CN113908284A - 长效聚合物输送系统 - Google Patents

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Abstract

由输送载体或输送系统以及分散于输送载体或系统中的活性药剂组成的组合物，其中输送载体或系统包含聚原酸酯聚合物和极性非质子溶剂。还公开了用于施用活性药剂的低粘度输送系统。该低粘度输送系统有聚原酸酯聚合物，极性非质子溶剂和含甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂。所描述的组合物包括“卡因”类酰胺型或苯胺型局部麻醉剂，和非甾体抗炎药(NSAID)，还有相关方法，例如，用于治疗手术后疼痛或用于预防性治疗疼痛的方法。该组合物适合通过，例如，直接应用和滴加，皮内注射，皮下注射，和神经阻滞(周围神经)来输送。

Description

长效聚合物输送系统
本申请是申请号为201580033564.8、申请日为2015年4月20日、发明名称为“长效聚合物输送系统”的专利申请的分案申请。
相关申请交叉引用
本申请要求2014年4月21日提交的美国临时申请号61/982,314,和2014年5月14日提交的美国临时申请号61/996,788，以及2015年3月11日提交的美国临时申请号62/131,797的权利，每个整体纳入本发明。
技术领域
本公开涉及用于给有需要的对象输送药物活性药剂的组合物。在一个实施方式中，本发明公开的组合物提供在高达约8日时间中一种或多种活性药剂的输送。配制示例性组合物来治疗和控制疼痛，如手术后疼痛，或者来治疗或预防性治疗呕吐。
背景技术
配制医用药品时的首要考虑是优化施用后治疗剂输送的时间释放曲线。施用的制剂可以显著影响药物释放持续时间和向患者的输送，以及活性药剂保持在体内以提供其预期治疗效果的能力。依据要治疗的病况，可能需要在相对短的时间段中提供快速输送，或者为长期治疗提供延长释放从而免却重复施用的不便。无论如何，最终目标通常是提供具有最小不良副作用的最优治疗效果。
疼痛研究国际协会(IASP)将疼痛定义为与实际或潜在组织损伤相关联的，或以这样损伤描述的不愉快感觉或情绪体验(Classification of Chronic Pain,2nd Ed.,Eds.Merkskey&Bogduk,IASP Press,1994)。通常认为有效的疼痛治疗模式是在提供疼痛缓解的同时，具有最小的不良副作用和/或不希望的副作用。急性疼痛的治疗是重点的研究对象，如手术后的疼痛的治疗。实际上，有效的手术后疼痛的治疗目前被认为是在对手术患者的整体护理中的其中一个重要部分。
手术疼痛通常是由于源自组织创伤(例如，由于手术切口，剥离或烧灼)的炎症或直接神经损伤(例如，神经切断，拉伸，或压缩)导致。疼痛缓解对每一个经历手术的患者，以及治疗或护理经历或从手术过程中恢复的患者的医务人员最为重要。手术前，患者最常问的问题之一是关于手术后他们会经历的疼痛量(Vadivelu,N.,Yale J.of Biology andMedicine 83(2010),p.11-25)有效的镇痛对于确保患者舒适，鼓励早期活动，动员患者较早离开医疗环境(例如医院，门诊设施等)，以及提供改进的恢复时间至关重要。手术后疼痛的有效治疗也可以降低慢性疼痛综合征，如神经性疼痛和/或抑郁进展的发病/发生。手术后疼痛有效应对另外的优势包括较少的肺和心并发症和降低的深静脉血栓形成风险(Ramsay,M.,Proc(Bayl Univ Med Centr).2000Jul；13(3):244-247)。相比之下，疼痛控制不足可能导致增加的发病率或死亡率(Sharrock NE,et al.,Anesth Analg.1995Feb；80(2):242-8)。
不幸的是，尽管在过去十年里疼痛生理相关的知识已经有了显著增加，临床实践中所得结果却没能跟上。甚至在疼痛生理和心理理解进步数十年之后，疼痛治疗的主要方法之一仍然是使用阿片类药物。即使是有效的止痛剂，阿片类药物本身也带有许多不期望的副作用，如昏睡，呼吸抑制，恶心和呕吐，低血压，心动过缓，成瘾的风险等。
一种为疼痛(特别是急性疼痛如手术后的疼痛)提供局部、有效、长效的缓解方法是使用缓释或延长释放系统。许多因素可能影响有效药物输送系统的设计，而某些药物类型，如局部麻醉剂通常被认为具有相对短的持续时间，使其最常仅用于相对较小或中度的手术。因此，仍然需要持久的、有效的以及方便施用的组合物来治疗疼痛，而该组合物能克服某些阿片类药物的应用的相关缺点。本发明的组合物和方法满足这些和其他需求。
发明内容
在一方面，提供了包含酰胺型局部麻醉剂，非甾体抗炎药(NSAID)和输送载体的组合物。
在一个实施方式中，组合物为水基溶液。
在另一个实施方式中，输送载体为缓释输送载体。
在一个实施方式中，组合物为可注射的。
在另一个实施方式中，组合物适合作为肌内注射，透皮地，局部地，作为皮下注射，作为周围神经注射或向伤口施用。
在一个实施方式中，缓释输送载体为聚合物组合物，脂质体组合物，微球组合物，非聚合物组合物或可植入装置。
在一个实施方式中，缓释输送载体不是微球组合物。
在一个实施方式中，缓释输送载体不是脂质体组合物。
在一个实施方式中，缓释输送载体不是非聚合物组合物。
在一个实施方式中，缓释输送载体不是可植入装置。
在一个实施方式中，在37℃下使用粘度计测量粘度时，组合物具有小于10,000mPa-s的粘度。
在再另一个实施方式中，缓释输送载体为选自由小单层囊泡(SUV)，大单层囊泡(LUV)，多层囊泡(MLV)，和多囊泡脂质体(MVL)组成的组的脂质体。
在另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂被包埋于脂质体水性空间中或脂质体脂层中。
在另一个实施方式中，非甾体抗炎药(NSAID)被包埋于脂质体水性空间中或脂质体脂层中。
在又另一个实施方式中，缓释输送载体为生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物组成的微球。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)被包埋在微球中。
在一个实施方式中，可植入装置为渗透泵，其带有包含酰胺型局部麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)的储库。
在另一个实施方式中，缓释输送载体为包含蔗糖乙酸异丁酸酯的非聚合物制剂。
在又另一个实施方式中，缓释输送载体为包含聚合物，酰胺型局部麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)的半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂。
在一个实施方式中，聚合物为生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物。
在再另一个实施方式中，聚合物制剂形成植入物或原位库。
在又另一个实施方式中，聚合物选自由聚乳酸，聚乙醇酸交酯，聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物，聚已酸内酯，聚-3-羟基丁酸酯，聚原酸酯组成的组。
在进一步的实施方式中，缓释输送载体为包含聚原酸酯，酰胺型局部麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)的半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。
在再另一个实施方式中，活性药剂为罗比卡因。
在再另一个可选的实施方式中，活性药剂为布比卡因。
在关于任一项或多项前述实施方式的进一步的实施方式中，非甾体抗炎药(NSAID)为烯醇酸NSAID。示例性烯醇酸NSAID包括美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康。
在具体的实施方式中，烯醇酸NSAID为美洛昔康。
在特定的实施方式中，组合物包含布比卡因和美洛昔康。
在一个实施方式中，NSAID不是双氯芬酸。
在另一方面，提供了包括输送载体，“卡因”类酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸非甾体抗炎药(NSAID)的组合物。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因和罗比卡因组成的组。
在再另一个实施方式中，活性药剂为罗比卡因。
在再另一个可选的实施方式中，活性药剂为布比卡因。
在关于任一项或多项前述实施方式的进一步的实施方式中，非甾体抗炎药(NSAID)为选自由美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康组成的组的烯醇酸NSAID。
在具体的实施方式中，烯醇酸NSAID为美洛昔康。
在特定的实施方式中，组合物包含布比卡因和美洛昔康。
在关于任一项或多项前述实施方式的进一步的实施方式中，组合物为半固体或固体组合物。
在一个实施方式中，输送载体为缓释输送载体。在一个实施方式中，缓释输送载体为聚合物载体或制剂。
在另一个实施方式中，缓释输送载体为包含生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物的固体或半固体载体。
在一个实施方式中，生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物制剂包括选自由由聚乳酸，聚乙醇酸交酯，聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物，聚已酸内酯，聚-3-羟基丁酸酯，聚原酸酯组成的组的聚合物。
在一个实施方式中，聚原酸酯选自由本发明所示式I，II，III和IV所表示的聚原酸酯。
在关于前述的再一个特定实施方式中，聚原酸酯由式I表示。
在再另外的实施方式中，组合物或输送载体进一步包括溶剂。溶剂可以为质子或非质子性质的。在一个实施方式中，组合物包括作为输送载体的聚原酸酯和溶剂。
在另一个实施方式中，缓释输送载体选自由微球，微颗粒，和匀质或非匀质基质库组成的组。在一个实施方式中，微球，微颗粒或库载体为生物可侵蚀或生物可降解的。
在另一个实施方式中，缓释输送载体为脂质体制剂或脂基制剂。
在另一个实施方式中，缓释制剂为聚合物基固体或半固体植入物，其中酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID分散于聚合物基植入物中。在一个实施方式中，植入物为缝线或钉形式的固体聚合物基载体。
在再另外的方面，提供了延长输送载体的疼痛缓解曲线的方法，该输送载体包括酰胺型局部麻醉剂和增效量的NSAID，从而提供了能提供有效疼痛缓解的组合物，所提供的有效疼痛缓解时间延长超过没有NSAID的相同组合物。具体地，得到的组合物通常在施用后从约1日到至少约5日有效提供疼痛缓解，即作为疼痛缓解的长效制剂，而非短效制剂。
在再另外的方面，提供了改变组合物的疼痛缓解曲线的方法，该组合物包括输送载体以及纳入载体中的酰胺型局部麻醉剂和增效量的NSAID，从而提供了起到约1-5日，约1-2日，约1-3日或约1-4日时间的长期疼痛降低效果的组合物，可选地之外，该长期疼痛降低效果为从施用后约1-5小时所起到的平均疼痛缓解效果的至少约50％的效果。
在具体的实施方式中，组合物在施用后高达约3日或高达约5日或高达约7日或高达约10日时间中，或者在约1日到3日，约1日到约5日，约1日到约7日，约3日到约5日，约3日到约7日或约5日到约10日的时间段中有效地提供酰胺型或苯胺型局部麻醉剂和/或NSAID的可测量血浆浓度。在一个实施方式中，酰胺型或苯胺型局部麻醉剂和/或NSAID的血浆浓度通过LC/MS/MS(液相色谱/串联质谱)来测量。
在特定的实施方式中，在体外或体内，组合物在施用或体外药物释放试验起始(例如，如实施例5所述)后在高达约3日或高达约5日或高达约7日或高达约10日时间段中，或者在约1日到3日，约1日到约5日，约1日到约7日或约5日到约10日，约2日到约5日，约3日到约5日，约4日到约5日，约2日到约4日，约3日到约4日，或约3日，约4日或约5日的时间段中从组合物中有效地释放很大部分的酰胺型局部麻醉剂和NSAID，使得约80％重量或更多的酰胺型或苯胺型局部麻醉剂和/或NSAID被释放。
在一个实施方式中，组合物为协同组合物，其中酰胺型局部麻醉剂和NSAID联合释放提供的疼痛缓解协同水平高于单独添加酰胺型局部麻醉剂和NSAID累加效果所提供的疼痛缓解水平。在另一个实施方式中，组合物提供的疼痛缓解持续时间长于单独添加酰胺型局部麻醉剂和NSAID累加效果所得的持续时间。
在另一方面，提供了治疗方法，方法包括从针给药组合物，组合物包括联合了NSAID，如烯醇酸NSAID的酰胺或苯胺型局部麻醉剂，以及输送载体，从而实现组合物中局部麻醉剂和NSAID的控释，其中约80％重量或更多的两种药物在约3日，约4日，约5日，约6日，约7日，约8日，约9日，或约10日的时间段中被释放。
在另一个实施方式中，本发明所提供的组合物用于给有需要的患者提供局部麻醉的方法。治疗包括给患者提供本发明所示的组合物，例如，包括酰胺或苯胺型局部麻醉剂，输送载体以及NSAID的组合物，以提供麻醉剂和NSAID的释放率，以及每种相应的药代动力学曲线，每种在施用后在延长的时间中有效降低或防止疼痛。局部施用可以为，例如，在神经的，进入硬膜外腔的，鞘内的或者直接向手术部位或伤口施用。在一个实施方式中，约80％重量或更多的两种药物在约5日的时间段中被释放。在另一个实施方式中，组合物在应用后提供高达约2日，约3日，约4日，约5日，约6日，或约7日的显著的疼痛缓解。在又另一个实施方式中，组合物提供约2小时到约4小时，约2小时到约6小时，约2小时到约8小时，约2小时到约10小时，约4小时到约12小时，约6小时到约18小时，约6小时到约24小时，约2小时到约2日，约2小时到约4日，约1小时到约3日，约1小时到约5日，约1日到约5日，约1日到约3日，约2日到约5日，约3日到约5日，约4日到约5日，约2日到约4日，约3日到约4日，或约2日，约3日或约4日的显著的疼痛缓解。
在再另一个实施方式中，本发明所提供的组合物和输送系统有效降低或治疗急性或慢性疼痛。
在又另一个方面，提供了给有需要的患者提供疼痛缓解的方法。该方法包括提供如本发明所述的组合物，并教导施用组合物给患者以提供延长时间的疼痛缓解。
在一个实施方式中，延长的疼痛缓解时间为至少约5日。在另一个实施方式中，延长时间高达或等于约5日。在又另一个实施方式中，延长时间从约1日到至少约5日或从约1日到高达约5日。在再另一个实施方式中，延长时间为约3日。
在一个实施方式中，本发明的方法得到了疼痛缓解的协同增加，其中疼痛缓解水平高于单独添加酰胺型局部麻醉剂和NSAID累加效果所提供的疼痛缓解水平。在另一个实施方式中，方法得到了疼痛缓解的持续时间的协同增加，其中疼痛缓解的持续时间高于单独添加酰胺型局部麻醉剂和NSAID累加效果所提供的持续时间。
在一个实施方式中，组合物被作为周围神经注射来施用。在进一步的实施方式中，周围神经注射为神经阻滞。
在具体的实施方式中，组合物被作为神经阻滞施用以在有需要对象中治疗疼痛病况。
在进一步的具体实施方式中，组合物被作为神经阻滞施用，以作为疼痛病况的预防性治疗，如在有需要的对象中手术前施用以治疗手术后的疼痛。
在另一方面，提供了包括治疗有效量的美洛昔康和治疗有效量的酰胺型局部麻醉剂的水性药物组合物。
在一个实施方式中，将水性药物组合物施用给对象以向对象提供施用后约1小时到约24小时，约1小时到约16小时，约1小时到约12小时，约2小时到约12小时，约3小时到约12小时，约4小时到约12小时，约4小时到约10小时，约5小时到约10小时，约6小时到约10小时，约6小时到约9小时，约6小时到约8小时或约4小时到约8小时持续时间的疼痛缓解。在另一个实施方式中，镇痛的持续时间比由治疗有效量的单独酰胺型局部麻醉剂或由单独美洛昔康的水性组合物所提供的疼痛缓解持续时间长。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。在另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂为布比卡因。在又另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂为罗比卡因。
在另一个方面，提供了美洛昔康或其药学可接受盐的药学可接受水溶液，其中水溶液适合与酰胺型局部麻醉剂的药学可接受水溶液组合以生成适合施用给患者的药物混合物。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。在另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂为布比卡因。在又另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂为罗比卡因。
在一个实施方式中，对象患有急性或慢性疼痛。在另一个实施方式中，对象需要疼痛的预防性治疗。
在一个实施方式中，药物混合物适合作为肌内，皮下注射，或周围神经注射施用。在另一个实施方式中，药物混合物适合静脉施用。在另一个实施方式中，药物混合物适合施用到伤口。
在另一个方面，提供了治疗疼痛中的对象或需要预防性疼痛治疗的对象的方法，其中该方法包括给对象施用含治疗有效量的美洛昔康和治疗有效量的酰胺型局部麻醉剂的水性药物组合物。
在一个实施方式中，水性药物组合物中的酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。在另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂为布比卡因。在又另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂为罗比卡因。
在一个实施方式中，将水性药物组合物施用给对象以向对象提供施用后约1小时到约24小时，约2小时到约18小时，约3小时到约16小时，约4小时到约24小时，约4小时到约22小时，约4小时到约20小时，约4小时到约18小时，约4小时到约16小时，约4小时到约14小时，约4小时到约12小时，约6小时到约48小时，约6小时到约36小时，约6小时到约24小时，约6小时到约20小时，约6小时到约18小时，约6小时到约16小时，约6小时到约14小时，约6小时到约12小时或约6小时到约10小时持续时间的疼痛缓解。
在一个实施方式中，疼痛为急性或慢性疼痛。
在另一个方面，提供了治疗疼痛中的对象或需要预防性疼痛治疗的对象的方法，其中该方法包括将美洛昔康或其药学可接受盐的药物溶液与酰胺型局部麻醉剂的药物溶液混合以制备混合溶液，并将混合溶液施用给对象。
在一个实施方式中，在制备混合溶液后约24小时，约20小时，约16小时，约12小时，约8小时，约6小时，约4小时，约2小时，约1小时，约45分钟，约30分钟，约15分钟，约5分钟内将混合溶液施用给对象。
在一个实施方式中，美洛昔康药物溶液为水溶液。
在一个实施方式中，混合溶液通过肌内，皮下，或周围神经注射施用。在另一个实施方式中，混合溶液施用到伤口。
在一个实施方式中，将混合溶液施用给对象以向对象提供施用后约1小时到约24小时，约2小时到约18小时，约3小时到约16小时，约4小时到约24小时，约4小时到约22小时，约4小时到约20小时，约4小时到约18小时，约4小时到约16小时，约4小时到约14小时，约4小时到约12小时，约6小时到约48小时，约6小时到约36小时，约6小时到约24小时，约6小时到约20小时，约6小时到约18小时，约6小时到约16小时，约6小时到约14小时，约6小时到约12小时或约6小时到约10小时持续时间的疼痛缓解。
在另一个方面，提供了由聚原酸酯，含甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂以及极性非质子溶剂组成的输送系统，其中聚原酸酯易混合以形成单一相，而治疗活性药剂分散或溶于单一相中。在一个实施方式中，甘油三酸酯粘度降低剂包含三个脂肪酸基，每个脂肪酸基独立地包含1-7个碳原子，其也被称为“短链”甘油三酸酯。
在一个实施方式中，活性药剂在约1日到8周，约1日到7周，约1日到6周，约1日到5周，约1日到4周，约1日到3周，约1日到2周，约1周到8周，约1周到6周，约1周到4周，约1日到7日，约1日到6日，约1日到5日，约1小时到24小时，约2小时到18小时，约3小时到16小时，约4小时到24小时，约4小时到22小时，约4小时到20小时，约4小时到18小时，约4小时到16小时，约4小时到14小时，约4小时到12小时，约6小时到48小时，约6小时到36小时，约6小时到24小时，约6小时到20小时，约6小时到18小时，约6小时到16小时，约6小时到14小时，约6小时到12小时或约6小时到10小时范围的时间中从输送系统中释放。
在一个实施方式中，输送系统具有在25℃下使用粘度计测量粘度时，小于约10,000mPa-s的粘度；在25℃下使用粘度计测量粘度时，小于约5,000mPa-s的粘度；或在25℃下使用粘度计测量粘度时，小于约2,500mPa-s的粘度。
在一个实施方式中，甘油三酸酯粘度降低剂为三醋酸甘油酯(也称为三乙酸甘油酯，1,2,3-三乙酰氧丙烷，三醋精)。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为有机溶剂，其具有在室温下、于水中大于25％溶剂重量的水溶解度。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂具有大于约2Debye(D)的偶极矩。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为选自由酰胺，醚，酮，亚砜组成的组的类别。
在另一个实施方式中，极性非质子溶剂为选自由二甲基亚砜和癸甲基亚砜组成的组的亚砜。
在再另一个实施方式中，极性非质子溶剂为选自由2-吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，和二甲基乙酰胺组成的组的酰胺。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为选自由二甲基异山梨醇酯和四氢呋喃组成的组的酯。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为选自由丙酮和甲乙酮组成的组的酮。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为选自由酯-己内酯和丁内酯组成的组的内酯。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为醇的酯，丙烯碳酸酯(4-甲基-1,3,-diololan-酮)。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺(DMAC)。
在一个实施方式中，极性非质子溶剂为二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在一个实施方式中，治疗活性药剂为止吐剂。
在一个实施方式中，治疗活性药剂为格拉司琼。
在一个实施方式中，治疗活性药剂为麻醉剂。在另一个实施方式中，麻醉剂为酰胺型局部麻醉剂。在再另一个实施方式中，麻醉剂选自由布比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，地卡因，和罗比卡因组成的组。
在一个实施方式中，治疗活性药剂为罗比卡因或布比卡因。
在一个实施方式中，包含麻醉剂的组合物进一步包括非甾体抗炎药(NSAID)。在另一个实施方式中，NSAID为烯醇酸NSAID。在又另一个实施方式中，NSAID选自由美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康组成的组。
在一个实施方式中，治疗活性药剂为阿片类药物。在另一个实施方式中，治疗活性药剂为丁丙诺啡。
在一个实施方式中，聚原酸酯选自由下面本发明所示式I，II，III和IV所表示的聚原酸酯。
在一个实施方式中，聚原酸酯为如式I所示结构表示的聚原酸酯，
Figure BDA0003294339440000131
其中：R*为甲基，乙基，丙基，或丁基，n为重复单元数并且为从5到400范围的整数，以及每个亚单元中的A为R1或R3。
在一个实施方式中，R*为乙基。
在一个实施方式中，A对应R1，其中R1为
Figure BDA0003294339440000132
其中p和q每个独立地为从约1到20范围的整数，每个R5独立地为氢或C1-4烷基；和R6为：
Figure BDA0003294339440000133
其中s为从0到10的整数；t为从2到30的整数；和R7为氢或C1-4烷基。在另一个实施方式中，R7为C1，C2，C3，或C4烷基。在特定实施方式中，R7为氢。在又另一个实施方式中，R1亚单元为含α-羟基酸的亚单元。在另一个实施方式中，p和q每个独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，和20。在再另一个实施方式中，R5独立地为氢或C1，C2，C3，或C4烷基。
在一个实施方式中，A对应R3，其中R3为：
Figure BDA0003294339440000141
而x为从1到100范围的整数。在另一个实施方式中，x选自0，1，2，3，4，和5；y为从2到30范围的整数；和R8为氢或C1-4烷基。在又另一个实施方式中，R8为C1，C2，C3，或C4烷基。在另一个实施方式中，R8为氢。
在一个实施方式中，聚原酸酯为其中A为R1或R3的聚原酸酯，其中R1为：
Figure BDA0003294339440000142
其中任何重复单元中p和q独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，和20，其中p的平均数或者p和q之和(p+q)的平均数为约1到7之间；x和s每个独立地为从0到10范围的整数；和t和y每个独立地为从2到30范围的整数。在另一个实施方式中，任何R1重复单元中p和q之和为1，2，3，4，5，6，或7。在再另一个实施方式中，R5为氢。
在一个实施方式中，A为R1或R3，其中R1为：
Figure BDA0003294339440000143
和任何R1重复单元中p和q独立地选自约1和20，约1和15，或约1和10范围中的整数，其中p的平均数或者p和q之和(即p+q)的平均数为约1到7之间。在另一个实施方式中，x和s范围每个独立地为从0到约7或从1到约5。在又另一个实施方式中，t和y每个独立地为从2到10。
在一个实施方式中，R5为氢或甲基。
在一个实施方式中，s和x每个独立的选自1，2，3，4，5，6，7，和8。在另一个实施方式中，s为2。在又另一个实施方式中，x为2。
在一个实施方式中，聚原酸酯包括3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧代螺旋[5.5]十一烷-3,9-二基和A的交替残基
Figure BDA0003294339440000151
其中A如上所述。
在涉及输送系统中聚原酸酯的一个特定实施方式中，聚原酸酯具有从约2,500道尔顿到10,000道尔顿范围的分子量。
在涉及输送系统的一个实施方式中，聚原酸酯由式I所示结构表示，并且其量是输送系统重量的约百分之65到75.
