CN102458388A - 半固体组合物及药物制品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及半固体组合物和半固体药物制品在光动力治疗(PDT)女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变中的应用，特别适用于子宫内膜、宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的发育异常，和子宫、宫颈、外阴、阴道、肛门和宫颈的HPV感染的PDT。该半固体组合物和药物制品含有活性成分，该活性成分是5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前体或衍生物或其可药用盐。本发明还涉及用于治疗女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的PDT方法，其中使用所述半固体组合物和药物制品。

Description

半固体组合物及药物制品
技术领域
本发明涉及半固体组合物及半固体药物制品，所述半固体组合物和半固体药物制品用于女性生殖系统、肛门及阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗(PDT)，特别用于子宫内膜、宫颈、外阴、阴道、肛门及阴茎的发育异常和子宫、宫颈、外阴、阴道、肛门及阴茎的HPV感染的PDT。该半固体组合物和药物制品包括活性成分，即5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA前体或衍生物，或其可药用盐。本发明还涉及用于治疗女性生殖系统、肛门及阴茎的癌变、癌前病变和非癌病变的PDT方法，其中使用所述半固体组合物及药物制品。
背景技术
光动力治疗(PDT)是用于治疗癌前病变、癌症和非癌病变的相对较新的技术。PDT包括对目标区域施用光敏剂或其前体。这种光敏剂或其前体首先进入细胞，在细胞中光敏剂前体被转化为光敏剂。当目标位置曝光后，光敏剂会被激活，通常是从基态单线态到激发单线态。然后，它会体系间跨越到更稳定的激发三线态。氧分子是组织内几种具有基态三线态的化学物质之一。当光敏剂和氧分子接触时，发生能量转换使得光敏剂弛豫(relax)到基态单线态，并产生激发单线态的氧分子。单线态的氧是非常有进攻性的化学物质，并将与任何邻近的生物分子非常快速地反应。最终这些破坏性反应会通过使细胞凋亡或坏死来破坏细胞，因此例如癌细胞等被选择性地杀死。这些机理还未能完全解释，但研究表明临床结果(即对癌细胞的选择性)不是因为癌细胞的选择性摄取。事实上，所有类型的细胞摄取量都相似，但转化和消失过程在恶性细胞中和在代谢旺盛的细胞(如发炎细胞或被感染细胞)中不一样，从而在癌组织与普通组织间产生浓度梯度。
几种光敏剂是已知的并在文献中描述过，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)和其特定衍生物，如5-氨基酮戊酸酯，它们都是光敏剂的前体并都可被转化为原卟啉，例如卟啉IX(PpIX)。目前几种包含5-ALA或其酯的药物制品临床用于PDT。其中一种是一种含有5-ALA甲酯的用于光动力治疗光化性角化病和基底细胞癌的霜状皮肤品(由挪威光治疗ASA开发，目前由瑞士Galderma出售)。另一种是由加拿大DUSA药业开发的Levulan
Figure BDA0000118086360000022
含有5-ALA的用于光动力治疗光化性角化病的产品。
最严重的宫颈感染之一是可发展成宫颈癌的人乳头瘤病毒(HPV)感染。HPV感染是几乎所有宫颈癌病例发展的共同因素。对HPV感染流行程度的评估各有不同，但通常可占所有女性的约30％。目前，已经开发出HPV疫苗，例如和
Figure BDA0000118086360000024
然而，宫颈癌仍是威胁生命的疾病。遗憾的是，由于直到癌症发展到晚期之前都没有症状，因此癌症的诊断常较晚。一个可能的宫颈癌早期症状是阴道出血。宫颈癌的诊断以活检程序为基础。主要的治疗方法是手术，但是，在此疾病的晚期可使用放疗和化疗。宫颈癌患者的预后取决于诊断时的疾病阶段。HPV感染可能会进一步影响子宫、外阴、阴道、肛门和阴茎，这些感染可以发展成子宫癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和阴茎癌。多重感染位点例如阴道和子宫感染也可能会发生。
宫颈上皮内瘤样病变(CIN)，也称作宫颈发育异常，是鳞状细胞在宫颈表面的潜在恶性病变和异常生长。相应的如子宫内膜上皮内瘤样病变(EIN)、外阴上皮内瘤样病变(VIN)、阴道上皮内瘤样病变(VAIN)、肛门上皮内瘤样病变(AIN)和阴茎上皮内瘤样病变(PeIN)，也称作子宫、外阴、阴道、肛门和阴茎的发育异常，是鳞状细胞在子宫内膜、外阴、阴道(通常在阴道的上部1/3，可能会和宫颈病变重合)、肛门(在肛周皮肤或在平滑粘膜肛管上)和阴茎表面的潜在恶性病变和异常生长。该类病变的多数病例会保持稳定，或被体内免疫系统自发消除。但是如若不治疗，小部分病例会发展成癌症，通常是鳞状细胞癌(SCC)。CIN、EIN、VIN、VAIN、AIN和PeIN的主要病因是相应的器官或组织的HPV慢性感染，尤其是高危的16或18型HPV。
超过100种HPV已被确定。大概12种这些HPV会引起宫颈发育异常并可能导致发展为宫颈癌。与CIN对应的最早显微镜可见的病变是宫颈上皮或表面粘膜发育异常，通常不易被女性察觉。与HPV感染有关的细胞病变，例如挖空细胞，在CIN中也很常见。CIN通常通过筛选试验，即巴氏或“Pap”涂片或子宫颈抹片诊断，VIN和VAIN也据此诊断。肛门巴氏涂片用于诊断AIN。这些检测的目的是在其发展为浸润性癌之前检测到早期病变，以便更易于治疗。巴氏涂片异常可能会导致建议做宫颈、外阴和阴道的阴道镜检测，在该过程中该类器官和组织被放大检测。醋酸溶液或碘溶液可用于表面以提高异常区域的可视化程度。阴道镜也可以应用于阴茎。活检可以被用于各种表现异常的区域，而子宫、宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的发育异常可以通过活检标本的组织性检验来诊断。
用于治疗上述上皮内瘤变的方法需要移除或销毁宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的表面细胞。该类方法包括切除、冻烙、电灼、激光烧灼、LEEP(宫颈)和宫颈锥切术。所有上述方法都可能有副作用，例如(宫颈)狭窄和严重的子宫内膜异位症、宫颈机能不全引发早产或低出生体重婴儿和疤痕，以及也可能包括感染和出血。因此仍有治疗该上皮内瘤变的方法的医学需求，而PDT被证明是被其治疗患者给予较好评价率的替代方法。
5-ALA和5-ALA酯都被用于CIN的PDT。K.Bodner等，Anticancer Res2003；23(2C)：1785-1788，使用了5-ALA(12％(w/v))在含1％(w/v)EDTA的0.9％的氯化钠水溶液中的溶液。该5-ALA溶液在进行PDT治疗之前现场制备。A.Barnett等，Int.J.Cancer：103，829-832(2003)使用了用前现场制备的含有3％或5％(w/v)的5-ALA的Intrasite
Figure BDA0000118086360000031
溶液。Intra Gel是一种水凝胶，含有2.3％的改性羧甲基纤维素(CMC)聚合物和20％的丙二醇作为保湿剂和防腐剂。P.Hillemanns等，Int.J.Cancer：81，34-38(1999)使用5-ALA的盐酸盐，5-ALA的盐酸盐以20％(w/w)的最终浓度现场溶解在含有丙二醇的无菌0.9％的氯化钠水溶液中并用碳酸氢钠调整到pH 5.5。P.Soergel等，Lasers in Surgery andMedicine 40：611-615，2008使用了用于热凝胶制剂的5-ALA己酯。将以粉末提供的Lutrol F-127生物粘附剂泊洛沙姆用作热凝胶基体，该热凝胶必须通过加入无菌水来现场制备。含有5-ALA己酯的热凝胶必须在使用前现场制备。
由以上可知，上述现场制备的5-ALA和5-ALA酯的制剂已被应用于CIN的PDT中，这是由于这些化合物的稳定性有限，且这种性能反过来使包含它们的药物制品的保质期受限。
现已采用多种不同的策略以尝试克服此问题。例如，将含有5-ALA甲酯的
Figure BDA0000118086360000041
储存在低温条件下。将含有5-ALA的Levulan
Figure BDA0000118086360000042
以2室制剂方式出售，该制剂用于使用前现场制备溶液。光治疗ASA(挪威奥斯陆)开发的含有5-ALA己酯的
Figure BDA0000118086360000043
