2. O tratamento com terc-butil amina e metil amina ou hidróxido de amônio pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos.

[00819] Esquema 17. Síntese de dinucleotídeos cíclicos tetrazol ou ou ou ou ou tetrazol Se necessário ou ou ou

[00820] Método 16

[00821] Um exemplo para a preparação dos compostos da divulgação é detalhado no Esquema 18. A sequência começa com ribo-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 3'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'- hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo contendo 2'-H-fosfonato modificado para dar um triéster de fosfito, que pode ser oxidado por DDTT ou terc-butil peróxido. Após remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 2-cloro-5, 5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano 2-óxido. O produto ciclizado pode então reagir imediatamente com 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona ou iodo aquoso. O tratamento com t-butilamina e metilamina mais ânion fluoreto, no caso de ser usada proteção silil, pode fornecer os dinucleotídeos cíclicos desejados.

[00822] Esquema 18. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

HO DMTrO Qap Qap Z1 Z1 HO Qbp Z2 Ra2a Rb4 Ra4 Ra2a Ra4 O O a2b DMTrO Rb3a R Qap O Ra2b Z1 Rb3b O P X H O- ECO P X ECO P Ra4 Ra2a 1) DCA, DCM O Qbp MeCN O Qbp O Ra2b Z2 Z2 b4 Rb4 R ECO P DDT, Quando X=S N 2) DDTT, when X=S Rb3a Rb3a O tBuOOH,when X=O O Quando X=O Rb3b Rb3b O P

O P H O- H O- ECO -

X b4 X P O R O P O Rb4 Z2 Qbp Z2 Qb a2b O a2b O R 1)t-BuNH2 R 1) DMOCP, Py Ra2a Ra2a 2)MeNH2 Rb3a Rb3a 2) H2O, I2, Py, when X=O ap Rb3b O Se necessário if necessary, a Rb3b O Quando X=O Q Q 3H-benzo[c][1,2]dithiol-3-one, Z1 O P TBAF Z1 P

O when3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona, X= S Ra4 X- Ra4 O Quando X=S O -

X

[00823] Método 17

[00824] Um exemplo para a preparação de compostos da divulgação é detalhado no Esquema 19. A sequência começa com ribo-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 3'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'- hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo contendo 3'-H-fosfonato modificado para dar um triéster de fosfito, que pode então ser oxidado por DDTT ou terc- butil peróxido. Após remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 2-cloro-5, 5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano 2-óxido. O produto ciclizado pode reagir imediatamente com 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona ou iodo aquoso. O tratamento com t-butilamina e metilamina mais ânion fluoreto, caso a proteção silil possa fornecer os dinucleotídeos cíclicos desejados.

[00825] Esquema 19. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

DDT, Quando X=S Quando X=O Se necessário Quando X=O 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona, Quando X=S

[00826] Método 18

[00827] Um exemplo para a preparação dos compostos da divulgação é detalhado no Esquema 20. A sequência começa com ribo-nucleosídeo modificado com uma nucleobase cujo grupo amino é adequadamente protegido com um grupo alquil ou fenil carbonil, uma funcionalidade fosforamidita na posição 2'-O e éter DMTr na posição 5'-O. O 3-fosforamidito do ribo-nucleosídeo totalmente protegido pode ser feito reagir com 5'- hidroxil do segundo ribo-nucleosídeo ou tio-nucleosídeo contendo 2'-H-fosfonato modificado para dar um triéster de fosfito, que pode ser oxidado por DDTT ou terc-butil peróxido. Após remoção do DMTr sob condição acídica, a ciclização pode ser alcançada na presença de 2-cloro-5, 5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinano 2-óxido. O produto ciclizado pode reagir imediatamente com 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona ou iodo aquoso. O tratamento com t-butilamina e metilamina mais ânion fluoreto, caso a proteção silil possa fornecer os dinucleotídeos cíclicos desejados.

[00828] Esquema 20. Síntese de dinucleotídeos cíclicos

DDT, Quando X=S Quando X=O Quando X=O Se necessário 3H-benzo[c][1,2]ditiol-3-ona, Quando X=S

[00829] EXEMPLOS

[00830] Abreviações: DCA = ácido dicloroacético. DDTT = 3-((N,N- dimetilaminometilideno)amino)-3H-1,2,4-ditiazole-5-tiona. DCM = CH2Cl2 = diclorometano. OCE = OCH2CH2CN. MeCN = acetonitrila. MeOH = metanol. NH4OAc = acetato de amônio. TBS = terc-butildimetilsilil. TMSCl = cloreto de trimetilsilil. THF - tetra- hidrofurano DMTr = 4,4'-dimetoxitritil. BSA = N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. DDTT = 3- ((N,N-dimetil-aminometilideno)amino)-3H-1,2,4-ditiazole-5-tiona. DMTrCl = cloreto de 4,4'-dimetoxitritil.

[00831] Preparações de intermediário

[00832] Exemplo i: Preparação de (2R, 3R, 4R, 5R)-5-(6-Benzamido-9H- purin-9-il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il-(2- cianoetil) di-isopropilfosforamidito (1a) 1a

[00833] Etapa 1: Síntese de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida.

[00834] N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra- hidrofuran-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida (5,0 g, 13,4 mmol, 1,0 eq) foi co-evaporado com piridina (30 mL). Foi adicionado DMTrCl (6,81 g, 20,1 mmol, 1,5 eq) a uma solução de N- (9-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (5,0 g, 13,4 mmol, 1,0 eq) em piridina (35 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. Duas reações paralelas foram realizadas. As misturas combinadas foram então diluídas com DCM (15 mL), a camada orgânica foi lavada com solução sat.NaHCO3 (20 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etil = 10:1 a 1:2) para dar o composto N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (16,0 g, 22,5 mmol, 83,9% de rendimento, 95% de pureza) como um sólido amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 676,2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,27 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,06 (br d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,33 (br d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 7H), 6,82 (dd, J = 6,1, 8,6 Hz, 4H), 6,45 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 5,82 - 5,72 (m, 2H), 4,97 - 4,75 (m, 1H), 4,15 (br d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 6H), 3,35 - 3,22 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -201,14 (s, 1F).

[00835] Etapa 2: (2R,3R,4R,5R)-5-(6-Benzamido-9H-purin-9-il)-2-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il-(2-cianoetil) di- isopropilfosforamidito (1a)

1a

[00836] 3-((Bis(di-isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila (6,42 g, 21,3 mmol, 6,77 mL, 1,8 eq) foi adicionado a uma solução de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (8,0 g, 11,8 mmol, 1,0 eq) em DCM (42 mL) a 0°C seguido por DCI (2,24 g, 18,9 mmol, 1,6 eq). A mistura foi aquecida a 25°C e agitada durante 3 horas. Duas reações paralelas foram realizadas. As misturas combinadas foram então diluídas com DCM (150 mL), a camada orgânica foi lavada com sat.NaHCO3 (200 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto 1a (18,0 g, 18,5 mmol, rendimento de 78,1%, pureza de 90%) como um sólido branco. LCMS (ES, m/z) 876,3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,30 (br s, 1H), 8,70 (dd, J = 2,9, 10,1 Hz, 2H), 8,07 (br d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,32 (br dd, J = 2,6, 7,3 Hz, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 7H), 6,85 - 6,74 (m, 4H), 6,59 - 6,44 (m, 1H), 6,02 - 5,81 (m, 1H), 5,43 - 5,13 (m, 1H), 4,25 (br s, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 1H), 3,72 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 3,65 - 3,54 (m, 3H), 3,49 - 3,37 (m, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 1H), 3,23 (dt, J = 4,9, 11,0 Hz, 1H), 2,82 - 2,62 (m, 2H), 1,20 - 1,11 (m, 12H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -199,12 (br dd, J = 8,9, 77,0 Hz, 1F) 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ = 149,58 (br dd, J = 7,8, 13,7 Hz, 1P).

[00837] Exemplo ii: Preparação de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(Bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (1b)

1b

[00838] Etapa 1: Síntese de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((terc- Butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluoro-4- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida

[00839] Foi adicionado TBSCl (3,03 g, 20,1 mmol, 2,46 mL, 1.5 eq) a uma solução de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)- 9H-purin-6-il)benzamidem (5,0 g, 13,4 mmol, 1,0 eq) em piridina (35 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 5 horas. Duas reações paralelas foram realizadas. As misturas combinadas foram então diluídas com DCM (45 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução sat. sat.NaHCO3 (40 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(9- ((2R,3R,4R,5R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2- il)-9H-purin-6-il)benzamida (16,0 g, bruto) como um sólido amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 488,2 (M+H)+.

[00840] Etapa 2: Síntese de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil-3-fluorotetra-hidrofuran-2- il)-9H-purin-6-il)benzamida

[00841] DMTrCl (6,78 g, 20,0 mmol, 1,5 eq) foi adicionado a uma solução de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluoro-4- hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida (6,5 g, 13,3 mmol, 1,0 eq) em DCM (42 mL) a 25°C, seguido por DBU (4,06 g, 26,66 mmol, 4,02 mL, 2,0 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 4 horas. Duas reações paralelas foram realizadas. As misturas combinadas foram então diluídas com DCM (45 mL), a camada orgânica foi lavada com solução sat.NaHCO3 (40 mL) e salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(9-((2R,3R,4R, 5R)-4-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetra-hidrofurano- 2-il)-9H-purin-6-il)benzamida (30,0 g, bruto) como um sólido amarelo. LCMS (ES, m/z) 790,3 (M+H)+.

[00842] Etapa 3: Síntese de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (1b) 1b

[00843] Foi adicionado TBAF (1 M, 26,6 mL, 2 eq) a uma solução de N-(9- ((2R,3R,4R,5R)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil) - 3-fluorotetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida (10,5 g, 13,3 mmol, 1,0 eq) em THF (70 mL) a 25°C . A mistura foi agitada a 25°C durante 12 horas. Duas reações paralelas foram realizadas. As misturas combinadas foram então diluídas com DCM (15 mL), a camada orgânica foi lavada com água (40 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-(9- ((2R,3R,4R,5R)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluoro-5-(hidroximetil)tetra- hidrofurano-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida (1b) (17,0 g, 22,6 mmol, 85,1% de rendimento, 90% de pureza) como um sólido amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 676,20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,25 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 4H), 7,41 - 7,31 (m, 6H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 7,2, 8,9 Hz, 4H), 6,39 (dd, J = 2,6, 15,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,53 (m, 2H), 3,83 (br s, 1H), 3,72 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 3,51 (br d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,32 (br dd, J = 3,8, 12,4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = -200,74 (s, 1F).

[00844] Exemplo iii: Preparação de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-4-(Bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-6-oxo-6,9-di- hidro-1H-purin-2-il)isobutiramida (2a) 2a

[00845] O intermediário 2a foi sintetizado de acordo com o Exemplo ii, como

O NH O N N N HO N H

O descrito para a síntese do intermediário 1b a partir de OH F .

[00846] 2a: LC-MS (ES, m/z): 658,30 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,14 (s, 1 H), 11,71 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,50-7,43 (m, 2 H), 7,38-7,18 (m, 7 H), 6,94-6,79 (m, 4 H), 6,09 (dd, J = 13,2, 3,7 Hz, 1 H), 5,13 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,41-4,21 (m, 2 H), 3,70-3,71 (m, 7 H), 3,54 (dd, J = 11,6, 5,1 Hz, 1 H), 3,42-3,35 (m, 1 H), 2,79 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,13 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 6 H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -202,87.

[00847] Exemplo iv: Preparação de ((((2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4)fluoro-5-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin- 9-il)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)fosfenil)dipropil-níquel (3a) 3a

[00848] O intermediário 3a foi sintetizado de acordo com o Exemplo i, como

O NH O N N N HO N H

O descrito para a síntese do intermediário 1a a partir de OH F .

