JP2016510041A - 注射可能局所麻酔半固体製剤およびその組成物 - Google Patents
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- A61P23/00—Anaesthetics
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Abstract
Description
本出願は、その開示の全体が参考として本明細書に援用される、2013年2月28日に出願された米国仮特許出願第に対して利益を主張する。
PCAポンプによって全身に投与されるモルヒネおよび経口麻酔剤は、術後疼痛を処置するために用いられる主要な薬物である。これらの薬物は、非常に有効であるが、呼吸の抑制、吐き気、イレウスおよび依存の可能性を含む重大な副作用を有する。依存の可能性があるため、これらの医薬は、多くは、所定量未満で処方され(under−prescribed)、そのため手術直後の期間に患者は中程度から重篤な疼痛を感じ続ける。局所麻酔薬を使用してこれらの副作用を避けることができる。しかし、利用可能な薬物は、作用時間が非常に短く、疼痛緩和は最大で6〜8時間である。術後疼痛は、典型的には、2日より長く続く。2〜4日間にわたって安全に疼痛医薬を放出することができ、全身副作用がなく真に疼痛を緩和する、長く作用する局所麻酔薬は、術後疼痛を処置するために用いられる主要な薬物よりも顕著な利点を与える可能性がある。
米国特許第6,613,355号、同第6,790,458号および同第6,861,068号は、ポリオルトエステルと、活性な構成要素の放出を制御するための賦形剤とを含む半固体送達ビヒクルを記載している。この半固体薬物送達技術を用いて、長く作用するメピバカインが開発された。残念なことに、このビヒクル中での薬物の溶解度が低いため、ポリオルトエステルビヒクル内に保持することができるメピバカインは、わずか約3重量%である(Barrら、2002、Adv Drug Del Rev 54:1041−48)。さらに、メピバカインの放出制御は、ラット動物モデル試験において、2時間から約6時間までしか延びなかった。この薬物製品は、第II相治験でブピバカインHCl溶液市販製品に匹敵する疼痛緩和を示した。
上の系は有用であるが、これらの製造プロセスは、複雑で厄介であり、高価である。それに加え、多くは、注射直後の薬物の初期放出量が高いこと(「バースト」とも呼ばれる)を伴い、その後、一貫しない良くない薬物放出動態(kinetics)を伴うため、動物試験およびヒト治験での疼痛緩和の信頼性に欠ける。疼痛管理に適した薬物の放出制御が依然として必要である。
の1つもしくはそれより多くの半固体混合物と;送達されるべき物質とを含み、この組成物が、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルである、組成物である。本明細書に記載する組成物は、好ましくは、30℃で20〜2000cPs粘度を有し、チキソトロピー性であり、温度が上昇すると粘度が低下するか、または機械的圧力を加えると粘度が低下するかのいずれかである。
の1つもしくはそれより多くの半固体混合物を選択する工程と;半固体混合物と、送達されるべき物質とを高温で混合して、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルを生成する工程とによって生成することができる。この作製プロセスによって、好ましくは、30℃で20〜2000cPsの粘度を有する組成物が得られる。生成される製品は、好ましくは、活性な薬剤、最も好ましくは、局所麻酔薬である送達されるべき物質からなる。このプロセスは、好ましくは、活性な薬剤が1〜60重量%の濃度であり、最も好ましくは、5〜40重量%の濃度である組成物を生成する。生成される組成物の活性な薬剤は、好ましくは、活性な薬剤がリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびこれらの化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である薬剤である。
(ブピバカインを含有する生体適合性および生体分解可能な半固体脂質デポー)
本明細書に記載する製剤は、この薬物の治療濃度が迅速に達成され、少なくとも72時間維持されるような、長期間のブピバカイン放出を提供する。長期間放出プロファイルの潜在的な利点は、迅速な疼痛緩和を達成し、長時間疼痛部位でより高いレベルの活性薬物を維持して、潜在的に疼痛のより大きな緩和をもたらし、手術後72時間、疼痛緩和を維持することである。
本明細書に記載する製剤には、顕著な初期のバーストがみられない。典型的には、放出制御型注射は、初期のバースト(注射直後のより多くの量の薬物の放出)を付随する。インビトロでの薬物放出および動物試験は、本願発明者らの生体分解可能な半固体デポー技術に基づく注射物は、他の市販の注射物の放出制御技術と典型的に関わる注射後のバーストが少ないことを示している。例えば、NUTROPIN(登録商標)(注射のためのrDNA起源のソマトロピン)は、大きなバーストの後、非常にゆっくりとした薬物放出の薬物放出プロファイルを有する。
薬物送達分野の当業者によって一般的に使用され、理解されるような一慣用的な定義に従って、すべての技術用語および科学用語を本明細書で使用する。本明細書の記載のための具体的な用語を以下に定義する。
本明細書に記載する製剤に有用な半固体脂質は、I、II、III、IV、Vの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはVIの構造を有する低HLBポリグリセリルエステル
