MX2011000629A - Formulaciones analgesicas inyectables de larga duracion para animales. - Google Patents

Abstract

Se divulgan formulaciones analgésicas inyectables de larga duración y métodos para proporcionar alivio al dolor de larga duración en animales.

Description

FORMULACIONES ANALGÉSICAS INYECTABLES DE LARGA DURACIÓN PARA ANIMALES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta solicitud se relaciona a formulaciones para proporcionar alivio del dolor de larga duración en animales. En particular, esta invención proporciona formulaciones inyectables de larga duración mejoradas para el suministro de analgésicos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha estudiado exhaustivamente la provisión de efectos analgésicos en animales por aguellos de habilidad en la técnica. A manera de ejemplo, el U.S. Department of Agriculture Animal Welfare Information Center (AWIC) publicó una compilación de referencias intitulada "A Reference Source for Analgesia & Analgesics in Animáis" que divulga más de 900 referencias como se relaciona al uso de analgesia y analgésicos generalmente · y en anfibios/reptiles, aves (pájaros), bovinos, perros y gatos, equinos, hurones, peces /cangrej os /caracoles /camaroñes /molúseos/marieos , cabras , conejillos de indias, ratones, mamíferos marinos, animales no domésticos/salvajes/exóticos, primates, conejos y roedores, ratas, oveja y cerdo (cada una de estas referencias también se propone que sean incorporadas por referencia) .

Se administran analgésicos por una variedad de rutas que incluyen, intradérmica , intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, de manera particular para los oídos, nariz, ojos o piel. La ruta particular de administración seleccionada por el profesional depende de factores tales como propiedades fisioquímicas del agente farmacéutico o terapéutico, la condición del hospedero y factores económicos.

Un problema general con respecto al suministro de analgésicos es tratar de mantener una concentración constante del analgésico y también la efectividad relativamente a corto plazo de las formulaciones analgésicas en uso las cuales requieren múltiples administraciones de dosificaciones analgésicas (por ejemplo 3-4 horas o 6-8 horas) . Exacerbando el problema está el hecho de que algunos analgésicos tienen el riesgo de adicción (por ejemplo, heroína), y se clasifican como narcóticos bajo Ley de Sustancias Controladas, y/o inducen nausea y otros efectos secundarios indeseables.

Las soluciones para este problema incluyen el uso de analgesia controlada por el paciente (PCA) o infusión continua asistida por computadora (CACI) . Sin embargo, para el veterinario o animales de ganado es impráctico permitir al "paciente" el control de la dosificación del analgésico o para valorar continuamente la cantidad de agente intravenoso presente en cada animal. Los parches transdérmicos , como con el fentanilo, se han transferido del humano al uso extra-marcado en animales. Existen limitaciones con disponibilidad de piel sin pelo para la aplicación de parches, animales que remueven o que comen los parches, y el potencial de distribución de sustancias controladas para el uso fuera de un entorno clínico. Estas soluciones también no permiten incrementar la dosificación del analgésico que es administrado inicialmente para lograr un efecto de larga duración. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica para proporcionar una liberación lenta del agente terapéutico y que de esta manera proporcione concentración sostenida de un analgésico y efectos de larga duración a un animal.

Las formulaciones orales son un medio conveniente de suministrar un agente activo pero tiene el problema de "biodisponibilidad" , que indica el porcentaje de una dosis de fármaco que alcanza su sitio de acción, o un fluido biológico, del cual el fármaco tiene acceso, a su sitio de acción (Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics , Hardman, J.G., Limbird, L.E., y Gilman, A.G., eds., Decima Edición, McGraw-Hill, 2001). La biodisponibilidad de los fármacos es un problema complejo. Por ejemplo, un fármaco dado oralmente debe ser absorbido primero desde el estómago y el intestino, pero este puede ser limitado por las características de la forma de dosificación y/o las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Además el fármaco pasa a través del hígado, donde el metabolismo y/o la excreción biliar pueden ocurrir antes de que alcance la circulación sistémica. Por consiguiente, una fracción de la dosis administrada y absorbida del fármaco será inactivada o desviada antes de que pueda alcanzar la circulación general y ser distribuida a sus sitios de acción. Si la capacidad metabólica o excretoria del hígado para el agente en cuestión es grande, la biodisponibilidad será reducida sustancialmente (así llamado efecto de primer paso) . Esta disminución en la disponibilidad es una función del sitio anatómico del cual la absorción toma lugar; otros factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influenciar la biodisponibilidad y la elección de la ruta de administración debe ser basada en un entendimiento de estas condiciones. Una manera obvia para cambiar la biodisponibilidad de un agente terapéutico es cambiar la ruta de administración de, por ejemplo, oral a parenteral. Sin embargo, el uso de la inyección parenteral no puede ser siempre apropiado. Por ejemplo, la inyección intravenosa tiene un riesgo incrementado de efectos adversos y no es adecuado para soluciones aceitosas o sustancias insolubles. Las inyecciones subcutáneas no son adecuadas para volúmenes grandes y puede presentar' posible dolor o necrosis de sustancias irritantes. Otras estrategias incluyen incrementar la potencia del fármaco, cambiar los regímenes de dosificación, o utilizar terapias de combinación. Además, la elección de la formulación farmacéutica desempeña una función en hacer el agente terapéutico efectivo en la administración.

El uso analgésico en la medicina veterinaria presenta otras consideraciones únicas. Los pacientes animales varían desde animales y aves de compañía pequeños que viven en proximidad íntima a sus dueños con alimento de pastura y fibra que producen los animales con poco contacto humano. Las especies animales, su contacto humano, temperamento, tamaño, uso, valor emocional y económico, y condiciones patológicas son todos factores importantes que se deben considerar en seleccionar un tipo apropiado de analgésico y ruta de administración para terapia.

La forma de dosificación particular varía basada en la clase de analgésico utilizado, las especies animales que son tratadas, y de si el tipo de dolor es adecuado para el tratamiento por la vía del suministro local o sistémico. La terapia analgésica local logra una concentración alta de analgésico en la fuente del dolor (por ejemplo, dentro de una articulación) , de esta manera evitando potencialmente los efectos adversos que están asociados con la terapia analgésica sistémica. Donde la fuente del dolor está en múltiples ubicaciones o multisistémicas, luego se desea el suministro parenteral o sistémico.