在涉及输送系统的一个实施方式中，甘油三酸酯粘度降低剂以输送系统的10wt％到50wt％，10wt％到35wt％，15wt％到30wt％，或20wt％到25wt％,，或约15wt％，16wt％，17wt％，18wt％，19wt％，20wt％，21wt％，22wt％，23wt％，24wt％，25wt％，27wt％，28wt％，29wt％，30wt％，31wt％，32wt％，33wt％，34wt％，或35wt％的量存在。
在涉及输送系统的一个实施方式中，非质子溶剂以输送系统的约10wt％到35wt％，10wt％到30wt％，10wt％到20wt％，10wt％到15wt％，或约2wt％，3wt％，4wt％，5wt％，6wt％，7wt％，8wt％，9wt％，10wt％，11wt％，12wt％，13wt％，14wt％，15wt％，16wt％，17wt％，18wt％，19wt％，或20wt％的量存在。
在涉及输送系统的一个实施方式中，非质子溶剂以输送系统重量的约百分之1到8，百分之2到6，百分之2到5，或百分之1到5的量存在。
在涉及输送系统的一个实施方式中，聚原酸酯按照如本发明所提供的关于其的任一种或多种组合和变化组由式I所示结构表示，活性药剂为格拉司琼，其量为输送系统重量的约百分之1到5，非质子溶剂为DMSO或NMP，其量为从输送系统重量的约百分之5到35，而甘油三酸酯粘度降低剂为三乙酸甘油酯，其量为从输送系统重量的约百分之10到30。
在特定的实施方式中，含甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂和极性非质子溶剂的量为输送系统重量的约百分之15到50，而治疗药剂的量为输送系统重量的约百分之3到30。
在再另一个实施方式中，聚原酸酯按照如本发明所提供的关于其的任一种或多种组合和变化组由式I所示结构表示，活性药剂为罗比卡因或布比卡因，其量为输送系统重量的约百分之3到30，甘油三酸酯粘度降低剂为三乙酸甘油酯，其量为输送系统重量的约百分之15到30，而溶剂选自甲基亚砜，二甲基乙酰胺，或N-甲基吡咯烷酮，其量为输送系统重量的约百分之15到50。
在一个实施方式中，聚原酸酯由式I所示结构表示，活性药剂为格拉司琼，其量为组合物重量的约百分之1到5，而溶剂为DMSO，其量为组合物重量的约百分之10到35。
在另一个方面，提供了施用治疗活性药剂的方法。该方法包括从针给药本发明所述的输送系统或组合物，输送系统或组合物包括聚原酸酯，甘油三酸酯粘度降低剂和非质子溶剂，其中聚原酸酯易混合以形成单一相，而治疗活性药剂分散或溶于单一相中，其中选择溶剂以实现活性药剂按预定释放曲线从组合物中受控释放，和其中活性药剂在约1日到8周，约1日到7周，约1日到6周，约1日到5周，约1日到4周，约1日到3周，约1日到2周，约1周到8周，约1周到6周，约1周到4周，约1日到7日，约1日到6日，约1日到5日，约1小时到24小时，约2小时到18小时，约3小时到16小时，约4小时到24小时，约4小时到22小时，约4小时到20小时，约4小时到18小时，约4小时到16小时，约4小时到14小时，约4小时到12小时，约6小时到48小时，约6小时到36小时，约6小时到24小时，约6小时到20小时，约6小时到18小时，约6小时到16小时，约6小时到14小时，约6小时到12小时或约6小时到10小时范围的时间中从输送系统或组合物中释放。
在另一个方面，提供了治疗方法，包括从针给要给有需要的患者输送系统组合物，输送系统组合物由聚原酸酯组成，包含甘油三酸酯粘度降低剂，非质子溶剂，其中聚原酸酯易混合以形成单一相，而治疗活性药剂分散或溶于单一相中，其中选择甘油三酸酯粘度降低剂和非质子溶剂以实现活性药剂按预定释放曲线从组合物中受控释放，和其中活性药剂在约1日到8周，约1日到7周，约1日到6周，约1日到5周，约1日到4周，约1日到3周，约1日到2周，约1周到8周，约1周到6周，约1周到4周，约1日到7日，约1日到6日，约1日到5日，约1小时到24小时，约2小时到18小时，约3小时到16小时，约4小时到24小时，约4小时到22小时，约4小时到20小时，约4小时到18小时，约4小时到16小时，约4小时到14小时，约4小时到12小时，约6小时到48小时，约6小时到36小时，约6小时到24小时，约6小时到20小时，约6小时到18小时，约6小时到16小时，约6小时到14小时，约6小时到12小时或约6小时到10小时范围的时间中从输送系统或组合物中释放。在一个实施方式中，输送系统被作为周围神经注射施用。在进一步的实施方式中，周围神经注射为神经阻滞。
在具体的实施方式中，输送系统被作为神经阻滞施用以治疗有需要对象中的疼痛病况。
在进一步具体的实施方式中，输送系统被作为神经阻滞施用，以作为疼痛病况的预防性治疗，如在有需要的对象中手术前施用以治疗手术后的疼痛。
对于上述组合物或相关方法或系统的每个实施方式，涉及酰胺型或苯胺型局部麻醉剂的每个实施方式意为要用于每个或所有NSAID的实施方式，而每个输送载体的实施方式意为要用于每个酰胺型或苯胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID组合的实施方式，等。
本发明的系统、组合物和方法的另外的实施方式从以下的说明、附图、实施例和权利要求变得显而易见。如从前述和以下的说明可以理解的，只要组合中所含的特征不相互抵触，本发明所述的每个和所有特征、两个或更多这些特征的每个和所有组合都包括在本公开的范围中。此外，任何特征或特征的组合可以被特别地从本发明任何实施方式中排除。本发明另外的方面和优势在以下的说明和权利要求中(尤其是与附带的实施例和附图结合考虑时)展示出来。
附图说明
图1A-1B为以15wt％布比卡因/3wt％美洛昔康(封闭方形，组合物识别号8026-04-03)；10wt％布比卡因/0.75wt％美洛昔康(开放圆形，组合物识别号8026-04-04)；和5wt％布比卡因/0.38wt％美洛昔康(开放三角形，组合物识别号8026-04-05)的浓度，给绵羊体内施用由聚原酸酯输送载体和布比卡因和美洛昔康组成的示例性组合物后，作为小时计时间函数的，以ng/mL计的布比卡因(图1A)和美洛昔康(图1B)的血浆浓度图。
图2A-2B为给狗体内施用由聚原酸酯输送载体和5wt％布比卡因和0.15wt％美洛昔康组成的组合物(识别号8026-04-07)后，作为小时计时间函数的，以ng/mL计的布比卡因(图2A)和美洛昔康(图2B)的血浆浓度图。
图3为给猪体内施用由聚原酸酯输送载体和(i)注射(垂直短线填充)或滴加(垂直线填充)施用的15wt％布比卡因或(ii)注射(水平线填充)或滴加(菱形交叉线填充)施用的5wt％罗比卡因组成的组合物后，作为小时和日计时间函数的，以克力计的撤出力条形图，而有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。
图4为皮下注射给猪伤口切口体内施用由聚原酸酯输送载体和(i)有0.6％马来酸的5wt％罗比卡因(水平线填充)，(ii)有0.2％马来酸的5wt％罗比卡因(菱形交叉线填充)，(iii)15wt％布比卡因和7.5wt％双氯芬酸(垂直短线填充)，或(iv)15wt％布比卡因和3.5wt％美洛昔康(垂直线填充)组成的组合物后，作为小时和日计时间函数的，以克力计的撤出力条形图，有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。
图5A-5B为皮下注射给猪伤口切口体内施用由聚原酸酯输送载体和5wt％布比卡因以及0.08wt％美洛昔康(垂直短线填充)，0.19wt％美洛昔康(垂直线填充)，和0.3wt％美洛昔康(水平线填充)组成的组合物，由聚原酸酯输送载体和单独0.15wt％美洛昔康组成的组合物(点填充)(图5A)和由聚原酸酯输送载体和5wt％罗比卡因以及0.38wt％美洛昔康(菱形交叉线填充)或单独5wt％罗比卡因(未填充；开放条)(图5B)组成的组合物后，作为小时和日计时间函数的，以克力计的撤出力条形图。
图6A-6B为体内施用由含三乙酸甘油酯(开放圆形)或无三乙酸甘油酯(三角形)的聚原酸酯输送载体与布比卡因和美洛昔康组成的示例性组合物后，作为小时计时间函数的，以ng/mL计的布比卡因(图6A)和美洛昔康(图6B)的血浆浓度图。
图7A-7B为体内给狗施用由含30wt％三乙酸甘油酯(开放圆形，组合物识别号8026-10-05)或35wt％三乙酸甘油酯(三角形，组合物识别号8026-10-03)的聚原酸酯输送载体中的布比卡因和美洛昔康组成的示例性组合物后，作为小时计时间函数的，以ng/mL计的布比卡因(图7A)和美洛昔康(图7B)的血浆浓度图。
图8为给猪体内施用由聚原酸酯输送载体，单独的2.5wt％布比卡因(组4，8026-13-01，垂直短线填充)，或2.5wt％布比卡因，0.0175wt％美洛昔康和0.15％马来酸(组3，8026-10-01，垂直线填充)或0.10wt％马来酸(组5，8026-0-02，水平线填充)，或0.5wt％布比卡因缓冲溶液(未填充；开放条，组2)组成的组合物后，作为小时和日计时间函数的，以克力计的撤出力条形图，有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。
具体实施方式
1定义
除非上下文清楚地另有规定，如本说明书中所用的单数形式的“a”“an”和“the”包括复数指示物。因此，例如，提及“聚合物(polymer)”包括单种聚合物以及两种或更多种相同或不同聚合物，提及“赋形剂(excipient)”包括单种赋形剂以及两种或更多种相同或不同的赋形剂。
在提供数值范围的地方，意为该范围上限和下限之间的每个中间值和在该规定范围中的任何其他规定或中间值都包含在公开之中。例如，如果表明了10到20重量百分数(wt％)的范围，即11，12，13，14，15，16，17，18，和19wt％，以及大于或等于10wt％至高达约20wt％的值范围和小于或等于20wt％下至约10wt％的值范围也被明确地公开。
“生物可侵蚀”，“生物侵蚀性”和“生物可降解”，在本发明中可交换使用，是指通过生物环境作用，包括活生物作用，尤其是在生理pH和温度下的聚合物降解，分解或消化。作为例子，聚原酸酯生物侵蚀的主要机制是聚原酸酯单元之间和之中的键水解。
“易水解聚合物”如聚原酸酯是指能够通过与水分子反应从而降解，分解或消化的聚合物。这样的聚合物在聚合物中含有可水解的基团。易水解聚合物的实例可以包括，但不限于本发明中描述的聚合物，以及美国专利号4,079,038，4,093,709，4,131,648，4,138,344，4,180,646，4,304,767，4,957,998，4,946,931，5,968,543，6,613,335，和8,252,304和美国专利公开号2007/0265329中描述的那些，其以引用的方式整体纳入本发明。
在上下文中的聚合物(如聚原酸酯)的“分子量”是指聚合物名义上的平均分子量，通常由尺寸排阻色谱法，光散射技术，或沉降速度法测定。分子量可以被表示为数均分子量或重均分子量。除非另有说明，本发明中所有提及的分子量是指重均分子量。数均和重均两种分子量测定，可以使用凝胶渗透色谱或其他液相色谱技术测量。也可以使用测量分子量值的其他方法，如依数性测量(例如，冰点降低，沸点升高，或渗透压)来确定数均分子量或使用光散射技术，超速离心或粘度测量来测定重均分子量。本发明聚合物通常是多分散的(即聚合物的数均分子量或重均分子量不相等)，有较低的多分散值如小于约3.0，小于约2.75，小于约2.25，小于约1.5，和小于约1.03。
“半固体”表示在中等压力下可流动材料的机械物理状态。更具体地，半固体材料通常具有在37℃下1,000到3,000,000mPa-s之间的粘度，特别是在37℃下1,000到50,000mPa-s之间的粘度。
“活性药剂”或“活性成分”是指产生有益或有用结果的任何化合物或化合物的混合物。通常，“活性药剂”或“药物”是指具有生物活性并适合或用于治疗目的的任何有机或无机化合物或物质。如本发明中所用的，提及药物，以及提及本发明中其他化学化合物，意为包括其任何药学可接受盐形式的该化合物，包括适用的本发明所述化合物的异构体如非对映异构体和对映异构体，盐，溶剂化物，多晶型物，特定的晶体形式，以及外消旋混合物和纯净异构体。活性药剂不同于诸如载体，载体，稀释剂，润滑剂，粘合剂的成分以及其它配制助剂，和胶囊化或其它保护成分。活性药剂的实例是药物，农业，化妆品药剂。
活性药剂的实例为药物，农业，化妆品药剂。适合的药物药剂包括局部或全身作用药物活性药剂，其可以通过局部或病灶内(包括，例如应用于擦伤皮肤，破口，穿刺伤口等，以及进入手术伤口或切口)或通过注射，如皮下，皮内，肌内，眼内，或关节内注射来施用给对象。适合的药物药剂包括多糖，DNA和其他多核苷酸，反义寡核苷酸，抗原，抗体，疫苗，维生素，酶，蛋白质，天然生成或生物工程物质等，抗感染药(包括抗生素，抗病毒药，杀真菌剂，灭疥螨药或灭虱药)，杀菌剂(如苯扎氯铵，苄索氯铵，葡萄糖酸洗必太(chlorhexidinegluconate)，醋酸磺胺米隆，甲苄索氯铵，呋喃西林(nitrofurazone)，硝甲酚汞(nitromersol)等)，类固醇(例如，雌激素，孕激素，雄激素，肾上腺类皮质激素等)，阿片类药物(如，丁丙诺啡，布托啡诺(butorphanol)，地佐辛(dezocine)，美普他酚(meptazinol)，纳布啡(nalbuphine)，氧吗啡酮(oxymorphone)和喷他佐辛(pentazocine))，治疗性多肽(如，胰岛素，红细胞生成素，形态发生蛋白(morphogenic protein)如骨形态发生蛋白等)，镇痛和抗炎药(如，阿司匹林，布洛芬(ibuprofen)，萘普生(naproxen)，酮咯酸(ketorolac)，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂等)，抗精神病药(如，吩噻嗪(phenothiazine)，包括氯丙嗪(chlorpromazine)，三氟丙嗪(triflupromazine)，美索达嗪(mesoridazine)，派西他嗪(piperacetazine)和硫利达嗪(thioridazine)；噻吨(thioxanthene)，包括氯普噻吨(chlorprothixene)等)，抗血管生成剂(如，康姆伯勒斯亭(combresiatin)，蛇毒解聚素(contortrostatin)，抗-VEGF药等)，抗焦虑剂(例如，苯二氮卓，包括地西泮(diazepam)，阿普唑仑(alprazolam)，氯硝西泮(clonazepam)，奥沙西泮(oxazepam)；以及巴比妥盐(barbiturates))，抗抑郁剂(包括三环抗抑郁剂和单胺氧化酶抑制剂，包括丙咪嗪(imipramine)，阿密曲替林(amitriptyline)，多虑平(doxepin)，去甲替林(nortriptyline)，阿莫沙平(amoxapine)，反苯环丙胺(tranylcypromine)，苯乙肼(phenelzine)等)，刺激剂(如哌醋甲酯(methylphenidate)，多沙普仑(doxapram)，尼可刹米(nikethamide)等)，镇静剂(如丁丙诺啡，吗啡，杜冷丁(meperidine)，可待因(codeine)等)，镇痛-解热及抗炎药(如阿司匹林，布洛芬，萘普生等)，局部麻醉药(例如，酰胺或苯胺(anilide)型局部麻醉药如布比卡因(bupivacaine)，左布比卡因(levobupivacaine)，地布卡因(dibucaine)，甲哌卡因(mepivacaine)，普鲁卡因(procaine)，利多卡因(lidocaine)，地卡因(tetracaine)，和罗比卡因(ropivacaine)等)，生育控制剂，化疗和抗肿瘤剂(如氮芥(mechlorethamine)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，5-氟脲嘧啶，硫鸟嘌呤，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，马法兰(melphalan)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，链脲菌素(streptozocin)，甲氨蝶呤(methotrexate)，长春新碱(vincristine)，博莱霉素(bleomycin)，长春碱(vinblastine)，长春地辛(vindesine)，更生霉素(dactinomycin)，柔红霉素(daunorubicin)，阿霉素(doxorubicin)，他莫昔芬(tamoxifen)等)，心血管和抗高血压药(如普鲁卡因胺(procainamide)，亚硝酸异戊酯(amyl nitrite)，硝酸甘油(nitroglycerin)，心得安(propranolol)，美托洛尔(metoprolol)，哌唑嗪(prazosin)，酚妥拉明(phentolamine)，咪噻吩(trimethaphan)，卡托普利(captopril)，依那普利(enalapril)等)，治疗肺疾病的药物，抗癫痫药物(如苯妥英(phenytoin)，乙妥英(ethotoin)等)，止汗剂，角质促成剂，着色剂或润肤剂，止吐剂(如昂丹司琼(ondansetron)，格拉司琼(granisetron)，托烷司琼(tropisetron)，胃复安(metoclopramide)，多潘立酮(domperidone)，东莨菪碱(scopolamine)，帕洛诺司琼(palonosetron)等)。本申请组合物也可应用于其它局部起作用的活性药剂，如收敛剂，止汗剂，刺激剂，发红剂(rubefacient)，糜烂剂(vesicant)，硬化剂，腐蚀剂(caustic)，苛性药(escharotic)，角质分离剂(keratolytic agent)，遮光剂以及各种皮肤病药，包括减色和止痒剂(hypopigmenting and antipruritic agent)。术语“活性药剂”进一步包括杀生物剂，如杀真菌剂，杀虫剂和除草剂，植物生长促进剂或抑制剂，防腐剂，消毒剂，空气净化剂和营养剂。活性药剂的前药和药学可接受的盐也包括在本申请的范围内。
“小分子”是具有小于约900道尔顿分子量的分子，通常为药物。
如本发明中所用的术语“酰胺型”是指酰胺或氨基苯胺型或“卡因”类局部麻醉剂，如布比卡因，左布比卡因，罗比卡因，依替卡因，利多卡因，甲哌卡因，普鲁卡因等。此类分子含氨基官能团以及苯胺基团，例如，从苯取代苯胺的氨基氮形成的酰胺基团。这些分子通常为弱碱，有从约5.8到约6.4范围的pKb。
如本发明中所用的“烯醇酸NSAID”是指昔康类非甾体抗炎药，如美洛昔康(meloxicam)，吡罗昔康(piroxicam)，替诺昔康(tenoxicam)，卓昔康(droxicam)(吡罗昔康的前药)，氯诺昔康(lornoxicam)等。此类分子含烯醇酸官能团。
“药学可接受盐”表示具有至少一个适合成盐基团的药物的盐形式，其不引起对患者显著的不良毒理学效果。药学可接受盐包括根据药物中官能团的性质，通过与无机酸，有机酸，碱性氨基酸，或酸性氨基酸反应制备的盐。适合的药学可接受盐包括酸加成盐，其可以，例如通过将碱性药物溶液与能够形成碱性药物药学可接受盐形式的酸，如盐酸，碘酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，醋酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，硫酸，溶液混合来制备。当以质子化形式时，碱性药物典型的阴离子团包括氯基，硫基，溴基，甲磺酸基团，马来酸基团，柠檬酸基团和磷基团。适合的药学可接受盐形式可以在Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002；P.H.Stahl and C.G.Wermuth,Eds中找到。
如本发明中所用的，“有机酸”是具有至少一个羧酸基团的有机分子，其通常有小于约300道尔顿的分子量。有机酸可以有两个或更多个羧酸基团，例如2，3，或4个羧酸基团。有机酸可以是脂肪族或芳香族的，并可以可选地含有另外的非碱取代基如羟基，酯等。脂肪族有机酸也可以包含一个或更多个不饱和元素，例如双键或三键。示例性有机酸包括乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，苯甲酸，乙酰水杨酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，水杨酸，琥珀酸，草酸，丙二酸，戊二酸，己二酸，庚二酸等。
“聚原酸酯相容”是指，在聚原酸酯特性的一个特定方面，当与聚原酸酯混合时形成单一相并且不引起聚原酸酯任何化学变化的赋形剂特性。
“治疗有效量”意为当施用给人或动物以治疗疾病时，足以有效疾病或病况的量。
疾病或病况的“治疗”包括防止疾病或病况在可能倾向有疾病或病况但还未经历或显示出疾病或病况症状的人或动物中发生(预防性治疗)，抑制疾病或病况(减缓或阻止其发展)，提供疾病或病况症状或副作用的缓解(包括姑息治疗)，和缓解疾病或病况(引起疾病回归)。
