JP2004506697A

JP2004506697A - 新規の医薬品組成物

Info

Publication number: JP2004506697A
Application number: JP2002520858A
Authority: JP
Inventors: シュテファン　リムプラー; ザビーネ　グラパティン; クリフ　クライン; マルクス　テーレン
Original assignee: Schwarz Pharma AG
Current assignee: UCB Pharma GmbH
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2021-08-21
Also published as: PT1313510E; US20030180332A1; US7309497B2; SI1313510T1; WO2002015937A2; ES2227301T3; AU2002214953A1; JP4491193B2; DE10041478A1; ATE279209T1; DK1313510T3; WO2002015937A3; EP1313510A2; EP1313510B1; DE50104138D1

Abstract

本発明は薬理学的に活性な作用物質の全身性投与のための新規の医薬品組成物に関する。特に本発明は、（ａ）固相における少なくとも１つの薬理学的に活性な作用物質、（ｂ）主に８０％より高いエステル化度を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる賦形剤、（ｃ）主に６０％より高いモノエステル割合を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる湿潤剤を含有する注入可能な医薬品組成物に関する。本発明による組成物は多くの薬理学的に活性な作用物質の全身性投与のために適当であり、その際、該作用物質は少なくとも１２時間、有利には少なくとも２４時間の時間にわたって医薬品組成物から遊離される。

Description

【０００１】
本発明の概要：
本発明は、薬理学的に活性な作用物質の全身性投与のための新規の医薬品組成物に関する。
【０００２】
特に本発明は、
（ａ）固相における少なくとも１つの薬理学的に活性な作用物質、
（ｂ）主に８０％より高いエステル化度を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる賦形剤、
（ｃ）主に６０％より高いモノエステル割合を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる湿潤剤
を含有する注入可能な医薬品組成物に関する。
【０００３】
技術背景：
多くの生物学的に活性な物質、例えば規定の低分子医薬品作用物質、ペプチド、核酸、ワクチン又はホルモンは有利には非経口で投与される。
【０００４】
その理由はしばしば、経口投与後の患者の胃、腸又は肝臓における激しく機械的、化学的又は酵素的な分解であるが、又は胃腸管からの不十分な吸収の故の低い生体利用可能性である。
【０００５】
激しい分解を伴う作用物質のための例は、パーキンソン病の治療のためのＮ−０９２３（Ｓ（−）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン）、ドパミンＤ２アゴニストである。顕著なファースト−パスエフェクトのため、経口投与による生体利用可能性は約０．５％のみであるので（ＳｗａｒｔａｎｄＺｅｅｕｗ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ４７（１９９２）６１３）、Ｎ−０９２３のための経口投与形は考慮の対象外である。
【０００６】
不十分な胃腸吸収を有する作用物質のための他の例は、一般に経口で吸収されないか、又は治療的に不十分な量までのみが吸収されるペプチド、タンパク質、酵素又は核酸である。
【０００７】
前記の作用物質に関しては、非経口の薬剤形の大きな要求が存在する。しかしながら多くの作用物質は注入によっても僅かな半値時間を有する。それというものこれらの作用物質は身体から迅速に排除されるからである。
【０００８】
またこのためにＮ−０９２３が一例である。Ｎ−０９２３の水溶液の添加後の半値時間は動物試験において静脈内投与の後に５２分間であり（Ｗａｌｔｅｒｓｅｔａｌ，ＪＰｈａｒｍａｃＳｃｉ８３（１９９４）７５８）、かつ皮下投与の後に６０〜７０分間であり（Ｂｅｌｌｕｚｚｉ，ＭｏｖｅｍｅｎｔＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，９．２（１９９４）１４７）、これは持続的治療において患者に受け入れがたい頻繁な投与をもたらしていた。
【０００９】
特に多くのペプチドの排除−半値時間は非常に僅かである。例えばインスリンは水溶液での注入の後に約６分間の半値時間を有し、プロインスリンＣ−ペプチドは約３０分の半値時間を有する。
【００１０】
同様に核酸、オリゴヌクレオチオ又はヌクレオシド類似体の薬物動態学についても通用する。従って癌治療に使用される５−フルオロウラシルは１０〜２０分間だけの半値時間を有し、経口では作用を有さず、かつ持続的注入で投与せねばならない。
【００１１】
従って低い経口利用可能性及び迅速な排除を有するかかる物質に関しては、治療的な適用頻度又は投与期間を大きく削減する全身性薬剤形の大きな要求が存在する。
【００１２】
注入される作用物質の遅延のための方法は懸濁液の形での投与である。水溶液への物質の懸濁において作用物質は、例えば金属イオン又は荷電物質と沈殿し、その際、作用物質は可逆的にイオンに結合する。
【００１３】
このための例は、３０年以来知られている水性の亜鉛−インスリン又は亜鉛−インスリン−プロタミン懸濁液である。結合された作用物質と結合されていない作用物質との比はこの場合、予想されるデポー作用についての尺度である。前記のかかるインスリン亜鉛結晶懸濁液のための例はＥＰ−Ａ−００２５８６８号に記載されている。