[00849] 3a: 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ 12,09 (br s, 1H), 11,65 (br s, 1H), 8,01-8,15 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,09-7,27 (m, 7H), 6,68-6,88 (m, 4H ), 6,11-6,26 (m, 1H), 5,44-5,68 (m, 1H), 4,51-4,77 (m, 1H), 4,19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3,63-3,74 (m, 6H), 3,42-3,58 (m, 3H), 3,31-3,39 (m, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H), 2,68-2,81 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,02-1,11 (m, 16H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H). 31P NMR (162 MHz DMSO-d6) δ 150,31 (s, 1P), 149,61 (s, 1P).

[00850] Exemplo v: Preparação de ((((2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4)fluoro-5-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin- 9-il)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)fosfenil)dipropil-níquel (8a)

8a

[00851] O composto 8a foi sintetizado de acordo com o Exemplo i a partir de N-(9-((2R,3R,4R,5R)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluoro-3-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida, que foi preparada de acordo com os métodos descritos em WO2017075477A1.

[00852] Exemplo vi: Preparação de ((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H- purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2- cianoetoxi)fosfenil)dipropil-níquel (10a)

[00853] Etapa 1: Síntese de N-(9-((2R,3S,4R,5R)-5-(((terc- Butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluoro-4- hidroxitetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (10-2) 10-1 10-2

[00854] Em um frasco de fundo redondo de 1000-mL, N-[9-[(2R,3S,4R,5R)- 4-fluoro-3-hidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-9H-purina-6-il]benzamida (35 g, 93,747 mmol, 1 equiv, preparado de acordo com WO2017075477A1) e TBDMS-Cl (16,96 g, 112,497 mmol, 1,2 equiv) em piridina (300 mL) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/metanol (15:1) para dar 30 g de N-(9- ((2R,3S,4R,5R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2- il)-9H-purin-6-il)benzamida (10-2) como um sólido amarelo (66,70%).

[00855] Etapa 2: Síntese de N-(9-((2R,3S,4S,5R)-3-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil-4-fluorotetra-hidrofuran-2- il)-9H-purin-6-il)benzamida (10-3) Piridina 10-2 10-3

[00856] Em um frasco de fundo redondo de 1000 mL, N-[9-[(2R,3S,4R,5R)- 5-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-4-fluoro-3-hidroxioxolan-2-il]-9H-purin-6- il]benzamida (30 g, 61,525 mmol, 1 equiv), DMTr-Cl (41,59 g, 123,050 mmol, 2 equiv) e DMAP (15,03 g, 123,050 mmol, 2 equiv) em piridina (500 mL) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois extinta com 500 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2 x 1000 mL de diclorometano, a camada orgânica foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil/éter de petróleo (1: 1) para dar 22 g de N-(9- ((2R,3S,4S,5R)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4- fluorotetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida (10-3) como um sólido amarelo (45,80%).

[00857] Etapa 3: Síntese de N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3-[bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi]-4-fluoro-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-9H-purin-6-il]benzamida (10a) 10-3 10a

[00858] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, N-[9-[(2R,3S,4S,5R)-3- [bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi]-5-[[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]-4-fluorooxolan-2-il]- 9H-purin-6-il]benzamida (22 g, 27,849 mmol, 1 equiv) e Et3N-3HF (8,98 g, 55,698 mmol,

2,00 equiv) em THF (200 mL) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano/acetato de etil (2: 1) para dar 14,7380 g de N-[9- [(2R,3S,4S,5R)-3-[bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi]-4-fluoro-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]- 9H-purin-6-il]benzamida como um sólido branco (10a, 78,32%). LCMS: (ES, m/z): 676,35 [M+H]+; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11,25 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,46- 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,14 (m, 7H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 52,3 Hz, 1H), 4,33 (dt, J = 19 30,5, 6,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 8H); F NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ -199,21 (1F).

[00859] Exemplo vii: Preparação de N-(9-((2R,3S,4R,5R)-3-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-il)-9H-purin-6- il)benzamida (12a)

[00860] O Composto 12a foi preparado de acordo com o Exemplo vi do , que foi preparado de acordo com os procedimentos relatados em WO2017075477A1.

[00861] Exemplo viii: Preparação de ((((2R,3S,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H- purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2- cianoetoxi)fosfenil)dipropil-níquel (14a)

[00862] O composto 14a foi sintetizado de acordo com o Exemplo i a partir de N-(9-((2R,3S,4S,5R)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluoro-3-hidroxitetra- hidrofuran-2-il)-9H-purin-6-il)benzamida, que foi preparada de acordo com os métodos descritos em WO2017075477A1.

[00863] Síntese dos compostos da presente divulgação

[00864] Exemplo 1: Síntese de4 estereoisômeros de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-3,10-difluoro-12- mercapto-5,12-dioxido-octa-hidro-2H,7H-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri-hidroborato (Compostos A1-A4)

N H2N

N N F N O O O P SH O

O O O - P H3B O F N N

N N NH2

[00865] Etapa 1: Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il-(((2R,3R,4R,5R)- 5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluorotetra- hidrofuran-2-il)metil)(2-cianoetil)fosfito (1c)

1a 1c

[00866] O composto 1a (5,0 g, 7,40 mmol, 1,0 eq) e o composto 1b (7,13 g, 8,14 mmol, 1,1 eq) foram co-evaporados com CH3CN (60 mL x 2). Peneira molecular 3Å (5 g, 37,0 mmol, 5 eq) foi adicionada a uma solução do composto 1a e composto 1b in CH3CN (100 mL) a 25°C seguido por TFA-piridina (2,14 g, 11,1 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5h. Filtrada e diluída com DCM (100 mL), a camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (100 mLx2) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 1c (12 g, bruto) como sólido amarelo claro. LCMS (ES, m/z) 725,8 [(M+H)/2]+.

[00867] Etapa 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3- il)oxi)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-3-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil) tri-hidroborato (1d)

1c 1d

[00868] BH3-Me2S (2 M, 4,55 mL, 3,3 eq) foi adicionado a uma solução de composto 1c (4,0 g, 2,76 mmol, 1,0 eq) em DCM (28 mL) a 0°C e agitado durante 0,5 h. Três reações paralelas foram realizadas. As misturas combinadas foram então extintas com MeOH (18 mL) e diluídas com DCM (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução sat.NaHCO3 (300 mL) e salmoura (300 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 1d (12,0 g, bruto) como um sólido amarelo.

[00869] Etapa 3: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido- 9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(2-cianoetoxi)-l5-fosfanil)tri- hidroborato (1e) 1d 1e

[00870] A solução do composto 1d (4,0 g, 2,73 mmol, 1 eq) em 80% de AcOH/CH3CN(3/1) (80 mL) foi agitada a 25°C por 12 horas. A mistura foi diluída com acetato de etil (20 mL), a camada orgânica foi lavada com solução sat.NaHCO3 (100 mL x2 ) e salmoura (40 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Após recristalização e filtração, a torta resultante foi purificada por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1) para fornecer o composto 1f (0,5 g, 523 µmol, 19,1% de rendimento, 90% de pureza) como um sólido branco. LCMS (ES, m/z) 860,70 [M+H]+.

[00871] Etapa 4: Síntese de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-Bis(6- benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis (2-cianoetoxi)-3,10-difluoroocta-hidro-2H,7H-5λ4- difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5 -il)tri-hidroborato (1f) Tetrazol 1e 1f

[00872] A uma solução do composto 1e (0,51,00 g, 581 µmol1,16 mmol, 1,0 eq) e 2H-tetrazol (0,45 M, 7,76 mL, 600 eq) em ACN (7 mL) seguido por (7,00 mL) foi adicionado 4A de peneira molecular (1,00 g, 1,16 mmol, 1,00 eq), tetrazol (907 mg, 6,97 mmol, 6,00 eq) e 3-((bis(di-isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila (263 (525 mg, 872 µmol, 2771,74 mmol, 553 uL, 1.550 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 hora. Diluída com EtOAc (15 mL), 2 horas. TLC (DCM/MeOH = 20/1, produto: Rf = 0,43) a camada orgânica foi lavada com solução sat.NaHCO3 (20 mL x 2) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto 1f (40% de pureza) em ACN (7 mL) como uma solução amarela clara. A mistura de reação foi utilizada diretamente na próxima etapa. LCMS (ES, m/z) 959,6 (M+H)+.

[00873] Etapa 5: Síntese de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2,9-bis(6- benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis(2-cianoetoxi)-3,10-difluoro-12-sulfido-octa-hidro- 2H,7H-5λ4-difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfaciclododecin-5-il)tri- hidroborato (1g)

1f 1g

[00874] Adicionou-se DDTT (107 mg, 521 µmol, 1,0 eq) à solução do composto 1f (0,5 g, 521 µmol, 1 eq) em ACN (10 mL) a 25°C e agitou-se durante 0,5 horas. LCMS mostrou que o composto 1f foi completamente consumido e a MS desejada foi detectada. Diluída com EtOAc (30 mL), a camada orgânica foi lavada com solução de sat.NaHCO3 (40 mL x 2) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH = 200:1 a 30:1) para dar o composto 1g (0,14 g, bruto) como um sólido amarelo. LCMS (ES, m/z) 496,4 [1/2(M+H)]+.

[00875] Etapa 6: Síntese dos compostos A1, A2, A3, e A4 Composto 4 estereoisômeros A1, A2, A3 e A4

[00876] O composto 1g (0,14 g, 141,32 µmol, 1eq) foi dissolvido em uma solução de MeNH2 in em EtOH (2 mL, 30% em peso) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 horas e concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por HPLC para dar uma mistura de dois picos. RT = 1,693, 1,870 min. LCMS (ES, m/z) 677,0 (M+H)+.

[00877] Exemplo 2: Síntese de 4 estereoisômeros de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-amino-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)-2- (6- amino-9H-purin-9-il)-3,10-difluoro-12-mercapto-5,12-dioxido-octa-hidro-2H,7H- difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfato-ciclododecin-5-il)tri-hidroborato (Compostos B1-B4)

[00878] Etapa 1: Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il-(((2R,3R,4R,5R) - 3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluoro-5-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H- purin-9-il)tetra-hidrofuran-2-il)metil) (2-cianoetil)fosfito (2b) Peneiras moleculares 4A ativadas 1a 2b

[00879] A uma solução de composto 1a (7,62 g, 8,70 mmol, 1.10 eq) e composto 2a (5,20 g, 7,91 mmol, 1,00 eq) em ACN (50 mL), TFA-Py (1,0 M, 17,39 mL, 2,20 eq) foi adicionado e agitado a 25°C por 0,5 h. Diluir com DCM (150 mL), a mistura foi lavada com solução sat.NaHCO3 (150 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar 2b (11.33 g) sólido amarelo claro , que foi usado na próxima etapa sem mais purificação. LCMS (ES, m/z) 1432,5 (M+H)+.

[00880] Etapa 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-Benzamido-9H-purin-9- il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il)oxi)(((2R, 3R,4R,5R)-3-(bis(4-metoxifenil(fenil)metoxi)-4-fluoro-5-(2-isobutiramido- 6-oxo-1,6-di- hidro-9H-purin-9-il)tetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil)tri-hidroborato (2c) 2b 2c

[00881] A uma solução do composto 2b (11,33 g, 7,91 mmol, 1.00 eq) em DCM (15 mL) a 0°C. BH3-Me2S (10 M, 2,61 mL, 3,30 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h. A mistura extinta por MeOH (10 mL), diluída com DCM (200 mL, 100 mL), lavada com solução de sat. NaHCO3 (100 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar composto 2c (11,4 g, bruto) como um sólido amarelo , que foi usado na próxima etapa sem purificação.