如本发明中所用的，当与组合关联时“协同”是指相比酰胺型局部麻醉剂和NSAID单独施用时实现一定水平镇痛或疼痛缓解所需量，组合允许较低量的镇痛剂(酰胺型局部麻醉剂)和，在某些情况下，还有较低量的NSAID。相比酰胺型局部麻醉剂和NSAID单独施用时，协同组合也允许单剂量中施用较低量酰胺型麻醉剂和NSAID来提供一定水平的镇痛或疼痛缓解，从而提供比组合中累加镇痛效果更大的镇痛效果。在某些情况下，较低量酰胺或苯胺型麻醉剂和NSAID是组合中的一种或两种成分以通常认为不提供镇痛或疼痛缓解效果的剂量施用的亚镇痛量。
可选地，当与组合关联时术语“协同”是指组合将镇痛或疼痛缓解效果的持续时间或程度延长到超出单独施用酰胺型局部麻醉剂或NSAID时观察到的持续时间。在该情况下，酰胺型布局麻醉剂和/或NSAID的量可以与单剂中通常提供以实现镇痛的量相同，由此允许在镇痛或疼痛缓解治疗多次给药过程中施用较低量的酰胺或苯胺型局部麻醉剂和NSAID，给药频率较低则允许比以一定剂量酰胺型局部麻醉剂或NSAID其他方式可实现的更大的镇痛或疼痛缓解。
“可选的”或“可选地”意为随后描述的情形可以或者可以不发生，使得描述包括该情形发生的情况及其不发生的情况。
关于某特征或实体的术语“基本上”意为关于某特征或实体很大程度或接近完全(即85％或更大的程度)。
术语“约”，特别是关于一定量时，意为包括正或负5％，10％，15％或20％的偏差。
另外的定义也可以在随后的部分找到。
所用的组合物和方法
目前用于控制手术后疼痛的可用局部麻醉制剂通常在24小时后不再起特别好的作用，即其性质上是短效的。在探索酰胺型麻醉剂如布比卡因或罗比卡因(游离碱形式)与聚原酸酯形式的模型输送载体的半固体组合物用作治疗手术后疼痛的局部麻醉剂的用途中，观察到某些组合物，尽管应用到手术部位后立即有效(有效应用后高达5小时或甚至超过第一个24小时左右的时间)，当考虑手术后以日计时，其效果减弱。更具体地，与其短期效果(例如，应用后从约1-5小时左右)相比，包括布比卡因或罗比卡因作为输送载体中唯一活性药剂的组合物通常在手术后从约1-3日的时间中得到显著减弱的效果(见图3)。然而，仅含布比卡因或罗比卡因的相应组合物的血浆浓度在相同的时间中显示相对恒定的血浆浓度，表明药物释放相对恒定(见图1A)。在探索提供更有效，长效的含酰胺局部麻醉剂的组合物时，申请人发现向组合物中纳入NSAID，例如烯醇酸-NSAID特别有效改变所得组合物的药代动力学。尽管所得组合物应用后从约5小时到24小时仍然观察到效果小下降(见图4以及图4和5A-5B)，有趣的是，该组合物效果增加超过了仅含酰胺型局部麻醉剂作为单一活性药剂的组合物实现的效果，使得在施用后从约1日或约2日到高达5或6日的时间中，并可选地更长，疼痛缓解(即效果)与施用后最初5小时所提供的相同。尽管观察到含美洛昔康的组合物令人惊讶和有利的效果，对含相同酰胺型局部麻醉剂和7.5wt％其他化学类型NSAID，杂芳基乙酸，双氯芬酸的组合物没有观察到类似的效果恢复(见图4)。此外，施用后从约2日到至少约5日由载体中的酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID组成的组合物恢复和提供的效果程度大于仅向制剂中添加烯醇酸NSAID所预期的结果；即，酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID协同作用而非累加。见，例如下面讨论的图4中所提供的结果。
因此，在一个实施方式中，申请人已发现向含酰胺型局部麻醉剂和输送载体的组合物中添加烯醇酸NSAID有效地(i)将短效麻醉制剂改变为在至少约3-5日的时间中有效提供长持续疼痛缓解的制剂，(ii)提供大于基于药物仅累加效果所预期的疼痛缓解程度，即，协同效果，和(iii)有其他有益效果之中，在施用后至少约5日时间中提供酰胺型局部麻醉剂和NSAID的可测量血浆浓度。
因此，本发明所述的系统和组合物通常包括酰胺型局部麻醉剂，烯醇酸NSAID和输送载体。长效组合物和系统发现，例如，作为药物输送系统或作为医疗或手术装置，例如用于治疗疼痛如手术后疼痛的用途，组合物成分如下，例如实施例1-8中所述。
在另一个实施方式中，申请人发现在含聚原酸酯输送载体和活性药剂的组合物中使用甘油三酸酯溶剂，相比没有甘油三酸酯溶剂的类似组合物提供了组合物粘度的大幅降低，而且相比没有甘油三酸酯溶剂的组合物，没有改变活性药剂从组合物中释放的动力学或者改变活性药剂的药代动力学曲线。组合物降低的粘度在室温下通过针输送施用的难易方面提供了显著的临床优势。展示这些出乎预期发现的示例性组合物在下面，例如实施例9-15中描述。
镇痛用组合物
在一方面，提供了包含酰胺型局部麻醉剂，烯醇酸非甾体抗炎药(NSAID)和输送载体的组合物。在此部分，描述了每种组合物成分。
酰胺型局部麻醉剂
组合物包含酰胺型局部麻醉剂。属于该类的局部麻醉剂包括布比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，地卡因，和罗比卡因等。这些化合物为有从约5.8到6.4范围的pKb值的碱性酰胺型化合物。即，药物含有可质子化的叔胺官能团。例如，罗比卡因，利多卡因和布比卡因的pKa值分别为8.1，7.7和8.1。酰胺型药物以其中性，碱形式或者作为其相应酸加成盐，或者作为两种形式的混合物在组合物中提供。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂以其游离碱形式被添加到组合物中。酰胺型麻醉剂可以作为外消旋混合物提供，即，含等量的R和S对映体，或者可以作为单一对映体提供，或者作为其中一种对映体过量的非等量对映体混合物提供。
在一个特定的实施方式中，组合物包含作为局部麻醉剂的布比卡因。在进一步的实施方式中，组合物包含作为活性药剂的罗比卡因。
在再一个或更多个另外的实施方式中，组合物包含任一一种或多种上述酰胺型局部麻醉剂，如，例如左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，地卡因等。在又另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。
组合物也可以包含酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID之外(下述)的一种或更多种另外的生物活性药剂。
酰胺型局部麻醉剂溶解于或分散于本发明所提供的组合物中。组合物中酰胺型局部麻醉剂的浓度可以从约1wt％到30wt％，1wt％到10wt％，10wt％到20wt％，2wt％到5wt％，10wt％到15wt％，或15wt％到20wt％变化，并可以为1wt％，1.1wt％，1.2wt％，1.3wt％，1.4wt％，1.5wt％，1.6wt％，1.7wt％，1.8wt％，1.9wt％，2wt％，2.1wt％，2.2wt％，2.3wt％，2.4wt％，2.5wt％，2.6wt％，2.7wt％，2.8wt％，2.9wt％，3wt％，3.1wt％，3.2wt％，3.3wt％，3.4wt％，3.5wt％，3.6wt％，3.7wt％，3.8wt％，3.9wt％，4wt％，4.1wt％，4.2wt％，4.3wt％，4.4wt％，4.5wt％，4.6wt％，4.7wt％，4.8wt％，4.9wt％，5wt％，5wt％，5.1wt％，5.2wt％，5.3wt％，5.4wt％，5.5wt％，5.6wt％，5.7wt％，5.8wt％，5.9wt％，6wt％，6.1wt％，6.2wt％，6.3wt％，6.4wt％，6.5wt％，6.6wt％，6.7wt％，6.8wt％，6.9wt％，7wt％，7.1wt％，7.2wt％，7.3wt％，7.4wt％，7.5wt％，7.6wt％，7.7wt％，7.8wt％，7.9wt％，8wt％，8.1wt％，8.2wt％，8.3wt％，8.4wt％，8.5wt％，8.6wt％，8.7wt％，8.8wt％，8.9wt％，9wt％，9.1wt％，9.2wt％，9.3wt％，9.4wt％，9.5wt％，9.6wt％，9.7wt％，9.8wt％，9.9wt％，10wt％，11wt％，11.1wt％，11.2wt％，11.3wt％，11.4wt％，11.5wt％，11.6wt％，11.7wt％，11.8wt％，11.9wt％，12wt％，12.1wt％，12.2wt％，12.3wt％，12.4wt％，12.5wt％，12.6wt％，12.7wt％，12.8wt％，12.9wt％，13wt％，13.1wt％，13.2wt％，13.3wt％，13.4wt％，13.5wt％，13.6wt％，13.7wt％，13.8wt％，13.9wt％，14wt％，14.1wt％，14.2wt％，14.3wt％，14.4wt％，14.5wt％，14.6wt％，14.7wt％，14.8wt％，14.9wt％，15wt％，15wt％，15.1wt％，15.2wt％，15.3wt％，15.4wt％，5.5wt％，15.6wt％，15.7wt％，15.8wt％，15.9wt％，16wt％，16.1wt％，16.2wt％，16.3wt％，16.4wt％，16.5wt％，16.6wt％，16.7wt％，16.8wt％，16.9wt％，17wt％，17.1wt％，17.2wt％，17.3wt％，17.4wt％，17.5wt％，17.6wt％，17.7wt％，17.8wt％，17.9wt％，18wt％，18.1wt％，18.2wt％，18.3wt％，18.4wt％，18.5wt％，18.6wt％，18.7wt％，18.8wt％，18.9wt％，19wt％，19.1wt％，19.2wt％，19.3wt％，19.4wt％，19.5wt％，19.6wt％，19.7wt％，19.8wt％，19.9wt％，20wt％，21wt％，22wt％，23wt％，24wt％，25wt％，26wt％，27wt％，28wt％，29wt％和30wt％。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂在组合物中以约0.01wt％到约7.5wt％之间存在。在另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂在组合物中以约0.1wt％到约7.5wt％之间，或约0.1wt％到约5.5wt％之间，或约0.25wt％到约5.2wt％之间，或约0.25wt％到约5.0wt％之间存在。
烯醇酸非甾体抗炎药(NSAID)
在某些实施方式中，本发明所提供的组合物另外地包含NSAID(非甾体抗炎药)。考虑用于组合物中的NSAID包括乙酸衍生物，丙酸衍生物，烯醇酸衍生物和芬那酸衍生物。这些类别中代表性的NSAID包括，但不限于，下列醋酸型NSAID：二氟尼留，吲哚美辛，甲苯酰吡啶乙酸，苏灵大，依托度酸，酮个酸，双氯酚酸和萘丁美酮；下列丙酸型NSAID：布洛芬，右旋布洛芬，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，右旋酮洛芬，氟比洛芬，丙嗪，和洛索洛芬；芬那酸型NSAID：甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸和托芬那酸。
在一个实施方式中，组合物中的NSAID为烯醇酸NSAID。如本发明中所述的，向组合物中纳入NSAID有效地改变所得组合物的药代动力学曲线。从而相比无烯醇酸NSAID组合物的短效性质，提供在应用后从约1日到至少约5日通常有效提供疼痛缓解的组合物。组合物另外的特征在本发明其他部分描述。
包含在组合物中的NSAID，即烯醇酸NSAID，不包括大多数NSAID中所包括的羧酸官能团，但由于可以经历酮-烯醇互变的插烯羧酸的存在其性质上为弱酸性。适合包含在目前组合物中的代表性烯醇酸NSAID包括美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康(isoxicam)。在特定的实施方式中，烯醇酸NSAID为美洛昔康。一种特别特定的组合物包含布比卡因和美洛昔康。再另一种特定的组合物包含罗比卡因和美洛昔康。
尽管理论上不受约束，相信纳入烯醇酸NSAID有效降低了作为典型手术后过程结果发生的炎症，由此允许酰胺型麻醉剂提供有效的局部麻醉。更具体地，相信经常伴随炎症，如手术后患者中的组织中pH轻微下降可能是氨基酰胺型麻醉剂在5小时左右之后不能提供有效疼痛缓解的原因。由于炎症反应的滞后时间，局部麻醉剂在手术后能提供显著的，短期疼痛缓解。然而，考虑到一旦炎症发生到有效降低目标组织pH的程度，到足以阻止酰胺型局部麻醉剂发挥其所需药理效果，即阻碍麻醉能力被输送至目标神经的程度，随后组合物在其提供有效疼痛缓解的能力上变得显著低效。因此，相信观察到的无NSAID组合物的短期效果不是完全地由于组合物不能释放麻醉剂，而是由于释放的麻醉剂不能发挥其想要的药理效果。有趣的是，显示并非所有的NSAID都能有效增强局部施用的酰胺型麻醉剂的效果。如实施例7中所述，含作为输送载体的聚原酸酯以及布比卡因和7.5wt％双氯酚酸(具有贡献质子的羧酸基团)的示例性组合物，当与其应用后高达约5小时的早期，短期效果相比时，在应用后约1日或更长不能恢复其短期效果，并在应用后1到5日的时间框架中提供显著较低的疼痛缓解。这与布比卡因-美洛昔康组合物形成鲜明的对比。
烯醇酸NSAID溶解于或分散于本发明所提供的组合物中。组合物中烯醇酸NSAID如美洛昔康的浓度可以从约0.01wt％到10wt％，0.01wt％到5wt％，0.01wt％到3wt％，0.01wt％到1wt％，0.10wt％到10wt％，0.1wt％到5wt％，0.1wt％到3wt％，0.1wt％到1wt％变化，并可以为0.01wt％，0.011wt％，0.012wt％，0.013wt％，0.014wt％，0.015wt％，0.016wt％，0.017wt％，0.018wt％，0.019wt％，0.02wt％，0.021wt％,0.022wt％，0.023wt％，0.024wt％，0.025wt％，0.026wt％，0.027wt％，0.028wt％，0.029wt％，0.030wt％，0.031wt％，0.032wt％，0.033wt％，0.034wt％，0.035wt％，0.036wt％，0.037wt％，0.038wt％，0.039wt％，0.040wt％，0.041wt％，0.042wt％，0.043wt％，0.044wt％，0.045wt％，0.046wt％，0.047wt％，0.048wt％，0.049wt％，0.05wt％，0.051wt％，0.052wt％，0.053wt％，0.054wt％，0.055wt％，0.056wt％，0.057wt％，0.058wt％，0.059wt％，0.06wt％，0.061wt％，0.062wt％，0.063wt％，0.064wt％，0.065wt％，0.066wt％，0.067wt％，0.068wt％，0.069wt％，0.07wt％，0.071wt％，0.072wt％，0.073wt％，0.074wt％，0.075wt％，0.076wt％，0.077wt％，0.078wt％，0.079wt％，0.08wt％，0.081wt％，0.082wt％，0.083wt％，0.084wt％，0.085wt％，0.086wt％，0.087wt％，0.088wt％，0.089wt％，0.09wt％，0.091wt％，0.092wt％，0.093wt％，0.094wt％，0.095wt％，0.096wt％，0.097wt％，0.098wt％，0.099wt％，0.1wt％，0.11wt％，0.12wt％，0.13wt％，0.14wt％，0.15wt％，0.16wt％，0.17wt％，0.18wt％，0.19wt％，0.2wt％，0.21wt％,0.22wt％，0.23wt％，0.24wt％，0.25wt％，0.26wt％，0.27wt％，0.28wt％，0.29wt％，0.30wt％，0.31wt％，0.32wt％，0.33wt％，0.34wt％，0.35wt％，0.36wt％，0.37wt％，0.38wt％，0.39wt％，0.40wt％，0.41wt％，0.42wt％，0.43wt％，0.44wt％，0.45wt％，0.46wt％，0.47wt％，0.48wt％，0.49wt％，0.5wt％，0.5.1wt％，0.52wt％，0.53wt％，0.54wt％，0.55wt％，0.56wt％，0.57wt％，0.58wt％，0.59wt％，0.6wt％，0.61wt％，0.62wt％，0.63wt％，0.64wt％，0.65wt％，0.66wt％，0.67wt％，0.68wt％，0.69wt％，0.7wt％，0.71wt％，0.72wt％，0.73wt％，0.74wt％，0.75wt％，0.76wt％，0.77wt％，0.78wt％，0.79wt％，0.8wt％，0.81wt％，0.82wt％，0.83wt％，0.84wt％，0.85wt％，0.86wt％，0.87wt％，0.88wt％，0.89wt％，0.9wt％，0.91wt％，0.92wt％，0.93wt％，0.94wt％，0.95wt％，0.96wt％，0.97wt％，0.98wt％，0.99wt％，1.0wt％，1.01wt％，1.02wt％，1.03wt％，1.04wt％，1.05wt％，1.06wt％，1.07wt％，1.08wt％，1.09wt％，1.1wt％，1.11wt％，1.12wt％，1.13wt％，1.14wt％，1.15wt％，1.16wt％，1.17wt％，1.18wt％，1.19wt％，1.2wt％，1.21wt％,1.22wt％，1.23wt％，1.24wt％，1.25wt％，1.26wt％，1.27wt％，1.28wt％，1.29wt％，1.30wt％，1.31wt％，1.32wt％，1.33wt％，1.34wt％，1.35wt％，1.36wt％，1.37wt％，1.38wt％，1.39wt％，1.40wt％，1.41wt％，1.42wt％，1.43wt％，1.44wt％，1.45wt％，1.46wt％，1.47wt％，1.48wt％，1.49wt％，1.5wt％，1.5.1wt％，1.52wt％，1.53wt％，1.54wt％，1.55wt％，1.56wt％，1.57wt％，1.58wt％，1.59wt％，1.6wt％，1.61wt％，1.62wt％，1.63wt％，1.64wt％，1.65wt％，1.66wt％，1.67wt％，1.68wt％，1.69wt％，1.7wt％，1.71wt％，1.72wt％，1.73wt％，1.74wt％，1.75wt％，1.76wt％，1.77wt％，1.78wt％，1.79wt％，1.8wt％，1.81wt％，1.82wt％，1.83wt％，1.84wt％，1.85wt％，1.86wt％，1.87wt％，1.88wt％，1.89wt％，1.9wt％，1.91wt％，1.92wt％，1.93wt％，1.94wt％，1.95wt％，1.96wt％，1.97wt％，1.98wt％，1.99wt％，2.00wt％，2.01wt％，2.02wt％，2.03wt％，2.04wt％，2.05wt％，2.06wt％，2.07wt％，2.08wt％，2.09wt％，2.1wt％，2.11wt％，2.12wt％，2.13wt％，2.14wt％，2.15wt％，2.16wt％，2.17wt％，2.18wt％，2.19wt％，2.20wt％，2.21wt％,2.22wt％，2.23wt％，2.24wt％，2.25wt％，2.26wt％，2.27wt％，2.28wt％，2.29wt％，2.30wt％，2.31wt％，2.32wt％，2.33wt％，2.34wt％，2.35wt％，2.36wt％，2.37wt％，2.38wt％，2.39wt％，2.40wt％，2.41wt％，2.42wt％，2.43wt％，2.44wt％，2.45wt％，2.46wt％，2.47wt％，2.48wt％，2.49wt％，2.5wt％，2.5.1wt％，2.52wt％，2.53wt％，2.54wt％，2.55wt％，2.56wt％，2.57wt％，2.58wt％，2.59wt％，2.6wt％，2.61wt％，2.62wt％，2.63wt％，2.64wt％，2.65wt％，2.66wt％，2.67wt％，2.68wt％，2.69wt％，2.7wt％，2.71wt％，2.72wt％，2.73wt％，2.74wt％，2.75wt％，2.76wt％，2.77wt％，2.78wt％，2.79wt％，2.8wt％，2.81wt％，2.82wt％，2.83wt％，2.84wt％，2.85wt％，2.86wt％，2.87wt％，2.88wt％，2.89wt％，2.9wt％，2.91wt％，2.92wt％，2.93wt％，2.94wt％，2.95wt％，2.96wt％，2.97wt％，2.98wt％，2.99wt％，3.0wt％，3.01wt％，3.02wt％，3.03wt％，3.04wt％，3.05wt％，3.06wt％，3.07wt％，3.08wt％，3.09wt％，3.1wt％，3.11wt％，3.12wt％，3.13wt％，3.14wt％，3.15wt％，3.16wt％，3.17wt％，3.18wt％，3.19wt％，3.20wt％，3.21wt％,3.22wt％，3.23wt％，3.24wt％，3.25wt％，3.26wt％，3.27wt％，3.28wt％，3.29wt％，3.30wt％，3.31wt％，3.32wt％，3.33wt％，3.34wt％，3.35wt％，3.36wt％，3.37wt％，3.38wt％，3.39wt％，3.40wt％，3.41wt％，3.42wt％，3.43wt％，3.44wt％，3.45wt％，3.46wt％，3.47wt％，3.48wt％，3.49wt％，3.5wt％，3.5.1wt％，3.52wt％，3.53wt％，3.54wt％，3.55wt％，3.56wt％，3.57wt％，3.58wt％，3.59wt％，3.6wt％，3.61wt％，3.62wt％，3.63wt％，3.64wt％，3.65wt％，3.66wt％，3.67wt％，3.68wt％，3.69wt％，3.7wt％，3.71wt％，3.72wt％，3.73wt％，3.74wt％，3.75wt％，3.76wt％，3.77wt％，3.78wt％，3.79wt％，3.8wt％，3.81wt％，3.82wt％，3.83wt％，3.84wt％，3.85wt％，3.86wt％，3.87wt％，3.88wt％，3.89wt％，3.9wt％，3.91wt％，3.92wt％，3.93wt％，3.94wt％，3.95wt％，3.96wt％，3.97wt％，3.98wt％，3.99wt％，4.0wt％，4.25wt％，4.5wt％，4.75wt％，5.0wt％，5.25wt％，5.5wt％，5.75wt％，6.0wt％，6.25wt％，6.5wt％，6.75wt％，7.0wt％，7.25wt％，7.5wt％，7.75wt％，8.0wt％，8.25wt％，8.5wt％，8.75wt％，9.0wt％，9.25wt％，9.5wt％，9.75wt％，或10.0wt％。