临床用于光动力诊断(PDD)膀胱癌和癌前病变。在PDD过程中，Hexvix以水溶液的形式进入膀胱，该水溶液是由5-ALA己酯的冻干粉末和溶解媒介现场制备。
然而，这些方法具有缺点。例如，在低温条件下运输和贮存药品不一定方便。此外，还通常优选提供易使用型药物组合物，因为这些组合物对于执业医生最为方便。易使用形式的供应还能以可靠且精确的浓度制备组合物。这对于包括癌症在内的大多数疾病的治疗非常重要，其中服用正确且有效剂量的治疗剂非常关键。
US 2003/125388描述了提供稳定5-ALA制剂的可选方法，其中将5-ALA或其衍生物溶解或分散在非水性液体中，其中所述非水性液体在25℃具有小于80的介电常数并能稳定5-ALA或其衍生物。设想非水性液体的应用有利于形成烯醇形式的5-ALA，从而阻止其分解。尽管未提供稳定性数据。US2003/125388中提出适合的非水性液体的实例包括甘油以及甘油与C1-C20羧酸、丙二醇、醇、醚、酯、聚(烷撑二醇)、磷脂、DMSO、N-乙烯基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺的单酯、二酯和三酯。此组合物可形成用于治疗或诊断应用的试剂盒的一部分。试剂盒的其他部分是包含水的组合物。在这种情况下，在使用前将试剂盒的两部分混合。因此，US 2003/125388中的方法具有与Levulan
Figure BDA0000118086360000044
相同的缺点，即提供需要由职业医生配制实际施用的药物产品的药物剂型通常不令人满意。
因此仍需要有5-ALA和5-ALA酯的替代配方以及含有5-ALA和5-ALA酯、用于光动力治疗宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的HPV感染、上述器官或组织的细胞异常、尤其是宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的发育异常的药物制品。
WO 2009/074811公开了用于女性生殖系统，即子宫、宫颈和阴道的癌症和非癌病变如HPV感染的PDT的固体药物制品。该固体药物制品可以栓剂或阴道栓剂的形式给药。本申请中限定的术语“固体”指所描述的物体，如药物制品的物理状态是固体而不是液体或气体。液体、溶液、凝胶和霜剂都不包括在内。上述固体药物制品可为胶囊、小丸、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、栓剂、阴道栓剂或迷你片剂的形式，上述迷你片剂、散剂、颗粒剂或小丸可进一步提供在胶囊剂内或被压制为片剂。
发明内容
我们现已惊人地发现含有5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)的新型替代半固体制剂，用于女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗，优选用于宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的发育异常以及宫颈、外阴、阴道、肛门和阴茎的HPV感染的PDT。
该新型固体制剂在室温下稳定，便于卫生工作人员操作，为患者提供了更多的方便，且也可很容易地对宫颈、子宫、阴道、肛门和阴茎施药。因此所述制剂克服了现有技术的上述缺点，并可以在所需位点提供有效浓度的5-ALA或其衍生物，且还可以提供5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)的在上述所需位点大致均匀(即均一)的分布。
因而，第一方面，本发明提供了一种半固体药物制品，用于女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变及非癌病变的光动力治疗，所述半固体药物制品含有：
a)活性成分，选自5-ALA，5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及它们的可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
术语“半固体”是指一种既非固体也非液体的物理状态。半固体(或准固体)同固体在某些方面上相似，例如半固体可以支撑其自身重量并维持其形状，但它也同样具有液体的某些特性，例如形状会与对其施压的物体一致，或加压下流动的能力。半固体的特征为足以对未扰乱体系赋予固体样特征但施压时极易被破坏并重排的三维结构。半固体具有介于固体和液体之间的刚性和粘性。
术语“药物制品”是指实际施用至受试者，例如人类或非人类动物，优选人类的实体。
根据本发明的所述半固体药物制品为局部施用于皮肤和粘膜的霜剂、软膏、糊剂和凝胶。
霜剂是具有不透明外观的半固体乳液体系。它的稠度和流变性基于乳液是o/w还是w/o及该中间相中固体的性质。软膏主要是由缠绕在较高熔点固体烃基质中的液烃构成。糊剂基本上是已加入高比例不溶性固体的软膏。凝胶是一种液相被禁锢于已导入高物理交联度的三维聚合物基体中的半固体体系。
术语“癌前病变”是指如若不治疗会转化为癌症的疾病、综合征或症状，如发育异常和瘤。
术语“非癌病变”包括感染，例如病毒、细菌或真菌的感染，优选HPV感染，或炎症。
术语“女性生殖系统”是指子宫、宫颈、阴道和外阴，优选指宫颈、阴道和外阴。
术语“活性成分”是指5-ALA及其可药用的盐、5-ALA前体及其可药用的盐以及5-ALA的衍生物及其可药用的盐。
术语“5-ALA”是指5-氨基酮戊酸，例如5-氨基-4-氧代戊酸。
术语“5-ALA前体”是指可以被代谢转换为5-ALA，因此与其本质相同的化合物。因此术语“5-ALA前体”包括在血红素生物合成代谢途径中的原卟啉的生物学前体。
术语“5-ALA衍生物”包括化学改性过的5-ALA，例如酯。
术语“可药用的盐”是指适宜用于半固体药物制品并满足相关要求如安全性、生物利用度和耐受性的盐(参见P.H.Stahl et al.(eds)Handbook of PharmacéuticalSalts，Publisher Helvetica Chimica Acta，Surich，2002)。
在优选实施方式中，根据本发明的半固体药物制品用于宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的发育异常以及宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的HPV感染的光动力治疗。
5-ALA及其衍生物，如5-ALA酯在PDT和PDD上的应用在科研文献和专利中是公知的，如，WO 2006/051269，WO 2005/092838，WO 03/011265，WO02/09690，WO 02/10120，WO 2003/041673和US 6,034,267，其内容通过引用合并于此。所有这些5-ALA的衍生物及其可药用的盐都适用于此处所述方法。
5-ALA的合成在本领域是公知的。而且，5-ALA及其可药用的盐可以商购，例如从Sigma Aldrich公司商购。
根据本发明有用的5-ALA衍生物可以是能在活体内形成原卟啉，如PpIX或PpIX衍生物的任何5-ALA衍生物。通常，这些衍生物在血红素的生物合成途径中将是PpIX或PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前体，因此它们在活体给药后能促使PpIX聚集。PpIX或PpIX衍生物的适宜前体包括5-ALA药物前体，它能在活体内形成5-ALA作为PpIX生物合成的中间体，或者它能转变(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作为中间体。5-ALA酯和其可药用盐都是用于此处所述发明的优选化合物。
优选N-取代或未取代的5-ALA的酯用于本发明。特别优选那些5-氨基未被取代的化合物(即5-ALA酯)。这类化合物通常是已知的并在文献中有说明，例如，参见光治疗ASA的WO96/28412和WO02/10120，其内容通过引用合并于此。
具有取代或未取代的烷醇的5-ALA的酯，即烷基酯和取代烷基酯，及其可药用的盐是特别优选用于本发明的5-ALA衍生物。这些化合物的实例包括通式I的那些化合物及其可药用的盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1    (I)
其中
R1代表取代或未取代的烷基；且各个R2独立地表示氢原子或R1基。
如此处所用，除非另作说明，术语“烷基”包括任何长链或短链、环状、直链或支链的饱和或不饱和脂族烃基。不饱和烷基可以是单不饱和或多不饱和，并包括烯基和炔基。除非另作说明，这些烷基可包含至多40个碳原子，但优选包含至多30个碳原子，优选至多10个碳原子，更优选至多8个碳原子，特别优选至多6个碳原子。