【００１４】
しかしながらかかるデポー薬剤形の開発は困難であり、かつそれぞれの作用物質の特性及び個々の物理化学的特性に大きく依存する。作用物質、例えばインスリンによって得られる結果は従って別の作用物質に対して転用できないか、又は非常に不十分に転用できるにすぎない。
【００１５】
水性作用物質の油性懸濁液は同様に長い間知られているが、一般に、慣用の適用カニューレによって行えず又は不安定であるほど粘性であるので、既に短時間の貯蔵の間に懸濁液をもはや完全に振盪し直すことができない沈殿物ケークが形成する。
【００１６】
安定な注入可能な油性のペプチド調製物の製造のための例はＯＳＤＥ２３０６０７５号において提案されている。この場合、ペプチドをまずアルミニウム脂肪酸塩と混合して、かつ得られた吸着物を次いで油中に懸濁するか、又はペプチドを、脂肪酸アルミニウム塩をゲル形成剤として含有する油性ゲル中に懸濁する。しかしながら提案される配合物は、有毒金属をアルミニウムと一緒に含有し、これは特に繰り返しの適用において毒性学的観点から非常に問題である。更にゲルからの作用物質の遊離は制御困難であり、この適用は患者にしばしば受け入れられず、かつ場合により起こりうる注入の誤りにおいて全身性の副作用の危険性が大きい。
【００１７】
ＵＳ５０１３７１３号は注入可能なペプチド調製物を開示している。遅延のために、ペプチドを難溶性の塩に変換することが提案され、該塩は次いで油性の賦形剤中に懸濁されるべきである。有利には更に水素化試薬、例えばゲル形成に導くステアリン酸マグネシウム又は脂肪酸金属塩を添加すべきである。しかしながら提案される方法の欠点は、それぞれの金属塩の薬物動態学的及び薬理学的な特性を予測するのが困難であるということである。更に固体粒子は提案された医薬品配合物中の固体粒子が凝集及び沈殿を生じる傾向があり、かつ不溶性の沈殿物ケークが形成する傾向にある。
【００１８】
従って本発明の課題は、注入可能なデポー形として多くの作用物質に適当な、安定であり、できるだけ少ない成分から構成される医薬品配合物を提供することであった。
【００１９】
該組成物は作用物質を少なくとも１２時間、有利には２４時間より長く継続的に放出すべきであり、かつできるだけ貯蔵安定性であり、良好に認容性であり、非毒性であり、完全に生分解性であり、かつ容易に製造可能であるべきである。
【００２０】
前記課題は、本発明によれば固相の薬理学的に活性な作用物質、主に高いエステル化度を有するポリオール−脂肪酸エステルからなる液状賦形剤、及び主に大部分がモノエステルとして存在するポリオール−脂肪酸−エステルからなる湿潤剤を含有する注入可能な医薬品配合物を提供することによって解決される。
【００２１】
意想外にも、前記の非常に容易に構成される医薬品配合物を用いると４８時間にわたる治療的に重要な作用物質−血漿濃度を達成することに成功した。この場合、本発明による組成物は意想外にも容易にかつ廉価に製造でき、貯蔵安定性であり、熱滅菌可能であり、かつ容易に懸濁可能である。
【００２２】
更に前記の組成物は良好に特徴付けられ、良好に認容性であり、かつ生分解可能な特に有利には僅かな助剤のみを含有する。
【００２３】
本発明の他の利点は広範な使用可能性である。本発明による医薬品調剤は多くの作用物質の投与のために適当である。従って本発明による配合物の注入容量、適用間隔及び作用物質濃度の個々の調整によって、それぞれの患者の要求、症状及び状態に用量を適合させることを非常に容易に可能にする。
【００２４】
更に本発明による医薬品調剤はそれに対して、１、３又は６ヶ月にわたる作用物質の投与のために立案されている身体に投与される長時間デポーにおいてより良好に制御できるという利点を有する。従ってヒトの患者の場合に、分かり易い時間において作用物質が身体から除去されることが望ましい。これは、特に少ない治療幅を有する治療薬に関して重要である。
【００２５】
図面
図１は４種の異なる用量のＮ−０９２３を油性の結晶懸濁液でラットに皮下的に投与した後のＮ−０９２３の血漿濃度を示す。投与は、数週間にわたって全て４８時間実施した。図１Ａは２回目の投与の後に算出された測定値を示し、かつ図１Ｂは４６回目の適用の後に算出された測定値を示している。
【００２６】
図２は体重１ｋｇあたり１２．５ｍｇのＮ−０９２３をラットに皮下的に投与した後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。投与は全部で４８時間実施した。個々の動物の血漿濃度を２２回目の投与の後２、４、８、２４、３２及び４８時間に再現した。
【００２７】
図３は油性のＮ−０９２３結晶懸濁液の形で１ｍｇ／ｋｇのＮ−０９２３（図３Ａ）及び４ｍｇ／ｋｇのＮ−０９２３（図３Ｂ）の８５回のサルへの投与の後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。
【００２８】
図４は油性の結晶懸濁液の形の投与されたＮ−０９２３の用量と、サルにおける一日に３回及び８５回の投与の後の最大血漿濃度との間の相関を示している。
【００２９】
本発明の記載：
本発明は
（ａ）固相における少なくとも１つの薬理学的に活性な作用物質、
（ｂ）主に８０％より高い、有利には９０％より高いエステル化度を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる賦形剤、
（ｃ）主に６０％より高い、有利には９０％より高いモノエステル割合を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる湿潤剤
を含有する医薬品組成物に関する。
【００３０】