在一个实施方式中，组合物中包含烯醇酸NSAID的量高于组合物的约0.01wt％，高于约0.025wt％，约0.05wt％，高于组合物的约0.1wt％，或高于约0.25wt％，或在约0.01-10wt％之间，或在约0.01-7.5wt％之间，或在约0.01-5.0wt％之间，或在约0.01-3.5wt％之间。
示例性输送载体
组合物另外地包含输送载体。在一个实施方式中，输送载体为缓释载体，而示例性载体包括聚合物制剂，脂质体，微球，可植入装置或非聚合物制剂。现在将描述这些载体。
脂质体
脂质体为由球形双层排列的脂组成的囊泡。脂质体通常被分类为小单层囊泡(SUV)，大单层囊泡(LUV)，多层囊泡(MLV)，和多囊泡脂质体(MVL)。SUVs和LUVs从定义上看仅有一个双层，而MLVs含有多个同心双层(见，例如Stryer,Biochemistry,2d Edition,W.H.Freeman&Co.,p.213(1981))。MVLs首次由Kim等报道(Biochim,Biophys.Acta,728:339-348,1983)并且每个颗粒中含有多个，非同心的水性室(见，美国专利号6,132,766和8,182,835，其以引用的方式整体纳入本发明)。
适用于本发明组合物的脂质体包括主要由囊泡形成脂组成的那些。囊泡形成脂在水中可以自发形成双层囊泡，如磷脂所示例的。脂质体也可以包括纳入脂双层中的其他脂，例如，胆固醇，其有疏水部分接触内表面、双层膜疏水区域，而头部部分朝向外部、双层膜极性表面。
囊泡形成脂可以有两条烃链，通常是酰基链和极性或非极性的头部。有多种合成的囊泡形成脂和天然发生囊泡形成脂，包括磷脂，如卵磷脂，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰肌醇，磷脂酸，和鞘磷脂，其中两条烃链长度通常在约14-22个碳原子之间，并具有不同的不饱和度。上述酰基链有不同饱和度的脂和磷脂可以商业上购得或根据公开的方法制备。其他适合的脂包括糖脂和甾醇，如胆固醇。
在一个实施方式中，选择囊泡形成脂以实现指定的流动性或刚度程度，以控制脂质体在血清中的稳定性并控制包埋在脂质体中药剂的释放。可以通过多种技术制备脂质体(见，例如，Szoka,F.,Jr.,等.,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9:467(1980)；美国专利号5,631,018)。应理解考虑脂质体之外的基于脂的输送载体，如胶束和乳剂。
在一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID被包埋在脂质体水性空间中或脂质体脂层中。
微球/微颗粒/微胶囊
在另一个实施方式中，输送载体为微球，微颗粒或微胶囊。描述了球形聚合物基质形式的微球，其有活性药剂纳入其中的联通孔隙，例如美国专利号4,818,542中。纳入或连接活性药剂的一种或多种聚合物组成的微球可以由适合体内应用的生物可降解或非生物可降解聚合物制造，如聚(乙烯吡咯烷酮)和聚(丙烯酰胺)。微球或微颗粒可以作为形成原位库的制剂一部分，或作为植入物一部分施用。活性药剂以受控方式从微球或微颗粒中释放，以提供所需治疗效果。在一个实施方式中，缓释输送载体为生物可侵蚀或生物可降解聚合物组成的微球。在另一个实施方式中，酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID被包埋在微球中。
可植入装置
具有储库的可植入装置医学领域已知，该储库包含有活性药剂并且可控释放活性药剂。在一个实施方式中，提供了渗透，机械，或机电装置用以植入和缓释活性药剂。可植入装置的实例在美国专利号7,655,254；8,603,051和8,603,076和美国公开号2003/0032947中显示。
非聚合物制剂
输送载体也可以采用非聚合物，药学可接受载体的形式。例如，非聚合物制剂可以包括作为非聚合物药学可接受载体的蔗糖乙酸异丁酸酯和可选的溶剂，如苯甲醇。非聚合物制剂可以为液体。这样的液体非聚合物制剂提供局部麻醉剂在施用后约24-36小时，36-48小时，48-60小时，60-72小时，3-4日或3-5日的时间中向对象缓释。在一个实施方式中，输送载体由约50-80wt％之间的蔗糖乙酸异丁酸酯和约5-25wt％之间的苯甲醇，可选地55-75wt％之间的蔗糖乙酸异丁酸酯和约15-25wt％之间的苯甲醇，到100wt％的其余部分为活性药剂组成。该类型的示例性非聚合物制剂在EP 1809329中描述，其通过引用的方式整体纳入本发明。
在某些实施方式中，液体非聚合物载体为具有使用粘度计测量时37℃下约小于50000mPa-s粘度的液体载体材料。可选地，载体具有使用粘度计37℃下测量时小于约10000mPa-s粘度。在另一个实施方式中，液体非聚合物载体为具有37℃下约小于5000mPa-s粘度的液体载体材料。在再另一个实施方式中，液体非聚合物载体为具有37℃下约小于2500mPa-s粘度的液体载体材料。
在另一个实施方式中，非聚合物制剂为水溶液。
聚合物制剂
作为缓释输送载体的示例性聚合物制剂包括由生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物组成的那些。当载体由生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物组成时，载体可以为固体或半固体载体。本领域已知有生物可侵蚀聚合物和/或生物可降解聚合物，并且包含但不限于，聚乳酸，聚乙醇酸交酯，聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物，聚已酸内酯，聚-3-羟基丁酸酯，聚原酸酯。半固体聚合物以玻璃状或粘性液体状态存在。半固体聚合物通常显示低于室温的玻璃转化温度(Tg)。低于Tg，可以认为半固体聚合物以玻璃状态存在，而高于Tg时，可以认为聚原酸酯以液体状态存在。半固体聚原酸酯聚合物不是热塑性聚合物。
在一个实施方式中，选择生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物以提供一定的降解或侵蚀速率来实现所需的烯醇酸型NSAID和酰胺型或苯胺型麻醉剂的释放速率。可以配置输送载体和活性药剂以提供半固体或固体组合物。举例来说，在一个实施方式中，提供了由聚原酸酯组成的半固体输送载体，并本发明中显示了某些实例。在另一个实施方式中，聚合物输送载体形成植入物或原位库。
在另一个实施方式中，提供了由生物可降解聚合物或生物可侵蚀聚合物组成的固体输送载体，其中固体载体为棒或盘的形式。棒和盘适合用作进入患者的植入物，并配置活性药剂被纳入其中的生物可降解聚合物或生物可侵蚀聚合物以定制活性药剂的释放速率。例如，可以从有不同生物可降解性速率的不同的聚合物配制棒或盘，或者可以使用不同分子量的聚合物，以及可以向活性药剂-聚合物基质中添加添加剂或赋形剂以定制药剂释放速率。棒或盘也可以包括通常用于缝线中和/或能够被用于缝线中的材料，包括上述生物可降解聚合物以及聚乙醇酸乳酸和乙交酯与三亚甲基碳酸酯(TMC)的共聚物(聚葡糖酸酯)。
在一个实施方式中，输送载体由聚原酸酯组成。
用于本发明所提供组合物的聚原酸酯通常由双烯酮缩醛和二醇反应得来的交替残基组成，其中每个双烯酮缩醛衍生残基的临近对被反应的二醇残基分开。聚原酸酯包括含α-羟基酸的亚单元，即得自α-羟基酸或其环二酯的亚单元，如，包含乙交酯，丙交酯，或其组合(即聚(乙交酯-co-丙交酯))的亚单元，包括所有丙交酯和乙交酯的比例，例如75：25，65：35，50：50等。这样的亚单元也被称为潜酸亚单元；由于其末端羟基，这些潜酸亚单元也落入本发明所用的更通常的“二醇”类中。聚原酸酯可以按照，例如美国专利号4,549,010和5,968,543中所描述的制备。适合用于本发明所提供组合物的聚原酸酯在美国专利号8,252,304中描述。
含α-羟基酸亚单元(R1)的摩尔百分数，通常从总二醇组分的约0到20mol％(R1和R3如下提供)。在一个或更多个实施方式中，聚原酸酯制剂中含α-羟基酸亚单元的摩尔百分数为至少约0.01摩尔百分数。聚合物中含α-羟基酸亚单元的示例性百分数从约0到约50摩尔百分数，或者从约0到约25摩尔百分数，或者从约0.05到约30摩尔百分数，或者从约0.1到约25摩尔百分数。例如，在一个实施方式中，聚合物中含α-羟基酸亚单元的百分数为从约0到约50摩尔百分数。在另一个实施方式中，聚合物中含α-羟基酸亚单元的百分数为从约0到约25摩尔百分数。在再另一个实施方式中，聚合物中含α-羟基酸亚单元的百分数为从约0.05到约30摩尔百分数。在再另一个实施方式中，聚合物中含α-羟基酸亚单元的摩尔百分数为从约0.1到约25摩尔百分数。作为展示，含α-羟基酸亚单元的百分数可以为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，24，26，27，28，29或30摩尔百分数，包括位于其中的,由任一较低的摩尔百分数数字与任意较高的摩尔百分数数字组合形成的任意和所有范围。
更特别地，用于本发明所提供组合物和输送系统的聚原酸酯由下式描述：
Figure BDA0003294339440000381
其中，R*为C1-4烷基(例如，C1，C2，C3，或C4烷基)，n为从5到400范围的整数，和每个亚单元中的A为R1或R3。即，式I聚合物的任意单体单元
Figure BDA0003294339440000382
中，A可以为R1或R3。
在特定的实施方式中，R*为乙基(即C2烷基)，根据式I的亚单位，其中R*为乙基，对应于本发明所提供二醇与3,9-二(乙缩醛)-2,4,8,10-四氧代螺旋[5.5]十一烷(DETOSU)，具有下列结构的双烯酮缩醛反应所得亚单元。
Figure BDA0003294339440000391
对于式I，如前所述，A可以对应R1。R1为
Figure BDA0003294339440000392
其中p和q每个独立地为从约1到20之间范围的整数(例如，每个独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，和20)，每个R5独立地为氢或C1-4烷基(例如，为氢，或C1，C2，C3，或C4烷基)；和R6为：
Figure BDA0003294339440000393
其中s为从0到10的整数(例如，选自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10)；t为从2到30的整数；和R7为氢或C1-4烷基(例如，为氢，或C1，C2，C3，或C4烷基)；在一个或更多个特定的实施方式中，R7为氢。R1亚单元为含α-羟基酸亚单元，即得自α-羟基酸与其其环二酯的亚单元。
对于式I，A也可以对应R3，其中R3为
Figure BDA0003294339440000394
而x为从1到100范围的整数，并且在某些特定情况下，选自1，2，3，4，和5。y为从2到30范围的整数；和R8为氢或C1-4烷基(C1，C2，C3，或C4烷基)。
在特定实施方式中，R8为氢。
在某些实施方式中，聚原酸酯是其中A为R1或R3，的聚原酸酯，其中R1为
Figure BDA0003294339440000401
其中p和q每个独立地为从约1到20之间范围的整数，其中当聚原酸酯聚合物中存在R1时p的平均数或者p和q之和(p+q)的平均数为约1到7之间(例如1，2，3，4，5，6，7)；x和s每个独立地为从0到10范围的整数；和t和y每个独立地为从2到30范围的整数。在一个或更多个特定的实施方式中，R5为氢。
另外的特定聚原酸酯为其中A为R1或R3，的那些，其中R1为
Figure BDA0003294339440000402
其中p和q每个独立地为从约1到20之间，或约1到15之间，或约1到10之间变化的整数，其中当聚原酸酯聚合物中存在R1时p的平均数或者p和q之和(即p+q)的平均数为约1到7之间。另外地，x和s的特定范围(对于上面特定实施方式或对于按本发明提供的任何聚原酸酯)为其中每个独立地为从0到7或者1到5范围的整数的那些。类似地，t和y的特定范围为其中每个独立地为从2到10变化的那些。
特定的聚原酸酯为其中R5为氢或甲基的那些。
在某些特定实施方式中，s和x每个独立地选自1，2，3，4，5，6，7，和8。在某些特定实施方式中，s为2。在某些其他特定实施方式中，x为2。
示例性聚原酸酯包含3,9-二乙基-3,9-2,4,8,10-四氧代螺旋[5.5]十一烷-3,9-二基和A的交替残基。
Figure BDA0003294339440000403
其中A如上所述。
聚原酸酯，如本发明中所述那些可以通过将展示性双烯酮缩醛，3,9-二(乙缩醛)-2,4,8,10-四氧代螺旋[5.5]十一烷(DETOSU)
Figure BDA0003294339440000411
与一种或更多种如上述的二醇，如HO-R1-OH或HO-R3-OH反应来制备。展示性二醇包括寡聚乙二醇，如三聚乙二醇(TEG)，在一个或多个末端以α-羟基酸修饰的寡聚乙二醇如寡聚乙二醇乙交酯或寡聚乙二醇丙交酯，具有从2到30个碳原子烃基核心的有机二醇如1,6-己二醇，1,10-癸二醇，顺/反1,4-环己二甲醇，对-薄荷烷-3,8-二醇，1,4-丁二醇，1,5-戊二醇，1,7-庚二醇，1,8-辛二醇，1,10-癸二醇，1,12-十二烷二醇，及其环等同物，其中羟基可以在环烷基或亚烷基环的任意两个位置。有机二醇可以有从2到20个碳原子。有机二醇可以为线性的，分支的，或环形的，并且可以为饱和或不饱和的。通常，不饱和二醇会有从1-3个不饱和元素。特定的聚原酸酯会含有从约10到50总摩尔百分数的，得自一种或多种具有烃基核心有机二醇的亚单元。
如美国专利号5,968,543和Heller等,J.Polymer Sci.,Polymer Letters Ed.18:293-297(1980)中所述制备二醇，如HO-R1-OH。例如可以通过将式HO-R3-OH的二醇与0.5到10之间摩尔当量的α-羟基酸环二酯，如丙交酯和乙交酯反应，并允许反应在100-200℃下进行约12小时到约48小时来制备包含聚酯基团的式HO-R1-OH的二醇。适合用于反应的溶剂包括有机溶剂如二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，吡咯烷酮，四氢呋喃，甲基丁基醚。尽管本发明中二醇产物通常是指分离的和简单化的实体，例如TEG乙交酯(和如TEG乙交酯的二醇反应产物)，本领域技术人员应理解由于反应物的反应性，例如，乙交酯的开环，二醇实际上是得自反应的复杂混合物，这使得术语TEG乙交酯(或任何其他对于类似产物的术语)通常是指产物的平均或总性质。
通过将3,9-二(乙缩醛)-2,4,8,10-四氧代螺旋[5.5]十一烷(DETOSU)与一种或更多种反应性二醇反应来制备特定聚原酸酯。通常通过将DETOSU与二种或更多种反应性二醇在无水条件下反应制备聚原酸酯。按美国专利号8,252,305中所述，通过将DETOSU与三聚乙二醇和三聚乙二醇乙交酯反应来制备特定聚原酸酯。从DETOSU-三聚乙二醇-三聚乙二醇乙交酯制备的特定聚原酸酯具有下列成分摩尔比：90:80:20，尽管成分相比比率可以按上述适当改变。
由DETOSU与TEG和TEG乙交酯反应形成的聚原酸酯可以通常被描述为具有下列亚单元，其中R1对应衍生自三聚乙二醇乙交酯的二醇酯部分(由乙交酯与TEG反应形成)，而R3对应衍生自三聚乙二醇的二醇酯部分：
其中A为R1，而R1为
Figure BDA0003294339440000421
其中R5为氢和R6为
Figure BDA0003294339440000422
得到的聚原酸酯成分为：
Figure BDA0003294339440000423
其中p和q之和平均为2而s为2；和当A为R3时，R3为
Figure BDA0003294339440000424
其中x为2，得到的聚原酸酯亚单元或成分为
Figure BDA0003294339440000425
可以容易地设想从本发明所述各种含α-羟基酸的亚单位以及另外的二醇制备的对应聚原酸酯的结构。
示例性聚原酸酯具有约1000Da到约200000Da的重均分子量，例如，从约2500Da到约100000Da或从约3500Da到约20000Da或从约4000Da到约10000Da或从约5000Da到约8000Da。展示性分子量，以Da计，为2500，5000，5500，6000，6500，7000，7500，8000，8500，9000，9500，10000，20000，30000，40000，50000，60000，70000，80000，90000，100000，120000，150000，175000和200000，以及其中的范围，其中示例性范围包括将上述任一较低分子量与上面提供的相比所选较低分子量任一较高分子量组合形成的那些。
在关于输送系统聚原酸酯的一个特定实施方式中，聚原酸酯具有从约2500道尔顿到10000道尔顿范围的分子量。
在一个实施方式中，该部分中描述的聚原酸酯在室温和高于室温的温度下为半固体。在一个实施方式中，含80到100摩尔％的R3，其中R3为
Figure BDA0003294339440000431
其中x为2的聚原酸酯在室温和高于室温的温度下为半固体。半固体聚合物以玻璃或粘性液体状态存在。半固体聚合物通常显示低于室温的玻璃转化温度(Tg)。低于Tg，可以认为半固体聚合物以玻璃状态存在，而高于Tg，可以认为聚原酸酯以液体状态存在。半固体聚原酸酯聚合物不是热塑性聚合物。
通常，根据下面任一式，式I，式II，式III，或式IV的聚原酸酯适用于本发明所提供的组合物和/或输送载体：
Figure BDA0003294339440000432
对于式I-IV，
R为键，-(CH2)a-，或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为从1到12的整数(例如，选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，和12)，而b和c独立地为从1到5的整数(例如，选自1，2，3，4，和5)；
R*为C1-4烷基；
Ro，R”和R”'独立地为H或C1-4烷基；
n为至少5的整数；和
A为二醇。
例如，本发明所述的组合物和输送系统可以由式I，式II，式III，或式IV的聚原酸酯组成，其中
R为键，-(CH2)a-，或-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中a为1到12的整数，而b和c独立地为1到5的整数；
R*为C1-4烷基；
Ro，R”和R”'独立地为H或C1-4烷基；
n为至少5的整数；和
A为R1，R2，R3，或R4，其中
R1为如前面段落中所述的含α-羟基酸的亚单元；
R5为H或C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，仲丁基)；和R6选自以下组成的组：
Figure BDA0003294339440000441
其中：
s为从0到10的整数；
t为从2到30的整数；和
R7为H或C1-4烷基；
R2为：
Figure BDA0003294339440000451
R3为：
Figure BDA0003294339440000452
其中：
x为从0到200范围的整数；
y为从2到30范围的整数；
R8为H或C1-4烷基；