在通式I的化合物中，R1基是取代或未取代的烷基。如果R1是取代的烷基，一个或多个取代基可以连接在烷基上和/或中断该烷基。连接到烷基的适宜取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、氨基、芳香基、硝基、氧代、氟代、-SR3、-NR3 2和-PR3 2，其中R3是氢原子或C1-6的烷基。中断上述烷基的适宜取代基选自-O-、-NR3-、-S-或-PR3-。
在优选的实施方式中，R1是被一个或多个芳香取代基，即芳基取代的烷基，优选被一个芳基取代。
如此处所用，术语“芳基”是指含有或不含有例如氮、氧或硫等杂原子的芳族基团。优选不含杂原子的芳基。优选的芳基包含至多20个碳原子，更优选至多12个碳原子，例如10个或6个碳原子。芳基的优选实施方式是苯基和萘基，特别是苯基。另外，芳基可选择地由一个或多个，更优选一个或两个取代基取代。优选的芳基是间位或对位取代，最优选为对位取代。适宜的取代基包括卤代烷基，例如三氟甲基、烷氧基，优选包含1到6个碳原子的烷氧基，卤代，例如碘代、溴代、氯代或氟代，优选氯代和氟代，硝基和C1-6烷基，优选C1-4烷基。优选的C1-6烷基基团包括甲基、异丙基和叔丁基，特别是甲基。特别优选的芳基取代基是氯代和硝基。但更优选未取代芳基。
优选的这种芳基取代的R1基为苄基、4-异丙基苄基、4-甲基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯代苄基、4-氯代苄基、4-氟代苄基、2-氟代苄基、3-氟代苄基、2，3，4，5，6-五氟代苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-苯乙基、4-苯丁基、3-吡啶基甲基、4-二苯基甲基和苄基-5-[(1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]。更优选的这种R1基为苄基，4-异丙基苄基，4-甲基苄基，4-硝基苄基和4-氯代苄基。最优选为苄基。
如果R1是取代的烷基，则优选一个或多个含氧取代基。优选这些基团为被一个或多个含氧基团，优选一至五个含氧基团取代的直链C4-12烷基。上述含氧基团优选在取代的烷基中以交替顺序存在，即产生短链的聚乙二醇取代基。优选的该基团实例包括3，6-二氧杂-1-辛基和3，6，9-三氧杂-1-癸基。
如果R1是未取代的烷基，优选R1基是饱和直链或支链烷基。如果R1是饱和直链烷基，优选C1-10直链烷基。适宜的直链烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛基。特别优选C1-6直链烷基，最特别优选甲基和正己基。如果R1是饱和支链烷基，该支链烷基优选由4至8个直链碳原子，优选5至8个直链碳原子的直链组成，且上述主链包含一个或多个C1-6烷基，优选C1-2烷基的支链。该饱和支链烷基实例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、3，3-二甲基-1-丁基。
在通式I的化合物中，各个R2独立表示氢原子或R1基。特别优选用于本发明的是那些至少一个R2表示氢原子的那些通式I的化合物。在特别优选的化合物中，每个R2都表示氢原子。
通式I的化合物及其可药用的盐优选用于本发明的半固体药物制品中，其中R1是甲基或己基，更优选正己基，且两个R2都表示氢，即5-ALA甲酯，5-ALA己酯及其可药用的盐，优选盐酸盐。用于本发明药物制品的优选化合物是5-ALA己酯及其可药用的盐，优选盐酸盐或磺酸盐或磺酸衍生物盐。
用于本发明的5-ALA酯及其可药用的盐可用本领域可用的任意常规方法制备，如WO 96/28412和WO 02/10120中所述的。简单来讲，5-ALA酯可以通过5-ALA与适宜的醇在催化剂，例如酸的存在下反应制备。5-ALA酯的可药用的盐可以通过上述5-ALA的可药用的盐的反应制备，如5-ALA盐酸盐与适宜的醇反应。或者，用于本发明中的化合物，如5-ALA甲酯或5-ALA己酯可以例如从挪威光治疗ASA公司商购。
用于本发明的5-ALA酯可以是自由胺的形式，如-NH2，-NHR2或-NR2R2，或优选可药用的盐的形式。该盐类优选为与可药用的有机或无机酸的酸加成盐。适宜的酸包括，例如，盐酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，硫酸、磺酸和磺酸衍生物，后一种如光治疗ASA的WO 2005/092838中所述，其内容通过引用合并于此。优选的酸为氢氯化物酸、HCl、磺酸和磺酸衍生物。用于盐形成的方法是本领域的常规方法。
因此，在优选实施方式中，本发明提供用于女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗的半-半固体药物制品，所述半-半固体药物制品包含：
a)5-ALA的衍生物或其可药用的盐，优选5-ALA酯或其可药用的盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
在优选实施方式中，上述5-ALA酯是通式I的化合物或其可药用盐，其中R1表示未取代的烷基，优选未取代的饱和直链或支链烷基，更优选未取代的饱和直链C1-10烷基。更优选上述5-ALA酯是5-ALA己酯，且在更优选的实施方式中，上述5-ALA己酯的可药用的盐是盐酸盐或磺酸盐或磺酸衍生盐，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸(napsylate)。
上述化合物a)可以任何常规方式用于制备本发明的半固体药物制品。本发明的半固体药物制品中的5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的所需浓度取决于若干因素，包括化合物的性质、包含该化合物的制品的性质及形式，以及希望的位点及给药模式。然而，通常5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前体或其可药用的盐的浓度可以为半固体药物制品的总重量的0.25～50wt％的范围内，优选0.5～30wt％，如0.5～15wt％，优选1～10wt％，更优选1～7wt％。
本发明的半固体药物制品含有一种或多种化合物b)，即一种或多种甘油三酯(三酰甘油)。甘油三酯由一个甘油分子和三个脂肪酸分子构成。这三个脂肪酸分子可以是相同或不同的脂肪酸。化合物b)是媒介物和/或载体。
本发明中用到的甘油三酯在室温下，即约18℃到约25℃的温度下，是液体或半固体。如果这些甘油三酯在室温下是液体，优选加入一种或多种粘度增强剂c)来制得半固体产品。如果这些甘油三酯在室温下是半固体，则可以添加或可以不添加一种或多种粘度增强剂c)。
此外，上述甘油三酯应该是惰性化合物，即不与活性成分a)反应的化合物或不促使活性成分分解的化合物。
甘油三酯可以是合成的、半合成的或具有动物或植物源。甘油三酯可以是纯/分离出的甘油三酯或是混合物的一部分，例如甘油三酯、单甘油酯和/或甘油二酯和/或自由脂肪酸和/或未皂化脂的混合物。这些混合物通常可以在动物和/或植物来源的食用油中发现。如果甘油三酯属于混合物的一部分，那么它们优选构成上述混合物的主要部分。下文中，上述混合物也被统称为“甘油三酯”。
由于甘油三酯用于本发明中的药物制品中，并用于人类或非人类动物，因此它们需要达到药物纯度并满足这些产品的生理可接受性、耐受性、安全性的要求和标准。
术语“一种或多种甘油三酯”是指本发明的半固体药物制品含有一种甘油三酯或几种不同的甘油三酯。例如，上述半固体药物制品可能会含有三辛酸甘油酯(辛酸甘油三酯)或三辛精和辛酸/癸酸甘油三酯。另外，例如半固体药物制品可含有大豆油，它是α-亚麻酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯的混合物。
优选的液体甘油三酯选自动物和/或植物来源的食用油和/或其级分，如大豆油、棕榈仁油、玉米油、橄榄油、红花油、杏仁油、花生油、椰子油、葵花籽油、蓖麻油或松油。液体甘油三酯的其它实例包括氢化或优选部分氢化的甘油三酯，选自部分或全部氢化的大豆油、菜籽油、葵花籽油、椰子油及其级分。该液体甘油三酯油可以是合成或半合成的，例如中链甘油三酯(MCT)。
优选的半固体甘油三酯选自动物和/或植物来源的食用性半固体脂肪或其级分，如棕榈油、棉籽油或猪油。半固体甘油三酯的其它实例包括氢化或部分氢化的甘油三酯，选自部分或全部氢化的大豆油、菜籽油、葵花籽油、椰子油及其级分。