の1つもしくはそれより多くの混合物である。脂肪酸としては、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22個の炭素原子、好ましくは、8〜18個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、またはベヘン酸;または天然に存在するモノ不飽和脂肪酸、例えば、パルミトレイン酸、cis−バクセン酸、またはオレイン酸;または多価不飽和脂肪酸、例えば、リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸;天然に存在するω飽和および不飽和のヒドロキシ酸、例えば、16−ヒドロキシパルミチン酸、18−ヒドロキシステアリン酸、2−ヒドロキシ−ドコサン酸、15−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸、17−ヒドロキシ−オクタデカン酸、2−ヒドロキシ−オレイン酸、2−ヒドロキシ−リノレン酸、またはリシノール酸;さらなる天然に存在する脂肪酸、例えば、ベルノル酸またはフラノイド脂肪酸;ならびに最後に、6、7、8、9、または10個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、例えば、アジピン酸、アゼライン酸、またはセバシン酸が挙げられ、これらは、他の脂肪酸とともに使用することができる。少量のこれらの酸を脂肪酸混合物に加え、グリセロールと反応させ、混合エステルを生成することができる。
を有するポリグリセロールの1つまたはいくつかのヒドロキシル基に対する脂肪酸(主に、飽和またはモノ不飽和)のエステル化によって化学的に形成される。
本記載に適した改変賦形剤は、医薬的に許容され得、半固体脂質に相溶性の材料である。これらの材料は、室温で液体、半個体または固体の形態であってもよく、半個体脂質と完全に相溶化し、活性な薬物のための単一相の半個体送達ビヒクルを形成する。
送達ビヒクルは、1つの主要な半固体脂質と、上のセクションに記載されたものから選択される1つもしくはそれより多くの改変賦形剤とを含む。送達ビヒクルは、主要な半固体脂質と改変賦形剤を均質に混合し、またはブレンドすることによって調製することができる。混合およびブレンドは、いずれの溶媒も使用することなく、高温で滑らかで均質であり、非粘着性の半固体混合物を達成するための任意の方法によって、またはそのための任意の適切なデバイスを使用して行うことができる。
局所麻酔薬は、外科手技、歯科手技および損傷における疼痛緩和のための一時的な神経伝導遮断および局所的な鎮痛効果を誘発する。
本記載の局所麻酔薬の半固体医薬組成物を、すでに解放した部位(例えば、皮膚または粘膜)に局所的に塗布してもよく、またはシリンジに充填し、手術の腔または創傷の中の異なる層に直接(例えば、腹膜切開部にわたって、そして皮膚切開部の下に直接)注射してもよい。この薬物製品は、通常は中程度または大きな手術に通常付随する切開部疼痛成分および深部内臓の疼痛成分の両方を局所的に処置することができる。この薬物製品は、疼痛がほとんど衰弱させるものであるとき、手術後最初の3日間、疼痛緩和を提供する。この製品は、中程度の/大きな手術(例えば、腹部手術、婦人科手術、胸部手術、または整形外科手術)の後の術後疼痛を管理するために広く用いられる可能性を有する。
(ビヒクル成分の全体的な基準)
1.高い疎水性および低い溶解度
有用な半固体脂質(混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリド、低HLBポリグリセリルエステル)は、十分に疎水性であり、水への溶解度が、37℃、生理学的pHのバッファー中で、1mg/mL未満、好ましくは、0.1mg/mL未満の低い溶解度であるべきである。
2.半固体の物理的形態
それらは、室温で柔らかいペースト、または粘性の液体のいずれかの形態である。半固体材料は、固体と液体との間の中間的な第3の物理的形態である。これらの材料は、注射されるとき、物理的変化を受けず、標準的な針を用いて注射を行うことができるほど十分に低い粘度を必要とする。
3.体内に注射した後、37℃で十分に規定された半固体デポー。
4.良好な相溶性(単一相の半固体溶液):半固体脂質および改変賦形剤について同様の化学構造。
主要な半固体脂質:混合エステルのトリグリセリド、脂肪酸の部分グリセリドおよび低HLBポリグリセリルエステル。
改変賦形剤:1.主要な半固体脂質と同じ;2.固体トリグリセリド(特定の融点範囲;または3.医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤/乳化剤。
5.生体適合性、生体分解可能、完全に再吸収可能。
6.非毒性(安全性)
以下の半固体局所麻酔薬の医薬組成物を、以下のように調製した。局所麻酔薬、半固体脂質および改変賦形剤をガラス容器に加え、次いで、使用する局所麻酔薬およびビヒクル成分の特性に依存して、約60℃〜95℃まで加熱して、半固体脂質および改変賦形剤を溶液に完全に溶融させ、混合しながら活性な薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させ、透明な溶液を形成させた(from)。均質で均一な医薬組成物を達成した後、局所麻酔薬の半固体製剤は、自然に周囲温度まで冷却してもよい。
A.60重量%のS378:40重量%のテトラカイン/リドカイン(1:2)。
60℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、2つの局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、半透明の柔らかいペーストになった。
B.85重量%のS378:15重量%のリドカイン/ブピバカイン(2:1)。
90℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、2つの局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、白色がかった柔らかいペーストになった。
C.60重量%のS701:40重量%のリドカイン/ブピバカイン(3:1)。
60℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、2つの局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、透明のわずかに粘性の液体になった。
D.90重量%のS701/G39/01(4:1):10重量%のブピバカイン。
90℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、半透明の柔らかいペーストになった。
E.80重量%のS645:20重量%のリドカイン。
90℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、透明のわずかに粘性の液体になった。
F.75重量%のS645:25重量%のリドカイン/ブピバカイン(4:1)。
90℃まで加熱した後、すべての成分を溶融させ、局所麻酔薬を溶解させて透明な溶液を形成させ、室温まで冷却した後、透明のわずかに粘性の液体になった。
以下の市販製品を使用した。これらは、GMP品質およびGMP量で入手可能である。
(半固体医薬組成物の調製)
以下の半固体局所麻酔薬の半固体医薬組成物を、以下のように調製した。ブピバカンと複合体化させるために用いた局所麻酔薬、半固体脂質、改変賦形剤、および脂肪酸(オレイン酸およびパルミチン酸)をガラス容器に加え、次いで、約80℃〜95℃まで加熱して、半固体脂質および改変賦形剤を溶液に完全に溶融させ、混合しながら活性な薬物を送達ビヒクルに完全に溶解させて、透明な溶液を形成させた。均質で均一な医薬組成物を達成した後、次いで、局所麻酔薬の半固体製剤を、自然に周囲温度まで冷却した。本明細書に記載する半固体製剤は、半透明または不透明の柔らかいペーストとして現れた。
半固体001:S378/ブピバカイン(95/5)または(95重量%/5重量%)
半固体002:[S378/S701(80/20)]/ブピバカイン(92/8)
半固体003:[PGDS/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(95/5)
半固体004:[S701/G39/01(90/10)]/ブピバカイン/G50/13(82/9/9)
半固体005:[S701/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(90/10)
半固体006:[S701/G39/01(70/30)]/ブピバカイン(90/10)
半固体005:[S701/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(90/10)
半固体005A:S701/ブピバカイン(90/10)
半固体003A:[PGDS/G39/01(30/70)]/ブピバカイン(95/5)
半固体003B:[PGDS/G39/01(50/50)]/ブピバカイン(95/5)
半固体003C:[PGDS/G39/01(70/30)]/ブピバカイン(95/5)
半固体003D:[PGDS/G39/01(90/10)]/ブピバカイン(95/5)
半固体007A:[S645/G39/01(90/10)]/ブピバカイン(95/5)
半固体007B:[S645/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(95/5)
半固体005:[S701/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(90/10)
半固体005M1:[S701/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(95/5)
半固体005M2:[S701/G39/01(80/20)]/ブピバカイン(86/14)
半固体ブピバカイン・OA:S378/ブピバカインOA:(80/20)
半固体ブピバカイン・PA:S378/ブピバカインPA:(80/20)
インビトロでの放出を決定するために、約50mgのそれぞれの半固体製剤を計量し、多孔性の半透過性膜で包み、次いで、ネジ付き蓋のついたガラス瓶に入れた。100mLの25mMリン酸食塩水バッファー(PBS)pH7.4をそれぞれの瓶に加えた。この試験瓶を攪拌せずに、37℃のオーブンに移した。種々の時間点で、瓶を取り出し、サンプル約1mLを取り出し、局所麻酔薬ブピバカインの含有量についてUV−Visによって、220nmで分析した。それぞれの試験瓶中のバッファー49mLを取り出し、それぞれの瓶の中のPBSバッファーが100mLに維持されるように、50mLの新しいバッファーと交換した。
親油性の半固体製剤は水性環境においた場合、水が半固体脂質マトリックス中に拡散し、製剤表面の活性な薬剤は、最初に、周囲の水性媒体に徐々に溶解する。水が半固体脂質マトリックス/デポーの中に浸透するにつれて、固体脂質ビヒクルを、表面浸食およびバルク浸食の両方によって浸食され、徐々に周囲の水性媒体に溶解し、マトリックス/デポーの内部の活性な薬剤も、徐々に外に拡散し、周囲の水性媒体に放出され、そのため、活性な構成要素は、半固体マトリックス/デポーから徐放性および制御された様式で放出される。
活性な薬剤の放出速度は、半固体脂質ビヒクル成分および活性な構成要素の両方によって影響を受け、治療効果の所望の持続時間に合うように、種々の様式で調節することができる。