R9和R10独立地为C1-12亚烷基；
R11为H或C1-6烷基和R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；和
R4为含至少一个独立选自酰胺，酰亚胺，脲，和聚氨酯(carbmate)基团的官能团的二醇残基。
在某些情况下，聚原酸酯为根据式I-IV任一个的聚原酸酯，其中A为R1，R3，或R4，其中R3选自
Figure BDA0003294339440000453
其中
x为0到100的整数；
y为2到30的整数；
R8为H或C1-4烷基；
R9和R10独立地为C1-12亚烷基；
R11为H或C1-6烷基和R12为C1-6烷基；或者R11和R12一起为C3-10亚烷基；
R4为含至少一个独立选自酰胺，酰亚胺，脲，和聚氨酯基团的官能团的二醇残基；和R5为H或C1-4烷基。
在一个聚原酸酯特定实施方式中，式R1的A单元分数在0到20摩尔百分数之间。
一种示例性的聚原酸酯由式I，II，III或IV描述，其中
没有单元具有等同于R2的A；
R3为：
Figure BDA0003294339440000461
其中
x为1到100的整数；
y为2到30的整数；和
R6为：
Figure BDA0003294339440000462
其中：
s为1到10的整数；
t为2到30的整数；和
R5，R7，和R8独立地为氢或甲基。
式I，II，III或IV的另外的代表性聚原酸酯为R3和R6均为-(CH2-CH2-O)2-(CH2-CH2)-；R5为甲基；以及其中p和q每个独立地选自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，和20的聚原酸酯。
在另一个式I，II，III或IV的聚原酸酯实施方式中，R3和R6均为-(CH2-CH2-O)9-(CH2-CH2)-；R5为甲基；以及p或p和q的和平均为2。
在另一个变体中，聚原酸酯为式I，II，III或IV，R为-(CH2)b-O-(CH2)c-；其中b和c均为2；R*为C2烷基。
另外的代表性式I，II，III或IV的那些聚原酸酯，其中R5为氢或甲基；R6为
Figure BDA0003294339440000471
其中s为从1到10的整数，或在某些实施方式中s选自1，2，3，或4；t为从2到30的整数，特别地选自2，3，4，5，6，7，8，9，和10；R7为氢或甲基；而R3为
Figure BDA0003294339440000472
Figure BDA0003294339440000473
其中x为从1到10的整数，或在某些实施方式中选自1，2，3，或4；y为从2到30的整数，特别地选自2，3，4，5，6，7，8，9，和10；R8为氢或甲基；R4选自具有从2-20个碳原子的脂肪族二醇残基(例如，选自2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，和20个碳原子)，而在某些实施方式中R4具有从2-10个碳原子，被一个或两个酰胺，酰亚胺，脲，或聚氨酯基团打断。在某些情况下，聚原酸酯中A为R1的亚单元比例为从约0.01-50摩尔百分数。在某些情况下，聚原酸酯中A为R1的亚单元比例为从约0到30摩尔百分数，或从约0.1到25摩尔百分数。展示性摩尔百分数包括10，15，20和25摩尔百分数的聚原酸酯中A为R1的亚单元。在一个实施方式中，摩尔百分数为20。另外的，在一个或更多个实施方式中，其中A为R2的亚单元比例为小于约20百分数，小于约10百分数，或小于约5百分数，和A为R4的亚单元比例为小于约20百分数，小于约10百分数或小于约5百分数。
在某些实施方式中，如式I，式II，式III和式IV所示的聚原酸酯为双烯酮缩醛和二醇交替残基，每个临近双烯酮缩醛残基对被一个多元醇残基，如二元醇分开的聚原酸酯。
制造聚原酸酯的方法本领域公知，并且在例如，在美国专利号6,613,355和8,252,304中描述。
可选的溶剂和赋形剂
组合物可以另外地包含一个或更多个药学可接受赋形剂，现在展示某些实例。
在其中输送载体为聚合物制剂，特别是其中聚合物为聚原酸酯的实施方式中，输送载体可以可选地包含有机酸，如2014年4月21日提交的共有美国专利申请号61/982,300中描述的，其以引用的方式整体纳入本发明。有机酸促进活性药剂，如酰胺型局部麻醉剂从载体或组合物中，特别是输送早期阶段(例如施用后1-3日)的释放。通常，有机酸为羧酸。最适合的是有小于约300道尔顿分子量的有机酸。代表性有机酸包括，例如富马酸或马来酸，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，苯甲酸，水杨酸和乙酰水杨酸，草酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，等。
根据碱性活性药剂，例如布比卡因碱的浓度，输送载体可以包括从约0-80摩尔百分数的单羧酸，或从约0-40摩尔百分数的二羧酸，或从约0到25的三羧酸。包含于载体中的有机酸加入量应取决于，至少部分上，特定活性药剂的种类，载体中所含活性药剂的浓度，特定的聚原酸酯，其量，以及所需的释放曲线。
如申请人发现的，对于一定的有机酸，含更大量有机酸的载体显示更快的释放速率，这通常在施用后第一个1-3日期间最显著。
在另一个实施方式中，半固体聚原酸酯聚合物制剂形式的输送载体也含有一种或更多种液体赋形剂。赋形剂可以是药学可接受聚原酸酯相容的液体赋形剂。这样的赋形剂在室温下为液体并容易与聚原酸酯相混。示例性聚原酸酯相容液体赋形剂包括质子和非质子溶剂。质子液体赋形剂包括有约200Da到4000Da之间分子量的聚乙二醇，或者有约200Da到4000Da之间分子量聚乙二醇衍生物或共聚物，例如端基PEG如单甲氧基聚乙二醇，或者C2-C19脂肪族羧酸的甘油单，二，或三酸酯或这样酸的混合物，以及烷氧基化四氢糠醇。另外适合的液体赋形剂包括烷氧基化四氢糠醇的C1-4烷基醚，以及C2-C19脂肪族羧酸酯等。特别的半固体载体赋形剂为单甲氧基PEG，其具有选自400，450，500，600和650Da的分子量。
另外的液体赋形剂包括非质子溶剂。适合使用的非质子溶剂以及示例性的含非质子溶剂的聚原酸酯载体在美国专利申请公开号2014/0275046中描述，其通过引用的方式整体纳入本发明。亲水生物相容的非质子有机溶剂的实例包括，例如，酰胺如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮，N-乙基-2-吡咯烷酮，N-环己基-2-吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺；一元酸酯如乳酸甲酯，乳酸乙酯，和乙酸甲酯；亚砜如二甲基亚砜和癸甲基亚砜；内酯如ε-己内酯和丁内酯；酮如丙酮，甲乙酮；以及醚如二甲基异山梨醇酯和四氢呋喃等。
示例性半固体组合物包含聚原酸酯，液体赋形剂如NMP或DMSO，至少一种活性药剂如酰胺型局部麻醉剂如布比卡因或罗比卡因，和烯醇酸NSAID如美洛昔康以及可选地有机酸添加剂如马来酸。半固体组合物成分的相对浓度会根据酰胺型局部麻醉剂，烯醇酸NSAID，聚原酸酯，聚原酸酯相容的赋形剂，和如果存在的话有机酸添加剂的量而变化。聚原酸酯相容液体赋形剂的重量百分数范围可以从约10-50重量百分数，或从约10-40重量百分数，或从约10-30重量百分数，或从约10-25重量百分数。原酸酯相容液体赋形剂的示例性量为约10，12，15，20，25，30，35，40，45或50重量百分数。
在另一个实施方式中，包含聚原酸酯，液体赋形剂如NMP或DMSO，至少一种活性药剂如酰胺型局部麻醉剂如布比卡因或罗比卡因，和烯醇酸NSAID如美洛昔康以及可选地有机酸添加剂本发明所述组合物特别是半固体组合物，另外地包含粘度降低甘油三酸酯溶剂，如下面部分2中所示的那些并以下面部分2中所示的量。
可以通过将活性药剂、聚合物(如聚原酸酯)、可选的聚合物/聚原酸酯相容的液体赋形剂，以及按所需任何其他另外的添加剂或赋形剂混合或掺和来制备半固体聚合物制剂形式的输送载体。混合或掺和可以通过任何适合的方法进行，通常在小于约50℃的温度，例如，在室温下，尽管在某些情况下，根据材料的性质，混合或掺和可以在更高的温度下，例如从约25到100℃下进行。混合或掺和通常在没有另外溶剂的情况下进行，以获得室温下匀质的、可流动的和非粘性的载体。
聚合物相容的液体赋形剂通常以相对组合物总重量从约百分之10到约百分之70重量范围的量加入组合物中。液体赋形剂可以以从约百分之20到约50重量范围的量存在于组合物中。在其他实施方式中，液体赋形剂以从约10-60wt％，15-60wt％，15-50wt％，20-60wt％，25-50wt％，30-70wt％，30-60wt％，30-50wt％，35-70wt％，35-60wt％或35-50wt％范围的量存在于组合物中。
可以通过调节组合物和聚合物量和/或通过选择和可选的添加剂/赋形剂量来控制活性药剂(如药物)的释放速率。聚合物的化学结构(即所用单体类型或者共聚物或三元共聚物单体的比率，聚合物链末端基团，和聚合物分子量)会决定聚合物材料的亲水性或亲油性并且是决定聚合物库的降解时间的因素。更亲水的聚合物(例如，聚原酸酯，其中二醇单体是亲水的，例如三甘醇，四甘醇，聚乙二醇等)被用于其中需要较快释放速率和较短释放持续时间的应用中。组合物包括输送载体和活性药剂的量在释放期间有效提供所需治疗效果。
尽管本申请中使用单数形式来描述聚原酸酯和其他组合物成分，可以理解选自上述组的多于一种的聚原酸酯和/或多于一种的酰胺型局部麻醉剂或烯醇酸NSAID可以用于输送系统。在本发明所公开方法和组合物的某些实施方式中，组合物进一步包含一种或更多种另外的赋形剂。在一个实施方式中，特定的赋形剂是不影响活性药剂从组合物中释放的赋形剂。
也理解尽管不需求，其他药学可接受惰性剂如着色剂和防腐剂也可以纳入组合物。
含卡因和烯醇酸NSAID的水性组合物
如本发明所述，发现施用酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸非载体抗炎药的组合在对象中提供了令人惊讶的效果水平和疼痛缓解持续时间。基于本发明中提供的公开和教导，本领域技术人员会理解酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸非载体抗炎药的组合也会比单独施用的等量酰胺型局部麻醉剂或烯醇酸非载体抗炎药更有效。因此，也公开了含酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸非载体抗炎药的水溶液。在特定实施方式中，水性组合物中的烯醇酸NSAID为美洛昔康。在更特定的实施方式中，水性组合物包含美洛昔康和布比卡因。
适合水性组合的酰胺型局部麻醉剂商业上可获得，例如，作为可注射溶液并包括但不限于利多卡因，甲哌卡因，布比卡因和依替卡因。公开了美洛昔康的药学可接受溶液，例如，在美国专利号8,920,820中。因此，例如美洛昔康的药学可接受溶液可以与酰胺型局部麻醉剂溶液在施用给对象之前混合。例如，混合可以在施用前小于1小时或施用前2小时，4小时，6小时，8小时，10小时，12小时，14个小时，16小时，18个小时，20小时，22小时或24小时内完成。酰胺型局部麻醉剂与烯醇酸NSAID的混合物提供了相比单独的相同量酰胺型局部麻醉剂或烯醇酸NSAID更有效的疼痛缓解。这样的组合制剂在提供疼痛缓解中更大的效果可以，例如使用Von Frey检测(如下面实施例8中所述)来测量，其中当施用美洛昔康和酰胺型局部麻醉剂组合物时，对象的疼痛耐受比单独施用一种活性药剂时更大。
因此，在一个实施方式中，考虑了包含治疗有效量的美洛昔康和治疗有效量的酰胺型局部麻醉剂的水性药物组合物。在一个实施方式中，将该组合物施用给对象在施用后约4日到约6日的时间中提供给对象疼痛缓解。
在另一个实施方式中，提供了包含治疗有效量的美洛昔康的水性组合物，其中该溶液适合加入含治疗有效量的酰胺型局部麻醉剂的药物溶液中以生成适合施用给有需要对象的混合溶液。在一个实施方式中，将混合溶液施用给对象在施用后约4小时到约12小时时间中，可选地约4-24小时，或2-4小时，或2-6小时，或3-5小时时间中提供给患者疼痛缓解。
在一个实施方式中，混合溶液用于治疗疼痛患者的方法，其中方法包括将美洛昔康药物溶液与酰胺型局部麻醉剂溶液混合来制备混合溶液，并在制备混合溶液24小时内将混合溶液施用给对象。方法也包括预防性治疗对象的疼痛。
制备并测试组合物来支持本发明组合物及用途方法，现在参考实施例1-8描述。实施例1-8中描述的每个展示性组合物包含由80％三聚乙二醇(TEG)和20％TEG-乙交酯组成的(每亚单元平均含2个-乙交酯，即，TEG-二-乙交酯)式I的聚原酸酯(POE)。见例如美国专利号8,252,305，实施例1(d)。按实施例1所述制备了含45％到80％之间式I聚原酸酯，20％到45％之间非质子溶剂，5％罗比卡因，和3.6％美洛昔康的组合物。实施例1中编号为8026-01-01的组合物由61.5wt％式I聚原酸酯，29.7wt％非质子溶剂NMP，5.2wt％罗比卡因碱和3.6wt％美洛昔康组成。罗比卡因和美洛昔康的释放速率根据实施例2中所述体外测试法体外测量，其中已知量的组合物被置于管中已知量的磷酸盐缓冲液中。含盐溶液和聚合物组合物的管在37℃下不搅拌孵育，取出等份盐溶液并固定时间间隔。测量等份中每种药物的浓度。聚合物库组合物中累计药物释放显示于实施例2的表2-1中并显示到72小时(3日)两种药物100％释放。
因此，在一个实施方式中，考虑了由聚原酸酯、酰胺型麻醉剂和烯醇酸NSAID组成的组合物，其中麻醉剂和NSAID在约1-3日之间的时间中，或在至少约2日的时间中，或在至少约3日的时间中从组合物中体外释放。
在实施例3所述的另一个研究中，制备了含约62-63％之间式I聚原酸酯，约15-20％之间非质子溶剂，10％到15％之间布比卡因碱，和6％到7.5％双氯芬酸的组合物。
在实施例4所述的另一个研究中，制备了含约55到80％之间式I聚原酸酯，约15到35％之间非质子溶剂，约5到15wt％之间布比卡因，和约0.05-35wt％美洛昔康的组合物，并测量了布比卡因和美洛昔康的体外释放速率。测量体外释放速率的测试法在实施例5中描述，而实施例中的表5-1和5-2总结了每种药物从组合物中的累计释放百分数。含55-65wt％之间POE和16-32wt％之间非质子溶剂的组合物提供了体外168小时后百分之37-75之间药物释放的延长布比卡因释放时间。含70-80wt％POE，15wt％非质子溶剂和0.5-1.2wt％有机酸(马来酸)的组合物提供了约120小时中基本全部药物(例如超过约80％，85％或90％的布比卡因负载)释放的更快药物释放速率。该研究显示了加入可选的赋形剂，如有机酸是如何定制组合物中药物释放时间的。
体内测试实施例4中制备的数种组合物以测量布比卡因和美洛昔康的药代动力学。表4-1(实施例4)中编号为8026-04-03，8026-04-04和8026-04-05的组合物以4ml组合物注射，并在施用后高达7日所取血液样品中测定药物血浆浓度(见实施例6)。研究的数据显示于图1A-1B中，其中对三种组合物-15wt％布比卡因/3wt％美洛昔康(封闭方形，组合物识别号8026-04-03)；10wt％布比卡因/0.75wt％美洛昔康(开放圆形，组合物识别号8026-04-04)；和5wt％布比卡因/0.38wt％美洛昔康(开放三角形，组合物识别号8026-04-05)，布比卡因(图1A)和美洛昔康(图1B)的血浆水平在每个时间点作图。数据显示组合物在施用后至少约4日(96小时)或至少约3日的时间中提供可测量的布比卡因和美洛昔康血浆浓度。
另一个体内药代动力学研究如实施例7中描述的在犬中进行。由79％聚原酸酯，0.6wt％马来酸，15wt％NMP，5％布比卡因和0.15wt％美洛昔康组成的组合物(组合物识别号8026-04-07，实施例4)在每次约0.5mL的两次单独注射中施用。从每只犬收集血浆样品并分析布比卡因和美洛昔康。研究数据显示于图2A和2B中。
图2A-2B为给犬体内施用由聚原酸酯输送载体和5wt％布比卡因和0.15wt％美洛昔康组成的组合物(识别号8026-04-07)后，作为小时计时间函数的，以ng/mL计的布比卡因(图2A)和美洛昔康(图2B)的血浆浓度图。组合物在施用后至少4日(96小时)或至少约3日的时间中提供可测量的布比卡因和美洛昔康血浆浓度。
实施例8描述了进行以评估布比卡因-美洛昔康组合物药代动力学的数项研究。使用手术后疼痛猪模型系统(POP)，其中在对猪全身麻醉下在左侧腹制造7cm长的皮肤和筋膜切口。将测试组合物和对照物质应用于伤口。随后使用无菌缝线封闭皮肤切口。如实施例8所述，使用Von Frey技术评估手术后疼痛。在第一项研究(实施例8A)中，比较了含15％布比卡因延长释放聚合物组合物与含5％罗比卡因的延长释放聚合物组合物。改变施用到手术部位的方法以评估是否是此导致了药代动力学中任何不同。测试的方法为直接向伤口区域表面滴加组合物或将组合物皮下注射到伤口侧面边缘。表8-1详述了测试组和施用方法。
Von Frey测试测量的药代动力学反应显示于图3中。以克力计的撤出力，作为为体内施用每种下列组合物后小时和日计时间的函数显示：组合物由聚原酸酯输送载体和(i)注射(垂直短线填充；组2)或滴加(垂直线填充；组3)施用的15wt％布比卡因或(ii)注射(水平线填充；组4)或滴加(菱形交叉线填充；组5)施用的5wt％罗比卡因组成；有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组(组1)的反应。含罗比卡因或布比卡因组合物的皮下注射在伤口封闭前的单次施用后提供持续效果。对15％布比卡因组合物，将组合物应用到伤口表面不如注射有效；然而施用模式间的相应差异没有以5％罗比卡因组合物观察到。比较组2和4，相比载体对照，在0和2-5日通过伤口注射施用一种组合物的猪中引起撤回所需力有显著增加。布比卡因和罗比卡因组合物之间反应几乎没有不同，而在2-4日在所有药物治疗组中观察到敏感性增加(引起撤回的力更低)，在第6日在接受药物治疗的猪(组2-5)引起撤回所需力有一些增加。假设炎症介导的局部麻醉失败是2-4日效果降低和第6日随炎症消退恢复的原因。
进行另一项药代动力学实验(实施例8)以比较含局部麻醉剂的延长释放制剂和含局部麻醉剂以及NSAID的制剂的效果。在猪POP模型中评估了实施例8B的表8-1中所总结五种不同制剂的伤害感受活性。将含罗比卡因的延长释放制剂(较慢释放和较快释放，分别为组2和组3)与含布比卡因和NSAIDs双氯芬酸和美洛昔康的延长释放制剂，分别为组4和5相比较。将2mL剂量体积的载体或测试物质皮下注射入切口侧面边缘并以缝线封闭切口。通过Von Frey方法在基线，手术后1，3，和5小时以及1到6日评价伤害感受。
结果显示于图4中，其中以克力计的撤出力被显示为施用后以小时和日记的时间的函数，组合物在图4中表示如下：组合物由聚原酸酯输送载体和(i)有0.6％马来酸的5wt％罗比卡因(水平线填充；组2)，(ii)有0.2％马来酸的5wt％罗比卡因(菱形交叉线填充；组3)，(iii)15wt％布比卡因和7.5wt％双氯芬酸(垂直短线填充；组4)，或(iv)15wt％布比卡因和3.5wt％美洛昔康(垂直线填充；组5)组成；而有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组(组1)的反应。
结果显示，除去对照，在模型中评估的所有组合物治疗/控制疼痛短期有效，例如在切口后第一个5小时中。含罗比卡因作为唯一活性药剂的延长释放聚合物组合物(组3)，如含布比卡因以及美洛昔康和布比卡因以及双氯芬酸的延长释放聚合物组合物，在施用后最初5小时有效。在5小时时间点，如与其他三种组合物相比记录的降低撤出力可见，组1中测试的含单独美洛昔康的组合物，除了相比组2中测试的组合物有较高量的马来酸，在疼痛缓解上效果较低。这可能是由于组合物中较高的马来酸含量，由此导致较快的活性药剂释放速率(见，例如，2014年4月21日提交的美国专利申请号61/982,300)。在更长的时间点，例如1-6日中，观察到组合物的明显差别。在1-3日中，如降低的撤出力趋势所示，含单独罗比卡因(关于活性药剂)的组合物以及布比卡因/双氯芬酸组合物，显示降低的镇痛。相比之下，含布比卡因和美洛昔康组合的组合物比其他三种组合物明显更有效。含布比卡因和美洛昔康组合的组合物所实现的镇痛在整个研究过程中基本不改变，而除了第1日，该组合物显示的测量撤出力为测量的最大力。虽然在研究后期，如4-6日中观察到的增加的撤出力所示，含单独罗比卡因的组合物(组2和3)显示恢复了其镇痛效果，其并不像布比卡因/美洛昔康组合物一样有效或疼痛降低连续，布比卡因/美洛昔康组合物在1-6日中保持其镇痛活性。与布比卡因/美洛昔康组合物相比，如从约5小时到约6日中降低的撤出力趋势所示，含不同NSAID，双氯芬酸的布比卡因组合物其提供疼痛缓解的能力继续随时间降低。
因此，在所用的手术后疼痛模型中，含不同NSAID的两种组合物显示不同的疼痛缓解曲线。数据出乎预料地显示向组合物中纳入烯醇酸NSAID(如美洛昔康)允许局部“卡因”型麻醉剂更好地发挥功能并提供镇痛。布比卡因/美洛昔康组合的疼痛反应曲线显示了手术后约前1-10小时左右中良好的短期效果，随后在第1日效果有小降低，以及之后快速的恢复，使得如观察的撤出力平稳期所证明的，到大约第2日，组合物从第2日到至少第6日再次有效提供最大疼痛缓解。该组合显著优于测试的其他组合物，并且在本研究中，提供了令人惊讶的增强的疼痛缓解，特别是与布比卡因/双氯酚酸相比时。