表現“固相”とは、本願においては固体形で作用物質が存在することを意味する。更に作用物質は遊離の固体形、例えば結晶又は非晶質の粒子として存在してよいが、又は適当な担体材料上に結合されていてもよい。遊離の作用物質結晶又は非晶質の作用物質粒子が有利である。作用物質が塩として存在する遊離の作用物質結晶が特に有利である。
【００３１】
表現“主に”とは、本願においては９０％より高いことを意味する。
【００３２】
表現“賦形剤”とは、本願においては固相が懸濁されて存在する室温で液状の連続相を意味する。
【００３３】
該賦形剤は本発明によれば少なくとも９０％までは８０％より高いエステル化度を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなるが、１０％まで、有利には５％未満、特に有利には３％未満は別の成分、例えば植物油又は脂肪酸を混入物として含有していてよい。
【００３４】
表現“ポリオール−脂肪酸−エステル”とは、本願においては賦形剤表面と作用物質表面との間の界面張力を低下させる物質を意味する。
【００３５】
湿潤剤は、本発明によれば少なくとも９０％までは少なくとも６０％、有利には９０％のモノエステル割合を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる。しかしながら本発明によれば、湿潤剤は１０％まで、有利には５％未満、特に有利には３％未満で別の成分、例えばポリオール−アルコール−縮合物を混入物として含有してよい。
【００３６】
本発明による医薬品組成物は非経口又は経鼻の投与のために適当である。
【００３７】
特に本発明による配合物は注入による投与のために適当であり、その際、注入は慣用の噴霧によっても無針の注入系によっても実施できる。かかる無針の注入系のための例は、特許文献ＵＳ５８４００６２号及びＵＳ４９１３６９９号に記載されている。注入は先行技術において公知のデポー形に関する適用経路で、例えば皮下的に、皮膚内に、筋内に又は頭蓋内に、例えば脳室内に実施してよい。
【００３８】
皮下的又は筋内の投与が特に有利である。
【００３９】
該配合物中に溶解された作用物質と溶解されない作用物質との比は遅延作用にも該配合物の安定性にも影響を及ぼすので、本発明は特に医薬品組成物中に充分に不溶性である作用物質を含有するかかる組成物に関する。
【００４０】
表現“医薬品組成物中に充分に不溶性”とは、使用される薬理学的に活性な作用物質の１０％未満が医薬品配合物中に溶解形で存在することを意味する。
【００４１】
投与されるべき薬理学的に活性な作用物質が５％未満まで、特に有利には３％未満までが溶解形で存在するかかる医薬品配合物が有利である。
【００４２】
従って本発明の有利な対象は水不含の医薬品組成物である。
【００４３】
表現“水不含”とは本願では、３％未満、有利には１％未満の水の割合を意味する。
【００４４】
更に本発明は固相における薬理学的に活性な作用物質、主にポリオール−脂肪酸−エステルから構成される賦形剤及び主にポリオール−脂肪酸−モノエステルから構成される湿潤剤を含有する医薬品組成物に関し、その際、該医薬品組成物は更に、該組成物がデポー形でありかつ前記の作用物質が少なくとも１２時間、有利には少なくとも２４又は３６時間、特に有利には少なくとも４８時間にわたり治療的有効量を遊離することを特徴とする。
【００４５】
有利には前記のことによって、作用物質の投与頻度は一日あたり一回の投与又は二日又は三日の全てに一回の投与まで低下させることができる。
【００４６】
有利には更に、作用物質含量が遅くとも７日後に患者の身体に投与されたデポーから除去されている本発明による医薬品配合物が有利である。７日後に、身体には有利には依然として多くとも５％、特に有利には１％未満の作用物質がデポー形で身体の中に存在する。
【００４７】
投与後に数週間にわたって薬理学的に活性な作用物質を遊離する長時間デポーに対して、本発明による医薬品組成物は従ってよりよく制御できるという利点を有する：該作用物質は分かり易い時間での要求において氾濫（ａｎｆｌｕｔｅｎ）及び排出（ａｂｆｌｕｔｅｎ）することができる。
【００４８】
有利には本発明による組成物の連続相は主に、ポリオール成分として２〜４個のＣ原子及び可変数のヒドロキシル基を有するポリオールを含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる。このための例は１，３−プロパンジオール、グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ブタントリオール又は１，３−ブタンジオールである。
【００４９】
グリセリン、１，３−プロパンジオール及び１，３−ブタンジオールがより特に適当である。
【００５０】
賦形剤中に含まれるポリオールの全エステル化度は本発明によれば８０〜１００％、有利には９０〜１００％である。
【００５１】
鎖長の選択及び賦形剤中の脂肪酸の二重結合の数によって、特に容易に該配合物の所望の物理化学的特性（例えば粘性）を調整することができる。
【００５２】
更に本発明の有利な実施形は、賦形剤が主に、６〜２２個のＣ原子、特に有利には６〜１４個のＣ原子、より特に有利には８〜１０個のＣ原子の鎖長の脂肪酸を含むポリオール−脂肪酸−エステルから構成されている医薬品組成物である。
【００５３】
有利には更に該賦形剤は６０％より多くの飽和脂肪酸、特に有利には９０％より多くの飽和脂肪酸を含有するポリオール−脂肪酸−エステルから構成される。
【００５４】
主に８〜１０個のＣ原子の鎖長を有する飽和脂肪酸を有し、かつ薬局方に記載されている中鎖トリグリセリド（ＭＫＴ）がより特に有利である。
【００５５】
本発明の特に有利な実施形において、従って賦形剤は主にＭＫＴから構成される。
【００５６】
ＭＫＴは、全身性投与形のために有用であるよく特徴付けられた物質である。有利にはＭＫＴは生分解可能であり、刺激性でなく、かつ注入可能な薬剤形にも使用するために優れた物理化学的特性を有する。ＭＫＴは従って本発明による医薬品調剤のための賦形剤としてより特に適当である。