半固体製剤についての粘度測定の目的は、本願発明者らの半固体製剤が、非常に低い粘度という特徴を有し、23〜21ゲージ針を通して簡単に注射することができることを実証することである。
半固体製剤の粘度を、較正したBrookfield RVDV−I Prime CP型粘度計で、円錐型スピンドルCPE−51を用いて決定した。密閉したガラスバイアル中に保存した半固体製剤サンプルを、まず、サンプルが流動可能な粘性液体になるまで、オーブン中で約40℃〜50℃に加熱した。次いで、約0.5グラムの各サンプルを、温めたサンプルカップの中心に入れて秤量した。できる限り気泡を避ける。サンプルカップを粘度計に取り付け、トルク%が10%〜100%になるような適切な回転速度で粘度を測定する。目標温度での粘度およびトルク%を記録する。これらの材料が室温で柔らかいペーストの性質を有することに起因して、加圧下、半固体製剤が流動可能な粘性液体/半固体になる点、30℃で、半固体製剤の粘度を決定した。
インビトロ放出試験で列挙する半固体製剤の粘度の結果を表1にまとめた。これらの半固体製剤の粘度値は、73cPs〜1528cPsの範囲であり、それらの大部分は、30℃で1000cPs未満であった。センチポイズ(cP)およびミリパスカル秒(mPa・s)は、粘度のCGS単位およびSI単位である。1cP=1mPa・s。すべての半固体製剤の粘度を30℃で測定した。
半固体ビヒクルの主要成分についての粘度値は、比較的低く、非常に粘性の液体であるS645を除き、典型的には、30℃で1000cPs未満であった。4つの主要な半固体成分の粘度値を30℃で決定し、表2にまとめた。
200〜350gの体重の雄ラットを用いて、試験したそれぞれ異なる半固体製剤によって誘発された神経伝導遮断の持続時間を評価した。ラットを毎日取り扱い、実験前少なくとも60分間、試験パラダイムに慣れさせた。以下に記載するように、感覚および運動の遮断を試験した。感覚試験に加え、それぞれの時間点で運動試験を行って歩く姿勢および足の配置によって、ラットが後足を移動させる能力を試験した。動物は、施設、州および政府の動物保護規制に準拠して取り扱い、世話をした。プロトコルは、IACACによって承認された。
それぞれの時間点について、ラットを56℃のホットプレートに置き(カットオフ時間は15秒間)、後足を持ち上げる潜時を(動物の両方の足について)、少なくとも20秒間の間隔をあけて5回記録した。最も高い読み取りおよび最も低い読み取りを切り捨て、中央の3回の読み取りの平均を特定の時間点についての最終的な読み取りとして使用した。
(運動遮断の測定)
1.足の配置
両足について、熟練の研究者が、動物を優しく持ち、1回に1つの足背(dorsal paw)を、つま先を差し出す限り、試験プラットフォームの縁の上でゆっくりとスライドさせた(5回)。それぞれの時間で、ラットがうまくその試験している足をプラットフォームの表面に置いた場合には、スコアを1とし(従って、最大スコアは、それぞれの足について5である)、失敗した場合には0とした。
2.足運動能力の測定
4点スケール系を使用した。
(1)正常な様子。
(2)完全な背屈、しかし、ラットの尾を上げたときのつま先の広がりは不全。
(3)完全に平坦な屈曲、広げることができない。
(4)3番に加え、歩行障害。
それぞれの時間点について同様に、足の運動能力の評価を使用した。
両足について、熟練の研究者が動物の背側を優しく持った。
投与後2週間の時間点で、創傷治癒に対する何等かの影響があるか否かを観察するために、手術部位の皮膚を調べた。その後、麻酔下で、半固体製剤を投与した部位を再び開き、肉眼で視覚的に調べた。試験を終了した後、ラットをCO2で安楽死させた。
1. 88重量%の[S701/G39/01(9/1)]:10重量%のブピバカイン:2重量%のG44/14
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を72時間続け、投与から4時間後に、最大遮断強度(潜時=12.5秒)があった。運動遮断を約4時間続け、投与から2時間後に、最も高密度な運動遮断がみられた。足の配置は、投与から6時間後に正常に戻る。投薬から2週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
2. 88重量%の[S701/G39/01(9/1)]:10重量%のブピバカイン:2重量%のG50/13
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を72時間続け、投与から4時間後に、最大遮断強度(潜時=15.0秒)があった。運動遮断を約4〜6時間続け、投与から2時間後に、最も高密度な運動遮断がみられた。足の配置は、投与から約6時間後に正常に戻る。投薬から2週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
3. 85重量%の[S701/G39/01(9/1)]:10重量%のブピバカイン:5重量%のG50/13
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を72時間続け、投与から4時間後に、最大遮断強度(潜時=15.0秒)があった。運動遮断を約4時間続け、投与から2時間後に、最も高密度な運動遮断がみられた。足の配置は、投与から約6時間後に正常に戻る。投薬から2週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
4. 80重量%の[S645/G43/01(85/15)]:20重量%のリドカインオレイン酸