进行另一项药代动力学研究以评估含不同浓度的两种活性药物，布比卡因和美洛昔康的五种不同的制剂。如实施例8C中所示，表8-3中总结的制剂通过1)皮下注射到伤口边缘周围或2)直接应用到切口所建立的伤口表面或3)注射入伤口一侧的组织中来施用。结果显示所有布比卡因/美洛昔康组合物到施用后第6日显示良好的镇痛(数据未显示)，这与之前的研究一致(实施例8B)。数据也表明组合物中大于约5wt％的布比卡因浓度没有提供额外的镇痛。没有观察罗比卡因的剂量反应。因此，在一个实施方式中，聚合物所含酰胺型局部麻醉剂是在约0.01-7.5wt％之间，可选地约0.1-6wt％之间，可选地约0.5-5wt％之间。
实施例8D描述了另一项研究，进行该项研究以评估含5wt％布比卡因以及从0.08到0.3wt％范围变化浓度的美洛昔康的组合物所提供的体内反应。表8-4总结了组合物和测试组。将组合物作为皮下注射到切口两侧来施用给猪，并使用Von Frey测试评估镇痛。
结果显示于图5A-5B中，其中以克力计的撤出力被显示为施用后以小时和日记的时间的函数。组合物在图5A-5B中表示如下：由聚原酸酯输送载体和5wt％布比卡因以及0.08wt％美洛昔康(垂直短线填充；组2)，0.19wt％美洛昔康(垂直线填充；组1)，和0.3wt％美洛昔康(水平线填充；组3)组成，由聚原酸酯输送载体和单独0.15wt％美洛昔康组成的组合物(点填充；组4)(图5A)和由聚原酸酯输送载体和5wt％罗比卡因以及0.38wt％美洛昔康(菱形交叉线填充；组5)或单独5wt％罗比卡因(未填充；开放条；组6)组成的组合物。通过对组1，2和3的6日手术后观察获得了不同的抗伤害感受程度，在含0.08％美洛昔康的组2组合物中观察到降低的镇痛。含罗比卡因，有或没有美洛昔康的制剂显示与布比卡因制剂所见相同的趋势(见图5B)。在以单独局部麻醉剂所见效果之外，美洛昔康对效果有积极的抗伤害感受贡献。数据也表明在约0.01-5wt％之间的酰胺型局部麻醉剂联合至少约0.1wt％或0.15wt％的烯醇酸NSAID提供了协同镇痛效果。
因此，如图4和图5A-5B中数据所证明的，在一个实施方式中，施用组合物给有需要的人以控制疼痛，治疗疼痛，或者预防性治疗疼痛。按手术后体内模型中测量的，施用提供施用后的疼痛缓解，其中疼痛缓解减少是在施用后从约1小时和约3-8小时或3-24小时测量的时间，并且是相对施用后小于1小时时间处测量的疼痛缓解(例如，对于图4在基线)。降低疼痛缓解时间之后是增加的或正增加的疼痛缓解时间，其中该时间是施用后从约1-3日或约1-4日或约1-5日之间。增加疼痛缓解时间期间增加的或正增加的疼痛缓解是对于减少疼痛缓解时间期间的疼痛缓解而言的。在一个实施方式中，减少疼痛缓解时间期间和/或增加疼痛缓解时间期间的疼痛缓解是相关时间期间手术后疼痛体内模型中测量值的平均数。在另一个实施方式中，如果在手术后疼痛体内模型中测量的疼痛缓解在施用后第2日大于第1日(24小时)，增加疼痛缓解时间期间的疼痛缓解被认为是增加的疼痛缓解。在另一个实施方式中，如果在手术后疼痛体内模型中测量的疼痛缓解在施用后第3日大于第1日(24小时)，增加疼痛缓解时间期间的疼痛缓解被认为是增加的疼痛缓解。在另一个实施方式中，如果在该时间中任何时间点使用手术后疼痛体内模型测量的疼痛缓解在施用后小于1小时时间的任何时间点使用手术后疼痛体内模型测量的疼痛缓解(例如，基线)约10％之内，增加疼痛缓解时间期间的疼痛缓解被认为是增加的疼痛缓解。
在另一个实施方式中，组合物在施用后约2-5日之间的时间中提供疼痛缓解(按手术后疼痛体内模型中测量)，其至少平均为施用后1-5小时组合物组合物所提供平均疼痛缓解的约50％。在时间段期间，例如在施用后1-5小时时间期间的平均疼痛缓解，在一个实施方式中，为在该时间段期间所收集疼痛缓解得分或值的平均值。在一个实施方式中，平均值是指算术平均值，其中通过计算时间段期间疼痛缓解得分或值的和并将和除以求和值或得分的数目来获得平均疼痛缓解。
包含粘度降低甘油三酸酯溶剂的组合物
对于本发明中描述的，包含生物可降解聚原酸酯聚合物作为输送载体的组合物，发现这些组合物，例如，作为药物输送系统或作为医学或手术装置的用途。对于这样的用途，通常通过以标准注射器和小号针头注入体内来施用组合物。因此，需要提供有粘度能容易地从注射器和小号针头给药还有治疗所需活性药剂释放动力学的组合物。如本领域所知，例如美国专利公开号US2014/0275145中，其通过引用的方式整体纳入本发明，非质子极性溶剂或系统中溶剂的选择可以被用于调节活性药剂从聚合物组合物中的释放曲线。包含极性非质子溶剂和聚原酸酯的这些组合物具有在37℃下小于约10000mPa-s的粘度，和取决于溶剂选择和量的药物释放曲线。本发明中提供的是有适合通过针头施用给有需要对象的粘度，有与高粘度组合物类似药物释放曲线的组合物。如要展示的，发现这些组合物在需要通过长窄号针注射的应用中的用途，如作为神经阻滞的用途，或者在形成用于长期输送活性药剂(如应对恶心的格拉司琼)的原位库中的用途。
如可以理解的，组合物的粘度为温度依赖性的，例如，有在37℃下测量10000mPa-s粘度的组合物在25℃下测量会具有更高的粘度；和对于本发明所述聚原酸酯组合物，25℃的粘度经常是37℃粘度的约7到10倍。由于组合物通常在室温下储存并在室温下施用(20-25℃)，需要有其中粘度使得组合物在25℃可以容易地通过针头施用的组合物。本发明的该实施方式提供了这样的组合物。
发现可以将甘油三酸酯溶剂加入含聚原酸酯和极性非质子溶剂的组合物中以提供在25℃下使用粘度计测量时，组合物的粘度降低至10，20，30或40分之一(相对缺少甘油三酸酯溶剂的类似组合物在25℃下使用粘度计测量的粘度)，而不显著改变如体外释放曲线或组合物药代动力学曲线所反映的药物释放动力学。这与极性非质子溶剂的情况不一样，其中组合物中溶剂的量会对药物释放动力学有可测量的影响。即，举例来说，含一定浓度的极性非质子溶剂的初始组合物会显示特定药物释放动力学。通过向初始组合物中加入更多的该极性非质子溶剂来增加该极性非质子溶剂的浓度通常会导致相比初始组合物有改变的药物释放动力学的新组合物。令人惊讶的是，当向含极性非质子溶剂的组合物中加入粘度降低剂时情况并非如此。有益地，通过向含聚原酸酯和极性非质子溶剂的组合物中加入甘油三酸酯粘度降低剂，组合物粘度可以降低至10，12，15，20，30，或40分之一，并且与缺少甘油三酸酯粘度降低剂的类似组合物相比有最小的药物释放曲线改变。甘油三酸酯粘度降低剂包含三个脂肪酸基，每个脂肪酸基独立地包含1-7个碳原子，并且在某些情况下被称为“短链甘油三酸酯”。在某些实施方式中，输送系统具有在25℃下使用粘度计测量时小于约10000mPa-s，5000mPa-s，或2500mPa-s的粘度。
示例性甘油三酸酯粘度降低剂包括但不限于三乙酸甘油酯(1,2,3-三乙酰氧丙烷，1,2,3-三乙酰丙三醇，三乙酸甘油酯或三乙酸丙三醇酯)，三丙酸甘油酯(三丙酸丙三醇酯或1,2,3-三丙基丙三醇)；或三丁酸甘油酯(1,2,3-三丁基丙三醇，或三丁酸丙三醇酯)。这些甘油三酸酯粘度降低剂具有三个脂肪酸基，其中每个脂肪酸基独立地有1-7个碳原子，其在某些情况下也被称为“短链”脂肪酸酯。应理解短链酯组合也可接受，例如，二乙酸单丙酸甘油酯等
非质子溶剂是有大于约2debye(D)(6.67x10-30coulomb meter)，或大于约2.2D(7.34x10-30coulomb meter)，或大于约2.4D(8.05x10-30coulomb meter)的偶极矩的溶剂。在一个实施方式中，非质子溶剂是有大于约2D，或大于约2.2D，或大于约2.4D偶极矩并与水易混的溶剂。在另一个实施方式中，非质子溶剂是有大于约2D，或大于约2.2D，或大于约2.4D偶极矩并与水难相混的溶剂。在一个实施方式中，如果其在室温下(20-25℃)与水以所有比例形成匀质溶液，溶剂与水易混。如果其在室温下(20-25℃)与水以某些比例形成匀质溶液，溶剂部分易混。如果其在室温下(20-25℃)与水不形成匀质溶液，溶剂难相混。在，例如美国专利公开号2014/0275046(通过引用的方式整体纳入本发明)中描述了适合用于输送系统中的非质子溶剂实例，然而示例性非质子溶剂可以涵盖酰胺，醚，酮，或亚砜。示例性酰胺包括2-吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，和二甲基乙酰胺。示例性醚包括二甲基异山梨醇酯和四氢呋喃。示例性酮包括丙酮、甲乙酮。示例性亚砜包括二甲基亚砜和癸甲基亚砜。适用于这些低粘度输送系统的另外的极性非质子溶剂包括内酯，如酯-己内酯和丁内酯以及酯，如醇，丙烯碳酸酯(4-甲基-1,3,-diololan-酮)的酯。
在这样的含聚原酸酯，如本发明描述作式I，II，III或IV的聚原酸酯，极性非质子溶剂和甘油三酸酯粘度降低剂的输送系统中，聚原酸酯易混于含甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂和极性非质子溶剂。因此，可以制备组合物以形成单一相，治疗活性药剂分散或溶解于其中以有效输送。
在特定的实施方式中，输送系统包括本发明描述作式I的聚原酸酯，短链甘油三酸酯粘度降低剂三乙酸甘油酯，和为二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基乙酰胺(DMAC)的极性非质子溶剂。
包含聚原酸酯，甘油三酸酯粘度降低剂和极性非质子溶剂的药物输送系统可以被用作施用任何治疗活性药物以在所需时间期间提供药剂输送的输送系统。治疗药剂能分散于或溶解于聚原酸酯，短链甘油三酸酯粘度降低剂和极性非质子溶剂组合所形成的单一相中。
可以通过实施例10和14中所述过程来实现制备上述输送系统的方法。在一个实施方式中，活性药剂溶于非质子溶剂。溶解可以在升高的温度，如从约60-80℃或在约80℃下进行。单独地，将适量聚原酸酯聚合物和短链甘油三酸酯粘度降低剂组合并彻底混合。聚原酸酯聚合物和短链甘油三酸酯粘度降低剂可以在约60-80℃之间或约65-75℃之间或约70℃的升高的温度下组合和/或混合。随后将含活性药剂的溶液与适量聚合物和短链甘油三酸酯的混合物组合并混合直至匀质。已经观察到甘油三酸酯粘度降低剂的存在，可以降低输送系统的粘度至相比没有甘油三酸酯粘度降低剂的输送系统的约10到40分之一。这样的输送系统在本发明中也称为“低粘度输送系统”。低粘度输送系统提供与没有甘油三酸酯粘度降低剂配制的类似组合物施用后观察到的类似的持续时间和缓解水平(例如，缓解恶心或缓解疼痛)。
可以以适合量的聚原酸酯，含短链甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂以及极性非质子溶剂来配制低粘度输送系统。例如，可以配制低粘度输送系统以含有40％到75％，40％到60％，45％到55％，65到75％，或约40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，或75％的聚原酸酯重量。输送系统中的极性非质子溶剂可以以约3％到25％，3％到10％，5％到7.5％，10％到25％，15％到20％，或约3％，5％，7.5％，10％，12％，15％，20％，或25％范围重量百分数存在。组合物中含短链甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂在约5％到45％，30％到45％，35％到40％，5％到25％，10％到20％，或约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％或40％的重量百分数。
低粘度输送系统可以包含大于一种的活性药剂。在某些实施方式中，一种或更多种活性药剂必需溶于包含短链甘油三酸酯粘度降低剂的溶剂，极性非质子溶剂或两种溶剂的混合物中。活性药剂分散于或溶解于含聚原酸酯的输送系统中。低粘度输送系统中活性药剂的总重量百分数可以，例如从0.1％到5％，0.1％到10％，0.1％到5％，2.5％到7.5％，3％到5％，或在约0.1％，0.25％，0.5％，1.0％，2.5％，5％，7.5％或10％重量。
现在将描述进行以支持如实施例9-13所示本发明方面的研究。在每个这些实施例中，使用由含80％三聚乙二醇(TEG)和20％TEG-乙交酯的式I聚原酸酯(每个亚单元平均含2个乙交酯，即TEG-二乙交酯)组成的输送载体的组合物被使用。见，例如美国专利号8,252,305，实施例1(d)。
在实施例9中所述的第一项研究中，制备了按实施例4所述制备的组合物(组合物识别号8026-04-07)并制备了作为模型甘油三酸酯粘度降低剂的有30％三乙酸甘油酯的类似组合物。有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物的粘度在25℃下使用粘度计测量并为7115mPa-s。
如实施例10所述，在卡因药代动力学研究中比较有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物和没有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物。犬接受两次单独的测试组合物注射，并在预定的时间点从每只犬收集血液样品。随后分析血液样品的布比卡因和美洛昔康血浆浓度。数据显示于图6A-6B中。数据显示组合物提供了非常类似的血浆PK曲线，仅含甘油三酸酯粘度降低剂的组合物(开放圆形)相比缺少甘油三酸酯粘度降低剂的组合物(三角形)有Cmax的小增加。
图6A和6B的图分别展示了对于实施例9中所述的两种示例性组合物，非常类似的布比卡因和美洛昔康血浆浓度曲线。示例性组合物：8026-04-07(5.0wt％布比卡因，0.15wt％美洛昔康，79.3wt％聚原酸酯，0.6wt％马来酸和15％N-甲基吡咯烷酮[非质子溶剂])和8016-09-01(3.84wt％布比卡因，0.11wt％美洛昔康，60.96wt％聚原酸酯，0.46wt％马来酸，23.08wt％三乙酸甘油酯，和11.5wt％N-甲基吡咯烷酮[非质子溶剂])。在这些特定的组合物中，未稀释组合物(8026-04-07)的粘度在25℃为约70000mPa-s，而含三乙酸甘油酯组合物的粘度在25℃为约7000mPa-s。布比卡因和美洛昔康的血浆浓度曲线显示，除了略微较高的Cmax，三乙酸甘油酯稀释的组合物8026-09-01与未稀释的组合物8026-04-07接近相同。尽管这些研究显示了可以以三乙酸甘油酯配制组合物以得到有降低粘度和药物释放动力学适度改变的组合物，认识到可以通过进一步调节组合物，如通过调整极性非质子溶剂，三乙酸甘油酯或组合物其他成分的浓度来在粘度和药物释放动力学方面进一步优化组合物。
在实施例10描述的另一项研究中，制备了包含酰胺型麻醉剂和烯醇酸NSAID组合以及甘油三酸酯粘度降低剂的输送系统。组合物在实施例10的表10-1中总结。测量组合物的粘度(根据实施例方法部分的过程)并显示在表10-1中。相比缺少甘油三酸酯粘度降低剂的组合物，向组合物中加入甘油三酸酯粘度降低剂降低粘度至至少10分之一，至少20分之一，或至少40分之一。
在实施例11描述的检测中测量布比卡因和美洛昔康从表10-1的组合物中的体外释放。实施例11中的表11-1和11-2分别显示了布比卡因和美洛昔康从组合物中的累计释放百分数。组合物在3日或更长的延长时间中提供了两种药物的体外释放。
进行体内药代动力学研究以评估药物从含布比卡因和美洛昔康以及甘油三酸酯粘度降低剂的输送系统中的释放，如实施例12中所述，在两次单独的注射中以2mL编号8026-10-03和8026-10-05的组合物(实施例10，表10-1)治疗犬。取血液样品并分析血浆布比卡因和美洛昔康浓度。研究数据显示于图7A-7B中。施用后至少96小时的时间中组合物提供可测量的布比卡因(图7A)和美洛昔康(图7B)血浆浓度，其中有35％三乙酸甘油酯的组合物(8026-10-03)以三角形表示而有35％三乙酸甘油酯的组合物(8026-10-04)以开放圆形表示。
包含甘油三酸酯粘度降低剂的组合物降低的粘度，以及相比缺少甘油三酸酯粘度降低剂的类似组合物，组合物中药物动力释放没有显著改变，提供了组合物用于临床环境的机会，其中组合物作为神经阻滞通过针头注射。因此，进行研究以评估组合物作为神经阻滞的用途。如实施例13中所述，表13-1中所示每种组合物以4克注射入4只动物的中并施用到接近猪一侧坐骨神经处。为评价神经阻滞程度，如实施例13所述，将Von Frey细丝(UgoBasile)应用在脚背源面。Von Frey测试的结果显示于图8中。
图8为给猪体内施用由聚原酸酯输送载体，单独的2.5wt％布比卡因(组4，8026-13-01，垂直短线填充)，或2.5wt％布比卡因，0.0175wt％美洛昔康和0.15％马来酸(组3，8026-10-01，垂直线填充)或0.10wt％马来酸(组5，8026-0-02，水平线填充)，或0.5wt％布比卡因缓冲溶液(未填充；开放条，组2)组成的组合物后，作为小时和日计时间函数的，以克力计的撤出力条形图，有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。数据显示施用包含布比卡因和美洛昔康的组合物的动物具有较高的压力反应阙值。相比含布比卡因但没有美洛昔康的类似组合物，含布比卡因和美洛昔康的组合组合物的效果持续时间较长并提供更深的麻醉。
图8中的数据显示了使用体内猪模型数种组合物作为神经阻滞的有效性。作为神经阻滞施用时，包含布比卡因和美洛昔康的较低粘度聚合物输送组合物保持布比卡因和美洛昔康组合相比没有美洛昔康的布比卡因提供较长持续时间和较深麻醉的优势。具有较低粘度，如25℃下使用粘度计测量2000mPa-s到4000mPa-s之间粘度的聚原酸酯组合物作为神经阻滞出乎预料的有效。可能会认为较低的粘度导致药物释放速率对有效延长释放来说太快，但数据显示并非如此。
应理解甘油三酸酯粘度降低剂的用途可以被用于多种治疗药剂的聚原酸酯输送系统。示例性的实例在实施例14中提供，其中制备了含聚原酸酯聚合物，短链甘油三酸酯粘度降低剂，和极性非质子溶剂以及止吐治疗活性药剂的输送系统。在一个实施方式中，止吐药被用于治疗患者中化疗药剂引起的呕吐，放疗引起的恶心和呕吐，和/或手术后引起的恶心和呕吐。治疗包括给患者施用包含止吐药，如5-HT3拮抗剂的组合物，其中组合物被设计为得到有效止吐药治疗的释放速率。在示例性实施方式中，止吐药为格拉司琼。输送系统可以，例如，静脉注射施用。如实施例14的表14-1中显示的数据可见，相比缺少甘油三酸酯粘度降低剂的组合物，向组合物中加入甘油三酸酯粘度降低剂三乙酸甘油酯将粘度降低到5分之一到90分之一之间。粘度的降低，在25℃下使用粘度计测量粘度时(见下面显示的方法)，在一个实施方式中，为至至少约5分之一，至少7约分之一，至少约20分之一，至少约30分之一，至少约40分之一，至少约50分之一，至少60约分之一，至少约70分之一，至少约80分之一，至少约90分之一。将甘油三酸酯粘度降低剂加入组合物降低粘度，在37℃下使用粘度计测量时，至至少约5分之一或至至少约10分之一，或至至少约20分之一，或至至少约30分之一。
如实施例15所述测定格拉司琼从实施例14组合物中的体外释放。累计药物释放在实施例15的表15-1中总结，并显示药物释放可以与有或没有变化的三乙酸甘油酯浓度的组合物中的药物释放曲线相比。当极性非质子溶剂浓度增加时体外释放速率有增加，通过增加极性非质子溶剂量降低粘度使药物释放增加到约2倍。然而，三乙酸甘油酯浓度中的相同增加没有引起释放速率的相同增加。另外地，组合物在至少约3日或至少约4日中提供格拉司琼的释放。加入甘油三酸酯粘度降低剂以降低组合物粘度相比缺少甘油三酸酯粘度降低剂的类似组合物没有改变格拉司琼的体外释放。这可以通过比较号8016-14-03，没有三乙酸甘油酯，和8016-14-04，有三乙酸甘油酯来在表15-1的数据中看出。格拉司琼从三乙酸甘油酯组合物中(其具有25℃下接近20分之一的粘度)的释放在缺少三乙酸甘油酯的类似组合物所提供格拉司琼累计释放的10％之内。类似地，8016-14-01(没有三乙酸甘油酯)与8016-14-02(有三乙酸甘油酯)的比较显示在24小时，72小时和96小时时间点，有25℃下7分之一的粘度含三乙酸甘油酯的组合物释放格拉司琼的速率在没有三乙酸甘油酯组合物所提供释放的约15％内。因此，在一个实施方式中，在25℃下使用粘度计测量粘度时有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物具有至少5分之一或10分之一(或者更多，如上所述)的粘度，以及在96小时时间期间至少一个时间点，至少2个时间点或至少3个时间点，缺少甘油三酸酯粘度降低剂的类似组合物中药剂释放约20％，15％，或10％之内的活性药剂释放。
如上述的粘度降低组合物适合施用给有需要的对象。例如含治疗有效量的一种或更多种活性药剂的低粘度组合物可以皮下地，皮内地，或肌内施用给需要活性药剂的对象，或者局部应用或滴加到组织或，例如伤口(手术或其他)上。