[00882] Etapa 3: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)((((2R,3R,4R,5R)-4- fluoro-3-hidroxi-5-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)tetra-hidrofuran-2- il)metoxi)-λ4-fosfanil)tri-hidroborato (2d)

2c 2d

[00883] O composto 2c (11,4 g, 7,91 mmol, 1.00 eq) foi adicionado a 80% de AcOH/ACN (7,81 mmol, 250 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 12h, diluída com etil acetato (200 mL),a camada orgânica foi lavada com solução de sat.NaHCO3 (200 mL x 2), e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um resíduo, que foi purificado por prep-HPLC para dar o composto 2d (2,50 g, 37,5% de rendimento) como sólido branco . LCMS (ES, m/z) 842,3 (M+H)+. 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12,12 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,64-8,81 (m, 2H), 8,12 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 2,4, 16,8 Hz, 1H), 6,11-6,25 (m, 1H), 5,80-6,04 (m, 2H), 5,25-5,49 (m, 3H), 4,12-4,66 (m, 7H), 3,53-3,77 (m, 2H), 3,17 (s, 4H ), 2,93 (m, 2H), 2,68-2,83 (m, 1H), 1,00-1,19 (m, 6H), 0,48 (br s, 3H). 31P NMR: (162 MHz, DMSO-d6) 115,33 (s, 1P).

[00884] Etapa 4: Síntese de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6- Benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis(2-cianoetoxi)-3,10-9-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di- hidro-9H-purin-9-il)octa-hidro-2H,7H-5λ4-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri-hidroborato (2e)

Tetrazol 2d 2e

[00885] Auma solução de composto 2d (1,00 g, 1,19 mmol, 1,00 eq) em ACN (10 mL) foram adicionados 5-etilsulfanil-2H-tetrazol (0,92 g, 7,13 mmol, 6,00 eq), peneira molecular 3A (1,00 g, 1,19 mmol, 1,00 eq) e 3-((bis(di- isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila (0,53 g, 1,78 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas. TLC (DCM:MeOH =10:1, produto: Rf = 0,51) indicou que o composto 2e foi consumido completamente. A solução amarela clara foi usada diretamente na próxima etapa

[00886] Etapa 5: ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6-Benzamido-9H- purin-9-il)-5,12-bis(2-cianoetoxi)-3,10-9-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9- il)-12-sulfeto-octa-hidro-2H,7H-5λ4-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri-hidroborato (2f)

H H N H N H N O N O O N O N N F

N N OCH2CH2CN N F P OCH2CH2CN O O DDTT, ACN

O O O P S rt O

O O O P O O

P O BH3 O F N N BH3 O F N N

N N

CN N N NHBz CN NHBz

2e 2f

[00887] A uma solução do composto 2e (1,12 g, 1,19 mmol, 1,00 eq) em ACN (10 mL) foi adicionado DDTT (244 mg, 1,19 mmol, 1,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com solução sat.NaHCO3 (50 mL x 2) e extraída com etil acetato (50 mL, 25 mL), a camada orgânica foi então lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 200/1 a 30/1) para dar o composto 2f (0,40 g, bruto) como um sólido amarelo claro . LCMS (ES, m/z) 973,3 (M+H)+

[00888] Etapa 6: Síntese dos compostos B1, B2, B3, e B4 Composto 4 estereoisômeros B1, B2, B3 e B4

[00889] A solução do composto 2f (0,40 g, 411 umol, 1,00 eq) em MeNH2 (18 mL, 30% em EtOH) foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com ACN (5 mL x 2) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%- 18%,12min) para dar o compostos B1 (5,0 mg), B2 (8,0 mg), B3 (0,8 mg) e B4 (12,0 mg) as espuma branca. B1: LCMS (ES, m/z) 691.1 (M-H)-; B2: LCMS (ES, m/z) 691,0 (M-H)-; B3: LCMS (ES, m/z) 691,0 (M-H)-; B4: LCMS (ES, m/z) 691,0 (M-H)-, 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7,87-8,34 (m, 3H), 5,96-6,37 (m, 2H), 5,02-5,78 (m, 4H), 4,33-4,63 (m, 4H), 3,99 (br s, 2H), 0,39 (br s, 3H).

[00890] Exemplo 3: Síntese de 4 estereoisômeros de ((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-amino-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)-9- (6- amino-9H-purin-9-il)-3,10-difluoro-12-mercapto-5,12-dioxido-octa-hidro-2H,7H- difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfato-ciclododecin-5-il)tri-hidroborato (Compostos C1-C4)

[00891] Etapa 1: Síntese de ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-Benzamido-9H-purin-9-il)- 3- (bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluorotetra-hidrofurano-2-il)metil((2R,3R,4R,5R)-2- ((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluoro-5-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro- 9H-purin-9-il)tetra-hidrofuran-3-il) (2-cianoetil) fosfito (3b) 3a 3b

[00892] A uma solução do composto 3a (6,70 g, 7,81 mmol, 1,00 eq) e composto 1b (5,28 g, 7,81 mmol, 1,00 eq) em ACN (50 mL) foi adicionado TFA-Py (1.0 M, 15,6 mL, 2,00 eq) a 25°C e agitado por 2 h. A mistura foi diluída com DCM (100 mL), a camada orgânica foi lavada com solução sat.NaHCO3 (100 mL) e salmoura (80 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um resíduo (11,19 g, bruto) como uma espuma amarela clara, que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ES, m/z) 1430,4 (M-1)-.

[00893] Etapa 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il) -3-(bis (4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2- il)metoxi)(((2R,3R,4R,5R)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluoro-5-(2- isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)-λ4- fosfanil)tri-hidroborato (3c)

3b 3c

[00894] A uma solução do composto 3b (11,19 g, 7,81 mmol, 1,00 eq) em DCM (100 mL) a 0°C, foi adicionado BH3-Me2S (10 M, 2,58 mL, 3,30 eq) e agitado a 0°C por 0,5 h. A mistura foi extinta com MeOH (10 mL) e diluída com DCM (300 mL), a camada orgânica foi lavada com solução sat. NaHCO3 (150 mL) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um composto 3c (11,3 g, bruto) como um sólidoamarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00895] Etapa 3: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(2-cianoetoxi)((((2R,3R,4R,5R)-4- fluoro-2-(hidroximetil)-5-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)tetra- hidrofuran-3-il)oxi)-λ5-fosfanil)tri-hidroborato (3d) 3c 3d

[00896] A uma solução do composto 3c (11,3 g, 7,81 mmol, 1,00 eq) foi adicionado 80% de AcOH/ACN (7,81 mmol, 80 mL) a 25°C e agitado por 12 h. A mistura foi diluída com acetato de etil (150 mL), a camada orgânica foi lavada com solução de sat.NaHCO3 (100 mL x 2) e salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM: MeOH = 100:1 a 20:1) para fornecer o composto 3d (3,20 g, 38,4% de rendimento) como uma espuma amarela clara. LCMS (ES, m/z) 842,3 (M+H)+; 31P NMR (162 MHz, DMSO- d6) 138,61 (br s, 1P), 115,18 (br s, 1P).

[00897] Etapa 4: Síntese de ((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6- Benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis(2-cianoetoxi)-3,10-2-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di- hidro-9H-purin-9-il)octa-hidro-2H,7H-5λ4-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri-hidroborato (3e) Tetrazol 3d 3e

[00898] Auma solução de composto 3d (1,00 g, 1,19 mmol, 1,00 eq) em ACN (10 mL) foram adicionados 5-etilsulfanil-2H-tetrazole (0,92 g, 7,13 mmol, 6,00 eq), peneira molecular 3A (1,00 g, 1,19 mmol, 1,00 eq) e 3-((bis(di- isopropilamino)fosfanil)oxi)propanonitrila (0,53 g, 1,78 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 horas e usada diretamente na próxima etapa.

[00899] Etapa 5: Síntese de ((2R,3R,3aR,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-9-(6- Benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis(2-cianoetoxi)-3,10-2-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di- hidro-9H-purin-9-il)-λ2-sulfeto-octa-hidro-2H,7H-5λ4-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5 -il)tri-hidroborato (3f)

3e 3f

[00900] A uma solução do composto 3e (1,12 g, 1,19 mmol, 1,00 eq) em ACN (10 mL) foi adicionado DDTT (0,37 g, 1,79 mmol, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 hora e diluída com acetato de etil, a camada orgânica foi lavada com solução de sat.NaHCO3 (50 mL x 2) e salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM: MeOH = 100:1 para 20:1) para dar o composto 3f (0,43 g, 29,7% de rendimento) como um sólido amarelo . LCMS (ES, m/z) 973,3 (M+H)+.

[00901] Etapa 6: Síntese dos compostos C1, C2, C3, e C4 Composto 4 estereoisômeros C1, C2, C3 e C4

[00902] A mistura do composto 3f (0,35 g, 359 umol,1.00 eq) e MeNH2 (3,60 mmol, 8 mL, 30% em EtOH, 10.0 eq) foi agitada a 25°C durante 3 horas. Foi adicionado ACN (10 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xamida 150*30mm 5um; fase móvel: [TEAB(10mM)-ACN]; B%: 3%- 30%, 10min) para fornecer compostos C1 (5,0 mg), C2 (18.,0 mg), C3 (9 mg) e C4 (15 mg).

[00903] C1: LCMS (ES, m/z) 691,2 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,38 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,36 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,43-5,86 (m, 1H), 4,84-5,23 (m, 2H), 4,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,16- 4,39 (m, 3H), 3,90-4,08 (m, 2H), -0,24-0,65 (m, 3H).

[00904] C2: LCMS (ES, m/z) 691,0 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,06- 8,21 (m, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 1H), 6,03-6,14 (m, 1H), 5,88 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 5,18-5,47 (m, 2H), 4,65-4,94 (m, 2H), 4,05-4,34 (m, 4H), 3,70-3,91 (m, 2H), 0,47-0,54 (m, 3H).

[00905] C3: LCMS (ES, m/z) 691,1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 6,28-6,41 (m, 1H), 6,18 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,82-6,05 (m, 1H), 5,31-5,51 (m, 1H), 5,04-5,25 (m, 2H), 4,36-4,59 (m, 4H), 3,96-4,12 (m, 2H) , 0,37 (br s, 3H).

[00906] C4: LCMS (ES, m/z) 690,9 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,88 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,86- 5,44 (m, 4H), 4,03-4,31 (m, 4H), 3,57-3,81 (m, 2H), -0,49-0,52 (m, 3H).

[00907] Exemplo 4: Síntese de 4 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos D1-D4)

[00908] Etapa 1: Síntese de 4 estereoisômeros, Compostos 4b1, 4b2, 4b3, e 4b4

4 estereoisômeros 4b1, 4b2, 4b3 e 4b4

[00909] O intermediário 4a foi sintetizado como descrito em WO2014189805A1. BSA (797,2 mg, 3,9 mmol, 968,7 uL, 3 eq) foi adicionado a uma solução de 4a (1,50 g, 1,3 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) a 15°C e agitada por 0,5 h. A mistura foi resfriada a 0°C e BH3-Me2S (992 mg, 13,1 mmol, 10 eq) foi adicionado. A solução foi então aquecida a 25°C e agitada durante 0,5 h. LCMS indicou que o composto 4a foi completamente consumido. A mistura foi extinta com água (20 mL), extraída com DCM (10 mL, 5 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOH (10 mL) a 15°C em tubo vedado. NH3.H2O (9,1 g, 64,9 mmol, 10,0 mL, 25% de pureza, 50,2 eq) foi adicionado a 15°C e depois aquecido a 50°C. A mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: Agela Durashell C18 150×25 5u) eluído com 40%-60% ACN em NH4HCO3(10mM) aq para dar compostos 4b1(60,0 mg, 49,3 µmol, 3,82% de rendimento, 89,0% de pureza), 4b2 (40,0 mg, 32,9 µmol, 2,55% de rendimento, 89,0% de pureza), 4b3 (68,0 mg, 55,9 µmol, 4,33% de rendimento, 89,0% de pureza) e 4b4 (50,0 mg, 41,1 µmol, 3,18% de rendimento, 89,0% de pureza).