【００５７】
例えば商業的に得られる、商標名Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２^（Ｒ）（Ｃｏｎｄｅａ社）トリグリセリド−カプリル酸／カプリン酸エステルが挙げられる。
【００５８】
医薬品組成物の連続相（賦形剤）の割合は主に作用物質、湿潤剤及び場合による慣用の助剤の濃度からもたらされ、かつ通常は７０％、有利には８８〜９９．８％であり、９４〜９９％の濃度がより特に適当である。
【００５９】
他の成分として、本発明による医薬品組成物は少なくとも１つの湿潤剤を含む。湿潤剤は、賦形剤表面及び作用物質表面の間の表面張力を低下させ、かつ従って固体粒子の凝集を回避するという重要な課題を有する。同時に湿潤剤の添加によって医薬品組成物の粘性及び沈殿挙動が制御される。
【００６０】
本発明による医薬品組成物は湿潤剤として主に、モノエステル割合が６０％より高く、有利には９０％より高いポリオール−脂肪酸−エステルを含有する。
【００６１】
有利な実施形において湿潤剤は主に２〜６個のＣ原子を有するポリオールの脂肪酸−エステル、例えばグリセリン、１，３−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ブタントリオール、イソプロパノール、サッカロース又はソルビタンからなる。
【００６２】
特に有利にはグリセリン又は１，２，３−ブタントリオールの脂肪酸エステルを湿潤剤として使用する。
【００６３】
湿潤剤のポリオール−脂肪酸−モノエステル中の脂肪酸の有利な鎖長は６〜２２個のＣ原子、特に有利には６〜１４個のＣ原子である。
【００６４】
前記のポリオール−脂肪酸−モノエステルは更に有利には６０％より高い、特に有利には９０％より高い飽和脂肪酸を有する。
【００６５】
本発明の更に有利な実施形において湿潤剤は主に、６〜１４個のＣ原子を有する飽和脂肪酸でエステル化されたグリセリン又は１，２，３−ブタントリオールを含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる。
【００６６】
より特に有利には薬局方に記載される商用製品、例えば商標名イムヴィトール（Ｉｍｗｉｔｏｒ）３１２^（Ｒ）として購入できるグリセリンモノラウレート又は商標名イムヴィトール３０８^（Ｒ）（Ｃｏｎｄｅａ社）として購入できるグリセリンモノカプリレートが使用される。
【００６７】
グリセリンモノラウレートは、ドイツで湿潤添加剤（Ｎａｈｒｕｎｇｓｍｉｔｔｅｌｚｕｓａｔｚ）として認可されており、かつ本発明によるデポー形中で使用するために特に適当であると判明している良好に特徴付けられた物質である。
【００６８】
本発明のより特に有利な実施形において、従って湿潤剤は主にグリセリンモノラウレート及び／又はグリセリンカプリレートからなる。
【００６９】
更に有利な実施形において、該医薬品組成物はホスファチドを不含である。意想外にも発明者は、文献に湿潤剤として記載されるレシチンの添加が本発明による組成物の遅延作用を打ち消すことを確認した。従って本発明の対象はレシチンを不含である医薬品組成物である。
【００７０】
湿潤剤のための濃度範囲は作用物質の量に依存する。湿潤剤濃度は、作用物質粒子の湿潤を保証するのに充分でなければならない。これは、当業者に公知の適当な試験によって容易に規定できる。他方で、選択された湿潤剤は該湿潤剤がもはや晶出しない濃度で使用するように顧慮されねばならない。
【００７１】
湿潤剤のための可能な濃度範囲（ｗ／ｗ）は０．０２〜１０％、有利には０．１〜５％、特に有利には０．５〜２．５％の濃度であり、その際、湿潤剤の濃度はそれぞれ作用物質の濃度並びに湿潤剤の溶解特性に適合される。
【００７２】
本発明による懸濁液は場合により、当業者にガレヌス製剤の分野で公知の他の助剤及び添加剤を含有してよい。脂溶性の酸化防止剤、例えばビタミンＥの添加が、賦形剤及び／又は湿潤剤が不飽和脂肪酸を含有する場合には合理的である。更に医薬品組成物は場合により増粘剤を含有してよい。
【００７３】
薬理学的に活性な作用物質として原則的に、室温で固相で存在し、かつ脂肪族溶剤、特にトリグリセリド中に不溶性又は僅かに難溶性を示し、かつ従って本発明による医薬品配合物中に充分に不溶性である全ての作用物質並びにそれらの製薬学的に認容性の塩が考慮される。このための例は当業者に公知であり、かつ通常の薬局方中に記載されている。
【００７４】
表現“製薬学的に認容性の作用物質−塩”とは、作用物質の所望の薬理学的特性を有し、かつ不所望な毒性作用を引き起こさない塩を意味する。このための例は（ａ）無機酸又は有機酸の付加塩、例えば塩化水素、臭化水素、リン酸、酢酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸並びにそのアニオンの塩（ｂ）金属カチオン、例えばナトリウム、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、マンガンとの塩である。
【００７５】
低い経口による生体利用可能性、例えば３０％未満を有し、かつ比較的短い排除半値時間、例えば３時間未満を有する物質又は物質種が有利である。更に作用物質−結晶が特に有利である。
【００７６】
適当な作用物質又は作用物質塩は水溶性であってよいが、根本的により強い遅延の目的のために難溶性塩に変換してもよい。例はペプチドのパモ酸塩又はタンニン酸塩又は低分子作用物質の金属塩錯体である。
【００７７】
適当な作用物質のための例は特に
・　β−ラクタム−抗生物質、例えばメズロシリンナトリウム一水和物、チカルシリン二ナトリウム、ピペラシリンナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、モキサラクタム二ナトリウム又はイミペネム；