如本发明中所公开的含甘油三酸酯粘度降低剂如三乙酸甘油酯的低粘度组合物和系统，在有效量本发明所公开的可流动组合物中被施用给需要治疗或预防病况的对象(例如患者)。这些低粘度组合物为活性药剂液体输送系统提供粘性聚合物或固体聚合物输送系统输送曲线的优势。含甘油三酸酯粘度降低剂如三乙酸甘油酯的本发明低粘度组合物相比其他液体聚合物系统也能够使用较小的针规格。相比非聚合物可流动组合物，含甘油三酸酯粘度降低剂如三乙酸甘油酯的本发明低粘度组合物中生物可降解聚合物的使用也允许活性药剂的释放速率和可流动组合物的降解在宽范围上改变。
本发明中所公开的每种含聚合物如聚原酸酯的组合物可以根据溶于或分散于其中的活性药剂的释放来表征。例如可以通过将少量每种聚合物制剂(例如50到500mg)置于缓冲液体积中(例如，适合容器中的150mL磷酸盐缓冲液)来测定组合物中一种或多种药物的释放。随后在，例如25℃，37℃，或50℃下，有或没有搅拌来孵育样品。以时间间隔，例如每6小时，12小时，或24小时，取出等份的缓冲溶液并分析活性药剂的存在。分析可以通过，例如高效液相色谱来进行。
治疗方法
提供的组合物可以被用于，例如，控制患者中的疼痛。因此，提供了改善疼痛，控制疼痛，治疗疼痛和/或给有需要的患者提供局部麻醉的方法。在另一个实施方式中，提供了预防性治疗疼痛的方法，如在控制或治疗手术后疼痛的情况下。在其他实施方式中，提供了通过向其中纳入增效量的烯醇酸-NSAID如美洛昔康，由此提供的组合物供应有效疼痛缓解的时间延长超过没有NSAID的相同组合物，来延长含酰胺或苯胺型局部麻醉剂的聚原酸酯组合物疼痛缓解曲线的方法。特别的，含酰胺型麻醉剂和烯醇酸-NSAID组合的组合物施用后有效提供疼痛缓解从约1日到至少约2日或至少约3日或至少约4日或至少约5日，即其为长效疼痛缓解组合物，而非短效疼痛缓解组合物。在其他实施方式中，组合物提供疼痛缓解高达约4日或高达5约日的时间。
在再另一方面，提供了通过向其中纳入增效量的烯醇酸-NSAID，由此提供组合物来改变含酰胺型局部麻醉剂的聚原酸酯组合物镇痛或疼痛缓解效果的方法，所提供的组合物具有至少5小时镇痛或疼痛缓解效果，并且例如，如体内手术后疼痛模型所示，其在例如从施用后约5-24小时可选地显示镇痛或疼痛缓解效果降低，见，例如实施例8，随后从施用后约1日到2日的时间中组合物保持或恢复其镇痛或疼痛缓解效果，使得组合物从施用后约2日到约5日显示长期镇痛或疼痛缓解效果，并且可选地此外，该长期镇痛或疼痛缓解效果为从施用后从约1-5小时显示的其平均镇痛或疼痛缓解效果的至少约75％或至少约50％。
在一个实施方式中，组合物在施用后高达5日的时间中有效提供酰胺或苯胺型局部麻醉剂和/或烯醇酸NSAID的可测量血浆浓度。
在特定的实施方式中，组合物从其中有效释放很大部分酰胺或苯胺型局部麻醉剂和NSAID，使得80％重量或更多的两种药物在约5日或高达至少约5日的时间中释放。在一个实施方式中，两种药物在至少约1日到高达约5日之间的时间中释放，而在另一个实施方式中在约1-5日之间或从约2-3日或在至少约3日的时间中释放。尽管某些情况下，酰胺或苯胺型局部麻醉剂可以从组合物中以与进一步包含NSAID，如，例如美洛昔康的基本相同组合物大约相同的量在大约相同的时间框架中释放，NSAID的纳入和从组合物中释放有效增强了局部型麻醉剂的效果，增强量超过纳入NSAID型药物所预期的，使得NSAID对组合物的效果是协同的而非累加性质。
在另一个方面，提供了治疗方法，方法包括从针给药组合物，组合物包括联合了NSAID，如烯醇酸NSAID的酰胺或苯胺型局部麻醉剂，以及输送载体，从而实现组合物中局部麻醉剂和NSAID的控释，其中80％重量或更多的两种药物在约5日的时间中被释放。
在另一个实施方式中，本发明所提供的组合物用于给有需要的患者提供局部麻醉的方法。治疗包括给患者施用本发明所示的组合物，例如含酰胺或苯胺型局部麻醉剂，NSAID，和输送载体的组合物，其中在某些实施方式中，输送载体为聚原酸酯而NSAID为烯醇酸NSAID。方法提供了麻醉剂和NSAID的释放速率，以及相应药代动力学曲线，每个能在应用后延长时间中有效降低或防止疼痛。局部施用可以，例如，在接近神经，进入硬膜外腔，鞘内，或直接施用到手术部位或手术伤口或非手术伤口(例如滴加，皮下注射或皮内注射到伤口区域)。在某些实施方式中，通过局部浸润镇痛(LIA)实现皮下注射到伤口。从2008年由Kerr和Kohan第一次带给广泛关注起，LIA是已经得到普及的镇痛技术。该技术包括在手术时将伤口完全浸润长效局部麻醉剂，经常带助剂(例如，肾上腺素，酮咯酸，阿片类药物)的大体积稀溶液。
在一个实施方式中，延长时间为至少约5日。在另一个实施方式中，延长时间高达约5日。在又另一个实施方式中，延长时间从约1日到至少约5日或从约1日到高达约5日。在再另一个实施方式中，延长时间为约3日。
在一个实施方式中，方法中约80％重量或更多的两种药物在约5日的时间中释放。在一个实施方式中，组合物应用后至少约5日中有效提供显著的疼痛缓解。
提供了给有需要的患者提供疼痛缓解的方法，其中方法包括提供本发明所述组合物，并教导施用组合物给患者以提供延长时间的疼痛缓解。在一个实施方式中，延长时间为至少约5日。在另一个实施方式中，延长时间高达约5日。在又另一个实施方式中，延长时间从约1日到至少约5日或从约1日到高达约5日。在再另一个实施方式中，延长时间为约3日。
本发明所提供的组合物和输送系统也可用于控制，降低或治疗急性或慢性疼痛。组合物也可用于急性或慢性疼痛的预防性治疗。急性疼痛可以与，例如手术，骨折，牙科作业，烧伤或切伤或劳动和分娩相关。慢性疼痛可以与，例如，头痛、腰痛、癌症疼痛、关节炎疼痛，神经源性疼痛和心因性疼痛相关。
在任何本发明所述方法的施用方面，组合物可以注射，滴加，或以标准注射器和针头(例如，约16号)应用，或者可以以喷雾涂药器应用。组合物可以被皮下，皮内或肌内注射。组合物可以被局部或皮下应用到伤口。组合物可以如下更详细描述的周围神经应用。组合物可以使用本领域已知的各种方法，包括通过注射器，可注射或管给药器应用。
在一方面，本发明描述的包括酰胺型局部麻醉剂和NSAID的组合物被考虑作为周围神经阻滞施用。特别的，包含甘油三酸酯粘度降低剂的上述组合物被考虑用作神经阻滞。周围神经阻滞包括将药剂导至接近或在周围神经处以降低疼痛或提供麻木。周围神经阻滞的类型包括但不限于，运动，感官，鉴别，和自主阻滞，并且另外地，包括但不限于臂神经丛(腋窝，肌间沟，锁骨上，锁骨下)，个体上肢神经阻滞(中间、径向、尺骨、肌皮，腋窝)，坐骨，脚踝，跖骨，口部，股骨，腘窝，隐静脉，末梢，手指，腓骨深处，腓骨浅表，胫骨，小腿肚，隐静脉阻滞。
在该方面，注射到临近神经或神经从的位置需要组合物具有相对低的粘度(例如，当在室温下(约25℃)测量时，小于约5000mPa-s，4000mPa-s，3000mPa-s，2000mPa-s，或1000c mPa-s，或约250mPa-s到5000mPa-s，250mPa-s到3000mPa-s，500mPa-s到5000mPa-s，500mPa-s到3000mPa-s，1000mPa-s到3000mPa-s，1000mPa-s到4000mPa-s，1000mPa-s到5000mPa-s，2000mPa-s到4000mPa-s，1500mPa-s到2500mPa-s，2500mPa-s到3500mPa-s，3500mPa-s到4500mPa-s，2750mPa-s到3000mPa-s，3000mPa-s到3750mPa-s，或3750mPa-s到4000mPa-s之间的粘度。降低制剂粘度的一种方法是使用约40wt％到60wt％，45wt％到55wt％，50wt％到60wt％，或50wt％到55wt％的聚原酸酯，如式I，约2％到10％，3％到10％，2％到5％，3％到5％，2％到4％，3％到4％，或3％到8％的极性非质子溶剂，和约25wt％到45wt％，30wt％到45wt％，35wt％到45wt％，或35wt％到40wt％的三乙酸甘油酯来制备组合物。可以使用的极性非质子溶剂包括但不限于DMSO和NMP。组合物进一步包括约1wt％到12wt％，或约2wt％到7wt％的总wt％的酰胺型局部麻醉剂和酰胺型局部麻醉剂和非甾体抗炎药(NSAID)。例如，组合物可以包括1.25wt％到10wt％的布比卡因和0.075wt％到1.5wt％的美洛昔康。为制备作为神经阻滞施用的组合物，将适合量的酰胺或氨基-苯胺型局部麻醉剂溶于极性非质子溶剂并混合直至溶解。在一个实施方式中，麻醉剂在60℃到85℃之间或在70℃的温度下溶于极性非质子溶剂。随后，加入有机酸，例如马来酸并溶解，之后加入NSAID，例如美洛昔康。单独地混合适合量的聚合物和三乙酸甘油酯并加热(在60℃到80℃之间或在70℃)和彻底混合。随后将含NSAID和麻醉剂的溶液与所需量的聚合物和三乙酸甘油酯混合物组合，随后在升高的温度下混合直至匀质。
本发明中显示了(见，例如，实施例9和实施例13)向含酰胺型局部麻醉剂和NSAID(例如，布比卡因和美洛昔康)的组合物中加入三乙酸甘油酯以降低组合物粘度，从而使其更适合神经阻滞注射。神经阻滞制剂所释放活性药剂血液水平的测量研究显示三乙酸甘油酯对药物输送组合物的药代动力学曲线有最小的影响。也就是说，尽管其降低的粘度，配制可作为神经阻滞注射的降低粘度组合物所带来预料不到的益处提供了活性药剂的缓释和相应的持续疼痛缓解。在特定的实施方式中，麻醉剂为布比卡因而NSAID为美洛昔康。
实施例
下列实施例性质上为示例性的并且不用作限定。
方法：使用带有CPA-44PSYZ杯的Brookfield Viscometer DV-II Pro在25℃和或37℃下测量来进行粘度测量。低于8000cP(mPa·s)的制剂的粘度测量使用CPA-40Z锭在25℃下测量，并使用1000mPa-s硅油Brookfield Viscosity Standard验证系统。高于8000cP(mPa·s)的制剂的粘度测量使用CPA-52Z锭评估，并使用30000mPa-s硅油BrookfieldViscosity Standard标准化。
材料：实施例1-13中所述每种示例性组合物包括式I的聚原酸酯(POE)，含80％三乙二醇(TEG)和20％TEG-乙交酯(每个亚单元平均含2个乙交酯，即，TEG-二乙交酯)。见，例如美国专利号8,252,305，实施例1(d)。
实施例1
含罗比卡因和非甾体抗炎药的组合物
以下表1-1中所示的每种成分量制备含式I的聚原酸酯，非质子溶剂，罗比卡因，和美洛昔康的组合物。通过在约80℃下将NSAID溶于非质子溶剂中，和随后加入罗比卡因并加热直至溶解以形成药物溶液来制备组合物。在升高的温度下将药物溶液与聚原酸酯混合，直至匀质。
表1-1
Figure BDA0003294339440000711
*NMP＝N-甲基吡咯烷酮；POE＝聚原酸酯
实施例2
罗比卡因和美洛昔康从聚原酸酯组合物中体外释放
通过将50mg来自实施例1的聚合物组合物置于装有150mL磷酸盐缓冲液(PBS)的管中来测定罗比卡因和美洛昔康从实施例1组合物中的释放。随后在37℃下无搅拌孵育管。以24小时间隔，不搅拌溶液从管中取1mLPBS样品。通过HPLC分析每份样品以测定罗比卡因和美洛昔康的浓度。测定作为时间函数的从50mg库中的累计药物释放，结果显示于下表2-1中。
表2-1罗比卡因和美洛昔康的体外释放
Figure BDA0003294339440000721
实施例3
含布比卡因和双氯芬酸的输送系统
制备含约62-63％之间的式I聚原酸酯，约15-20％之间的非质子溶剂，10％到15％之间的布比卡因碱，和6％到7.5％的双氯芬酸的组合物。通过首先在约80℃下将适合量的双氯芬酸溶解于适合量的非质子溶剂中，并随后将布比卡因溶于溶液来制备组合物。随后在升高的温度下将药物溶液与适合量的聚合物混合，直至匀质。示例性组合物显示于表3-1中。
表3-1
Figure BDA0003294339440000722
*NMP＝N-甲基吡咯烷酮；POE＝聚原酸酯
实施例4
含布比卡因和美洛昔康的输送系统
制备含约55％到67％之间的式I聚原酸酯，约16％到32％之间的非质子溶剂，9.9％到15％的布比卡因，和1.5％到3.4％的美洛昔康的组合物。通过首先在约80℃下将适合量的NSAID溶解于非质子溶剂中，和随后加入适合量的布比卡因并加热直至溶解来制备组合物。随后在升高的温度下将药物溶液与适合量的聚合物混合，直至匀质。示例性组合物显示于表4-1中。
表4-1
Figure BDA0003294339440000731
实施例5
布比卡因和美洛昔康从示例性组合物中体外释放
通过将约50mg到200mg聚合物组合物置于含有150mL磷酸盐缓冲液的管中来测定布比卡因和美洛昔康从实施例4所述组合物中的释放。在37℃下60rmp持续搅拌孵育管。以24小时间隔，不对溶液做任何另外搅拌从管中取1mL样品。通过HPLC分析每份样品以测定布比卡因浓度和美洛昔康的浓度。随后计算从库中的累计药物释放。数据显示于表5-1和5-2中，并显示两种药物在3日或更长的延长时间中释放。
表5-1布比卡因体外释放
Figure BDA0003294339440000741
表5-2美洛昔康体外释放
Figure BDA0003294339440000742
实施例6
布比卡因-美洛昔康组合物的体内施用
体内药代动力学研究如下进行。重量在60到100kg之间的绵羊接受4mL如实施例4所述制备的组合物：组合物号8026-04-03(研究1，n＝6)或8026-04-04(研究2，n＝3)或8026-04-05(研究2，n＝3)。在下列时间点从每只绵羊收集血浆样品：t＝0(药物使用之前立即)，施用后0.5，1，3，6，和8，24，和30小时，以及随后在3-7日每日(48到168小时)。随后通过LC/MS/MS分析血浆样品的布比卡因和美洛昔康。
研究的数据显示于图1A-1B中，其中三种组合物—15wt％布比卡因/3wt％美洛昔康(封闭方形)；10wt％布比卡因/0.75wt％美洛昔康(开放圆形)；和5wt％布比卡因/0.38wt％美洛昔康(开放三角形)的布比卡因(图1A)和美洛昔康(图1B)血浆水平在每个时间点作图。数据显示组合物在施用后至少96小时的时间中提供布比卡因和美洛昔康可测量的血浆浓度。
实施例7
布比卡因-美洛昔康组合物的体内施用
体内药代动力学研究如下进行。重量约10kg的比格犬(n＝5)在每次约0.5mL的两次单独的注射中接受1mL识别号8026-04-07的组合物(实施例4)。在下列时间点从每只犬收集血浆样品：t＝0(药物使用之前立即)，施用后0.5，1，3，6，24小时，以及在高达第5日每日(120小时)。随后通过LC/MS/MS分析血浆样品的布比卡因和美洛昔康。
研究的数据展示于图2A-2B中，并显示组合物在施用后至少96小时的时间中提供布比卡因和美洛昔康可测量的血浆浓度。
实施例8
布比卡因-美洛昔康组合物的体内药代动力学
在猪模型系统中评价各种组合物降低手术后切口(术后或POP)疼痛的能力。在该模型中，全身麻醉下在左侧腹制造7cm长的皮肤和筋膜切口。将测试组合物和对照物质应用于伤口。随后使用无菌缝线封闭皮肤切口。所有下列研究评价每组4只猪。
使用Von Frey方法评估手术后疼痛。在邻近切口线约0.5cm处将Von Frey细丝(Ugo Basile)应用于侧腹皮肤表面。应用增加直径的细丝(更粗的细丝相当于更高的克力而更细的纤维相当于更低的克力)直至动物从刺激撤出(移动离开刺激的动作)。应用每种细丝3-5次。如果没有实现撤出则应用更粗的细丝。最大力细丝为60g。如果实现了撤出则应用更细的细丝。通过改变细丝粗细，测定并记录实现撤出反应所需的克力。应用的力越大，镇痛越有效。
实施例8A
研究1评价含布比卡因或罗比卡因而没有烯醇酸NSAID的组合物。将含15％布比卡因的延长释放聚合物组合物与含5％罗比卡因的延长释放聚合物组合物相比较。组合物按实施例1描述的过程制备。建立切口后(n＝4只猪/组)，通过直接滴加到伤口区域表面或通过皮下注射到伤口侧面边缘来施用每种测试组合物。剂量为2mL生理盐水(组1)，2mL15％布比卡因组合物(组2和3)，以及1.8mL5％罗比卡因组合物(组4和5)。表8-1总结了测试组和组合物。如上所述通过Von Frey测试中的反应俩评价镇痛。Von Frey测试的基线(手术前)撤出评分为60g。
表8-1：载体对照和测试物质的组合物(研究1)
Figure BDA0003294339440000761
每个测试组中动物的Von Frey反应显示于图3中，其中以克力计的撤出力被显示为体内施用给猪后以小时和日记的时间的函数。测试组合物表示如下：(i)注射(垂直短线填充)或滴加(垂直线填充)施用的15wt％布比卡因或(ii)注射(水平线填充)或滴加(菱形交叉线填充)施用的5wt％罗比卡因，而有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。
实施例8B
进行第2项研究(研究2)以比较含局部酰胺型麻醉剂的延长释放制剂和含局部麻醉剂以及非甾体抗炎药的制剂。在猪POP模型中评价了5种不同制剂的伤害感受活性。组合物显示于表8-2中。将含罗比卡因的延长释放制剂(较慢的释放和较快的释放，分别为组2和3)与含布比卡因和NSAIDs双氯芬酸和美洛昔康，分别为组4和5的延长释放制剂相比较。将2mL剂量体积的载体或测试组合物皮下注射到切口侧面边缘并以缝线封闭切口。在基线，手术后1，3，和5小时，以及第1到第6日的Von Frey方法伤害感受评价如上所述。
表8-2研究2中使用的比较组合物
Figure BDA0003294339440000771
研究2的结果显示于图4中，其中以克力计的撤出力被显示为皮下注射到伤口切口体内施用给猪后以小时和日记的时间的函数，其中测试组合物表示如下：(i)有0.6％马来酸的5wt％罗比卡因(水平线填充)，(ii)有0.2％马来酸的5wt％罗比卡因(菱形交叉线填充)，(iii)15wt％布比卡因和7.5wt％双氯芬酸(垂直短线填充)，或(iv)15wt％布比卡因和3.5wt％美洛昔康(垂直线填充)；而有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。
实施例8C
进行第3项研究，研究3以评价含不同浓度的两种活性成分，布比卡因和美洛昔康的五种不同制剂。如之前的研究，通过1)伤口边缘周围皮下注射(8次注射，4次/侧)或2)直接应用到切口所形成的伤口表面或3)注射到伤口一侧组织中来施用每种制剂2mL。评价的参数和评价时间与研究2相同。表8-3显示了测试的组合物。
表8-3：测试的组合物(研究3)
Figure BDA0003294339440000781
结果显示所有的布比卡因/美洛昔康组合物展示出6日中良好的镇痛，与之前研究一致(数据未显示)。大于5％的布比卡因浓度没有显著的益处。没有观察美洛昔康的剂量反应。
实施例8D
测试了含5％布比卡因和从0.08到0.4％范围不同浓度美洛昔康的组合物，以及含单独美洛昔康的组合物(即，不含局部麻醉剂)。对于仅含美洛昔康的组合物，将美洛昔康溶于水/叔丁醇混合物中并将pH调至11。随后冻干溶液。将适合量的冻干美洛昔康在约80℃下溶于非质子溶剂，DMSO。随后在升高的温度下将得到的药物溶液与适合量的聚合物混合直至匀质。另外地，也评价了有或没有美洛昔康的含5％罗比卡因的组合物以确定美洛昔康和布比卡因的协同效果是否延伸至其他局部麻醉剂。
测试的组合物和组分配显示于表8-4中。所有测试组合物作为向切口两侧(8次注射，4次/侧)的皮下注射，以2mL总剂量施用给猪。评价的参数和评价时间与研究2相同。
表8-4：载体对照和测试物质的组合物
Figure BDA0003294339440000791
结果显示于图5A-5B中，其中以克力计的撤出力被显示为施用测试组合物后以小时和日记的时间的函数，测试组合物表示如下：由聚原酸酯输送载体和5wt％布比卡因以及0.08wt％美洛昔康(垂直短线填充)，0.19wt％美洛昔康(垂直线填充)，和0.3wt％美洛昔康(水平线填充)组成的组合物，由聚原酸酯输送载体和单独0.15wt％美洛昔康组成的组合物(点填充)(图5A)和由聚原酸酯输送载体和5wt％罗比卡因以及0.38wt％美洛昔康(菱形交叉线填充)或单独5wt％罗比卡因(未填充；开放条)组成的组合物。
实施例9
包含布比卡因和美洛昔康和粘度降低甘油三酸酯的聚合物组合物
制备实施例4中标示为8026-04-07的组合物以纳入30％三乙酸甘油酯(三醋酸甘油酯)并给予8026-09-01的识别号。如上面方法部分所示测量含三乙酸甘油酯的组合物的粘度，在25℃为7115mPa-s。当如上面方法部分所示测量时，没有三乙酸甘油酯的类似组合物的粘度在25℃为约75000mPa-s。
表9-1
Figure BDA0003294339440000801
在犬药代动力学研究中比较有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物与没有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物。体内药代动力学研究如下进行。重量约10kg的比格犬(n＝5)在约0.5mL的两次单独的注射中接受1mL识别号8026-04-07的组合物。重量约也10kg的单独组的比格犬(n＝5)在每次约0.65mL的两次单独的注射(总计1.3mL)中接受1.3mL识别号8026-09-01的组合物。在下列时间点从每只犬收集血浆样品：t＝0(药物使用之前立即)，施用后1，3，6，8，24和34到36小时，以及随后第3-7日每日(48到168小时)。随后通过LC/MS/MS分析血浆样品的布比卡因和美洛昔康。