在优选的实施方式中，上述甘油三酯是甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯且最优选与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更优选的实施方式中，上述甘油三酯是甘油与三个相同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，进一步更优选与三个相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选与三个相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
最优选的甘油三酯是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯和辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。这些甘油三酯中的一部分以名称
Figure BDA0000118086360000121
出售，例如，Miglyol 812是辛酸/癸酸甘油三酯，Miglyol 818是辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，而Miglyol 808是三辛精。生产这些甘油三酯的厂家为，例如，德国维腾Sasol。
在优选实施方式中，本发明的半固体药物制品含有作为化合物b)的一种或多种甘油三酯，它们选自三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。
用于本发明的甘油三酯可通过本领域已知的标准方法和流程制备，但很多可以从不同厂家商购，例如Salsol，Croda，Gattefossé及其他。
化合物b)是本发明的半固体药物制品的媒介物或载体，因此以较高浓度存在。化合物b)的浓度通常为半固体药物制品的总重量的约50～98wt％，优选60～96wt％，特别优选65～94wt％的范围内。如果不存在化合物c)，那么化合物b)的浓度通常在50～99.75％，优选70～99.5％，如85～99.5％，更优选90～99％，最优选93～99％的范围内。
本发明的半固体药物制品进一步可选地含有一种或多种化合物c)，即一种或多种粘度增强剂。
术语“粘度增强剂”是指可以使化合物b)和活性成分a)的混合物增稠或变粘的化合物。如果使用液体化合物b)，化合物b)与活性成分a)的混合物是液体，如溶液或悬浮液，通过加入一种或多种化合物c)，该混合物会变成半固体。
通常，加入化合物b)和活性成分a)的混合物后可使该混合物变为半固体的任何粘度增强剂都可以使用。此外，这种粘度增强剂应该是惰性化合物，即不与活性成分反应或不会促使活性成分分解的化合物。通常，根据活性成分的性质和化合物b)的性质，即甘油三酯的载体或媒介物选择粘度增强剂。
术语“一种或多种粘度增强剂”是指本发明的半固体药物制品可含有一种或几种不同的粘度增强剂。例如，半固体药物制品可以含有十八烷醇和十八酸。另外例如，半固体药物制品可以含有十六十八烷醇(cetostearyl alcohol)，即脂肪醇的混合物，主要由十八烷醇和十六烷醇组成，或者也会由十八烷醇和十八酸组成。
粘度增强剂的实例包括纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)，合成聚合物如聚丙烯酸(卡波姆)、聚乙二醇，植物胶如瓜尔豆胶、阿拉伯树胶或黄蓍胶、淀粉以及淀粉衍生物、卡拉胶、琼脂、明胶、蜡以及蜡状固体。
在更优选的实施方式中，粘度增强剂是疏水化合物，更优选蜡或固体脂肪酸，最优选固体脂肪醇或固体脂肪酸。在更优选的实施方式中，上述蜡或蜡状固体的熔点在约45℃到75℃之间。优选的上述粘度增强剂的实例包括蜂蜡、黄蜡、白蜂蜡、棕榈蜡、蓖麻油蜡、十六烷醇、十八烷醇、十八十六烷醇(鲸蜡硬脂醇)、二十烷醇、二十二烷醇、棕榈酸或十八酸。
部分上述粘度增强剂，例如一些脂肪醇，也会具有乳化性能。
上述粘度增强剂是可商购化合物，由不同供应商生产提供，例如Sasol(德国维腾)、International Specialty Product(美国新泽西)、BASF(德国路德维希港)、Croda(美国)。
粘度增强剂的用量为获得半固体制品所需的量。实际用量取决于活性成分a)与一种或多种甘油三酯b)的混合物的性质，例如其粘度，同时也取决于一种或多种粘度增强剂的性质。如果在生产本发明的半固体药物制品时使用了一种或多种半固体甘油三酯，则也许就根本不需要添加粘度增强剂。一种或多种粘度增强剂的用量和性质影响本发明的半固体药物制品的滴点，而远高于体温的滴点会限制药物在待治疗的器官或组织表面的扩散并因此对活性成分的生物可利用性产生负面影响。如果半固体药物制品是施用于人体，那么该药物的滴点优选在28到43℃的范围内，优选41到32℃的范围。滴点的定义和判定在欧洲药典第六版2.2.17中描述：滴点是在规定条件下所检测的熔化物质从杯中滴下第一滴时的温度。
在优选的实施方式中，本发明的半固体药物制品含有一种或多种液体甘油三酯以及一种或多种粘度增强剂。在更优选的实施方式中，上述一种或多种液体甘油三酯是甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特别优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯而最优选与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更优选的实施方式中，甘油三酯是甘油与三个相同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，优选与三个相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯而最优选与三个相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在另一个更优选的实施方式中，本发明的半固体药物制品含有上述一种或多种液体甘油三酯及选自蜡或蜡状固体、最优选选自固体脂肪醇或固体脂肪酸的一种或多种粘度增强剂。
一般来讲，如果本发明的半固体药物制品中含有一种或多种粘度增强剂，它们的含量是药物制品总重量的约0.5～40wt％，优选1～30wt％。
该半固体药物制品还含有：
d)可选的一种或多种乳化剂；
e)可选的一种或多种粘附剂；
f)可选的除了b)和c)之外的一种或多种可药用的赋形剂；
g)可选的一种或多种表面渗透剂；和
h)可选的一种或多种螯合剂。
本发明的半固体药物制品可选地含有一种或多种乳化剂。
乳化剂也称作表面活性剂、表面活性物质或利泄剂，它是可以稳定乳液的物质。制药行业中使用多种乳化剂来制备溶胶。
术语“一种或多种乳化剂”是指本发明的半固体药物制品含有一种乳化剂或几种不同的乳化剂。
在优选实施方式中，乳化剂是非离子乳化剂。
优选的非离子乳化剂选自短链的部分甘油酯的组，即甘油与短链脂肪酸的酯；从而只有一部分含有的羟基被酯化，即C6-C10脂肪酸的单甘酯或甘油二酯或单甘酯和甘油二酯的混合物。
其它优选的非离子乳化剂为甘油与脂肪酸和α-羟基酸的酯，例如硬脂酸柠檬酸甘油酯、柠檬酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯、椰油酸/柠檬酸/乳酸甘油酯和异硬脂酸甘油酯。
其它优选的非离子乳化剂为脂肪醇和/或乙氧基化的脂肪醇，如十八十六醇(cetostearyl alcohol)或西托马哥(cetomacrogol)。
其它优选的非离子乳化剂为乙氧基化的脂肪酸，如乙氧基化的蓖麻油。
其它优选的非离子乳化剂为山梨醇与脂肪酸的非乙氧基化的或乙氧基化的酯，以“Span”和“Tween”为名出售，即聚山梨醇酯，优选(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单月桂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单棕榈酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单油酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三硬脂酸酯或(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三油酸酯。
其它优选的非离子乳化剂是卵磷脂，如蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂或从卵磷脂中衍生的磷脂，优选磷脂酰胆碱。
其它优选的非离子乳化剂是聚乙二醇类的化合物，如聚乙二醇400单硬脂酸酯。
其它优选的非离子乳化剂是乙氧基化的甘油酯，如乙氧基化辛酰基己酸甘油酯，或由聚乙二醇与天然或氢化的油类，如棕榈仁油、氢化棕榈仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、杏仁油、杏桃仁油及相似物反应得到的产物。