[00910] 4b1: LCMS (ES, m/z) 539,2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2,237 min

[00911] 4b2: LCMS (ES, m/z) 539,2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2,420 min

[00912] 4b3: LCMS (ES, m/z) 539,2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2,537 min

[00913] 4b4: LCMS (ES, m/z) 539,2 [(M-H)/2]- RT (LCMS) = 2,896 min

[00914] Etapa 2a: Síntese de D1 e D1'

2 estereoisômeros D1 e D1’

[00915] NH4F (41,1 mg, 1,11 mmol, 20,0 eq) foi adicionado a uma solução de composto 4b1 (60,0 mg, 55,50 µmol, 1 eq) em MeOH (1,5 mL) a 15°C. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 20 horas. LC-MS mostrou que o composto 4b1 foi completamente consumido. Os componentes voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: Agela Durashell C18 150×25 5u) eluído com 20% - 50% de ACN em aq NH4HCO3(10mM) para dar os compostos D1 (5,0 mg) e o composto D1' (7,5 mg).

[00916] D1: LCMS (ES, m/z) 851,1 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,83 (s, 1H), 8,23 - 8,36 (m, 3H), 7,21 - 7,44 (m, 10H), 6,33 - 6,41 (m, 1H), 6,09 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,27 - 5,54 (m, 2H), 5,02 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,76- 4,83 (m, 3H), 4,56- 4,69 (m, 3H), 4,29 - 4,46 (m, 4H), 4,19 (br s, 1H), 3,71 - 4,07 (m, 3H). 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 114,97 - 123,38 (m, 1P), 61,41 (br s, 1P).

[00917] D1': LCMS (ES, m/z) 851,1 (M-H)-. 1H NMR: (400 MHz, MeOD) δ8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 6,95-7,20 (m, 10H), 6,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,82 - 5,94 (m, 1H), 5,17 (td, J = 5,6, 10,7 Hz, 1H), 5,06 (ddd, J = 3,8, 6,7, 10,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,93 (m, 1H), 4,57 - 4,57 (m, 1H), 4,42 - 4,60 (m, 5H), 4,26- 4,39 (m, 2H), 3,87 - 3,99 ( m, 2H), 3,69 - 3,79 (m, 1H), 3,58 - 3,66 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 3,31 - 3,42 (m, 1H). 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 96,80 - 101,85 (m, 1P), 58,02 (br s, 1P).

[00918] Etapa 2b: Síntese de D2 e D2' 2 estereoisômeros D2 e D2’

[00919] NH4F (27,4 mg, 740 µmol, 20,0 eq) foi adicionado a uma solução de composto 4b2 (40,0 mg, 37,0 µmol, 1 eq) em MeOH (1,5 mL) a 15°C. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 20 h. LCMS mostrou que o composto 4b2 foi completamente consumido. Os componentes voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: Agela Durashell C18 150×25 5u) eluído com 20% -50% de ACN em aq NH4HCO3(10mM) para dar os compostos D2 (6,2 mg) e D2' (3,9 mg).

[00920] D2: LCMS (ES, m/z) 851,1 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,76 (s, 1H), 8,23 - 8,30 (m, 3H), 7,22 - 7,42 (m, 10H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,38 - 5,44 (m, 1H), 5,21 - 5,29 (m, 1H), 4,96 (br t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,79 - 4,83 (m, 3H), 4,32 - 4,58 (m, 5H), 4,05 - 4,26 (m, 3H), 3,74 - 3,98 (m, 3H). 31P (162 MHz, MeOD) δ 96,66 (s, 1P), 53,79 (br s, 1P)

[00921] D2': LCMS (ES, m/z) 851,0 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,30 - 8,39 (m, 1H), 8,21 - 8,30 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,18 - 7,44 (m, 10H), 6,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,41 - 5,52 (m, 1H), 5,17 - 5,28 (m, 1H), 4,96- 5,08 (m, 1H), 4,79 - 4,85 (m, 5H), 4,72 (br s, 2H), 4,61 (dd, J = 2,2, 4,8 Hz, 1H), 4,47 (br d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,17 (br d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,80 - 3,97 (m, 3H), 3,72 (br dd, J = 2,9, 12,7 Hz, 1H) 31 P NMR (162 MHz, MeOD) δ 122,74 (s, 1P), 58,37 (br s, 1P).

[00922] Etapa 2c: Síntese de D3 e D3' 2 estereoisômeros D3 e D3’

[00923] NH4F (34,2 mg, 925 µmol, 20,0 eq) foi adicionado a uma solução de composto 4b3 (50,0 mg, 46,2 µmol, 1 eq) em MeOH (1,5 mL) a 15°C. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 20 horas. LCMS mostrou que o composto 4b3 foi completamente consumido. Os componentes voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: Agela Durashell C18 150×25 5u) eluído com 18% - 38% de ACN em aq NH4HCO3 (10mM) para dar os compostos D3 (7,0 mg) e D3' (11 mg).

[00924] D3: LCMS (ES, m/z) 851,1 (M-H)-. 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 105,88 (br d, J = 180,0 Hz, 1P), 62,00 (br s, 1P).

[00925] D3': LCMS (ES, m/z) 851,1 (M-H)-. δ 8,23 - 8,38 (m, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 10H), 6,11 - 6,21 (m, 2H), 5,27 - 5,42 (m, 2H), 5,18 (br s, 1H) , 4,66- 4,79 (m, 3H), 4,55 - 4,60 (m, 1H), 4,31 (br s, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 2H), 3,71 - 3,89 (m, 3H). 31 P NMR(162 MHz, MeOD) δ 116,56 (s, 1P), 57,42 (br s, 1P).

[00926] Etapa 2d: Síntese de D4 e D4'

2 estereoisômeros D4 e D4’

[00927] NH4F (20,5 mg, 555,0 µmol, 20,0 eq) foi adicionado a uma solução de composto 4b4 (30,0 mg, 27,7 µmol, 1 eq) em MeOH (1,5 mL) a 15°C. A mistura foi aquecida a 60°C e agitada durante 20 h. LCMS mostrou que o composto 4b4 foi completamente consumido. Os componentes voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: Agela Durashell C18 150×25 5u) eluído com 20% - 50% de ACN em aq NH4HCO3(10mM) para dar os compostos D4 (3,8 mg) e D4' (5,0 mg).

[00928] D4: LCMS (ES, m/z) 851.0 (M-H)-. 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 99,29 (s, 1P), 52,54- 59,84 (m, 1P).

[00929] D4': LCMS (ES, m/z) 851,0 (M-H)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8,33 - 8,37 (m, 1H), 8,22 - 8,29 (m, 2H), 8,05 - 8,13 (m, 1H), 7,18 - 7,45 (m, 10H), 6,10 - 6,21 (m, 2H), 5,39 - 5,49 (m , 1H), 5,23 - 5,32 (m, 1H), 5,08 - 5,28 (m, 1H), 4,79 - 4,85 (m, 5H), 4,72 (br s, 2H), 4,60 (dd, J = 2,3, 4,9 Hz, 1H), 4,25 (br d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,13 - 4,20 (m, 1H), 3,66- 3,97 (m, 4H). 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 117,95 (s, 1P), 58,24 (br s, 1P).

[00930] Exemplo 5: Síntese de 2 estereoisômeros de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-bis(6-amino-9H-purin-9-il)-3,10-difluoro-12- hidroxi-5,12-dioxido-octa-hidro-2H,7H-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri-hidroborato (Compostos E1 e E2)

N H2N

N F BH3

N O N P O O O O O O P N N HO O F

N NH2

N

[00931] Etapa 1:Síntese de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-bis(6- benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis (2-cianoetoxi)-3,10-difluoro-12-oxido-octa-hidro-

2H,7H-5l4-difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri- hidroborato (5a)

N BzHN CN

N CN N BzHN

F N

N N O BH3 F O N BH3 P+ t-BuOOH N P+

O O O O O O O O O ACN, 0oC, 0.5 h O O

P O P N O N O N O F N F

N N CN NHBz

CN N NHBz

N Example 1, 1f 5a

[00932] A uma solução do composto 1f (1,12 g, 1,17 mmol, 1,00 eq) em ACN (7,00 mL) foi adicionado t-BuOOH (5,50 M, 254 uL, 1,20 eq). A mistura foi agitada a 15°C durante 0,5 hora e depois extinta com solução de sat. NaHCO3 (20 mL x 2). Foi adicionado acetato de etil (15 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 200/1 a 30/1) para dar o composto 5a (0,21 g, 215 umol, 18,4% de rendimento) como um sólido branco.

[00933] Etapa 2: Síntese dos compostos E1 e E2

CN N N H2N BzHN N N 2 F BH3 F O N O estereoisômer N BH3 MeNH2 N

N P

P O os O O O 2 stereoisomers

O O o O O E1 e E2

O

O O 25 C, 3 h O P E1 and E2

P N O N N N HO O F O F

N N NH2 CN NHBz N 5a N

[00934] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, o composto 5a (0,21 g, 215 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em uma solução de MeNH2 em EtOH (2 mL, 30% por peso) (2 mL) e agitada a 25°C por 3 horas. ACN (5 mL x 2) foi adicionado e concentrado para remover EtOH. Após recristalização com ACN a 25°C, o resíduo foi purificado por coluna de preparação para HPLC (Xtimate C18 150 x 25 mm x5µm; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1% - 20%, 10,5 min.) para dar E1 (0,023 g, 34,8 umol, 95,0% de pureza) e E2 (0,027 g, 40,9 umol, 96,0% de pureza) como um sólido branco.

[00935] Composto E1: LCMS (ES, m/z) 659,1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,19 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,30-6,46 (m, 2H), 5,24-5,55 (m, 2H), 4,36-4,50 (m, 6H), 4,06 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 0,01-0,12 (m, 3H).

[00936] Composto E2: LCMS (ES, m/z) 659,1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,17 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,29 (dd, J = 4,40, 4,00 Hz, 2H), 5,43-5,56 (m, 2H), 4,44-4,54 (m, 4H), 4,046-4,07 (m, 2H), 0,28-0,38 (m, 3H).

[00937] Exemplo 6: Síntese de 2 estereoisômeros de ((2R,3R,3aR,5R,7aS,9R,10R,10aR,14aR)-2-(2-amino-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)-9- (6-amino-9H-purin-9-il)-3,10-difluoro-12-hidroxi-5,12-dioxido-octa-hidro-2H,7H- difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfato-ciclododecin-5-il)tri-hidroborato (Compostos F1 e F2)

[00938] Etapa1:Síntese de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aR)-2,9-bis(6- benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis (2-cianoetoxi)-3,10-difluoro-12-oxido-octa-hidro- 2H,7H-5l4-difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5-il)tri- hidroborato (6a)

Exemplo 3, 3e 6a

[00939] A uma solução do composto 3e (1,12 g, 1,19 mmol,,00 eq) em ACN (10 mL) foi adicionado t-BuOOH (5,5 M, 0,324 mL, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 hora, diluída com acetato de etil (15 mL), a camada orgânica foi lavada com solução de sat.NaHCO3 (10 mL x 2) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC (coluna: Xtimate C18 10μ 250 mm * 50 mm; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 25%-50%, 25min) para dar o composto 6a (0,25 g , 21,9% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ES, m/z) 957,3 (M+H)+.