・　アミノグリコシド、例えばアミカシン硫酸塩、ネオマイシン、ネチルマイシン又はゲンタマイシン；
・　抗ウイルス性作用物質、例えばアシクロビルナトリウム、アザチオプリンナトリウム、ジドブジン、ジダノシン、ガンシクロビル又はフォスカルネット；
・　抗腫瘍性作用物質、例えばブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、パクリタキセル、シスプラチン及びカルボプラチン並びにヌクレオシド類似体、例えば５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン塩酸塩、５−アザシチジン；
・　抗パーキンソン薬、例えばＮ−０９２３、レボドパ、メチルドパ、スコポラミン臭化水素酸塩、トルテロジン酒石酸塩又はプロパルギルアミン誘導体、その代謝物及びＷＯ９９／０３８１７号及びＷＯ９９／４８８５８号に記載されるような前記の代謝物のプロドラッグ；
・　抗アルツハイマー作用物質及びコリンエステラーゼ阻害剤、例えば臭化ネオスチグミン、エドロホニウム、臭化デメカリウム及び塩酸タクリン；
・　糖尿病性又は非糖尿病性ニューロパシーの治療のための作用物質、例えばメトホルミン及びデキストロメトルファン；
・　麻薬、例えば塩酸モルヒネ、塩酸トラマドール、塩酸アルフェンタニル、クエン酸フェンタニル、塩酸ナロキソン及び塩酸ケタミン；
・　チロシンキナーゼ阻害物質、特にｔｒｋ−阻害剤、例えばインドールカルバゾール及びスタウロスポリン；
・　ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ジシクロミン、塩化オキシブチニン；
・　抗てんかん薬、例えばフェニトインナトリウム又はハルコセリド；
・　セロトニンアンタゴニスト、例えばスマトリプタン；
・　ヘパリン及び誘導体、例えばヘパリン、エノキサパリン、フラキシパリン及びダルテパリン
・　失禁の治療のための作用物質、例えば塩酸オキシブチニン又は国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０３２１２号に記載されるような３，３−ジアリールプロピルアミンの誘導体；
・　抗不整脈薬、例えばＷＯ０１／２９０８１号に記載されるようなベンゾイルベンゾフラン誘導体；
・　ペプチド、例えばオキシトシン、バソプレッシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、成長因子、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−９など）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血小板成長因子（ＰＤＧＦ）、ニューロトロフィン（ＮＴ１−３、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ）、エリスロポエチン又はインスリン様成長因子（ＩＧＦ）、放出因子、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＲＦ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ガストリン放出因子又はチロシン放出ホルモン（ＴＲＨ）、副甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ソマトスタチン及び類似体、ソマトトロピン、ガストリン、プロラクチン、モチリン、カリクレイン、アミリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、カルシトニン、カルシチオニン関連ペプチド、ナトリウム排泄増加タンパク質、アンギオテンシン、レニン、ブランジキニン、エンケファリン、エンドルフィン、インターフェロン（α、β、γ）、ケモカイン、造血増殖因子、例えばエリスロポエチン、幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）、インターロイキン（例えばＩＬ−１乃至ＩＬ−１２）、顆粒球増殖因子（Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ）又は単球増殖因子（Ｍ−ＣＳＦ）、ペプチド抗生物質、例えばチロシジン、グラミシジン、バシトラシン又はナイシン、アンギオペプチン、ヒルジン、トロンボポエチン、ウロガストロン、骨形成タンパク質、例えば骨形態形成タンパク質、抗体並びにそのフラグメント及び誘導体（Ｆａｂ、（Ｆａｂ）_２、二重特異性抗体、ｓｃＦＶなど）、転写因子、ペプチド核酸、ウイルス又は細菌性の起源のワクチン−ペプチド、腫瘍に基づくペプチド、例えばＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＨＬＡ−ペプチドもしくはＭＨＣ−抗原、白血球マーカー（例えばＣＤ３、ＣＤ１１ａ−ｃ、ＣＤ２８、ＣＤ３０、Ｃｄｗ５２）及びそのリガンド（例えばＢ７）、Ｔ細胞受容体及びその断片、アンギオスタチンペプチド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｓｃｈｅＰｅｐｔｉｄｅ）、例えばアンギオスタチン又はエンドスタチン、オンコナーゼ（Ｏｎｃｏｎａｓｅ）、インテグリン及びインテグリン阻害ペプチド（ＲＧＤＳ−ペプチド）、レクチン、例えばヤドリギレクチン、カルモジュリン、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、受精促進ペプチド（ＦＰＰ）、コカイン及びアンフェタミン調節される転写ペプチド（ＣＡＲＴ）、レプチン及び誘導体、可溶性受容体、エンドセリン、インスリン、プロインスリン及びＣ−ペプチド並びにその生物学的に活性な変体及び断片
である。
【００７８】