La administración parenteral de analgésicos frecuentemente es preferida como un modo de tratamiento para animales de alimento. Por lo tanto, el tratamiento analgésico de animales de pastoreo o animales de compañía grandes generalmente requieren confinamiento de estos animales para la duración de terapia. Sin embargo, la restricción repetida y administración dentro de un período relativamente corto de tiempo aumenta el estrés de enfermedad y puede complicar la convalecencia y recuperación. Aun lós animales dóciles tienden a llegar a ser malhumorados y no cooperativos después de múltiples días de terapia parenteral.

Por lo tanto es evidente de la descripción anterior que hay ventajas del suministro sistémico y local de formulaciones analgésicas de larga duración para producir alimento y animales de compañía, aves para proporcionar alivio del dolor. Algunas de estas ventajas incluyen cumplimiento del paciente mejorado, conveniencia para el dueño y veterinarios, y efectividad de costo mejorado de proporcionar alivio del dolor. Las formulaciones analgésicas de larga duración pueden aun reducir la cantidad de analgésicos utilizados para la terapia en animales, puesto que las formulaciones de larga duración convenientes y fácilmente administradas hacen posible tratar cada animal afectado de una manera más eficiente y efectiva.

Se han explorado varios procedimientos diferentes para desarrollar formulaciones analgésicas de larga duración. Estos incluyen formular formulaciones inyectables tales como suspensiones, soluciones concentradas, geles inyectables y microparticulas e implantes. La selección del procedimiento de desarrol'lo de las formulaciones analgésicas de larga duración se determina por el criterio de aplicación propuesto, tal como tipo de enfermedad, terapia sistémica o local, terapia a corto plazo o largo plazo y tipo de animales que son tratados.

Los polímeros biodegradables se han utilizado en las formulaciones de liberación controlada parenteral de compuestos bioactivos. Los geles preparados con los polímeros biodegradables tales como poli ( lactida-co-glicolido) , poli- (ácido láctico) y copolímeros de bloque de polioxi-etileno-polioxipropileno (poloxámeros o, LUTROL®F) y solventes biocompatibles , no tóxicos, tales como citrato de trietilo y citrato de acetil trietilo o agua · se han utilizado para desarrollar formulaciones analgésicas de larga duración. Las características de gelación térmica reversibles de las formulaciones permitió la inyección de líquido a gel en el sitio de inyección a temperatura corporal.

En un procedimiento el polímero se fabrica en microesferas que se pueden inyectar por la vía de jeringa, y el compuesto bioativo se atrapa dentro de las microesferas. Es procedimiento tiene ciertos restos en parte debido a la dificultad en el procedimiento de elaboración para producir productos estériles y reproducibles , y el alto costo de elaboración. En otro procedimiento el polímero biodegradable y el material bioactivo se disuelven en un solvente miscible en agua biocompatible para proporcionar una composición líquida. Cuando la composición líquida se inyecta en el cuerpo, el solvente se disipa en el ambiente acuso circundante, y el polímero forma un depósito sólido desde el cual el material bioactivo se libera.

La Patente Norteamericana 4,938,763, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad, se refiere a composiciones poliméricas que tienen un polímero termoplástico, tipo de agente modificador, material bioactivo soluble en agua y solvente orgánico miscible en agua. Sobre la exposición a un ambiente acuoso (por ejemplo fluidos corporales body fluids) la composición líquida es capaz de formar un microporo biodegradable, matriz de polímero sólido para liberación controlada de materiales bioactivos solubles en agua o dispersables durante aproximadamente cuatro semanas. El polímero termoplástico puede ser, entre muchos listados, polilactida, poliglicolido, policaprolactona o copolímeros de los mismos, y se utiliza en alta concentración (45 a 50%). El tipo de agente modificador puede ser, entre muchos otros listados, triacetato de glicerol ( triacetina ) ; sin embargo, solamente se ejemplifica heptanoato de etilo; y la cantidad del tipo de agente modificador es no más de 15%.

En efecto, con respecto a la literatura de patente, la referencia se hace a: U.S. NOs. 4,150,108, 4, 329, 332, 4, 331, 652, 4, 333, 919, 4, 389, 330, 4,489, 055, 4, 526, 938, 4, 530, 840, 4, 542, 025, 4, 563, 489, 4, 675, 189, 4, 677, 191, 4, 683, 288, 4, 758, 435, 5, 599, 852, 5, 607, 686, 5, 609, 886, 5, 631,015, 5, 654, 010, 5, 700, 485, 5, 702, 717, 5,711, 968, 5, 733, 566, 4, 938, 763, 5, 077, 049, 5, 278, 201, 5, 278, 202, 5, 288, 96, 5, 324, 519, 5, 324, 520, 5, 340, 849, 5, 368, 859, 5, 01, 507, 5,419, 910, 5, 427, 796, 5, 487, 897, 5, 599, 552, 5, 632, 727, 5, 643, 595, 5, 660, 849, 5, 686, 092, 5, 702, 716, 5, 707, 647, 5, 725, 91, 5, 733, 950, 5,736, 152, 5, 744, 153, 5,759,563 y 5, 780, 044, todas de las cuales están incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. Estos documentos tienden a proporcionar composiciones que forman una masa sólida, de gel o coagulada; por ejemplo, una cantidad significante de polímero se contempla en estos documentos, similar a la Patente Norteamericana 4,938,763, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad .

La mención también se hace de: Shah y colaboradores, (J. Controlled Reléase, 1993, 27:139-147), como en relación a las formulaciones para liberación sostenida de compuestos bioactivos que contienen varias concentraciones de copolimero de ácido poli ( láctico-co-glicólico) (PLGA) disuelto en vehículos tal como triacetina; Lambert y Peck (J. Controlled Reléase, 1995, 33:189-195), como un estudio de la liberación de proteina de una solución de PLGA al 20% en N-metilpirrolidona expuesta al fluido acuoso; y Shivley y colaboradores, (J. Controlled Reléase, 1995, 33:237-243), como un estudio del parámetro de solubilidad de copolimero de poli ( lactida-co-glicolido) en una variedad de solventes, y la liberación in vivo de naltrexona de dos implantes inyectables (naltrexona al 5% en ya sea PLGA al 57% y N-metilpirrolidona al 38% o PLGA al 35% y N-metilpirrolidona al 60%).

Aunque la mayoría de los analgésicos actualmente en el mercado se puede utilizar de manera general en cualquier especie animal, el desarrollo de una formulación de larga duración que es adecuada requiere consideración del tamaño de la especia animal, características fisiológicas del animal, enfermedades a ser tratadas, y el interés económico y emocional de los dueños del animal.