[00940] Etapa 2: Síntese de Compostos F1 e F2 2 estereoisômeros F1 e F2’

[00941] A solução do composto 6a (0,25 g, 261 umol, 1,00 eq) e MeNH2 (270,57 mg, 2,61 mmol, 4 mL, 30% em EtOH, 10,0 eq) foi agitada a 25°C por 3 horas. Foi adicionado ACN (10 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (NH4HCO3 10mM)-ACN]; B%: 1% -5%, 12min) para dar o composto F1 (13,0 mg) e F2 (15 mg) como espumabranca.

[00942] F1: LCMS (ES, m/z) 675,1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,99-8,18 (m, 1H), 7,49-7,70 (m, 2H), 5,73-6,18 (m, 2H), 5,10-5,46 (m, 2H), 4,54-4,82 (m, 1H), 4,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98-4,16 (m, 3H), 3,70-3,89 (m, 2H), 0,09 (br s, 3H).

[00943] F2: LCMS (ES, m/z) 675,1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (s, 1H), 8,05 (br s, 2H), 6,04-6,30 (m, 2H), 5,11-5,55 (m, 4H), 4,36-4,58 (m, 4H), 3,96- 4,17 (m, 2H) , 0,32 (br s, 3H).

[00944] Exemplo 7: Síntese de 2 estereoisômeros de ((2R,3R,3aR,5R,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-9-(2-amino-6-oxo-1,6-di-hidro-9H-purin-9-il)-2- (6-amino-9H-purin-9-il)-3,10-difluoro-12-hidroxi-5,12-dioxido-octa-hidro-2H,7H- difuro[3,2-d:3',2'-j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfato-ciclododecin-5-il)tri-hidroborato (Compostos G1 e G2)

[00945] Etapa 1: Síntese de ((2R,3R,3aR,7aR,9R,10R,10aR,14aS)-2-(6- benzamido-9H-purin-9-il)-5,12-bis(2-cianoetoxi)-3,10-9-(2-isobutiramido-6-oxo-1,6-di- hidro-9H-purin-9-il)-12-oxido-octa-hidro-2H,7H-5l4-difuro[3,2-d:3',2'- j][1,3,7,9]tetraoxa[2,8]difosfatociclododecin-5 -il)tri-hidroborato (7a)

H H N H N H N O N O O N O N N F

N N OCH2CH2CN N F P OCH2CH2CN

O O

O O O P O t-BuOOH O

O O O P ACN, 0oC, 0.5 h O O

P O BH3 O F N N BH3 O F N N

N N

CN N N NHBz CN NHBz Exemplo 2, 2e 7a

[00946] A uma solução do composto 2e (1,12 g, 1,19 mmol,,00 eq) em ACN (10 mL) foi adicionado t-BuOOH (5,5 M, 0,324 mL, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 hora, diluída com acetato de etil (15 mL), a camada orgânica foi lavada com solução de sat.NaHCO3 (10 mL x 2) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (10 mM NH4HCO3)-ACN];B%: 30%-45%,12min) para dar o composto 7a (0,3 g) como um sólido amarelo claro . LCMS (ES, m/z) 957,3 (M+H)+.

[00947] Etapa 2: Síntese dos compostos G1 e G2 2 estereoisômeros G1 e G2

[00948] A solução do composto 7a (0,30 g, 313 umol, 1,,00 eq) e MeNH2 (8 mL, 30% em EtOH) foi agitada a 25°C por 3 horas. Foi adicionado ACN (16 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Waters Xbridge 150*25 5u; fase móvel: [água (10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 1%-20%,12min.) para dar o composto G1 (13,0 mg) e G2 (39,6 mg) como espumabranca.

[00949] G1: LCMS (ES, m/z) 675,0 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,28 (s, 1H), 8,15 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 6,14-6,33 (m, 2H), 5,62-5,85 (m, 1H), 5,33-5,54 (m, 1H), 4,90-5,22 (m, 2H), 4,27-4,63 (m, 4H) , 4,02-4,16 (m, 2H), -0,20-0,78 (m, 3H).

[00950] G2: LCMS (ES, m/z) 675,1 (M-1)-; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,88-8,41 (m, 3H), 5,90-6,36 (m, 2H), 4,98-5,77 (m, 4H), 4,26-4,60 (m, 4H), 3,85-4,16 (m, 2H), 0,39 (br s, 3H).

[00951] Exemplo 8: Síntese de 4 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos H1, H2, H3 e H4)

[00952] Etapa 1: Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il(((2R,3S,4S,5R)-5- (6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluorotetra-hidrofuran- 2-il)metil)(2-cianoetil)fosfito (8b) 8a 8b

[00953] A uma solução do composto 8a (6,00 g, 6,85 mmol, 1,00 eq) e o composto 1b (4,63 g, 6,85 mmol, 1,00 eq) em ACN (40,0 mL) foram adicionados Peneira molecular 3A (5.00 g, 6,85 mmol, 1,00 eq) e Pirina-TFA (1,00 M, 10,2 mL, 1,50 eq). A mistura foi agitada a 25°C por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (60 ml),

lavada com a.q. NaHCO3 (100 ml) e salmoura (80,0 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto 8b (10 g, bruto) como sólido amarelo claro .

[00954] Step 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 4-fluoro-3-metoxi-tetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-benzamido-9H- purin-9- il)-5-((bis (4-metoxifenil) (fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il) oxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil)tri-hidroborato (8c) 8b 8c

[00955] A uma solução do composto 15 (10,0 g, 6,89 mmol, 1,00 eq) em DCM (100 ml) foi adicionado BH3-Me2S (1,00 M, 22,7 mL, 3,30 eq). A mistura foi agitada a 0°C por 0,5 h e diluída com DCM (100 mL), a camada orgânica foi lavada com a.q. NaHCO3 (100 mL x 2), salmoura (100 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto 8c (10 g, bruto), que foi usado na próxima etapa.

[00956] Etapa 3: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(((2R,3S,4S,5R)-2-(6-benzamido-9H- purin-9- il)-4-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil)tri- hidroborato (8d) 8c 8d

[00957] A uma solução do composto 8c (10,0 g, 6,82 mmol, 1,00 eq) em ACN (20 mL) foi adicionada AcOH (1,00 M, 61,4 mL, 80,0% de pureza, 9,00 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil (100 mL),

a camada orgânica foi lavada com a.q.NaHCO3 (150 mL x 2) e salmoura (150 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo dar um resíduo, após recristalização (éter de petróleo/acetato de etil = 1/1) a 25°C, o sólido filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, DCM/MeOH = 200/1 a 10/1) para dar o composto 8d (3,20 g, 3,72 mmol, 54,4% de rendimento) como espuma amarela clara. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 0,30 (br, 3H), 2,842-2.909 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,755-3,781 (m, 2H), 4,110-4,185 (m, 4H), 4,429- 4,448 (m, 3H), 5,197 (s, 1H), 5,5-5,663 (m, 2H), 5,963-6,009 (m, 1H), 6,348-6,414 (m, 2H), 7,532-7,569 (m, 4H), 7,629-7,647 (m, 2H), 8,047-8,064 (m , 4H), 8,559-8,581 (m, 2H), 8,746-8,784 (m, 2H), 11,241-11,262 (d, J=8,4 Hz, 2H).

[00958] Etapa 4: Síntese do Composto 8e

[00959] O composto 8d (0,5 g, 581 µmol, 1,0 eq) é co-evaporado com ACN (5 mL x 2) para remover o MeOH. A peneira molecular 3Å (0,5 g, 581 µmol, 1 eq) é adicionada a uma solução do composto 8d (0,5 g, 581 µmol, 1,0 eq) e 2H-tetrazol (0,45 M, 7,76 mL, 6 eq) em ACN (7 mL) seguido de 3((bis (di- isopropilamino)fosfenil)oxi)propanonitrila (263 mg, 872 µmol, 277 uL, 1,5 eq). A mistura é agitada a 25°C durante 1 hora. Diluída com EtOAc (15 mL), a camada orgânica é lavada com solução de sat. NaHCO3 (20 mL x 2) e salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 filtrada e concentrada para dar o composto 8e.

Tetrazol 8d 8e

[00960] A uma solução do composto 8d (1,20 g, 1,39 mmol, 1,00 eq) em DMF (2,00 mL) foram adicionados peneira molecular 3A (1,20 g, 1,39 mmol, 1,00 eq), 5-etilsulfanil- 2H-tetrazol (1,09 g, 8,37 mmol, 6,00 eq) and 3-((bis(di- isopropilamino)fosfanil)oxi)propanenitrila (672 mg, 2,23 mmol, 708 uL, 1,60 eq). Após agitação a 25°C por 2 h, a mistura resultante foi usada na próxima etapa.

[00961] Etapa 5: Síntese do Composto 8f

N BzHN N N BzHN

CN N N F O CN N N F O P O O N P S O O F DDTT, ACN O O O F

O O rt O

P O N N BH3 P O N N O BH3

N N O

N N NHBz NC NHBz

NC 8e 8f

[00962] DDTT (357 mg, 1,74 mmol, 1.50 eq) foi adicionado à solução acima a 25°C e agitado por 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada, o sólido filtrado foi lavado com acetato de etil (10,0 mL, 5,00 mL), a camada orgânica combinada foi lavada com solução de sat. NaHCO3 (20,0 mL x 2) e salmoura (10.0 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano/metanol = 100/1 a 10/1) para dar o composto 8f (0,15 g, 151 umol, 13,0% de rendimento) como um sólido amarelo claro . LCMS (ES, m/z) 989,1 (M-1).

[00963] Etapa 6: Síntese dos compostos H1, H2, H3 e H4 4 estereoisômeros Composto 8f H1, H2, H3 e H4

[00964] Uma solução do composto 8f (0,15 g, 151 umol, 1.00 eq) e MeNH2 (2,00 mL) foi agitada a 25°C por 3 h. ACN (5,00 mL x 2) foi adicionada e a mistura foi concentrada in vacuo. Após recristalização, o sólido filtrado foi purificado por coluna de preparação para HPLC (Xtimate C18 150 x 25mm x 5um; fase móvel: [água(0,04% de NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-10%,10,5min ) para dar um ou mais dos isômeros de H1-H4 (pico único por HPLC) como um sólido branco (0,003 g, 4,44 umol, 2,94% de rendimento). LCMS (ES, m/z) 675,0 (M-1)-.

[00965] Exemplo 9: Síntese de 2 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos I1 e I2)

[00966] Etapa 1: Síntese do Composto 9a 8e 9a

[00967] A uma solução do composto 8e (2,22 g, 2,32 mmol) em DMF (2,0 mL), foi adicionado t-BuOOH (5,50 M, 718 uL, 1,70 eq). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 hora e depois extinta com solução de sat. NaHCO3 (20 mL x 2). Foi adicionado acetato de etil (15 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Diclorometano/Metanol = 100/1 a 10/1) para dar o composto 9a (0,14 g, 143 umol, 10,2% de rendimento) como um sólido amarelo . LCMS (ES, m/z) 973,2 (M-1)-.

[00968] Etapa 2 Síntese dos compostos I1 e I2

2 estereoisômeros I1 e I2

[00969] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL, o composto 9a (0,18 g, 184 umol, 1,00 eq) foi dissolvido em uma solução de MeNH2 em EtOH (2 mL, 30% em peso) e agitada a 25°C por 3 horas. ACN (5 mL x 2) foi adicionado e concentrado in vacuo. Após recristalização com ACN a 25°C, o resíduo bruto é purificado por coluna prep-HPLC (Xtimate C18 150 x 25mm x 5um; fase móvel: [água (0,04% de NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-5%, 10,5min.) para dar dois isômeros I1 (4 mg) e I2 (8 mg) como sólido branco.