之后的这些优选的非离子型乳化剂是以下一种或与其他乳化剂的混合物：月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，
Figure BDA0000118086360000151
44/14(Gattefossé)；硬脂酰聚乙二醇甘油酯，
Figure BDA0000118086360000161
50/13(Gattefossé)；PEG-50蓖麻油，Emalex C-50(NihonEmulsion)；
Figure BDA0000118086360000162
HRE 40(Cognis)；PEG-45氢化蓖麻油，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，Labrasol(Gattefossé)。
其它更优选的非离子乳化剂是泊洛沙姆，即由聚氧丙烯疏水性中间链，两边为两个亲水性聚氧乙烯链组成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆还已知为商品名
Figure BDA0000118086360000163
最优选的泊洛沙姆是pH低于7的液体，优选pH低于6，如
Figure BDA0000118086360000164
L43或
Figure BDA0000118086360000165
L44，其中的一种或与其它乳化剂的混合物，优选与其它泊洛沙姆如
Figure BDA0000118086360000166
F68的混合物。
如果活性成分a)是5-ALA的C1-C10烷基酯或其可药用盐，则优选使用具有高亲水-亲油平衡值(HLB值)的非离子乳化剂，优选HLB值不低于7，更优选HLB值不低于12，特别优选HLB值在约12～18。如果使用多于一种乳化剂，HLB值低于7或高于18的乳化剂也可以使用，前提是所得乳化剂混合物的HLB值不低于7，优选HLB值为约12～18。
一般来讲，半固体药物制品中的乳化剂含量为使得该半固体药物制品在施用部位，如阴道或肛门中均匀分布所需的量。通常，如果使用了乳化剂，其含量是半固体药物制品的总重量的0.5～15wt％，优选1～10wt％，更优选2～8wt％。
本发明中可选地使用的乳化剂可以通过本领域已知的标准方式和流程制备，但多数可商购，由不同厂家提供，如Sasol，Croda，Cognis，Gattefossé，AmericanLecithin Company，BASF，Cytec等。
本发明的半固体药物制品可选择含有一种或多种粘附剂，即一种粘附剂或几种不同的粘附剂。
术语“粘附剂”是指对黏膜表面具有亲和力的物质，即通过形成键粘附在表面上，该键通常为非共价键，且与黏膜和/或底层细胞作用形成。在本发明文中，黏膜表面是子宫、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的黏膜表面。可选地将一种或多种粘附剂加入到想用于子宫或宫颈或阴道和肛门的半固体药物制品中。
可选存在于本发明的半固体药物制品中的粘附剂优选是不会在酸性环境和阴道中乳酸的存在下分解、也不会被女性生殖系统、尤其是阴道和宫颈中的细菌和非细菌酶代谢掉的粘附剂化合物。
可用于本发明中的半固体药物制品中的粘附剂可以是天然或合成的化合物，为多阴离子、多阳离子或中性，水溶性或非水溶性；但优选大分子(如分子量为500kDa到3000kDa，如1000kDa到2000kDa)，非水溶性交联的(如含有以聚合物在任何水合前的总重计0.05～2wt％的交联剂)，能形成氢键的可水溶胀的聚合物。优选的这种粘附剂化合物具有大于100的粘附力，特别优选大于120，尤其优选大于150，这里的百分点是相对于活体外标准，根据Smart et al.，1984，J.Pharm.Pharmacol.，36，pp 295-299中的方法估算。
优选的粘附剂化合物选自多糖，优选葡聚糖、果胶、支链淀粉或琼脂；胶类，优先为瓜儿豆胶或刺槐豆胶；褐藻酸盐，优选褐藻酸钠或褐藻酸镁；聚丙烯酸，和聚丙烯酸与聚丙烯酸的衍生物如盐和酯如卡波姆(卡波普)的交联或非交联共聚物。
半固体药物组合物中的上述粘度增强剂同样具有粘附性，而且如果使用了这些粘度增强剂，就不需要再加入粘附剂。
当加入后，粘附剂的浓度通常在其所在的药物制品的总重量的0.05～30wt％的范围内，如其所在的药物制品的总重量的约1～25wt％。
本发明的半固体药物制品可选地含有一种或多种与赋形剂b)、c)和可选的赋形剂d)不同的可药用赋形剂。这些可选的一种或多种可药用赋形剂可选自防粘附剂、填充剂、粘结剂、色素、气味增强剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、扩散剂、溶剂或防腐剂的组。技术人员可以根据他们的目的选择合适的赋形剂。可用于文中所述药物制品的普通赋形剂列举在多种手册中(如D.E.Bugay and W.P.Findlay(Eds)Pharmaceutical excipients(Marcel Dekker，New York，1999)，E-MHoepfner，A.Reng and P.C.Schmidt(Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients forPharmaceuticals，Cosmetics and Related Areas(Edition Cantor，Munich，2002)和H.P.Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenezendeGebiete(Edition Cantor Aulendorf，1989))。
如果本发明的半固体药物制品可选地含有一种或多种可药用溶剂，那么这种溶剂可以是自由脂肪酸、自由脂肪醇、水溶液如缓冲溶液或水。但优选本发明的半固体药物制品不含任何水，即无水。所谓无水是指该半固体药物制品中没有加入水，而任何该药物制品中可检测到的水是来自于成份a)～h)中任意一种可能含有的水。
本发明的半固体药物制品可选地含有一种或多种表面渗透助剂。这种物质可以在增强活性成分，如本发明中提到的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的光敏性上具有有益作用。
因此，在该制品中可包含表面渗透助剂，尤其是二烷基亚砜如二甲亚砜(DMSO)。这种表面渗透助剂可以是药学文献中描述过的任何渗透助剂，如螯合剂(如EDTA)，表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)，非表面活性剂，胆盐(脱氧胆酸钠)，脂肪醇如油醇，脂肪酸如油酸，和脂肪酸与醇的酯如肉豆蔻酸异丙酯。表面渗透助剂的实例包括异丙醇、1-(2-癸硫代乙基)氮杂环戊-2-酮(Hisamitsu的HPE-101)、DMSO和其他二烷基亚砜，特别是正癸基甲基亚砜(NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、油醇和油酸、各种吡咯烷酮的衍生物(Woodford et al.，J.Toxicol.Cut.&OcularToxicology，1986，5：167-177)和
Figure BDA0000118086360000181
(Stoughton et al.，Drug Dpv.Ind.Pharm.1983，9：725-744)或其混合物。
二醇，如丙二醇，不推荐作为表面渗透助剂使用，因为它会导致本发明的半固体药物制品中的活性成分a)分解。
如果加入，该表面渗透助剂的浓度适宜为其所在的药物制品的总重量的0.2～20wt％的范围内，如约1～15wt％，优选为其所在的药物制品的总重量的0.5～10wt％的范围内。
本发明的半固体药物制品可选地含有一种或多种螯合剂。这些螯合剂也在增强本发明的药物制品中含有的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的光敏性上具有积极作用。
举例来说，可包含螯合剂以促进PpIX的聚集，因为铁与螯合剂的螯合防止其在酶亚铁螯合酶的作用下与PpIX结合形成血红素，因此促进了PpIX的积聚，进而增强了光敏作用。
适合加入半固体药物制品中的螯合剂包括氨基多元羧酸，如在关于防止金属氧化螯合剂或核磁共振成像造影剂中的顺磁性金属离子螯合的文献中描述的任何螯合剂。其中特别提到的是EDTA，CDTA(环己烷三胺四乙酸)，DTPA和DOTA及其已知衍生物和类似物。特别优选EDTA和DTPA。其余适宜的螯合剂是去铁胺和铁载体，而它们既可以单独使用也可以与氨基多元羧酸螯合剂如EDTA结合使用。
部分上述螯合剂也同时具有表面渗透助剂的性能，如EDTA。
如果加入，螯合剂的使用浓度适宜在以其所在组合物计0.01～12wt％之间，如0.1～10wt％。