この半固体製剤を、上のセクションに記載したように調製した。すべてのラットについて、感覚遮断を72時間続け、投与から4時間後に、最大遮断強度(潜時=14.2秒)があった。運動遮断は観察されなかった。足の配置は、投与から6時間後に正常に戻った。投薬から2週間後において、創傷治癒に対する半固体製剤の悪影響は観察されなかった。投与部位は、赤みをおびているようであり、坐骨神経は、正常なようであり、炎症、壊死、潰瘍または感染は観察されなかった。それに加え、投与部位には、最低限のデポー残渣が観察された。
(式中、R’、R”およびR”’が、独立して、8〜22個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、16〜22個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、6〜10個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり;nが1〜10である)
の1つもしくはそれより多くの半固体混合物を選択する工程と;半固体混合物と、送達されるべき物質とを高温で混合して、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルを生成する工程とによって生成することができる。この作製プロセスによって、好ましくは、30℃で20〜2000cPsの粘度を有する組成物が得られる。生成される製品は、好ましくは、活性な薬剤、最も好ましくは、局所麻酔薬である送達されるべき物質からなる。このプロセスは、好ましくは、活性な薬剤が1〜60重量%の濃度であり、最も好ましくは、5〜40重量%の濃度である組成物を生成する。生成される組成物の活性な薬剤は、好ましくは、活性な薬剤がリドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよびこれらの化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である薬剤である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
物質を送達するための組成物であって、該組成物は40〜99重量%の濃度の半固体混合物および送達されるべき該物質を含み、該混合物が、I、II、III、IV、Vの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはVIの構造を有する低HLBポリグリセリルエステル
(式中、R’、R”およびR”’は、独立して、8〜22個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、16〜22個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、6〜10個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり;nは1〜10である)
の1つもしくはそれより多くの混合物であり、
該組成物は、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルである、組成物。
(項目2)
前記組成物が、30℃で20〜2000cPsの粘度を有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記組成物が、チキソトロピー性である、項目1に記載の組成物。
(項目4)
温度が上昇すると前記粘度が低下する、項目3に記載の組成物。
(項目5)
機械的圧力を加えると前記粘度が低下する、項目3に記載の組成物。
(項目6)
I、II、III、IVまたはVの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、あるいは医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤または乳化剤を含む改変賦形剤をさらに含む項目1〜5のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、送達されるべき前記物質の放出動態を改変する、組成物。
(項目7)
I、II、III、IVまたはVの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、あるいは医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤を含む改変賦形剤をさらに含む項目1〜5のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、該組成物の溶解動態を改変する、組成物。
(項目8)
I、II、III、IVまたはVの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む改変賦形剤をさらに含む項目1〜5のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、該組成物の粘度を改変する、組成物。
(項目9)
前記改変賦形剤の濃度が1〜50重量%である、項目6〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目10)
前記改変賦形剤の濃度が5〜30重量%である、項目6〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目11)
前記改変賦形剤の濃度範囲が10〜20重量%である、項目6〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目12)
前記改変賦形剤の濃度範囲が0.5〜5重量%である、項目6〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目13)