Con todos de los factores anteriores en juego en el desarrollo de las formulaciones analgésicas, - permanece un reto para desarrollar formulaciones inyectables de larga duración que tengan efectos de larga duración a fin de que una inyección individual sea todo lo que es necesario. Sorprendentemente, la formulación inyectable de la presente invención aborda los problemas asociados con el suministro analgésico y cumple esta necesidad de sentido por mucho tiempo en la técnica.

La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no es una admisión que tal documento sea disponible como la técnica previa con la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a formulaciones inyectables de larga duración (LAI) novedosas que proporcionan liberación lenta del agente terapéutico y que de esta manera proporcionan concentraciones sostenidas del agente terapéutico, que proporciona alivio del dolor de larga duración. Tal régimen de dosificación permite la conveniencia en la administración, incremento en el cumplimiento, y disminución de errores en el tratamiento.

En un primer aspecto de la invención, la formulación LAI comprende un analgésico, un poliortoéster y opcionalmente, un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable .

En un segundo aspecto de la invención, la formulación LAI del primer aspecto de la invención se prepara al mezclar el analgésico con el poliortoéster y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de la invención se dirige hacia la administración sistémica de la formulación LAI del primer aspecto de la invención para proporcionar efecto analgésico de larga duración y de esta manera proporcionar efectivamente alivio del dolor de larga duración en un animal con una administración individual.

Un cuarto aspecto de la invención se dirige hacia la administración local.de la formulación LAI de la presente invención para proporcionar, mediante una inyección individual, liberación lenta del analgésico y concentraciones sostenidas del agente terapéutico, para efecto de larga duración, y de esta manera proporcionar efectivamente alivio del dolor de larga duración en un animal con una inyección individual.

Se divulgan estas y otras modalidades o son obvias de y abarcadas por, la siguiente Descripción Detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La siguiente descripción detallada, dada a manera de ejemplo, y que no se propone para limitar la invención a modalidades especificas descritas, se puede entender en conjunción con las figuras acompañantes, incorporadas en la presente por referencia, en las cuales: La Figura 1 muestras los niveles de plasma cuando las composiciones de buprenorfina de larga duración que contienen 0.5%, 1% y 2% p/p (buprenorfina/poliortoéster) se administraron a perros en una proporción de dosificación de 0.1 mg/kg .

La Figura 2 muestra los niveles de plasma cuando la composición de buprenorfina de larga duración que contiene 2% p/p (buprenorfina/poliortoéster ) se administró a perros en varias proporciones de dosificación (0.11, 0.22 y 0.34 mg/kg) .

La Figura 3 muestra los niveles de plasma cuando la composición de buprenorfina de larga duración que contiene 0.5% p/p (buprenorfina/ poliortoéster) se administró a perros en varias proporciones de dosificación (0.025, 0.05 y 0.075 mg/kg) .

La Figura 4 muestra el umbral térmico para las composiciones de la invención en un modelo de estimulación térmico en tres diferentes niveles de dosificación (0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg y 0.075 mg/kg) . El nivel de dosificación de 0.075 mg/kg se muestra que es eficaz durante por lo menos 48 horas en el nivel de confidencia al 99%.

La Figura 5 muestra el umbral térmico para el control de TEMGESIC comercialmente disponible en un modelo de estimulación térmica hasta 6 horas (típicamente un período de redosificación clínico de 4-6 horas) .

La Figura 6 muestra la eficacia de las composiciones de la invención en un modelo de estímulos eléctricos en tres diferentes niveles de dosificación (0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg y 0.075 mg/kg). Valores por arriba de 30% de cambio de línea de base se consideran clínicamente eficaces .

La Figura 7 muestra la eficacia del control de TEMGESIC en un modelo de estímulos eléctricos, que muestran eficacia analgésica solamente hasta 4 horas después de la dosificación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados adscritos a estos a menos de que sea especificado de otra manera. En esta descripción, "comprende," "que comprende," "que contiene" y "que tiene" y los similares pueden tener el significado que se les atribuyen en la ley de Patentes Norteamericana y puede significar "incluye", "que incluye" y los similares; "que consiste esencialmente de" o "consiste esencialmente" de igual manera tiene el significado atribuido en la ley de Patentes Norteamericana y el término es abierto al público, permitiendo la presencia de más de lo que es citado mientras que las características básicas o novedosas de lo que es citado no se cambia por la presencia de más de la que es citado, pero excluye modalidades de la técnica previa.

Además se nota que la invención no se propone para abarcar dentro del alcance de la invención cualquier producto previamente divulgado, proceso para hacer el producto o método para utilizar el producto, que cumple la descripción escrita y los requerimientos de habilitación del USPTO (35 U.S.C. 112, primer párrafo) o la EPO (Artículo 83 de la EPC), tal que el (los) solicitante ( s ) se reserva el derecho y por la presente divulga un descargo de responsabilidad de cualquier producto previamente descrito, método para hacer el producto o proceso para utilizar el producto.

El término "evacuación" como se utiliza en la presente se refiere a la remoción de una sustancia de la sangre, por ejemplo, por excreción renal, expresado en términos del flujo de volumen de la sangre o plasma que podria contener la cantidad de sustancia removida por unidad de tiempo.

El término "vida media" como se utiliza en la presente se refiere al periodo de tiempo requerido para la mitad de una cantidad de una sustancia que se pierde a través de los procesos biológicos.

El término "biodisponibilidad" como se utiliza en la presente se refiere a la disponibilidad fisiológica de una cantidad dada de un fármaco, a diferencia de su potencia química. El término también se puede referir a la proporción de la dosis administrada que se absorbe en la corriente sanguínea .

El término "animal" se utiliza en la presente para incluir todos los mamíferos, aves y peces. El animal como se utiliza en la presente se puede seleccionar del grupo que consiste de equino (por ejemplo, caballo), canino (por ejemplo, perros, lobos, zorros, coyotes, chacales) , felino (por ejemplo, leones, tigres, gatos domésticos, gatos salvajes, otros gatos grandes, y otros felinos que incluyen guepardos y lince), bovino (por ejemplo, ganado vacuno), porcino (por ejemplo, cerdo), aviar (por ejemplo, pollo, pato, ganso, pavo, codorniz, faisán, loros, pinzones, halcón, cuervo, avestruz, emú y casuario), primate (por ejemplo, prosimios, tarsier, mono, gibones, mono de imitación), humanos y pez. El término "animal" también incluye un animal individual en todas las etapas de desarrollo, que incluyen etapas embriónicas y fetales.