本发明的半固体药物制品配制为霜剂、软膏、糊剂或凝胶。可用常规的已知方法制备这类霜剂、软膏、糊剂和凝胶。化合物a)和b)及可选的c)到h)的混合物可以通过该领域已知方法制备，如搅拌，可选择同时加热混合物。一般来讲，如果存在化合物c)到h)，那么在搅拌及可选地加热时混合一种或多种甘油三酯，直到形成均一混合物，优选流体。如果混合物被加热，那么在搅拌时温度降低，并且活性成分a)在冷却和在约40℃或以下的温度下搅拌时加入。继续搅拌最终产物直至达到室温。
本发明的半固体药物制品的优点为它们是稳定的。特别是本发明中的药物制品中的活性成分不易降解和/或分解。因此这种药物制品可以被储存，例如储存于室温或低于室温及环境湿度中，优选在室温和环境湿度中至少六个月，更优选至少12个月，更优选至少24个月或更久，如至多36个月。
本发明的半固体药物制品在患者体温下优选为粘性或具有一定程度的粘性。这使得该制品易于使用，例如该制品易于向女性生殖系统、肛门或阴茎给药，而不会在温度由室温升高到体温时立即变成低粘性或液体。这也进一步保证了该药物制品可以停留给药部位，即子宫、宫颈、阴道、外阴、肛门或阴茎表面。
在一种实施方式中，该药物制品的粘度应足以保持该制品在给药部位停留所需时间时，而不需使用其它措施如阴道栓剂、隔膜、子宫帽、栓、黏贴绷带或布带。优选该制品由医生，如妇科医生或男科医生，或护士来给药，而患者在培养期间，即给药与光治疗之间的时期，优选处于护士、医生或其他卫生工作人员的监护下。
在另一种实施方式中，该药物制品在室温下的粘度为适宜用于阴道栓剂、隔膜、子宫帽、栓、黏贴绷带或布带，它们置于治疗部位，以保证该制品停留在给药部位。
在优选实施方式中，本发明的半固体药物制品适用于光动力治疗女性生殖系统、肛门和阴茎的发育异常和HPV感染，更优选子宫内膜、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的发育异常以及子宫、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的HPV感染。在更优选的实施方式中，本发明的半固体药物制品适用于光动力治疗子宫内膜、宫颈、阴道和外阴的发育异常以及子宫、宫颈、阴道和外阴的HPV感染。在最优选的实施方式中，本发明的半固体药物制品适用于光动力治疗宫颈和阴道的发育异常以及子宫和阴道的HPV感染。
在上述最优的实施方式中，优选使用一种可以接收一定有效用量，即本发明中的半固体药物制品剂量的装置。优选的装置为人体形状以保证完整并安全地插入阴道中。优选的装置还包括照射设备，即可以发出适合进行光活化，即达到所需的光动力效果的光的光源。在优选实施方式中，上述装置由医生或护士插入阴道中并置于培养期和光动力治疗过程中它保持的所需位点(阴道、宫颈)。上述优选装置可以装有计时器，这样当装置在插入前被激活后，可以保证在所需培养期结束后才开始辐射并持续一定的光治疗期间。在更优选的实施方式中，该装置是一次性的并可以被病人自己移除而不需再次看医生。这种装置，如子宫帽或杆状装置，在光治疗ASA的国际专利申请号PCT/EP2009/009037中被描述并且优选与本发明的半固体药物制品结合使用。
当药物制品被给药于待治疗部位后，该部位被曝光以实现所需的光活化和光动力治疗。给药与曝光之间的时间长度(培养期)取决于活性成分的性质和该药物制品的性质。一般来讲，上述药物制品中的活性成分需要在光活化之前被转换为光敏剂并在治疗部位达到有效组织浓度。培养期为约30分钟到10小时，优选1小时到7小时，如3小时到5小时。
一般辐射是以高光强度，即高积分通量率短时间进行，或以低光强度，即低积分通量率长时间进行。优选后者用于PDT程序，这里半固体药物制品被施用于阴道栓剂、隔膜、子宫帽、栓、黏贴绷带或布带上，如在国际专利申请号PCT/EP2009/009037中描述过的装置。如果例如治疗的是女性生殖系统的癌症、癌前病变和非癌病变，可以将施于治疗部位如宫颈的本发明的半固体药物制品填充该装置如子宫帽。由于该装置是完全插入到体内，因此不易被病人察觉。在使原卟啉积聚的培养期之后，该装置会自动开始发生辐射。再一次，由于病人不易察觉到该装置，该光治疗可以以低积分通量率进行较长时间，如以1～10mW/cm2的积分通量率进行几小时的时间。这样既能够减少病人的不适感也有助于治疗效果。
一般来说，合适的光源包括激光、灯，而优选是LED灯。灯或激光系统的单位时间能耗应为不引起因组织升温而导致的患者的不适感或对患者的损伤。一般施加的辐射剂量水平是10到200J/cm2，如50J/cm2。因此优选排列灯或激光系统以在操作中提供0.5～100mW/cm2的范围内的光强度，最优选在1～10mW/cm2的范围内。
可选择用于辐射的光的波长以达到有效的光动力效果。已发现波长在300～800nm内，例如波长范围在400～700nm之间的光尤其有效。尤为重要的是包括波长630nm和690nm。特别优选红光(600～670nm)，因为这个波长的光已知可以有效穿入组织。因此优选所使用的灯或激光器发射波长在630～690nm之间的光。有些灯光和激光系统配有滤镜，以保证只发射特定的上述波长范围的光。或者也可以将上述装置的治疗表面设计为只透过具有上述优选波长的光。
单一辐射是可以使用的，或者也可以使用许多分批输送的分光，如辐射间隔几分钟。多重辐射也可以使用但不作为优选。
患者的治疗优选使用单次剂量的半固体药物制品进行。但如果治疗未完成也可以重复使用。
本发明的半固体药物制品可以单独提供(如管装或罐装)，或者也可以先装于药物输送系统内，如阴道栓剂、隔膜、子宫帽、栓、黏贴绷带或布带上，或是在国际专利申请号PCT/EP2009/009037中描述过的装置中，如子宫帽。或者，本发明的半固体药物制品可以以含有该药物制品和药物输送系统的试剂盒的形式提供。
已公开的半固体药物制品和光动力治疗方法可以与其它治疗流程结合，如给药其它治疗药物。这些治疗药物可以在半固体药物制品之前、一起或之后向患者给药。其余给药途径可以是口服、静脉注射或外用。典型的这些药物包括荷尔蒙、抗菌制剂、抗真菌制剂、抗病毒制剂、抗癌制剂或这些药的组合。
第二方面，本发明提供了以下成分在生产用于女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗的半固体药物制品和半固体组合物中的应用：
a)活性成分，选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
第三方面，本发明提供了一种用于光动力治疗女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的方法，上述方法包括以下步骤：
a)将本发明中的半固体药物制品或半固体组合物给药于受试者，优选人类受试者；
b)等待一段时间，以使得上述药物制品中的活性成分转化为光敏剂并在所需位点达到有效组织浓度；以及
c)光活化光敏剂。
第四方面，本发明提供了一种装于药物输送系统内的半固体药物制品或半固体组合物，用于光动力治疗女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变；该半固体药物组合物包括以下成分，或者该半固体组合物含有以下成分：
a)活性成分，选自5-ALA，5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
在优选实施方式中，上述药物输送系统选自阴道栓剂、隔膜、子宫帽、栓、黏贴绷带或布带，或是一种在国际专利申请号PCT/EP2009/009037中描述过的装置中，如子宫帽。
第五方面，本发明提供了一种试剂盒，它含有：
(i)用于光动力治疗女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的半固体药物制品或半固体组合物，该半固体药物制品或半固体组合物含有以下成分：
a)活性成分，选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂；和
(ii)药物输送系统。
在优选的实施方式中，上述药物输送装置选自阴道栓剂、隔膜、子宫帽、栓、黏贴绷带或布带，或是在国际专利申请号PCT/EP2009/009037中描述过的装置，如子宫帽。
有些半固体药物制品是新组成，因此第六方面，本发明提供了由以下成分组成的半固体组合物：
a)活性成分，选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
半固体组合物的优选实施方式与上述半固体药物制品的优选实施方式相同，即上述优选的化合物a)、b)和可选的c)及它们的优选组合。