本発明による医薬品組成物は１種以上のかかる作用物質を含有してよい。遅延されるべき作用物質が固相中に存在し、かつ賦形剤に充分に溶解されずに存在することが遅延効果のために重要である。
【００７９】
それに対して賦形剤中に溶解された作用物質は配合物から身体に迅速に遊離される。賦形剤に不溶な固相における作用物質と賦形剤中に溶解されて存在する作用物質との組合せによって、従って迅速な作用物質氾濫を遅延作用と組み合わせることができる。
【００８０】
特に有利な薬理学的に活性な作用物質は神経変性疾患、例えばパーキンソン症候群、アルツハイマー病、ニューロパシー又はてんかんの治療のための作用物質である。
【００８１】
例はＮ−０９２３、レボドパ及びプロインスリン−Ｃ−ペプチドである。
【００８２】
表現“プロインスリン−Ｃ−ペプチド”とは天然のヒトのＣ−ペプチドからの３１アミノ酸の結合タンパク質も、糖尿病合併症の治療のため、特に糖尿病性ニューロパシーの治療のために適当である限りはＯＳＷＯ９８／１３３８４号に開示されるようなその断片及び変異体も意味する。
【００８３】
神経変性疾患の治療においてはまさに非経口のデポー投与が特に有利である。それというのも、患者の頻繁な経口による自己投薬は疾患上、困難にのみ保障できるにすぎない。他方で入院していない患者に遅延されていない短い半値時間を有する注入物をより長期に注入させることを殆ど強いることはできない。
【００８４】
パーキンソン症候群の場合に、更に頻繁かつ特徴付けられた症状は夜の治療されない間隔によって引き起こされる朝の患者の硬直である。従ってまた前記の理由から抗パーキンソン剤の投与は本発明によるデポー配合物によって特に有利である。それというのも本発明によるデポーからの一定の作用物質遊離によって患者の夜の中間治療（Ｕｎｔｅｒｔｈｅｒａｐｉｅｒｕｎｇ）が回避される。
【００８５】
本発明による配合物で使用するための有利な作用物質はレボドパである。血漿中の半値時間は１〜３時間でかなり少ない。経口での添加の後に更に胃腸粘膜の酵素による相当の分解を考慮に入れねばならない。カルビドパ又は別のＭＡＯ阻害物質の添加によって、レボドパの分解速度はモノアミノオキシダーゼ（ＭＡＯ）によって低減できるが、それでもより延長された作用を有する配合物についての要求が大きい。
【００８６】
より新たな認識に基づいて、持続注入によって生じるのと同じレボドパ血漿濃度は“オン／オフ現象”として知られるレボドパ有用性の個々の変動並びに経口治療による変動する血漿濃度によって明らかに生じる（Ｃｈａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌ４４，Ｓｕｐｐｌ６（１９９４）Ｓ１５）ジスキネジーの発生に対する有利な作用を有するべきである。
【００８７】
Ｎ−０９２３塩酸の投与のための本発明による組成物が特に有利である。この場合、結晶性のＮ−０９２３塩酸を有する配合物がより特に有利である。後者は、例えばＵＳＰ４５６４６２８号に記載のように製造できる。本発明による医薬品組成物の生体利用可能性はＮ−０９２３（ロチゴチン）については約７０％であり、かつ作用物質は４８時間にわたり治療的有効量で身体に投与されたデポーから遊離する。達成された血漿濃度はこの場合、身体に投与される用量に対して線形の関連がある。
【００８８】
適当なロチゴチンの日用量は、例えば０．５〜４０ｍｇ、有利には１〜２０ｍｇ、特に有利には２〜１５ｍｇ、より特に有利には２〜１０ｍｇである。それにより０．２〜１０ｎｇ／ｍｌ、有利には０．３〜５ｎｇ／ｍｌ、特に有利には０．４〜３ｎｇ／ｍｌのロチゴチンの血漿濃度が生じる。それぞれの作用物質の運ばれる用量は一方では配合物中の作用物質の濃度によって、他方では注入容量の選択によって制御できる。従って該容量が５〜２０００μｌの広い範囲で変動してよい。有利な投与容量は１０〜１０００μｌ、特に１０〜５００μｌの容量である。
【００８９】
本発明による配合物中の薬理学的に活性な作用物質のための合理的な濃度（ｗ／ｖ）は第一にそれぞれの作用物質の治療的有用性及び認容性からもたらされる。有利な濃度範囲は０．０１〜２０％、特に有利には０．０２〜５％、より特に有利には０．１〜２％である。
【００９０】
本発明の他の態様は、医薬品組成物中に主に不溶性である少なくとも１つの薬理学的に活性な結晶形の作用物質、少なくとも１つの中鎖トリグリセリド及び少なくとも１つのポリオール−脂肪酸−モノエステルを含有する水不含の医薬品組成物である。
【００９１】
有利な濃度は、前記の実施形において作用物質に関して０．０２〜５％、グリセリンモノエステルに関して０．１〜５％、かつ中鎖トリグリセリドに関して８８〜９９．８％である。有利なグリセリン−脂肪酸−モノエステルはグリセリンモノラウレートである。
【００９２】
最後に、本発明は本発明による医薬品調剤及び注入のための装置を有するキットに関する。注入のための装置は、医薬品組成物が更に入れられるシステム又は既に本発明による医薬品調剤で満たされた注入システムであってよい。注入システムは慣用のカニューレを備えているか、又は選択的に無針の注入システムとして利用されてもよい。
【００９３】
また本発明の対象は、本発明による医薬組成物の複数の配合及び複数の注入装置を含むキット、例えば１週間ストック又は１ヶ月ストック（Ｗｏｃｈｅｎ− ｏｄｅｒＭｏｎａｔｓｖｏｒｒａｔ）である。
【００９４】
本発明の他の態様は、抗パーキンソン剤の注入のための医薬品組成物及び抗パーキンソン剤の経口又は経皮の投与形を含むキットである。“抗パーキンソン剤”とは、病理学的に変更されたドパミン代謝に有利に作用し、かつ／又は別の様式でパーキンソン病の進行又は持続を緩和及び／又は抑制し、かつ／又はパーキンソン病に関連する随伴症状を軽減するために適当である全ての作用物質を意味する。
【００９５】