[00970] I1: LCMS (ES, m/z) 659,1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz D2O) -1,00 – -0,81 (m, 2H), -0,32 – 0,46 (m, 1H), 4,04-4,31 (m, 8H), 4,44 – 4,46 (m, 2H), 4,99 – 5,10 (m, 2H), 5,46 – 5,83 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,24 – 6,42 (m, 2H), 7,97(s, 1H), 8,14 – 8,24 (m, 2H), 8,43 (s, 1H).

[00971] I2: LCMS (ES, m/z) 659,1 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz D2O) 1,348- 1,189 (m, 3H), 3,903-4,607 (m, 10H), 4,938-5,166 (m, 2H), 5,454-5,715 (m, 2H), 5,990- 6,482 (m, 3H), 7,917-8,161 (s, 1H), 8,223-8,356 (m, 3H).

[00972] Exemplo 10: Síntese de 4 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos J1, J2, J3 e J4)

[00973] Etapa 1: Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il(((2R,3S,4S,5R)-5-

(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluorotetra-hidrofuran- 2-il)metil)(2-cianoetil)fosfito (10b) 1a 10 b

[00974] O composto 10b foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 1 do Exemplo 1.

[00975] Etapa 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3- il)oxi)(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)- 3-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil) tri-hidroborato (10c) 10b 10c

[00976] O composto 10c foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 2 do Exemplo 1.

[00977] Etapa 3: Síntese de ((((2R, 3R,4S, 5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- yl) -3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-

purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)-l4 -fosfanil)tri- hidroborato (10d) 10c 10d

[00978] O composto 10d foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 3 do Exemplo 1. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) 0,527 (b rs, 3H) 2,966- 2,995 (m, 2H) 3,618-3,721 (m, 1H) 4,282-4,297 (m, 1H) 4,481-4,506 (m, 3H) 4,581-4,607 (m, 1H) 4,906-4,947 (m, 1H) 5,235 (m, 1H) 5,327 (m, 1H) 5,364 (m, 2H) 5,468-5,480 (s, 2H) 5,899-6,027 (s, 1H) 6,182 (s, 1H) 6,476-6,528 (d, J=20.8Hz, 2H), 7,535-7,573 (m, 4H), 7,633-7,650 (m, 2H), 8,044-8,063 (d, J=7,6 Hz, 4H) 8,487 (s, 1H) 8,704 (s, 1H) 8,765-8,788 (m, 2H) 11,243-11,279 (d, J=14,4 Hz, 2H).

[00979] Etapa 4: Síntese do Composto 10e Tetrazol 10d 10e

[00980] O composto 10e foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 4 do Exemplo 8.

[00981] Etapa 5: Síntese do Composto 10f

10e 10f

[00982] O composto 10f foi preparado como um sólido branco usando o mesmo método como mostrado na Etapa 5 do Exemplo 8. LCMS (ES, m/z) 989,2 (M-1)-.

[00983] Etapa 6: Síntese dos compostos J1, J2, J3 e J4 Composto 4 estereoisômeros J1, J2, J3 e J4

[00984] Uma mistura dos Compostos J1, J2, J3 e J4 foi preparada usando o mesmo método como mostrado na Etapa 6 do Exemplo 1. 79% (pureza por HPLC); LCMS (ES, m/z) 675,0 (M-1)-.

[00985] Exemplo 11: Síntese de 2 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos K1 e K2)

[00986] Os compostos K1 e K2 foram preparados de acordo com o Exemplo 9 a partir do composto 10e. O produto bruto foi purificado por coluna prep-HPLC: Xtimate C18 150 x 25 mm x 5um; fase móvel: [água (0,04%NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 1%-10%,10,5min para dar dois isômeros: K1 (5 mg) e K2 (2 mg). K1: 100% (pureza por HPLC), LCMS (ES, m/z) 659,1 (M-1)-. K2: 100% (pureza por HPLC), LCMS (ES, m/z) 659,1 (M-1)-.

[00987] Exemplo 12: Síntese de 4 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos L1, L2, L3 e L4)

[00988] Etapa 1: Síntese de (2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3-il(((2R,3R,4S,5R)-5- (6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluorotetra-hidrofuran- 2-il)metil)(2-cianoetil)fosfito (12b)

1a 12b

[00989] O composto 12b foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 1 do Exemplo 1.

[00990] Etapa 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-2-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra-hidrofuran-3- il)oxi)(((2R,3R,4S,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)-4-(bis(4- metoxifenil)(fenil)metoxi)-3-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil) tri-hidroborato (12c) 12b 12c

[00991] O composto 12c foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 2 do Exemplo 1.

[00992] Etapa 3: Síntese de ((((2R, 3S,4S, 5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- yl) -3-fluoro-4-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-

purin-9-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)-l4 -fosfanil)tri- hidroborato (12d) 12c 12d

[00993] O composto 12d foi preparado usando o mesmo método como mostrado na etapa 3 do exemplo 1. LCMS (ES, m/z) 860,2 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ ppm 0,52 (br s, 3H), 2,93 – 3,00 (m, 2H), 3,64 – 3,65 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,26 – 4,30 (m, 3H), 4,47 – 4,48 (m, 2H), 4,56 – 4,62 (m, 1H), 5,24 – 5,25 (m, 1H), 5,32 – 5,34 (m, 2H), 5,38 - 5,39 (m, 1H), 6,18 - 6,20 (dd, J = 24 Hz, 2H), 6,13 (m, 0,5H), 6,15 (m, 0,5H), 6,48 – 6,52 (m, 1H), 7,54 – 7,57 (m, 4H), 7,63 – 7,65 (m, 2H), 8,04 – 8,06 (d, J= 8 Hz, 4 H), 8,68 – 8,70 (m, 2H), 8,76- 8,79 (m, 2H), 11,06 – 11,28 (m, 2H).

[00994] Etapa 4: Síntese do Composto 12e Tetrazol 12d 12e

[00995] O composto 12e é preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 4 do Exemplo 1.

[00996] Etapa 5: Síntese do Composto 12f

N NC BzHN N NC BzHN

N N

N F O N BH3 N F O P N BH3

O P O DDTT, ACN O O F O

O O F rt O

O O P O N N S P O N N O N N O

N N CN NHBz CN NHBz 12e 12f

[00997] O composto 12f é preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 5 do Exemplo 1. LCMS (ES, m/z) 991,1 (M+1)+.

[00998] Etapa 6: Síntese dos compostos L1, L2, L3 e L4 4 estereoisômeros Composto L1, L2, L3 e L4

[00999] Os compostos L1, L2 , L3 e L4 são preparados usando o mesmo método como mostrado na Etapa 6 do Exemplo 1.

[001000] Exemplo 13: Síntese de 2 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos M1 e M2)

[001001] Os compostos M1 e M2 são preparados de acordo com o Exemplo 9 a partir do composto 12e.

[001002] Exemplo 14: Síntese de 4 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos N1, N2, N3 e N4)

[001003] Etapa 1: Síntese de ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il)- 3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluorotetra-hidrofurano-2-il)metil((2R,3S,4R,5R)-2- (6-benzamido-9H-purin-9-il)-5-((bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra- hidrofuran-3-il)(2-cianoetil) fosfito (14b) 14a 14b

[001004] O composto 14b foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 1 do Exemplo 1.

[001005] Step 2: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9-il- 3-(bis(4-metoxifenil)(fenil)metoxi)-4-fluorotetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(((2R,3S,4R,5R)- 2-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-5-((bis (4-metoxifenil) (fenil)metoxi)metil)-4-fluorotetra- hidrofuran-3-il) oxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil)tri-hidroborato (14c)

14b 14c

[001006] O composto 14c foi preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 2 do Exemplo 1.

[001007] Etapa 3: Síntese de ((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-benzamido-9H-purin-9- il)-4-fluoro-3-hidroxitetra-hidrofuran-2-il)metoxi)(((2R,3S,4R,5R)-2-(6-benzamido-9H- purin-9-il)-4-fluoro-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-il)oxi)(2-cianoetoxi)-l4-fosfanil)tri- hidroborato (14d) 14c 14d

[001008] O composto 14d foi preparado usando o mesmo método como mostrado na etapa 3 do Exemplo 1. LCMS (ES, m/z) 860,2 (M+1)+.

[001009] Etapa 4: Síntese do Composto 14e Tetrazol 14d 14e

[001010] O composto 14e é preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 4 do Exemplo 1.

[001011] Etapa 5: Síntese do Composto 14f 14e 14f

[001012] O composto 14f é preparado usando o mesmo método como mostrado na Etapa 5 do Exemplo 1.

[001013] Etapa 6: Síntese dos compostos N1, N2, N3 e N4 Composto 4 estereoisômeros N1, N2, N3 e N4

[001014] Os compostos N1, N2 , N3 e N4 são preparados usando o mesmo método como mostrado na Etapa 6 do Exemplo 1.

[001015] Exemplo 15: Síntese de 2 estereoisômeros do composto representado abaixo (Compostos O1 e O2)

[001016] Os compostos O1 e O2 são preparados de acordo com o Exemplo 9 a partir do composto 14e.

[001017] Os exemplos aqui fornecidos são representativos e não pretendem ser limitações no escopo da invenção.

[001018] Modificações e outros usos ocorrerão para os versados na técnica. Estas modificações estão incluídas no espírito da invenção e são definidas pelo escopo das reivindicações.

[001019] Será prontamente aparente para um versado na técnica que podem ser feitas diversas substituições e modificações na invenção aqui divulgada sem se afastar do escopo e espírito da invenção.

[001020] Ensaios biológicos

[001021] Exemplo 16: Ativação da sinalização STING humana na linhagem celular THP1

[001022] A ativação da via STING pelos compostos aqui descritos foi medida utilizando células duplas THP-1. Essas células são monócitos THP1 que foram modificados para serem repórteres da via IRF, que é ativada pelos agonistas do STING nessas células.

[001023] As células THP1-Dual (obtidas da Invivogen) são mantidas em meio de crescimento com 100ug/ml de Zeocin e 10ug/ml de blasticidina a 37°C, 5% de CO2, as células foram passadas a cada 3 dias inoculando 7x105 células por ml e centrifugadas a 1000 rpm por 5 min. O sobrenadante foi removido e as células THP-1 Dual foram ressuspensas a 5x105 células/ml em meio de crescimento fresco pré-aquecido.

[001024] Os compostos foram dissolvidos em DMSO e transferidos para a placa de ensaio por Echo, a concentração final de DMSO foi mantida abaixo de 0,5%, sendo usado o 2'3'-cGMAP (100 ug/ml) como controle positivo. Adicionaram-se 50 ul de suspensão de células (cerca de 2,5x104 células por poço) em uma placa de 384 poços, que foi incubada por 24 horas a 37°C, 5% de CO2. O QUANTI-Luc foi preparado e utilizado seguindo as instruções do fabricante, 5x103 células por poço foram semeadas em 40μl de meio e incubadas durante a noite. O luminômetro foi ajustado com os seguintes parâmetros: 50 ul de injeção, medição do ponto final com um tempo de início de 4 segundos e tempo de leitura de 0,1 segundo. Adicionaram-se 10 ul de meio de cultura de células Dual THP-1 por poço a uma placa branca (opaca) de 96 poços, mediu-se e calculou-se a luminescência.

[001025] A Figura 1 mostra os dados biológicos da mistura composta de A1, A2, A3 e A4 foram testados usando os procedimentos acima e a Tabela 1 fornece os dados mostrados na Figura 1.

[001026] Tabela 1. Resultados do ensaio de célula dupla THP1 Código Cpd ID do Con. Leitura na Fig. 1 Composto (μM) n=1 n=2 Média Std 1 DMSO 0 4720 3420 4070 460 100ug/m 2 2',3'-cGAMP 1054660 1099530 1077095 15864 l 3 120 1133220 1291450 1212335 55943 4 Mistura de A1, 90 1264170 1220070 1242120 15592 5 A2, A3 e A4 60 1194350 1161900 1178125 11473 6 30 1130760 1198560 1164660 23971 7 ADU-S100 30 909990 964820 937405 19385

[001027] A Figura 2 mostra os dados biológicos dos compostos D1, D1', D2, D2', D3, D3', D4 e D4' que foram testados usando os procedimentos acima e a Tabela 2 fornece os dados mostrados na Figura 2.