优选本发明的半固体组合物为其中的活性成分为5-ALA的衍生物，优选5-ALA酯或其可药用盐的那些，其中的一种或多种甘油三酯是液体甘油三酯，优选选自由甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，进一步优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选三个相同或不同的C6-C12脂肪酸；同时半固体组合物含有一种或多种粘度增强剂。在更优选的实施方式中，上述一种或多种粘度增强剂可选自蜡或蜡状固体，更优选选自固体脂肪醇或固体脂肪酸。
本发明的半固体组合物由以下成分组成：
a)以该半固体组合物的总重计的0.25～50wt％，优选0.5～30wt％，如0.5～15wt％，优选1～10wt％，更优选1～7wt％，且如果不含化合物c)：
b)以该半固体组合物的总重计50～99.75wt％，优选70～99.5wt％，如85～99.5wt％，更优选90～99wt％，最优选93～99wt％。
如果含有化合物c)，化合物b)的浓度适宜在以该半固体组合物的总重计约50～98wt％的范围内，优选60～96wt％，更优选65～94wt％。
第七方面，本发明提供了本发明的半固体组合物用作药物。
第八方面，本发明提供了用于光动力治疗女性生殖系统、肛门和阴茎的发育异常和HPV感染，更优选子宫内膜、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的发育异常以及子宫、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的HPV感染的半固体组合物。在更优选的实施方式中，本发明的半固体组合物用于治疗子宫内膜、宫颈、阴道和外因的发育异常以及子宫、宫颈、阴道和外阴的HPV感染。在最优选的实施方式中，本发明的半固体组合物用于光动力治疗宫颈和阴道的发育异常及宫颈和阴道的HPV感染。
附图说明
图1显示了当未被本发明包括的固体药物制品给药后，受试者1(▲)和受试者2(■)的组织内因卟啉聚集所引起的荧光度随时间的变化。
图2显示了当本发明的半固体药物制品给药后，受试者1(▲)和受试者2(■)的组织内因卟啉聚集所引起的荧光度随时间的变化。
具体实施方式
以下实施例描述本发明：
实施例1-本发明的半固体组合物
本发明的半固体组合物的制备如下：
将辛酸/癸酸甘油三酯(
Figure BDA0000118086360000251
812，Sasol，Witten)和化合物c)至h)，如果存在，用顶置式搅拌器(IKA RW 20n，IKA Werke，德国)以240rpm的搅拌速度搅拌混合并加热到50℃直到形成均一液体。在搅拌的同时将温度降低到约40℃并加入氨基酮戊酸正己酯(HAL)盐酸盐(HAL HCL，光治疗，挪威)。混合物在17500rpm下均质化1.5分钟用于最佳混合。之后在继续搅拌的同时将混合物冷却到室温(约21℃)。若混合物变得太粘以致无法用顶置式搅拌器搅拌，则改为用药匙手动继续搅拌。
所制备产品的滴点可以通过欧洲药典6.0第2.2.17节中所述方法确定。下表中的数字代表以总产物总重计的wt％。
以下化合物用于各组合物中：
a)HAL HCL：活性成分
b)辛酸/癸酸甘油三酯：甘油三酯
c)硬脂酸(Mallinckrodt)，十六十八醇(Cognis)：粘度增强剂
d)聚山梨醇酯(polysorbat)80(Croda)，聚山梨醇酯60(Croda)，山梨醇硬脂酸酯(Uniqema)，山梨醇三油酸酯(ICI)：乳化剂。
e)二甲基硅油(dimeticon)(Sikema)：扩散剂；油醇(Zelmic)，肉豆蔻酸异丙酯(Croda)：溶剂
f)聚丙二醇(Albion)：表面渗透助剂
Figure BDA0000118086360000261
Figure BDA0000118086360000271
Figure BDA0000118086360000272
实施例2：稳定性
如实施例1中所述制备组合物30、31、32和33。在制备之后，立刻视觉评估这些组合物，并用HPCL测定HAL HCl的含量。将20g现场制得的组合物转移到带有螺纹盖的干净的玻璃容器中(每种组合物三个容器)。含有每种组合物的玻璃容器分别于25℃/60％RH，30℃/65％RH和40℃/75％RH下存放两个月。一个月后从每个玻璃容器中取出三个样品并通过HPLC测定HAL HCl含量。测定中期HAL HCl含量。此外，对各组合物进行视觉评估。
时间点：0
  组合物  HAL HCl(％)   视觉评估
  30  5.14   灰白色
  31  4.97   灰白色
  32  4.95   比灰白色略浅
  33  5.06   比灰白色略浅
时间点：1个月
*相分离导致数值较高(组合物30的滴点低于40℃)
与其他含有丙二醇的组合物相比，不含任何丙二醇的组合物30表现出更好的稳定性。在含有聚丙二醇的组合物中，两种具有最低丙二醇含量的组合物(分别含有5％丙二醇的组合物31和组合物32)相对于含有10％丙二醇的组合物33具有更好的稳定性。
组合物30被选择来做长期稳定性评估：该组合物分别于25℃/60％RH和40℃/75％RH下存放。分别在1、2、6和9个月后按上述方法进行视觉评估和HAL HCl测定。
Figure BDA0000118086360000291
*相分离导致数值较高(组合物30的滴点低于40℃)
组合物30在室温下表现出长期优异的稳定性(9个月)。
实施例3：稳定性比较
实施例3a：比较本发明的半固体组合物及含有甘油代替化合物b)的半固体 组合物
US 2003/125388建议非水液体中的制剂，如5-ALA或其衍生物的无水制剂，这种非水液体在25℃下介电常数低于80，可用作5-ALA或其衍生物的稳定剂。上述制剂适用于如外阴上皮瘤的治疗。甘油被描述为优先的非水液体。甘油在25℃下具有介电常数42.5。
半固体组合物A和B的制备是将HAL HCl溶解/分散于甘油(Speziol G药品级，Cognis，99.8％)或辛酸/癸酸甘油三酯(
Figure BDA0000118086360000301
812，Sasol)中，并加入粘度增强剂。
通过将甘油和HAL HCl加入玻璃烧杯中来制备组合物A。该混合物用顶置式搅拌器(IKA RW 20n，IKA Werke，德国)以240rpm～1000rpm的搅拌速度搅拌。将1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物(PVP)(Plasdone K85-95，ISP)作为粘度增强剂缓慢加入以防止成块。继续搅拌直到形成均一混合物。得到透明的纤维状凝胶。根据实施例1制备组合物B，将辛酸/癸酸甘油三酯和硬脂酸用作粘度增强剂。得到灰白色软膏。组合物A*和B*通过上述方法制备，但不含任何HAL HCl。获得为透明纤维状凝胶的组合物A*、为灰白色软膏的组合物B*。下表中的数字代表以总产物总重计的wt％。
Figure BDA0000118086360000302
在制备后，对上述混合物立即进行视觉评估，并通过HPCL测定A和B的HAL HCl含量。5g新鲜制得的组合物被转移到有螺纹盖的透明玻璃容器中(每种组合物占三个容器)。装有每种组合物的玻璃容器分别在5℃/环境RH，25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存1到6个月。在1、2、3和6个月后分别从每个玻璃容器中取出三份样品并用HPLC测定HAL HCl的含量。测定HALHCl的中期含量。另外对这些组合物进行视觉评估。在相同条件下储存组合物A*和B*，在1、2、3和6个月后对它们进行视觉评估，并在HPLC测试中将它们用作作为“空白”样品。
组合物A：
Figure BDA0000118086360000311
组合物A*在整个储存条件下保持透明外观。
组合物B：
Figure BDA0000118086360000312
组合物B在25℃下可以稳定6个月，而6个月后在同样条件下的组合物A中的HAL HCl浓度明显降低，即6个月后损失约5％的HAL HCl。在40℃下，组合物B表现出HAL明显减少，即2个月后损失约1.5％的HAL HCl，而组合物A表现出明显得多的HAL HCl减少，即损失了约6％的HAL HCl。很明显HALHCl在组合物B，即含有一种或多种甘油三酯的组合物中比在组合物A，即只含有甘油的组合物中更稳定。
实施例3b：比较本发明的半固体组合物与含有固体甘油三酯代替液体或半 固体甘油三酯的固体药物组合物
通过将固体硬脂(H 32，Sasol，维腾)于约40℃的温度下融化来制备固体药物制品C。将定量的HAL HCl与所融化的硬脂在约37～39℃的温度下混合。将该混合物分装为栓剂形式并冷却固化。得到2g重的白色无缝栓剂。测定该栓剂的熔点为32.6℃，即可以在人体温度下溶解。H 32是一种医药纯度的硬脂，主要由甘油三酯与最多15％的甘油二酯和最多1％的单甘油酯部分组成。半固体药物制品D如实施例1所述制备，将辛酸/癸酸甘油三酯和硬脂酸用作粘度增强剂。获得白色软膏。组合物C*和D*按照前面所述方法制备，但不含有任何HAL HCl。获得组合物C*为白色无缝栓剂，组合物D*为白色软膏。