El término "acción prolongada" o "larga duración" como se utiliza en la presente se refiere a un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 12 horas a aproximadamente 30 días. Todos los intervalos posibles dentro de este intervalo también se consideran que son parte de la invención (por ejemplo, aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas ; aproximadamente 24 horas a aproximadamente 72 horas ; aproximadamente 3 días a aproximadamente 5 días ; aproximadamente 5 días a aproximadamente 7 días; aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días) .

La presente invención proporciona una formulación inyectable de larga duración (LAI), que comprende por lo menos un analgésico, por lo menos un poliortoéster , y por lo menos un solvente acuoso.

El analgésico se puede seleccionar de lo siguiente, que van a ser considerados agonista opioides no limitantes, antagonistas opioides, analgésicos no opioides y combinaciones de los mismos.

En un aspecto de la invención, el analgésico opioide es un agonista opioide, un antagonista opioide o una combinación de los mismos.

En una modalidad del analgésico opioide, el agonista opioide incluye pero no está limitado a, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencil-morfina, bezitmmida, buprenorfina , butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida , dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol , dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, fentanilo de etonitazeno, heroína, hidrocodona, hidromorfona , hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona , levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol , normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, prohep-tazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, remifentanil , sufentanil, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos .

En otra modalidad del analgésico opioide, el agonista opioide es buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En todavía otra modalidad del analgésico opioide, el antagonista opioide incluye pero no está limitado a naloxona (U.S. 3,254,088, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad) , naltrexona (U.S. 3,332,950, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad) y mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En aun otra modalidad del analgésico opioide, el analgésico es una combinación de un agonista opioide y un antagonista opioide (ejemplo incluyen, pero no están limitados a, suboxona que es una combinación de buprenorfina y naloxona) .

En otro aspecto de la invención, el analgésico opioide se combina con un analgésico no opioide.

En una modalidad, el analgésico no opioide incluye, pero no está limitado a, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) , tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozin, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico , fluprofeno, ácido buclóxico, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenámnico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, y mezclas de los mismos.

En otra modalidad, los analgésicos no opioides incluyen las siguientes clases químicas no limitantes de analgésico, antipirético, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs): derivados de ácido salicílico, que incluyen salicilato de sodio, trisalicilato de colina-magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno y fenacetina; indo! y ácidos acétidos de indeno, que incluyen indometacin, sulindac y etodolac; ácido acétidos de heteroarilo, que incluyen tolmetin, diclofenac y ketorolac; ácido antranílicos (fenamatos), que incluyen ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, que incluyen oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas ( fenilbutazona , oxifentartazona) ; y alcanonas, que incluyen nabumetona.

Para una descripción más detallada de los analgésicos, ver "Capítulo 23 - Opioid Analgesics" por Gutstein y colaboradores, . (páginas 569-619) y "Capítulo 27 -Analgesic- Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout" por Roberts y colaboradores, . (páginas 687-731) , ambas de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Joel G. Hardman y Lee E. Limbird, eds . , 10á Edición/ páginas 569-619, (2001)) y Glen R. Hanson, "Analgesic, Antipyretic and Antiinflammatory Drugs" en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. R. Gennaro ed. 19- edición, volumen II: 1196-1221 (1995) .

En aun otra modalidad, el analgésico no opioide incluye inhibidores de COX-2 e inhibidores de 5-lipoxigenasa, asi como combinaciones de los mismos, como es descrito en la Patente Norteamericana No. 6,136,839, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Ejemplos de inhibidores de COX-2 útiles incluyen, pero no están limitados a, rofecoxib, celecoxib, deracoxib y firocoxib.

En aun otra modalidad, el analgésico no opioide incluye antagonistas de taquiquininas como es descrito en U.S. 6, 180, 624, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad, y NMDA (N-metil-D-aspartato) antagonistas del subtipo NR2B como es descrito en U.S. 6,538,008, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

En una modalidad, las formulaciones LAI contienen aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50% en peso (p/p) de un analgésico. En otra modalidad de la invención, las formulaciones LAI contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso (p/p) de un analgésico. En otra modalidad de la invención, las formulaciones LAI contienen de aproximadamente 0.1.a aproximadamente 5% en peso (p/p) de un analgésico. En todavía otra modalidad de la invención, las formulaciones LAI contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2% en peso (p/p) de un analgésico. En aun otra modalidad de la invención, las formulaciones LAI contienen de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 0.75% en peso (p/p) de un analgésico.

En otra modalidad, la formulación inyectable de larga duración contiene buprenorfina, o sales de la misma. En una modalidad de la invención, la buprenorfina está presente en una cantidad de aproximadamente 1% - aproximadamente 2% en peso en la formulación.

El . poliortoéster se puede seleccionar de los poliortoésteres descritos en las Patentes Norteamericanas 6,524,606; 6,590,059; 6,613,355; 6,667,371; 6,790,458; 6,822,000; 6, 861, 068; 6,863, 782; 6, 946, 145; 7, 045, 589; y 7,163,694, todas de las cuales se incorporan por referencia en la presente en su totalidad.

Los procesos para la preparación de los ortoésteres son bien conocidos en la técnica. Los ortoésteres descritos en la presente se pueden preparar por cualquier proceso conocido en la técnica. En una modalidad de la invención, el poliortoéster se prepara por uña reacción entre 3,9-di (etiliden) -2,4,8, 10-tetraoxaspiro [5.5] undecano (DETOSU) , trietilenglicol (TEG) y monoglicólido de trietilenglicol (TEG-mGL) .

En otra modalidad, el poliortoéster se prepara por una reacción de condensación entre uno o más dioles y un diceteno acetal.

Los poliortoésteres incluyen pero no están limitados a los poliortoésteres descritos en la Patente Norteamericana 7,045,589, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad, que incluye pero no están limitados a los compuestos de la fórmula ( I ) : en donde: n es un número entero de por lo menos 5; R es un enlace, -(CH2)n- o - (CH¿) b-O- (CH2) c~ r donde a es un número entero de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5; Ra es un alquilo de C1-C4; Rb es un alquilo de C1-C4; y cada A es independientemente seleccionado de R1, R2, 4, donde R1 es: en donde: p es un número entero de 1 a 20; R5 es hidrógeno o alquilo de C1-C4; y R6 es: en donde: s es un número entero de 0 a 30; t es un número entero de 2 a 200; y R7 es hidrógeno o alquilo de C1-C4 R2 es: FT es: donde : x es un número entero de 0 a 30; y es un número entero de 2 a 200; R8 es hidrógeno o alquilo de C1-C ; R9 y R10 son independientemente alquileno de C1-C12; R11 es hidrógeno o alquilo de C1-C6 y R12 es alquilo de Ci-C6; o R11 y R12 conjuntamente son alquileno de C3-C10; y R4 es: (i) el residuo de un diol que contiene por lo menos una funcionalidad de amina incorporada en la presente, o (ii) el residuo de un diol que contiene por lo menos un grupo funcional independientemente seleccionado de grupos amida, imida, urea y uretano.