前記改変賦形剤の濃度範囲が0.5〜2.5重量%である、項目6〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目14)
前記半固体混合物が、PGDS、SOFTISAN 378、SOFTISAN 645またはSOFTISAN 701を含む、項目1〜13のいずれかに記載の組成物。
(項目15)
前記改変賦形剤が、SOFTISAN 701、GELUCIRE 39/01、Suppocire A、GELUCIRE 44/14、GELUCIRE 50/13、LABRAFIL(登録商標)M1944CS、またはLABRAFIL(登録商標)M2125CSである、項目6〜13のいずれかに記載の組成物。
(項目16)
送達されるべき前記物質が、活性な薬剤を含む、項目1〜15のいずれかに記載の組成物。
(項目17)
前記活性な薬剤が、被検体の部位に投与するための単位投薬量の局所麻酔薬であり、該局所麻酔薬は該部位で神経遮断、局所的な麻痺、または疼痛緩和を達成するのに有効な量である、項目16に記載の組成物。
(項目18)
前記活性な薬剤が、1〜60重量%の濃度である、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記活性な薬剤が、5〜40重量%の濃度である、項目17に記載の組成物。
(項目20)
前記活性な薬剤が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよび該化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、項目17〜19のいずれかに記載の組成物。
(項目21)
前記組成物が、局所用または注射可能な半固体製剤からなる、項目17〜20のいずれかに記載の組成物。
(項目22)
局所疼痛を予防または緩和するための方法であって、それを必要とする患者に項目17〜21のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目23)
前記投与が局所投与によるものである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記投与が、皮膚または粘膜に対するものである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記投与が注射によるものである、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記投与が、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射によるものである、項目25に記載の方法。
(項目27)
項目1〜15のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは半固体混合物を選択する工程、ならびに該半固体混合物と送達されるべき前記物質とを高温で混合して、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルを形成する工程を含み、該半固体混合物が、I、II、III、IV、Vの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはVIの構造を有する低HLBポリグリセリルエステル
(式中、R’、R”およびR”’は、独立して、8〜22個の炭素原子を含む飽和天然脂肪酸、16〜22個の炭素を含む天然に存在する不飽和脂肪酸、6〜10個の炭素原子を含む非毒性有機ジカルボン酸、または天然に存在するω飽和または不飽和のヒドロキシ酸であり;nは1〜10である)
の1つもしくはそれより多くの混合物である、プロセス。
(項目28)
前記組成物が、30℃で20〜2000cPsの粘度を有する、項目27に記載のプロセス。
(項目29)
送達されるべき前記物質が、活性な薬剤である、項目28に記載のプロセス。
(項目30)
前記活性な薬剤が局所麻酔薬である、項目29に記載のプロセス。
(項目31)
前記活性な薬剤が1〜60重量%の濃度である、項目30に記載のプロセス。
(項目32)
前記活性な薬剤が5〜40重量%の濃度である、項目30に記載のプロセス。
(項目33)
前記活性な薬剤が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよび該化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、項目30〜32のいずれかに記載のプロセス。
Claims (33)
- 物質を送達するための組成物であって、該組成物は40〜99重量%の濃度の半固体混合物および送達されるべき該物質を含み、該混合物が、I、II、III、IV、Vの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはVIの構造を有する低HLBポリグリセリルエステル
の1つもしくはそれより多くの混合物であり、
該組成物は、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルである、組成物。 - 前記組成物が、30℃で20〜2000cPsの粘度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、チキソトロピー性である、請求項1に記載の組成物。
- 温度が上昇すると前記粘度が低下する、請求項3に記載の組成物。
- 機械的圧力を加えると前記粘度が低下する、請求項3に記載の組成物。