下表中的数字代表以总产物总重计的wt％。
Figure BDA0000118086360000322
在制备后，对上述组合物立即进行视觉评估，并通过HPCL测定C和D的HAL HCl含量。将新鲜制得的组合物C的栓剂装在由PVC塑料托盘和铝/PVC层压板做成的吸塑包装中。5g新鲜制得的混合物D被转移到有螺纹盖的干净玻璃容器中(每种组合物占三个容器)。该吸塑包装和玻璃容器分别在5℃/环境RH和25℃/60％，即低于组合物的熔点和滴点下储存1到9个月。在1、2、3、6和9个月后分别从每个玻璃容器中取出三份样品利用HPLC进行HAL HCl含量测定。测定HAL HCl的中期含量。另外，对这些组合物进行视觉评估。在相同条件下储存组合物C*和D*，它们在1、2、3、6和9个月后进行视觉评估并在HPLC测试中用作“空白”样品。
组合物C
ND(未测定)
组合物C*在6个月后为灰白色。
组合物D：
Figure BDA0000118086360000332
组合物D*在整个储存条件下保持灰白色外观。
组合物D在25℃下可以稳定保存9个月，而组合物C中的HAL HCl浓度则明显降低，即3个月后降低约3％HAL HCl，6个月后降低23％，9个月后降低29％。很明显HAL HCl在组合物D中更稳定。
实施例4：口腔内的卟啉体内聚集研究
选择组合物C和D来研究卟啉的体内聚集。口腔粘膜的内壁黏膜被选为模型，因为它是同样也存在于肛管、阴道和宫颈中的非角化复层鳞状上皮。
卟啉聚集是光敏剂前体HAL HCl从组合物中释放、进入细胞并转化为光敏卟啉的标志。
卟啉聚集是通过使用光纤点测量装置从两位健康人类志愿受试者中测量得到，这种装置是将一束光纤连接到可以产生407nm的激发光的分光荧光计上。这种激发光可以透入组织0.1～0.5mm，通过一半的光纤输送到口腔的内壁黏膜。所得的发射荧光光谱(约635nm)经采集，并由其余的光纤输送回光电倍增管以用于定量。要求每个受试者将2g栓剂(组合物C)放置于下唇内侧与颚之间的内壁粘膜(给药部位)上。第二天，要求每个受试者将2g的组合物D的样品放置于相同给药部位。根据它们各自的熔点/滴点，两种组合物在给药后都缓慢溶解。要求受试者吐出溶解的混合物。在给药区域内选取五个点在不同时间点通过之前所述方法测定给药部位的荧光光谱。同时在腋下选择五个点在同样的时间点测定基线荧光。由这五个点算出平均荧光和基线荧光。将荧光数据做基线校正后以时间为函数绘图(图1和图2)。图1显示了组合物C的荧光而图2显示了组合物D的荧光。很显然组合物D比组合物C更有效地导致卟啉聚集。
实施例5：宫颈内的卟啉体内聚集研究
选择组合物D在八个健康人类志愿受试者中做宫颈内的卟啉体内聚集研究。
要求每个受试者将3g组合物D的样品施用于宫颈，即与阴道连接的宫颈部分。将用于非激素避孕的非乳胶装置FemCap放置于外宫颈上以便将该组合物固定。在该组合物给药之前和给药之后7小时测定给药位点的荧光光谱。选择给药区域的6个点，用实施例4中所述方法测定荧光。荧光的平均值和中间值通过每个受试者的6个点算得并以相对单位示于下表。
Figure BDA0000118086360000351
在组合物D培养7小时后，所有受试者均表现出明显的卟啉聚集。

Claims (15)

1.半固体药物制品，用于女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗，所述半固体药物制品含有：
a)活性成分，所述活性成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及它们的可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
2.如权利要求1所述的半固体药物制品，其中所述活性成分是5-ALA的衍生物，优选5-ALA酯或其可药用盐。
3.如权利要求1和2所述的半固体药物制品，其中所述活性成分为通式I的化合物或其可药用盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1    (I)
其中R1表示取代或未取代的烷基；且
每个R2独立地表示氢原子或R1基。
4.如上述权利要求中任意一项所述的半固体药物制品，其中所述一种或多种甘油三酯是甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选甘油与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特别更优选甘油与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选甘油与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
5.如上述权利要求中任意一项所述的半固体药物制品，其中含有一种或多种粘度增强剂，且所述一种或多种甘油三酯是液体甘油三酯。
6.如权利要求5所述的半固体药物制品，其中所述一种或多种粘度增强剂选自纤维素及其衍生物、合成聚合物、聚乙二醇、植物胶、淀粉及淀粉衍生物、卡拉胶、琼脂、明胶、蜡和蜡状固体，优选选自蜡或蜡状固体，最优选选自固体脂肪醇或脂肪酸。
7.如上述权利要求中任意一项所述的半固体药物制品，进一步含有：
d)可选的一种或多种乳化剂；
e)可选的一种或多种粘附剂；
f)可选的除b)和c)外的一种或多种可药用赋形剂；
g)可选的一种或多种表面渗透助剂；和
h)可选的一种或多种螯合剂。
8.如上述权利要求中任意一项所述的半固体药物制品，其中所述半固体药物制品是无水的。
9.如上述权利要求中任意一项所述的半固体药物制品，其装于药物输送系统中，优选装于选自阴道栓剂、隔膜、子宫帽、黏贴绷带或布带的药物输送系统中。
10.试剂盒，含有如权利要求1至9或11至13所述的半固体药物制品和药物输送系统，优选选自阴道栓剂、隔膜、子宫帽、黏贴绷带或布带的药物输送系统。
11.半固体组合物，含有：
a)活性成分，所述活性成分选自5-ALA，5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)可选的一种或多种粘度增强剂。
12.如权利要求11所述的半固体组合物，其中含有一种或多种粘度增强剂，且所述活性成分为5-ALA的衍生物，优选5-ALA酯或其可药用盐，所述一种或多种甘油三酯为液体甘油三酯，优选选自甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸形成的甘油三酯，更优选甘油与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特别更优选甘油与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选甘油与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
13.如权利要求12所述的半固体组合物，其中所述一种或多种粘度增强剂选自蜡或蜡状固体，最优选选自固体脂肪醇或脂肪酸。
14.如权利要求11至13所述的半固体组合物，用作药品。
15.如权利要求1至9所述的半固体药物制品，或如权利要求11-14所述的半固体组合物，或如权利要求10所述的试剂盒，用于女性生殖系统、肛门和阴茎的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗，更优选用于女性生殖系统、肛门和阴茎的发育异常和HPV感染的光动力治疗，特别更优选用于子宫内膜、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的发育异常以及子宫、宫颈、阴道、外阴、肛门和阴茎的HPV感染的光动力治疗。
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Assignee: Yahong medical technology ( cayman ) Ltd.

Assignor: PHOTOCURE ASA

Contract record no.: X2021990000181

Denomination of invention: Semi solid composition and pharmaceutical products

Granted publication date: 20160928

License type: Exclusive License

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