Los poliortoésteres incluyen pero no están limitados a los poliortoésteres descritos en la Patente Norteamericana 6,790,458, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad, que incluyen pero no están limitados a los compuestos de la fórmula (II) : en donde : R es un enlace, -(CH2)no - (CH2) b~0- (CH2) c; donde a es un número entero de 1 a 10, y b y c son independientemente números enteros de 1 a 5; R* es un alquilo de Ci-C ; n es un número entero de por lo menos 5; y A es R1, R2, R3 o R4, donde R1 es: en donde : p es un número entero de 1 a 20; R5 es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; y R6 es en donde: s es un número entero de 0 a 30; t es un número entero de 2 a 200; y R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-C ; R2 es: en donde: x es un número entero de 0 a 30; y es un número entero de 2 a 200; y R8 es hidrógeno o alquilo de Ci-C4; R9 y R10 son independientemente alquileno de Ci-Ci2; R11 es hidrógeno o alquilo de Ci~C6 y R12 es alquilo de Ci-C6; o R11 y R12 conjuntamente son alquileno de C3-C10; y R es un diol que contiene por lo menos un grupo funcional independientemente seleccionado de grupos amida, imida, urea y uretano; en los cuales por lo menos 0.1 por ciento en mol de las unidades A son de la fórmula R1.

Los poliortoésteres incluyen pero no están limitados a los poliortoésteres descritos en U.S. 5,968,543, la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad, que incluyen pero no están limitados a los compuestos de la fórmula: donde R* es un alquilo de C1-C4; cada A se selecciona del grupo que consiste R1-, -O-R2- o (-0-R )q-, donde q es 1 a 20; . es por lo menos Rx es R4 O en a cual p es 1-10; R es hidrógeno o un alquilo de CI-CÉ; y R es X CH2CH2— 0 -†s CH.2CH2 — (- CH5 donde: s es 1 a 100; t es 1 a 12; cuando q es 1, R es -f CH2CH2- O t? C?2a-1·,¦ Rc— O— C— O— R'- R9 en la cual: x es 1 a 100; y es 1 a 12; R6 y R7 son independientemente un alquileno de C1-C12; R8 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; y R9 es un alquilo de C1-C6; o R8 y R9 tomados conjuntamente son un alquileno de C3-C10; y cuando q es 2 a 20, cada R3 puede ser el mismo o diferente y es --CH--. v R9 donde x, y, R6, R7, R8 y R9 se definen en lo anterior, R10 es hidrógeno o un alquilo de C 1-C4, y R11 es un alquilo de Ci-C4; con la condición de que el polímero comprende por lo menos 0.1 por ciento en mol de unidades en las cuales A es -0-R1-.

Los poliortoésteres específicos que se pueden utilizar en la invención incluyen pero no están limitados a APF 579, APF 579R, APF 580, APF 580R, APF 626 y APF 626R (productos de A.P. Pharma, Redwood City, California).

En una modalidad, los poliortoésteres de la presente invención se tratan bajo varias condiciones para aumentar la estabilidad cuando se almacenan a temperatura ambiente para mejorar el tiempo de liberación controlada del agente farmacéutico activo en el animal hospedero. Las condiciones comprenden una o una combinación de dos o más de los factores: una temperatura elevada, un gas inerte, concentración de oxigeno reducido, humedad reducida, presión elevada o reducida, velocidad de mezclado elevada o reducida, un tiempo de tratamiento suficiente, y una mezcla de los mismos. La temperatura elevada contemplada en la presente invención incluye, pero no está limitado a, por lo menos aproximadamente 60°C, por lo menos aproximadamente 65°C, por lo menos aproximadamente 70°C, por lo menos aproximadamente 75°C, por lo menos aproximadamente 80 °C, por lo menos aproximadamente 85°C, por lo · menos aproximadamente 90°C, de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C, o de aproximadamente 70°C a 120°C. En otra modalidad, el gas inerte es argón. En todavía otra modalidad, el tiempo de tratamiento es de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 30 horas. En todavía otra modalidad, el tiempo de tratamiento es de aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, de aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, de aproximadamente 5 horas, de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 15 horas, de aproximadamente 15 horas a aproximadamente 20 horas, de aproximadamente 20 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 30 horas.

El poliortoéster se puede seleccionar de los poliortoésteres descritos en la solicitud provisional Norteamericana No. 61/121,894' presentada el 11 de Diciembre del 2008, el contenido completo de la cual es incorporada en la presente por referencia, y se incluye en la Exhibición A.

Los excipientes adecuados ¦ para la presente invención son farmacéuticamente aceptables y poliortoéster-compatibles. Son líquidos a a temperatura ambiente, y son fácilmente miscibles con los poliortoésteres.

Los excipientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, derivados de éter de poli (etilenglicol) que tienen un peso molecular de entre 200 y 4,000, tal como éteres mono-di-alquílieos de poli (etilenglicol ) , de preferencia éter monometílico 550 de poli (etilenglicol ) o éter dimetílico 250 de poli (etilenglicol) ; copolímeros de poli (etilenglicol) que tienen un peso molecular de entre 400 y 4,000 tales como poli (etilenglicol-co-polipropilenglicol ) ; mono- o di-ésteres de propilenglicol de un ácido carboxílico alifático de C2-19 o una mezcla de tales ácidos, tal como dicaprilato o dicaprato de propilenglicol; mono-, di- o tri-glicéridos de un ácido carboxílico alifático de C2-19 o una mezcla de tales ácidos, tales como caprilato de glicerilo, caprato de glicerilo, caprilato/caprato de glicerilo, caprilato/caprato/laurato de .glicerilo, glicofurol y alcoholes de tetrahidrofurfurilo etoxilados similares y sus éteres alquilicos de Ci-4 y C2-19, ésteres de ácido carboxilico alifáticos; y aceites biocompatibles tales como aceite de girasol, aceite de ajonjolí y otros aceites vegetales parcialmente no hidrogenados.