- I、II、III、IVまたはVの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、あるいは医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤または乳化剤を含む改変賦形剤をさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、送達されるべき前記物質の放出動態を改変する、組成物。
- I、II、III、IVまたはVの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリド、あるいは医薬的に許容され得る非イオン性可溶化剤を含む改変賦形剤をさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、該組成物の溶解動態を改変する、組成物。
- I、II、III、IVまたはVの構造を有するモノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む改変賦形剤をさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載の組成物であって、該改変賦形剤が、該組成物の粘度を改変する、組成物。
- 前記改変賦形剤の濃度が1〜50重量%である、請求項6〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記改変賦形剤の濃度が5〜30重量%である、請求項6〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記改変賦形剤の濃度範囲が10〜20重量%である、請求項6〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記改変賦形剤の濃度範囲が0.5〜5重量%である、請求項6〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記改変賦形剤の濃度範囲が0.5〜2.5重量%である、請求項6〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記半固体混合物が、PGDS、SOFTISAN 378、SOFTISAN 645またはSOFTISAN 701を含む、請求項1〜13のいずれかに記載の組成物。
- 前記改変賦形剤が、SOFTISAN 701、GELUCIRE 39/01、Suppocire A、GELUCIRE 44/14、GELUCIRE 50/13、LABRAFIL(登録商標)M1944CS、またはLABRAFIL(登録商標)M2125CSである、請求項6〜13のいずれかに記載の組成物。
- 送達されるべき前記物質が、活性な薬剤を含む、請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 前記活性な薬剤が、被検体の部位に投与するための単位投薬量の局所麻酔薬であり、該局所麻酔薬は該部位で神経遮断、局所的な麻痺、または疼痛緩和を達成するのに有効な量である、請求項16に記載の組成物。
- 前記活性な薬剤が、1〜60重量%の濃度である、請求項17に記載の組成物。
- 前記活性な薬剤が、5〜40重量%の濃度である、請求項17に記載の組成物。
- 前記活性な薬剤が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよび該化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、請求項17〜19のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、局所用または注射可能な半固体製剤からなる、請求項17〜20のいずれかに記載の組成物。
- 局所疼痛を予防または緩和するための方法であって、それを必要とする患者に請求項17〜21のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記投与が局所投与によるものである、請求項22に記載の方法。
- 前記投与が、皮膚または粘膜に対するものである、請求項23に記載の方法。
- 前記投与が注射によるものである、請求項22に記載の方法。
- 前記投与が、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射によるものである、請求項25に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは半固体混合物を選択する工程、ならびに該半固体混合物と送達されるべき前記物質とを高温で混合して、生体適合性、生体分解可能な均質な単一相の半固体ゲルを形成する工程を含み、該半固体混合物が、I、II、III、IV、Vの構造を有する水への溶解度が低いモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはVIの構造を有する低HLBポリグリセリルエステル
の1つもしくはそれより多くの混合物である、プロセス。 - 前記組成物が、30℃で20〜2000cPsの粘度を有する、請求項27に記載のプロセス。
- 送達されるべき前記物質が、活性な薬剤である、請求項28に記載のプロセス。
- 前記活性な薬剤が局所麻酔薬である、請求項29に記載のプロセス。
- 前記活性な薬剤が1〜60重量%の濃度である、請求項30に記載のプロセス。
- 前記活性な薬剤が5〜40重量%の濃度である、請求項30に記載のプロセス。
- 前記活性な薬剤が、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、エチドカインおよび該化合物の脂肪酸複合体からなる群から選択される化合物である、請求項30〜32のいずれかに記載のプロセス。
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