[001028] Tabela 2. Resultados do ensaio de célula dupla THP1 Código Leitura ID do Con. Cpd na Composto (μM) n=1 n=2 Média Std Fig. 2 1 DMSO 0 27540 24250 25895 2326 2',3'- 2 1 mg/ml 1883110 1935710 1909410 37194 cGAMP 3 D1 30 22420 21660 22040 537 4 D1' 30 17680 13020 15350 3295 5 D2 30 18350 29570 23960 7934 6 D2' 30 14610 12790 13700 1287 7 D3 30 289010 258740 273875 21404 8 D3' 30 21460 17840 19650 2560

Código Leitura ID do Con. Cpd na Composto (μM) n=1 n=2 Média Std Fig. 2 9 D4 30 534040 486440 510240 33658 10 D4' 30 18940 18850 18895 64 ADU- 11 30 1386020 1578860 1482440 136358 S100

N H2N

N N OH O N SH P O O O HO O O P O N N HS O

N N NH2 ADU-S100 foi obtido de WUXI AppTec.

[001029] As células THP1-duplas (obtidas da Invivogen) são mantidas em meio RPMI1640 com 100 µg/ml de Zeocina e 10 µg/ml de blasticidina a 37°C, 5% de CO2, os compostos foram dissolvidos em PBS estéril (pH 7,4) como 20 mM, 0,5x106 células/ml de THP-1 células duplas foram incubadas com concentrações indicadas de um composto por 24 horas a 37°C, 5% de incubador de CO2 . O QUANTI-Luc e o QUANTI-Blue foram preparados e utilizados seguindo as instruções do fabricante. 10 ul de sobrenadante da cultura de células foram misturados com QUANTI-Luc e medidos imediatamente usando Luminometer; 20 ul de sobrenadante foram misturados com QUANTI-Blue e incubados a 37oC por 30 minutos, e lidos em OD620. A EC50 foi calculada usando Prism com ajuste de curva de resposta à dose de 4 parâmetros (Tabela 3).

[001030] Tabela 3. EC50 na linhagem celular THP1 EC50 IRF3 EC50 NF-kB ID do Composto (μM) (μM) Mistura de A1, A2, A3 e A4 1,76 2',3'-cGAMP 8,05 E1 0,48 2,55 E2 0,80 7,96 ADU-S100 1,45 7,58 F1 1,16 6,59 F2 1,56 10,04

EC50 IRF3 EC50 NF-kB ID do Composto (μM) (μM) G1 0,63 4,3 G2 1,08 8,52 I1 13,95 28,95 I2 6,27 34,68 K1 0,91 7,47 K2 23,02 72,63 C1 88,4 67,14 C2 0,43 4,93 C3 0,37 4,56 C4 0,63 6,29 B1 28,22 >100 B2 14,69 74,59 B3 0,91 5,22 B4 0,61 7,61 Misturas de H1, H2, H3 e H4 >100 >100

[001031] Exemplo 17: Avaliação do efeito de compostos no STING em células 293T-Dual hSTING R232

[001032] As células 293T-hSTING R232 duplas foram cultivadas em meio DMEM suplementado com 10% de FBS inativado pelo calor, L-glutamina 2 mM, 4,5 g/L de glicose, Pen-Strep (100 U/mL-100 µg/mL), 100 µg/mL de Normocina, 10 µg/mL de blasticidina, 100 µg/mL de higromicina B Gold e 100 µg/mL de zeocina (meio completo). 100 µL de células 293T-Dual hSTING R232 (InvivoGen) a 0,25 x106células/ml foram semeados em um poço de uma placa de 96 poços e cultivados em incubadora a 37°C por 2 horas. Um composto de teste com uma série de diluição foi preparado em meio completo, e 50 µL do composto foram adicionados ao poço correspondente e incubados com as células a 37°C por 24 horas.

[001033] Para determinar o efeito na ativação do fator regulador de interferon (IRF), 20 µL de sobrenadante da cultura de células foram transferidos para uma placa fresca de 96 poços, 150 µL de Quanti-Blue foram adicionados a cada poço e incubados a 37°C por 25 min. OD a 620 nm foi registrado e EC50 foi calculado com a equação logística de 4 parâmetros.

[001034] Para avaliar o efeito na expressão do interferon-β, 20 µL de sobrenadante da cultura de células foram transferidos para uma placa branca de 96 poços de meia área fresca, 30 µL de Quanti-Luc foram adicionados a cada poço e a luminescência foi medida imediatamente com um luminômetro. A equação logística de quatro parâmetros foi usada para calcular o EC50 (Tabela 4).

[001035] Tabela 4: EC50 na linhagem celular 293T-Dual hSTING R232 IRF IFNb ID do Composto EC50 (µM) EC50 (µM) ADU-S100 2,57 2,93 Mistura de A1, A2, A3 e A4 0,74 1,29 2',3'-cGAMP 32,20 28,50 E1 0,53 0,70 E2 1,06 1,63 F1 0,63 2,44 F2 1,2 2,78 G1 0,41 0,92 G2 0,94 1,77 I1 9,68 12,79 I2 5,43 11,16 K1 0,72 2,3 K2 14,96 32,97 C1 34,29 75 C2 0,23 0,43 C3 0,085 0,16 C4 0,34 0,7 B1 11,76 37,45 B2 9,82 29,11 B3 0,32 2,97 B4 0,34 2,27 Misturas de H1, H2, H3 e H4 33,64 84,35

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[001036] Todas as referências, artigos, publicações, patentes, publicações de patentes e pedidos de patentes aqui citados são incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins. Contudo, a menção de qualquer referência, artigo, publicação, patente, publicação de patente e pedido de patente aqui citados não é, e não deve ser tomada como reconhecimento ou qualquer forma de sugestão de que constituam técnica prévia válida ou façam parte do conhecimento geral comum em qualquer país do mundo.

Claims (79)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I) ou fórmula (II), ou (I) (II); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada um independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1; R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, - N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl; Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril- C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O, ou COORcs; ou alternativamente, dois Rcl ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-; Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1- C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; Ra1 e Rb1 são cada um independentemente H, CN, C3-6 cicloalquil, Rcs, -ORcs, -SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs or -CH2ORcs, em que C3-6 cicloalquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3; Ra4 e Rb4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, N3, Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -SRcs, e -ORcs, onde o referido Rcs é substituído por 0-3 substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, OH, OMe, NMe2, CN e N3; Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a, e R3b2b são cada um independentemente H, halogênio, CN, N3, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, -CH2SRcs, -C3-6 cicloalquil, Rcs, -NRnRn, -OCH2CO2Rcs, ou -OR0, em que o -Rcs e o Rcs em -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs, - CH2SRcs, e -OCH2CO2Rcs, o Rn em -NRnRn, e o R0 em -OR0 pode ser opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de halogênio, CN, -NMe2, C1-6 alcoxi, - NO2, -NRnsRns, -OH, OMe, =O, ou COORcs; ou alternativamente, Ra2a e Ra2b, Rb3a e Rb3b, ou R3b2a e R3b2b, podem ser tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formar um anel heterocíclico de 4- 6 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido entre O, S ou NRns, e em que o anel heterocíclico de 4-6 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1- 6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, NMe2, ciano ou halo; R0 é hidrogênio, Rcl, ou Rcl-C(O)-;

Ra3, Rb2, e R3b3 são cada um independentemente H, halogênio, CN, N3, -P(=O)(ORcs)2, C3-6 cicloalquil, Rcs, -C≡C-Cl, -CH2N3, -CH2NRcsRcs, -CO2Rcs, -CH2ORcs ou -CH2SRcs; em que o C3-6 cicloalquil e Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, oxo, NMe2, CN ou N3; Ra5a, Ra5b, Rb5a e Rb5b são cada um independentemente H, F, Rcs, em que o Rcs é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, OH, OMe, NMe2, CN ou N3; Rn é independentemente hidrogênio, Rcl, Rcl-C(=O)-, Rcl-S(=O)2-, RclRclN-C(=O)-, RclO-C(=O)-, RclRclN-S(=O)2-, ou RclOC(=O)NRcl-S(=O)2-, em que, dois Rcl ligados ao mesmo átomo de N podem, juntamente com o átomo de N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1- 6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; ou alternativamente, dois Rn ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; X1 e Y1 são cada um independentemente O ou S; X2 e Y2 são cada um independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F; ou alternativamente, dois Rb tomados em conjunto com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, - P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, ou halo;

R4 é cada um independentemente H, Rcl, C1-20 alquil, CH2COOR5, CH2OC(O)R5,

CH2OCO2R5, CH2CH2SC(O)R5 , , ou CH2CH2SSCH2R5; R5 é cada um independentemente Rcl, C1-20 alquil, C1-20 alquenil, ou C1-20 alquinil, em que o Rcl, C1-20 alquil, C1-20 alquenil e C1-20 alquinil é cada um opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, aril, cicloalquil, hidroxi ou flúor; R6 é selecionado do grupo que consiste em H, Rn, e R4; R7 é H, Rcl, ou R4; ou alternativamente, dois R7 omados em conjunto com o grupo -O-B(H)-O- ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5-7 membros, contendo até um outro heteroátomo selecionado de O, S, ou NRns, em que o anel heterocíclico de 5-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1- 6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano, CO2H, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou halo; X3, X4, Y3 e Y4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em O, S e NR6; e Z1 e Z2 são selecionados independentemente de O, S, S(O), SO2, NRns, CH2, CHF, CF2, CH2O, OCH2, CH2CH2, CHFCHF, ou CH=CH;

desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é

;

desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é

, , , , ou ;

desde que, na Fórmula (I), se Qb for , então Qa não é ;e desde que o composto não seja:

, ,

, ,

,

,

,

,

,

,

,

,

Isômero 1 Isômero 2 ,

, ,

, ,

, ,

isopentil

;

isopentil

; ;

isopentil

; ;

; ; e ; em que GP é ,Gé , e X- é BH3-.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na Fórmula (I), se Qb for ou , então Qa não é , , , , ou ;e se Qb for ou , então Qa não é .

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de: ou A1, A2, A6, A7, A8, A13, e A14 são cada um independentemente CR1 ou N; A3, A4 e A5 são cada um independentemente C ou N; A9 é C(R1)2, CR1, N, ou NRn; A10 é N, CR1 ou NRn; A11 e A12 são cada um independentemente C ou N; A15 é C(R1)2 ou NRn; W é O ou S; em que duas das ligações a, b, c, d, e e são ligações duplas e as três restantes são ligações únicas, desde que nenhum de A1, A2, A3, A4, A5 ou A6 tenha duas ligações duplas ligadas a ele; em que apenas uma das ligações f e g é uma ligação dupla ou ambas as ligações f e g são ligações simples; e cada uma das ligações h, i, j, k, e l pode ser uma ligação simples ou dupla, desde que nenhum de A4, A5, A6, A7, A9, A11, ou A12, tenha duas ligações duplas ligadas a ele.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de:

, , , , ou

N N

N NH O .

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou - N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil- C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5 a 6 membros, (aril de 5 a 6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou (heteroaril de 5 a 6 membros)-C1-6 alquil-.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X2 e Y2 são cada um independentemente -SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são cada um independentemente selecionados de H, halogênio, -OH, ou –O(C1-3 alquil).