研究数据显示于图6A-6B中。数据显示组合物提供了非常类似的血浆PK曲线，含甘油三酸酯粘度降低剂的组合物(开放圆形)相比缺少甘油三酸酯粘度降低剂的组合物(三角形)仅有Cmax的小增加。
实施例10
包含布比卡因和美洛昔康和粘度降低剂的聚合物组合物
制备含约40％到60％之间式I聚原酸酯，约3％到10％之间极性非质子溶剂(NMP或DMSO)，2.5％到5％布比卡因，和0.075％到0.15％美洛昔康的组合物。通过在约80℃下将布比卡因溶于非质子溶剂并混合直至溶解来制备组合物。随后加入马来酸并溶解，接下来加入美洛昔康并持续混合直至溶解，以形成药物溶液。单独地，将聚合物和三乙酸甘油酯(三醋酸甘油酯)组合并加热至70℃随后彻底混合。随后在提高的温度下将药物溶液与聚合物和三乙酸甘油酯的混合物组合并混合直至匀质。如上面方法部分所示测量组合物的粘度。示例性组合物显示于表10-1中。
表10-1
Figure BDA0003294339440000811
与没有甘油三酸酯粘度降低剂的组合物相比，向这些组合物中加入甘油三酸酯粘度降低剂三乙酸甘油酯以将其粘度降至至少10分之一，至少20分之一，或至少40分之一，或者更多。
实施例11
布比卡因和美洛昔康从含甘油三酸酯粘度降低剂的组合物中体外释放
通过将100mg的聚合物组合物(约50mg到200mg)置于含有200mL磷酸盐缓冲液的管中来测定布比卡因和美洛昔康从实施例10组合物中的释放。在37℃下60rmp混合器孵育管。以24小时间隔，不对溶液做任何搅拌从管中取1mL样品。通过HPLC分析每份样品以测定布比卡因和美洛昔康的浓度。随后计算从库中的累计药物释放，并显示于表11-1和11-2中。
表11-1布比卡因的体外释放
Figure BDA0003294339440000821
表11-2美洛昔康的体外释放
Figure BDA0003294339440000822
Figure BDA0003294339440000831
实施例12
含布比卡因和美洛昔康和甘油三酸酯粘度降低剂的输送系统的体内分析
体内药代动力学研究如下进行。重量约10kg的比格犬(n＝5)在每次约1mL的两次单独的注射中接受2mL识别号8026-10-03和8026-10-05的组合物。在下列时间点从每只犬收集血浆样品：t＝0(药物使用之前立即)，施用后0.5，1，3，6，24小时，以及在高达第5日每日(120小时)。随后通过LC/MS/MS分析血浆样品的布比卡因和美洛昔康。
研究数据显示于图7A-7B中。组合物在施用后至少96小时的时间中提供布比卡因(图7A)和美洛昔康(图7B)的可测量血浆浓度。其中有35wt％三乙酸甘油酯的组合物(8026-10-03)以三角形表示，有30wt％三乙酸甘油酯的组合物(8026-10-05)以开放圆形表示。
实施例13
组合物作为神经阻滞的体内用途
进行研究以确定本发明所述的酰胺型局部麻醉剂如布比卡因与NSAID组合能否用于神经阻滞过程方式的局部麻醉。为进行周围神经注射，评价了较低粘度的制剂，如实施例10中描述的那些。
使用Von Frey检测来测试组合物的效果，然而，在这些研究中，与手术后疼痛研究相比没有制造切口。将每种组合物4克注射到4只动物的每只中，并施用到接近猪一个侧腹的坐骨神经。下表13-1提供了注射给每只动物的组合物的总结。
表13-1
Figure BDA0003294339440000841
神经阻滞评价：为评价神经阻滞程度，将Von Frey细丝(Ugo Basile)应用在脚背源面上。随着细丝克数增加，脚背皮肤上的力增加。最大力为300g。应用细丝直至动物从刺激撤出。应用每种细丝3-5次。如果没有实现撤出则应用更粗的细丝。如果实现了撤出则应用更细的细丝(更粗或更细是指更高/更粗或更低/更细克力)。通过改变细丝粗细，测定并记录实现撤出反应所需的克力。撤出反应被认为是抬起腿并移动离开刺激的动作。
Von Frey检测的结果显示于图8中，其中以克力计的撤出力被显示为体内施用给猪组合物后以小时和日记的时间的函数，组合物由聚原酸酯输送载体，单独的2.5wt％布比卡因(组4，8026-13-01，垂直短线填充)，或2.5wt％布比卡因，0.0175wt％美洛昔康和0.15％马来酸(组3，8026-10-01，垂直线填充)或0.10wt％马来酸(组5，8026-0-02，水平线填充)，或0.5wt％布比卡因缓冲溶液(未填充；开放条，组2)组成；而有点填充的条表示以生理盐水治疗的对照组的反应。
实施例14
含格拉司琼和甘油三酸酯粘度降低剂的组合物的制备
制备含约65wt％到88wt％之间式I聚原酸酯，约5wt％到10wt％之间极性非质子溶剂(NMP或DMSO)，约0wt％到20wt％之间三乙酸甘油酯，和约2wt％格拉司琼的组合物。通过在约80℃下将格拉司琼加入非质子溶剂并混合直至溶解以形成药物溶液来制备组合物。单独地，将聚合物和三乙酸甘油酯(三醋酸甘油酯)组合并加热至70℃随后彻底混合。随后在70℃下将药物溶液与聚合物和三乙酸甘油酯的混合物组合并混合直至匀质。为对比，制备了由15％极性非质子溶剂组成的格拉司琼制剂。
在25℃和37℃下使用上面方法部分所示方法测量组合物粘度。结果显示于表14-1中。当在25℃测量时，向组合物中加入三乙酸甘油酯将粘度降至至少约5分之一(比较8026-14-06和8026-14-03)，至少约7分之一(比较8016-14-01和8026-14-02)，至少约20分之一(比较8026-14-04和8025-14-03)或至少约90分之一(比较8026-14-05和8026-14-03)。当在37℃测量时，向组合物中加入三乙酸甘油酯将粘度降至至少约5分之一(比较8026-14-01和8026-14-02；以及8026-14-03和8026-14-03)，至少约30分之一(比较8016-14-05和8026-14-03)。
表14-1
Figure BDA0003294339440000851
Figure BDA0003294339440000861
实施例15
含格拉司琼和甘油三酸酯粘度降低剂的组合物的体外释放
通过将200mg每种组合物置于含有150mL磷酸盐缓冲液的管中来测定格拉司琼从实施例14组合物中的释放。随后在37℃下60rmp混合器上孵育样品24小时，之后在50℃下孵育120小时。以24小时间隔，不对溶液做任何搅拌从管中取1mL样品。通过HPLC分析每份样品以测定格拉司琼的浓度。随后计算从每个库中的累计药物释放，并显示于表15-1中。
表15-1：格拉司琼的体外释放
Figure BDA0003294339440000862
组合物在至少约3日或至少约4日中提供格拉司琼释放。如当比较组合物号8026-14-03，无三乙酸甘油酯和8026-14-04，有10％三乙酸甘油酯时可见，加入三乙酸甘油酯来降低组合物粘度相对缺少三乙酸甘油酯的类似组合物没有改变格拉司琼的体外释放。三乙酸甘油酯组合物(在25℃其具有17分之一的粘度)中格拉司琼的释放在缺少三乙酸甘油酯的类似组合物所提供格拉司琼累计释放的10％范围内。类似的，8026-14-01(无三乙酸甘油酯)和8026-14-02(有10wt％三乙酸甘油酯)的比较显示，在24小时，72小时和96小时时间点，25℃有7分之一粘度的含三乙酸甘油酯的组合物释放格拉司琼的速率在无三乙酸甘油酯的组合物所提供释放的15％范围内。
本发明的部分技术方案。
1.组合物，包括：酰胺型局部麻醉剂，烯醇酸非甾体抗炎药(NSAID)和输送载体。
2.如技术方案1的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。
3.如技术方案1或技术方案2的组合物，其中烯醇酸NSAID选自由美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康组成的组。
4.如技术方案1-3任一项的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂为布比卡因或罗比卡因，而烯醇酸NSAID为美洛昔康。
5.如技术方案4的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂在组合物中以约0.01wt％到约7.5wt％之间存在。
6.如技术方案1-5任一项的组合物，其中烯醇酸NSAID以高于组合物的约0.01wt％的量存在。
7.如前述任一项技术方案的组合物，其中输送载体为缓释输送载体。
8.如技术方案7的组合物，其中缓释输送载体为聚合物制剂，脂质体，微球，可植入装置或非聚合物制剂。
9.如技术方案7或技术方案8的组合物，其中缓释输送载体为选自由小单层囊泡(SUV)，大单层囊泡(LUV)，多层囊泡(MLV)，和多囊泡脂质体(MVL)组成的组的脂质体。
10.如技术方案9的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID被包埋于脂质体水性空间中或脂质体脂层中。
11.如技术方案7或技术方案8的组合物，其中缓释输送载体为生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物组成的微球。
12.如技术方案11的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID被包埋于微球中。
13.如技术方案8的组合物，其中可植入装置为渗透泵，其带有包含酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID的储库。
14.如技术方案7的组合物，其中缓释输送载体为包含蔗糖乙酸异丁酸酯的非聚合物制剂。
15.如技术方案7的组合物，其中缓释输送载体为包含聚合物，酰胺型局部麻醉剂和烯醇酸NSAID的半固体聚合物制剂形式的聚合物制剂。
16.如技术方案15的组合物，其中聚合物为生物可侵蚀聚合物或生物可降解聚合物。
17.如技术方案15或技术方案16的组合物，其中聚合物制剂形成植入物或原位库。
18.如技术方案15-17任一项的组合物，其中聚合物选自由聚乳酸，聚乙醇酸交酯，聚(乳酸-共-乙醇酸)共聚物，聚已酸内酯，聚-3-羟基丁酸酯和聚原酸酯组成的组。
19.如技术方案15-17任一项的组合物，其中聚合物为聚原酸酯。
20.如技术方案1的组合物，其中输送载体为水溶液。
21.在有需要的对象中控制疼痛的方法，包括：给对象施用根据技术方案1-20任一项的组合物。
22.在对象中预防性治疗疼痛的方法，包括：给对象施用根据技术方案1-20任一项的组合物。
23.如技术方案21或技术方案22的方法，其中所述施用为肌内的，皮下的，周围神经的或向伤口施用。
24.如技术方案21-23任一项的方法，其中疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
25.半固体组合物，包括：生物可降解聚原酸酯，酰胺型局部麻醉剂，和烯醇酸非甾体抗炎药(NSAID)。
26.如技术方案25的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，罗比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，和地卡因组成的组。
27.如技术方案25或技术方案26的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂为罗比卡因或布比卡因。
28.如技术方案25-27任一项的组合物，其中烯醇酸NSAID选自由美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康组成的组。
29.如技术方案25-27任一项的组合物，其中烯醇酸NSAID为美洛昔康。
30.如技术方案25-29任一项的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂在组合物中以约0.01wt％到约7.5wt％之间存在。
31.如技术方案25-30任一项的组合物，其中烯醇酸NSAID以高于组合物的约0.01wt％的量存在。
32.如技术方案25-31任一项的组合物，其中组合物中所含的聚原酸酯选自由式I，II，III和IV所表示的聚原酸酯。
33.如技术方案25-31任一项的组合物，其中聚原酸酯由式I表示。
34.如技术方案25-33任一项的组合物，进一步包含质子或非质子溶剂。
35.如技术方案25-34任一项的组合物，进一步包含甘油三酸酯粘度降低剂，其中甘油三酸酯粘度降低剂包含三个脂肪酸基，每个脂肪酸基独立地包含1-7个碳原子。
36.在有需要的对象中控制疼痛的方法，包括：给对象施用根据技术方案25-35任一项的组合物。
37.在对象中预防性治疗疼痛的方法，包括：给对象施用根据技术方案25-35任一项的组合物。
38.如技术方案36或技术方案37的方法，其中所述施用为肌内的，皮下的，周围神经的或向伤口施用。
39.如技术方案36-38任一项的方法，其中疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
40.组合物，包括：第一治疗剂，以及输送载体，所述输送载体由聚原酸酯，极性非质子溶剂和甘油三酸酯粘度降低剂组成，其中甘油三酸酯粘度降低剂包含三个脂肪酸基，每个脂肪酸基独立地包含1-7个碳原子。
41.如技术方案40的组合物，其中在25℃下使用粘度计测量时，组合物具有从约2500mPa-s到10000mPa-s范围的粘度。
42.如技术方案40或技术方案41的组合物，其中在25℃下使用粘度计测量时，组合物的粘度为没有甘油三酸酯粘度降低剂的类似组合物的粘度的10到40分之一。
43.如技术方案40-42任一项的组合物，其中甘油三酸酯粘度降低剂选自由三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯组成的组。
44.如技术方案40-43任一项的组合物，其中极性非质子溶剂选自由二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺组成的组。
45.如技术方案40-44任一项的组合物，其中第一治疗剂溶于甘油三酸酯粘度降低剂，极性非质子溶剂，或其混合物。
46.如技术方案40-45任一项的组合物，其中第一治疗剂为麻醉剂。
47.如技术方案40-46任一项的组合物，其中第一治疗剂选自由布比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，地卡因，和罗比卡因组成的组。
48.如技术方案40-45任一项的组合物，其中第一治疗剂为止吐药。
49.如技术方案40-48任一项的组合物，其中组合物包括第二治疗剂。
50.如技术方案49的组合物，其中第一治疗剂为酰胺型局部麻醉剂而第二治疗剂为非甾体抗炎药(NSAID)。
51.如技术方案50的组合物，其中第一治疗剂选自由布比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，地卡因，和罗比卡因组成的组。
52.如技术方案50-51任一项的组合物，其中NSAID为烯醇酸NSAID。
53.如技术方案52的组合物，其中烯醇酸NSAID选自由美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康组成的组。
54.如技术方案50-53任一项的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂为布比卡因或罗比卡因，而烯醇酸NSAID为美洛昔康。
55.如技术方案54的组合物，其中酰胺型局部麻醉剂在组合物中以约0.01wt％到约7.5wt％之间存在。
56.如技术方案54的组合物，其中烯醇酸NSAID以高于组合物的约0.01wt％的量存在。
57.如技术方案40-56任一项的组合物，其中聚原酸酯选自由式I，II，III和IV所表示的聚原酸酯。
58.如技术方案40-56任一项的组合物，其中聚原酸酯由式I表示。
59.如技术方案40-58任一项的药物组合物，其中第一治疗剂在约1日到约8周的时间段中从组合物中释放。
60.治疗方法，包括：给有需要的患者施用根据技术方案40-59任一项的药物组合物。
61.如根据技术方案60的方法，其中患者正经历疼痛或者需要预防性治疗疼痛而第一治疗剂提供疼痛缓解。
62.如技术方案61的方法，其中疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
63.如技术方案60-62任一项的方法，其中施用为肌内的，皮下的，周围神经的或向伤口施用。
64.预防性治疗恶心的方法，包括给有需要的患者施用根据技术方案60的组合物，其中第一治疗剂为格拉司琼。
65.延长含酰胺型局部麻醉剂的聚原酸酯组合物疼痛缓解的持续时间的方法，包括：在组合物中纳入有效量的烯醇酸NSAID，以相比缺少有效量烯醇酸NSAID的类似组合物延长组合物所提供的疼痛缓解的持续时间。
66.如技术方案65的方法，其中施用后含烯醇酸NSAID的组合物提供约3日到约5日时间段的疼痛缓解。
67.如技术方案65或技术方案66的方法，其中酰胺型局部麻醉剂选自由布比卡因，左布比卡因，地布卡因，甲哌卡因，普鲁卡因，利多卡因，地卡因，和罗比卡因组成的组。
68.如技术方案65-67任一项的方法，其中烯醇酸NSAID选自由美洛昔康，吡罗昔康，替诺昔康，卓昔康，氯诺昔康，和伊索昔康组成的组。
69.如技术方案65-68任一项的方法，其中酰胺型局部麻醉剂为布比卡因或罗比卡因，烯醇酸NSAID为美洛昔康。
70.如技术方案65-69任一项的方法，其中酰胺型局部麻醉剂在组合物中以约0.01wt％到约7.5wt％之间存在。
71.如技术方案70的方法，其中烯醇酸NSAID以高于组合物的约0.01wt％的量存在。
72.如技术方案65-71任一项的方法，其中聚原酸酯选自由式I，II，III和IV所表示的聚原酸酯。
73.如技术方案65-72任一项的方法，其中聚原酸酯由式I表示。
74.如技术方案65-73任一项的方法，进一步包括将组合物施用给有需要的人，由此所述施用提供，按手术后疼痛体内模型测量，施用后约1小时到24小时之间有疼痛缓解上的初始降低，和施用后约1-3日之间有增加疼痛缓解的时段，其中疼痛缓解上的初始降低是相对于施用后立即提供的疼痛缓解。
75.如技术方案74的方法，其中，其中组合物在施用后2-5日中提供疼痛缓解，该疼痛缓解至少是施用后1-5小时组合物所提供平均疼痛缓解的平均约50％。
76.如技术方案65-75任一项的方法，由此施用在施用后至少5天时间中有效提供酰胺型局部麻醉剂和NSAID的可测量血浆浓度。
77.如技术方案65-76任一项的方法，其中当37℃下体外测试中测量时，约80％重量或更多的局部麻醉剂和烯醇酸NSAID在5日时间中从组合物中释放。
78.如技术方案65-77任一项的方法，其中施用为在神经的，进入硬膜外腔的，鞘内的或者直接向手术部位或伤口施用。
79.给有需要的患者提供疼痛缓解的方法，包括：
提供根据技术方案1-35和40-59任一项的组合物，和
教导施用组合物给患者以提供延长时间的疼痛缓解。
80.如技术方案79的方法，其中延长时间为至少5日。
81.如技术方案79的方法，其中延长时间高达5日。
82.如技术方案79的方法，其中延长时间为从约1日到至少约5日。
83.如技术方案79的方法，其中延长时间为约3日。
84.如技术方案79的方法，其中教导施用组合物包括教导在伤口部位或附近皮下施用组合物。

Claims (11)

1.组合物，包括：酰胺型局部麻醉剂，烯醇酸非甾体抗炎药和输送载体。
2.在有需要的对象中控制疼痛的方法，包括：给对象施用根据权利要求1的组合物。
3.在对象中预防性治疗疼痛的方法，包括：给对象施用根据权利要求1的组合物。
4.半固体组合物，包括：生物可降解聚原酸酯，酰胺型局部麻醉剂，和烯醇酸非甾体抗炎药。
5.在有需要的对象中控制疼痛的方法，包括：给对象施用根据权利要求4的组合物。
6.在对象中预防性治疗疼痛的方法，包括：给对象施用根据权利要求4的组合物。
7.组合物，包括：第一治疗剂，以及输送载体，所述输送载体由聚原酸酯，极性非质子溶剂和甘油三酸酯粘度降低剂组成，其中甘油三酸酯粘度降低剂包含三个脂肪酸基，每个脂肪酸基独立地包含1-7个碳原子。
8.治疗方法，包括：给有需要的患者施用根据权利要求7的药物组合物。
9.预防性治疗恶心的方法，包括给有需要的患者施用根据权利要求7的组合物，其中第一治疗剂为格拉司琼。
10.延长含酰胺型局部麻醉剂的聚原酸酯组合物疼痛缓解的持续时间的方法，包括：在组合物中纳入有效量的烯醇酸NSAID，以相比缺少有效量烯醇酸NSAID的类似组合物延长组合物所提供的疼痛缓解的持续时间。
11.给有需要的患者提供疼痛缓解的方法，包括：
提供根据权利要求1、4和7任一项的组合物，和
教导施用组合物给患者以提供延长时间的疼痛缓解。
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