かかる抗パーキンソン剤のための例は当業者に公知である。適当な他の作用物質のための保護範囲を制限しない例は代謝性ドパミン前駆体、ドパミン受容体アゴニスト、ドパミン輸送ブロッカー、ＭＡＯインヒビター、ムスカリン受容体アンタゴニスト、グルタメート受容体アゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ−ブロッカー、ニューロトロフィン、イムノフィリン−リガンド、ヒスタミン−アンタゴニスト、抗酸化剤、グルタチオン、トランスフェラーゼ−アクチベーター、抗アポトーシス−作用物質又はカルシウムアンタゴニストの群の代表物である。
【００９６】
適当な代表物は特にレボドパ、メチルドパ、ビペリデン、パラギリン（Ｐａｒａｇｙｌｉｎ）、ラサギリン、セレギリン、リスリド、ペルゴリド、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ベンザトロピン、ロピニロール、アマンタジン、メマンチン、トリヘキシフェニジル、ジフェンヒドラミン、ジヒドロエルゴクリプチン、トルカポン、エンタカポン、メチキセン、プロシクリジン、ブジピン（Ｂｕｄｉｐｉｎ）、ボルナプリン（Ｂｏｒｎａｐｒｉｎ）、プラミペキソール、グリア細胞系統由来神経栄養性因子（ＧＤＮＦ）及び脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）である。
【００９７】
注入可能な抗パーキンソン配合物及び経口の抗パーキンソン投与形を含有するキットは、例えばデポーの消耗の際にかつ新規のデポーの投与又は氾濫の前の血漿濃度の激しい低下を妨げるか又は調整するために有利であることがある。
【００９８】
従って特に有利な実施形は抗パーキンソン剤の注入可能なデポー形及び経口の迅速に氾濫する同じ又は別の抗パーキンソン剤の配合物からなるキットである。かかる迅速に氾濫する経口の投与形のための例は従来の技術から公知であり、例えばＥＰＡ６５１９９７号に記載されている。
【００９９】
実施例：
１．　Ｎ−０９２３の製造及び結晶化
結晶性Ｎ−０９２３の製造及び結晶化はＵＳＰ４５６４６２８号に記載のように実施する。
【０１００】
２．　１％のＮ−０９２３及び１％のＧＭＬを含有するＮ−０９２３懸濁液の製造
（ａ）連続相の製造
１４１１．２ｇのミグリオール８１２をＤｕｒａｎフラスコ中に秤量導入した。１４．４ｇのイムヴィトール３１２を該ミグリオールに添加し、かつ引き続き３０分間８０℃で撹拌下に加熱した。澄明な溶液を室温に冷却し、かつ濾過した。
【０１０１】
（ｂ）懸濁液の製造
１１８８ｇの（ｂ）で製造された溶液をガラス製の研究用反応器中に移し、１２ｇのＮ−０９２３を添加し、かつウルトラツラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ）を用いて１００００ｒｐｍで１０分間窒素下に均質化した。該懸濁液を流動しているウルトラツラックス（２０００ｒｐｍ）によって褐色のガラス製フラスコに詰め替えた。
【０１０２】
３．　０．５、１．５及び２％のＮ−０９２３及び０．５％、１％又は１．５％のＧＭＬを含有するＮ−０９２３を含有するＮ−０９２３懸濁液の製造
該製造は１に記載されるように、相応に変更された正味質量で実施した。
【０１０３】
４．　Ｎ−０９２３の熱滅菌
Ｎ−０９２３塩酸の０．６％水溶液（バッチＩ）及び実施例２に相応する１％のＮ−０９２３懸濁液（バッチＩＩ）を１２０℃及び０．２Ｐａで２０分間オートクレーブにかけた。更に０．５％のＮ−０９２３水溶液を窒素薫蒸下にオートクレーブにかけた（バッチＩＩＩ）。引き続き測光的に分解量を測定した。
【０１０４】
バッチＩ及びバッチＩＩＩ中の水溶液のオートクレーブ操作において、それぞれ１．５％のＮ−０９２３が熱的に分解生成物に分解されることが示された。バッチＩＩにおいてはそれに対して０．５％未満の分解が検出された。
【０１０５】
５．　本発明によるデポーからのラットにおけるＮ−０９２３の遊離
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに以下の組成：
Ｎ−０９２３：　　　　　　　　　　　０．５又は１％
イムヴィトール３１２：　　　　　　　１％
ミグリオール８１２：　　　　　　　　添加して１００％にする
の油性のＮ−０９２３結晶懸濁液の皮下的なボーラス注入を施した。
【０１０６】
投与は以下の投与量：
１ｍｇ／ｋｇ（０．５％の懸濁液の０．２ｍｌ／ｋｇ）
３ｍｇ／ｋｇ（０．５％の懸濁液の０．６ｍｌ／ｋｇ）
１０ｍｇ／ｋｇ（１％の懸濁液の１ｍｌ／ｋｇ）
３０ｍｇ／ｋｇ（１％の懸濁液の３ｍｌ／ｋｇ）
で４８時間全てで行った。
【０１０７】
２回目の投与及び４６回目の投与の後６時間、２４時間及び４８時間に血漿試料を採取し、かつＮ−０９２３濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳで分析した。６匹の動物からの値を測定した。得られた値を図１に示している。
【０１０８】
６．　本発明によるデポーからのラットにおけるＮ−０９２３の遊離
試験順序は実施例５に相当するが、４８時間全てに１２．５ｍｇのＮ−０９２３／ｋｇ体重の用量を投与することが異なる。
【０１０９】
測定値を２２回目の適用の後２時間、４時間、８時間、２４時間、３２時間及び４８時間に取り、かつ定量した。個々の動物の血漿濃度を図２に示している。
【０１１０】
７．　本発明によるデポーからのサルにおけるＮ−０９２３の遊離
カニクイザルに以下の組成：
Ｎ−０９２３：　　　　　　　　　　　０．５又は１％
イムヴィトール３１２：　　　　　　　１％
ミグリオール８１２：　　　　　　　　添加して１００％にする
の油性のＮ−０９２３結晶懸濁液の皮下的なボーラス注入を施した。
【０１１１】
該適用は一日に０．２５、１及び４ｍｇ／ｋｇの用量で実施した。３回目及び８５回目の適用の後２時間、６時間及び２４時間に血漿試料を採取し、かつＬＣ−ＭＳ−ＭＳで分析した。
【０１１２】