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são cada um independentemente selecionados de H, F ou OH.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X3, X4, Y3, e Y4 são cada um O.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Z1 e Z2 são cada um O.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da Fórmula (I-X) ou (II-X): ou (I-X) (II-X); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de

N N

N NH , , , , ou O ; R1 é hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2; Rcl é H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3-6 membros, (heterociclil de 3-6 membros)-C1-6 alquil, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alqui-, heteroaril de 5-6 membros ou (heteroaril de 5-6 membros))-C1-6 alquil-; Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são cada um independentemente selecionados de H, F, OH ou OMe; X2 e Y2 são cada qual selecionados independentemente de SH, OH ou BH3-,em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-; e Ra4 é H.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X2 e Y2 é BH3- e o outro é SH ou OH.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que: X2 é BH3-, e Y2 é SH4 ou OH.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que: X2 é SH ou OH; e Y2 é BH3-.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de ou ;e Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são cada um independentemente selecionados de H, F, ou OH.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2a e R3b2b são cada um independentemente selecionados de H ou F.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-X), em que:

Qa e Qb são cada um ; Ra4 é H; Ra2a e Rb3a são cada H; e Ra2b e Rb3b são cada F.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-X), em que: Qa e Qb são cada ; Ra4 é H; Ra2a e Rb3b são cada H; e Ra2b e Rb3a são cada F.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II-X), em que: Qa e Qb são selecionados independentemente de ou ; Ra4 é H; Ra2a e R3b2a são cada H; e Ra2b e R3b2b são cada F.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-A): (I-A); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ra2a, Ra2b, Rb3a, e Rb3b são cada um independentemente H, F, ou OH; X2 e Y2 são cada um independentemente SH, OH, ou BH3-; X3, X4, Y3 e Y4 são cada um independentemente O ou NH; e Z1 e Z2 são cada um independentemente O ou S.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Z1 e Z2 são cada um O.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-B):

(I-B) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-C): (I-C);

ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-D): (I-D); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-E): (I-E); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

35. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-F):

(I-F); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 38, caracterizado pelo fato de que Qa e Qb são cada um ou .

40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de

5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou (heteroaril de 5 a 6 membros)- C1-6 alquil-.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 38, caracterizado pelo fato de que Qa e Qb são cada um .

42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II) ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II-A): (II-A); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Ra2a, Ra2b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH; X2 e Y2 são cada um independentemente SH, OH, ou BH3-; X3, X4, Y3 e Y4 são cada um independentemente O ou NH; e Z1 e Z2 são cada um independentemente O ou S.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que Z1 e Z2 são cada um O.

45. Composto, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

46. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II-B): (II-B); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

48. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

49. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II-C):

(II-C); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

51. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

52. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II-D): (II-D);

ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

54. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

55. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (II-F): (II-F); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de SH, OH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

56. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que Y2 é BH3-; e X2 é SH ou OH.

57. Composto, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que X2 é BH3-; e Y2 é SH ou OH.

58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 57, caracterizado pelo fato de que Qa e Qb são cada um ou .

59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-,heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou (heteroaril de 5 a 6 membros)- C1-6 alquil-.

60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 57, caracterizado pelo fato de que Qa e Qb são selecionados independentemente de ou .

61.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que exatamente um de X2 e Y2 é BH3-.

62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-A') ou (II-A'):

ou (I-A') (II-A'); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de:

ou em que, Qa e Qb podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro R1 ; e R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, -S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2- C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil,

ou em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil,

e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe; Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH; X2 e Y2 são cada um independentemente -SH, -OH, -NH2, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-, X3, X4, Y3 e Y4 são cada um independentemente O ou NH; e Z1 e Z2 são cada um independentemente O ou S; Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3; R7 é cada um independentemente H ou CH3; e em que exatamente um de X2 e Y2 é BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-; desde que, X2 é BH3-, Y2 não é OH e queo Y2 é BH3-, X2 não é OH.

63. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-A''') ou (II-A'''): ou (I-A''') (II-A'''); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de:

ou em que, Qa e Qb podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro R1 ; e R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, -S-C3-6 cicloalquil, -S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2- C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil,

HN HN N N N N O N NH O , O , , , , , orou , em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil,

HN HN N N N O N NH

N O , O , , , , , and , e pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe; Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH; X2 e Y2 são cada um independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-; X3, X4, Y3 e Y4 são cada um independentemente O ou NH; e Z1 e Z2 são cada um independentemente O ou S; Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3; e R7 é cada um independentemente H ou CH3;

desde que quando Ra2b, Rb3b, e R3b2b são cada qual OH; Ra2a, Rb3a, e R3b2a são cada qua H; X3, X4, Y3 e Y4 são cad qual O; Z1 e Z2 são cada qual O; e X2 é BH3-, então, Y2 não é OH ou BH3-; desde que, queo Ra2b, Rb3b, e R3b2b são cada um OH; Ra2a, Rb3a, e R3b2a são cada um H; X3, X4, Y3 e Y4 são cada um O; Z1 e Z2 são cada um O; e Y2 é BH3-, então X2 não é OH ou BH3-.

64. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a estrutura da fórmula (I-A''): (I-A''); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de: ou em que, Qa e Qb podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três ou quatro R1 ; e R1 é cada um hidrogênio independentemente, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -OH, -SH, -NH2, -O-C1-3 alquil, -O-C3-6 cicloalquil, -O-CH2-C3-6 cicloalquil, -S-C1-3 alquil, -S-C3-6 cicloalquil,

-S-CH2-C3-6 cicloalquil, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NH(C3-6 cicloalquil), -NH(CH2- C3-6 cicloalquil), -NCH3(C3-6 cicloalquil), -NCH3(CH2-C3-6 cicloalquil), C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil, -CH2-C3-6 cicloalquil, benzil,

HN HN N N N N O N NH O , O , , , , , orou , em que, o C1-3 alquil, -C3-6 cicloalquil,

HN HN N N N O N NH

N O , O , , , , , ande , pode ser opcionalmente substituído por até 3 grupos selecionados de F, OH, CN, NH2, ou OMe; Ra2a, Ra2b, Rb3a, Rb3b, R3b2b, e R3b2a são cada um independentemente H, F, ou OH; X2 e Y2 são cada um independentemente -SH, -OH, -NH2, BH3-, BH(OR7)2- ou BH(Rb)2-; X3, X4, Y3 e Y4 são cada um independentemente O ou NH; e Z1 e Z2 são cada um independentemente O ou S; Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, CH3, ou CH2CH3; e R7 é cada um independentemente H ou CH3.

65. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de um dos seguintes estereoisômeros: ; ; (I-A1) (I-A2)

; ou ; (I-A3) (I-A4) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

66. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de um dos seguintes estereoisômeros: ; ; (II-A1) (II-A2) ou ; (II-A3) ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

67. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de

; ;

; ;

;

; ;

; ;

; ;

N H2 N

N

N F O N BH3-

P

O

O

O F

O

O

O N

HS P N

O

N N NH2 ; ;

N H2 N

N

N F O

SH

N P

O

O

O F

O

O

O N - H3B P N

O

N N NH2 ; ou ; ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

68. Composto de fórmula (A),

(A); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada um independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1; R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, - N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl; Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril- C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O, ou COORcs; ou Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-; Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1- C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ou NRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; X2 e Y2 são cada um independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; e Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F.

69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de –OH, -SH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

70. Composto, de acordo com a reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de:

N N

N NH , , , , ou O ; e R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou heteroaril de 5 a 6 membros)- C1-6 alquil-.

71. Composto de fórmula (B),

(B); ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada um independentemente cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril, em que cicloalquil, heterociclil, aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um, dois, três, quatro ou cinco R1; R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio, -NO2, -CN, -ORcl, -SRcl, - N(Rcl)2, -C(O)Rcl, -CO2Rcl, -C(O)C(O)Rcl, -C(O)CH2C(O)Rcl, -C(O)N(Rcl)2, - C(=NRcl)N(Rcl)2, -C(=NORcl)Rcl, -S(O)Rcl, -S(O)2Rcl, -SO2N(Rcl)2, -OC(O)Rcl, - N(Rcl)C(O)Rcl, -NRclN(Rcl)2, -N(Rcl)C(=NRcl)N(Rcl)2, -N(Rcl)C(O)N(Rcl)2, - N(Rcl)SO2N(Rcl)2, -N(Rcl)SO2Rcl, -N(Rcl)SO2NRclC(=O)ORcl, -OC(O)N(Rcl)2, ou Rcl; Rcl é cada um independentemente H, C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril-C1-6 alquil-, heteroaril, ou heteroaril-C1-6 alquil-, em que C1-12 alquil, C2-12 alquenil, C2-12 alquinil, C3-12 cicloalquil, C3-12 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil, heterociclil-C1-6 alquil-, aril, aril- C1-6 alquil-, heteroaril, e heteroaril-C1-6 alquil- pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de C1-6 alquil, halogênio, C1-6 alcoxi, -NO2, -NRnsRns, -OH, =O, ou COORcs; ou Rns é cada um independentemente H, Rcs, Rcs-C(O)-, Rcs-S(O)2-, RcsRcsN-C(O)-, ou RcsRcsNS(O)2-; Rcs é cada um independentemente H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C1- C6 haloalquil, C2-C6 haloalquenil, ou C2-C6 haloalquinil; ou alternativamente, dois Rcs ligados ao mesmo átomo N podem, juntamente com o átomo N, formar um anel heterocíclico de 4-7 membros, contendo até um outro heteroátomo escolhido de O, S ouNRns, em que o anel heterocíclico de 4-7 membros é opcionalmente substituído por até três substituintes selecionados de hidroxil, C1-6 alcoxi, C1-6 hidroxialquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alquil, C1-6 alcoxi-C1-6 alcoxi, C2-6 hidroxialcoxi, oxo, tiono, ciano ou halo; R3b2a e R3b2b estamos cada independentemente H, halogênio, -OH ou –O (C1-3 alquil); X2 e Y2 são cada um independentemente SR4, OR4, NR4R4, BH(OR7)2-, ou BH(Rb)2-; em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH(Rb)2-; e Rb é cada um independentemente H, CN, carboxil, sais carboxil, C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil ou alquilaminocarbonil, em que o C1-6 alquil, alquilaril, aril, alcoxicarbonil e alquilaminocarbonil é cada um opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados de OH, -P(O)(OH)2, -OP(O)(OH)2, CO2H, ou F.

72. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que: X2 e Y2 são cada qual selecionados de –OH, -SH ou BH3-, em que pelo menos um de X2 e Y2 é BH3-.

73. Composto, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizado pelo fato de que: Qa e Qb são cada qual selecionados independentemente de:

N N

N NH , , , , ou O ; e R1 é cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou -N(Rcl)2, e Rcl é cada um independentemente H, C1-6 alquil, C3-6 cicloalquil, C3-6 cicloalquil-C1-6 alquil-, heterociclil de 3 a 6 membros, (heterociclil de 3 a 6 membros)-C1-6 alquil-, aril de 5-6 membros, (aril de 5-6 membros)-C1-6 alquil-, heteroaril de 5 a 6 membros, ou heteroaril de 5 a 6 membros)- C1-6 alquil-.

74. Composto, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que R3b2a e R3b2b são cada um independentemente selecionados de H, F ou OH.

75. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-74, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

76. Método para tratamento de uma doença ou condição em que a modulação de STING é benéfica em um sujeito, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-74, ou um sal, estereoisômero, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo ao sujeito em necessidade do mesmo.

77. Método para modular STING, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-74, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o sujeito em necessidade do mesmo.

78. Método para tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-74, ou um sal, estereoisômero, solvato farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo ao sujeito em necessidade do mesmo.

79. Método para tratamento de uma doença, caraterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-74, ou um sal, estereoisômero, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo para o sujeito em necessidade do mesmo; em que a doença é selecionada de câncer, artrite reumatoide, psoríase, rejeição aguda de um transplante de órgão, asma alérgica ou doença de Crohn.