La mayoría de estos materiales son comercialmente disponibles, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.)/ Abitec Corporation (Columbus, Ohio) , LIPO Chemicals Inc. (Paterson, N. J. ) , Dow Chemical Company (Plaquemine, LA), y Jarchem Industries, Inc. (Newark, N.J.).

La concentración del poliortoéster puede estar en el intervalo de 1-99% en peso, 5-40% en peso, 5-30% en peso, 10-30% en peso, 5-20% en peso o 10-20% en peso de la composición. La concentración total del excipiente puede ser 1-90% en peso, 5-60% en peso o 10-50% en peso, de la composición .

Se pueden adicionar otros aditivos o ingredientes conocidos en la técnica a la formulación LAI de la invención (ver por ejemplo Plumb' Veterinary Drug' Handbook, 5- Edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9- Edición, (Enero del 2005) ) .

La formulación inyectable de larga duración de la invención se puede preparar al adicionar el agente terapéutico con un poliortoéster y mezclar hasta que sea uniforme. Opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable se puede adicionar durante o después de la etapa de mezclado. Puesto que la formulación de larga duración se propone para inyección, es necesaria que ésta sea esterilizada. Como la formulación es generalmente demasiado viscosa para la filtración de membrana, la esterilización por la vía de la irradiación gamma o irradiación de haz E se utiliza para las formulaciones de la invención.

La formulación inyectable de larga duración de la invención se puede preparar al adicionar el analgésico con el poliortoéster y mezclar hasta que sea uniforme. Puesto que estas formulaciones son menos viscosas, es preferida la esterilización de membrana. La mezcla estéril además se mezcla con agua estéril para inyección, q.s. a 100%.

Las formulaciones inventivas descritas en la presente se pueden utilizar para tratar el dolor en animales, incluyendo humanos, causado por varias condiciones que incluyen un número de estados de enfermedad, al administrar la cantidad efectiva de las formulaciones de la invención al animal en necesidad del mismo. La determinación de un protocolo de tratamiento de una indicación especifica estaría bien dentro del nivel de habilidad de un profesional en las técnicas farmacéuticas o veterinarias.

Las formulaciones inventivas descritas en la presente se pueden administrar a animales de sangre caliente, tales como ganado vacuno, oveja, cabras, cerdos, gatos, perros, caballos, llamas, venados, conejos, zorrillos, mapaches, primates, humanos, camellos y los similares, o aves. La cantidad del agente farmacéutico activo depende del agente terapéutico individual, el animal que es tratado, el estado de enfermedad, y la severidad del estado de enfermedad. La determinación de estos factores está bien dentro del nivel de habilidad del profesional.

En una modalidad de la invención, la formulación LAI de la invención se administra parenteralmente a un animal en necesidad del mismo para proporcionar alivio del dolor de larga duración. En otra modalidad de la invención, el alivio del dolor de larga duración es durante un periodo de tiempo que incluye, pero no limitado a, aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 horas, aproximadamente 6 horas a aproximadamente 12 horas, 6 horas a aproximadamente 48 horas, 6 horas a aproximadamente 24 horas, 12 horas a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 24 horas a aproximadamente 72 horas, aproximadamente 3 a 5 días, aproximadamente 5 días a aproximadamente 7 días y aproximadamente 7 días a aproximadamente 10 días.

En otra modalidad para la administración de la formulación LAI de la invención, la cantidad de analgésico suministrado al animal en una dosis individual puede ser más alta que la recomendada o dosificación guia de un analgésico administrado en una forma típica debido al mecanismo de liberación controlada de la formulación LAI proporcionará liberación segura controlada del activo de modo que la sobredosis no es una preocupación. La dosificación más alta puede estar en un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 veces más alta, aproximadamente 10 a aproximadamente 25 veces más alta o aproximadamente 12.5 a aproximadamente 20 veces más alta que la dosificación recomendada.

A manera de ejemplo, la dosificación sugerida de Plumb' s Veterinary Drug Handbook para el tratamiento de dolor utilizando buprenorfina es 0.005 - 0.2 mg/kg (mg de buprenorfina por kg de peso del paciente) intramuscularmente (IM), o intravenosamente (IV) o subcutánea (SC) para perros cada 6-12 horas, 0.005 - 0.01 mg/kg de IM, IV o SC para gatos cada 5-12 horas. Sorprendentemente, buprenorfina suministrada en la LAI de la invención se puede administrar en una proporción de dosificación que varía de aproximadamente 0.01 aproximadamente 1.0 mg/kg; aproximadamente 0.025 aproximadamente 0.5 mg/kg; aproximadamente 0.75 aproximadamente 0.4 mg/kg; y aproximadamente 0.1 mg/kg aproximadamente 0.4 mg/kg; proporcionando alivio -del dolor durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 10 días.

La invención además se describe por los siguientes ejemplos no limitantes que además ilustran la invención, 'y no se proponen, ni deben ser interpretados para, limitar el alcance de la invención.

EJEMPLOS Análisis de Concentración de Plasma de Analgésicos Un método bioanalítico para la determinación de un analgésico de muestras de suero de canino, felino u otro animal se desarrolló utilizando HPLC de Fase Inversa con Detección UV. Todas las muestras de suero se extrajeron utilizando un procedimiento de extracción de líquido-liquido y se inyectaron en una HPLC con absorción UV a 210 nm. Conjuntos de muestras de control fortificadas para estimar el desempeño del método, junto con una muestra de control no fortificada se incluyeron para estimar cualquier interferencia inherente.

El análisis farmacocinético se realizó utilizando el software WinNonlin, versión 4.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, 2002) . El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de plasma se calculó utilizando el método trapezoidal lineal/logarítmico de 0 al último punto en el cual la concentración de fármaco se cuantificó [AUC(0-t-úitimo) ] . La evacuación y volumen de valores de distribución, no corregidos por biodisponibilidad, también se calcularon para cada animal. La vida media de eliminación terminal se calculó por la vía de la regresión lineal de los últimos dos a cuatro valores no de cero. La Cmax y Tmax para cada animal se tomaron como la concentración observada más alta y tiempo para aquella observación.