図３は個々の動物での測定値を示している。図４は使用される用量及び得られた最大血漿濃度の間の関係を示している。
【図面の簡単な説明】
【図１ａ】図１ａは４種の異なる用量のＮ−０９２３を油性の結晶懸濁液でラットに皮下的に投与した後のＮ−０９２３の血漿濃度を示しており、その際、投与は、数週間にわたって全て４８時間実施し、２回目の投与の後に算出された測定値を示している。
【図１ｂ】図１ｂは４種の異なる用量のＮ−０９２３を油性の結晶懸濁液でラットに皮下的に投与した後のＮ−０９２３の血漿濃度を示しており、その際、投与は、数週間にわたって全て４８時間実施し、４６回目の適用の後に算出された測定値を示している。
【図２】図２は体重１ｋｇあたり１２．５ｍｇのＮ−０９２３をラットに皮下的に投与した後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。
【図３ａ】図３ａは油性のＮ−０９２３結晶懸濁液の形で１ｍｇ／ｋｇのＮ−０９２３の８５回のサルへの投与の後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。
【図３ｂ】図３ｂは油性のＮ−０９２３結晶懸濁液の形で４ｍｇ／ｋｇのＮ−０９２３の８５回のサルへの投与の後のＮ−０９２３の血漿濃度を示している。
【図４】図４は油性の結晶懸濁液の形の投与されたＮ−０９２３の用量と、サルにおける一日に３回及び８５回の投与の後の最大血漿濃度との間の相関を示している。

Claims

注入可能な医薬品組成物であって、
（ａ）固相における少なくとも１つの薬理学的に活性な作用物質、
（ｂ）主に８０％より高いエステル化度を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる賦形剤、
（ｃ）主に６０％より高いモノエステル割合を有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる湿潤剤
を含有する注入可能な医薬品組成物。
医薬品組成物が水不含である、請求項１記載の医薬品組成物。
薬理学的に活性な作用物質が医薬品組成物に充分に不溶性である、請求項１又は２記載の医薬品組成物。
薬理学的に活性な作用物質を少なくとも２４時間の時間にわたって治療的有効量で医薬品組成物から遊離される、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
賦形剤が主に、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール又はグリセリンをポリオール成分として含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
賦形剤が主に、９０％より多い飽和脂肪酸を含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
賦形剤が主に、６〜１４個のＣ原子の鎖長の脂肪酸を含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
賦形剤が主に中鎖トリグリセリドからなる、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
湿潤剤が主に、１，３−プロパンジオール、グリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ブタントリオール、１，３−ブタンジオール、ソルビタン又はイソプロパノールをポリオール成分として含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
湿潤剤が主に、９０％より多い飽和脂肪酸を含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
湿潤剤が主に、６〜１４個のＣ原子の鎖長を有する脂肪酸基を含有するポリオール−脂肪酸−エステルからなる、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
湿潤剤が主に、グリセリンモノラウレート又はグリセリンモノカプリレートからなる、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
湿潤剤が０．１〜５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
医薬品組成物がホスファチド不含である、請求項１から１３までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
薬理学的に活性な作用物質が結晶形で存在する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
薬理学的に活性な作用物質が非晶質形で存在する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
薬理学的に活性な作用物質が塩形で存在する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
作用物質が０．０２〜５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１７又は１８記載の医薬品組成物。
作用物質が抗パーキンソン病薬、抗てんかん薬又は神経障害の治療のための医薬である、請求項１から１８までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
作用物質がＮ−０９２３、レボドパ又はプロインスリンＣ−ペプチドから選択される、請求項１から１９までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
キットであって、
（ａ）請求項１から２０までのいずれか１項記載の医薬品組成物、
（ｂ）注入のための装置
を有するキット。