Estimación de Eficacia de Analgésico La eficacia de las formulaciones inventivas para el alivio del dolor en animales se puede estimar por diferentes modelos conocidos en la técnica. Los métodos representativos para la estimación de la eficacia analgésica en gatos y perros son descritos enseguida. Será evidente para aquellos de habilidad en la técnica que otros modelos conocidos se pueden utilizar para probar la eficacia analgésica en otros animales, incluyendo humanos. 1. Modelo de estimulación térmica en gatos y perros: La eficacia analgésica de las formulaciones de la invención en gatos y perros se puede medir al probar el umbral térmico de los gatos y perros tratados con las formulaciones inventivas comparadas con los animales de control (ver Steagall y colaboradores, Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2007, 34, 344-350; Robertson y colaboradores, The Veterinary Record, Oct . 11, 2003, 462-465). Los umbrales térmicos se miden al aplicar un estimulo de calor transiente, leve para inducir dolor. Cuando es activado, la sonda se calienta a 0.6°C por segundo con un corte automático a 55°C. El calentador se activa y luego se enciende tan pronto como sea, el gato o el perro reaccionan al calor generado, típicamente por algún movimiento físico, o por vocalización. En el punto de reacción, la temperatura de la sonda se registra como el umbral térmico. Antes de la administración del fármaco, se toman cuatro mediciones en intervalos de 15 minutos, y su valor medio se toma como el umbral térmico de control.

Alternativamente, la estimulación térmica en gatos se puede administración al puntualizar un láser de suficiente poder a una pata de los animales de prueba a través de una plataforma transparente en la cual los animales de prueba se sientan. El tiempo requerido para inducir una respuesta al estimulo térmico se registra. Antes de la administración del fármaco, se toman cuatro mediciones en intervalos de 15 minutos y cuando el valor medio del tiempo requerido para inducir una respuesta al estimulo se toma como el umbral térmico de control. 2. Reflejo de Retiro Nociceptivo (N R) en perros: La eficacia analgésica de las formulaciones inventivas se pueden probar de acuerdo con el procedimiento reportado por Bergadano y colaboradores, (ver Bergadano y colaboradores, Am J Vet Res., vol. 68(8), Agosto del 2007; Am J Vet Res., volumen 67(5), Mayo del 2006) : En breve, los sitios para la estimulación y registro son sujetados, afeitados y desengrasados. El perro se coloca en recumbencia lateral derecha en un lecho confortable, comercial. Las extremidades se extienden lateralmente en una posición natural, pero no soportadas y sin que lleven peso o restricción de movimiento de la extremidad no dependiente. Los electrodos de superficie luego se posicionan, los nervios se estimulan transcutáneamente por estímulos eléctricos, y la respuesta se registra mediante electromiografía de superficie (EMG) . Los perros inicialmente reciben 4 estímulos de prueba en diferentes intensidades para familiarizarlos con el método antes de la medición de umbral. La intensidad de corriente inicial suministrada es 1 mA. Si ningún reflejo se suscita, la corriente se incrementa gradualmente en etapas de 0.2 mA hasta que la respuesta de EMG se evoca. La intensidad de corriente de umbral requerida para inducir una respuesta de EMG de perros tratados con las formulaciones inventivas comparados con los animales de control se determina. 3. Estudio Clínico: La eficacia analgésica en gatos y perros también se puede probar en un ajuste clínico. Los gatos y perros de laboratorio o propiedad del cliente se utilizan/inscriben basado en la necesidad para la cirugía de tejido suave u ortopédica. La eficacia analgésica de las formulaciones se mide en una escala de dolor de comportamiento validado, tal como forma corta de la Escala de Dolor de Medición Compuesta de Glasgow para . un período de ajuste de tiempo (por ejemplo 3-5 días después de la operación; ver Reid, J. y colaboradores, Vet . Anaesth. Analg. 2005; 25:1-7) .

Ejemplo 1. Preparación de la formulación de Buprenorfina/poliortoéster (APF580R) Este ejemplo proporciona un procedimiento en el cual la formulación se trató para aumentar la estabilidad a temperatura ambiente y para mejorar la liberación controlada del agente farmacéutico activo en el animal hospedero.

Tabla 1: Composición de APF580* que contiene 2% p/p de buprenorfina designación "R" se refiere a "relajado" que es una reducción controlada en peso molecular y viscosidad del vehículo de polímero de TEG-poliortoéster utilizando estrés térmico en un bajo nivel de agua y ambiente de gas inerte.

Para preparar APF580R que contiene 2% p/p de buprenorfina, se pesaron cantidades apropiadas de materias primas. El polímero AP135 (Sigma Aldrich Fine Chemicals, Madison, WI) se calentó a aproximadamente 70°C bajo Argón. La base de buprenorfina se disolvió en éter monometílico de polietilenglicol MPEG-550, peso molecular promedio en número 550 Daltons, Dow Chemical Company, Plaquemine, LA) alrededor de 120 °C durante aproximadamente 15 minutos bajo Argón. El polímero AP135 luego se mezcló con la solución de buprenorfina/MPEG-550 a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se calentó a aproximadamente 90°C y se conservó a 90°C durante aproximadamente 24 horas. El producto de fármaco de volumen luego se empacó en jeringas individuales bajo Argón y las jeringas llenadas se esterilizaron mediante irradiación gamma .

AP135 es un trietilenglicol basado en poliortoéster comúnmente referido por el acrónimo TEG-POE. AP135 es el número de código composicional asignado a este copolimero. Los materiales de partida y AP135 se manufacturan por Sigma Aldrich Fine Chemicals. La declaración complete de los componentes y la composición cuantitativa de AP135 se tabula en la tabla 2.

Tabla 2: Materiales de Partida de AP13 Ejemplo 2 : Formulación Inyectable de Larga Duración con Buprenorfina/poliortoésteres La Tabla 3 proporciona composiciones de buprenorfina de ejemplo para las formulaciones inyectables de larga duración. Las formulaciones inventivas se compararon con BUPRENEX®, que es una formulación comercialmente disponible vendida por Reckitt & Colman, Inc.

Tabla 3 Las composiciones de buprenorfina de larga duración que contienen 0.5%, 1% y 2% p/p (buprenorfina/poliortoéster) se administraron una vez subcutáneamente a los perros en una proporción de dosificación de 0.1 mg/kg para comparar los niveles de plasma resultantes con una administración individual de solución de BUPRENEX® de 0.03% p/v a 0.01 mg/kg administrada subcutáneamente (Tabla 2) . El BUPRENEX® se administra cada 6-12 horas para controlar el dolor en perros y gatos. Los niveles de plasma obtenidos de la administración de BUPRENEX® a aproximadamente 12 horas han proporcionado una indicación de nivel de plasma objetivo para lograr un efecto analgésico para las composiciones de buprenorfina de larga duración .

Los resultados mostraron que los niveles de plasma de BUPRENEX® en perros fue aproximadamente 0.7 ng/mL en el punto de tiempo de 2 horas luego cayó por abajo de 0.2 ng/mL en el punto de tiempo de 12 hora, que indicó que para lograr un efecto analgésico la buprenorfina en el plasma debe ser mayor que 0.2 ng/mL (Figura 1) . Como se muestra en la Figura 1, las composiciones de buprenorfina de la presente invención produjeron niveles de plasma de larga duración como es comparado con el producto comercialmente conocido de BUPRENEX® y mostraron niveles de plasma sustentadores de un efecto analgésico dentro de 2 horas de administración, con concentraciones de Cmax controladas similares a la solución de referencia comercial. Estas composiciones de buprenorfina administradas a esta dosis proporcionaron niveles de plasma indicativos de un efecto analgésico durante aproximadamente 3 a 8 días dependiendo de la formulación utilizada.

Ejemplo 3: Formulación Inyectable de Larga Duración con Buprenorfina/poliortoésteres La Tabla 4 proporciona composiciones de buprenorfina de ejemplo para formulaciones inyectables de larga duración.

Tabla 4 composición de buprenorfina de larga duración que contiene 2% p/p (buprenorfina/poliortoéster ) se administró a 6 perros por grupo an varias proporciones de dosificación (0.11, 0.22 y 0.34 mg/kg); para determinar los niveles de plasma indicativos de un efecto analgésico (Tabla 3) .

La composición de buprenorfina al 2% produjo niveles de plasma de larga duración de una manera dependiente de dosis (Figura 2) comparada con BUPRENEX®. La Fase PK de la composición de buprenorfina al 2% dosificada a 0.34 mg/kg mostró niveles de plasma sustentadores de un efecto analgésico 2 horas después de la administración. La dosis de 0.11 mg/kg demostró niveles de plasma en o por arriba de 0.2 ng/mL hasta el día 4, indicando cuatro días de analgesia. Las dosis de 0.22 mg/kg y 0.34 mg/kg demostraron niveles de plasma por arriba de 0.5 ng/mL hasta el día 5, indicando más de que 5 días de analgesia.

Ejemplo 4: Formulación Inyectable de Larga Duración con Buprenorfina/poliortoésteres La Tabla 5 proporciona composiciones de buprenorfina de ejemplo para formulaciones inyectables de larga duración. Las formulaciones inventivas se compararon con TEMGESIC®, que es una formulación comercialmente disponible vendida por Schering-Plough (92 Rué Baudin, 92300 Levallois Perret, Francia) .

Tabla 5 Ingrediente Dosis (mg/kg) Ruta de administración Solución de buprenorfina 0.03% p/v 0.02 Intravenosa TEMGESIC® (comparativo) Buprenorfina 0.5% p/p Poliortoéster 0.025 subcutánea (APF626R) Buprenorfina 0.5% p/p Poliortoéster 0.05 subcutánea (APF626R) Buprenorfina 0.5% p/p Poliortoéster 0.075 subcutánea (APF626R) La composición de buprenorfina de larga duración que contiene 0.5% p/p (buprenorfina/poliortoéster ) se administró una vez a 4 perros por grupo en varias proporciones de dosificación (0.025, 0.05 y 0.075 mg/kg) subcutáneamente para comparar los niveles de plasma y la eficacia analgésica en un umbral térmico y el modelo de reflejo de retiro nociceptivo con solución de TEMGESIC® 0.03% p/v a 0.01 mg/kg administrada una vez intravenosamente (IV) (Tabla 4) .

La composición de buprenorfina al 0.5% hecha de acuerdo con la presente invención produjo niveles de plasma de larga duración de una manera dependiente de dosis (Figura 3) que TEMGESIC®. La composición de buprenorfina al 0.5% a estas dosificaciones mostró niveles de plasma durante hasta 4 días. Los datos preliminares sugieren que la composición de buprenorfina al 0.5% mostró un efecto antinociceptivo relacionado a la dosis que se correlacionó bien con las concentraciones de plasma medidas. Además, estos datos preliminares sugieres la dosis de 0.075 mg/kg tiene actividad antinociceptiva de larga duración (umbral térmico, Figura 4 y 5) y eficacia antihiperanalgésica (TSt) por lo menos 96 horas (Figura 6) que TEMGESIC (Figura 7). Los resultados preliminares indican que las formulaciones de acuerdo con la presente invención proporcionan un efecto analgésico sorprendente comparado con las formulaciones comercialmente disponibles.

Habiéndose asi descrito en detalle las modalidades preferidas de la presente invención, se va a entender que la invención definida por los párrafos anteriores no va a ser limitada por detalles particulares expuestos en la descripción anterior ya que muchas variaciones evidentes de las mismas son posibles sin apartarse del > espíritu o alcance de la presente invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación inyectable de larga duración, caracterizada porque comprende un analgésico, un poliortoéster y opcionalmente un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porqué el analgésico se selecciona del grupo que consiste de agonistas opioides, antagonistas opioides, analgésicos no opioides y mezclas de los mismos.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porqué el analgésico es buprenorfina o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma .¦

. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el poliortoéster se prepara por una reacción entre 3, 9-di (etiliden) -2, 4 , 8 , 10-tetraoxaespiro [ 5.5] undecano (DETOSU), trietilenglicol (TEG) y monoglicólido de trietilenglicol (TEG-mGL) .

5. La formulación de conformidad - con la reivindicación 3, caracterizada porque el poliortoéster se prepara por una reacción de condensación entre uno o más dioles y un diceteno acetal.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el poliortoéster se trata bajo condiciones seleccionadas del grupo que consiste de una temperatura elevada, un gas inerte, concentración de oxigeno reducida, humedad reducida, presión elevada o reducida, velocidad de mezclado elevada o reducida, un tiempo de tratamiento suficiente, y una combinación de los mismos.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el poliortoéster se selecciona del grupo que consiste de APF 579, APF 579R, APF 580, APF 580R, APF 626, APF 626R y una mezcla de los mismos.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la dosificación del agonista opioide tiene un intervalo seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 0.01 - aproximadamente 1.0 mg/kg; aproximadamente 0.025 - aproximadamente 0.5 mg/kg; aproximadamente 0.75 - aproximadamente 0.4 mg/kg; y aproximadamente 0.1 mg/kg - aproximadamente 0.4 mg/kg.

9. Un método para proporcionar alivio del dolor de larga duración en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal cualquiera de las formulaciones de las reivindicaciones 1-8.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el alivio del dolor es durante un periodo de tiempo seleccionado del grupo que consiste de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 24 horas a aproximadamente 72 horas, aproximadamente a 5 días, aproximadamente aproximadamente días y aproximadamente aproximadamente